WO1998009966A1 - Derives dc-89 - Google Patents

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WO1998009966A1
WO1998009966A1 PCT/JP1997/003089 JP9703089W WO9809966A1 WO 1998009966 A1 WO1998009966 A1 WO 1998009966A1 JP 9703089 W JP9703089 W JP 9703089W WO 9809966 A1 WO9809966 A1 WO 9809966A1
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WO
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compound
substituted
unsubstituted
mmol
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/003089
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English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuyoshi Amishiro
Hiromitsu Saito
Akihiko Okamoto
Masami Okabe
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication of WO1998009966A1 publication Critical patent/WO1998009966A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a DC-89 derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which exhibits excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent.
  • DC-89A1 DC-89A2 DC-89B1 and DC-89B2 represented by the following structural formulas are known, and they are antibacterial against various bacteria. In addition to its activity, it also has antitumor activity on melanomas B_16 and the like.
  • DC-89A1 is disclosed in WO 87/06265, and DC-89A2 DC-89B1 and DC-89B2 are disclosed in JP-A-2-119787. Further, SF 2582 A and SF 2582 B, which are the same compounds as DC-89A2 and DC-89A1, are disclosed in JP-A-1-139590.
  • DC-88A having the following structural formula is disclosed in WO 87/06265, and DC113 is disclosed in JP-A-2-177890, and shows antibacterial activity against various bacteria. In addition, it exhibits antitumor activity to Melanomas B-16 and the like.
  • DC-88A derivatives and DC-89 derivatives are disclosed in JP-A-2-288879, JP-A-3-7287, JP-A-3-128379, JP-A-4-226988, JP-A-4-356485, and JP-A-5- 51384, JP-A-5-178858, WO 95/26964 and WO 95/29179.
  • Derivatives of SF2582C are disclosed in JP-A-278881
  • derivatives of antitumor compounds having a structure similar to DC-88A and DC-189 are disclosed in JP-A-5-255245 and JP-A-6-159.
  • JP 8-34786, JP 8-34787, JP 8-34788, JP 8-34789, JP 8-151379, JP 8-151380, JP 8-20865, and CC-10 65 and its derivatives are disclosed in Japanese Patent Application No. 54-64695, JP-A-60-193989, WO 88/04659, EP-359454 and JP-A-3-14581.
  • Patents 3-128379 disclose the following compounds (A) and (B), and JP-A-5-178858 discloses compounds (C), (D), (E) and (F). ing.
  • the present invention provides a compound of formula (I)
  • R ′ is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, OR 2 (wherein R 2 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or represents unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Ariru, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a sugar residue.), SR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.), NR 4 R Five
  • R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 6 is an oxygen atom, NR ′ (wherein,
  • Z represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, A substituted or unsubstituted heterocyclic group or COR 9 [wherein, is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or OR 1G (where R 1 () is a substituted or unsubstituted Represents lower alkyl of). ].
  • R represents a hydrogen atom
  • COR 12 [wherein, R '2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or ⁇ unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic ⁇ , NR B R "(Wherein R 13 and R" are each R 4 and R 5 Is synonymous with ) Or one NR 15 (wherein, R 15 is as defined above for R 6 ). Or R 1 ⁇ s R 17 R l !! Si (wherein R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and represent lower alkyl or aryl).
  • V is a hydrogen atom, halogen, nitroso
  • COR 11 wherein R 11 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl
  • W is a hydrogen atom
  • R 19 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • NR 20 R 21 In the formula, R 2Q and R 2 have the same meanings as R 4 and R 5 above.
  • NHC 0 2 R 22 (wherein R 22 is a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aryl) ,, 0 (CH 2 ) n R 23 [wherein, n represents an integer of 1 to 4, and R ′′ is C 0 2 R 24 (wherein, R 24 has the same meaning as R 22 described above.)
  • N 3 or NR 25 R 20 wherein R 25 and R 26 are as defined above for R 4 and R 5 ).
  • Y 4 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NH, and R 27 has the same meaning as R 19.
  • Y 5 is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 28 (wherein R 28 has the same meaning as R 7 above)
  • Q 4 and Q 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, OR 29 (wherein R : has the same meaning as R 19 ), N 0 2 , NR 30 R 31 (wherein R 3Q and R 31 represents the same meaning it therewith prior Symbol R 4 and R 5.) or NHC0 2 R 32 (wherein, R 32 has the same meaning as the R 22.).
  • m represents 0 or 1
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • ⁇ ⁇ is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 33 (wherein
  • R 33 has the same meaning as R 7 .
  • Q 0 , Q 7 and Q 8 have the same meanings as Q ′, Q 2 or Q 3 described above, and m represents 0 or 1.
  • X represents C1 or Br.
  • Y is a hydrogen atom
  • C 2 R 2 wherein R 2 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, aryl or benzyl
  • Z and V are simultaneously hydrogen.
  • ⁇ Relates to a DC-89 derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • W is (where Z and V are
  • Both are hydrogen. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl Pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl and the like.
  • Lower alkenyl means a linear or branched alkenyl of carbon 2 to 8, for example, vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 3-methyl_2-butenyl, 2-hexenyl, 2-octenyl, Includes 3-methyl-12-pentenyl and the like.
  • the lower alkyl part of the lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl.
  • Aralkyl is carbon number? ⁇ 20, for example, benzyl, phenethyl, styryl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl and the like.
  • Aryl means aryl having 6 to 16 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, naphthyl, anthranyl, bienyl and the like.
  • the aryl portion of the aryloxy is synonymous with the aryl.
  • Heterocyclic groups include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazoly , Furanyl, thiofuranyl, indolyl, brynyl, quinolyl, dithianyl and the like.
  • the sugar residue refers to a group obtained by removing a hydrogen atom from one hydroxyl group in each saccharide such as ribose, glucose, galactose, mannose, agarose, and galactopyranose.Other hydroxyl groups are protected with a hydroxyl-protecting group. It may be.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Substituents of the substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl and substituted lower alkoxy may be the same or different and have 1 to 3 hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Substituted lower alkyldithio, heterocyclic group and aryldithio, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, NR 34 R 35 (wherein R 34 and R 35 are the same or different hydrogen Represents an atom or substituted or unsubstituted lower alkyl.), Halogen, aryl and the like.
  • lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyldithio, lower alkylsulfonyl and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above lower alkyl, and the aryl portion of aryl and arylaryl, and halogen are those described above. It is synonymous.
  • the lower alkyl moiety of lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyldithio, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, mono- or di-lower alkylamino is the same as the above-mentioned alkyl, and the heterocyclic group and heteroaryl group of arylaryl and aryl are And halogen and aryl are as defined above.
  • Substituted aryl, substituted aralkyl, substituted heterocyclic group and substituted aryloxy are the same or different and are substituted or unsubstituted lower or higher substituted one to three substituents.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyldithio, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above lower alkyl, and halogen, heterocyclic group, aryldithio, and aryl have different meanings.
  • the substituents of the substituted lower alkyl and the substituted lower alkoxy are lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyldithio, heterocyclic group and aryl-dithio, lower alkylsulfonyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino and mono.
  • Lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyldithio, heterocyclic groups and aryldithio, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, mono or di-lower alkylamino, halogen and aryl are the same as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and nitrate, and acetate Organic acid addition salts such as benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, etc. and sodium And alkali metal salts such as potassium, ammonium salts and the like.
  • inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and nitrate
  • Organic acid addition salts such as benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, etc.
  • sodium And alkali metal salts such as potassium, ammonium salts and the like
  • Compound (II-1) is produced by reacting DC-89A2 or DC-89B2 (JP-A-2-119787) with R 16 R 17 R 18 SiCl in an inert solvent in the presence of a base.
  • Bases include imidazole, triethylamine, pyridine, DM
  • AP and the like are included, and it is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to DC-89A2 or DC-89B2.
  • the inert solvent pyridine, dichloromethane, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), toluene or the like is used alone or in combination.
  • R l6 R 17 R 18 SiCl is for regular DC- 89 A2 or DC- 89 B 2 need for 1-20 equivalents.
  • the reaction is carried out at -10 to 50 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • R 38 ′ represents a substituted or unsubstituted alkyl having 5 to 8 carbon atoms, a substituted or unsubstituted lower alkenyl (excluding an aryl group), and R 38 represents a substituted or unsubstituted 5 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted lower alkyl and the substituted or unsubstituted lower alkenyl in the definition of R 38a and R 38 are as defined above.
  • Compound (II-2) can be produced by reacting compound (II-1) with R 38a OH in an inert solvent in the presence of a base. Further, it can also be produced by using R 38a OH as a solvent in a large excess.
  • the base includes carbonated lime and the like, and is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents based on compound (II-1).
  • the solvent chloroform, R 38 'OH and the like are used alone or in combination.
  • R 38 OH is usually used in an amount of 1 equivalent to a large excess with respect to the compound ( ⁇ -1).
  • the reaction is carried out at -10 to 50 ° C and ends in 30 minutes to 120 hours.
  • Compound (II-3) can be produced by reducing compound (II-1) or (11-2) with an inert solvent.
  • the reducing agent include NaB3 ⁇ 4, NaBH 3 CN, NaAl (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 , A1H [CH 2 CH (CH 3 ) 2 ] 2 and the like.
  • the inert solvent water, methanol, ethanol, t-butanol, aryl alcohol, THF, getyl ether, toluene and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is carried out at -50 to 80 C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) a _i can be prepared by treating the compound ( ⁇ -3) in an inert solvent, acid.
  • the acid methanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, force down fur sulfonic acid, sulfuric acid, three full Uz boron etherate [BF 3 ⁇ 0 (CH 2 CH 3) 2], A1C1 3, ZnCl 2 or the like is included
  • the compound is usually used in an amount of 0.5 to 5 equivalents to compound (II-3).
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, dimethyl ether, toluene, benzene and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C and is completed in 1 to 24 hours.
  • Y ′ represents methyl or hydroxymethyl
  • R 39 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group or a benzyl group
  • R 16 , R 17 , R 18 , R 38 , X and TMI are as defined above.
  • Compound (I) a _ 2 can be produced compound (I) a _i or, compounds disclosed in JP-A-3-128379 (III-1) an inert solvent, by reduction.
  • the reducing agent include A1H [CH 2 CH (CH 3 ) and the like.
  • compound (I) a _i or compound (III-1) an inert solvent, by reduction.
  • the reducing agent include A1H [CH 2 CH (CH 3 ) and the like.
  • 0R 2a (wherein in the definition of R 1 'is the R', in R 2 'is defined in the R 2, a hydrogen atom, 1 to 4 carbon atoms straight-chain or branched alkyl, Ariru group , except benzyl group), SR 3 (wherein, R 3 is as defined above.), NR 4 R 5 (wherein, R 4 and R 5 are as defined above.) or a New lambda R 6 (wherein is as defined above.) represent, SR 4 '(wherein R 4' of the R 3a is the definition of the R la is in the definition of the R 3, substituted or unsubstituted Represents lower alkyl), and R 16 , R, R 18 , X and TMI are as defined above. ]
  • Compound (III-2) can be produced by subjecting compound (Ill-la) in compound (II1-1), in which R 39 is aryl, to dearylation in an inert solvent.
  • an inert solvent As the conditions for deallylation, tetrakis (triphenylphosphine) palladium [Pd (PPh 3 ) 4 ] / dimedone or the like is used.
  • the inert solvent THF, geethylether or the like is used alone or as a mixture. The reaction takes place at 0-80 ° C
  • Compound (I) a _ 3 can be produced compound (III-2) in an inert solvent, by condensation with R la H using condensing agent.
  • condensing agents dicyclohexylcarbodiimide (DCC;), 1- (3-dimethylaminobutyrol) -13-ethylcarbodiimide (EDCI) hydrochloride, bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid Chloride (B0p—C1), getyl cyanophosphate (DECP), etc.
  • MAP 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), etc. may be used as an additive.
  • imidazole, triethylamine, pyridine, DMAP, or the like is used as a base.
  • the condensing agent is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (II-2).
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, getyl ether and the like are used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • R 1 ′ is NH (CH 2 ) m ′ SS (2-Py) (where m ′ represents an integer of 1 to 8, Py for represents pyridine.)
  • the compound (I) a _ 3 in an inert solvent can be produced by substitution reaction with R 3a H.
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, dimethyl ether, methanol, ethanol and the like can be used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 0 to 40 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Y b in represents. Y b definition halogen or CH 2 N (CH 3) 2 , halogen are as defined above, R 16, R 17, R 18, X and TMI also as defined above Is.
  • the compound wherein Y b is halogen can be produced by reacting the compound (IV) with a halogenating agent in an inert solvent in the presence of silica gel.
  • a halogenating agent include N-chlorosuccinimide (NCS), N-butyl mosscinimide (NBS), N-odosuccinimide (NIS) and the like. ⁇ To 1.2 equivalents are used.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NSS N-butyl mosscinimide
  • N-odosuccinimide N-odosuccinimide
  • Y b is CH 2 N (CH 3) in a _ 4 2
  • R lb a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted if Ku represents unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, R I6 R 17 R l X and TMI is as defined above.
  • Compound (I) a _ 5 is an inert solvent, in the presence of a Lewis acid, the compound (IV) was or R lb COCl can be produced by reacting a (R lb CO) 2 0.
  • R lb COCl or (R lb CO) 20 is usually used in an amount of 1 equivalent to a large excess with respect to compound (IV).
  • Is a Lewis acid aluminum chloride (A1C1 3), titanium tetrachloride (TiC), BF 3 ⁇ 0 (CH 2 CH 3) 2 and the like are included, used 1 10 equivalents relative to the normal compound (IV).
  • As the inert solvent dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or the like is used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 80 ° C and is completed in 30 minutes to 48 hours.
  • n represents an integer of 2 to 4, and R 8 , R I6 , R 17 , R 18 , X and TMI are as defined above.
  • Compound (I) a _6 can be produced compound (IV) in an inert solvent, by reaction with Okishi phosphorus chloride and DMF.
  • DMF can also be used as a solvent.
  • Phosphorous oxychloride and DMF are usually used in an amount of 1 to 3 equivalents to compound (IV).
  • As the solvent DMF, dichloromethane, chloroform, etc. may be used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours. "Process 7"
  • Compound (I) a — 7 can be produced by reacting compound (I) a — 6 with R 8 H 2 in an inert solvent.
  • R 8 NH 2 is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents based on compound (I) a — 7 .
  • As the inert solvent methanol, ethanol or the like is used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 0 to 80 e C, completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Y a hydrogen atom, C0 2 R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group or a benzyl group)
  • R 16 , R 17 , R 18 , X, and TMJ are as defined above.
  • Compound (1) ⁇ ! Compound (I) in an inert solvent a _ 9, tetra Petit Ruan monitor ⁇ beam full Orai de [(CH 3 CH 2 CH 2 CH 2) 4 NF], treated with a fluorine compound such as CsF By doing so, it can be manufactured. Fluorine compounds are commonly used 1-5 equivalents relative to compound (I) a _ 9.
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, THF, acetonitrile, dioxane, toluene, methanol, ethanol, water and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is carried out at -30 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours
  • Compound (I) b — 2 can be produced by treating compound (I) b — i with sodium methylate (aOCH 3 ) or the like in an inert solvent.
  • an inert solvent dichloromethane, chloroform, THF, acetonitrile, dioxane, toluene, methanol, ethanol, water, etc. are used alone or as a mixture.
  • the reaction is carried out at -30 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) b _3 can be obtained according to the following steps.
  • Yd is a hydrogen atom, C0 2 R 2 in the definition of Y, wherein R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group or a benzyl group, V ′ represents a residue in the definition of V except for a hydrogen atom, and YC has the same meaning as described above.
  • Compound (I) b compound V a is halogen in _3, inert solvent compound (V) according to compound (I) b _2 or JP flat 5-178858, by reacting with a halogenating agent Can be manufactured.
  • the halogenating agent NCS, NBS, NIS, etc. are included, usually used 1-5 equivalents relative to compound (I) b _ 2 or Compound (V).
  • As the inert solvent dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or the like is used alone or in combination. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • B _ 3 in V a is COR 11 in a compound, the compound (I) b _ 2 or compounds inert solvent (V), It can be produced by reacting R 1 ] COCl, (R “CO) 20 or Cl 2 CHOCH 3 in the presence of a Lewis acid.
  • R "COCU (R u CO) 2 0 or Cl 2 CHOCH 3 typically compound (I) b_ 1 against 2 or Compound (V) equivalents to be a large excess used.
  • Lewis acid A1C1 TiCl 4, BF 3 ⁇ 0 (CH 2 CH 3 ) 2 etc., and is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (I) b _2 or compound (V).
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C. and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the (V) in an inert solvent may be prepared by reacting NaN0 2.
  • NaN0 2 is used I equivalent to a large excess with respect to the normal Compound (I) b _ 2 or Compound (V).
  • the inert solvent dioxane, THF, getyl ether, acetic acid, dichloromethane, and chloroform are used alone or in combination. The reaction is carried out at -78 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • W a is the definition of the W, represents a hydrogen atom and 5,6,7-trimethyl-butoxy residues except indole carbonyl (TMI)
  • Y e is in the definition of the Y
  • CH 2 N ( CH 3 ) represents a residue excluding 2 wherein V, X and Y are as defined above.
  • Compound (I) b _ 5 the compound (I) b_ presence of a base to 4, in an inert solvent, that the reactive derivative of the corresponding local Bonn acid (W'-OH) are prepared by reacting it can.
  • Sodium hydride as the base lithium diisopropylamide Ami de, t-butoxy potassium, Toryechiruamin, DMAP and the like are included, use 1-3 equivalents relative to the normal Compound (I) b_ 4.
  • the inert solvent DMF, THF, toluene, dimethyl sulfoxide or the like is used alone or in combination.
  • Examples of the reactive derivative of a carboxylic acid include acid halides such as acid chloride and acid bromide, p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichloromethyl phenyl ester, and penfluorofluorophenyl ester. Active esters such as steles and N-oxysuccinic acid imido esters are included.
  • the reactive derivative is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents to the compound (I) b _4, and the reaction is carried out at -80 to 30 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) a _ 10 is the Compound (I) b _ 4, in an inert solvent, after which hydrochloric acid or hydrobromic acid was reaction, the presence a condensing agent, the corresponding carboxylic acid (W a - OH ) Can be produced by reacting Hydrochloric or hydrobromic acid is to normally Compound (l) b_ 4, used 1 large excess.
  • the condensing agent include DC (:, EDCI hydrochloride, Bop—Cl, DECP, etc., and DMAP, H 0 Bt, etc. may be used as an additive.
  • the condensing agent is usually used for compound (I) b _4.
  • inert solvent acetonitrile, dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, geethylether, etc. may be used alone or as a mixture, and the reaction may be carried out at -78 to 80 ° C. Done and end in 30 minutes to 72 hours.
  • Compound (I) b _5 can be produced by reacting compound (I) a _ 1 () with a base in an inert solvent.
  • Bases include EtN [CH 2 (CH 3 ) 2 ] 2,1,8-diazabicyclo
  • DBU -7-Pendecene
  • DABCO diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the inert solvent DMF, THF, toluene, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate or the like is used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at -78 to 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • R 4Q represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • X 1 represents halogen
  • Z represents a residue excluding a hydrogen atom, V, W a and Y are as defined it it said.
  • Compound (I) b _6 is reacted with Compound (I) b-5 in an inert solvent in the presence of a base, wherein R ⁇ X 1 (wherein R and X ′ are as defined above). It can be manufactured by making it.
  • a base potassium carbonate, Toryechiruamin like is engaged follicles used 1-2 0 equivalents to Normal Compound (I) b .5.
  • W b represents a residue excluding a hydrogen atom in the definition of W, and V, X, Y, and z have the same meanings as described above.
  • Compound (i) a _u can be produced to the compound (I) b in an inert solvent, Rukoto reacting the hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • Hydrochloric acid or hydrobromic acid is generally used in an amount of 1 to 20 equivalents based on compound (I) b .
  • the inert solvent water, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile, dichloromethane and the like can be used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -30 to 50C, and is completed in 10 minutes to 1 hour.
  • ⁇ can be converted for compound (i) a — n using steps 5 to 8.
  • Compound (I) a _ 12 in accordance with the next step, can be obtained.
  • R 12a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group among R 12 , and X, Y, V, ⁇ and W b are as defined above. Synonymous.
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile and the like can be used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -50 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (I) a _ 12 the compound (I) in an inert solvent in a _u, the presence of a base, acid anhydride or can be prepared by reacting an acid Kurorai de.
  • Relative (R l2a CO) 2 0 or R 12a COCl usually Compound (I) a _u, used 1 to 10 equivalents.
  • inert solvent dichloromethane, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile, pyridine and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -20 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • NR B R 14 (wherein of R 12b is R 12, R 13 and R "are as defined above der
  • the inert solvent dichloromethane, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile, pyridine and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is usually carried out at -80 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 20 hours.
  • Compound (I) a _ 14 is compound (I) a _ 13 in the presence of a base in an inert solvent
  • R 13 and R ′′ are as defined above.
  • R 6 has the same meaning as defined above.
  • the base Toriechiruamin, bi lysine, DMAP and the like usually the compound (I) a _ 13 1 ⁇ 10 but equivalents used for, is a large excess used when serving as a solvent.
  • As the inert solvent dichloromethane, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile, pyridin and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually carried out at -80 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 24 hours.
  • the extract is washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate, saline, etc., dried over anhydrous sodium sulfate, etc., and the residue obtained after evaporation of the solvent is subjected to silica gel column chromatography, thin layer chromatography, high speed Purify by liquid preparative chromatography, recrystallization, etc. If you want to obtain a salt of compound (I), and if compound (I) can be obtained in the form of a salt, The compound may be purified as it is, or when it is obtained in a free form, compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent and a salt may be formed by adding a suitable acid.
  • the intermediate can be used in the next step without isolation and purification after completion of the reaction.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Further, all possible isomers including the optically active form of compound (I) and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • Table 1 shows the structures and compound numbers of representative compounds belonging to compound (I).
  • t-Bu, Me, n Pr, Boc, Bzl and Ph represent tert-butyl, methyl, n-propyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyl and phenyl, respectively.
  • Test Example 1 HeLaS 3 cell growth inhibition test
  • the concentration (IC 50 ) was calculated.
  • Test Example 2 Therapeutic effect on sarcoma 180 tumor
  • mice Five ddY male mice weighing 18 to 20 g were implanted subcutaneously with 5 ⁇ 10 5 sarcoma 180 tumors in the axillary region in 5 mice per group.
  • 0.2 ml of physiological saline containing the compound (I) at the concentration shown in Table 2 was intravenously administered at R.
  • T / C after transplantation 7 [T: mean tumor volume of test group (mm 3 ), C: mean tumor volume of control group (intravenously administered 0.2 ml of saline) (mm 3 )] was measured.
  • Test example 3 Hematological toxicity test (effect on platelet count and leukocyte count)
  • Test example 4 Water solubility test
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or together with at least one pharmaceutically acceptable adjuvant as an antitumor composition.
  • the compound (I) or a salt thereof is dissolved in an aqueous solution of physiological saline, glucose, lactose, mannitol, or the like to prepare a pharmaceutical composition suitable as an injection.
  • the compound (I) or a salt thereof is freeze-dried according to a conventional method, and sodium chloride is added thereto to prepare a powder injection.
  • the present pharmaceutical composition can contain additives known in the pharmaceutical field, for example, pharmaceutically acceptable salts and the like, if necessary.
  • the dose of the present composition varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, but the compound (I) is administered to mammals including humans in an amount of 0.01 to 30 mg / kg / day.
  • the administration is performed, for example, by intravenous injection once a day (single administration or daily administration) or intermittently 1 to 3 times a week and once every 2 to 3 weeks.
  • intravenous administration, intraperitoneal administration, intrathoracic administration, etc. can be performed in the same dosage and administration form.
  • oral administration is possible in the same dosage and administration form.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, ambles, and the like, which include pharmaceutical auxiliaries well known in the pharmaceutical art.
  • examples of the present invention will be described. The physicochemical properties shown in the following examples were measured by the following instruments.
  • silica gel plate (Silica gel 60F 254s 0.5 mm 20 X 20 cm) manufactured by Merck was used.
  • silica gel used for column chromatography Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd. 200 was used.
  • Example 13 Synthesis of compound 13 Using the same method as in Example 2, 9.2 mg (yield 51%) of compound 13 was obtained from 24.2 mg of compound 12.
  • the DMF 0.15 ml was added to 60% sodium hydride 3.5mg (0.0876mmol), a DMF solution 0.4ml of the compound obtained in Reference Example 6 (I) b _ 2e 23.8mg (0.073mmol) was added, Arugo down atmosphere - The mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours and 30 minutes. To this reaction solution was added 0.4 ml of a DMF solution of 24 mg (0.0803 mmol) of p-ditrophenyl ester of 4-methoxycinnamic acid, and the mixture was stirred for 2 hours and 10 minutes. To this reaction mixture was added 0.01 M phosphate buffer at pH 7 and extracted with ethyl acetate.
  • Example 56 Synthesis of compound 56 Using the same method as in Example 2, 10.1 mg (yield 78%) of compound 56 was obtained from 17 mg of compound 55.
  • A1C1 3 62. 1 mg (0.466 mmol ) in dichloromethane 2.4 ml, was added to Compound (C) 27.6 mg (0.233 mmol ), MeOCH 2 COCl 42.6 u 1 a (0.466 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The port-form layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained crude product was purified by thin-layer chromatography (form: methanol 15: 1) to obtain 27.6 mg of compound 96 (36% yield).
  • 0.3 ml of DMF was added to 6.4 mg (0.158 mmol) of 60% sodium hydride, and 0.5 ml of a DMF solution containing 40 mg (0.139 mmol) of compound 98 was added under an argon atmosphere. The mixture was stirred with C for 2 hours and 20 minutes. To this reaction solution was added 0.5 ml of a DMF solution containing 43.5 mg (0.145 mmol) of p-nitrophenyl ester of 4-methoxycinnamic acid, and the mixture was stirred for 2 hours and 20 minutes. Add 0.01 M phosphate buffer, pH 7, to the reaction mixture and add ethyl acetate. Extracted.
  • compound 13 (F) was reacted with 25 mg (0.0694 mmol) of Mel 13 JU. 1 (0.208 mmol) using 28.8 mg (0.208 mmol) of lithium carbonate to give compound 108.
  • DC-89B2 To 3 g (5.099 mmol) of DC-89B2 were added 50 ml of DMF and 1.041 g (15.3 mmol) of imidazole and 2.308 g (15.3 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride in that order. The mixture was stirred at C for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. 0.5 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the present invention shows excellent antitumor activity and induces DC-89 useful as antitumor agent A conductor or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.

Description

明細書
DC-89誘導体
技 術 分 野
本発明は優れた抗腫瘍活性を示し、 抗腫瘍剤として有用な D C— 89誘導体ま たはその薬理学上許容される塩に関する。
背 景 技 術
本発明の D C-89誘導体に関連する化合物としては、 下記構造式で表される DC— 89A 1 DC— 89A2 D C— 89 B 1および D C— 89 B 2が知ら れており、 各種細菌に抗菌活性を示すほか、 メラノ一マ B_ 16等に抗腫瘍活性 を示す。
Figure imgf000003_0001
DC-89A1は WO 87/06265に、 DC-89A2 DC-89B1および DC-89B2は特開平 2- 119787 にそれそれ開示されている。 また DC-89A2および DC-89A1 と同一化合 物である SF 2582 Aおよび SF 2582 Bが特開平 1-139590 に開示されて いる。
本発明の化合物に関連して、 下記構造式を有する D C— 88 Aが WO 87/06265 に、 DC 1 1 3が特開平 2-177890 にそれそれ開示されており、 各種細菌に抗菌 活性を示すほか、 メラノ一マ B— 16等に抗腫瘍活性を示す。
Figure imgf000003_0002
また、 DC— 88 A誘導体および DC— 89誘導体が特開平 2-288879、 特開 平 3-7287、 特開平 3-128379、 特開平 4-226988、 特開平 4-356485、 特開平 5- 51384 、 特開平 5-178858、 WO 95/26964 および WO 95/29179 に開示されている。 S F 2 5 8 2 Cの誘導体が特開平 278881 に、 また D C— 8 8 Aおよび D C 一 8 9類に類似の構造を有する抗腫瘍化合物の誘導体が特開平 5-255245、 特開 平 6-1 16269、 特開平 8-34786、 特開平 8-34787、 特開平 8-34788、 特開平 8-34789、 特開平 8-151379、 特開平 8-151380、 特開平 8-20865に、 また C C— 1 0 6 5およ びその誘導体が特閧昭 54-64695、 特開昭 60-193989 、 WO 88/04659、 EP-359454 および特開平 3-14581 にそれそれ開示されている。
特閧平 3-128379には下記に示す化合物 (A)、 （B)が、 特開平 5-178858には、 化 合物 (C)、 （D)、 （E)および (F)が開示されている。
Figure imgf000004_0001
発 明 の 開 示
本発明は式 (I)
{式中、
は
Figure imgf000004_0002
·χ
または
V w v W を表し、 Y は水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR1
[式中、 R'は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素 環基、 OR2 (式中、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の複素環基または糖残基を表す。 ) 、 SR3 (式中、 R3は水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ） 、 NR4R5
(式中、 および R5は同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す。 ） または 一 N R6 [式中、 R6は酸素原子、 N-R' (式中、
R7は水素原子または低級アルキルを表す。 ） または \ 厂~\ を表す。 ] を表す。 ] 、 CH=NR8 (式中、 R8は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表す。 ） または
Figure imgf000005_0001
(式中、 mは 2〜4の整数を表す。 ） を表し、 Zは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置 換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換の複素環基または COR9 [式中、 は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは OR1G (式中、 R1()は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） を表す。 ]を表す。 ここで、 Rは水素原子、 COR12 [式中、 R'2は水素原子、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく^非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の複素璟基、 NRBR" (式中、 R13および R"はそれそれ前記 R4および R5 と同義である。 ） または 一 N R15 (式中、 R15は前記 R6 と同義であ る。 ） を表す。 ] または R1<sR17Rl!!Si (式中、 R16、 R17および R18は同一または異 なって低級アルキルまたはァリールを表す。 ） を表し、 Vは水素原子、 ハロゲン、 ニトロソまたは COR11 (式中、 R11は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のァリールを表す。 ）を表し、 Wは水素原子、
[式中、 Y Υ2および Υ3は同一または異なって、 C H
Figure imgf000006_0001
または Νを表し、 Q'、 Q2および Q3は同一または異なって水素原子、 OR19 (式中、 R19は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ）、 NR20R21 (式中、 R2Qおよび R2リま前記 R4および R5と同義である。 ） 、 NHC02R22 (式屮、 R22は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ル を表す。 ） 、 0(CH2)nR23 [式中、 nは 1から 4の整数を表し、 R"は C02R24 (式 中、 R24は前記 R22と同義である。 ) 、 N3または NR25R20 (式中、 R25および R26 は前記 R4および R5と同義である。 ）を表す。 ] を表す。 ] 、
Figure imgf000006_0002
(式中、 Y4は酸素原子、 硫黄原子または N Hを表し、 R27は前記 R19と同義である。 ） 、
Figure imgf000006_0003
[式中、 Y5は酸素原子、 硫黄原子または N-R28 (式中、 R28は前記 R7と同義であ
29 る。 ） を表し、 Q4および Q5は同一または異なって水素原子、 OR29 (式中、 R: は前記 R19と同義である。 ） 、 N02、 NR30R31 (式中、 R3Qおよび R31はそれそれ前 記 R4および R5と同義である。 ） または NHC02R32 (式中、 R32は前記 R22と同義 である。 ） を表す。 mは 0または 1を表し、 nは 0〜 2の整数を表す。 ] または [式中、 Υδは酸素原子、 硫黄原子または N-R33 (式中、
Figure imgf000007_0001
R33は前記 R7と同義である。 ) を表し、 Q0、 Q7および Q8は前記 Q'、 Q2または Q3と同義であり、 mは 0または 1を表す。 ] を表し、 Xは C1または Brを表す。 但し、 Y が水素原子、 C02R2 (式中、 R2が水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖または 分岐状アルキル、 ァリルまたはベンジルの場合)の場合、 Zおよび Vは同時に水 素でない。 } で表される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩に関 する。
式 (I)において、 Wが (式中、 Zおよび Vは
Figure imgf000007_0002
ともに水素である。 ） である D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩 が好ましい。
以下、 式 (I)で表される化合物を化合物 (I)と称する。 他の式番号の化合物につ いても同様に称する。
式 (I)の定義中、 低級アルキルは、 炭素数 1 ~ 8の直鎖または分岐状アルキル を意味し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチ ル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキ シル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル等を包含する。 低級アルケニルは、 炭 素 2〜 8の直鎖または分岐状アルケニルを意味じ、 例えばビニル、 ァリル、 2— ブテニル、 3—ペンテニル、 3—メチル _ 2—ブテニル、 2 —へキセニル、 2— ォクテニル、 3—メチル一 2—ペンテ二ル等を包含する。 低級アルコキシの低級 アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。 ァラルキルは、 炭素数？〜 2 0 の、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 スチリル、 ベンズヒドリル、 トリチル、 ナ フチルメチル等を包含する。 ァリールは、 炭素数 6〜16 のァリールを意味し、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントラニル、 ビレニル等を包含する。 ァリ一ルォ キシのァリール部分は前記ァリールと同義である。 複素環基としては、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリ ル、 フラニル、 チオフラニル、 インドリル、 ブリニル、 キノリル、 ジチアニル等 が包含される。 糖残基としては、 リボース、 グルコース、 ガラクト一ス、 マンノ —ス、 ァロース、 ガラクトピラノース等の各糖類中の一個の水酸基より水素原子 を除いた基を表し、 他水酸基は水酸基の保護基で保護されていてもよい。 ハロゲ ンとしてはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素の各原子が包含される。
置換低級アルキル、 置換低級アルケニルおよび置換低級アルコキシの置換基と しては、 同一または異なって置換数 1〜3のヒドロキシ、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換 の低級アルキルジチォ、 複素環基およびァリールジチォ、 置換もしくは非置換の 低級アルキルスルフォニル、 カルボキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ カルボニル、 NR34R35 (式中、 R34および R35は同一または異なって水素原子また は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、 ハロゲン、 ァリール等が包含 される。 ここで、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アル キルジチォ、 低級アルキルスルフォニルおよび低級アルコキシカルボニルの低級 アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、 ァリールおよびァリールジチォ のァリール部分、 およびハロゲンはそれそれ前記を同義である。 置換低級アルキ ル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルチオ、 置換低級アルキルジチォ、 置 換低級アルキルスルフォニル、 置換低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部 分の置換基としては同一または異なって置換数 1〜3のヒドロキシ、 低級アルコ キシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルジチォ、 複素環墓およびァリールジチォ、 低級アルキルスルフォニル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノあるいはジ低級アルキルァミノ、 ハロゲン、 ァリール等が包含される。 低級 アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルジチォ、 低級アルキルスルフォニ ル、 低級アルコキシカルボニル、 モノあるいはジ低級アルキルァミノの低級アル キル部分は前記アルキルと同義であり、 複素環基およびァリールジチォの複素環 基およびァリール部分は、 それそれ前記と同義であり、 ハロゲンおよびァリール はそれそれ前記と同義である。
置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換複素環基および置換ァリールォキシの置 換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 NR30R37 (式中、 R30および R37は前記 R34および R35 と同義である。 ） 、 ハロゲン等が包含される。 ここで、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルジチォ、 低級アルキル スルフォニル、 低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、 前記低級アル キルと同義であり、 ハロゲン、 複素環基およびァリールジチォ、 ァリールはそれ それ前記と同義であり、 置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基は 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルジチォ、 複素環基およびァリ —ルジチォ、 低級アルキルスルフォニル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 ァミノ、 モノあるいはジ低級アルキルァミノ、 ハロゲン、 ァリール等を包含 する。 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルジチォ、 複素環基およ びァリールジチォ、 低級アルキルスルフォニル、 低級アルコキシカルボニル、 モ ノあるいはジ低級アルキルァミノ、 ハロゲン、 ァリールはそれそれ前記と同義で める。
化合物 (I)の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸付加塩、 および酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有 機酸付加塩等およびナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 アンモニゥム塩 等が包含される。
次に化合物 (I)の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の反応条件下、 変 化するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される 官能基の保護、 脱保護を適宜行うことにより、 目的とする反応を実施することが できる。
化合物 （Π-1 ) は次の工程に従い、 得ることができる。 工程 1
Figure imgf000010_0001
X=Brのとき DC-89B2 (II-1)
(式中、 R16、 R17、 R18および Xは前記と同義である )
『工程 1』
化合物 （II-1) は、 DC— 89 A2または DC— 89 B 2 (特開平 2-119787) を塩基の存在下、 不活性溶媒中、 R16R17R18SiCl と反応させることにより製造する ことができる。 塩基としてはイミダゾ一ル、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DM
AP等が包含され、 通常 D C— 89 A2または D C— 89 B 2に対して 1 〜5 当量用いられるが、 溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。 不活性溶媒としてはピリ ジン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 テトラヒド 口フラン （T H F) 、 トルエン等が単独または混合して用いられる。
Rl6R17R18SiClは通常 DC— 89 A2または DC— 89 B 2に対して 1〜20当量用 いられる。 反応は- 10〜50°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
Figure imgf000010_0002
[式中、 R38'は置換もしくは非置換の炭素数 5〜 8のアルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル （但し、 ァリル基を除く） を表し、 R38は置換もしくは非 置換の炭素数 5〜 8アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （但し、 ァ リル基を除く） を表し、 TMI は (5,6,7-トリメ トキシ -2-インドリル）カルボニルを 表し、 Rl6、 R17、 R18および Xは前記と同義である。 R38aおよび R38の定義におけ る置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルは 前記と同義である。 ]
『工程 2』
化合物 （II-2) は化合物 （II-1 ) を塩基の存在下、 不活性溶媒中、 R38aOH と反 応させることにより製造することができる。 また、 R38aOH を溶媒として大過剰 用いることによつても製造することができる。 塩基としては炭酸力リゥム等が包 含され、 通常、 化合物 （II-1 ) に対して 1 ~5 当量用いられる。 溶媒としてはク ロロホルム、 R38'OH等が単独または混合して用いられる。 R38OH は通常、 化合 物 （Π-1 ) に対して 1 当量〜大過剰用いられる。 反応は -10〜50°Cで行われ、 30 分〜 120 時問で終了する。
『工程 3』
化合物 (II-3 ) は化合物 (II-1 ) または (11-2) を不活性溶媒屮、 還元すること によって製造することができる。 還元剤と しては NaB¾、 NaBH3CN、 NaAl(OCH2CH2OCH3)2、 A1H[CH2CH(CH3)2]2 等が包含され、 通常、 化合物 （II- 1 ) または （Π-2) に対して 1 〜5 当量用いられる。 不活性溶媒としては水、 メ 夕ノール、 エタノール、 tーブタノール、 ァリルアルコール、 T H F、 ジェチル エーテル、 トルエン等が単独または混合して用いられる。 反応は- 50 〜80 Cで行 われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)a_iは次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R16、 R17、 R18、 R38、 Xおよび TMIは前記と同義である。 ) 『工程 4』
化合物 (I)a_i は化合物 （Π-3 ) を不活性溶媒中、 酸で処理することにより製造 することができる。 酸としてはメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 力 ンファースルホン酸、 硫酸、 三フヅ化ホウ素エーテル錯体 [BF3 · 0(CH2CH3)2]、 A1C13、 ZnCl2等が包含され、 通常化合物 （II-3 ) に対して 0.5〜5 当量用いられ る。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 ジォキサン、 ジ ェチルエーテル、 トルエン、 ベンゼン等が単独または混合して用いられる。 反応 は 0 〜80°Cで行われ、 1〜24時間で終了する。
化合物 (I)a_2は次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000012_0001
(式中、 Y'はメチルまたはヒドロキシメチルを表し、 R39は水素原子、 炭素数 1 〜 4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリル基またはベンジル基を表し、 R16、 R17、 R18、 R38、 Xおよび TMIは前記と同義である。 ）
『工程 5、 方法 1』
化合物 (I)a_2は化合物 (I)a_i または、 特開平 3-128379に開示されている化合物 (III-1 ) を不活性溶媒中、 還元することにより製造することができる。 還元剤と しては A1H[CH2CH(CH3) 等が包含され、 通常化合物 （I)a_i または化合物 (III-
1 ) に対して 1 ~20当量用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等が単独または混合して用いら れる。 反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 ( III-2) 、 化合物 (I)a_3 および化合物 (I)a_3 'は次の工程に従い、 得るこ とができる。 R1
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1 'は前記 R'の定義中の 0R2a (式中、 R2'は前記 R2の定義中、 水素原子、 炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリル基、 ベンジル基を除く） 、 SR3 (式中、 R3は前記と同義である。 ） 、 NR4R5 (式中、 R4および R5は前記と同 義である。 ） または一 ΝΛ R6 (式中、 は前記と同義である。 ） を表し、 R3a は前記 Rlaの定義中の SR4' (式中、 R4 'は前記 R3の定義中、 置換もしくは非置換 の低級アルキルを表す。 ） を表し、 R16、 R 、 R18、 Xおよび TMI は前記と同義 である。 ]
『工程 5、 方法 2— 1』
化合物 (III-2) は、 化合物 (II1-1 ) 中、 R39がァリルである化合物 (Ill-l a) を、 不活性溶媒中、 脱ァリル化することにより製造することができる。 脱ァリル化の 条件としてはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム [Pd(PPh3)4] / ジメドン等が用いられる。 不活性溶媒としては T H F、 ジェチルェ一テル等が単 独または混合して用いられる。 反応は 0〜80°Cで行われ
、 1〜24時間で終了する。
『工程 5、 方法 2— 2』
化合物 (I)a_3 は化合物 （III-2) を不活性溶媒中、 縮合剤を用い RlaH と縮合さ せることにより製造することができる。 縮合剤としてはジシクロへキシルカルボ ジィミ ド （D C C；) 、 1 - ( 3—ジメチルアミノブ口ビル） 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド （E D C I ) 塩酸塩、 ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホス フィン酸クロライ ド （B 0 p— C 1 ) 、 シァノリン酸ジェチル （D E C P ) 等が 包含され、 D MA P、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （H O B t ) 等を添加 物として用いる場合もある。 また、 イミダゾ一ル、 トリェチルァミン、 ピリジン、 D MA P等を塩基として用いる場合もある。 縮合剤は通常化合物 （ΠΙ-2) に対し て 1 〜10 当量用いられる。 不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 T H F、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等が単独または混合して用いられる。 反応は 0 ~80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
『工程 5、 方法 2— 3』
化合物 (I)a_3，は化合物 (I)a_3 中、 R1'が NH(CH2)m'SS(2-Py) (式中、 m'は 1 ~ 8 の整数を表し、 Pyはピリジンを表す。 ） の場合、 化合物 (I)a_3 を不活性溶媒中、 R3aHと置換反応させることにより製造することができる。 不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 T H F、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 メ夕 ノール、 エタノール等が単独または混合して用いられる。 反応は 0 〜40°Cで行 われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)a_4 は次の工程に従い、 得ることができる。 なお、 化合物 (IV)は特開 平 3-128379に開示されている。
Figure imgf000014_0001
(IV)
(式中、 Ybはハロゲンまたは CH2N(CH3)2を表す。 Ybの定義において、 ハロゲン は前記と同義であり、 R16、 R17、 R18、 Xおよび TMIも前記と同義である。 ）
『工程 6、 方法 1— 1』
化合物 (I)a_4 において Ybがハロゲンである化合物は、 化合物 （IV) を不活性 溶媒中、 シリカゲル存在下、 ハロゲン化剤と反応させることにより製造すること ができる。 ハロゲン化剤としては N—クロロスクシンィミ ド （N C S ) 、 N—ブ 口モスクシンイミ ド （N B S ) 、 N—ョードスクシンイミ ド （N I S ) 等が包含 され、 通常、 化合物 （IV) に対して 〗 〜1.2 当量用いられる。 不活性溶媒とし てはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が単独または混合して用いら れる。 反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。 『工程 6、 方法 1一 2』
化合物 (I)a_4において Ybが CH2N(CH3)2である化合物は、 化合物 （IV) をトリ フルォロ酢酸中、 Ν,Ν,Ν'Ν，- テトラメチルジァミノメタンと反応させることによ り製造することができる。 Ν,Ν,Ν'Ν'- テトラメチルジァミノメタンは通常、 化合 物 （IV) に対して 2 5 当量用いられる。 反応は- 30 30°Cで行われ、 10 分〜
1時間で終了する。
化合物 (I)a_5は次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rlbは前記 R1の定義中、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基を表し、 RI6 R17 Rl Xおよび TMIは前記と同義である。 )
『工程 6、 方法 2』
化合物 (I)a_5は不活性溶媒中、 ルイス酸存在下で、 化合物 （IV) を RlbCOClま たは (RlbCO)20 と反応させることにより製造することができる。 RlbCOCl または (RlbCO)20は通常化合物 （IV) に対して 1 当量〜大過剰用いられる。 ルイス酸と しては塩化アルミニウム （A1C13 ) 、 四塩化チタン （TiC ） 、 BF3 · 0(CH2CH3)2 等が包含され、 通常化合物 （IV) に対して 1 10 当量用いられる。 不活性溶媒 としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が単独または混合して用 いられる。 反応は 0 80°Cで行われ、 30分〜 48時間で終了する。
化合物 (I)a_6、 化合物 (I)a_7 および化合物 (I)a_8 は次の工程に従い、 得ることが できる。
Figure imgf000016_0001
(式中、 nは 2〜4の整数を表し、 R8、 RI6、 R17、 R18、 Xおよび TMIは前記と同 義である。 ）
『工程 6、 方法 3』
化合物 (I)a_6 は化合物 （IV) を不活性溶媒中、 ォキシ塩化リンおよび D M Fと 反応させることにより製造することができる。 D M Fは溶媒として用いることも できる。 ォキシ塩化リンおよび D M Fは通常化合物 （IV) に対して I 〜3 当量 用いられる。 溶媒としては D M F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が単独また は混合して用いられる。 反応は 0〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。 『工程 7』
化合物 (I)a_7は化合物 (I)a_6を不活性溶媒中、 R8 H2と反応させることにより製 造することができる。 R8NH2は通常化合物 (I)a_7に対して 1〜5当量用いられる。 不活性溶媒としてはメタノール、 エタノール等が単独または混合して用いられる。 反応は 0〜80eCで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
『工程 8』 化合物 (I)a_8 は化合物 (I)a_6 を不活性溶媒中、 適当な酸、 好ましくはアンバー リスト— 1 5 (Amberlyst-15) 存在下、 HS(CH2)nSHと反応させることにより製造 することができる。 HS(CH2)nSHは通常化合物 (I)a_8に対して 1〜5当量用いられ る。 不活性溶媒としては THF、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 D M F等が単独または混合して用いられる。 反応は 0〜80°Cで 行われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)b_lおよび化合物 (I)b_2は次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000017_0001
[式中、 ΥΊま前記 Yの定義中、 水素原子、 C02R2 (式中、 R2は水素原子、 炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリル基またはべンジル基)を除いた残基 を表し、 R16、 R17、 R18、 X、 および TMJは前記と同義である。 ]
『工程 9』
化合物 (1)^! は化合物 (I)a_9 を不活性溶媒中、 テトラプチルアンモニゥムフル オライ ド [(CH3CH2CH2CH2)4NF] 、 CsF 等のフッ素化合物で処理することによ つて製造することができる。 フッ素化合物は通常、 化合物 (I)a_9 に対して 1〜5 当量用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 T H F、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 水等が単独 または混合して用いられる。 反応は- 30〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了す
『工程 1 0』
化合物 (I)b_2 は化合物 (I)b_i を不活性溶媒中、 ナトリウムメチラート ( aOCH3) 等で処理することによって製造することができる。 不活性溶媒としてはジクロ口 メタン、 クロ口ホルム、 T H F、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 トルエン、 メタ ノール、 エタノール、 水等が単独または混合して用いられる。 反応は- 30〜80°C で行われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)b_3は次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000018_0001
[式中、 Ydは前記 Yの定義中、 水素原子、 C02R2 (式中、 R2は水素原子、 炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリル基またはベンジル基を表し、 V'は 前記 Vの定義中、 水素原子を除いた残基を表し、 YCは前記と同義である。 ）
『工程 1 1、 方法 1』
化合物 (I)b_3 において Vaがハロゲンである化合物は、 化合物 (I)b_2 または特開 平 5-178858に記載の化合物 (V)を不活性溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させること により製造することができる。 ハロゲン化剤としては N C S、 N B S、 N I S等 が包含され、 通常、 化合物 (I)b_2または化合物 (V)に対して 1〜5当量用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が単独または 混合して用いられる。 反応は 0〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
『工程 1 1、 方法 2』
化合物 (I)b_3において Vaが COR11 (式中、 R"は前記と同義である。 ） である 化合物は、 化合物 (I)b_2 または化合物 (V)を不活性溶媒中、 ルイス酸存在下で、 R1】COCl、 (R"CO)20または Cl2CHOCH3を反応させることにより製造することが できる。 R"COCU (RuCO)20 または Cl2CHOCH3は通常化合物 (I)b_2 または化合 物 (V)に対して 1 当量〜大過剰用いられる。 ルイス酸としては A1C13、 TiCl4、 BF3 · 0(CH2CH3)2等が包含され、 通常化合物 (I)b_2 または化合物 (V)に対して 1 〜10 当量用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等が単独または混合して用いられる。 反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分 〜24時間で終了する。
『工程 1 1、 方法 3』 化合物 (I)b_3 において Vaがニトロソである化合物は、 化合物 (I)b_2または化合物
(V)を不活性溶媒中、 NaN02を反応させることにより製造することができる。 NaN02は通常化合物 (I)b_2または化合物 (V)に対して I 当量〜大過剰用いられる。 不活性溶媒としてはジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 酢酸、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルムが単独または混合して用いられる。 反応は- 78~80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)a-10、 化合物 (I)a_10，および化合物 (I)b_5 は次の工程に従い、 得ることが できる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 Waは前記 Wの定義中、 水素原子および 5,6，7-トリメ トキシインドール カルボニル （T M I ) を除いた残基を表し、 Yeは前記 Yの定義中、 CH2N(CH3)2 を除いた残基を表し、 V、 Xおよび Yは前記と同義である。 ）
『工程 1 2、 方法 1』
化合物 (I)b_5 は、 化合物 (I)b_4 に塩基の存在下、 不活性溶媒中、 相当するカル ボン酸 （W'-OH) の反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。 塩基としては水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 t—ブトキシ カリウム、 トリェチルァミン、 D M A P等が包含され、 通常化合物 (I)b_4 に対し て 1 ~ 3当量用いられる。 不活性溶媒としては D M F、 T H F、 トルエン、 ジメ チルスルホキシド等が単独または混合して用いられる。 カルボン酸の反応性誘導 体としては、 酸クロライ ド、 酸プロマイ ド等の酸ハライ ド類、 p—二トロフエ二 ルエステル、 2，4,5 —トリクロ口フエニルエステル、 ペン夕フルオロフェニルェ ステル、 N—ォキシコハク酸ィミ ドエステル等の活性エステルが包含される。 反 応性誘導体は通常化合物 (I)b_4 に対して 1〜3当量用いられ、 反応は -80〜30°C で行われ、 30分〜 24時間で終了する。
『工程 12、 方法 2— 1』
化合物 (I)a_10は、 化合物 (I)b_4 に、 不活性溶媒中、 塩酸または臭化水素酸を反 応させた後、 縮合剤存在下、 相当するカルボン酸 （Wa— OH) を反応させること により製造することができる。 塩酸または臭化水素酸は通常化合物 (l)b_4 に対し て、 1〜大過剰用いられる。 縮合剤としては DC (：、 EDCI塩酸塩、 Bop— Cl、 DECP等が包含され、 DMAP、 H 0 B t等を添加物として用いる場合 もある。 縮合剤は通常化合物 (I)b_4 に対して 1 〜10 量用いられる。 不活性溶 媒としては、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 ジォキ サン、 ジェチルェ一テル等が単独または混合して用いられる。 反応は- 78 〜80°C で行われ、 30分〜 72時間で終了する。
『工程 12、 方法 2— 2』
化合物 (I)b_5 は、 化合物 (I)a_1() に、 不活性溶媒中、 塩基を反応させることによ り製造することができる。 塩基としては EtN[CH2(CH3)2]2、 1,8-ジァザビシクロ
[5.4.0]-7-ゥンデセン （DBU) 、 t—ブトキシカリウム、 ジァザビシクロ [2.2.2] オクタン （DABCO) 等が包合され、 通常化合物 (I)a_io に対して 1〜5当量用い られる。 不活性溶媒としては DMF、 THF、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル等が単独または混合して用いられ る。 反応は- 78 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。
化合物 (I)b_6は次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000020_0001
(式中、 R4Qは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のアル ケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X1はハロゲンを表し、 ΖΊま前記 Zの定義中、 水素原子を除いた残基を表し、 V、 Waおよび Yはそれそれ前記と同義である。 ）
『工程 1 2、 方法 3』
化合物 a_io，は、 化合物 a-】0中、 が水素原子である化合物を卜リフルォロ酢 酸中、 Ν,Ν,Ν'Ν'-テトラメチルジァミノメタンと反応させることにより製造する ことができる。 Ν,Ν,Ν'Ν，-テトラメチルジァミノメタンは通常、 化合物 (I)a_10中、
Yeが水素原子である化合物に対して 2〜5 当量用いられる。 反応は- 30 〜30°Cで 行われ、 10分〜 1時間で終了する。
『工程 1 3、 方法 1』
40 化合物 (I)b_6は、 化合物 (I)b-5に不活性溶媒中、 塩基存在下、 R^X1 (式中、 R および X'はそれそれ前記と同義である。 ） を反応させることにより製造するこ とができる。 塩基としては炭酸カリウム、 トリェチルァミン等が包合され、 通常 化合物 (I)b.5 に対して 1〜2 0当量用いられる。 不活性溶媒としては D M F、 T
H F、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 酢 酸ェチル等が単独または混合して用いられ、 D MA P、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾ一ル （H O B t ) 等を添加物として用いる場合もある。 反応は 0〜80°Cで 行われ、 10分〜 72時間で終了する。
『工程 1 3、 方法 2』
化合物 (I)b_6 は、 化合物 (I)b-5 に不活性溶媒中、 塩基存在下、 （Rlc>'OCO)20 (式 中、 R1()aは前記 R1Qと同義である。 ） を反応させることにより製造することがで きる。 塩基としてはトリエチルァミン、 D M A P、 EtN[CH2(CH3)2]2等が包合さ れ、 通常化合物 (I)b_5 に対して 1 ~ 2 0当量用いられる。 不活性溶媒としては D
M F、 T H F、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ァセトニト リル、 酢酸ェチル等が単独または混合して用いられる。 反応は 0〜80°Cで行われ、
10分〜 72時間で終了する。
化合物 (I)a_Uは次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 Wbは前記 Wの定義中、 水素原子を除いた残基を表し、 V、 X、 Y およ び zは前記と同義である。 )
『工程 14』
化合物 (i)a_u は化合物 (I)b に不活性溶媒中、 塩酸または臭化水素酸を反応させ ることにより製造することができる。 塩酸または臭化水素酸は通常化合物 (I)b に 対して、 1〜20 当量用いられる。 不活性溶媒としては水、 DMF、 THF、 トル ェン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等が単独または混合して用 いられる。 反応は通常- 30 〜50Cで行われ、 10分〜 1時問で終了する。
また、 化合物 (i)a_nに対して工程 5〜8を用いて γを変換することもできる。 化合物 (I)a_12は、 次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000022_0001
(式中、 Rl2aは R12のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X、 Y、 V、 Ζ および Wbは前記と同義である。 ）
『工程 15、 方法 1』
化合物 (I)a_12 は化合物 (I)a_u に不活性溶媒中、 DCC；、 EDC I、 またはそ の塩酸塩等の縮合剤および 4-ジメチルァミノピリジン （DMAP) の存在下、 RI2aC02H (R12 'は前記と同義である。 ） を反応させることにより製造することが できる。 R12aC02H、 縮合剤および DMAPは通常化合物 ！ に対して、 1〜
10 当量用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 DM F、 THF、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が単独または混合して用 いられる。 反応は通常 -50〜50°Cで行われ、 10分〜 48時間で終了する。
化合物 (I)a_12は、 次の工程に従い、 得ることもできる。
Figure imgf000023_0001
(式中、 R12a、 V、 Wb、 Yおよび Zは前記と同義である。 ）
『工程 1 5、 方法 2』
化合物 (I)a_12 は、 化合物 (I)a_u に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 酸無水物ま たは酸クロライ ドを反応させることによって製造することができる。 （Rl2aCO)20 または R12aCOClは通常化合物 (I)a_u に対して、 1〜10当量用いられる。 塩基と しては t —ブトキシカリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 D MA P等が、 通 常化合物 (i)a_n に対して ι〜ιο 当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰 用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 D M F、 T H F、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ピリジン等が、 単独または混合し て用いられる。 反応は通常- 20〜50°Cで行われ、 10分〜 10時間で終了する。
化合物 (I)a_13、 化合物 (I)a_14は、 次の工程に従い、 得ることができる。
Figure imgf000023_0002
[式中、 R12bは R12のうち NRBR14 (式中、 R13および R"は前記と同義であ
15
る。 ） または R-3 (式中、 R"は前記と同義である。 ） を表し、 V、 Wb、 Yおよび Zは前記と同義である。 ]
『工程 1 5、 方法 3— 1』
化合物 (I)a_13 は化合物 (I)a_u に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 p—二トロフ ェニルクロ口ホルメートを反応させることによって製造することができる。 p— ニトロフエニルクロ口ホルメ一卜は通常化合物 (i)a_n に対して、 1〜5当量用 いられる。 塩基としては t—ブトキシカリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 D M A P等が、 通常化合物 (I)a_n に対して 1〜10 当量用いられるが、 溶媒を兼 ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 D M F、 T H F、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ピリジン等が、 単独または混合して用いられる。 反応は通常- 80 〜50°Cで行われ、 10 分〜 20 時 間で終了する。
『工程 1 5、 方法 3— 2』
化合物 (I)a_14は化合物 (I)a_13に不活性溶媒中、 塩基存在下
R13R 4NH (VI ) a
(式中、 R13および R"は前記と同義である。 または、
(式中、 R6は前記と同義である。 ） で表される化合物 (VI)を反応させることによ り化合物 (I)a_M を製造することができる。 塩基としてはトリエチルァミン、 ビ リジン、 D M A P等が、 通常化合物 (I)a_13 に対して 1〜10 当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒としてはジクロロメタン、 ク ロロホルム、 D M F、 T H F、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ピリジ ン等が、 単独または混合して用いられる。 反応は通常- 80 〜50°Cで行われ、 10 分〜 24時間で終了する。
また、 （I)a-i iは工程 1の方法に従い、 Rlc>R17Rl8Si基を導入することもできる。 各工程で得られた生成物を単離するには、 下記に例示するような有機化学で常 用される方法が用いられる。 各工程の反応終了後、 必要に応じて反応液に水、 酸 水溶液、 緩衝液、 炭酸水素ナトリウム水溶液等を加えて、 酢酸ェチル、 クロロホ ルム、 ジェチルエーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。 抽出液は水、 炭酸水素ナ トリウム水溶液、 食塩水等で洗净後、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、 溶媒留去 後得られた残渣は、 シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、 薄層クロマト グラフィ一、 高速液体分取クロマトグラフィー、 再結晶等により精製を行う。 化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られる場合には、 そ のまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる場合には、 化合物 (I)を適当な 溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸を加えることにより塩を形成させればよ い。
また、 中間体にあっては、 反応終了後、 単離および精製を行わずに次の工程に 用いることもできる。
また、 化合物 (I)またはその薬理学上許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に含まれる。 さら に、 化合物 (I)の光学活性体も含めて全ての可能な異性体およびそれらの混合物 も本発明に包含される。
化合物 (I)に属する代表的化合物の構造および化合物番号を第 1表に示す。 表 中および以下、 t-Bu、 Me、 nPr、 Boc、 Bzlおよび Phはそれそれ tert-ブチル、 メチ ル、 n-プロビル、 tert-ブチルォキシカルボニル、 ベンジルおよびフエニルを表す。
Figure imgf000026_0001
化合物番号 Y R タイプ X W
1 CH3 t-BuMe2Si B Br TMI 2 CH3 A TMI 3 CH2OH t-Bu e2Si B Br TMI
4 CH2OH A TMI
5 CH2NMe2 t-BuMe2Si B Br TMI 6 CH2NMe2 A TMI CH2NMe2.HCI H B CI TMI
8 CHO t-BuMe2Si B Br TMI 9 CHO A TMI 10 CO H-^ t-BuMe2Si B Br TMI 11 CO H-^ A TMI
12 CO H-^> t-Bu e2Si B Br TMI
Figure imgf000026_0002
14 COMe t-BuMe2Si B Br TMI 15 COMe A - TMI 16 CO H t-BuMe2Si B Br TMI
Figure imgf000027_0001
化^番号 Y R タイプ X w
17 A TMI 18 CON NMe t-Bu e2Si B Br TMI 19 CON NMe - A TMI
20 CON^NMe. HCI H B CI 丁 Ml
21
Figure imgf000027_0002
t-BuMe2Si B Br TMI 22 CONH〜 2 - A TMI
23 CONH〜NMe2 HCI H B CI TMI
24 CI t-BuMe2Si B Br TMI 25 CI A TMI
26 Br t-BuMe2Si B Br TMI
27 Br A T I
28 t-BuMe2Si B Br TMI 29 A TMI
30 CH=NOH -BuMe2Si Br TMI 31 CH=NOH A TMI
Figure imgf000028_0001
化^ %番号 Y タイプ X W
32 CH=NOMe t-BuMe2Si B Br TMI 33 CH=NO e - A TMI
34 CH3 - A MEC 35 CHO MEC 36 CI A MEC 37 Br A MEC 38 I A MEC 39 COnPr t-Bu e2Si Br TMI
40 COnPr A TMI 41 t-BuMe2Si B Br TMI s」
42 " A TMI 43 COSPh t-BuMe2Si B Br TMI 44 COSPh A TMI 45 CO Ph t-Bu e2Si B Br TMI
46 C02Ph A TMI
47 C02CH2CH2Br t-BuMe2Si B Br TMI
48 C02CH2CH2Br A TMI
Figure imgf000029_0001
化合物番号 Y タイプ X w
49 COPh t-BuMe2Si B Br TMI 50 COPh A TMI 51 cos~<、 ^ t-Bu e2Si B Br TMI
Nzrv
52 cos~<、 λ A TMI
53 COS t-BuMe2Si B Br TMI 54 cos A TMI
55 cos P t-Bu e2Si B Br TMI
56 A TMI
57 COSCH2Ph B Br TMI 58 COSCH2Ph A TMI
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
化合物番号 R タイプ X W
Figure imgf000030_0002
65 - TMI
CONhT S JO N
66
Figure imgf000030_0003
t-BuMe2Si Br TMI
67 cONH^^S'(CH2>4CH3 - TMI
Figure imgf000030_0004
69 CONH"^S¾S^COzEl
H2 - TMI
Figure imgf000030_0005
71 CONH'^S*S 'CO?H
H2 . HCl CI TMI
HO,
72
XJ t-Bu e2Si TMI
C02'
HO.
73
TMI
co2* 0
74 C02GH2CH2S02Me t-BuMe2Si Br TMI
75 C02CH2CH2S02 e TMI
Figure imgf000031_0001
化合物番号 Y R タイプ X w
76 CONH' ■a Me
t-BuMe2Si B Br TMI SMe
Me
77 CONH- A TMI
SMe
78 COMe A MEC
79 CH2NMe2 H B CI MEC 8Q CH2NMe2 A MEC
81 CH2N e2 . HCI H B CI MEC
82 CHO H B CI TMIA
83 CHO A TMIA
84 Br A TMIA
Figure imgf000032_0001
化合物番号 Y R タイプ χ w
85 C02Me CI H A H
86 C02 e CI H B CI MEC
Figure imgf000032_0002
88 C02 e Br H A - H 89 C02Me Br H B CI MEC C02Me Br H A
90 - EC
C02 e COMe H A - H 91
C02 e COMe H B CI MEC 92
C02Me COMe H A MEC 93
94 C02Me CHO A H 95 C02Me CHO H B CI MEC
96 C02Me COCH2O e H A - H g7 C02Me COCHoOMe H B CI MEC
98 C02Me NO H A H
99 COzMe NO H A MEC
100 C02Me H Me MEC
Figure imgf000033_0001
化合物番号 Y R タイプ W
101 CQ2Me H MEC
102 C02Me Bzl MEC
103 C02 e Boc MEC
Figure imgf000033_0002
105 COz e H MEC
106 C02Me NMe2 A MEC
107 C02Me NMe2. HCI H B CI MEC
108 H Me - A MEC
109 H H Boc - MEC
110 C02 e H Me T I 111 C02Me CHO CI TMIA 112 CHO CHO - H
113 CHO CHO H B CI MEC 114 Br CHO - A - H 115 Br CHO H B CI MEC 次に代表的な化合物 (I)の薬理活性、 血液毒性および水に対する溶解性を 試験例で説明する。
試験例 1 ： HeLaS3細胞生育阻害試験
24穴カルチャープレートの各ゥエルに 10%牛胎児血清および 2mM グルタミ ンを含む MEM培地で 2.67 X 104個/ mlに調整した HeLaS3細胞を 0.75mlずつ分 注した。 炭酸ガスインキュベーター内で一晚 37°Cで培養後、 培地により適宜希 釈した化合物 (I)を 0.25mlずつ各ゥヱルに加えた。
炭酸ガスインキュベーター内で細胞を 72 時間培養後、 培養上清を除去し、 ト リブシン ·エチレンジァミン四酢酸 （E D T A) 溶液で細胞を分散、 回収した。 セルカウンターで細胞数を測定し、 無処理での細胞数と既知濃度の化合物 (I)で 処理した場合の細胞数を比較することにより、 細胞の増殖を 50%阻害する化合 物 (I)の濃度 （IC50) を算出した。
その結果を表 3に示す。
試験例 2 ： サルコ一マ 180腫癟に対する治療効果
体重 18〜20gの ddY雄マウス 1群 5匹にサルコ一マ 180腫瘍 5 X 105個を腋 窩部皮下に移植した。 移植後 1日 Rに表 2に示す濃度の化合物 (I)を含む生理食 塩水 0.2ml を静脈内に投与した。 移植 7曰後の T/ C [ T ：試験群の平均腫瘍体 積 (mm3)、 C ：対照群 （生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与したもの） の平均腫瘍 体積 (mm3)] を測定した。
その結果を表 3に示す。
試験例 3 ： 血液毒性試験 （血小板数、 白血球数への影響）
血小板数への影響； ddY雄マウス（体重 20± lg) の尾静脈内に試験例 2と同 量の各薬剤を含む生理食塩水を単回投与し、 7 日後にマウスの眼窩静脈叢から血 液を採取した。 ミクロセルカウン夕一 CC-180A( 東亜医用電子） で血小板数を 測定し、 コントロールに対する相対値 （％ of control ) で示した。
白血球数への影響；サルコ一マ 180 固形腫癟を用いた抗腫瘍試験において、 薬剤投与 3 日後にマウスの眼窩静脈叢から血液を採取し、 ミクロセルカウンタ 一 CC-180A で白血球数を測定し、 コン トロールに対する相対値 （％ of control ノ で した。 その結果を表 3に示す <
表 3 (1 ) r¾5番号 に so /し 皿リ "BX 白血'
(n ) rnn/レ 、 to/
(%) (ん) ά u.uyo Q OQO
Figure imgf000035_0001
c
D 013 0 ?4 81 53
7 0.5 0.30 82 47
Q J.UO 0.063 0.13 54 55 c o. nu 4.0 0.18 32 o . 1.0 0.39 87 43
I o 0.5 0.06 33 32
17 OA \ 4.0 0.14 22 i Q 2.0 0.38 83 37 on u D .U 80 O.45 84 33
013 0.58 84 62 no
ά Q 1 025 059 93 93 ; 3 U.U O 0 022 wリ 31
Oフ U.U > 0 70 07
Ό
31 U.i QQ O QOQ ク n f)
34 5 リ. t D pi
35 0.096 リ. o onu
36 1.4 Πク 5 .A 1Q / y 1
Figure imgf000035_0002
.^ n 25 016リ 70 23 Π J.U 40 0.24 26 17 ^ 1 10 42 27
44 A
I y 4 Π 0 8 85 35 4 cb b.
U. Ί n 1 ^ コ 28
50 2.5 1 Γ) 32
52 6.4 2.0 0.30 88
54 4.0 0.5 0.43 94 83
56 130 2.0 0.60 91 130
58 0.72 0.25 0.23 53 56
60 7.8 4.0 0.42 75 25
61 22
62 78 1.0 0.31 90 32
63 63 0.25 0.40 106 85
65 420 8.0 0.30 94 27
67 250 8.0 0.62 103 29
69 1100
70 770 8.0 0.69 93 103
71 1000 8.0 0.57 91 88
73 2,7 0.5 0.30 105 76 表 3 (2) 化合物番号 に 50 投与量 T/C 血小板 白血球
(nM) (mg/kg) (%) (%)
75 30 8.0 0.49 81 36
77 1.08 0.063 0.52 99 100
78 3.3 1.0 0.37 86 52
80 3.6 0.25 0.35 83 65
81 7.8 1.0 0.37 88 48
83 0.029 0.13 0.20 74 32
84 0.058 0.13 0.20 82 26
87 800 16.0 0.25 14
89 74 16.0 0.35 ― 30
90 1600 16.0 0.49 26
93 88 4.0 0.38 77 23
95 190 8.0 0.29 101 63
97 35 8.0 0.56 104 42
99 3200 4.0 0.72 111 100
100 38
101 43 4.0 0.41 66 25
102 85 4.0 0.50 72 29
103 7.5 2.0 0.37 85 32
104 110 8.0 0.39 72 22
105 78 4.0 0.47 90 19
106 3.4 0.25 0.66 47
107 1.7 1.0 0.52 100 76
108 93 2.0 0.39 84 29
109 7.0
110 1.4 1.0 0.22 23
111 71 8.0 0.42 91 50
113 180 4.0 0.63 81 86
115 920 8.0 0.24 76 28 表 3より、 化合物 (I)は血液毒性が低く、 優れた抗腫瘍効果を示すことが明ら かである。
試験例 4 ： 水に対する溶解性試験
化合物 (I)の 0.7mg をサンプル管にとり、 水 30 ^ 1 を加え室温で攪拌し、 溶解 性を調べた。 溶解しない場合は、 順次水 30 fJL 1 を加え攪拌し、 溶解した時点の 溶解度を調べた。 その結果を表 4に示す。 表 4
化合物番号 水溶性 (ing/ml)
7 > 10
20 > 20
23 > 20
70 > 20
81 > 10
107 > 20 表 4より化合物 (I)は高い水溶性を示し、 優れた物性を有していることが明ら かである。
化合物 (I)またはその薬理学上許容される塩は、 単独でまたは少なくとも 1種 の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。 例え ば、 化合物 (I)またはその塩を、 生理食塩水やグルコース、 ラク トース、 マンニ トール等の水溶液に溶解して注射剤として適当な医薬組成物とする。 または化合 物 (I)もしくはその塩を常法に従って凍結乾燥し、 これに塩化ナトリゥムを加え ることによって粉末注射剤を作成する。 本医薬組成物は必要に応じ、 製剤分野で 周知の添加剤、 例えば製剤上許容される塩等を含有することができる。
本組成物の投与量は患者の年齢、 症状等によって異なるが、 人を含む哺乳動物 に対し化合物 (I)として 0.01〜30mg/kg/日投与する。 投与は例えば 1日 1回 (単回投与または連日投与） または間欠的に 1週間に 1 ~ 3回、 2〜3週間に 1 回静脈注射により投与する。 また、 望まれる場合は同様の投与量、 投与形態で動 脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与等も可能である。 望まれる場合は同様の投与 量、 投与形態で経口投与も可能である。 経口投与形態は錠剤、 カプセル剤、 粉末 剤、 顆粒剤、 アンブル剤等を包含し、 これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を含 む。 以下に本発明の実施例を示す。 以下の実施例で示される理化学的性質は次の機 器類によって測定した。
NMR 口本電子 JNM-GX270 (270MHz)
JNM-EX270 (270MHz)
日立 R-90H (90MHz)
MS 島津 QP-1000
日本電子 JMS-D300
JMS-SX102
IR 日本分光 IR-810
HORTOA FT200
分取用薄層クロマトグラフィ一にはメルク社製のシリカゲルプレート （Silica gel 60F254s 0.5mm 20 X 20cm) を、 またカラムクロマトグラフィー用シリカゲル としては、 和光純薬工業社製のヮコ一ゲル C-200 を用いた。
実施例で用いられる原料化合物 （G) 、 (H) および （N ) あるいは化合物 (N) の合成中間体 （J) 〜 (M) の構造を以下に示す。 また、 原料化合物 (I)b-2a 〜 (I)b_2f を表 5に示す。 但し、 t-BuMe2Si は tert- プチルジメチルシリル基を表 す。 なお、 化合物 （G) および （H) は特開平 3-128379に閲示されており、 化合 物 （J) 〜 （M) は特開平 3-7287または特開平 3-128379に開示されている方法に 準じて合成できる。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
化^!番号
Figure imgf000040_0002
(Db.2b CIIO
CI
Figure imgf000040_0003
d)b-2f CO e
実施例中に記載の化合物 （N) および化合物 (I)b_2a 〜(り b_2f に関しては後述の 参考例に示した。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 化合物 1の合成
化合物 （G) 50mg(0.0728mmol)に T H F 2ml および 0.98 M水素化ジイソプチ ルアルミニウム （DIBAL— H) 0.89ml(0.874mmol) を加え、 アルゴン雰囲気 下、 室温で 23時間 10分攪拌した。 この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 2) で精製し、 化合物 1を 26.lmg (収率 56%) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.45 (1H， brs), 7.79 (IH, brs), 7.76 (IH, s)， 6.96 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (IH, s), 4.74 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 4.08-4.15 (lH,m), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.71 (IH, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 3.25 (IH, dd, J - 10.9, 10.6 Hz), 2.38 (3H， s), 2.32 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.36 (3H, s)， 0.34(3H,s)
MS(FAB) m/z 644, 642 (Nf+l)
実施例 2 ： 化合物 2の合成
化合物 1の 32.8mg(0.051mmol) に T H F 1.4ml および 1.0 Mテトラプチルアン モニゥムフルオラィ ドー T H F溶液 0.17ml(0.153mmol) を加え、 室温で 45 分間 攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム ：メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 2を 22.1mg (収率 97% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 10.64 (IH, brs), 9.51 (IH, brs), 6.95 (IH, s), 6.92 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.78 (IH, s)， 4.39 (2H， br), 4.05 (3H, s), 3.92 (3H， s)， 3.88 (3H, s), 2.90-2.99 (1H， m), 2.26 (3H, s), 1.98 (IH, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 1.92 (3H, s), 1.34 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 448 (M++l)
IR(KBr, cm 1) V 1637, 1606, 1578, 1560, 1468, 1385, 1306, 1265, 1230, 1 109 実施例 3 ： 化合物 3の合成
化合物 （G ) 50mg(0.0728mmol)に T H F 2ml および 0.98 Mの D I B A L— H 143ml(0.146mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 次に 0.98 Mの D I B A L— H 0.143ml(0.146mmol) を追加し、 さらに 20分間攪拌した。 こ の反応混合物に 0.5規定塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、 化合物 3を mg (収率 35% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.44 (IH, brs), 7.94 (1H， s)， 7.85 (1H， brs), 6.96 (1H， d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.89 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.74 (1H， d, J = 12.5 Hz), 4.73 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 4.13-4.20 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 4.00 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s), 3.29 (IH, dd, J = 10.6, 10.6 Hz), 2.48 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)
MS(FAB) m/z 660, 658 (M++1)
実施例 4 ： 化合物 4の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 3の 45.3mgから化合物 4を 15mg (収 率 47% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) ό (ppm); 6.86 (IH, s), 6.82 (IH, s)， 6.71 (IH, s), 4.36 (1H， d, J = 12.5 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.32 (IH, d, J = 9.6 Hz), 4.28 (IH, d, J = 12.5 Hz), 3.96 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.08-3.15 (1H， m), 2.27 (3H, s), 2.09 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6， 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 464
IR(KBr, cm"1) V 3234, 1637, 1618, 1603, 1578, 1560, 1527, 1466, 1389, 1306, 1267, 1107
実施例 5 ： 化合物 5の合成
トリフルォロ酢酸 lml に N,N，N，N，- テトラメチルジァミノメタン 43.4 μ. 1 (O.318mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下、 -10 で 20分間攪拌した。 次に化合物 ( H) 40mg(0.0636mtnol)を加え 50分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られ た粗生成物を簿層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1 ) で 精製し、 化合物 5を 31.1mg (収率 71 %) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.47 (IH, s), 7.89 (1H， brs), 7.82 (IH, brs), 6.95 (1H， d， J = 2.0 Hz), 6.87 (1H， s)， 4.71 (1H， d, J - 10.9 Hz), 4.53 (1H， dd, J = 9.9, 8.3 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.58 (IH, d, J = 13.2 Hz), 3.36 (IH, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.29 (6H, s), 1.06 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.34 (3H, s) MS(FAB) m/z 687,685(M++1)
実施例 6 ： 化合物 6の合成
化合物 5の 12mg(0.0175mmol)に T H F lml および 1.0 Mテトラプチルアンモ ニゥムフルオラィ ドー T H F溶液 21.3 μ. l(0.0193mmol) を加え、 -10 °Cで 20分 間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム ：メタノール = 6 ： 1 ) で精製し、 化合物 6を 4.7mg (収率 55%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) (5 (ppm); 9.88 (1H， brs), 9.30 (IH, brs), 6.95 (IH, s), 6.93 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (IH, s), 4.41 (IH, dd, J = 10.4， 4.5 Hz), 4.35 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.07 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.18-3.22 (IH, m), 3.13 (1H， d, J = 13.5 Hz), 3.07 (1H， d, J = 13.5 Hz), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.8Hz), 2.31 (3H， s)， 2.17 (6H， s)， 1.31 (1H， dd, J = 4.6, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 491 (IVT+I)
IR(KBr, cm"1) v 1641, 1610, 1579, 1527 ,1468, 1427, 1396, 1385, 1304, 1263, 1 155, 1109
実施例 7 ： 化合物 7の合成
化合物 6の 7.4mg(0.0151mmol) にジクロロメタン lml および 4規定塩酸一酢 酸ェチル溶液 18.9 U 1 を加え、 室温で 40分攪拌した。 この反応液より減圧下で 溶媒を除去し、 化合物 7を 9.2mg得た。
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) 6 (ppm); 1 1.50 (IH, brs), 1 1.38 (1H， brs), 10.01 (IH, s)， 9.61 (IH, br)， 7.62 (IH, br), 6.98 (IH, s), 6.96 (IH, s), 4.57 (IH, dd, J = 10.6, 7.3 Hz), 4.45 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.38-4.46 (IH, m), 4.1 1-4.16 (IH, m), 3.95-4.04 (IH, m), 3.92 (3H， s), 3.83-3.88 (IH, br), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.51 (IH, dd, J = 9.6, 9.5 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.71 (3H, d， J = 3.6 Hz), 2.46 (3H， s)
IR(KBr, cm"1) V 1637, 1608, 1527, 1495, 1466, 1427, 1390, 1315, 1223, 1 107, 1047 実施例 8 ： 化合物 8の合成
化合物 ( H ) 905.2mg(1.44mmol) に D M F 36mlおよびォキシ塩化リン 161 ju 1 (1.728mmol)を加え、 室温で 1時間 15分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 〜1 ： 1 ) で精製し、 化合物 8を 808.4mg (収率 85% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 10.06 (IH, s), 9.43 (IH, brs), 8.56 (1H， s)， 8.02 (IH, s), 7.00 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 4.69-4.75 (1H， m), 4.54-4.58 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.80 (IH, brd, J = 9.2 Hz), 3.27 (IH, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 2.77 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.39 (3H, s), 0.37 (3H, s)
S(FAB) m/z 658, 656 (M++l)
実施例 9 ： 化合物 9の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 8の 】00mg から化合物 9を 50.4mg (収率 72%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 12.27 (IH, brs), 9.83 (IH, s)， 9.47 (IH, brs), 7.17 (1H， s), 6.96 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (IH, s), 4.48 (2H, br), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H， s), 3.65 (IH, m), 2.70 (3H, s), 2.36 (IH, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 1.38 (IH, dd, J = 4.3, 4.1 Hz)
MS(FAB) m/z 462 (M++l)
IR(KBr, cm ) V 1647, 1610, 1585， 1527, 1487, 1468, 1387， 1265, 1228,】109 実施例 1 0 ： 化合物 1 0の合成
参考例 1で得られる化合物 （N ) の 60mg(0.0892mmol)に T H F 3ml、 ァニリン 16.3 pi l(0.179mmol), D E C P 20.3 j l(0.134mmol)およびトリェチルァミン 24.9 U l(0.179mmol)を順次加え、 0 °Cで 1時間、 次いで室温で 12 時間攪拌した。 こ の反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 1 : 1 ) で精製し、 化合物 1 0を 41mg (収率 61 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.40 (IH, brs), 8.17 (IH, s), 8.00 (IH, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (IH, s), 7.40 (2H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz), 7.11-7.20 (IH, m), 6.92 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (IH, s), 4.51-4.58 (2H, m)， 4.39 (IH, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.73 (IH, dd, J = 9.9, 3.0 Hz), 3.26 (IH, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.67 (3H, s), 1.07 (9H, s)， 0.38 (3H, s)， 0.37 (3H, s)
MS(FAB) m/z 749, 747 (lVT+1)
実施例 1 1 ： 化合物 1 1の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 0の 41mgから化合物 1 1を 22.9mg (収率 76% ) 得た。
Ή- MR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.3, 7.6 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 6.94 (IH, s), 6.86 (IH, s), 6.74 (IH, s), 4.41 (1H， dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.33 (IH, d, J = 10.2 Hz), 3.99 (3H, s)， 3.86 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.40-3.46 (IH, m), 2.51 (3H, s), 2.16 (IH, dd, J = 7.3, 3.6 Hz), 1.30-1.36 (IH, m)
MS(FAB) m/z 553 (NT+1)
IR(KBr, cm"1) V 1653, 1647, 1635, 1601, 1578, 1525, 1489, 1389, 1263, 1107 実施例 1 2 ： 化合物 1 2の合成
ィ匕合物 （ N ) の 23.2mg(0.0345mmol)に T H F 1ml、 3 —アミノビリジン 6.5mg(0.069mmol)、 D E C P 7.9 μ. 1(0.0518mmol) およびトリェチルァミン 9.6 j l(0.069mmol)を順次加え、 0 °Cで 1時間、 次いで室温で 22時間 30分間攪拌し た。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム ：メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 1 2を 8.8mg (収率 34% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.36 (1H， brs), 8.68 (IH, d, J = 0.7 Hz), 8.39 (IH, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.99 (IH, s), 7.82 (IH, s), 7.36 (1H， dd, J = 8.2， 4.6 Hz), 6.87 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H， s)， 4.45-4.52 (2H, m), 4.27-4.40 (IH, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.69 (IH, dd, J = 10.1, 2.8 Hz), 3.22 (1H， dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.64 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.36 (6H, s)
MS(FAB) m/z 750, 748 (M++l)
実施例 1 3 ： 化合物 1 3の合成 実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 2の 24.2mg から化合物 1 3を 9.2mg (収率 51 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 10.2, 5.0 Hz), 6.92 (1H, s)， 6.84 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.41 (1H, dd, J = 10.1 , 4.5 Hz), 4.32 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.84 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 3.33-3.42 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2. 1 1 ( 1 H, dd, J = 6.9, 3.3 Hz), 1.33 ( 1H, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 554 ( 1)
IR(KBr, cm"1) 1655, 1639, 1618, 1585, 1527, 1481, 1389, 1304, 1265, 1 107
実施例 1 4 ： 化合物 1 4の合成
ィ匕合物 （H ) 15mg(0.0239mmol)にジクロロメタン 0.8ml、 無水酢酸 6.8 1(0.0717mmol) および BF3 · 0(CH2CH3)2の 8.8 id. 1(0.0717mmol) を順次加え、 室 温で 14時間 40分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層ク 口マトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 化合物 1 4を 7.6mg (収率 47% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.46 (1 H, brs), 8.50 ( 1H， brs), 8.02 ( 1 H, s)， 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.88 (1H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.65-4.75 ( 1H, br)， 4.51 (1H, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.77 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.05 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) ra/z 672, 670 (M++l)
実施例 1 5 ： 化合物 1 5の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 4の 22.1mg から化合物 1 5を 10.9mg (収率 70% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC】3 + CD3OD) δ (ppm); 6.97 (1 H, s), 6.88 ( 1H, s)， 6.75 ( 1H, s), 4.37 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 3.65-3.75 ( 1H， m), 2.59 (3H， s), 2.38 (3H, s)， 2.29 ( 1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 1.23 ( 1H, dd, J = 4.6, 3.6 Hz) MS(FAB) m/z 476 (M++l)
IR(KBr, cm ) 1649, 1603, 1483, 1460, 1387, 1302, 1265, 1228, 1 109
実施例 1 6 ： 化合物 1 6の合成
化合物 （N ) の 30mg(0.0446mniol)にジクロロメタン 1.2ml、 n—プロビルアミ ン 11 / l(0.134mmol)および E D C Iの 25.6mg(0.134mmol) を順次加え、 室温で 9時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 化合物 1 6を 28.3mg (収率 89% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.41 (IH, brs), 8.19 (] H, s), 7.95 (IH, brs), 6.90 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.87 (IH, s), 5.83 (IH, t, J = 5.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 10.6, 2.6 Hz), 4.48 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.28-4.42 (IH, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.65 (IH, dd, J = 9.9, 3.0 Hz), 3.38-3.58 (2H, m), 3.19 (IH, dd, J = 9.6， 9.6 Hz), 2.56 (3H, s)， 1.71 (2H, dt, J = 7.6, 7.3 Hz), 1.05 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.35 (3H, s), 0.34 (3H， s)
MS(FAB) m/z 715, 713 (M++1)
実施例 1 7 ： 化合物 1 7の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 6の 32mgから化合物 1 7を 18.7mg (収率 80% ) 得た。
'H-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (ppm); 6.92 (IH, s), 6.86 (IH, s), 6.74 (IH, s), 6.33 (IH, br), 4.39 (IH, br), 4.32 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.85 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.42 (IH, br), 3.23-3.28 (2H, m), 2.40 (3H， s), 2.09 (】H, br), 1 .52-1.55 (2H, m), 1.29 (IH, br), 0.90 (3H, t， J = 7.6 Hz)
MS(FAB) m/z 519 (M++l)
IR(KBr, cm"1) レ 1639, 1618, 1579, 1527, 1466, 1389, 1304, 1263, 1 109
実施例 1 8 ： 化合物 1 8の合成
化合物 （N ) の 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 1—メチルビペラ ジン 14.9 1 (0.134mmol)および E D C Iの 25.6mg(0.134mmol) を順次加え、 室 温で 4時間 50分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 2 5 : 1 ) で精製し、 化合物 1 8 を 24mg (収率 71 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.47 (1H, brs), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H， brs), 6.96 (1H, d, J - 2.0 Hz), 6.88 (1H, s), 4.59 (2H, brd, 5.6 Hz), 4.20-4.70 (1H， br), 4.05 (3H， s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.41-3.56 (7H， br), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.29-2.52 (2H, br), 1.05 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)
MS(FAB) m/z 756, 754 (M++l )
実施例 1 9 ： 化合物 1 9の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 8の 24mgから化合物 1 9を 12.4mg (収率 70% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) (5 (ppm); 1 1.45 (1H, s), 9.41 (1H， s)， 7.04 ( 1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.80 (1H, s)， 4.45 (1H, dd, J = 10.1 , 4.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H， s)， 3.89 (3H, s), 3.40-3.70 (3H, br), 2.30-2.60 (6H, br), 2.36 (3H, s)， 2.32 (3H, s), 2.27 (1H, br), 1.44 (1H, br)
MS(FAB) m/z 560 (M++l)
IR(KBr, cm"1) V 1633, 1614, 1585, 1470, 1392, 1298, 1261, 1228, 1 138, 1 109, 999 実施例 2 0 ： 化合物 2 0の合成
化合物 1 9の 31.6mg(0.0565mmol)にジクロロメタン 2.9ml および 4規定塩酸 一酢酸ェチル溶液 42.4 1 を加え、 室温で 30分攪拌した。 この反応液より減圧 下で溶媒を除去し、 化合物 2 0を 33.6mg得た。
Ή-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ (ppm); 1 1.51 (1H, s), 1 1.33 (1H, brs), 10.88 (1H, br), 10.01 (1H, brs), 7.67 (1H, brs), 6.96 (2H, brs), 4.62 (1H, dd, J = 10.2, 9.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.17-4.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 3.00- 3.75 (10H, br), 2.81 (3H, brs), 2.42 (3H, s)
IR(KBr, cm"1) レ 1612, 1495, 1466, 1427, 1390, 1315, 1223, 1 1 17, 1047, 974
実施例 2 1 ： 化合物 2 1の合成 化合物 （N ) の 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1 .2ml、 N， N—ジメチル ェチレンジァミン 14.7 μ. 1(0.134mmol)および E D C I 25.6mg(0. I 34mmol)を順次 加え、 室温で 3時間 30分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸 緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 2 1 ¾ 23.9mg (収率 72% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.49 ( 1H, brs), 8.21 (1H, s), 7.95 ( 1H, brs), 6.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 ( 1H, s), 6.60 ( 1H， br), 4.51 -4.65 (2H, m), 4.35-4.48 (1H， m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.60-3.71 (3H， m)， 3. 18 (1 H, dd， J = 10.2, 9.9 Hz), 2.60-2.68 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.33 (6H， s)， 1 .05 (9H, s), 0.35 (3H, s), 0.34 (3H, s) MS(FAB) m/z 744, 742 (N^+ l )
実施例 2 2 ： 化合物 2 2の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 1の 23.9mg から化合物 2 2を 8.9mg (収率 50% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 6.88 (1H， s)， 6.85 ( 1H, s), 6.72 (1H, s), 4.39 (1H， dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.30 ( 1H, d, J = 10.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (3H, s)，
3.80 (3H, s)， 3.31 -3.44 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 2.45 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 2.41 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.09 (1H, dd, J = 7.6, 3.6 Hz), 1.29 ( 1H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 548 (M*+l)
IR(KBr, cm-1) v 1633, 1616, 1581, 1525， 1464, 1385, 1304, 1265, 1230, 1 107
実施例 2 3 ： 化合物 2 3の合成
化合物 2 2の 18.8mg(0.0343mmol)にジクロロメタン 1.74mlおよび 4規定塩酸 一酢酸ェチル溶液 25.7 1 を加え、 室温で 30分攪拌した。 この反応液より減圧 下で溶媒を除去し、 化合物 2 3を 23mg得た。
Ή-NMR (270 MHz, d6-DMSO) <5 (ppm); 1 1.45 (1H, s)， 1 1.32 (1H， s)， 10.16 ( 1H, br), 9.98 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H， brs), 6.97 (1H, s), 6.96 (1 H, s), 4.57 (1H， dd, J = 10.9, 8.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.10-4.23 (1H, m), 3.93 (3H, s),
3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.60-3.72 (3H; m), 3.38 (1H, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 3.13-3.33 (2H, m), 2.84 (6H, t, J - 5.3 Hz), 2.55 (3H， s)
IR(KBr, cm"1) V 1525, 1495, 1466, 1429, 1390, 1315, 1224,】128， 1 107, 1045
実施例 2 4 ： 化合物 2 4の合成
化合物 （H ) 150mg(0.239mmol)にジクロロメタン 6ml、 シリカゲル 49.5mg お よび N C Sの 38.3mg(0.287mmol) を順次加え、 遮光下、 室温で 3時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 4を 1 13mg (収率 71 %) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.53 (1H， brs), 8.12 (IH, s), 7.89 (IH, brs), 6.95 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (IH, s)， 4.72 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.54 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.16-4.25 (1H， m), 4.04 (3H, s), 3.97 (IH, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s)， 3.30 (1H， dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.42 (3H， s)， 1.05 (9H, s), 0.35 (6H, s)
MS(FAB) m/z 664, 662 (M++1)
実施例 2 5 ： 化合物 2 5合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 4の 50mgから化合物 2 5を 27.5mg (収率 78%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC!3) δ (ppm); 1 1.59 (1H， brs), 9.55 (IH, brs), 7.00 (IH, s)， 6.93 (IH, s)， 6.78 (IH, s), 4.43 (2H, m), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 3.14 (1H， br), 2.33 (3H, s), 2.28 (IH, dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 1.35 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 468 (NT+1)
IR(KBr, cm'1) レ 1637, 1608, 1581, 1527, 1473, 1385, 1304, 1265, 1 105
実施例 2 6 ： 化合物 2 6の合成
化合物 ( H ) 60mg(0.0954mmol)にジクロロメタン 2.4ml、 シリ力ゲル 19.8mgお よび N B Sの 17.0mg(0.0954mmol)を順次加え、 遮光下、 室温で 2時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 6を 41.8mg (収率 62% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.46 (IH, brs), 8.10 (IH, s), 7.87 (1H， brs), 6.97 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s), 4.75 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.56 (1H， dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 4.27-4.33 (IH, m), 4.06 (3H， s), 4.01 (IH, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.27 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.36 (3H, s)， 0.35 (3H, s)
MS(FAB) m/z 710, 708, 706 (M++l)
実施例 2 7 ： 化合物 2 7の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 6の 41.8mg から化合物 2 7を 23.7mg (収率 78% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) 6 (ppm); 6.87 (1H， s)， 6.85 (1H， s), 6.74 (IH, s), 4.33-4.42 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.19 (IH, m), 2.30 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.31 (IH, dd, J = 4.6, 4.6Hz)
MS(FAB) m/z 514, 512 (M++1)
IR(KBr, cm 1) V 1633, 1608, 1581, 1470, 1387, 1304, 1263, 1 1 1 1, 1051
実施例 2 8 ： 化合物 2 8の合成
化合物 （H ) 150mg(0.239mmol)にジクロロメ夕ン 6ml、 シリカゲル 75mg およ び N I Sの 59.1mg(0.263mmol) を順次加え、 遮光下、 室温で 1時間 30分間攪拌 した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサ ン ：酢酸ェチル = 5 ： 1〜4 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 8を 84Jmg (収率 47%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.48 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 7.88 (1H， brs), 6.96 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (】H， s)， 4.76 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 10.6, 8.3 Hz), 4.37-4.43 (IH, m), 4.05 (3H, s), 4.02 (IH, dd, J =〗0.9, 1.8 Hz), 3.94 (3H， s), 3.91 (3H, s)， 3.22 (1H， dd, J = 10.9, 10.2 Hz), 2.48 (3H, s), 1.05 (9H， s), 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)
MS(FAB) m/z 755, 753 (W +l) 実施例 2 9 ： 化合物 2 9の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 8の 40mgから化合物 2 9を 24.7mg (収率 83% ) 得た。 .
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.66 (IH, s)， 9.50 (1H， s), 7.02 (IH, s), 6.94 (IH, d， J = 1.7 Hz), 6.79 (IH, s), 4.39-4.51 (2H, m), 4.06 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 3.89 (3H, s)， 3.36 (IH, m), 2.37 (3H, s), 2.30-2.45 (IH, br), 1.32 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 560 (Nf+l)
IR(KBr, cm"1) V 1633, 1605, 1581, 1466, 1385， 1304, 1261, 1109, 1039
実施例 3 0 ： 化合物 3 0の合成
化合物 8の 25mg(0.0381mmol)にエタノール 1ml およびヒドロキシルァミン塩 酸塩 5.3mg(0.0762mmol) を加え、 室温で 1時間 40分間攪拌した。 さらにヒドロ キシルァミン塩酸塩 5.3mg(0.0762mmol) を追加し、 15 時間攪拌した。 この反応 混合物に p H 7の 0.0】 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒 を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) で精製し、 化合物 3 0を 14.5mg (収率 57% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.46 (1H， brs), 8.34 (IH, s)， 8.16 (IH, brs), 7.95 (IH, brs), 7.20 (1H， br), 6.97 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.72 (1H， d， J = 9.9 Hz), 4.45 (IH, dd, J = 10.9, 9,9 Hz), 4.41-4.52 (1H， m), 4.05 (3H， s), 3.95 (IH, br), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H， s), 3.29 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.53 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 673, 671 (Nf+1)
実施例 3 1 ： 化合物 3 1の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 3 0の 14.5mg から化合物 3 1を 9.7mg (収率 94% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 7.96 (1H， s)， 6.87 (IH, s), 6.85 (IH, s), 6.72 (IH, s)， 4.34 (IH, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.28 (1H， d， J = 10.2 Hz), 3.97 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.43-3.49 (IH, m), 2.34 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 2.31 (3H, s), 1.19 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 477 ( f+l)
IR(KBr, cm"1) V 3463, 1579, 1527, 1491, 1468, 1425, 1385, 1306, 1263, 1 198, 1 109 実施例 3 2 ： 化合物 3 2の合成
化合物 8の 50mg(0.0761mmol)にエタノール 1.8ml および o—メチルヒドロキシ ルァミン塩酸塩 19.1mg(0.228mmol) を加え、 室温で 50分間攪拌した。 この反応 混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒 を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) で精製し、 化合物 3 2を 45.3mg (収率 87% ) 得た。
Ή- MR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.46 (IH, brs), 8.29 (IH, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (IH, brs), 7.97 (IH, brs), 6.99 (1H， d, J = 1.6 Hz), 6.88 (IH, s)， 4.78 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.57-4.62 (IH, m), 4.53 (1H， dd, J = 9.9, 8.6 Hz), 4.07 (3H, s), 4.06 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.90 (IH, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 3.17 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.51 (3H, s)， 1.06 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H， s)
MS(FAB) m/z 687, 685 (M++l)
実施例 3 3 ： 化合物 3 3の合成
実施例 2と同様の方法を用い'て、 化合物 3 2の 45.3mg から化合物 3 3を 29.3mg (収率 90%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.74 (IH, s), 9.55 (IH, s), 8.01 (IH, s), 7.09 (IH, s)， 6.94 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.78 (IH, s)， 4.40-4.44 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.92 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 3.60-3.67 (IH, m), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 2.42 (3H, s)， 1.27 (IH, dd, J = 4.0, 3.7 Hz)
MS(FAB) m/z 491 (M++1)
IR(KBr, cm"1) 1603, 1583, 1527, 1489, 1466, 1385, 1306, 1263, 1109, 1051 実施例 3 4 化合物 3 4の合成
60%水素化ナトリウム 5.6mg(0.140mmol)に D M F 0.2ml を加え、 参考例 2で得 られる化合物 (I)b_2a 25mg(0.117mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲 気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。 この反応溶液に 4—メ トキシケィ皮酸の p 一二トロフエニルエステル 38.5mg(0.129mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 2時 間 40分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム ：アセトン: = 6 ： 1 ) で精製し、 化合物 3 4を 22.4mg (収率 51 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 10.30 (1H, brs), 7.75 (1H， d， J = 15.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.43 (1H， br), 4.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 11.2， 4.6 Hz), 3.84 (3H, s)， 2.26 (3H， s)， 2.01 (1H, dd, J = 6.9， 4.6 Hz), 1.92 (3H, s), 1.29 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 375 (M++1)
IR(KBr, cm"1) V 1664, 1618, 1603, 1572, 1560， 1512, 1468, 1390, 1281, 1240, 1 173 突施例 3 5 ： 化合物 3 5の合成
60%水素化ナトリウム 5.3mg(0.132mmol)に D M F 0.2ml を加え、 参考例 3で得 られる化合物(1)1 21) 250¾(0.1 10010101) の0 1^ ?溶液0.4011 を加え、 アルゴン雰囲 気下- 20 °Cで 2時間 20分攪拌した。 この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p 一二トロフエニルエステル 36.2mg(0.121mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 3時 間 35分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム ：アセトン = 6 ： 1 一クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精 製し、 化合物 3 5を 16.2mg (収率 3S%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (ppm); 9.66 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.41 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.04 (1H， dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.72 (3H, s)， 3.37-3.43 (1H， m), 2.49 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 7.6, 3.6 Hz), 1.22 (1H， dd, J = 5.0, 3.6 Hz)
MS(FAB) m/z 389
IR(KBr, cm"1) V 1664, 1601, 1578, 1512, 1479, 1394, 1390, 1242, 1173
実施例 3 6 ： 化合物 3 6の合成
60%水素化ナトリウム 5.4mg(0.136mmol)に D M F 0.2ml を加え、 参考例 4で得 られる化合物 (I)b_2c 26.5mg(0.113mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰 囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分攪拌した。 この反応溶液に 4ーメ トキシケィ皮酸の p—二トロフエニルエステル 37.2mg(0.136mmol)の D M F溶液 0.5ml を加え、 1 時間 20分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム ：メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 3 6を 18.5mg (収 率 41 %) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) (5 (ppm); 7.66 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (2H， d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H， d, J = 15.2 Hz), 6.45 (IH, br), 4.17 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (IH, dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.76 (3H, s), 2.96-3.09 (1H， m), 2.25 (IH, dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.24 (IH, dd, J = 4.6, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 395 (Nf+l)
IR(KBr, cm"1) V 1601, 1574, 1512, 1475, 1392, 1286, 1240, 1225, 1171, 1061 実施例 3 7 ： 化合物 3 7の合成
60%水素化ナトリウム 3.1mg(0.0787mmol) に D M F 0.15ml を加え、 参考例 5 で得られる化合物 (I)b_2d 18.3mg(0.0656mmol)の D M F溶液 0.35mlを加え、 ァルゴ ン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。 この反応溶液に 4ーメ トキシケィ皮 酸の p—二トロフエニルエステル 21.6mg(0.0722mmol)の D M F溶液 0.35ml をカロ え、 2時間 50分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 3 7を 18mg (収率 62% ) 得た。
Ή-N R (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (ppm); 7.70 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.68 (1H， d, J = 15.2 Hz), 6.47 (IH, br), 4.20 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.09 (1H， dd, J = 11.2, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.10-3.16 (1H， m), 2.34 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 2.25 (3H， s), 1.26 (IH, dd, J = 5.0, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 441, 439 (M++l) lR(KBr, cm-1) v 1666, 1597, 1574， 1512, 1470, 1390, 1284, 1240, 1 171, 1051 実施例 3 8 ： 化合物 3 8の合成
60%水素化ナトリウム 3.5mg(0.0876mmol) に D M F 0.15ml を加え、 参考例 6 で得られる化合物 (I)b_2e 23.8mg(0.073mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 ァルゴ ン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。 この反応溶液に 4ーメ トキシケィ皮 酸の p—二トロフエニルエステル 24mg(0.0803mmol)の D M F溶液 0.4ml を加え、 2時間 10分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 15： 1 ) で精製し、 化合物 3 8を 22.4mg (収率 63 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 7.62 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.80 (2H， d， J = 8.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.45 (1H, br), 4.14 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 3.73 (3H, s)， 3.18-3.23 (1H, m), 2.33 (1H， dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 2.21 (3H, s)， 1.17 (1H, dd, J = 5.0, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 487 (λΤ+1)
IR(KBr, cm-1) V 1666, 1601, 1574， 1464, 1392, 1240, 1 171， 1038， 822
実施例 3 9 ： 化合物 3 9の合成
化合物 （H ) 30 mg(0.0477mmol)にジクロロメタン 1.5 ml、 無水酪酸 15.6 〃 1 (0.0954 mmol), TiCl 10.5 1(0.0954 mmol)を順次加え、 室温で 2 4時間 4 0分間 攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
(へキサン ：酢酸ェチル = 2： 1 ) で精製し、 化合物 3 9を 15.6 mg (収率 47%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.43 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.02 (1H, s)， 7.00 (1H, s), 6.89 (1H， s)， 4.71-4.77 (1H, m), 4.69 (1H， d, J = 10.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J := 9.6, 3.0 Hz), 3.17 (1H， dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.83 (2H, t， J = 7.4), 2.77 (3H, s), 1.83 (2H, tq, J = 7.3， 7.3 Hz), 1.06 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.6), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H， s)
MS(FAB) m/z 700, 698 (M+ + 1)
実施例 4 0 ： 化合物 4 0の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 3 9の 34.1 mg から化合物 4 0を 15.5 mg (収率 63%) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 12.10 (1H, brs), 9.44 (1H, brs), 7.18 (1H, s)， 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H， s)， 4.45 (2H, br), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H， s)， 3.89 (3H,s), 3.83 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (IH, dd， J = 7.3, 3.3 Hz), 1.68 (2H, tq， J = 7.6, 7.3 Hz), 1.28 (IH, dd， J = 4.6, 3.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz) MS(FAB) m/z 504 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1647, 1618, 1605, 1439, 1396, 1385, 1303, 1265, 1230, 1 109 実施例 4 1 ： 化合物 4 1の合成
化合物 8の 70 mg(0.107 mmol)に T H F 2.8 ml、 1， 3—プロパンジチオール 21.5 JUL 1(0.214 mmol)、 Amberlyst-15の 12 mgを順次加え、 室温で 1 7時間攪拌し た。 さらに 1 , 3—プロパンジチオール 21.5 μ. 1(0.214 mmol)、 Amberlyst-15 の 12 mgを追加し、 5時間 1 5分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 化合物 4 1を 51.8 mg (収率 65% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 7.94 (1H， s)， 7.82 (IH, brs), 6.96 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s)， 5.58 (IH, s)， 4.71 (IH, d, J - 10.9 Hz), 4.59 (IH, dd， J = 10.6, 7.9 Hz), 4.28 (IH, br), 4.60-4.12 (IH, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.92 (3H, s), 3.25 (IH, dd, J = 10.9, 10.9 Hz), 3.10-3.19 (2H, td, J = 12.5, 1.0 Hz), 2.94 (2h,dd, J = 13.9, 1.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.21 (IH, brd, J = 13.9 Hz), 1.92-2.02 (IH, m), 1.05 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.34 (3H, s)
MS(FAB) m/z 748, 746 (M+ + 1)
実施例 4 2 ： 化合物 4 2の合成
実施例 2と同様の方法を用いて、 化合物 4 1の 51.8 mg から化合物 4 2を 30 mg (収率 78% ) 得た。
'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 10.81 (IH, brs), 9.42 (IH, brs), 6.99 (1H， s), 6.93 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (IH, s), 5.04 (IH, s), 4.47 (IH, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.40 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H， s), 3.36 (IH, br), 3.01 (2H, td, J = 12.2, 0.8 Hz), 2.87 (2H, dd, J = 12.0, 0.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.31 (IH, br), 2.16 (IH, brd, J = 14.2 Hz), 1.85-1.94 (1H， m), 1.43 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 552 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1637, 1618, 1579, 1527, 1466, 1396, 1383, 1304, 1261, 1 109 実施例 4 3 ： 化合物 4 3の合成
化合物 （N ) 80 mg (0.119 mmol)に T H F 4 ml、 チォフエノール 36.7 μ. 1 (0.357 mmol)、 D E C P 36.1 1 (0.238 mmol), トリェチルァミン 49.8 μ. 1 (0.357 mmol)を順次加え、 室温で 1時間 4 5分攪拌した。 この反応混合物に p H
7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二
5 : 1 - 4 : 1 ) で精製し、 化合物 4 3を 55.1 mg (収率 61 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDClj) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.42 (IH, s), 8.04 (IH, s), 7.47- 7.61 (5H， m)， 6.97 (lH,d, J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s), 4.64 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.4 (IH, dd, J = 8.6, 8.3 Hz), 4.45-4.51 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.60 (I H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 9.6, 9.2 Hz), 2.94 (3H, s), 1.07 (9H, s), 0.39 (3H, s), 0.38 (3H, s)
MS(FAB) m/z 766, 764 (M+ + 1)
実施例 4 4 ： 化合物 4 4の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 4 3の 】8.0 mg から化合物 4 4を 10.5 mg (収率 78%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) ό (ppm); 12.00 (IH, brs), 9.40 (IH, s), 7.43-7.52 (5H, m), 7.18 (】H， s), 6.92 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H， s), 4.42 (IH, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 4.37 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.57-3.63 (IH, m)， 2.94 (3H, s), 2.28 (1H， dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.31 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 570 (M+ + 1)
IR(KBr, cm'1) V 1647， 1630, 1479, 1427, 1396, 1385, 1304, 1263, 1228, 1 109, 858, 実施例 4 5 ： 化合物 4 5の合成
化合物 （N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 フエノール 21 mg (0.223 mmol)、 D E C P 22.6 JLL 1 (0.148 mmol), トリェチルァミン 31.1 1 (0.223 mmol) を順次加え、 室温で 2 3時間 4 0分攪拌した。 さらにフエノール 14 mg (0.148 mmol), D E C P 11.3 UL I (0.0744 mmol)、 トリエチルアミン 20.7 μ. 1 (0.148 mmol)を追加し、 2 4時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩 衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層ク 口マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 3 : 2 ) で精製し、 化合物 4 5を 10.2 mg (収率 18% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.40 (1H， brs), 8.44 (1H, brs), 8.03 (1H， s)， 7.43-7.49 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (】H, s)， 4.71 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 4.50 ( 1H, dd， J = 9.2, 8.6 Hz), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s)， 3.83 (1H, dd， J = 9.7, 3.1 Hz), 3.30 (1H, dd， J = 9.6, 9.6 Hz), 2.84 (3H, s)， 1.08 (9H, s), 0.41 (3H, s), 0.39 (3H, s)
MS(FAB) m/z 750, 748 (M+ + 1)
実施例 4 6 ： 化合物 4 6の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 4 5の 13.8 mgから化合物 4 6を 6.1 mg (収率 60% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCU) δ (ppm); 1 1.83 (1H, brs), 9.39 (1H， brs), 7.41-7.47 (2H, m), 7.16-7.30 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, s), 4.49 (1H, br)， 4.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.07 (3H, s)， 3.93 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 3.70 (1H, m), 2.78 (3H, s)， 2.44 (1H, dd, J 7.6, 3.3 Hz), 1.39 (1H, dd， J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 554 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1637, 1610， 1487, 1443, 1385, 1294, 1265， 1230, 1 196, 1066 実施例 4 7 ： 化合物 4 7の合成
化合物 （N ) 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1.2 ml、 2—ブロモェタノ —ル 9.5 μ. 1 (0.134mmol)、 E D C I塩酸塩 25.6 mg (0.134 mmol)を順次加え、 室 温で 1時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 ^られた粗生成物を薄層クロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム ：メタノール = 8 0 : 1 ) で精製し、 化合物 4 7を 22 mg (収率 63% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.44(1H， brs), 7.99 (IH, s), 7.00 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H， s)， 4.53-4.75 (5H, m), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.92 (3H, s), 3.80 (IH, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 3.72 (IH, td, J = 5.6, 1.7 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.78 (3H, s)， 1.06 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 782， 780, 778 (M+ + 1)
実施例 4 8 ： 化合物 4 8の合成
化合物 4 7の 11.4 mg (0.0146 mmol)に T H F 1 mlおよび 1.0M-テトラブチルァ ンモニゥムフルオラィ ド一T H F溶液 0.0178 ml (0.0161 mmol)を加え、 -10 。Cで 2 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 减圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 化合物 4 8を 7 mg (収 率 82% ) 得た。
Ή- MR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 11.55 (1H， brs), 9.39 (IH, brs), 7.13 (IH, s), 6.96 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.81 (IH, s)， 4.56 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.46 (2H， br)， 4.08 (3H， s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s)， 3.67-3.69 (IH, m)， 3.63 (2H， t， J = 5.6 Hz), 2.69 (3H, s)， 2.39 (IH, dd, J = 7.3, 3.3 Hz), 1.38 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 586, 584 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1643, 1605, 1487, 1387， 1294, 1265, 1230, 1209, 1105
実施例 4 9 ： 化合物 4 9の合成
化合物 （ H ) 30 mg(0.0477mmol)にジクロロメタン 】.5 ml、 安息香酸無水物 21.6 mg (0.0954 mmol)、 TiC 10.5 JUL 1(0.0954 mmol)を順次加え、 50°Cで 5時間 5 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 ク口 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ：アセトン = 4 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 4 9を 18 mg (収 率 51 %) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.54 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.04 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.48 (2H, dd， J = 7.6， 6.9 Hz), 6.96 (1H, d' J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 4.50 (1H, dd， J = 10.6, 8.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.87-3.93 (1H， m), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 3.1 Hz), 3.1 1 (IH'dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.27 (3H， s), 1.07 (9H, s)， 0.41 (3H, s)， 0.39 (3H， s) MS(FAB) m/z 734, 732 (M+ + 1)
実施例 5 0 ： 化合物 5 0の合成
化合物 4 9の 47.5 mg (0.0648 mmol)に T H F 2 mlおよび 1.0M-テトラブチルァ ンモニゥムフルオラィ ドー T H F溶液 0.0861 ml (0.0778 mmol)を加え、 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム ： アセ トン = 3 ： 1 ) で精製し、 化合物 5 0を 13.8 mg (収率 40% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) ό (ppm); 1 1.96 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 7.68 (2H, d， J = 7.6 Hz), 7.54-7.59 (1H， m)， 7.46 (2H, dd, J = 7.9, 6 9 Hz), 7.14 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06(3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 3.50-3.52 (1H, m), 2.19 (1H, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.41 (1H, dd, J = 4.0, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 538 (M+ + 1)
IR(KBr, cm'1) 1641， 1614, 1601, 1470, 1385, 1302, 1263, 1230,〗107)
実施例 5 1 ： 化合物 5 1の合成
化合物 （ N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 2—メルカプトビリミジン 25 mg (0.223 mmol)、 D E C P 22.6 u I (0.149 mmol), トリェチルァミン 3 U 1 (0.223 mmol)を順次加え、 室温で 1時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：齚酸ェチル = 2 : 1 - 1 : 1 ) で精製し、 化合物 5 1を 23.9 mg (収率 42% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.84 (2H， d， J = 5.0 Hz), 8.69 (IH, brs), 8.03 (IH, brs), 7.31 (IH, t, J = 5.0 Hz), 6.95 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.87 (IH, s), 4.64 (1H， d, J = 9.2 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.9, 8.6 Hz), 4.34-4.44 (IH, m), 4.08 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.67(1H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 3.19 (1H， dd, J = 9.6， 9.2 Hz), 2.94 (3H， s), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 768， 766 (M+ + 1)
実施例 5 2 ： 化合物 5 2の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 1の 18.0 mg から化合物 5 2を 10.0 mg (収率 74% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) (5 (ppm); 12.13 (IH, brs), 9.40 (IH, brs), 8.85 (2H， d, J = 5.0 Hz), 7.32 (IH, t, J = 5.0 Hz), 7.15 (1H， s), 6.93 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.80 (IH, s), 4.42 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.36 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53-3.59 (IH, m)， 2.91 (3H， s), 2.32 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.32 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 572 (Μ' + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1645, 1616, 1556, 1481, 1381, 1304, 1265, 1228, 1169, 1 107 実施例 5 3 ： 化合物 5 3の合成
化合物 （N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 4—メルカプトピリジン 24.8 mg (0.223 mmol D E C P 22.6 ju 1 (0.149 mmol), トリェチルァミン 31.1〃 1 (0.223 mmol)を順次加え、 室温で 1時間 2 0分攪拌した。 この反応混合物に p H
7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル二
2 : 1 - 1 : 1 ) で精製し、 化合物 5 3を 43.9 mg (収率 77% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.50 (IH, brs), 9.00 (IH, brs), 8.70 (2H, d， J - 4.6 Hz), 8.05 (1H， brs), 7.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.97 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H， s), 4.65 (IH, d, J = 9.9 Hz), 4.54 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.42-4.50 (IH, m), 4.04 (3H， s)， 3.93 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.59 (IH, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 3.17 (IH, dd, J = 9.6， 9.2 Hz),
2.93 (3H, s), 1.04 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 767, 765 (M+ + 1)
実施例 54 ： 化合物 54の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 53の 35 mgから化合物 54を 16.6 mg (収率 64%) 得た。
'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 12.38 (IH, brs), 9.48 (IH, brs), 8.65 (2H, d， J = 5.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.21 (IH, s)， 6.91 (IH, brs), 6.80 (IH, s)， 4.42 (2H, br), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 3.57 (IH, m), 2.93 (3H, s), 2.24 (IH, dd, J = 7.4, 3.4 Hz), 1.32 (IH, br)
MS(FAB) m/z 571 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1626, 1606, 1579, 1481, 1427, 1385, 1306, 1265, 1228, 1107 実施例 55 ： 化合物 55の合成
ィ匕合物 （N) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 2—ナフタレンチオール 35.7 mg (0.223 mmol)、 D E CP 22.6 μ.1 (0.149 mmol)、 トリェチルァミン 31.1 1 (0.223 mmol)を順次加え、 室温で 1時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1-3： 1) で精製し、 化合物 55を 33.4mg (収率 55%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.46 (IH, brs), 8.12 (IH, s), 8.04 (IH, brs), 7.88-7.96 (3H, s)， 7.51-7.64 (3H, m), 6.96 (1H， d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.63 (IH, d, J = 8.6 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 4.45-4.54 (IH, m), 4.06 (3H, s),
3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.63 (IH, dd, J = 8.6， 2.6 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 9.6， 9.2 Hz), 2.98 (3H, s)， 1.07 (9H, s), 0.40 (3H, s), 0.38 (3H， s)
MS(FAB) m/z 816, 8】4 (M4 + 1)
実施例 56 ： 化合物 56の合成 実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 5の 17 mgから化合物 5 6を 10.1 mg (収率 78%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 12.14 (IH, brs), 9.45 (IH, brs), 8.00 (IH, brs), 7.79-7.88 (3H, m)， 7.47-7.56 (3H, m), 7.20 (IH, s), 6.90 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.79 (IH, s), 4.41 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.35 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.07 (3H， s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 3.53-3.59 (1H， m), 3.00 (3H, s)， 2.28 (1H， dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 3.6 Hz)
MS(FAB) m/z 620 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1647, 1616, 1481, 1427, 1385, 1304, 1265, 1 176, 1 109, 858 実施例 5 7 ： 化合物 5 7の合成
化合物 （N ) 50 mg(0.0743mmol)にジクロロメタン 2 ml、 ベンジルメルカプ夕 ン 26.2 μ. 1 (0.223mmol)、 E D C I塩酸塩 71 mg(0.372mmol)、 D M A P 45.4 mg (0.372 mmol)を順次加え、 室温で 6 9時間 4 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去し た。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 7 0 : 1 ) で精製し、 化合物 5 7を 43.6 mg (収率 75% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC ) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.31 (IH, s), 8.01 (IH, s)， 7.42- 7.46 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.00 (1H， d， J = 2.0 Hz), 6.90 (IH, s)， 4.67-4.75 (IH, m), 4.51-4.58 (2H， m), 4.44 (IH, d， J = 13.9 Hz), 4.32 (1H， d, J：: 13.5 Hz), 4.06 (3H， s), 3.94 (3H, s)， 3.92 (3H， s)， 3.61 (IH, brd, J = 9.9 Hz), 3.13 (IH, dd, J = 9.9, 9.2 Hz), 2.83 (3H, s), 1.05 (9H， s)， 0.37 (3H， s)， 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 780, 778 (M+ + 1)
実施例 5 8 : 化合物 5 8の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 7の 16.8 mgから化合物 5 8を 7.2 mg
(収率 57% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm), 11.78 (IH, brs), 9.39 (IH, brs), 7.23-7.37 (5H， m), 7.14 (IH, s), 6.95 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.81 (IH, s), 4.42-4.51 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.07 (3H s), 3.94 (3H, s)， 3.89 (3H, s)， 3.67-3.70 (IH, br), 2.77 (3H, s)， 2.31 (IH, dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.35 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 584 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"') V 1633, 1605, 1576, 1481, 1429, 1385, 1304, 1263, 1228, 1109 実施例 5 9 ： 化合物 5 9の合成
化合物 （N ) 100 mg(0.149 mmol)にジクロロメタン 3.3 mk 1 , 2 : 3 , 4— ジー 0—イ ソプロ ピ リデン一 D —ガラク ト ビラ ノース （ l，2:3,4-Di-o- isoproovlidene-d-calacto-Dvranose) 116.3 mg (0.447mmol)のシクロロメタン ί容液 1 ml、 E D C I塩酸塩 85.5 mg(0.447mmd)を順次加え、 室温で 2時間 4 5分間攪拌 した。 さらに E D C I塩酸塩 57 mg(0.298mmol)を追加し、 2時間攪拌した。 こ の反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で 溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、 化合物 5 9を 74.1 mg (収率 54% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 7.97 (IH, brs), 6.99 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 5.59 (IH, d， J = 5.0 Hz), 4.64-4.74 (2H, br), 4.66 (IH, dd, J = 7.9， 2.3 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 1 1.9, 3.0 Hz), 4.54 (1H， d, J = 10.2 Hz), 4.44 (IH, dd, J= 11.9, 8.6 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 5.0, 2.6 Hz), 4.33 (IH, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.19-4.23 (1H， m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.91(3H, s), 3.81 (IH, dd, J = 9.6， 2.6 Hz), 3.24 (IH, dd, 9.6, 9.6 Hz), 2.75 (3H, s), 1.50 (6H, d， J = 4.0 Hz), 1.35 (6H, d, J = 4.0 Hz), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 914 (M+ + 1)
実施例 6 0 : 化合物 6 0の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 9の 74.1 mg から化合物 6 0を 46.5 mg (収率 80%) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 11.59 (IH, brs), 9.38 (IH, brs), 7.11 (1H， s)， 6.95 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.81(1H, s), 5.57(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 4.38-4.49 (3H, m), 4.35 (1H， dd, J = 5.5, 2.6 Hz), 4.31-4.35 (IH, m), 4.28 (IH, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.13-4.16 (IH, m), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.90(3 H, s), 3.73(1H, br), 2.66 (3H, s), 2.38 (IH, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 9.6 Hz), 1.37 (IH, br), 1.34 (6H, d, J - 3.6 Hz)
MS(FAB) m/z 720 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1645, 1614, 1487, 1385, 1294, 1263, 1213, 1103, 1072
実施例 6 1、 6 2 ： 化合物 6 1および 6 2の合成
化合物 6 0の 7.7 mg(0.0107 mmol)にエタノール 0.5 ml、 6.86規定塩化水素ーェ 夕ノ一ル溶液 0.2 mlを加え、 室温〜 60°Cで 2時間 1 0分攪拌した。 この反応液を 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口 ホルム ：メタノール = 8 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 1を 3.2 mg (収率 42% ) 、 ィ匕合物 6 2を 2.4 mg (収率 32% ) 得た。
(化合物 6 1 )
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 7.57 (1H, s), 6.93 (1H, s)， 6.82 (1H, s), 4.85 (1H, d， J = 3.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.59 (1H， dd， J = 11.6, 5.0 Hz), 4.41-4.34 (2H, m), 4.34 (1H, dd, J = 1 1.6, 7.9 Hz), 4.07-4.1 1 (1H, m), 4.02 (3H, s)， 3.92 (1H, br), 3.86 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.83 (1H, br), 3.74-3.78 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 7.3, 2.6 Hz), 3.43 (1H， dd, J - 9.7, 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.62 (3H, s), 1.11 (3H, t， J = 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z 704 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 3340, 1614, 1603, 1495, 1464， 1429,】394, 1317, 1219, 1107, 1088 (化合物 6 2 )
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD?OD) δ (ppm); 7.58 (1H， brs), 6.93 (1H, s), 6.83 (1H， s), 4.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 11.9, 5.0 Hz), 4.38-4.45 (3H, m), 4.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.03 (3H, s)， 3.90 (1H， dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 3.89 (3H， s), 3.85-3.88 (3H， m), 3.85 (3H, s)， 3.76-3.80 (1H， m), 3.55 (1H, dd, J = 7.1, 2.5 Hz), 3.37-3.45 (1H， m), 3.29 (1H, dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.62 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz)
MS(FAB) m/z 704 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 3340, 2935, 1603, 1458， 1429, 1315， 1219, 1 167, 1 107, 1092, 1072 実施例 6 3 ： 化合物 6 3の合成
化合物 6 0の 25.3 mg(0.0352 mmol)に T H F 0.6 ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 0.6 mlを加え、 60 °Cで 3時間 1 0分攪拌した。 この反応液を減圧下で溶 媒を除去し、 メタノ一ルージェチルェ一テルで再結晶させ、 化合物 6 3を 14.1 mg (収率 59% ) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 7.55 (IH, s)， 6.90 (IH, s), 6.80 (IH, s), 5.15-5.16 (0.4H, m), 4.57 (1H， d， J = 8.3 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 11.9, 5.0 Hz), 4.29- 4.40 (3.6H, m), 3.99 (3H, s), 3.95-3.98 (IH, m), 3.89 (IH, br), 3.84 (3H, s)， 3.81 (3H， s), 3.72 (IH, br), 3.36-3.44 (2H, m)， 3.22 (IH, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 2.57 (3H, s)
MS(FAB) m/z 676 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"') V 3420, 2937, 1684, 1603, 1527, 1493, 1466, 1429, 1317, 1221, 1 107 実施例 6 4 ： 化合物 6 4の合成
化合物 （ N ) 100 mg(0.149 mmol)にジクロロメタン 3 ml、 2 - ( 2—ピリジル ジチォ） ェチルァミン 2塩酸塩 （P T C A) 77 mg (0.298mmol)、 E D C I塩酸 塩 85.5 mg(0.447mmol)、 D MA P 91 mg (0.745 mmoりを順次加え、 室温で 2時間 4 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム ：メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 4を 74.1 mg (収率 59% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.20 (1H， brs), 8.03 (IH, brd, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H， brs), 7.64-7.73 (IH, br), 7.53 (IH, ddd， J = 7.3, 6.3, 2.0 Hz), 7.45 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.00 (IH, m), 6.94 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H， s)， 4.62 (IH, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (1H， dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 4.42-4.50 (IH, m), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.86 (IH, brd, J= 5.6 Hz), 3.74-3.78 (2H， m), 3.28 (1H， dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 3.10-3.18 (2H, m), 2.69 (3H, s)， 1.06 (9H， s)， 0.37 (3H, s)， 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 842, 840 (M4 + 1)
実施例 6 5 ： 化合物 6 5の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 6 4の 121.3 mgから化合物 6 5を 60.8 mg (収率 65% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.57 (IH, s), 9.46 (1H， s)， 8.28 (IH, d， J = 4.3 Hz), 7.56 (IH, ddd, J = 7.9， 7.8, 1.7 Hz), 7.46 (IH, d， J = 7.9 Hz), 7.39-7.43 (1H， m), 7.1 1 (1H， s)， 7.04-7.09 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, s), 4.47 (1H, dd， J = 】0.2， 4.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 3.64- 3.78 (2H, m), 3.55-3.59 (1H， m), 3.02 (1H, t， J = 5.6 Hz), 2.68 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.36 (1H, dd, J = 4.3， 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 646(Nf + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1645, 1616， 1581, 1527, 1464, 1385, 1304, 1265, 1232, 1109 実施例 6 6 ： 化合物 6 6の合成
化合物 6 4の 14.3 mg(0.017 mmol)にジクロロメタン 0.8 ml、 メ夕ノ一ル 0.2 ml、 1一ペンタンチオール 4 1 (0.0326 mmol)を順次加え、 室温で 1 4時間 5 0分間 攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ トグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 6を 10.2 mg (収 率 72%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.43 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.96 (1H, brs), 6.95 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, s)， 6.14 (1H, t， J = 5.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.38-4.45 (1H, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.79-3.89 (2H, m), 3.63 (1H, dd， J = 10.1, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 10.2， 9.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s), 1.70 (2H, tt， J = 7.3, 6.9 Hz), 1.25-1.42 (4H, m), 1.06 (9H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.1Hz), 0.37 (3H, s)， 0.35 (3H, s) MS(FAB) m/z 833(M+ + 1)
実施例 6 7 ： 化合物 6 7の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 6 6の 20.5 mg から化合物 6 7を 11.7 mg (収率 74% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) 6 (ppm); 6.92 (1H, s)， 6.87 (1H， s), 6.75 (1H, s)， 6.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 4.5 Hz), 4.33 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 3.24 (1H， br), 2.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3, Hz), 2.48 (3H, s)， 2.15 (1H, dd, J = 7.6， 3.6 Hz), 1.62 (2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.26-1.34 (5H, m), 0.83 (3H， t, J = 7.3 Hz) MS(FAB)m/z639 (M++ 1)
IR(KBr, cm"1) V 1647， 1618, 1578, 1527, 1458, 1396, 1304, 1265, 1232, 1111 実施例 68 ： 化合物 68の合成
化合物 64の 46.5 mg(0.0553 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、 メタノ一ル 0.4 ml、 L一システィンェチルエステル塩酸塩 51.3 mg (0.277 mmol)を順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 この反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物 を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 12 ： 1) で精製し、 化合物 68を 29.5 mg (収率 61%) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 7.96 (IH, brs), 6.96 (IH, d， J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 6.24 (IH, t, J = 5.9 Hz), 4.53-4.63 (2H, m), 4.38- 4.44 (IH, m), 4.19(1H, q, J= 7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.84-3.94 (2H, m), 3.81 (IH, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 3.62 (IH, dd, J = 9.7, 2.8 Hz), 3.17 (1H， dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.04-3.09 (2H, m), 2.94 (IH, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 2.65 (3H, s)， 1.28 (1H， t, J = 7.1 Hz), 1.06 (9H, s)， 0.37 (3H, s), 0.35 (3H, s) MS(FAB) m/z 880, 878 (M+ + 1)
実施例 69 ： 化合物 69の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 68の 6.9 mgから化合物 69を 2.6 mg (収率 48%) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 6.88 (IH, s)， 6.85 (IH, s)， 6.83 (IH, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (IH, s), 4.38 (IH, dd, J= 10.2, 4.6 Hz), 4.31 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.11 (2H， q， J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (3H,s), 3.79 (3H, s)， 3.60-3.69 (3H, m), 3.41 (1H， m), 3.04 (1H， dd, J = 13.7, 4.8 Hz), 2.81-2.89 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.10 (1H， dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t， J = 7.3 Hz)
MS(FAB) m/z684(M++ 1)
IR(KBr, cm"1) V 1645, 1608, 1525, 1495, 1464, 1387, 1304, 1265, 1196, 1109 実施例 70 : 化合物 70の合成
化合物 65の 20.6 mg(0.0319 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、 4規定塩化水素一 酢酸ェチル溶液 24 1 (0.0957 mmol)を加え、 -10°Cで 25分間攪拌した。 次に、 メタノール 0.4 ml、 L—システィンェチルエステル塩酸塩 7.1 mg (0.0383 mmol)を 順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 この反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =7 ： 1 ) で精製し、 目的化合物を 19.5 mg (収率 85%) 得た。
次に、 得られた化合物の 19.5 mg (0.0271 mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 4規 定塩化水素一酢酸ェチル溶液 34 H 1 を加え、 室温で 4 0分攪拌した。 この反応 液を減圧下で溶媒を除去し、 化合物 70を 21.2mg得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 6.87 (IH, s), 6.79 (1H， s), 4.46 (2H, br), 4.21 (2H, q， J = 7.3 Hz), 4.10-4.27 (2H, m), 4.00 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, br), 3.57 (IH, brd, J = 10.9 Hz), 3.28-3.55 (2H， m), 3.13 (IH, dd, J = 10.6, 9.9 Hz), 2.99 (3H, br), 2.49 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz)
IR(KBr, cm"1) v 3220, 2644, 1743, 1605, 1525, 1497, 1429, 1315, 1227, 1107 実施例 71 ： 化合物 71の合成
化合物 65の 41.6 mg(0.0644 mmol)にジクロロメタン 2 ml、 4規定塩化水素一 酢酸ェチル溶液 48.3〃 1(0.193 mmol)を加え、 -10 °Cで 30分間攪拌した。 次に、 メタノール 0.5 ml、 L—システィン塩酸塩 20.3 mg (0.129 mmol)を順次加え、 室温 で 3時間 40分間攪拌した。 この反応混合物を减圧下で溶媒を除去し、 メタノー ルージェチルエーテルで再結晶させ、 目的化合物を 36.8mg (収率 83%) 得た。 次に、 得られた化合物の 36.8 mg(0.0532mmol)にジクロロメタン 2.4 ml、 4規定 塩化水素一酢酸ェチル溶液 67 1 を加え、 室温で 1時間攪拌した。 得られた固 体をろ取し、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 減圧下乾燥させ、 ィ匕 合物 71を 29.3 mg得た。
Ή-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ (ppm); 11.39 (IH, s), 11.34 (IH, s)， 9.95 (1H， br), 8.45-8.62 (4H, br), 8.04 (IH, t， J = 5.1 Hz), 7.66 (IH, br), 6.97 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (IH, s), 4.58 (IH, dd, J = 9.6, 8.9 Hz), 4.33 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.11-4.25 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 3.75 (IH, m), 3.18-3.70 (5H, m)， 2.96-3.01 (2H, m), 2.51 (3H, s)
MS(FAB) m/z 692 (M+ + 1)
IR(KBr, cm1) v 2659, 1605, 1524, 1495, 1429, 1313, 1223, 1197, 1105
実施例 72 ： 化合物 72の合成 化合物 （N ) 40 mg(0.595 mmol)にジクロ□メタン 1.8 mk trans-1,2-ジチアン- 4,5-ジオール 54.3 mg (0.357mmol)、 E D C I塩酸塩 34.1 mg(0.179mmol)を順次加 え、 室温で 1時間 3 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸 緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 4 0 : 1 ) で精製し、 化合 物 7 2を 24.4 mg (収率 51 % ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.44 (1H, brs), 8.46 (1H， brs), 8.00 (0.5H, brs), 7.98 (0.5H, brs), 6.98 (1H, d， J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, s)， 5.16-5.26 (1H, m), 4.73 (0.5H, d, J = 8.9 Hz), 4.71 (0.5H, d, J = 9.2 Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 4.06 (1.5H, s), 4.05 (1.5H, s)， 4.03 (1H， br), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.80 (0.5H, brd, J = 10.6 Hz), 3.72 (0.5H, dd, J = 9.5, 2.5 Hz), 3.04-3.42 (5H， m)， 2.77 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s) MS(FAB) m/z 808, 806 (NT + 1)
実施例 7 3 ： 化合物 7 3の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 7 2の 24.4 mg から化合物 7 3を 13.2 mg (収率 71 % ) 得た。
1H-N (270 MHz, CDCI3 + CD,OD) ό" (ppm); 6.91 (1H, s), 6.87 (1H, d， J = 0.7 Hz), 6.73 (1H, s)， 4.92-5.01 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.98 (1.5H, s)， 3.97 (1.5H, s)， 3.85 (1.5H, s)， 3.82 (1.5H, s), 3.78-3.89 (1H， m)， 3.55-3.64 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.12-3.23 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 2.53 (3H, s)， 2.34 (0.5H, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 2.25 (0.5H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.28-1.30 (1H, m)
MS(FAB) m/z 612 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 3205, 2941, 1643, 1612, 1527, 1446, 1387, 1304, 1265, 1105 実施例 7 4 ： 化合物 7 4の合成
化合物 （N ) 40 mg(0.595 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、 2 —ヒドロキシェチ ルメチルスルホン 44.3 mg (0.357mmol), E D C I塩酸塩 34.1 mg(0.179mmol)を順 次加え、 室温で 2時間 3 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリ ン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成 物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =40 ： 1 ) で精製し、 化合物 74を 26.1 mg (収率 56%) 得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13) δ (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.47 (IH, s), 7.99 (IH, s)， 6.99 (IH, d, J - 2.0 Hz), 6.89 (1H， s), 4.88 (IH, td, J = 12.5, 6.3 Hz), 4.81 (IH, td, J = 12.5, 6.3 Hz), 4.72 (IH, d, J = 9.2 Hz), 4.49-4.56 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.92 (3H, s)， 3.76 (IH, brd, J = 8.9 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 3.19(1H, dd， J = 9.9, 9.9 Hz), 3.02 (3H, s), 2.75 (3H, s), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 780, 778(M+ + 1 )
実施例 75 ： 化合物 75の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 74の 26.1 mg から化合物 75を Π.9 mg (収率 61%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.46 (1H， brs), 9.40 (1H， brs), 7.11 (1H， s), 6.87 (lH,d, J = 2.3 Hz), 6.76 (IH, s), 4.66-4.77 (2H, m), 4.46 (IH, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 4.42 (IH, d, J = 10.6, Hz), 4.03 (3H, s), 3.92 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 366-3.67 (IH, m)， 3.60 (IH, brt, J = 6.1 Hz), 3.50 (IH, brt, J = 5.8 Hz), 3.03 (3H， s)， 2.60 (3H,s), 2.31 (IH, dd, J = 7.4， 3.1 Hz), 1.32 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 584 (NT + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1645, 1537, 1616, 1489, 1398, 1302, 1265, 1103
実施例 76 ： 化合物 76の合成
化合物 （N) 50 mg(0.0743mmol)にジクロロメタン 2 ml、 L一メチォニンメチ ルエステル塩酸塩 89 mg (0.446mmol)、 ED C I塩酸塩 42.6 mg(0.223mmol)、 MAP 72.6 mg (0.594mmol)を順次加え、 室温で 2時間 40分間攪拌した。 この反 応混合物に pH 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：ァ セトン =20 ： 1) で精製し、 化合物 76を 20.4mg (収率 34%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.16 (IH, s)， 7.97 (IH, brs), 6.98 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s)， 6.46 (IH, d， J - 8.2 Hz), 5.03 (1H， m), 4.62 (IH, dd, J = 7.9， 7.6 Hz), 4.57 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.46-4.52 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.84 (3H, s)， 3.59 (IH, dd, J = 10.1, 2.5 Hz), 3.18 (1H， dd, J = 9.9， 9.6 Hz), 2.73 (3H, s), 2.56-2.69 (2H, m)， 2.30-2.39 (IH, m), 2.13-2.24 (IH, m), 2.12 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)
MS(FAB) m/z 819, 817 (Nf + 1)
実施例 7 7 ： 化合物 7 7の合成
実施例 2と同様の方法を用いて化合物 7 6の 27.4mgから化合物 7 7を 12.8 mg (収率 61 %) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 11.43 (IH, brs), 9.53 (IH, brs), 6.97 (IH, s), 6.93 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.81 (IH, s)， 6.67 (】H, d, J = 7.6 Hz), 4.81 (IH, dt， J = 7.6, 5.0 Hz), 4.40 (1H， dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 4.35 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.43-3.48 (IH, m)， 2.63 (3H, s), 2.59 (2H， t, J = 7.3 Hz), 2.22- 2.32 (2H, m), 2.1】 (3H, s), 2.04-2.19 (IH, m), 1.36 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 623 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1734, 1553, 1616, 1527, 1464, 1387, 1265, 1 109, 1049
実施例 7 8 ： 化合物 7 8の合成
60%水素化ナトリウム 3.2 mg(0.0803 mmol)に D M F 0.2 mlを加え、 化合物 (I)b_ 2f 16.2 mg(0.0669 mmol)を含む、 D M F溶液 0.45mlを加え、 アルゴン雰囲気下- 20°Cで 2時間 1 5分攪拌した。 この反応溶液に 4—メ トキシケィ皮酸の p—二ト 口フェニルエステル 22 mg(0.0736 mmol)を含む D M F溶液 0.45 mlを加え、 1時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 7 8を 8.9 mg (収率 33% ) 得た。
'H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) (ppm); 7.68 (1H， d, J = 15.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.67 (IH, br)， 6.65 (1H， d, J = 15.2 Hz), 4.16 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.07 (IH, dd, J - 10.9, 4.6 Hz), 3.59-3.66 (】H， m)， 2.58 (3H, s)， 2.37 (3H, s), 2.31 (IH, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 1.17 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 403 (M+ + 1) IR(KBr, cm"1) V 1662, 1601, 1576, 1512, 1390,】240， 1225, 1173, 1006, 825 実施例 7 9 ： 化合物 7 9の合成
化合物 （F ) 47 mg(0.13mmol)にァセトニトリル 1.8 ml、 4規定塩化水素—酢 酸ェチル溶液 97.5〃 1 (0.39 mmol)を加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 この反応混 合物を減圧下濃縮し、 得られた固体にトリフルォロ酢酸 0.8 mlを加え -10°Cに冷 却した。 この反応液にトリフルォロ酢酸 0.5 ml、 Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルジアミ ノメタン 88.7 j 1 (0.65 mmol)を- 10°Cで 2 5分間攪袢し調整した溶液を加え、 1 時間 4 5分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム ：アセトン = 1 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 7 9を 21.5 mg (収率 36% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) (5 (ppm); 8.79 (1H， brs), 8.32 (1H, s), 7.79 (1H, d， J = 15.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.42 (1H， d， J = 10.6 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.6. 8.9 Hz), 4.05 (1H, br), 3.78 (3H, s)， 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 10.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.36 (3H, s)， 2.26 (6H, s)
MS(FAB) m/z 454 (M+ + 1)
実施例 8 0 ： 化合物 8 0の合成
化合物 7 9の 21.5 mg(0.0474 mmol)にァセトニトリル 1.5 ml、 D B U 35.4 ju 1 (0.0237 mmol)を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗 生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アセトン = 1 0 ： 1 ) で精製 し、 化合物 8 0を 17.2 mg (収率 87%) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 10.45 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91(2H, d， J = 8.6 Hz), 6.80 (1H， J = 15.5 Hz), 6.46 (1H, br), 4.21(1H, d， J = 11.2 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 1 1.4, 4.8 Hz), 3.84(3 H, s), 3.08-3.14 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 7.3, 3.6 Hz), 2.31(3H, s)， 2.15 (6H, s), 1.24 (1H, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 418 (M+ + 1)
IR(KBr, cm-1) V 1616, 1601, 1576, 1512, 1473, 1394, 1284, 1240, 1 171, 1018 実施例 8 1 ： 化合物 8 1の合成
化合物 8 0の 10.9 mg(0.0261 mmol)にジクロ口メタン 1.0 mlおよび 4規定塩化 水素一酢酸ェチル溶液 32.6 PL 1を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を 減圧下で溶媒を除去し、 化合物 8 1を U.6 mg得た。
Ή-NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ (ppm); 1 1.46 (IH, s), 9.97 (1H， brs), 9.50-9.53 (IH, br), 7.81 (IH, s)， 7.75 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.59 (IH, d, J = 14.9 Hz), 7.08 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.3 Hz), 4.29-4.49 (3H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 3.78 (3H， br), 3.52-3.56 (IH, br), 2.81 (3H， d, J = 4.0 Hz), 2.69 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.45 (3H， s);
MS(FAB) m/z 454 (M+ + 1)
IR(KBr, cm-1) v 1633, 1601, 1512, 1495. 1441, 1427, 1252, 1 174
実施例 8 2 ： 化合物 8 2の合成
化合物 (I)b_2b 15 mg(0.0657 mmol)に酢酸ェチル 1 mlおよび 4規定塩酸-酔酸ェチ ル溶液 82.1 1 (0.329mmol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 この反応混合物を 減圧下濃縮した。 次に、 この反応混合物に D M F 1 ml、 5,6,7-トリメ トキシイン ドールァクリル酸 54.3 mg(0.197 tnmol)、 E D C I 37.7 mg (0.197 mmol)を順次カロ え、 室温で 22時間攪拌した。 この反応液に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 化合物 8 2を 7.5 mg
(収率 22% ) 得た。
'H-NMR ( 270 MHz , CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 9.79 (IH, s)， 7.73 (1H， s)， 7.59 (IH, d, J = 15.2 Hz), 6.88 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.69 (IH, s), 6.62 (1H， s), 4.41 (1H， d, J - 10.2 Hz), 4.31-4.33 (IH, m), 4.23 (】H, dd， J = 9.6, 8.9 Hz), 4.00 (3H， s), 3.84 (3H, s)， 3.80 (3H， s)， 3.47 (IH, br), 3.28 (IH, dd， J = 8.6, 7.6 Hz), 2.59 (3H, s)
MS(FAB) m/z 524 (M+ + 1)
実施例 8 3 ： 化合物 8 3の合成 化合物 8 2の 7.5 mg(0.0143 mmol)にァセトニトリル 0.8 mlおよび D B U 6.4 j 1 (0.0429 mmol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 この反応液に p H 7の 0.01 M リン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生 成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製 し、 化合物 8 3を 3.3 mg (収率 47%) 得た。
1H-NMR( 270 MHz， CDC13 + CD3OD) ό (ppm); 9.74 (1Η, s)， 7.69 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.76 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, s)， 4.23 (1H， d, J = 10.9 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 1 1.2, 5.0 Hz), 4.00 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H， s)， 3.46-3.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.31 (1H， dd, J = 7.3, 3.3 Hz), 1.29 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz)
MS(FAB) m/z 488 (Μ' 十 1)
IR(KBr, cm'1) ソ 1666, 1606, 1466, 1390, 1340, 1279, 1240, 1221, 1 169, 1 124 実施例 8 4 ： 化合物 8 4の合成
60%水素化ナトリウム 4.3 mg(0.108mmol)に D M F 0.2 mlを加え、 化合物 (I)b_2d 25 mg(0.0896 mmol)を含む、 D M F溶液 0.5 mlを加え、 アルゴン雰囲気下- 20°Cで 2時間 25 分攪拌した。 この反応溶液に 5,6,7-トリメ トキシインドールァクリル 酸の p—二トロフエニルエステル 39.3 mg(0.0986mmol)を含む D M F溶液 0.5 ml を加え 2時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を簿層クロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ：メタノール = 1 2 : 1 ) で精製し、 化合物 8 4を 35.8 mg
(収率 74%) 得た。
Ή-NMR ( 270 MHz , CDC13 + CD3OD) ό (ppm); 7.56 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.59 (1H, s)， 6.55 (1H, br), 4.14 (1 H, d， J = 10.9 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 11.1, 4.8 Hz), 3.89 (3H, s), 3.76 (3H， s), 3.73 (3H, s), 3.05-3.1 1 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 7.6, 4.0 Hz), 2.15 (3H, s)， 1.16 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 540,538 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1666, 1606, 1464, 1392, 1356, 1277, 1221, 1174, 1051
実施例 8 5 ： 化合物 8 5の合成 化合物 （C ) 200 mg(0.775 mmol)に四塩化炭素 12 ml および N C S 124 mg (0.93mmol)を加え、 室温で 5 時間 30分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ：メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、 化合物 8 5を 143.1 mg (収率 63% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD.^OD) δ (ppm); 3.78 (1H, dd, J = 10.9, 5.3 Hz), 3.72 (3H， s), 3.66 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.55-3.61 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.15 (1H, dd, J = 7.8, 3.1 Hz), 1.14 (1H, dd, J = 5.0, 3.3 Hz)
MS(FAB) m/z 293 (M+ + 1)
実施例 8 6 ： 化合物 8 6の合成
化合物 8 5の 52.2 mg(0.178 mmol)に酢酸ェチル 2.5 mlおよび 6.86規定塩酸-ェ 夕ノール溶液 52 μ. 1 (0.356mmol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 この反応混 合物を減圧下で溶媒を除去した。 次に、 この反応混合物に D M F 2.5 mK p-メト キシケィ皮酸 95 mg(0.534 mmol), E D C I 102 mg (0.534 mmol)を順次加え、 室 温で 1 1 時間 30分間攪拌した。 この反応液に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 1 0 0 ： 1 - 8 0 ： 1 ) で 精製し、 化合物 8 6を 68 mg (収率 78% ) 得た。
実施例 8 7 ： 化合物 8 7の合成
化合物 8 6の 44.8 mg(0.0915 mmol)にァセトニトリル 3.75 mlおよび D B U 68 μ. 1 (0.458 mmol)を加え、 室温で 50分間攪拌した。 この反応液に p H 7の 0.01 M リン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生 成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 1 2 ： 1 ) で精製し、 化合物 8 7を 24.8 mg (収率 60% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.96 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.48 (1H, d， J = 15.2 Hz), 4.46 (1H， d, J = 11.6 Hz), 4.15 (IH, dd, J = 1 1.6, 4.3 Hz), 3.83 (3H,s)， 3.82 (3H, s)， 2.71 (3H, s)， 2.62 (1H, dd, J = 7.3, 4.0 Hz), 1.33 (1H， dd, J = 5.0， 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 453 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1664, 1616, 1603, 1512, 1454, 1369, 1281, 1232, 1205, 1173, 1 120 実施例 8 8 ： 化合物 8 8の合成
化合物 8 7と同様の方法を用いて、 化合物 （C ) 20 mg(0.0775 mmol)に N B S 15.2 mg (0.093 mmol)を反応させ化合物 8 8を 18.4 mg (収率 70%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) (5 (ppm); 3.69 (IH, dd, J = 11.2, 5.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.57 (IH, d, J = 10.9 Hz), 3.49-3.55 (1H， m), 2.38 (3H, s)， 2.04 (IH, dd, J = 7.8, 3.1 Hz), 1.04 (IH, dd, J = 4.6, 3.6 Hz)
MS(FAB) m/z 339, 337 (M+ + 1)
実施例 8 9 ： 化合物 8 9の合成
化合物 8 8と同様の方法を用いて、 化合物 8 8の 65.6 mg(0.195 mmol)に p-メ トキシケィ皮酸 104.2 mg (0.585 mmol)を E D C I 1 12 mg (0.585 mmol)を用い反応 させ化合物 8 9を 46.8 mg (収率 45%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (ppm); 7.59 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.58 (IH, d, J = 15.8 Hz), 4.47 (1H， d, J = 10.6 Hz), 4.1 1 (IH, dd, J = 10.6, 6.6 Hz), 4.01 (IH, m), 3.97 (3H, s), 3.80 (IH, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H， s), 3.15 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.56 (3H, s)
MS(FAB) m/z 535, 533 (M+ +1)
IR(KBr, cm"1) v 1645, 1603, 1574, 1512, 1446, 1421, 1360, 1254, 1207, 1173, 1095 実施例 9 0 ： 化合物 9 0の合成
化合物 8 7と同様の方法を用いて、 化合物 8 9の 10.7 mg(0.02 mmol)に D B U 15 i l (0.10 mmol)を反応させ化合物 9 0を 7.0 mg (収率 70%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 11.56 (IH, brs), 7.77 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.51 (IH, d, J = 15.5 Hz), 4.48 (IH, d, J = 11.5 Hz), 4.16 (IH, dd, J = 1 1.4, 4.5 Hz), 3.83 (3H， s), 3.83 (3H, s), 3.40-3.46 (IH, m), 2.72 (3H, s)， 2.62 (IH, dd, J = 7.4, 3.8 Hz), 1.34 (IH, dd, J = 5.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 499， 497 (M+ +1) IR(KBr, cm 1) V 1705, 1601, 1512, 1454, 1362, 1284, 1230, 1215, 1 173, 1 1 17, 1026 実施例 9 1 ： 化合物 9 1の合成
無水酢酸 1.2 mlに BF3♦ 0(CH2CH3)2 57 μ. 1 (0.465 mmol)を加えた後、 化合物 ( C ) 40 mg(0.155 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 この反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した 得られた粗生成物を薄層ク Πマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 1
5 : 1 ) で精製し、 化合物 9 1を 18.2 mg (収率 39% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) 6 (ppm); 3.91 (IH, dd, J - 12.4, 5.8 Hz), 3.81
(IH, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (3H, s)， 3.58-3.65 (1H， m), 2.64 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.52 (3H, d, J - 1.0 Hz), 2.06 (IH, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 1.02 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 301 (M4 + 1)
実施例 9 2 ： 化合物 9 2の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 9 1の 17.8 mg(0.0593 mmol)に p-メ トキシケィ皮酸 31.7 mg (0.178 mmol)を E D C I 34 mg (0.178 mmol)を用い反応さ せ化合物 9 2を 20 mg (収率 68%)得た。
実施例 9 3 ： 化合物 9 3の合成
化合物 8 7と同様の方法を用いて、 化合物 9 2の 20 mg(0.0402 mmol)に D B U 30 μ. 1 (0.201 mmol)を反応させ化合物 9 3を 6.8 mg (収率 37%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC ) δ (ppm); 1 1.54 (IH, brs), 7.73 (IH, d, J = 15.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.48 (IH, d, J = 15.2 Hz), 4.33 (IH, dd, J = 10.1, 4.8 Hz), 4.21 (IH, d, J = 10.2 Hz), 3.85 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.55-3.61 (IH, m), 2.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 1.27 (IH, dd, J = 4.9, 4.3 Hz) MS(FAB) m/z 461(M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1697， 1603, 1512, 1379, 1286, 1255, 1232, 1 173, 1124, 1074 実施例 9 4 ： 化合物 9 4の合成
ジクロロメタン 1.2 mlに TiCl4 25.4 j 1 (0.348 mmol)および 1,卜ジクロロメチル メチルエーテル 31.5 μ. 1(0.348 mmol)を加えた後、 化合物 （C ) 30 mg(0.1 16 mmol)を力 Πえ、 室温で 4 時間 20分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生 成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール二 1 5 : 1 ) で精製 し、 ィ匕合物 9 4を 9.5 mg (収率 29% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 9.92 (1H, s), 3.89 (1H, dd, J = 12.5， 5.6 Hz), 3.80 (1H, d， J = 12.5 Hz), 3.71 (3H, s)， 3.58-3.62 (1H， m), 2.46 (3H, s), 2.10 (1H, dd, J = 7.9, 3.3 Hz), 1.03 ( 1H， dd, J = 4.6， 3.6 Hz)
MS(FAB) ΓΤΙ/Ζ 287 (Μ' + 1)
実施例 9 5 ： 化合物 9 5の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 9 4の 22.6 mg(0.0789 mmol)に p-メ トキシケィ皮酸 42.2 mg (0.237 匪 ol)と E D C I 45.3 mg (0.237 mmol)を用い反応 させ化合物 9 5を 19. 1 mg (収率 50。/。)得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 12.29 (1H， s)， 9.89 (1H， s), 9.80 (1H, brs), 7.81 (1H, d， J = 15.2 Hz), 7.54 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.58 (1H， d, J = 10.6 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.6, 7.6 Hz), 4.20-4.26 ( 1H， m), 3.92 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.72 (3H， s)
MS(FAB) m/z 483(M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) 1701 , 1662, 1655, 1601 , 1512, 1421 , 1352, 1281, 1254, 1 173 実施例 9 6 ： 化合物 9 6の合成
A1C13 62. 1 mg(0.466 mmol)にジクロロメタン 2.4 ml、 化合物 ( C ) 27.6 mg(0.233 mmol)を加えた後、 MeOCH2COCl 42.6 u 1(0.466 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 9 6を 27.6 mg (収率 36% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 4.70 (2H， s)， 3.89 ( 1H, dd, J = 12.5, 5.6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.70 (3H, s)， 3.55-3.62 (1H, m), 3.39 (3H, s)， 2.47 (3H， s)， 2.02 (1H, dd, J = 7.9, 3.3 Hz), 0.99 (1H, dd, J = 4.3， 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 331 (M+ + 1)
実施例 9 7 ： 化合物 9 7の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 9 6の 27.6 mg(0.0836 mmol)に p-メ トキシケィ皮酸 48.1 mg (0.27 mmol)を E D C I 51.6 mg (0.27 mmol)を用い反応さ せ化合物 9 7を 1 1.3 mg (収率 26%)得た。
Ή- MR (270 MHz, CDC13 + CD3OD， 270 MHz) δ (ppm); 7.68 (1Η, d, J = 15.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.20-4.33 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s)， 3.75 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 10.6, 9.2 Hz), 2.62 (3H, s)
MS(FAB) m/z 527 (M' + 1)
IR(KBr, cm"1) 1655, 1599, 1512, 1423, 1306, 1257, 1198, 1 173, 1092, 825 実施例 9 8 ： 化合物 9 8の合成
化合物 （C ) 20 mg(00.775 mmol)に酢酸 0.4 ml、 1,4-ジォキサン 0.4 mlおよび NaN02 10.7 mg (0.155 mmol)を加え、 -20°Cで 1時間 20分間攪拌した。 この反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 9 8を 15.5 mg (収率 70% ) 得た。 Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 4.02 (1H, dd, J = 14.8, 5.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 14.8, 1.3 Hz), 3.74 (3H， s)， 3.64-3.71 (1H, m)， 2.52 (3H, s), 2.14 (1H， dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 1.00 (1H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 288 (M* + 1)
実施例 9 9 ： 化合物 9 9の合成
60%水素化ナトリウム 6.4 mg(0.158mmol)に D M F 0.3 mlを加え、 化合物 9 8 の 40 mg(0.139 mmol)を含む、 D M F溶液 0.5mlを加え、 アルゴン雰囲気下- 20。C で 2時間 2 0分攪拌した。 この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p—二トロフ ェニルエステル 43.5 mg(0.145mmol)を含む D M F溶液 0.5 mlを加え、 2時間 2 0 分攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 1 5 : 1 ) で精製し、 化合物 9 9を 27.1 mg (収率 44% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 1 1.35 (1H, brs)， 7.88 (1H， d, J = 15.8 Hz), 7.52 (2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, d， J = 16.2 Hz), 4.36 (2H, d, J = 4.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.32-3.36 (1H, m), 2.66 (3H, s)， 2.18 (1H， dd， J = 8.3, 3.6 Hz), 0.92 (1H， dd, J = 5.0， 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 448 1)
IR(KBr, cm'1) V 1709, 1641, 1601, 1512, 1448, 1288, 1255, 1 171, 1080, 962 実施例 1 0 0 : 化合物 1 0 0の合成
化合物 ( D ) 100 mg(0.239mmol)に D M F 1.6 ml、 Mel 44.6 μ. I (0.7I 7mmoI)、 炭酸力リウム 99.1 mg(0.717 mmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 この反応混合 物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 5 0 ： 1 - 8 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 0 0を 89.5 mg (収率 87% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 7.73 ( 1H, d, J = 15.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.51 (1H， br), 4.18 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s)， 3.50- 3.56 (1H, m), 2.52 (3H, s)， 2.24 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.24 (1H, dd, J = 5.0, 3.3 Hz) MS(FAB) m/z 433 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1668， 1603, 1512, 1448, 1394, 1354, 1290, 1234, 1 174, 1 149, 1080 実施例 1 0 1 : 化合物 1 0 1の合成
化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、 化合物 （D ) 30 mg(0.07n mmol)にァリ ルブロマイ ド 18.6 UL 1 (0.215 mmol)を炭酸力リウム 29.7 mg(0.215 mmol)を用い反 応させ化合物 1 0 1を 24.4mg (収率 74%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 7.74 (1H， d， J = 15.5 Hz), 7.50 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 6.75 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.48 (1H， br), 5.97 (1H， ddt, J = 18.5, 10.6, 4.6 Hz), 5.25-5.27 (2H, m), 5.13 (IH, dd, J = 10.2, 1.0 Hz), 4.82 (IH, dd, J = 17.2, 1.0 Hz), 4.19 (IH, d， J = 1 1.2 Hz), 4.08 (IH, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.83 (3H， s), 3.81 (3H, s), 3.51-3.57 (1H， m), 2.51 (3H, s), 2.28 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.26 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 459 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) ソ 1614， 1603, 1512, 1392， 1290, 1282, 1242, 1227, 1 174, 1 105 実施例 1 0 2 : 化合物 1 0 2の合成
化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、 化合物 （D ) 25 mg(0.0597 mmol)にベン ジルブ口マイ ド 21.3 H 1 (0.179 mmol)を炭酸力リゥム 24.8 mg(0. 179 mmol)を用い 反応させ化合物 1 0 2を 19.8 mg (収率 65%)得た。
'H-NMR(270 MHZ, CDC13) δ (ppm); 7.75 (IH, d, J - 15.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.02-7.05 (2H, m), 6.89 (2H， d， J = 8.9 Hz), 6.76 (IH, d， J = 15.5 Hz), 6.49 (1H， br), 5.93 (2H， s), 4.21 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.10 (1H， dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.83 (3H， s), 3.81 (3H, s)， 3.06-3.54 (1H， m), 2.47 (3H, s), 2.32 (1H， dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 509 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) レ 1705, 1616, 1603, 1512, 1454, 1392, 1287, 1240, 1 173, 1028 実施例 1 0 3 : 化合物 1 0 3の合成
化合物 （D ) 15 mg(0.0358 mmol)にジクロロメ夕ン 1 ml、 二炭酸ジ- tert-ブチル 〔(Boc)20] 24.7 μ. 1 (0.107mmol)、 トリェチルァミン 15 1(0.107 mmol)をカロえ、 室温で 25 分間攪拌した。 次に、 この反応混合物に D M A P 13.1 mg (0.107 mmol)を加えさらに 45分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸 緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、 化合 物 1 0 3を 16.9 mg (収率 91 % ) 得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC13) δ (ppm); 7.75 (IH, d, J = 15.2 Hz), 7.50 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.74 ( IH, d， J = 15.5 Hz), 6.52 (IH, br), 4.21 ( IH, d, J = 1 1.2 Hz), 4.09 (IH, dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.84 (3H,s), 3.83 (3H, s), 3.46-3.51 (IH, m)， 2.58 (3H， s), 2.30 (IH, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.66 (9H, s), 1.28 (IH, dd, J = 4.6, 4.3 Hz) MS(FAB) m/z 519 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1623, 1603, 1512, 1392, 1281 , 1252, 1225, 1 173, 1 151, 11 15
実施例 1 0 4 : 化合物 1 0 4の合成
化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、 化合物 （D ) 100 mg(0.239 mmol)に 1,3- ジブロモプロパン 121.3 μ. 1 (1.195 mmol)を炭酸力リウム 165.2 mg(1.195 mmol)を 用い反応させ化合物 1 0 4を 100.9 mg (収率 78%)得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) 6 (ppm); 7.67 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.66 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.50 (IH, br), 4.56 (2H, dd, J = 8.3, 5.6 Hz), 4.13(1H, d， J = 10.9 Hz), 4.03 (IH, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.77 (3H,s), 3.75 (3H， s), 3.48-3.54 (IH, m), 3.36-3.41 (2H， m), 2.52 (3H， s)， 2.19-2.23 (3H, m), 1.22 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 541 (M++3), 539 (M++l)
IR(KBr, cm 1) V ; 1701， 1618, 1603, 1512, 1452, 1392, 1288, 1234, 1172, 1 105
実施例 1 0 5 : 化合物 1 0 5の合成
化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、 化合物 （D ) 30 mg(0.0717 mmol) n-7 チルブ口ミ ド 38.5 UL 1 (0.359 mmol)と炭酸力リゥム 49.5 mg(0.359 mmol)を用い反 応させ化合物 1 0 5を 23.8 mg (収率 70%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCb) (5 (ppm); 7.74 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8 9 Hz), 6.76 (IH, d， J = 15.5 Hz), 6.48 (IH, br), 4.47-4.54 (2H， m), 4.19 (IH, d， J = 11.2 Hz), 4.07 (IH, dd, J = 1 1.2, 4.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.50-3.56 (IH, m), 2.54 (3H, s), 2.27 (1H， dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.63-1.73 (2H， m), 1.40 (2H， dt， J = 7.6， 7.3 Hz), 1.25 (1H， dd, J = 4.6, 3.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)
MS(FAB) m/z 475 (M4 + 1)
IR(KBr, cm 1) V 1701， 1618, 1603, 1512, 1452, 1392, 1288, 1236, 1 174, 1030
実施例 1 0 6 ： 化合物 1 0 6の合成
化合物 1 0 4の 50 mg(0.0927mmol)に D M F 2.5 ml、 50% ジメチルアミン水溶 液 23.3 JU 1 (0.464mmol)、 炭酸力リウム 38.4 mg(0.278 mmol)を加え、 室温で 5時 間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 1 5 : 1 ) で精製し、 化合物 1 0 6を 28 mg (収率 60% ) 得た。
'H-NMR(270 MHz, CDC13) δ (ppm); 7.75 (1Η, d， J = 15.2 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H， d， J = 15.5 Hz), 6.48 (1H, br), 4.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19 (1H， d, J = 1 1.2 Hz), 4.07 (1H， dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 3.84 (3H, s)， 3.81 (3H, s ), 3.51-3.57 (1H, m), 2.57 (3H,s), 2.35 (3H, t， J = 6.9 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 11.1, 4.1 Hz), 2.24 (6H, s)， 1.86-1.94 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J = 4.6, 3 6 Hz)
MS(FAB) m/z 504 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) V 1616, 1603, 1512, 1458, 1423, 1394, 1288, 1238, 1 174, 1132
実施例 1 0 7 ： 化合物 1 0 7の合成
化合物 1 0 6の 13.4 mg(0.0266mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 4規定塩化水素 一酢酸ェチル溶液 20 j 1を加え、 室温で 50分攪拌した。 この反応液を減圧下で 溶媒を除去し、 化合物 1 0 7を〗 4.8 mg得た。
Ή- MR (270 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm); 10.30 (1H, s), 10.06 (1H, br), 7.98 (1H, brs),
7.75 (2H, d, J = 8 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.06 (1H, d, J =】5.5 Hz), 7.00 (1H, d，
J = 8.62 Hz), 4.50 (1H, m), 4.24-4.43 (4H， br), 3.83 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.77 (1H， dd, J
= 1 1.2, 4.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.9， 8.2 Hz), 3.11-3.18 (1H, dd, J = 1 1.1, 4.1 Hz), 2.74
(6H, s)， 2.68 (3H, s), 2.09-2.12 (2H, br)
MS(FAB) m/z 540 (ΝΓ + 1)
実施例 1 0 8 : 化合物 1 0 8の合成
化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、 化合物 ( F ) 25 mg(0.0694 mmol)に Mel 13 JU. 1 (0.208 mmol)を炭酸力リウム 28.8 mg(0.208 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 8を 15.4 mg (収率 59%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 7.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.30 (1H, br), 5.62 (lH,s)， 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 1 1.4, 4.8 Hz), 3.97 (3H,s), 3.84 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.62 (1H, dd， J = 7.4, 4.1 Hz), 1.43 (1H, dd， J = 4.6, 4.6 Hz) MS(FAB) m/z 375 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) v 1614, 1601, 1512, 1452, 1392, 1350, 1238, 1 174, 1074
実施例 1 0 9 : 化合物 1 0 9の合成
化合物 （ F ) 35 mg(0.0971 mmol)にジクロロメタン 2.7 ml、 (Boc)20の 67〃 1 (0.291mmol)、 D M A P 35.6 mg (0.291 mmol)を加え、 室温で 50分間攪拌した。 こ の反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で 溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 0 9を 34.3 mg (収率 77%) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm), 7.72 (1H， d, J = 15.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.35 (1H, br)， 5.64 (1H， d, J = 1.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.83 (3H, s)， 2.55- 2.61 (1H, m)， 2.36 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 9.6， 4.3 Hz), 1.63 (9H, s), 1.44 (1H, dd, J = 5.0, 4,6 Hz)
MS(FAB) m/z 461 (M+ + 1)
IR(KBr, cm'1) V 1624, 1603, 1512, 1470, 1392, 1371, 1338, 】294， 1248, 1 173,】109, 1082
実施例 1 1 0 : 化合物 1 1 0の合成
化合物 ( A ) 105 mg(0.21mmol)に D M F 2 ml、 Mel 19 μ. 1 (0.31mmol)、 炭酸力 リウム 35 mg(0.254 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ夕ノ ール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、 化合物 1 1 0を 52 mg (収率 49% ) 得た。
Ή-NM (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.25 (1H， br， s), 6.98 (1H, s)， 6.93 (1H, d， J == 2.3 Hz), 6.80 (1H, s)， 4.38 (2H, brd, J = 2.3 Hz), 4.07 (3H, s)， 4.07 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H， s), 3.64 (1H, m), 2.55 (3H, s)， 2.18 (1H, dd, J = 7.6, 3.7 Hz), 1.25 (1H， d, J = 4.7, 3.8 Hz) MS(FAB) m/z 506 (M+ + 1)
IR(KBr, cm-1) V 1699, 1639, 1610， 1458, 1400, 1304, 1292, 1265, 1105
実施例 1 1 1 : 化合物 1 1 1の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 9 4の 23.3 mg(0.0814 mmol)に 5,6,7-トリメ トキシインドールァクリル酸 67.2 mg (0.244 mmol)を E D C I 46.7 mg (0.244 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 1を 5.4 mg (収率 1 1%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 12.32 (IH, brs), 9.90 (1H， s), 9.55 (IH, brs), 8.71 (1H， brs), 7.81 (IH, d, J = 15.2 Hz), 6.79 (IH, s)， 6.75 (IH, s)， 6.69 (1H， d， J = 15.8 Hz), 4.59 (IH, d, J = 9.9 Hz), 4.30 (IH, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 4.20-4.30 (lH,m), 4.10 (3H, s)， 3.93 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.85 (IH, br)， 3.29 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.71 (3H, s) MS(FAB) m/z 582 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) レ 1606， 1576, 1464, 1392, 1277, 1221, 1097, 1051
実施例 1 1 2 : 化合物 1 1 2の合成
化合物 9 4と同様の方法を用いて、 化合物 (I)b_2b 50 mg(0.219 mmol)に 1, 1，-ジ クロロメチルメチルェ一テル 59 μ. 1 (0.657 mmol)を TiCl4 48 j 1 (0.438 mmol)を用 い反応させ化合物 1 1 2を 8.6 mg (収率 15%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 9.93 (IH, s), 9.67 (IH, s), 3.91 (IH, dd, J = 12.9, 5.6 Hz), 3.82 (IH, d， J = 12.2 Hz), 3.56-3.60 (1H， m), 2.52 (3H, s)， 2.06
(IH, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 1.07 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 257 (M+ + 1)
実施例 1 1 3 : 化合物 1 1 3の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 1 1 2の 17.3 mg(0.0675 mmol)に p- メ トキシケィ皮酸 36 mg (0.203 mmol)を E D C I 38.7 mg (0.203 mmol)を用い反応 させ化合物 1 1 3を 8.5 mg (収率 28%)得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 12.26 (IH, brs), 10.05 (1H， s)， 9.39 (IH, s), 9.55 (1H， brs), 7.81 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (IH, d, J = 15.2 Hz), 4.59 (IH, d， J = 10.6 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 4.25-4.32 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.85 (1H， brd, J： 9.4 Hz), 3.39 (IH, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 2.78 (3H， s) MS(FAB) m/z 453 (M+ + 1)
IR(KBr, cm 1) V 1653, 1601, 1512, 1473, 1421, 1360, 1304, 1254, 1 173
実施例 1 1 4 : 化合物 1 1 4の合成
化合物 9 4と同様の方法を用いて、 化合物（I )b_2d 50 mg(0.179 mmol)に 1，1,-ジ クロロメチルメチルェ一テル 49 1 (0.537 mmol)を TiCl4 39 μ. 1 (0.358 mmol)を用 い反応させ化合物 1 1 4を 9.1 mg (収率 16%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 9.92 (1H， s)， 3.93 (1H， dd， J = 12.5, 5.6 Hz), 3.84 (1H, d， J = 12.2 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.08 (1H, dd， J = 7.8， 4.1 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)
MS(FAB) m/z 309, 307 (Nf + 1)
実施例 1 1 5 : 化合物 1 1 5の合成
化合物 8 6と同様の方法を用いて、 化合物 1 1 4の 25.2 mg(0 082 mmol)に p- メ トキシケィ皮酸 43.8 mg (0.246 mmol)を E D C I 47 mg (0.246 mmol)を用い反応 させ化合物 1 1 5を 15.9 mg (収率 38%)得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 12.55 (1H, s), 9.92 (1H, s), 9.06 (1H, brs), 7.81 (1H， d, J = 15.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 10.6, 7.6 Hz), 3.95-4.02 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J - 11.2 Hz), 2.45 (3H， s)
MS(FAB) m/z 505, 503 (M+ + 1)
IR(KBr, cm"1) 1655, 1601, 1541， 1510, 1421, 1348, 1252, 1171
参考例 1 ： 化合物 （N ) の合成
D C—8 9 B 2の 3g(5.099mmol) に D M F 50ml. ィミダゾ一ル 1.041g(15.3 mmol) および tert—プチルジメチルシリルクロライ ド 2.308g(15.3mmol) を順次 加え、 0。Cで 30分間攪拌し、 さらに室温で 1時間 10分間攪拌した。 この反応混 合物に 0.5 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去し、 化合物 ( J ) を 4.39g得た。
ィ匕合物 （ J ) 4.39g にァリルアルコール 100ml および炭酸カ リ ウム 2.103g(15.24mmol) を加え、 0 °Cで 41 時間 40分間攪拌した。 この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去し、 化合物 （K ) を 5.7g得た。
化合物 （K ) 5.7g にァリルアルコール 39ml および水素化ホウ素ナトリウム
(NaB¾) 577mg(15.24mmol)を加え、 0 で 1時間 45 分間攪拌した。 この反応 混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 减圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 化合物
( L ) を I .29g (収率 35%) 得た。
化合物 （L ) 200mg にクロ口ホルム 6ml および BF3 · 0(CH2C¾)2 101.1 J L l(0.822mmol)を加え、 室温で 17時間 30分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィ ― (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 化合物 （M ) を 138.6mg (収 率 71 %) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 9.44 (1H， brs), 8.36 (1H, brs), 7.98 (1H， brs), 6.99 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, s), 6.12 (1H, ddt, J = 19.6, 10.4, 5.9 Hz), 5.44 (1H, ddd, J = 17.2, 1.6, 1.3 Hz), 5.31 (1H， ddd, J = 10.2, 1.3, 1.3 Hz), 4.82-4.98 (2H, m), 4.73 (1H, d， J = 9.2 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 4.52 (1H, d， J = 8.3， 8.3 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H， s), 3.80 (1H, dd， J = 7.6, 3.0 Hz), 3.21 (1H, dd， J = 9.9, 9.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)
MS(FAB) mlz 714, 712 (NT+1)
化合物 (M ) 60.4 mg(0.0847mmol)に THF3ml 、 ジメ ドン 59.4mg(0.424mmol)¾ よび Pd(PPh3)4 の 19.6mg(0.0I7mmol)を順次加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1時 間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、 化合物 （N ) を 56.1mg (収率 99%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm); 9.59 (IH, brs), 8.52 (IH, s), 8.00 (IH, brs), 7.01 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 4.74 (1H， d， J = 10.2 Hz), 4.70-4.75 (IH, m), 4.54 (IH, dd, J = 9.9， 8.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.90 (IH, br), 3.29 (IH, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.82 (3H， s)， 1.07 (9H, s), 0.39 (3H, s)， 0.38 (3H, s)
MS(FAB) m/z; 674, 672 (NT+1)
IR(KBr, cm"1) V 1630, 1495, 1466, 1443, 1419, 1389, 1308, 1228， 1203, 1 11 1, 845 参考例 2 ： 化合物 (I)b_2aの合成
化合物 1の 288.2mg(0.448mmol)に T H F 9.2ml および 1.0 Mテトラプチルアン モニゥムフルオラィ ド— T H F溶液 0.673ml(0.609 mmol) を加え、 室温で 30分間 攪拌した。 この反応混合物より減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物にメ タノ一ル 9.2 mlおよび 28重量％ナトリウムメチラ一ト 0.448mlを加え、 室温で 30分間攪拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30： 1〜20： 1 ) で精製し、 化 合物 (I)b-2aを 73.8 mg (収率 77%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) <5 (ppm); 5.38(1 H, s), 3.69 (1 H, dd, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.39 (3 H, s), 2.88-2.94 (1 H, m), 2.16 (3 H, s)， 1.82(3 H, s), 1.78 (1 H, dd, J = 7.6， 3.6 Hz), 1.06 (1 H, dd, J = 4.6， 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 215 (M+ + 1)
参考例 3 ： 化合物 (I)b_2bの合成
参考例 2と同様の方法を用いて、 化合物 8の 320.5 mg から化合物 (I)b_2b を 53.5mg (収率 48%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) 6 (ppm); 12.43 (1 H， brs), 9.71 ( 1 H, s), 5.94 (1 H, brs) 5.60 (1 H， s) 3.75 (1 H， dd, J = 10.1, 5.4 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.45-3.47 (I H, m), 2.55 (3 H， s), 2.09 (1 H， dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 1.07 (1 H, dd, J = 4.7, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 229 (1^ + 1) 参考例 4 ： 化合物 (I)b_2eの合成
参考例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 4の 79mg から化合物 (I)b_2c を 26.5mg (収率 95% ) 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 5.35 (1 H, s), 3.69 (1 H， dd, J =】0.9，
5.3 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 3.03-3.10 (1 H， m), 2.18 (3 H， s), 2.02 (1 H, dd, J =
7.8, 3.5 Hz), 1.04 (1 H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 235 (M+ + 1)
参考例 5 ： 化合物 (I)b.2dの合成
参考例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 6の 56.2mg から化合物 (I)b_2d を
18.3mg (収率 92% ) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD,OD) δ (ppm); 5.37 (1 H, s), 3.71 ( 1 H, dd, J = 10.7,
5.4 Hz), 3.56 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 3.12-3.19 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.09 (1 H， dd, J =
7.9, 3.6 Hz), 1.05 (1 H, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)
MS(FAB) m/z 281, 279 (M+ + 1)
参考例 6 ： 化合物 (I)b_2eの合成
参考例 2と同様の方法を用いて、 化合物 2 8の 92mg から化合物 (I)b_2e を 123.8mg (収率 70%) 得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13 + CD3OD) 6 (ppm); 5.36 (1 H, s)， 3.71 (1 H, dd, J = 10.9,
5.3 Hz), 3.56 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.25-3.31 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.12 (1 H, dd, J =
7.6, 3.6 Hz), 1.02 (1 H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)
MS(FAB) m/z 327 (M+ + 1)
参考例 7 ： 化合物 (I)b_2fの合成
参考例 2と同様の方法を用いて、 化合物 1 4の 65 mgから化合物 (I)b_2fを I6.2 mg (収率 69% ) 得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm); 5.38 (IH, s)， 3.66 (IH, dd, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.57-3.62 (IH, m), 3.52 (IH, d, J = 10.6 Hz), 2.52 (3H， s), 2.33 (3H, s), 2.08 (IH, dd, J = 7.6， 2.6 Hz), 0.94 (IH, dd, J = 4.5, 2.8 Hz); MS(FAB) m/z 243 (M+ + 1) 産業上の利用可能性
本発明により、 優れた抗腫瘍活性を示し、 抗腫瘍剤として有用な D C— 8 9誘 導体またはその薬理学上許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲
• 式 ）
{式中、
Figure imgf000093_0001
を表し、 Y は水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR1 [式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素 環基、 OR2 (式中、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の複素環基または糖残基を表す。 ） 、 SR3 (式中、 R3は水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ） 、 NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す。 ） または 一 N R0 [式中、 は酸素原子、 N-R7 (式中、
R7は水素原子または低級アルキルを表す。 ） または \
/ CHNv_) を表す。 ] を表す。 ] 、 CH=NR8 (式中、 は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表す。 ） または -<S» m
X J m (式中、 mは 2〜4の整数を表す。 ） を表し、 Zは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基または COR9 [式中、 R9は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは OR"° (式中、 RIGは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） を表す。 ]を表す。 ここで、 Rは水素原子、 COR12 [式中、 R12は水素原子、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは 非置換の複素璟基、 NR13R14 (式中、 R13および R"はそれぞれ前記 R4および R5 と同義である。 ） または 一 15 (式中、 R15は前記 R6 と同義であ る。 ) を表す。 ] または R,6R,7R18Si (式中、 R16、 R17および R18は同一または異 なって低級アルキルまたはァリールを表す。 ） を表し、 Vは水素原子、 ハロゲン、 ニトロソまたは COR11 (式中、 R11は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のァリールを表す。 ）を表し、 Wは水素原子、
Figure imgf000094_0001
Υ2および Υ3は同一または異なって、 C H または Νを表し、 Q Q2および Q3は同一または異なって水素原子、 OR19 (式中、 R19は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ）、 NR20R21 (式中、 R および R2リま前記 および R5と同義である。 ） 、 NHC02R22 (式中、 R22は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ル を表す。 ） 、 0(CH2)nR23 [式中、 nは 1から 4の整数を表し、 R23は C02R24 (式 中、 R24は前記 R22と同義である。 ） 、 N3または NR"R26 (式中、 R25および R26 は前記 R4および R5と同義である。 ）を表す。 ] を表す。 ] 、
OR27
丫
0 (式中、 Y4は酸素原子、 硫黄原子または N H を表し、 R27は前記 R19と同義である。 ） 、 [式中、 Y5は酸素原子、 硫黄原子または
Figure imgf000095_0001
る。 ) を表し、 Q4および Q5は同一または 異なって水素原子、 OR29 (式中、 R29は前記 R19 と同義である。 ） 、 N02、 NR30R31 (式中、 R3°および R31はそれそれ前記 R4および R5と同義である。 ） ま たは NHC02R32 (式中、 R32は前記 R22と同義である。 ） を表す。 mは 0または 1 を表し、 nは 0〜2の整数を表す。 ] または
Figure imgf000095_0002
[式中、 Υδは酸素原子、 硫黄原子または N-R" (式中、 R33は前記 R7と同義であ る。 ） を表し、 Q6、 Q7および Q8は前記 Q'、 Q2または Q3と同義であり、 mは 0 または 1を表す。 ] を表し、 Xは C1 または Br を表す。 但し、 Y が水素原子、 C02R2 (式中、 R2が水素原子、 炭素数 1 ~ 4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリ ルまたはベンジルの場合)の場合、 Zおよび V は同時に水素でない。 } で表され る D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩。
2 . Wが
Figure imgf000095_0003
(式中、 Zおよび Vはともに 水素である。 ） である請求項 1記載の化合物 c
式 (I) は
Figure imgf000096_0001
を表し、 Yは水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR^
Figure imgf000096_0002
m を表し、 Zは水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 S換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基または COR9を表す。 ここで、 R は水素原子、 COR12または R16R R18Siを表し、 Vは水素原子、 ハロゲン、 ニトロ ソまたは COR11を表し、 Wは水素原子、
Figure imgf000096_0003
を表し、 Xは C1または Brを表す。 但し、 Yが水素原子、 C02R2 (式中、 R2が水素 原子、 炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、 ァリルまたはベンジルの場 合)の場合、 Z および V は同時に水素でない。 } で表される D C— 8 9誘導体ま たはその薬理学上許容される塩。
本化合物は優れた抗腫瘍活性を示し、 扩 L腫瘍剤として有用である。
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