WO1998001121A1 - P/q type calcium channel antagonist - Google Patents

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WO1998001121A1
WO1998001121A1 PCT/JP1996/001871 JP9601871W WO9801121A1 WO 1998001121 A1 WO1998001121 A1 WO 1998001121A1 JP 9601871 W JP9601871 W JP 9601871W WO 9801121 A1 WO9801121 A1 WO 9801121A1
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hydrogen
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lower alkyl
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PCT/JP1996/001871
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Toshiyuki Kanemasa
Kiyomi Kagawa
Kazuyuki Minagawa
Yoshitaka Araki
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07C2601/14The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a P-type or Q-type calcium channel antagonist and a novel compound having a P-type or Q-type calcium channel antagonism.
  • calcium channels that control calcium metabolism in various parts of the body are classified into L-type, T-type, N-type, P-type, and Q-type by pharmacological and electrophysiological methods. .
  • N-type, P-type and Q-type calcium channels are known to exist only in the nervous system and to be involved in the release of neurotransmitters. Normally, this neurotransmitter is stored in synaptic vesicles at the nerve endings.However, when the nerve action potential reaches the nerve endings by signal transmission, calcium channels are activated and calcium Ions flow in, causing synaptic vesicles to fuse to the presynaptic membrane and release neurotransmitters. Released neurotransmitters act on postsynaptic membrane receptors and participate in synaptic transmission.
  • PZQ-type calcium channels N-type calcium channels and P-type or Q-type calcium channels (hereinafter referred to as PZQ-type calcium channels). It is said that the former is mainly present in the peripheral nerves and the latter is mainly present in the central nervous system.
  • PZQ-type calcium channel antagonists are very effective for diseases caused by excessive release of neurotransmitters in the nervous system.
  • ⁇ -agatoxin IVA extracted from spider venom is known (Nature, (Vol. 355, pp. 827-p. 829, 1992) is a polypeptide with a large molecular weight, shows negative pathological dependence, and is active in normal times. However, it has problems such as the possibility that the activity may be weakened during the disease state.
  • non-peptide selective PZQ-type calcium channel antagonists include FTX (International Patent Application Publication No. WO9132777), a plant alkaloid, daurisoline (Neuroreport) (N euroreport), pp. 1499-1492, pp. 199-2) have only been reported to have P-type calcium channel antagonism, and they inhibit P-type calcium channel inhibition.
  • IC 5 Was several mM for FTX and 35 ⁇ for daurizoline, which was not always satisfactory as a pharmaceutical.
  • ⁇ -eudesmol has a type II calcium channel antagonistic action.
  • the ring ⁇ may have a substituent and may have a double bond; a 6-membered carbon ring; R 1 is hydrogen or lower alkyl, and R 2 is hydrogen; Or R 1 and R 2 may together form one CH 2 CH 2 —;
  • R 3 is hydrogen, — CR 5 R 6 OH, — CR s R 6 O S0 7 R 7 ,-CR 5 R 6 COR 7 .
  • One CR 5 CH 2 ,-CORK ⁇ COOH,
  • One CONHR 5 , One CHR 5 R 6 , CR 5 R 6 ,
  • One CR 5 N ⁇ H or lower alkyloxylanil;
  • R 4 is hydrogen or lower alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen or a lower alkyl which may have a substituent
  • R 7 is a lower alkyl optionally having substituent (s);
  • R 8 is hydrogen or lower acyl
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system, which comprises administering the compound (I).
  • a method for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system which comprises administering the compound (I).
  • compound (I) for the manufacture of a medicament for a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system.
  • R 2 ′ is hydrogen and R 3 ′ is — CR 5 ′ R 6 ′ 0 SO 2 R 7 ′ -CR 5 ′ CH 2 , one C ONHR 5 ′ or one CO OH and R 1 ′ RR 5 R 6 R 7 'R 9 ' R 10 'and R 11 ' are each synonymous with R 'R 4 R 5 R 6 R 7 , R 9 , and R 11 ,
  • R 2 ′ is hydrogen;
  • R 3 ′ is —CR 5 “R 6 ” OH, wherein R 5 ′′ and R 6 ′′ are each independently a lower alkyl which may have a substituent; ), — CR 5 “'R 6 “' ⁇ SO 2 R 7 "or one CR 5 '" R 6, "NHR 8 ' (where R ⁇ "'and R 6 each independently represent hydrogen or a substituent R 7 "is lower alkyl which may have a substituent; R 8 'is lower acyl), and a broken line indicates that a double bond is not present on both; 1 'R 4 ' and R 1 1 'are synonymous with RR 4 and R 1 ', respectively
  • R 9 ′ and R 10 ′ are each independently hydrogen, —O CH 2 C ⁇ R 17 ′ or —NHCOR 19 ′ COOR 20 ′;
  • R 15 ′ and R 16 ′ may together form one O—
  • R 1 ', R 2 ', R ', R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 13 ', R 14 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 2 0 'and R 2 1' are each RR 2, R 4, R 5 , R 6, R 7, R 1 3, R 1 4, R 1 7, R 1 8, R 1 9, R 2 0 and R 2
  • a compound having the same meaning as 1 , a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound (1 ′) as an active ingredient.
  • the “carbon 6-membered ring optionally having a double bond” includes a cyclohexane ring, a cyclohexene ring, a cyclohexadiene ring, a benzene ring and the like.
  • “Lower alkyl” means a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. —Butyl, n-pentyl, isopentyl, veopentyl and hexyl. “Lower alkyl optionally having substituent (s)” may be substituted with hydroxy, halogen and the like.
  • lower acyl means an acyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, vivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl and the like.
  • the “lower alkylene” includes alkylene having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, ethylethylene and the like.
  • the “lower alkenylene” includes alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinylene, probenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, probezienylene, butegenylene and the like. be able to.
  • references to “the compound according to the present invention” also include pharmaceutically acceptable salts of compound (I).
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid Salts of acids
  • salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium
  • salts of alkali metals such as sodium and potassium
  • salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium.
  • the compound according to the present invention also includes a hydrate thereof, and one molecule of the compound (I) may be bound to one or more water molecules.
  • All the compounds represented by the above formula (I) have a PZQ-type calcium channel antagonistic action and are useful as a PZQ-type calcium channel antagonist or a pharmaceutical composition.
  • R 9 , R 1 ° and R 15 are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyloxy, lower acyloxy, lower alkylsulfonyloxy, OCH 2 COR 17 (R 17 human Dorokishi, lower Arukiruokishi or NH 2), - NHR 1 8 (R 1 8 is hydrogen, arsenate Dorokishi, lower alkyl, lower Ashiru or lower alk alkylsulfonyl), or a NHCOR 1 9 C_ ⁇ _OR 2.
  • R 19 is lower alkylene or lower alkenylene; R 2 Q is lower alkyl
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen or lower alkyl which may have a substituent.
  • R 1 is lower alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is —CR 5 R 6 ⁇ H
  • —CR 5 R 6 OS 0 2 R 7 0 2 R 7
  • R 3 is -CR 5 R 6 OH, -CR 5 R 6 OS 0 2 R 7 CR 5 R 6 C ⁇ R one CR 5 R 6 NHR 8 or one COR 5 ;
  • RR 2 and R 3 are hydrogen, or
  • ring A is
  • R 1 and R 2 together form _CH 2 CH 2 —
  • R 1 is lower alkyl and R 2 is hydrogen or R 1 and R
  • R 4 is hydrogen
  • the compound (I) according to the present invention includes known compounds and novel compounds, and the literatures or commercially available products in which the known compounds are described below indicate the name of the sales company.
  • Helvetica 'Your strength' actor (Helv. Cim. Acta) 1 9 7 3, 5 6, 6 4 1
  • Helvetica 'Your strength' actor (Helv.Chim.Acta) 1 9 7 3,5,6,1 6 6 2
  • Tetrahedron 'Letters (T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 1 9 7 2, 5 0 3 5
  • the above-mentioned group of known compounds has a known structure, but was never known to have P / Q-type calcium channel antagonistic activity.
  • a new group of compounds can be represented by the above general formula (I ′).
  • the new compound group (1 ′) is classified into the above groups a) to e) as described above.
  • R 4 ′ is hydrogen
  • 'I a compound in which one is one NH 2 , one NHC ⁇ CH 3 or —NHS ⁇ 2 CH 3 and the other is hydrogen
  • R 3 ′ is —C (CH 3 ) 2 OH, one CH (CH 3 ) ⁇ S 0 2 CH 3 , one CH (CH 3) NHR 8 ′ (where R 8 ′ is lower acyl)
  • R 2 ′ and R 3 ′ are hydrogen, R 4 ′ is lower alkyl, R 9 ′ and R 10 ′ are one hydrogen and the other is one OCH 2 COR 17 ′ or A compound that is one NHCOR 19 'COOR 20 '
  • R 1 1' and R 1 6 ' are each independently A compound which is hydrogen or lower alkyl optionally having substituent (s),
  • Specific examples of the preferred embodiment of the compound (1 ′) include compounds 3c, 5b, 5c, 5d, 5e, 5g, 5h, and 5i in the specific examples of the preferred embodiment of the compound (I). , 5 j, 6 e, 8 b, 8 c, 8 d, 18, 19, 20, 23 b, 23 d, 23 f, 23 g, 24 c, 25 a, 25 b, 25 c, 26 a, 26 b.26 c, 29 a.29 b, 29 c, 29 e, 30 c, 30 d, 31 b, 31 c, 31 d, 31 e, 3 2b, 32 c and 32 d. More preferably, 5b, 5c, 5d.5e, 6e, 20, 23b, 23d, 23f, 23g, 24c, 25a, 26c, 30c And 31 e, most preferably 5 b.
  • novel compounds (1 ') have strong PZQ-type calcium channel antagonistic activity and can be used as PZQ-type calcium channel antagonists or pharmaceutical compositions.
  • the new compound group (1 ′) can be synthesized from a known compound by a conventional method using, for example, the following method.
  • a compound having a suitable hydroxy compound (compounds 5a, 23c, 25b, etc.) is reacted with an azidating agent such as diphenylphosphoryl azide or hydrazic acid under Mitsunobu reaction conditions.
  • a sulfonyl compound such as 23d is reacted with an azide such as sodium azide to form an azide compound, which is then reduced using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, tin chloride, magnesium enol, and triphenylphosphine.
  • a method for obtaining an amino compound (compounds 5b, 23e, 25c, etc.)
  • Oxime compounds (compounds 5 g, 30 c, etc.) were treated with sodium hydroxide, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, titanium trichloride, and borax.
  • a method for obtaining a hydroxyamino compound and an amino compound by reducing with an appropriate reducing agent such as Z-trifluoroacetic acid (compounds 5i, 31b, 31d, 32b, 32d, etc.)
  • the P / Q-type calcium channel antagonist of the present invention can be applied to diseases caused by excessive release of neurotransmitters. Glutamate, aspartate and the like are known as neurotransmitters whose release is related to the PZQ-type calcium channel, such as diseases to which antagonist glutamate can be applied. Can be used for
  • ischemic neuronal damage such as stroke, spasticity, epilepsy, head trauma (TBI), Huntington's disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS), dementia due to Alzheimer's disease, AIDS Can cause dementia and migraines.
  • TBI head trauma
  • ALS Huntington's disease amyotrophic lateral sclerosis
  • dementia due to Alzheimer's disease AIDS Can cause dementia and migraines.
  • ⁇ -agatoxin IVA which is a P / Q type calcium channel antagonist
  • the ⁇ / Q type calcium channel antagonist of the present invention is also used as an analgesic. Can be applied.
  • the PZQ-type calcium channel antagonist of the present invention is administered as a medicine, it can be safely administered by either the oral or parenteral method.
  • Oral administration may be carried out according to a conventional method by preparing a tablet, granule, powder, capsule, pill, solution, suspension, syrup, buccal or sublingual formulation, and administering the formulation.
  • any commonly used dosage form such as injections for intramuscular administration, suppositories, transdermal absorbents, inhalants, etc., can be suitably administered. Administration is preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention requires various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and diluents suitable for the final dosage form in an effective amount of the active ingredient.
  • lactose sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose, etc.
  • a binder methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Disintegrators include carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate, and lubricants include talc, magnesium stearate or macrogol.
  • cocoa butter, macrogol, methylcellulose, or the like can be used.
  • lJg to 200 mg / kg / day may be administered once or several times a day, and when administered parenterally, it may vary greatly depending on the administration route. 1 g to 20 mg / kg / day may be administered once or several times a day.
  • Example 5 Synthesis of Compound 5e (1 ⁇ , m) ⁇ ⁇ m.
  • a solution of compound 5b (10 mg, 0.045 mmo 1) in chloroform (1 ml) was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (0.8 ml), methanesulfonyl chloride (0.8 ⁇ 1, 0.1 mmO1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Hydroxyamine hydrochloride 49 mg, 0.70 mmo1
  • pyridine a solution of compound 4c (51 mg, 0.234 mmol) in ethanol (0.5 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere. (7.5.09.33 mmo 1) was added and stirred for 3 hours. Further, hydroxyamine hydrochloride (49 mg, 0.70 mmo 1) and pyridine (75.51> 0.933 mmo 1) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. After concentration, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Lithium (26.0 mg, 3.75 mmo 1) was added to and dissolved in liquid ammonia (20 ml) under a nitrogen atmosphere at 178 t.
  • a THF solution (2 ml) of compound 4e (232 mg) and t-butyl alcohol (64.6 mg, 0.87 mmol) was added, and after refluxing for 3 hours, THF (10 ml) was added.
  • the reaction solution was heated to room temperature to distill off liquid ammonia, and further heated under reflux for 10 minutes. After cooling on ice, getyl phosphate (0.69 ml, 4.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • getyl phosphate (0.31 ml, 2.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was converted into a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml). Poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 6d (19 mg, 8%).
  • Triclomouth acetic acid 400 mg, 2.4 mmo 1
  • the mixture was added at room temperature. Stirred for hours.
  • the reaction solution was partitioned between hexane and water, and the hexane transition was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • IR vmax (CD C 1 3 ) 3 606, 2 93 8, 2 8 68, 1 64 5, 1 4 6 7, 1 4 5 2, 1 3 8 1, 1 2 3 9, 1 1 4 7, 90 7
  • a mixture of selinene 1a ( ⁇ : / 3 about 1: 9) (204 mg, 1 mmo 1) in dry dichloromethane (2 ml) solution of sodium bicarbonate (50 mg) and 80% meta-chloroperbenzoic acid ( 208 mg (1 mmo1) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with S-ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 20 (113 mg, 14%).
  • Ozone gas was passed through a solution of compound 2a (600 mg, 2.7 mmo1) in dry ethyl acetate (20 ml) under cooling at _78 for 20 minutes, and then nitrogen gas was passed for 10 minutes.
  • triethylamine (7501, 5.4 mmo1) was added to the reaction solution, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Synaptosomes were prepared from the cerebrum of Sprague-Dawely male rats (21-28 days old). The cerebrum was homogenized with the prepared solution (32 OmM sucrose, 15 mM HEPES, 5 mM EDTA, pH 7.4), and the cells were collected.
  • Compound (1) was added to synaptosomes and incubated at 30 for 1 minute.
  • Potassium channel currents were recorded as whole-cell force-stream currents from pituitary-derived GH3 cells by the whole-cell patch clamp method.
  • the extracellular fluid 1 5 0 mM N a C 1 , 5 mM KCU 1 mM M g C 1 2, 2 mM C a C 1 2> 1 0 m M glucose, l OmM HE PE S, p H 7. 4
  • a solution having a composition of 70 mM KC 1, 70 mM K aspartate, 5 mM MgCl 2 , 10 mM HE PES and pH 7.4 was used as the internal solution of the pipette.
  • Potassium channel current (A current + Delayed rectifier) was measured by applying a voltage-clamp to cells at -9 OmV and applying a depolarizing stimulus up to 80 msec and +10 mV. After the outward current due to the depolarization stimulation was stabilized, the compound (I) was added by replacing the extracellular solution with an extracellular solution containing 45 mM of the compound (I). The specificity of the compound (I) was expressed as a percentage with the current value before treatment being 100%, and it was judged that the specificity was 70% or more.
  • Table 1 shows the test results.
  • the compound (I) according to the present invention is useful as a PZQ-type calcium channel antagonist and can be used for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter.

Abstract

A P/Q type calcium channel antagonist comprising a compound represented by general formula (I) or a salt thereof as the active principle, a remedy for diseases caused by the excessive release of neurotransmitters in the nervous system, which comprises the compound (I) as the active principle; a method for treating such diseases by administering the compound (I); the use of the compound (I) in the preparation of drugs for the diseases; and novel compounds useful for the treatment of the diseases.

Description

明細書  Specification
P Z Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤 技術分野 P Z Q-type calcium channel antagonist Technical field
本発明は P型または Q型カルシウムチャンネル拮抗剤および P型または Q型力 ルシゥムチャンネル拮抗作用を有する新規化合物に関する。 背景技術  The present invention relates to a P-type or Q-type calcium channel antagonist and a novel compound having a P-type or Q-type calcium channel antagonism. Background art
生体内の各部位においてカルシウム代謝を制御するカルシウムチャンネルにつ いては、 現在のところ薬理的手法、 電気生理学的手法によって、 L型、 T型、 N 型、 P型、 Q型に分類されている。  At present, calcium channels that control calcium metabolism in various parts of the body are classified into L-type, T-type, N-type, P-type, and Q-type by pharmacological and electrophysiological methods. .
このうち、 N型、 P型および Q型カルシウムチャンネルは、 神経系のみに存在 し、 神経伝達物質の放出に関与している事が知られている。 この神経伝達物質は、 通常の状態では神経終末のシナプス小胞に貯蔵されているが、 情報伝達により神 経の活動電位が神経終末に到達すると、 カルシウムチャンネルが活性化され、 神 経終末にカルシウムイオンが流入し、 これにより、 シナプス小胞がシナプス前膜 に融合し, 神経伝達物質が放出される。 放出された神経伝達物質はシナプス後膜 の受容体に作用し、 シナプス伝達に関与する。  Among them, N-type, P-type and Q-type calcium channels are known to exist only in the nervous system and to be involved in the release of neurotransmitters. Normally, this neurotransmitter is stored in synaptic vesicles at the nerve endings.However, when the nerve action potential reaches the nerve endings by signal transmission, calcium channels are activated and calcium Ions flow in, causing synaptic vesicles to fuse to the presynaptic membrane and release neurotransmitters. Released neurotransmitters act on postsynaptic membrane receptors and participate in synaptic transmission.
現在、 このような神経伝達を引き起こすカルシウムイオンは N型カルシウムチ ヤンネル、 および P型もしくは Q型カルシウムチャンネル (以下、 P Z Q型カル シゥムチャンネルとする) を通ると考えられている。 前者は主に末梢神経に存在 し、 後者は中枢神経に多く存在していると言われている。  At present, calcium ions that cause such neurotransmission are thought to pass through N-type calcium channels and P-type or Q-type calcium channels (hereinafter referred to as PZQ-type calcium channels). It is said that the former is mainly present in the peripheral nerves and the latter is mainly present in the central nervous system.
上述のメカニズムを勘案すると、 神経系において神経伝達物質の過剰放出によ り引き起こされる疾患に対して、 P Z Q型カルシウムチャンネル拮抗剤は非常に 有効であると推定される。  In view of the mechanism described above, it is estimated that PZQ-type calcium channel antagonists are very effective for diseases caused by excessive release of neurotransmitters in the nervous system.
ペプチド性の P / Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤としては、 クモ毒から抽出 された ω —ァガトキシン I V Aが知られている (ネイチヤー (N a t u r e ) 、 第 3 5 5卷、 第 8 2 7頁〜第 8 2 9頁、 1 9 92年) が、 これは分子量の大きい ポリペプチドであり、 また, 負の病態依存性を示し、 正常時には活性があるもの の、 病態時には活性が弱くなる可能性等の問題を有している。 As peptide-type P / Q-type calcium channel antagonists, ω-agatoxin IVA extracted from spider venom is known (Nature, (Vol. 355, pp. 827-p. 829, 1992) is a polypeptide with a large molecular weight, shows negative pathological dependence, and is active in normal times. However, it has problems such as the possibility that the activity may be weakened during the disease state.
非ペプチド性の選択的な PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤としては、 ポリ ァミンである FTX (国際特許出願公開 WO 9 3 1 2 7 7 7号) 、 植物アルカロ イ ドであるダウリゾリ ン (d a u r i s o l i n e、 ニューロレポート (N e u r o r e p o r t ) 、 第 1 4 8 9頁〜第 1 49 2頁、 1 9 9 2年) 等が P型カル シゥムチヤンネル拮抗作用を有する旨報告されているのみであり、 これらによる P型カルシウムチャンネル阻害の I C 5。は、 FTXで数mM、 ダウリゾリンで 3 5 μΜであり、 必ずしも医薬品として満足されるものではなかった。 Examples of non-peptide selective PZQ-type calcium channel antagonists include FTX (International Patent Application Publication No. WO9132777), a plant alkaloid, daurisoline (Neuroreport) (N euroreport), pp. 1499-1492, pp. 199-2) have only been reported to have P-type calcium channel antagonism, and they inhibit P-type calcium channel inhibition. IC 5 . Was several mM for FTX and 35 μΜ for daurizoline, which was not always satisfactory as a pharmaceutical.
本発明者らは、 特願平 7— 26 1 5 6号において、 α—オイデスモールが Ρ型 カルシウムチャンネル拮抗作用を有する事を開示している。  The present inventors have disclosed in Japanese Patent Application No. 7-261556 that α-eudesmol has a type II calcium channel antagonistic action.
このような現状のもとで、 これまでの P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤を 凌駕する優れた非ペプチド性 Ρノ Q型カルシウムチャンネル拮抗剤の開発が望ま れていた。 発明の開示  Under these circumstances, there has been a demand for the development of an excellent non-peptidic Q-Q-type calcium channel antagonist that surpasses conventional P / Q-type calcium channel antagonists. Disclosure of the invention
本発明者らは、 強力な非べプチド性 PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤を開 発すべく、 鋭意検討した結果、 以下の式 ( I ) で示される化合物が本目的を達成 することを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は一つの態搽として、式( I ) :  The present inventors have conducted intensive studies in order to develop a potent non-peptide PZQ-type calcium channel antagonist, and as a result, have found that the compound represented by the following formula (I) achieves the object. Was completed. That is, the present invention provides, as one mode, the formula (I):
(り(R
[式中、 Α環は置換基を有していてもよく、二重結合を有してもよい炭素 6員環; R 1は水素または低級アルキルであり, かつ R2は水素であるか、 または R 1およ び R 2は一緒になつて一 C H 2 C H 2—を形成してもよい ; [Wherein, the ring Α may have a substituent and may have a double bond; a 6-membered carbon ring; R 1 is hydrogen or lower alkyl, and R 2 is hydrogen; Or R 1 and R 2 may together form one CH 2 CH 2 —;
R3は水素、 — C R5R6OH、 — C RsR6O S07R 7、 - C R 5 R 6 C O R 7. 一 C R 5 R 6O C O R 7、 — C R 5 R 6 NH R 8、 一 C R 5 = C H 2、 - C O R K ― C OOH、 一 C O N H R 5、 一 C H R 5 R 6、 = C R 5 R 6、 一 C R 5 = N〇Hまた は低級アルキルォキシラニル ; R 3 is hydrogen, — CR 5 R 6 OH, — CR s R 6 O S0 7 R 7 ,-CR 5 R 6 COR 7 . One CR 5 R 6 OCOR 7 , — CR 5 R 6 NH R 8 , One CR 5 = CH 2 ,-CORK ― COOH, One CONHR 5 , One CHR 5 R 6 , = CR 5 R 6 , One CR 5 = N〇H or lower alkyloxylanil;
R 4は水素または低級アルキル ; R 4 is hydrogen or lower alkyl;
R 5および R 6は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキ ル ; R 5 and R 6 are each independently hydrogen or a lower alkyl which may have a substituent;
R 7は置換基を有していてもよい低級アルキル ; R 7 is a lower alkyl optionally having substituent (s);
R 8は水素または低級ァシル ; R 8 is hydrogen or lower acyl;
破線はどちらか一方に二重結合が存在するかまたは両方に存在しないことを示 す] Dashed lines indicate that either one has a double bond or neither.]
である化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする ことを特徴とする P ZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤を提供するものである。 また、 化合物 ( I ) を投与することを特徴とする、 中枢神経系における神経伝達 物質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療の方法を提供する。 さらに別の 態様として、 中枢神経系における神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる 疾病のための医薬を製造するための、 化合物 ( I ) の使用を提供する。 さらに、 式 ( I ' ) : Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Further, the present invention provides a method for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system, which comprises administering the compound (I). In yet another aspect, there is provided the use of compound (I) for the manufacture of a medicament for a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system. In addition, the formula (I '):
(り(R
で示される化合物であって、 A compound represented by the formula:
a) Α' 環が a) Α 'ring is
であり、 R】 ' および R 2 ' は一緒になつて一 C H 2 C H 2 —を形成し、 R 9 ' およ び R 1 0 ' はいずれか一方が一 NH R 1 8 ' であり、 かつ他方が水素であるか、 ま たは一緒になつて = N R 2 1 ' を形成し、 R 3 ' 、 R ' 、 R 1 1 ' 、 R 1 8 ' および R 2 1 ' は各々 R 3 R 4 R 1 1 , R 1 8および R 2 1と同義である力、 b) A' 環が R ′ ′ and R 2 ′ together form one CH 2 CH 2 —, and R 9 ′ and R 10 ′ are one NH R 18 ′, and The other is hydrogen or joined together to form = NR 2 1 ', where R 3 ', R ', R 11 ', R 18 'and R 2 1 'are each R 3 R 4 R 1 1, R 1 8 and R 2 1 synonymous force, b) A' ring
であり、 R 2 ' は水素であり、 R 3 ' は— C R 5' R 6 ' 0 S O 2 R 7 ' - C R 5 ' C H2、 一 C ONHR 5' または一 C O OHであり、 R 1 ' R R 5 R 6 R 7 ' R 9 ' R 1 0 ' および R 1 1 ' は各々 R ' R 4 R 5 R 6 R 7 , R 9、 および R 1 1と同義であるか、 R 2 ′ is hydrogen and R 3 ′ is — CR 5 ′ R 6 ′ 0 SO 2 R 7 ′ -CR 5 ′ CH 2 , one C ONHR 5 ′ or one CO OH and R 1 ′ RR 5 R 6 R 7 'R 9 ' R 10 'and R 11 ' are each synonymous with R 'R 4 R 5 R 6 R 7 , R 9 , and R 11 ,
c ) A ' 環力 c) A 'ring force
であり、 R 2 ' は水素であり、 R 3 ' は— C R 5"R 6"OH (ここで R 5' 'および R 6 "は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル) 、 — C R 5"'R 6"'〇 S O 2 R 7 "または一 C R 5'"R 6,"N H R 8 ' (ここで R δ"'および R 6 は各々独立し て水素または置換基を有していてもよい低級アルキル; R 7 "は置換基を有してい てもよい低級アルキル ; R 8 ' は低級ァシル) であり、 破線は二重結合が両方に 存在しないことを表わし、 R 1 ' R 4 ' および R 1 1 ' は各々 R R4および R 1 'と同義であるか、 R 2 ′ is hydrogen; R 3 ′ is —CR 5 “R 6 ” OH, wherein R 5 ″ and R 6 ″ are each independently a lower alkyl which may have a substituent; ), — CR 5 "'R 6 "' 〇 SO 2 R 7 "or one CR 5 '" R 6, "NHR 8 ' (where R δ "'and R 6 each independently represent hydrogen or a substituent R 7 "is lower alkyl which may have a substituent; R 8 'is lower acyl), and a broken line indicates that a double bond is not present on both; 1 'R 4 ' and R 1 1 'are synonymous with RR 4 and R 1 ', respectively
d) A' 環が d) A 'ring is
であり、 R 9' および R 1 0' は各々独立して水素、 — O CH2 C〇R 1 7 ' または - N H C O R 1 9 ' C O O R 20 ' であり、 R 9 ′ and R 10 ′ are each independently hydrogen, —O CH 2 C〇R 17 ′ or —NHCOR 19 ′ COOR 20 ′;
R 1 ' R 2 ' R 3 ' , R 4 ' R 1 1 ' R 1 2 ' R 1 7 ' R 1 9 ' および R 2 0' は各々 R i R 2 R 3 R 4 , R 1 1 , R 1 2 R 1 7 R ' 9および R 2 °と同義であ る力 または R 1 'R 2 ' R 3 ', R 4 ' R 1 1 'R 12 ' R 17 'R 19 ' and R 20 'are R i R 2 R 3 R 4 , R 1 1 , R 1 2 R 1 7 R '9 and R 2 ° and synonymous der Power or
e) A* 環が e) A * ring is
であり、 R 3 ' は水素、 — C R 5 ' R 6 ' O C 0 R 7 ' 、 - C R 5 ' = C H2または アルキルォキシラニルであり、 R 3 ′ is hydrogen, — CR 5 ′ R 6 ′ OC 0 R 7 ′, —CR 5 ′ = CH 2 or alkyloxylanil;
R 9 ' および R ' 5 ' は各々独立して水素、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 — OC H2 C OR 1 7 ' , 0 N H R 1 8 ' 、 または _ N H C 0 R 1 9 ' C O〇 R 2 0 ' であるか、 または一緒にな つて =0、 —〇 C H2 CH20—または- N R 2 1 ' を形成してもよく (ただし、 一緒になつて =〇を形成するとき、 R 3 ' は— C R 5 ' R 6 ' O C O R 7 ' である) , R 1 1 ' および R 1 6 ' は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級 アルキルであるか、 一緒になつて = C H 2または =0を形成してもよく、 R 9 'and R' 5 'are each independently hydrogen, lower alkyl, lower Arukiruokishi, lower Ashiruokishi, lower alkylsulfonyl O carboxymethyl, - OC H 2 C OR 1 7', 0 NHR 1 8 ', or _ NHC 0 R 1 9 'CO_〇 R 2 0' or where together such connexion = 0, -〇 CH 2 CH 2 0- or - may form NR 2 1 '(where together such connexion = When forming 〇, R 3 ′ is —CR 5 ′ R 6 ′ OCOR 7 ′), R 11 ′ and R 16 ′ are each independently hydrogen or a lower optionally substituted group. Alkyl, or together may form = CH 2 or = 0,
R 1 5 ' および R 1 6 ' は一緒になつて一 O—を形成してもよく、 R 15 ′ and R 16 ′ may together form one O—,
R 1 ' 、 R 2 ' 、 R ' 、 R 5 ' 、 R 6 ' 、 R 7 ' 、 R 1 3 ' 、 R 1 4 ' 、 R 1 7 ' 、 R 1 8 ' 、 R 1 9 ' 、 R 2 0 ' および R 2 1 ' は各々 R R 2、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 1 3、 R 1 4、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9、 R 2 0および R 2 1と同義である化合物、 その 製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。 さらに、 化合物 ( 1 ' ) を有効成分とする医薬組成物をも提供するものである。 発明を実施するための最良の形態 R 1 ', R 2 ', R ', R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 13 ', R 14 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 2 0 'and R 2 1' are each RR 2, R 4, R 5 , R 6, R 7, R 1 3, R 1 4, R 1 7, R 1 8, R 1 9, R 2 0 and R 2 A compound having the same meaning as 1 , a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is provided. Furthermore, the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound (1 ′) as an active ingredient. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本明細書中において、 「二重結合を有してもよい炭素 6員環」 とは、 シクロへ キサン環、 シクロへキセン環、 シクロへキサジェン環およびベンゼン環等を包含 する。  In the present specification, the “carbon 6-membered ring optionally having a double bond” includes a cyclohexane ring, a cyclohexene ring, a cyclohexadiene ring, a benzene ring and the like.
「置換基を有していてもよい炭素 6員澴」 は、 ヒ ドロキシ、 置換基を有してい てもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキ シ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 —〇 CH2 COR 1 7 (R 1 7はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは N H 2) 、 -NH R 1 8 (R 1 8は水素、 ヒドロキシ、 低 級アルキル、 低級ァシルまたは低級アルキルスルホニル) 、 または— NHCOR 1 9 C OO R 20 (R 1 9は低級アルキレンまたは低級アルケニレン; R 2 0は低級ァ ルキル) 、 =0、 = N R 2 1 (R2 1はヒ ドロキシ、 NHT s、 低級アルキルスル ホニルォキシ) および =CH2等の置換基を有していてもよく、 環を形成してい る 2個以上の炭素原子間に一 OCH2CH20—、 一 CH2〇一、 一◦一等の結合 を有していてもよい。 “A 6-membered carbon atom which may have a substituent” means hydroxy, lower alkyl optionally having a substituent, lower alkenyl, lower alkyloxy, lower acyloxy, lower alkylsulfonyloxy, —〇 CH 2 COR 17 (R 17 is hydroxy, Lower Arukiruokishi or NH 2), -NH R 1 8 (R 1 8 is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower Ashiru or lower alkylsulfonyl), or - NHCOR 1 9 C OO R 20 (R 1 9 is a lower alkylene or lower alkenylene; R 2 0 is a lower § alkyl), = 0, = NR 2 1 (R 2 1 is human Dorokishi, NHT s, may have a lower alkylsulfamoyl Honiruokishi) and = CH 2 and the like substituents It may have a bond such as one OCH 2 CH 20 —, one CH 2 , one or one, etc. between two or more carbon atoms forming a ring.
「低級アルキル」 とは、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 ~ 6のアルキルを意味 し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソ ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ベ ォペンチル、 へキシル等を挙げることができる。 「置換基を有していてもよい低 級アルキル」 は、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン等で置換されていてもよい。  “Lower alkyl” means a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. —Butyl, n-pentyl, isopentyl, veopentyl and hexyl. “Lower alkyl optionally having substituent (s)” may be substituted with hydroxy, halogen and the like.
「低級ァシル」 とは、 炭素数 1〜 6のァシルを意味し、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ァクリロ ィル、 プロピオロイル、 メタクリロイルおよびクロ トノィル等を包含する。  The term "lower acyl" means an acyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, vivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl and the like.
「低級アルキレン」 としては、 炭素数 1〜 6のアルキレンを包含し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 プロピレン、 ェチルェチ レン等を挙げることができる。  The “lower alkylene” includes alkylene having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, ethylethylene and the like.
「低級アルケニレン」 としては、 炭素数 2〜 6のァルケ二レンを包含し、 例え ば、 ビニレン、 プロべ二レン、 ブテニレン、 ペンテ二レン, へキセニレン、 プロ ベジエ二レンおよびブテジェニレン等を举げることができる。  The “lower alkenylene” includes alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinylene, probenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, probezienylene, butegenylene and the like. be able to.
「本発明に係る化合物」 という場合には化合物 ( I ) の製薬上許容される塩も 包含される。 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等 の鉱酸の塩 ; ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸の塩 ; アンモニゥム、 トリメチルアンモニゥム、 トリェチル アンモニゥム等の有機塩基の塩 ; ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩ま たはカルシウム、 マグネシウム等のアル力リ土類金属の塩等を挙げることができ る。 本発明に係る化合物はその水和物をも包含し、 化合物 ( I ) 1分子に対して 1 以上の水分子と結合していてもよい。 References to "the compound according to the present invention" also include pharmaceutically acceptable salts of compound (I). For example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid Salts of acids; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium and potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium. it can. The compound according to the present invention also includes a hydrate thereof, and one molecule of the compound (I) may be bound to one or more water molecules.
上記式 ( I ) で示される化合物はすべて PZQ型カルシウムチャンネル拮抗作 用を有しており、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤または医薬組成物として 有用であるが、 好ましくは式 ( I ) において、  All the compounds represented by the above formula (I) have a PZQ-type calcium channel antagonistic action and are useful as a PZQ-type calcium channel antagonist or a pharmaceutical composition.
[ 1 ] A環が  [1] Ring A
[式中、 R 9、 R 1 °および R 1 5は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル, 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 一 O C H 2 C O R 1 7 (R 1 7はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは NH 2) 、 - N H R 1 8 (R 1 8は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級ァシルまたは低級アル キルスルホニル) 、 または一 NHCOR 1 9C〇OR2。 (R 1 9は低級アルキレン または低級アルケニレン ; R 2 Qは低級アルキル) であり、 [Wherein, R 9 , R 1 ° and R 15 are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyloxy, lower acyloxy, lower alkylsulfonyloxy, OCH 2 COR 17 (R 17 human Dorokishi, lower Arukiruokishi or NH 2), - NHR 1 8 (R 1 8 is hydrogen, arsenate Dorokishi, lower alkyl, lower Ashiru or lower alk alkylsulfonyl), or a NHCOR 1 9 C_〇_OR 2. (R 19 is lower alkylene or lower alkenylene; R 2 Q is lower alkyl)
R 1 1 , R 1 2、 R 1 3、 R 1 4および R 1 6は各々独立して水素または置換基を有し ていてもよい低級アルキルである。 R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen or lower alkyl which may have a substituent.
また、 R 9および R 1。並びに R 9および R 1 5は一緒になつて =0、 — OCH2C H 2 O—または = N R 2 1 ( R 2 1はヒ ドロキシ、 N H T s、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ) を形成してもよく、 Also R 9 and R 1 . And R 9 and R 1 5 are together a connexion = 0, - OCH 2 CH 2 O- or = NR 2 1 (R 2 1 is human Dorokishi, NHT s, lower alkyl sulfonyl Ruokishi) may be formed ,
R 1 1および R 1 6は一緒になつて = CH2、 =〇または一 CH2〇—を形成しても よく、 R 1 5および R 1 6は一緒になつて一 O—を形成してもよい。 ] である化合 物、 R 11 and R 16 may be taken together to form = CH 2 , = 〇 or one CH 2 〇—, and R 15 and R 16 may be taken together to form one O— Is also good. A compound that is
さらに好ましくは More preferably
a ) A環が a) A ring is
であり、 R 1および R 2が一緒になつて— C H 2 C H 2—を形成し、 1¾3が—〇 1¾ R 6OH、 一 C R 5 = CH2または一 CHR5R 6である力 In and, R 1 and R 2 are together a connexion - CH 2 CH 2 - to form, 1¾ 3 is -〇 1¾ R 6 OH, force an CR 5 = CH 2 or a CHR 5 R 6
b ) A環がb) ring A
であり、 R 1が低級アルキルであり、 R 2が水素であり、 R3が— CR 5R 6〇H、 — CR5R6O S 02R 7、 - C R 5 R 6 N H R 8. - C R 5 R 6 N H R 8 > - C R 5 = CH2または一 COR 5である力、、 R 1 is lower alkyl, R 2 is hydrogen, R 3 is —CR 5 R 6 〇H, —CR 5 R 6 OS 0 2 R 7 , -CR 5 R 6 NHR 8. -CR 5 R 6 NHR 8 >-CR 5 = force, which is CH 2 or one COR 5 ,
c ) A環がc) ring A
であり、 R 3がー C R 5R6OH、 - C R5R6OS 02R7 C R 5 R 6 C〇 R 一 C R 5R6NHR 8または一 COR5であるか、 And R 3 is -CR 5 R 6 OH, -CR 5 R 6 OS 0 2 R 7 CR 5 R 6 C〇R one CR 5 R 6 NHR 8 or one COR 5 ;
d ) A環がd) A ring is
であり、 R R 2および R 3が水素であるか、 または And RR 2 and R 3 are hydrogen, or
e ) A環が であり、 R 3が水素、 — C R 5 R 6〇H、 一 C R 5 R 6O C〇 R 7または— C R 5 = C H 2である化合物 e) ring A And R 3 is hydrogen, — CR 5 R 6 〇H, one CR 5 R 6 OC〇 R 7 or — CR 5 = CH 2
[ 2 ] A環が  [2] Ring A
である化合物、 A compound that is
さらに好ましくは A環が More preferably, ring A is
である化合物 A compound that is
[ 3〗 R 1が低級アルキルであり、 かつ R 2が水素である化合物または R 1および R 2が一緒になつて— CH2 CH 2 —を形成する化合物、 [3] a compound wherein R 1 is lower alkyl and R 2 is hydrogen, or a compound wherein R 1 and R 2 are taken together to form —CH 2 CH 2 —,
さらに好ましくは R 1および R 2が一緒になつて _ C H2 C H2 —を形成する化合 物 More preferably, R 1 and R 2 together form _CH 2 CH 2
[ 4 ] R 3が水素、 — C R 5 R 6OH、 一 C R 5 R 6O S 02 R 7、 - C R 5 R 6 N H R 8、 一 C R 5 = C H 2、 - C OR 5, — C O〇H、 - C H R 5 R 6 , =C R 5 R 6ま たは— C R 5 = N〇Hである化合物、 [4] R 3 is hydrogen, — CR 5 R 6 OH, one CR 5 R 6 OS 0 2 R 7 ,-CR 5 R 6 NHR 8 , one CR 5 = CH 2 , —COR 5 , — CO〇H ,-CHR 5 R 6 , = CR 5 R 6 or — a compound in which CR 5 = N〇H,
さらに好ましくは R 3が _ C R 5 R 6 OH、 — C R 5 R 6NHR 8または一 C R 5 = C H 2である化合物、 More preferably, compounds wherein R 3 is _CR 5 R 6 OH, — CR 5 R 6 NHR 8 or one CR 5 = CH 2 ,
もっとも好ましくは R 3が— C ( C H 3 ) 2 OH, 一 C (CH3) =CH2または一 C H (C H3) NH2である化合物 Most preferably, a compound wherein R 3 is —C (CH 3) 2 OH, one C (CH 3 ) = CH 2 or one CH (CH 3 ) NH 2
[ 5 ] R 4が水素である化合物 [5] a compound wherein R 4 is hydrogen
[ 6 ] A環が [6] Ring A
であり、 R 1が低級アルキルであり、 かつ R 2が水素であるかまたは R 1および RAnd R 1 is lower alkyl and R 2 is hydrogen or R 1 and R
2が一緒になつて一 C H 2 C H 2—を形成し、 R 3が水素、 一 C R 5 R 6OH、 C R 5 R 6 O S O 2 R 7. - C R 5 R 6 N H R 8 , 一 C R 5 = C H2、 一 C O R 5、 c OOH、 一 C HR 5 R 6、 = C R 5 R 6または一 C R 5 = NOHである化合物 t 7 ] A環が 2 together form one CH 2 CH 2 —, R 3 is hydrogen, one CR 5 R 6 OH, CR 5 R 6 OSO 2 R 7 .- CR 5 R 6 NHR 8 , one CR 5 = CH 2 , a compound in which one COR 5 , c OOH, one C HR 5 R 6 , = CR 5 R 6 or one CR 5 = NOH
3 Three
であり、 R 1および R 2が一緒になつて一 C H 2 C H 2—を形成し、 R 3が— C R 5 R 6〇H、 — C R 5 R 6NH R 8または一 C R 5 = CH 2であり、 R 4が水素である 化合物 R 1 and R 2 together form one CH 2 CH 2 —, and R 3 —— CR 5 R 6 〇H, — CR 5 R 6 NH R 8 or one CR 5 = CH 2 Compounds in which R 4 is hydrogen
が P Q型カルシウムチャンネル拮抗剤として好ましい。 本発明に係る化合物 ( I ) の好ましい態様の具体例は以下の通りである。 Is preferred as a PQ-type calcium channel antagonist. Specific examples of preferred embodiments of the compound (I) according to the present invention are as follows.
( 4 a S , 7 R , 8 a R) 一 3 , 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8 , 8 a—ォクタヒ ド 口— 7—イソプロぺニルー 1, 4 a—ジメチル—ナフタレン (化合物 1 a ) ( a S , 7 R, 8 a R) — 3, 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — ( 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) ー 1, 4 a—ジメチルーナフタ レン (化合物 1 b )  (4aS, 7R, 8aR) 1,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-octahydride mouth—7-isopropenyl-1,4a-dimethyl-naphthalene (compound 1 a) (a S, 7 R, 8 a R) — 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a — Kutahidro 7 — (1-hydroxyl 1-methylethyl) — 1, 4a—Dimethylnaphthalene (Compound 1b)
( 4 a S , 7 S , 8 a R ) 一 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7, 8 , 8 a—ォク夕ヒ ド ロー 7 — ( 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル) 一 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕 レン (化合物 1 c )  (4 a S, 7 S, 8 a R) 1, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—Hydroxy 7 — (1-hydroxyl 1—methylethyl) 1 1 , 4a—Dimethylnaphthylene (Compound 1c)
( a S , 7 S , 8 a S ) 一 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7, 8 , 8 a—才クタヒ ド 口一 7 — ( 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル) 一 1 , 4 a—ジメチルーナフタ レン (化合物 1 d ) (a S, 7 S, 8 a S) 1, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a — ク タ ク タ 口 7 — (1-hydroxy 1-methylethyl) 1, 1, 4 a—Dimethyl naphtha Len (compound 1d)
( 4 a S , 7 R , 8 a S ) — 3 , 4 , 4 a , 5, 6 , 7 , 8, 8 a—ォク夕ヒ ド 口 _ 7 — ( 1 ーヒ ドロキシ _ 1 —メチルェチル) 一 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕 レン (化合物 1 e )  (4 a S, 7 R, 8 a S) — 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—Hydroxy _ mouth — 7 — (1-hydroxyl — 1—methylethyl) 1,4a-Dimethylnaphthylene (Compound 1e)
( 4 a R , 7 R , 8 a R ) - 1 , 2, 3 , 4 , 4 a , 5 6 , 7, 8, 8 a -デ カヒ ドロー 7 — ( 1 —ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル) 4 a—メチルー 1 ーメ チレン一ナフ夕レン (化合物 2 a )  (4aR, 7R, 8aR)-1,2,3,4,4a, 56,7,8,8a-Decahi draw 7 — (1—Hydroxy-1-1-methylethyl) 4a —Methyl-1-methyl-naphthylene (Compound 2a)
( 4 a R , 7 S , 8 a R ) 一 1, 2, 3 , 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8 , 8 a—デ カヒ ドロー 7 — ( 1 ーヒ ドロキシ - —メチルェチル) 一 4 a—メチルー 1 メ チレン一ナフ夕レン (化合物 2 b )  (4 a R, 7 S, 8 a R) 1, 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a — decahi draw 7 — (1-hydroxy-methylethyl) 1 4 a—Methyl-1 methylene-naphthylene (Compound 2b)
( 4 a R , 7 R, 8 a R) — 3 , 4 , 4 a , 5, 6, 7 , 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — ( 1 —ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル) 一 4 a—メチル— 1 ( 2 H) — ナフ夕レノン (化合物 2 c )  (4aR, 7R, 8aR) — 3,4,4a, 5,6,7,8,8a—Kitahi draw 7 — (1—Hydroxy-1-methylethyl) 1-4a— Methyl — 1 (2 H) — Naphtholenone (Compound 2 c)
( 4 a R , 7 R ) - 2 , 3, 4, 4 a , 5 , 6, 7 , 8—ォクタヒ ドロ一 7 — ( 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) — 1 , 4 a —ジメチルーナフタレン (化合物 3 a )  (4aR, 7R) -2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-7— (1-hydroxy-1-methylethyl) —1,4a—dimethylnaphthalene (compound 3 a)
( 4 a S , 7 R ) - 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 _へキサヒ ドロー 7 — ( 1 ーヒ ド ロキシ一 1 ーメチルェチル) 一 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 3 b )  (4 a S, 7 R)-4, 4 a, 5, 6, 7, 8 _ hexahi draw 7 — (1-hydroxy-1-methylethyl) 1, 1, 4 a-dimethyl 2 (3 H) 1 Naphthalenone (Compound 3b)
( 4 a S , 7 R ) - 2 , 3, 4, 4 a , 5, 6 , 7 , 8—才クタヒ ドロ一 7 — ( 1 —ヒ ドロキシ _ 1 ーメチルェチル) 一 1, 4 a—ジメチル— 2 — ( 2 — p— トシ ルヒ ドラゾノ) 一ナフ夕レン (化合物 3 c )  (4 a S, 7 R)-2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8-year-old 7-(1-hydroxy-1-methylethyl) 1, 1 a-dimethyl-2 — (2 — p— tosylhidrazono) 1-naphthylene (compound 3 c)
( 2 R , 4 a S , 7 R ) 一 2, 3 , 4, 4 a , 5 6 , 7 , 8—ォクタヒ ドロー 7— ( 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) — 1 4 a—ジメチルー 2 —ナフ夕 レノール (化合物 3 d )  (2R, 4aS, 7R) 1,2,3,4,4a, 56,7,8-octahidraw 7— (1-hydroxyl-methylethyl) — 14a—dimethyl-2-naphthene Lenol (compound 3d)
( 2 S , 4 a S , 7 R ) — 2 , 3 , 4 , 4 a, 5 6 , 7, 8 —才クタヒ ドロ一 7— ( 1 ーヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) 一 1 4 a—ジメチルー 2 —ナフタ レノール (化合物 3 e ) ( 4 a S , 7 S ) 一 4, 4 a , 5, 6, 7 , 8—へキサヒ ドロー 7 —イソプロピ ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) —ナフ夕レノン (化合物 4 a ) (2 S, 4 a S, 7 R) — 2, 3, 4, 4 a, 56, 7, 8 — 1-hydroxyl 7 — (1-hydroxyl-methylethyl) 1 14 a—dimethyl 2 — Naphthalenol (Compound 3e) (4 a S, 7 S) 1, 4 a, 5, 6, 7, 8-hexahydro 7-isopropyl 1,4 a-dimethyl-2 (3 H)-naphthyllenone (compound 4a)
( 4 a S , 7 R ) 一 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8—へキサヒ ドロー 7 —イソプロピ ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) —ナフタレノン (化合物 4 b)  (4 a S, 7 R) 1, 4 a, 5, 6, 7, 8-hexahydro 7-isopropyl 1, 4 a-dimethyl-2 (3 H)-naphthalenone (compound 4 b)
( 4 a S , 7 S ) — 4, 4 a , 5 , 6, 7 , 8 —へキサヒ ドロー 7 —イソプロべ ニル— 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフ夕レノン (化合物 4 c )  (4 a S, 7 S) — 4, 4 a, 5, 6, 7, 8 — hexahydro 7 — isoprobenyl — 1, 4 a — dimethyl-2 (3 H) mononaphthyllenone (compound 4 c )
( 4 a S , 7 R ) — 4 , 4 a , 5, 6 , 7, 8—へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 1 , 4 a—ジメチル— 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 4 e )  (4 a S, 7 R) — 4, 4 a, 5, 6, 7, 8-hexahydro 7-isoprobeluene 1, 4 a-dimethyl-2 (3 H) 1-naphthalenone (compound 4 e)
( 2 S , 4 a S , 7 S ) — 2, 3 , 4. 4 a , 5 , 6 , 7, 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1, 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール (化合物 5 a) ( 2 R, 4 a S , 7 S ) 一 2 -ァミノ— 2, 3 , 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8—ォ ク夕ヒ ドロ一 7—イソプロぺニル一 1 4 a—ジメチルーナフタレン (化合物 5 b )  (2 S, 4 a S, 7 S) — 2, 3, 4.4 a, 5, 6, 7, 8-year old Kutahi draw 7-isopropenyl-1,4 a-dimethyl-2-naphthalenol (compound 5 a ) (2R, 4aS, 7S) -1-2-amino-2,3,4,4a, 5,6,7,8-hydro-7-isoprodinil-14a- Dimethylnaphthalene (Compound 5b)
( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2 -ァミノ - 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8—ォ クタヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルーナフタレン -塩酸塩(化 合物 5 c )  (2 R, 4 a S, 7 S) — 2-Amino-2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahiDraw 7-isopropenyl-14a-dimethylnaphthalene-hydrochloric acid Salt (compound 5c)
( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2—ァセチルァミノ— 2 , 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7, 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1, 4 a—ジメチルーナフタレン (化 合物 5 d )  (2 R, 4 a S, 7 S) — 2-Acetylamino — 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 7, 8 — Kutahi Draw 7 — Isoprovenile 1, 4 a — Dimethylnaphthalene (Compound 5d)
( 2 R , 4 a S , 7 S ) — 2, 3, 4, 4 a , 5, 6 , 7, 8—才ク夕ヒ ドロー 7—イソプロぺニル一 2—メタンスルホニルアミノー 1 , 4 a—ジメチルーナフ 夕レン (化合物 5 e )  (2 R, 4 a S, 7 S) — 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8 — Draw 7-isopropenyl-1--2-methanesulfonylamino-1,4 a —Dimethyl naphthene (Compound 5e)
( 2 R, 4 a S , 7 S ) — 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール (化合物 5 f ) (2 R, 4 a S, 7 S) — 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8-year old Kutahi Draw 7-isoprovenil 1,4 a-dimethyl-2-naphthalenol (compound 5 f)
( 4 a S , 7 S ) 一 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6 , 7, 8—ォクタヒ ドロー 2—ヒ ドロキシィミ ノ一 7—イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチル—ナフ夕レン (化合 物 5 g ) (4 a S, 7 S) 1, 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro Draw 2—Hydroxyimino 1 7—Isoprovenile 1,4a—Dimethyl-naphthylene (Compound 5 g)
(4 a S, 7 S ) - 2 , 3, 4 , 4 a, 5, 6, 7 , 8—才クタヒ ドロー 7 —ィ ソプロベニルー 1, 4 a—ジメチルー 2— ( 2 — p— トシルヒ ドラゾノ) 一ナフ タレン (化合物 5 h ) (4 a S, 7 S)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8 Soprobenyl-1,4a-dimethyl-2- (2-p-tosylhydrazono) -naphtalene (compound 5h)
( 2 S , 4 a S , 7 S ) — 2 -アミノー 2 , 3 , 4, 4 a , 5 , 6, 7 , 8—ォ クタヒ ドロー 7 _イソプロぺニル— 1 > 4 a—ジメチルーナフタレン (化合物 5 i )  (2 S, 4 a S, 7 S) — 2-Amino-2,3,4,4 a, 5,6,7,8—Oktahi Draw 7 _Isopropenyl— 1> 4 a—Dimethylnaphthalene ( Compound 5 i)
( 2 S , 4 a S , 7 S ) 一 2, 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7, 8—才ク夕ヒ ドロ一 7 —イソプロぺニルー 2—メタンスルホニルアミノー 1 , 4 a—ジメチルーナフ タレン (化合物 5 j )  (2 S, 4 a S, 7 S) 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8 才 ク 夕 1 — 7-isopropenyl-2-methanesulfonylamino 1, 4 a —Dimethylnaphthalene (Compound 5j)
( I S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) - 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a -ォク 夕ヒ ドロー 7 —イソプロべ二ルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノ ン (化合物 6 a )  (IS, 4 a S, 7 S, 8 a S)-3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a-ok Yi He Draw 7 — Isoprovenile 1, 4 a — Dimethyl 2 (1H) mononaphthalenone (compound 6a)
( I S , 2 S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) 一 1, 2 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒドロー 7 —イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 2—ナフタ レノール (化合物 6 b )  (IS, 2 S, 4 a S, 7 S, 8 a S) 1, 1 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a-decahydro-7-isopropenyl-14-a-dimethyl 2-Naphthalenol (compound 6b)
( I S , 4 a S , 7 R, 8 a S ) 一 3 , 4, 4 a 5, 6 , 7, 8, 8 a—才ク 夕ヒ ドロー 7 —イソプロぺニルー 1 , 4 a—ジメチル一 2 ( 1 H) 一ナフ夕レノ ン (化合物 6 c )  (IS, 4 a S, 7 R, 8 a S) 1, 3, 4, 4 a 5, 6, 7, 8, 8 a (1H) 1-naphthylrenone (compound 6c)
( 1 S , 2 S , 4 a S , 7 R, 8 a S ) — 1 , 2 , 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1 , 4 a—ジメチルー 2 —ナフタ レノール (化合物 6 d )  (1 S, 2 S, 4 a S, 7 R, 8 a S) — 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—Decahi draw 7—Isopropenyl-1, 4a-Dimethyl-2-naphthalenol (compound 6d)
( I S , 4 a S , 7 S , 8 a S ) 一 7— [ ( 1 — トリクロロアセチルォキシ一 1 一 メチル) ェチル]一 3, 4, 4 a , 5, 6 , 7, 8, 8 a—ォク夕ヒ ドロー 1 , 4 a—ジメチルー 2 ( 1 H) —ナフタレノン (化合物 6 e )  (IS, 4aS, 7S, 8aS) 1-7 — [(1—trichloroacetyloxy-1-methyl) ethyl] -1,3,4,4a, 5,6,7,8,8a —Ok Yuhi Draw 1, 4a—Dimethyl 2 (1 H) —Naphthalenone (Compound 6 e)
( 4 a S , 7 R) — 2 , 3, 4, 4 a , 5, 6 , 7, 8—ォクタヒ ドロー 7— ( 1 ーヒ ドロキシー 1 —メチルェチル) — 1 , 4 a—ジメチルーナフ夕レン (化合物 7 a )  (4aS, 7R) — 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octadraw 7— (1-hydroxyl-methylethyl) —1,4a—dimethylnaphthylene (compound 7 a)
( 4 a R , 7 R ) — 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロー 7— ( 1 —ヒ ド 口キシー 1 —メチルェチル) 一 1, 4 a—ジメチル _ 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 7 b) (4 a R, 7 R) — 4, 4 a, 5, 6, 7, 8 — hexahidraw 7 — (1 — hydroxy 1 — methylethyl) 1, 1, 4 a — dimethyl _ 2 (3 H ) One naphthalenone (Compound 7b)
( 2 R , 4 a S , 7 R ) 一及び (2 S , 4 a S , 7 R) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 5, 6, 7 , 8—ォクタヒ ドロー 7— ( 1 —ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル) 一 1, 4 a—ジメチルー 2—ナフタレノール (化合物 7 c )  (2 R, 4 a S, 7 R) One and (2 S, 4 a S, 7 R)-2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8-octa draw 7-(1- Droxy-1 1-methylethyl) 1,4a-Dimethyl-2-naphthalenol (Compound 7c)
( 4 a S ) 一 4 , 4 a , 5, 6 —テトラヒ ドロ一 7—イソプロピル一 1, 4 a— ジメチルー 2 ( 3 H) 一ナフ夕レノン (化合物 8 a )  (4aS) 14,4a, 5,6-tetrahydro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-2 (3H) naphthenelenone (compound 8a)
( 4 a S ) 一 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6—へキサヒ ドロー 2 —ヒ ドロキシィミノ 一 7—イソプロピル一 1, 4 a—ジメチル一ナフ夕レン (化合物 8 b)  (4 a S) 1, 2,3,4,4 a, 5,6—Hexahi draw 2 —Hydroxyimino-17-isopropyl-1,4a-Dimethyl-naphthylene (Compound 8b)
( 4 a S ) — 2, 3, 4 , 4 a , 5 , 6—へキサヒ ドロー 7—イソプロピル一 2 - (メタンスルホニルォキシ) ィミノ— 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン (化合 物 8 c )  (4 a S) — 2,3,4,4 a, 5,6-hexahydro 7-isopropyl-l 2- (methanesulfonyloxy) imino-1, 4a-dimethylnaphthalene (compound 8c)
( 4 a S ) — 2 , 3 , 4 , 4 a , 5, 6 —へキサヒ ドロー 7—イソプロピル— 1 , 4 a—ジメチル一 2— ( 2— p— トシルヒ ドラゾノ) 一ナフタレン (化合物 8 d ) (4 a S) — 2,3,4,4 a, 5,6 —Hexahydr 7-isopropyl-1,4a—dimethyl-1- (2-p-tosylhydrazono) -naphthalene (compound 8d)
( 4 a S , 7 S ) 一 3, 4, 4 a , 5, 6 , 7—へキサヒ ドロー 7—イソプロピ ルー 1 , 1, 4 a— トリ メチルー 2 ( 1 H) —ナフ夕レノン (化合物 9 a )(4aS, 7S) 1,3,4,4a, 5,6,7-Hexahidraw 7-Isopropyl 1,1,4a-Trimethyl-2 (1H) -naphtholenone (Compound 9 a)
( 4 a S , 7 S ) — 3, 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 —へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 1, 1 , 4 a— 卜リ チルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノン (化合物 9 b )(4 a S, 7 S) — 3, 4, 4 a, 5, 6, 7 — HexahiDraw 7 — Isoprovenyl 1, 1, 4 a — Trityl-2 (1H) 1-naphthalenone (compound 9 b)
( 4 a S ) 一 3, 4, 4 a , 5 , 6 , 7 —へキサヒ ドロー 7 —イソプロピリデン — 1 , 1 , 4 a— トリ チルー 2 ( 1 H) 一ナフタレノン (化合物 9 c ) (4aS) 1,3,4,4a, 5,6,7 —Hexahidraw 7 —Isopropylidene —1,1,4a—Trityl-2 (1H) -naphthalenone (Compound 9c)
( 2 S, 4 a S , 7 S ) 一 1 , 2, 3 , 4 , 4 a , 5 , 6 , 7—才クタヒ ドロー 7—イソプロべ二ルー 1 , 1 , 4 a—卜リメチル— 2—ナフタレノール (化合物 9 d )  (2 S, 4 a S, 7 S) 1 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7-year old Kutahi Draw 7-isoprovenile 1, 1, 4 a-trimethyl-2- Naphthalenol (compound 9d)
( 2 S , 4 a S ) 一 1 , 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6, 7 —ォクタヒドロー 7—ィ ソプロピリデンー 1 , 1 , 4 a—トリメチル— 2—ナフタレノール (化合物 9 e ) (2S, 4aS) 1-1,2,3,4,4a, 5,6,7-octahydro-7-isopropylidene-1,1,4a-trimethyl-2-naphthalenol (compound 9e)
( 2 R , 4 a S , 7 , 8 a R ) — 1 , 2 , 3 , 4, 4 a , 5, 6 , 7 , 8, 8 a—デカヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 4 a—メチルー 1 —メチレン一 2 —ナフ 夕レノール (化合物 1 0 a ) (2R, 4aS, 7,8aR) — 1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydro 7-isopropenyl-4a-methyl-1 Methylene mono 2 — naphthylenol (compound 10 a)
( 2 R, 4 a S , 7 R , 8 a R) — 1 , 2 , 3 , 4, 4 a , 5, 6 , 7 , 8 , 8 a _デカヒ ドロー 7— ( 1 —ヒ ドロキシー 1 —メチルェチル) ー 4 a—メチルー 1 ーメチレン— 2 —ナフタレノール (化合物 1 0 b) (2 R, 4 a S, 7 R, 8 a R) — 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a _Decahi Draw 7— (1 —Hydroxy 1 —Methylethyl) -4 a—Methyl-1-methylene— 2 —Naphthalenol (Compound 10 b)
( 4 a R , 7 R ) 一 3, 4 , 4 a , 5 , 6, 7 —へキサヒ ドロ一 7 — ( 1 —ヒ ド 口キシ— 1 —メチルェチル) 一 1 , 4 a _ジメチルーナフ夕レン (化合物 1 l a ) (4 a R, 7 R) 1, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7 — hexahydro 1 7 — (1 — hydroxy 1 — methylethyl) 1, 1, 4 a _ dimethylnaphthylene ( Compound 1 la)
( 1 R . 4 a R , 7 R , 8 a R ) — 1, 2, 3 , 4, 4 a , 5, 6, 7 , 8 , 8 a _デカヒ ドロー 7—イソプロぺニル一 4 a—メチルー 1 , 1 エポキシメタノ 一ナフ夕レン (化合物 1 2 a) (1 R .4aR, 7R, 8aR) — 1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a _Decahi draw 7-Isopropenyl-1 4a-methyl- 1, 1 Epoxymethano 1-naphthylene (Compound 12a)
( 1 R , 4 a R , 7 R, 8 a R ) - 1 , 2, 3, 4 , 4 a , 5 6, 7 , 8, 8 a—デカヒ ドロー 7 — ( 1 —ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル) 4 a—メチルー エポキシメタノーナフタレン (化合物 1 2 b )  (1R, 4aR, 7R, 8aR)-1,2,3,4,4a, 56,7,8,8a—Decahidro 7 — (1—Hydroxy-1-methylethyl) 4 a-Methyl-epoxymethanonaphthalene (Compound 12b)
( 1 R , 4 a R , 7 R, 8 a R ) 一 1 , 2, 3 4, 4 a , 5 6, 7, 8 , 8 a一デカヒ ドロー 7 —ィソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 1 一ナフタレノー ル (化合物 1 3 a )  (1 R, 4 aR, 7 R, 8 aR) 1, 1, 2, 3 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a Naphthalenol (Compound 13a)
( I S , 4 a R , 7 R , 8 a R ) — 1 , 2 3 , 4, 4 a , 5, 6, 7 , 8 , 8 a一デカヒ ドロ— 7 —イソプロぺニルー 1 4 a—ジメチルー 1 一ナフ夕レノー ル (化合物 1 3 b)  (IS, 4aR, 7R, 8aR) — 1,23,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydro-7—Isopropenyl-14a—dimethyl-1 One-naph renol (Compound 13b)
( 1 R , 4 a R , 7 R, 8 a S ) - 1 4 , 4 a , 5 , 6 , 7, 8 , 8 a —ォク 夕ヒ ドロー 7— ( 1 ーヒ ドロキシ一 1 メチルェチル) 一 1, 4 a—ジメチルー ナフタレン (化合物 1 4 a )  (1 R, 4 aR, 7 R, 8 aS)-14, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a 1,4a-dimethyl-naphthalene (compound 14a)
( 4 a R , 7 R ) 一 4 , 4 a , 5 , 6 7 , 8—へキサヒ ドロ一 7— ( 1 ーヒ ド 口キシー 1 ーメチルェチル) 一 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン (化合物 1 4 b ) ( 4 a R , 7 R, 8 a R ) — 3 , 4, 4 a , 5 , 6 , 7, 8 , 8 a—才クタヒ ド ロー 7 — ( 1 ーヒ ドロキシ— 1 ーメチルェチル) 一 4 a—メチルー 1 —ナフタレ ンメタノール (化合物 1 5 a )  (4 a R, 7 R) 1, 4 a, 5, 6 7, 8-hexahydro 1-7-(1-hydroxy-1-methylethyl) 1, 1, 4 a-Dimethylnaphthalene (compound 14) b) (4 a R, 7 R, 8 a R) — 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a—Kitahiro draw 7 — (1-hydroxy-1-methylethyl) 1-4 a-Methyl-1-naphthalenemethanol (Compound 15a)
( 4 a S , 7 S ) 一 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロ— 7 —イソプロべ ニル— 4 a _メチル— 2 ( 3 H) 一ナフタレノン (化合物 1 6 a)  (4 a S, 7 S) 1, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8-hexahydro-7-isoprobenyl-4 a _ methyl-2 (3 H) 1-naphthalenone (compound 16a)
( 4 a S , 7 R ) — 4 , 4 a , 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロー 7—イソプロべ 二ルー 4 a—メチルー 2 ( 3 H) —ナフ夕レノン (化合物 1 6 b) ( I S , 2 R , 4 a S , 7 R , 8 a R ) — 1 , 2—エポキシ一 1 , 2 , 3, 4 , 4 a , 5 , 6, 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロ一 7 —イソプロぺニルー 1, 4 a—ジ メチルーナフ夕レン (化合物 1 8 ) (4 a S, 7 R) — 4, 4 a, 5, 6, 7, 8 — hexahydro 7-isoprobe-2-lu 4 a—methyl-2 (3 H) — naphthyllenone (compound 16 b) (IS, 2 R, 4 a S, 7 R, 8 a R) — 1, 2 — Epoxy 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7, 8, 8 a — Decahydro 7 —Isopropenyl-1,4a—dimethylnaphthylene (compound 18)
( 4 a R , 7 R, 8 a S) — 7 — [ ( 1, 2 —エポキシ— 1 ーメチル) ェチル]— 1 , 2, 3, 4 , 4 a , 5. 6, 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロー 4 a—メチル— 1 ーメチレン一ナフ夕レン (化合物 1 9 )  (4 a R, 7 R, 8 a S) — 7 — [(1,2 —epoxy-1-methyl) ethyl] — 1, 2, 3, 4, 4 a, 5.6, 7, 8, 8 a —Decahi Draw 4 a—Methyl— 1-methylene-naphthylene (Compound 19)
( 1 S , 4 a S , 7 R ) — 2 , 2—エチレンジォキシー 1. 2, 3 , 4, 4 a , 5 , 6, 7 —才ク夕ヒ ドロー 7—イソプロぺニルー 1, 4 a—ジメチルーナフタ レン (化合物 2 0 )  (1 S, 4 a S, 7 R) — 2,2-Ethylenedioxy 1.2,3,4,4a, 5,6,7 —Hydrogen draw 7-Isopropenyl-1,4 a—Dimethylnaphthalene (Compound 20)
( E ) 一 4一 ( 2, 6 , 6, — トリメチルー 2—シクロへキセン— 1 一ィル) 一 3—ブテン一 2—オン (化合物 2 1 a )  (E) 1-4-1 (2,6,6, -trimethyl-2-cyclohexene-11-yl) -1-butene-2-one (compound 21a)
( E ) 一 4一 ( 2, 6, 6 , — トリメチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル) 一 3 —ブテン— 2 —オール (化合物 2 1 b)  (E) 1-41 (2,6,6, —trimethyl-2-cyclohexene1-1yl) 1-3-buten-2-ol (Compound 21b)
( E ) 一 2—メチルー 4— ( 2 , 6 , 6 , — トリメチル一 2 —シクロへキセン— 1 一ィル) — 3 —ブテン一 2—オール (化合物 2 1 c )  (E) 1-Methyl-4— (2,6,6, —trimethyl-12-cyclohexene-1-yl) —3—Butene-2-ol (Compound 21c)
( E ) 一 4 — ( 2. 6 , 6, 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル) 一 3—ブテン一 2—ァミン (化合物 2 1 d )  (E) 14 — (2.6, 6, 1-trimethyl-2-cyclohexene 1-yl) 1-3-butene-12-amine (Compound 21d)
( E ) 一 4一 ( 2, 6 , 6, 一 トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル) 一 3 —ブテン一 2 —オン (化合物 2 2 a )  (E) 1-41 (2, 6, 6, 1-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) 1-3-butene-2-one (compound 22a)
( E ) 一 4 — ( 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル) 一 3—ブテン一 2 —オール (化合物 2 2 b)  (E) 1 4 — (2,6,6, — trimethyl-1-cyclohexene 1-yl) 1-3-butene 1 2 —ol (compound 2 2b)
(E) 一 2 —メチルー 4一 (2, 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン— 1 一ィル) 一 3—ブテン一 2 _ォ一ル (化合物 2 2 c )  (E) 12-Methyl-41- (2,6,6, -trimethyl-1-cyclohexene-11-yl) -13-butene-12-ol (Compound 22c)
( E ) 一 4— ( 2, 6 , 6. — トリ メチルー 1 —シクロへキセン一 1一ィル) 一 3 —ブテンー 2—ァミ ン (化合物 2 2 d)  (E) 14-(2, 6, 6-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl)-3-butene-2-amine (compound 2 2d)
( E ) — 4一 ( 2, 6, 6, 一 トリ メチル一 1 ーシクロへキセン一 1 _ィル) 一 3—ブテン— 2 —アミン '塩酸塩 (化合物 2 2 e )  (E) — 4- (2,6,6,1-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) -3-butene-2-amine—hydrochloride (compound 22 e)
(E) 一 4— ( 2 , 6 , 6 , — トリメチル— 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル) ― 3 —ブテン— 2—オン— (E) —才キシム (化合物 2 2 f ) (E) 1—4— (2,6,6, —trimethyl-1-cyclohexene-1—yl) — 3 —Butene—2—On— (E) —Sixime (Compound 2 2 f)
( E ) — 4一 ( 2, 6 , 6, 一 トリメチル _ 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル) 一 (E) — 4- (2,6,6,1-trimethyl_1-cyclohexene-1-yl)
3 —ブテン一 2—オン一 (Z ) —ォキシム (化合物 2 2 g) 3-butene 2-one- (Z) -oxime (compound 22 g)
4一 ( 2 , 6 , 6, 一 トリ メチル一 2 —シクロへキセン一 1 一ィル) 一 2 —ブタ ノン (化合物 2 3 a )  4- (2,6,6,1-trimethyl-12-cyclohexene-11-yl) -12-butanone (compound 23a)
2 —メチルー 4一 ( 2 , 6, 6, 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン— 1 一ィル) — 2—ブ夕ノール (化合物 2 3 b )  2-Methyl-41 (2,6,6,1-trimethyl-2-cyclohexene-1-yl) —2-butanol (compound 23b)
4— ( 2, 6 , 6 , — トリ メチルー 2 —シクロへキセン一 1 一ィル) _ 2—ブタ ノール (化合物 2 3 c )  4— (2,6,6, —trimethyl-2—cyclohexene-11-yl) _2-butanol (compound 23c)
4— ( 2, 6 , 6, 一 トリメチルー 2 —シクロへキセン— 1 一ィル) 一 2 —プチ ル メタンスルホナー ト (化合物 2 3 d)  4— (2,6,6,1-trimethyl-2-cyclohexene-1-yl) 1-2—butyl methanesulfonate (compound 23d)
4 - ( 2 , 6 , 6 , — トリ メチルー 2—シクロへキセン一 1 一ィル) 一 2—ブタ ナミン (化合物 2 3 e )  4-(2,6,6, -trimethyl-2-cyclohexene-l-yl) -l-butanamine (compound 23e)
N— [4一 ( 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 2—シクロへキセン一 1 一ィル) 一 2— プチルァセタミ ド (化合物 2 3 f )  N— [4- (2,6,6, —trimethyl-2-cyclohexene-1-yl) -12-butylacetamide (compound 23 f)
( E , E ) N - [4 - ( 2, 6 , 6 , — トリ メチル一 2—シクロへキセン一 1 —ィ ル) 一 2 —ブチル ]— 2, 4一へキサジェンアミ ド (化合物 2 3 g)  (E, E) N- [4- (2,6,6, -trimethyl-l-cyclohexene-l-yl) -l-butyl]-2,4-hexagenamide (compound 23 g) )
4 一 ( 2 , 6 , 6 , — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル) 一 2—ブ夕 ノン (化合物 2 4 a ) 4- (2,6,6, -trimethyl-1-cyclohexene-1- (yl) -12-butane nonone (compound 24a)
4 - ( 2 , 6 , 6 , — トリ メチル— 1 —シクロへキセン一 1 一ィル) 一 2—ブタ ノール (化合物 2 4 b)  4- (2,6,6, —trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) -12-butanol (compound 24b)
4一 ( 2 , 6, 6, 一 トリ メチルー 1 ーシクロへキセン— 1 一ィル) 一 2—ブチ ル メタンスルホナ一ト (化合物 2 4 c )  4- (2,6,6,1-trimethyl-1-cyclohexene-11-yl) -12-butylmethanesulfonate (compound 24c)
4 — ( 2, 6 , 6, — トリメチルー 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル) — 2—ブ夕 ナミン (化合物 2 4 d )  4 — (2, 6, 6, 6 — trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) — 2-butane namine (compound 24d)
4 - ( 2 , 6, 6 , — トリメチル— 1 —シクロへキセン一 1 一ィル) 一 2 —ブ夕 ノンォキシム (化合物 2 4 e )  4-(2,6,6, -trimethyl-1 -cyclohexene 1-yl) 1 2 -butane nonoxime (compound 24e)
2 , 4 , 4 , 一 卜リメチル _ 3— ( 3—メチルー 3—ブテニル) — 2—シクロへ キセニル アセテート (化合物 2 5 a ) 2,4,4,1-trimethyl_3— (3-methyl-3-butenyl) —2-cyclohexa Xenyl acetate (Compound 25a)
2 , 4 , 4 , 一トリメチルー 3 — ( 3— チルー 3—ブテニル) 一 2—シクロへ キセノール (化合物 2 5 b)  2,4,4,1-trimethyl-3- (3-tyl-3-butenyl) -1-cyclohexenol (compound 25b)
2 , 4 , 4, 一トリ メチルー 3 — ( 3—メチルー 3—ブテニル) 一 2—シクロへ キセン一 1 —ァミン (化合物 2 5 c )  2,4,4,1-Trimethyl-3- (3-methyl-3-butenyl) -1-cyclohexene-1-amine (Compound 25c)
( E ) 一 3 — ( 2 , 6, 6 , — 卜リメチル— 1 ーシクロへキセン一 1 —ィル) 一 プロペン酸 (化合物 2 6 a )  (E) 13- (2,6,6, -trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) propenoic acid (Compound 26a)
3— ( 2, 6, 6 , 一 トリメチルー 1 ーシクロへキセン— 1 —ィル) 一プロピオ ン酸 (化合物 2 6 b)  3- (2,6,6,1-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) propionic acid (compound 26b)
(E) - N - ( 2—メチルプロピル) ー 3— ( 2, 6 , 6, 一 トリメチルー 1一 シクロへキセン一 1 一ィル) 一プロペンアミ ド (化合物 2 6 c )  (E) -N- (2-methylpropyl) -3- (2,6,6,1-trimethyl-11-cyclohexene-11-yl) -propene amide (Compound 26c)
4— ( 2, 6, 6 , ー トリメチルシクロへキシル) 一 2—ブ夕ノン (化合物 2 7 ) ( 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシイミノー 5—イソプロべ二ルー 2—メチルー 2—シク 口へキセン (化合物 2 8 a )  4- (2,6,6, -trimethylcyclohexyl) -12-butynone (compound 27) (5R) -11-hydroxyimimino 5-isoprobenil-2-methyl-2-cyclohexene (Compound 28a)
( 5 R ) — 1 —ヒ ドロキシイミノー 5—イソプロピル一 2—メチルー 2—シクロ へキセン (化合物 2 8 b)  (5 R) — 1 —Hydroxyiminow 5-Isopropyl-2-methyl-2-cyclohexene (Compound 28 b)
( I S , 5 R ) 一 1 一エトキシカルボニルメチルォキシ一 5—イソプロべニル— 2—メチル— 2—シクロへキセン (化合物 2 9 a)  (Is, 5R) 1-11-ethoxycarbonylmethyloxy-5-isoprobenyl-2-methyl-2-cyclohexene (Compound 29a)
( I S , 5 R ) — 1 —カルボキシメチルォキシー 5—イソプロぺニル— 2—メチ ルー 2 —シクロへキセン (化合物 2 9 b)  (I S, 5 R) — 1 —Carboxymethyloxy 5 —isopropenyl — 2-methyl 2-cyclohexene (Compound 29 b)
( I S , 5 R ) 一 1 一力ルバモイルメチルォキシー 5—イソプロぺニル— 2—メ チルー 2—シクロへキセン (化合物 2 9 c )  (I S, 5 R) 1 1 1-Rubamoylmethyloxy 5-isopropenyl-2-methyl-2-cyclohexene (Compound 29c)
( 1 R , 5 R ) 一 1 一アミノー 5—イソプロぺニルー 2—メチルー 2—シクロへ キセン · 塩酸塩 (化合物 2 9 d)  (1 R, 5 R) 1 1 1 amino-5-isopropenyl-2-methyl-2-cyclohexene hydrochloride (Compound 29 d)
( 1 R, 5 R) - 1 - ( 3—エトキシカルポ二ルー 1一ォキソ一 2—プロぺニル) アミ ノー 5—イソプロぺニルー 2—メチルー 2—シクロへキセン(化合物 2 9 e ) (1 R, 5 R)-1-(3 -ethoxycarboxyl 1 -oxo 1-2-propenyl) amino 5-isopropenyl-2-methyl-2-cyclohexene (compound 29 e)
( 5 R ) — 5—イソプロピル一 2 , 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノン (化合 物 3 0 a ) ( 5 R ) _ 5 _イソプロぺニル— 2 , 2 _ジメチルー 1 ーシクロへキサノン (化 合物 3 0 b) (5R) —5-Isopropyl-1,2,2-dimethyl-1-cyclohexanone (Compound 30a) (5R) _5_Isopropenyl—2,2-dimethyl-1-cyclohexanone (Compound 30b)
( 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシィミノ一 5—イソプロべ二ルー 2, 2—ジメチルシク 口へキサン (化合物 3 0 c )  (5 R) 1-Hydroxyimino-1-5-isopropylene 2,2-dimethylcyclohexane (Compound 30 c)
( 5 R ) — 1 ーヒ ドロキシイミノー 5—イソプロピル一 2, 2 —ジスチルシクロ へキサン (化合物 3 0 d )  (5 R) — 1-Hydroxyiminow 5-Isopropyl-1,2,2-distylcyclohexane (Compound 30 d)
( 1 R , 5 R ) 一 5 —イソプロべ二ルー 2 , 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノ —ル (化合物 3 1 a )  (1 R, 5 R) 1-5-Isoproenyl-2,2-dimethyl-1-cyclohexanol (Compound 31 a)
( 1 R, 5 R ) 一 1 _アミノー 5—イソプロぺニルー 2, 2 —ジメチルシクロへ キサン (化合物 3 1 b)  (1R, 5R) 1-1_amino-5-isopropenyl-2,2-dimethylcyclohexane (Compound 31b)
( 1 R, 5 R) 一 1 —ァセチルアミノー 5—イソプロベニルー 2, 2—ジメチル シクロへキサン (化合物 3 1 c )  (1R, 5R) 1-1-Acetylamino-5-isoprobenyl-2,2-dimethylcyclohexane (Compound 31c)
( 1 R , 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシアミノー 5—イソプロぺニル一 2, 2 —ジメチ ルシクロへキサン (化合物 3 I d)  (1R, 5R) 1-1-Hydroxyamino-5-isopropenyl-1,2,2-dimethylcyclohexane (Compound 3Id)
( 1 R , 5 R ) 一 5 —イソプロべ二ルー 1 —メタンスルホニルォキシ— 2 , 2— ジメチルシクロへキサン (化合物 3 1 e )  (1 R, 5 R) 1-5-Isoprovenyl 1-methanesulfonyloxy-2,2-dimethylcyclohexane (Compound 31e)
( I S , 5 R ) — 5—イソプロぺニルー 2, 2—ジメチルー 1 ーシクロへキサノ ール (化合物 3 2 a )  (IS, 5R) — 5-Isopropenyl-2,2-dimethyl-1-cyclohexanol (Compound 32a)
( I S , 5 R ) — 1 —ァミノ— 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチルシクロへ キサン (化合物 3 2 b)  (I S, 5 R) — 1-amino-5-isopropenyl-2,2-dimethylcyclohexane (Compound 32 b)
( I S , 5 R ) 一 1 ーァセチルアミノー 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチル シク口へキサン (化合物 3 2 c )  (IS, 5R) 1-1-Acetylamino-5-isopropenyl-2,2-dimethylcyclohexane (compound 32c)
( I S , 5 R ) 一 1 ーヒ ドロキシアミノー 5—イソプロぺニルー 2 , 2—ジメチ ルシクロへキサン (化合物 3 2 d) 上記具体例中、 化合物 l b、 l d、 4 a、 5 b、 5 c、 5 d、 5 e、 5 f 、 6 e、 1 0 a、 2 0、 2 1 a、 2 2 e、 2 3 a、 2 3 b、 2 3 c、 2 3 d、 2 3 e、 2 3 f . 2 3 g , 2 4 a、 2 b, 2 4 c、 2 4 d、 2 5 a、 2 6 c、 3 0 cお よび 3 1 eが好ましく、 さらに化合物 1 b、 5 bおよび 2 4 dが好ましい。 (IS, 5R) 1-hydroxyamino-5-isopropenyl-2,2-dimethylcyclohexane (compound 32d) In the above specific examples, compounds lb, ld, 4a, 5b, 5c, 5 d, 5e, 5f, 6e, 10a, 20, 21a, 22e, 23a, 23b, 23c, 23d, 23e, 23f. 23 g, 24 a, 2 b, 24 c, 24 d, 25 a, 26 c, 30 c And 31 e are preferred, and compounds 1b, 5b and 24d are more preferred.
本発明に係る化合物 ( I ) は、 公知化合物および新規化合物を包含しているが、 以下に公知化合物が記載されている文献または市販品については販売会社名を示 す。  The compound (I) according to the present invention includes known compounds and novel compounds, and the literatures or commercially available products in which the known compounds are described below indicate the name of the sales company.
化合物 1 a : Compound 1a:
日本農芸化学会誌、 1 9 8 2、 5 6、 6 4 1 Journal of the Japanese Society of Agricultural Chemistry, 1 98 2, 2, 6, 6, 4 1
化合物 1 b: Compound 1b:
ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r g. C h e m. ) 1 9 6 7、 3 2、 2 3 3 5 Journal 'ob' 'organic' chemistry (J. Org. Chem.) 1 9 6 7, 3 2, 2 3 3 5
化合物 1 c、 化合物 1 d、 化合物 1 e、 化合物 2 b : Compound 1c, Compound 1d, Compound 1e, Compound 2b:
ジャーナル · ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r g . C h e m. ) 1 9 8 5、 5 0、 1 3 5 9 Journal of 'Organic' Chemistry (J. Org. Chem.) 1985, 50, 1359
化合物 2 a、 化合物 3 a : Compound 2a, Compound 3a:
ヘルべチカ · キミ力 ' ァクタ (H e l v . C h i m. A c t a) 1 9 8 7、 7 0、 2 1 8 7 ) Helvetica Kimi Power (Helv.Chim.Acta) 1987,70,2187)
化合物 2 c : Compound 2c:
ジャーナル ' ォブ ' ナチュラル ' プロダク ト ( J . N a t . P r o d . ) 1 9 9 4、 5 7、 1 1 8 9 Journal 'ob' 'natural' products (J. Nat. Prod.) 1994, 57, 1189
化合物 3 b : Compound 3b:
インディアン ·ジャーナル 'ォブ 'ケミス トリ一 ( I n d i a n . J . C h e m. ) 1 9 7 1、 9、 9 5 Indian Journal 'OB' Chemistry (Indian.J.Chem.) 1 9 7 1, 9, 9 5
化合物 3 d、 化合物 3 e、 化合物 1 4 a : Compound 3d, compound 3e, compound 14a:
ジャーナル ' ォブ · ケミカル · νサイエティ一 ( J . c h e m. S o c . ) 1 9 6 3、 2 7 7 3 Journal of Bob Chemical ν Science ( J. Chem. Soc.) 1963, 2773
化合物 4 a : Compound 4a:
ジャーナル · ォブ · オーガニック , ケミス トリー ( J . O r g . C h e m. ) 1 9 7 6、 4 1、 3 7 0 5 Journal of Organic, Chemistry (J. Org. Chem.) 1976, 41, 37 05
化合物 4 、 化合物 6 c : ジャーナル ' ォブ ' ケミカル ' ソサイエティ一 ( J . C h e m. S o c . ) 1 9 5 6, 2 6 7 0 Compound 4, compound 6c: Journal 'ob''chemical' society (J. Chem. Soc.) 1956, 2670
化合物 4 c : Compound 4c:
ジャーナル ' ォブ · オーガニック · ケミス トリ一 ( J . O r . C h e m. ) 1 9 8 3、 4 8、 3 3 4 9 Journal 'Ob Organic Chemistry' (J. Orr. Chem.) 1983, 48, 3334
化合物 4 e : Compound 4e:
テトラへドロン (T e t r a h e d r o n ) 1 9 9 2、 4 8、 3 1 2 1 化合物 5 a、 化合物 5 f : Tetrahedron (Tetrahanedron) 1992, 48, 3112 Compound 5a, Compound 5f:
ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル ' ソサイエティ一 ( J . A m. C h e m. S o c . ) 1 9 6 7、 8 9、 5 6 6 5 Journal of American Chemical 'Society (J. Am. Chem. Soc.) 1967, 89, 56, 65
化合物 6 a、 化合物 6 、 化合物 6 d ( : Compound 6a, compound 6, compound 6d (:
ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r g. C h e m. ) 1 9 8 6、 5 1 、 4 5 7 3 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.) 1 986, 51, 4 5 7 3
化合物 7 a : Compound 7a:
フイ トケミス トリー (P h y t o c h e m. ) 1 9 8 9、 2 8、 1 9 0 9 化合物 7 b、 化合物 1 4 b : Photochemistry (Phytochem.) 1989, 28, 1909 Compound 7b, Compound 14b:
カナディアン ' ジャーナル ' ォブ ' ケミス トリー (C a n a d . J . C h e m. ) 1 9 7 2、 5 0、 3 4 0 J.Chem. Canadian 'Journal' Ob 'Chemistry (Canad.J.Chem.)
化合物 7 c : Compound 7c:
ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r . C h e m. ) 1 9 6 8、 3 3、 4 3 5 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J.Or.Chem.) 1 9 6 8, 3 3, 4 3 5
化合物 8 a : Compound 8a:
ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r g . C h e m. ) 1 9 5 4、 3 4 9 2 Journal 'ob' 'organic' chemistry (J. Org. Chem.) 1 954, 3 4 9 2
化合物 9 a : Compound 9a:
テトラへドロン レ夕一ズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 7Tetrahedron (Et r ah e d r o n L e t t e r s) 1 9 7
3、 4 4、 4 3 3 3 3, 4 4, 4 3 3 3
化合物 9 b、 化合物 1 6 a : テトラへドロン (T e t r a h e d r o n) 1 9 8 9、 4 5、 1 44 7 化合物 9 c、 化合物 9 d、 化合物 9 e : Compound 9b, Compound 16a: Tetrahedron 1989, 45, 14447 Compound 9c, Compound 9d, Compound 9e:
テトラへドロン (T e t r a h e d r o n) 1 9 9 2、 48、 549 7 化合物 1 0 a : Tetrahedron (Tetrahehdron) 1992, 48, 549 7 Compound 10a:
ハンドブック · ォブ · ナチユラリー * ォ力一リ ング · コンパウンズ (H a n d b o o k o f N a t u r a l 1 y O c c u r i n g C omp o u d s ) V o l . I I , アカデミックプレス ニューヨーク アンド ロンドン (A c a d e m i c P r e s s N ew Y o r k a n d L o n d o n) 1 9 7 2 化合物 1 0 b : Handbook of Nat'l Rally * O'Ring Ring Compounds (H andbook of Natural 1 y Occuring Commodities) Vol. II, Academic Press New York and London (Academic Press New York and London) 1 9 7 2 Compound 1 0 b:
フイ トケミス トリ一 (P h y t o c h em. ) 1 99 6、 4 1、 24 3 化合物 1 1 a : Phytochemistry (Phytochem.) 199 6, 41, 243 Compound 11a:
カナディアン · ジャーナル ' ォブ ' ケミス トリー (C a n a d. J . C h e m. ) 1 9 6 8、 4 6、 2 8 1 7 Canadian Journal 'ob' Chemistry (Canad. J. Chem.) 19 6 8, 46, 28 17
化合物 1 2 a : Compound 1 2a:
テトラへドロン · レターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s . ) 1 9 6 8、 3 2 2 3 Tetrahedron Letters (Tetrahaedron, Lettetters.) 1 9 6 8, 3 2 2 3
化合物 1 2 b : Compound 1 2b:
テトラへドロン (T e t r a h e d r o n) 1 99 5、 5 1、 243 Tetrahedron (Tet r ah e d r on) 1 99 5, 51, 243
化合物 1 3 a : Compound 13a:
ケミス トリ一 · アンド ' インダス トリ一 (C h em. I n d. ) 1 96 3、 3 8 化合物 1 3 b : Chemistry and 'Industry (Chem. Ind.) 196 3, 38 Compound 13b:
ケミストリ一 ' アンド ' インダス トリ一 (C h em. I n d. ) 1 964、 1 9 4 Chemistry 'and' Industry (Chem. Ind.) 1964, 1994
化合物 1 5 a : Compound 15a:
フイ トケミス トリー (P h y t o c h em. ) 1 9 8 8 , 2 7 , 383 1 化合物 1 6 b : Photochemistry (Phytochem.) 1998, 27, 3831 Compound 16b:
テトラへドロン (T e t r a h e d r o n) 1 9 94、 50、 1 00 7 3 化合物 2 1 a : アルドリッチ · ケミカル . カンパニー製 Tetraedron 1 994, 50, 10073 Compound 21a: Aldrich Chemical Company
化合物 2 1 b : Compound 21b:
ヘルべチカ ' キミ力 ' ァクタ (H e l v . C i m. A c t a) 1 9 7 3、 5 6 , 6 4 1 Helvetica 'Your strength' actor (Helv. Cim. Acta) 1 9 7 3, 5 6, 6 4 1
化合物 2 1 c、 化合物 2 2 c : Compound 21c, Compound 22c:
ジャーナル ' ォブ ' オーガニック ' ケミス トリー ( J . O r g. C h e m. ) 1 9 7 7、 4 2、 6 8 2 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.) 1 9 7 7, 4 2, 6 8 2
化合物 2 1 d : Compound 21d:
ジャーナル ' ォブ ' ェクスペリメンタル ' ボタニイ ( J . E x p . B o t . ) 1 9 7 9、 3 0 ( 1 1 9 ) 1 2 0 1 Botany (J.Epp.Bot.) 1997, 30 (1 19) 1 2 0 1
化合物 2 2 a : Compound 22a:
アルドリ ッチ ' ケミカル ' カンパニー製 Aldrich 'Chemical' Company
化合物 2 2 b、 化合物 2 2 d、 化合物 2 2 e、 化合物 2 2 ί、 化合物 2 2 g、 化 合物 2 4 d : Compound 22b, Compound 22d, Compound 22e, Compound 22ί, Compound 22g, Compound 24d:
ヘルべチカ ' キミ力 ' ァクタ (H e l v . C h i m. A c t a ) 1 9 7 3、 5 6、 1 6 6 2 Helvetica 'Your strength' actor (Helv.Chim.Acta) 1 9 7 3,5,6,1 6 6 2
化合物 2 3 a、 化合物 2 4 a : Compound 23a, Compound 24a:
テトラへドロン ' レターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 7 2、 5 0 3 5 Tetrahedron 'Letters (T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 1 9 7 2, 5 0 3 5
化合物 2 3 c、 化合物 2 4 b : Compound 23c, Compound 24b:
テトラへドロン ' レ夕一ズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 9 6 9、 1 9 9 5 Tetrahedron's (T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 1 9 6 9, 1 9 9 5
化合物 2 3 e : Compound 23 e:
米国特許第 3 , 0 4 6 , 2 8 0号 U.S. Patent 3,046,280
化合物 2 4 e : Compound 24e:
ジャーナル ' ォブ · エッセンシャル ' オイル ' リサーチ ( J . E s s e n n t - 〇 i 1 . R e s . ) 1 9 9 1 、 3、 1 2 9 Journal 'Ob Essentials' Oil' Research (J. Ess e nnt-〇 i 1. R es.) 1 9 9 1, 3, 1 2 9
化合物 2 7 : ヘルべチカ · キミ力 ' ァクタ (H e l v. C h em. A c t a) 1 99 3、 7 6、 2 0 2 7 Compound 27: Helvetica Kimi Power (Hel v. Chem. A cta) 1 99 3, 76, 20 27
化合物 2 8 a : Compound 28a:
スぺク トロスコピー · レターズ (S p e c t r o s c . L e t t e r s ) 1 9 9 1、 24、 2 7 7 Spectroscopy Letters (Spectrosc. Letteras) 1 9 9 1, 24, 2 7 7
化合物 2 8 b : Compound 28b:
インディアン ' パーヒューム ( I n d i a n. P e r f ume. ) 1 9 8 1、 2Indian 'Perfume (Indian) Perfume. 1 9 8 1, 2
5、 1 3 5, 1 3
化合物 29 d : Compound 29d:
テトラへドロン - レターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 1 98Tetrahedron-Letters (T e t r a h e d ro n L e t t e r s)
6、 2 7、 2 2 7 6, 2 7, 2 2 7
化合物 3 0 a : Compound 30a:
ジャーナル · ォブ · オーガニック , ケミス トリー (J . O r g. C h em. ) 1 9 9 2、 5 7、 7 1 4 3 Journal of Organics, Chemistry (J. Org. Chem.) 1992, 57, 714
化合物 3 0 b : Compound 30b:
ジャーナル ' ォブ ' アメリカン · ケミカル · ソサイエティ一 (J . Am. C h e m. S o c . ) 1 9 8 0、 1 0 2、 4 7 84 Journal 'OB' American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 1980, 102, 4784
化合物 3 1 a、 化合物 32 a : Compound 31a, Compound 32a:
ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル · ソサイエティ一 (j Am. C h e m. S o c . ) 1 98 1、 1 0 3、 2 95 Journal of American Chemical Society (J Am. Chem. Soc.) 1 98 1, 103, 295
上記公知化合物群は、 構造は既知であるが、 P /Q型カルシウムチャンネル拮 抗作用を有する事は全く知られていなかった。  The above-mentioned group of known compounds has a known structure, but was never known to have P / Q-type calcium channel antagonistic activity.
本発明に係る化合物 ( I ) のうち、 新規化合物群は上述の一般式 ( I ' ) で表 わすことができる。 新規化合物群 ( 1 ' ) は、 上記の通り a) 〜e) の夕イブに 分類されるが、 各々の好ましい形態としては、 Among the compounds (I) according to the present invention, a new group of compounds can be represented by the above general formula (I ′). The new compound group (1 ′) is classified into the above groups a) to e) as described above.
a ) R 3 ' が— C R 5 = C H 2または一 C H R 5 R 6であり、 R9' および R 1 0' は いずれか一方が NH2、 NH C〇 C H 3または NH S Oゥ R 7であり、 かつ他方が 水素であるか、 または一緒になつて = N〇H、 =NNHT s、 =NO S〇 2R7を 形成する化合物、 a) R 3 ′ is —CR 5 = CH 2 or one CHR 5 R 6 , and R 9 ′ and R 10 ′ are either NH 2 , NH C〇CH 3 or NH SO ゥ R 7 , And the other Compounds which are hydrogen or which together form = N〇H, = NNHT s, = NO S〇 2 R 7 ;
さらに好ましくは R 3' が _CR 5 = CH2であり、 R4' が水素であり、 R9' お よび R 1。 ' はいずれか一方が一 N H 2、 一 N H C〇 C H 3または— N H S〇 2 C H 3であり、 かつ他方が水素である化合物 More preferably, R 3 ′ is —CR 5 = CH 2 , R 4 ′ is hydrogen, R 9 ′ and R 1 . 'Is a compound in which one is one NH 2 , one NHC〇CH 3 or —NHS〇 2 CH 3 and the other is hydrogen
b) R 9 ' および R 1 (5 ' は水素、 ヒ ドロキシまたは低級ァシルォキである化合物、 さらに好ましくは R3' が一 CH (C H 3) O S 02 C H 3 > - C (CH3) = C H 2、 一 C O N H— i 一 B uまたは一 C O〇 Hである化合物 b) R 9 'and R 1 (5' are hydrogen, human Dorokishi or compound is lower Ashiruoki, more preferably R 3 'is one CH (CH 3) OS 0 2 CH 3> - C (CH 3) = CH 2 , one CONH—i one Bu or one CO〇H compound
c ) R 3 ' がー C ( C H 3) 2OH、 一 CH (C H 3) 〇 S02CH3、 一 CH (C H 3 ) N H R 8 ' (ここで R8' は低級ァシル) である化合物 c) A compound in which R 3 ′ is —C (CH 3 ) 2 OH, one CH (CH 3 ) 〇S 0 2 CH 3 , one CH (CH 3) NHR 8 ′ (where R 8 ′ is lower acyl)
d ) R 2 ' および R 3' は水素であり、 R4' は低級アルキルであり、 R9' およ び R 1 0' は一方が水素であり、 他方が一 O C H 2 C O R 1 7 ' または一 NHCOR 1 9 ' COOR 2 0' である化合物 d) R 2 ′ and R 3 ′ are hydrogen, R 4 ′ is lower alkyl, R 9 ′ and R 10 ′ are one hydrogen and the other is one OCH 2 COR 17 ′ or A compound that is one NHCOR 19 'COOR 20 '
e ) R 3 ' が水素、 — CR 5' R 6 ' O C O R 7 ' または一 C R5' =CH2であり、 R 9 ' および R 1 5' は一方が水素であり、 他方が低級アルキルスルホニルォキシ または NHR 1 8' であるか、 または一緒になつて =〇、 一 OCH2CH20—ま たは =N〇Hを形成し、 R 1 1 ' および R 1 6' は各々独立して水素または置換基 を有していてもよい低級アルキルである化合物、 e) R 3 ′ is hydrogen, — CR 5 ′ R 6 ′ OCOR 7 ′ or one CR 5 ′ = CH 2 , and R 9 ′ and R 15 ′ are hydrogen and the other is lower alkylsulfonyl alkoxy or NHR 1 8 'or a, or together a connexion = 〇 one OCH 2 CH 2 0- or form a = N_〇_H, R 1 1' and R 1 6 'are each independently A compound which is hydrogen or lower alkyl optionally having substituent (s),
さらに好ましくは R 3 ' が水素、 — C (CH3) 2 O C O C C 1 3またはは一 C (C H3) =CH2であり、 R9' および R 1 5' は一方が水素であり、 他方が低級アル キルスルホニルォキシであるか、 または一緒になつて =〇、 一〇CH2CH20— または =N〇Hを形成する化合物 More preferably R 3 'hydrogen, - C (CH 3) 2 OCOCC 1 3 Matahaha one C (CH 3) = a CH 2, R 9' and R 1 5 'is one of hydrogen, the other lower alk kill sulfonyl O carboxymethyl or where together such connexion = 〇, to form an 〇_CH 2 CH 2 0- or = N_〇_H compound
である。 特に a) 、 b) および c ) タイプの化合物群が好ましい。 It is. Particularly preferred are compounds of the types a), b) and c).
化合物 ( 1 ' ) の好ましい態様の具体例は、 上記化合物 ( I ) の好ましい態様 の具体例中の化合物 3 c、 5 b、 5 c、 5 d、 5 e、 5 g , 5 h、 5 i、 5 j 、 6 e、 8 b、 8 c、 8 d、 1 8、 1 9、 2 0、 23 b、 2 3 d、 23 f 、 2 3 g、 24 c、 2 5 a、 2 5 b、 2 5 c、 2 6 a、 26 b. 2 6 c、 29 a. 29 b、 2 9 c、 2 9 e、 3 0 c、 30 d、 3 1 b、 3 1 c、 3 1 d、 3 1 e、 3 2 b、 3 2 cおよび 3 2 dである。 さらに好ましくは 5 b、 5 c、 5 d . 5 e、 6 e、 2 0、 2 3 b、 2 3 d、 2 3 f 、 2 3 g、 24 c、 2 5 a、 2 6 c、 30 cおよ び 3 1 eであり、 もっとも好ましくは 5 bである。 Specific examples of the preferred embodiment of the compound (1 ′) include compounds 3c, 5b, 5c, 5d, 5e, 5g, 5h, and 5i in the specific examples of the preferred embodiment of the compound (I). , 5 j, 6 e, 8 b, 8 c, 8 d, 18, 19, 20, 23 b, 23 d, 23 f, 23 g, 24 c, 25 a, 25 b, 25 c, 26 a, 26 b.26 c, 29 a.29 b, 29 c, 29 e, 30 c, 30 d, 31 b, 31 c, 31 d, 31 e, 3 2b, 32 c and 32 d. More preferably, 5b, 5c, 5d.5e, 6e, 20, 23b, 23d, 23f, 23g, 24c, 25a, 26c, 30c And 31 e, most preferably 5 b.
これらの新規化合物群 ( 1 ' ) は強い PZQ型カルシウムチャンネル拮抗作用 を有しており、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤または医薬組成物として利 用が可能である。  These novel compounds (1 ') have strong PZQ-type calcium channel antagonistic activity and can be used as PZQ-type calcium channel antagonists or pharmaceutical compositions.
新規化合物群 ( 1 ' ) は、 例えば以下の方法を用い、 常法により公知化合物か ら合成することができる。  The new compound group (1 ′) can be synthesized from a known compound by a conventional method using, for example, the following method.
1 ) 目的にあったカルボニル化合物 (例えば化合物 3 b、 4 c、 8 a、 3 0 b) と トシルヒ ドラジン、 ヒ ドロキシァミン等の置換アミノ化合物を混合し、 メ夕ノ ール、 エタノール等のアルコール中で加熱してヒ ドラゾン、 ォキシム、 イミノ化 合物を得る方法 (化合物 3 c、 5 g , 5 h、 8 b、 8 d、 30 c等) 、  1) Mix the desired carbonyl compound (for example, compound 3b, 4c, 8a, 30b) with a substituted amino compound such as tosyl hydrazine or hydroxyamine, and mix it in alcohol such as methanol or ethanol. To obtain hydrazone, oxime, and imino compounds (compounds 3c, 5g, 5h, 8b, 8d, 30c, etc.)
2) 目的に合ったヒ ドロキシを有する化合物 (化合物 5 a、 2 3 c、 2 5 b等) を光延反応条件下、 ジフエニルホスホリルアジド、 アジ化水素酸等のアジド化剤 を反応させるか、 23 d等のスルホニル化合物とアジ化ナトリウム等のアジド化 剤を反応させ、 まずアジド化合物とし、 水素化アルミニウムリチウム、 塩化スズ、 マグネシウム エ夕ノール、 トリフエニルホスフィ ン等の還元剤を用いて還元し、 ァミノ化合物を得る方法 (化合物 5 b、 2 3 e、 2 5 c等) 、  2) A compound having a suitable hydroxy compound (compounds 5a, 23c, 25b, etc.) is reacted with an azidating agent such as diphenylphosphoryl azide or hydrazic acid under Mitsunobu reaction conditions. A sulfonyl compound such as 23d is reacted with an azide such as sodium azide to form an azide compound, which is then reduced using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, tin chloride, magnesium enol, and triphenylphosphine. And a method for obtaining an amino compound (compounds 5b, 23e, 25c, etc.)
3 ) 目的にあったヒ ドロキシを有する化合物 (化合物 8 b、 2 3 c、 24 b、 3 1 a等) およびアミノ化合物 (化合物 5 b、 5 i等) を常法に従ってスルホニル 化する方法 (化合物 5 e、 5 j 、 8 c、 2 3 d、 24 c、 3 1 e等)  3) A method of sulfonylating a compound having a desired hydroxy compound (compounds 8b, 23c, 24b, 31a, etc.) and an amino compound (compounds 5b, 5i, etc.) according to a conventional method (compound 5e, 5j, 8c, 23d, 24c, 31e, etc.)
4) 目的にあったアミノ化合物 (化合物 5 b、 2 3 e、 2 9 d , 3 1 b、 3 2 b) を低級カルボン酸の酸無水物もしくは塩化物、 活性エステル等のァシル化剤と反 応させるか、 または 26 a、 29 b等のカルボン酸を有する化合物にアンモニア、 アミン等を反応させアミ ド化合物を得る方法 (化合物 5 d、 2 3 f 、 2 3 g、 2 9 e、 3 1 c、 3 2 c、 2 6 c、 2 9 c等) 、  4) Use the desired amino compound (compounds 5b, 23e, 29d, 31b, 32b) with an acylating agent such as an anhydride or chloride of a lower carboxylic acid or an active ester. To obtain an amide compound by reacting a compound having a carboxylic acid such as 26a, 29b with ammonia, an amine, etc. (compounds 5d, 23f, 23g, 29e, 31 c, 32c, 26c, 29c etc),
5) ォキシム化合物 (化合物 5 g、 30 c等) をナトリウムノエ夕ノール、 水素 化リチウムアルミニウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムノ三塩化チタン、 ボラ ン Zトリフルォロ酢酸等の適当な還元剤を用いて還元し, ヒ ドロキシァミノ化合 物およびアミノ化合物を得る方法 (化合物 5 i、 3 1 b、 3 1 d、 3 2 b、 3 2 d等) 、 5) Oxime compounds (compounds 5 g, 30 c, etc.) were treated with sodium hydroxide, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, titanium trichloride, and borax. A method for obtaining a hydroxyamino compound and an amino compound by reducing with an appropriate reducing agent such as Z-trifluoroacetic acid (compounds 5i, 31b, 31d, 32b, 32d, etc.)
6 ) カルボニル化合物 (化合物 4 e、 8 a等) をパーチ (B i r c h) 還元する かまたは水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ジイソ ブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、 ヒ ドロキシ化合物 (化合物 6 d、 8 e等) を得る方法、  6) Reduce the carbonyl compound (compounds 4e, 8a, etc.) by perch (Birch) or by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diisobutyl aluminum hydride, etc. A method for obtaining a compound (compounds 6d, 8e, etc.),
7 ) 二重結合を有する化合物 (化合物 6 a等) にトリクロ口酢酸、 ジクロロ酢酸 等の有機酸を付加反応させてァシルォキシ化合物とする方法 (化合物 6 e等) 、 8 ) エポキシを有する化合物に塩酸、 硫酸、 スルホン酸類のプロ トン酸、 三フッ 化ホウ素、 四塩化チタン等のルイス酸、 トリフエニルホスフィ ン一ヨウ素錯体等 を反応させ、 対応するヒ ドロキシ化合物とする方法 (化合物 1 1 b、 1 5 b等) 、 7) Addition of an organic acid such as trichloroacetic acid or dichloroacetic acid to a compound having a double bond (Compound 6a, etc.) to give an acyloxy compound (Compound 6e, etc.); , Sulfuric acid, sulfonic acids such as protonic acid, boron trifluoride, titanium tetrachloride or other Lewis acids, and triphenylphosphine-iodine complex to form the corresponding hydroxy compound (compound 11b, 1 5b etc.),
9) 二重結合を有する化合物 (化合物 1 a、 30 c等) を通常用いられる方法で エポキシ化または接触還元する方法 (化合物 1 8、 1 9、 3 0 d等) 、 9) A method of epoxidizing or catalytically reducing a compound having a double bond (compound 1a, 30c, etc.) by a commonly used method (compounds 18, 19, 30d, etc.),
1 0) カルボニル化合物 (化合物 4 c、 2 3 a、 40等) を通常用いられる方法 でケタール化、 メチル化またはォレフィ ン化する方法 (化合物 20、 23 b . 2 5 a等) 、  10) ketalization, methylation, or olefination of carbonyl compounds (compounds 4c, 23a, 40, etc.) using commonly used methods (compounds 20, 23b. 25a, etc.),
1 1 ) エステル化合物 (化合物 2 5 a、 2 9 a等) を常法に従って加水分解し、 カルボン酸とする方法 (化合物 2 5 b、 2 9 b等) 、  11) A method of hydrolyzing an ester compound (compounds 25a, 29a, etc.) according to a conventional method to form a carboxylic acid (compounds 25b, 29b, etc.)
1 2 ) カルボニル化合物 (化合物 2 2 a、 24 a等) に次亜塩素酸ナ卜リゥム等 の酸化剤を反応させ、 カルボン酸を得る方法 (化合物 26 a、 26 b等) 、 12) A method of reacting a carbonyl compound (compounds 22a, 24a, etc.) with an oxidizing agent such as sodium hypochlorite to obtain a carboxylic acid (compounds 26a, 26b, etc.)
1 3) ヒ ドロキシを有する化合物 (化合物 4 1等) に臭化または塩化酢酸ェチル 等のアルキル化剤を反応させ、 エーテル化合物を得る方法 (化合物 2 9 a等) 。 本発明の P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤は、 神経伝達物質の過剰放出に より引き起こされる疾病に適用することができる。 その放出が PZQ型カルシゥ ムチャンネルと関連している神経伝達物質としては、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸等が举げられ、 例えば、 グルタミン酸アンタゴニス トが適用され得る疾患等 に対して用いることができる。 13) A method of reacting a compound having hydroxy (such as compound 41) with an alkylating agent such as bromide or ethyl acetate to obtain an ether compound (such as compound 29a). The P / Q-type calcium channel antagonist of the present invention can be applied to diseases caused by excessive release of neurotransmitters. Glutamate, aspartate and the like are known as neurotransmitters whose release is related to the PZQ-type calcium channel, such as diseases to which antagonist glutamate can be applied. Can be used for
具体的な適用疾患としては、 例えば、 脳卒中等の虚血性神経細胞障害、 痙攀、 てんかん、 頭部外傷 (T B I ) 、 ハンチントン病筋萎縮性側索硬化症 (A L S ) 、 アルツハイマー病による痴呆, エイズによる痴呆および偏頭痛等を举げる事がで きる。 さらに、 P / Q型カルシウムチャンネル拮抗剤である、 ω —ァガトキシン I V Aの脳室内投与、 脊髄内投与により鎮痛効果が見られるため、 本発明の Ρ / Q型カルシウムチャンネル拮抗剤も同様に鎮痛剤として適用することができる。 本発明の P Z Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤を医薬として投与する場合、 経 口的、 非経口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。 経口投与は常 法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非 経口投与は、 例えば筋肉内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常 用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができるが、 特に経口投与また は梟粘膜投与が好ましい。  Specific indications include, for example, ischemic neuronal damage such as stroke, spasticity, epilepsy, head trauma (TBI), Huntington's disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS), dementia due to Alzheimer's disease, AIDS Can cause dementia and migraines. Furthermore, since the analgesic effect is observed by intraventricular administration and intraspinal administration of ω-agatoxin IVA, which is a P / Q type calcium channel antagonist, the Ρ / Q type calcium channel antagonist of the present invention is also used as an analgesic. Can be applied. When the PZQ-type calcium channel antagonist of the present invention is administered as a medicine, it can be safely administered by either the oral or parenteral method. Oral administration may be carried out according to a conventional method by preparing a tablet, granule, powder, capsule, pill, solution, suspension, syrup, buccal or sublingual formulation, and administering the formulation. For parenteral administration, any commonly used dosage form, such as injections for intramuscular administration, suppositories, transdermal absorbents, inhalants, etc., can be suitably administered. Administration is preferred.
本発明の医薬組成物は、 有効成分の有効量に最終投与剤型に適した賦形剤、 結 合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じ て混合して調製することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理 を行って製剤とすればよい。  The pharmaceutical composition of the present invention requires various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and diluents suitable for the final dosage form in an effective amount of the active ingredient. Can be prepared by mixing. In the case of injections, the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムまたは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンまたはポリビニルピロ リ ドン等、 崩壊剤としてはカルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末またはラウり ル硫酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウムまたは マクロゴール等が举げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴール、 ま たはメチルセルロース等を用いることができる。 さらに、 液剤または乳濁性、 懸 濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加してもよく、 経口投与の場合に は嬌味剤、 芳香剤等を加えてもよい。 Specifically, as an excipient, lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose, etc., as a binder, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc. Disintegrators include carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate, and lubricants include talc, magnesium stearate or macrogol. As a suppository base, cocoa butter, macrogol, methylcellulose, or the like can be used. In addition, when preparing a liquid formulation or an emulsion or suspension injection, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are appropriately added. Oral administration You may add a flavoring agent, a fragrance and the like.
投与量は、 患者の年齢、 体重、 投与経路、 病気の種類や程度等を考慮した上で 設定することが望ましいが、 PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤としてヒ 卜へ 経口的に投与する場合、 成人に対して通常 l J g〜 2 0 0mgノ k gノ日を l回 〜数回に分けて投与すればよく、 また、 非経口的に投与する場合には、 投与経路 により大きく異なるが、 通常、 0. 1 g〜 2 0 m g / k gノ日を 1回〜数回に 分けて投与すればよい。 実施例  It is desirable to set the dose in consideration of the patient's age, body weight, administration route, type and degree of disease, etc., but when orally administered to humans as a PZQ-type calcium channel antagonist, On the other hand, lJg to 200 mg / kg / day may be administered once or several times a day, and when administered parenterally, it may vary greatly depending on the administration route. 1 g to 20 mg / kg / day may be administered once or several times a day. Example
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 実施例 1 化合物 3 cの合成  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 Synthesis of compound 3c
化合物 3 b (4 1 mg、 0. 1 7 3 mm o 1 ) のエタノール (0. 5m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下室温でトシルヒ ドラジン ( 39 m g、 0. 20 8 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流した。 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液にて洗浄した。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 それ ぞれの有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 さらにジェチルエーテル一へキサンから再結晶を行い化合物 3 c (3 3 m g , 47 %) を得た。  To a solution of compound 3b (41 mg, 0.173 mm o 1) in ethanol (0.5 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere was added tosyl hydrazine (39 mg, 0.208 mm o 1). The mixture was refluxed for 2 hours. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Each organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and further recrystallized from getyl ether-hexane to obtain compound 3c (33 mg, 47%).
1 H - NMR : δ (C D C 13) 1. 00 ( 3 Η, s ) , 1. 2 1 ( 3 H, s ) , 1. 2 2 ( 3 H, s ) , 1. 7 9 ( 3 Η, s ) , 1. 0— 2. 2 (m, 1 0 Η) , 2. 42 (3Η, s ) , 2. 8 3 ( 1 Η, d , ]= 1 4. 1 Η ζ) , 7. 3 1 (2 Η, d, 8. 1 Η ζ ) , 7. 38 ( 1 Η, b r s ) , 7. 8 8 (2 Η, d, J = 8. 1 H z ) ρ ρ m . 実施例 2 化合物 5 bの合成 1 H - NMR: δ (CDC 1 3) 1. 00 (3 Η, s), 1. 2 1 (3 H, s), 1. 2 2 (3 H, s), 1. 7 9 (3 Η , s), 1.0—2.2 (m, 10Η), 2.42 (3Η, s), 2.83 (1Η, d,] = 14.1Η), 7. 3 1 (2Η, d, 8.1 1), 7.38 (1Η, brs), 7.88 (2Η, d, J = 8.1 Hz) ρ ρ m. Example 2 Synthesis of compound 5b
化合物 5 a ( 1. 2 3 g , 5. 6mmo l ) の乾燥トルエン (8m l ) 溶液に 氷冷下トリフエニルホスフィ ン ( 1. 7 6 g, 6. 7mmo l ) 、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル ( 1 m l , 6. 7 mm o 1 ) , ジフエニルホスホリルアジド ( 1. 4 5m l , 6. 7 mm o 1 ) を順次加え、 氷冷下 30分、 室温にて 2 0分間攬拌 した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー (シリ力ゲル 1 2 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 0 0 : 1 ) により分離精 製し、 アジ化化合物 ( 546 mg, 40 %) を得た。  Compound 5a (1.23 g, 5.6 mmol) in dry toluene (8 ml) was added to a solution of triphenylphosphine (1.76 g, 6.7 mmol) and getyl azodicarbonate under ice-cooling. 1 ml, 6.7 mmo 1) and diphenylphosphoryl azide (1.45 ml, 6.7 mmo 1) were sequentially added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes and at room temperature for 20 minutes. After completion of the reaction, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 125 g; hexane: ethyl acetate = 1100: 1), and the azide compound (546 mg) was obtained. , 40%).
上記化合物 ( 50 0 m g, 2. 0 mm o 1 ) を TH F (4m l ) と水 (0. 4m 1 ) の混合溶媒に溶かしトリフエニルホスフィ ン (644mg, 2. 4 5 mm o 1 ) を加え、 6 0 tで 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー (シリカゲル 5 g ; クロ口ホルム : メタノール = 5 : 2 ) により分 離精製し、 化合物 5 b (400mg, 9 1 %) を得た。 The above compound (500 mg, 2.0 mmo 1) was dissolved in a mixed solvent of THF (4 ml) and water (0.4 m 1), and triphenylphosphine (644 mg, 2.45 mm o 1) was dissolved. Was added and stirred at 60 t for 4 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 5 g; chloroform: methanol = 5: 2) to obtain compound 5b (400 mg, 91%).
L S I — MS (m/z ) : 2 20 [M + H] L S I — MS (m / z): 2 20 [M + H]
元素分析 (< 1 δΗ25Ν · 1ノ 5Η20として) Elemental analysis (< 1 δ Η 25 Ν · 1 Η 5 Η 20 )
計算値 : C, 80. 80 % ; H, 1 1. 40 % ; N . 6. 2 8 % Calculated values: C, 80.80%; H, 11.40%; N. 6.28%
実測値 : C , 8 1. 08 % ; H , 1 1. 40 % ; N, 6. 3 7 % Measured value: C, 81.08%; H, 11.40%; N, 6.37%
1 HNMR : δ (CDC 1 3) 1. 0 5 ( 3 H, s ) , 1. 7 0 ( 3 H, s ) , 1. 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 1. 0 5 (3 H, s), 1. 7 0 (3 H, s), 1.
7 7 (3 Η, b r s ) , 2. 1 5 ( 1 Η , m ) , 2. 1 ( 1 Η, b r s ) , 2.7 7 (3Η, brs), 2.15 (1Η, m), 2.1 (1Η, brs), 2.
6 8 ( 1 Η, d t , ]= 2. 4, 1 5. 0) , 3. 04 ( 1 Η, b r s ) , 4. 76 8 (1 Η, d t,] = 2.4, 15.0), 3.04 (1 b, b rs), 4. 7
4 ( 1 Η, s ) , 4. 7 8 ( 1 Η, s ) p pm. 4 (1 Η, s), 4.78 (1 Η, s) p pm.
1 3 C ΝΜ R : d ( C D C 1 a ) 1 8. 0, 2 3. 2, 2 3. 8, 23. 9, 2 8. 3, 2 8. 7, 34. 1, 34. 9, 3 6. 6 , 4 1. 0, 5 1. 5, 1 1 0. 7 , 1 2 7. 3, 1 3 5. 9 , 1 48. 0 p p m. 13 C ΝΜ R: d (CDC 1 a) 18.0, 23.2, 23.8, 23.9, 28.3, 28.7, 34.1, 34.9, 3 6.6, 41.0, 51.5, 10.7, 127.3, 13.5.9, 148.0 pp m.
I R : v ma x (CHC 1 3) 2 9 26, 1 6 39, 1 57 6, 1 4 5 1 , 1 3 7 1. 1 2 39 , 1 1 3 6 , 1 09 1 , 8 90 c m 実施例 3 化合物 5 cの合成 IR: v max (CHC 1 3 ) 2 9 26, 1 6 39, 1 576, 1 4 5 1, 1 3 7 1. 1 2 39, 1 1 3 6, 1 09 1, 890 cm Example 3 Synthesis of compound 5c
化合物 5 b ( 3 8 0 mg, 1. 7 mm o l ) のクロ口ホルム ( 6 m l ) 溶液に, 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 ( 0. 5m し 2 mm o 1 ) を加え、 析出した結 晶を濾取し、 化合物 5 c ( 3 5 0 m g , 7 9 %) を得た。 元素分析 (C 1 5 H 2 CN C 1 . 1 / 1 0 H2〇として) To a solution of compound 5b (380 mg, 1.7 mmol) in chloroform (6 ml) was added a 4N solution of hydrogen chloride in monoethyl acetate (0.5 m to 2 mmol) to precipitate The crystals were collected by filtration to give compound 5c (350 mg, 79%). Elemental analysis (as C 15 H 2 C NC 1.1 / 10 H 2 〇)
計算値 : C, 6 9. 9 3 % ; H , 1 0. 2 5 % ; N, 5. 4 4 % ; C 1, 1 3. 7 6 % Calculated values: C, 69.93%; H, 10.25%; N, 5.44%; C1, 13.76%
実測値 : C, 6 9. 8 7 % ; H, 1 0. 2 2 % ; N, 5. 6 8 % ; C 1, 1 3.Measured value: C, 69.87%; H, 10.22%; N, 5.68%; C1, 13.
6 8 % 6 8%
I R : V m a X (K B r ) 3 4 3 4 , 2 9 3 0 , 1 6 4 6 , 1 6 0 1 , 1 5 1 2 , 1 4 5 5 , 1 3 7 3, 9 8 0, 8 9 3 c m - 1. 実施例 4 化合物 5 dの合成 IR: V ma X (KB r) 3 4 3 4, 2 9 3 0, 1 6 4 6, 1 6 0 1, 1 5 1 2, 1 4 5 5, 1 3 7 3, 9 8 0, 8 9 3 cm- 1 . Example 4 Synthesis of Compound 5d
化合物 5 b ( 2. 2 mg、 0. O l mmo l ) に窒素雰囲気下室温でピリジン ( 0. l m l ) と無水酢酸 (4. 7 a 1 、 0. 0 5 mm o l ) 加え 5 0分攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し て化合物 5 d ( 2. 5 m g , 9 6 %) を白色固体として得た。  To a compound 5b (2.2 mg, 0.1 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere, add pyridine (0.1 ml) and acetic anhydride (4.7 a1, 0.05 mmol) and stir for 50 minutes. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 5d (2.5 mg, 96%) as a white solid.
1 H - N M R : <5 (C D C I 3) 1. 0 7 ( 3 H, s ) , 1. 6 8 ( 3 H, s ) , 1. 7 2 ( 3 Η, s ) , 1. 9 9 ( 3 Η, s ) , 1. 2— 1. 4 ( 4 Η, m) , 1. 6— 2. 0 (4 Η, m) , 2. 1 — 2. 2 ( 1 Η, m) , 2. 4 4 ( 1 Η, b r s ) , 2. 7 2 ( 1 Η, d d , J= 2. 1 , 1 5. Ο Η ζ ) , 4. 2 — 4. 3 1 H-NMR: <5 (CDCI 3 ) 1.07 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.72 (3Η, s), 1.99 (3 Η, s), 1.2—1.4 (4Η, m), 1.6—2.0 (4Η, m), 2.1—2.2 (1Η, m), 2.4 4 (1Η, brs), 2.72 (1Η, dd, J = 2.1, 1 5. 5. Η ζ), 4.2—4.3
( 1 Η, m) , 4. 6 8 ( 1 Η, s ) , 4. 8 1 ( 1 Η, s ) , 5. 3 - 5. 4(1Η, m), 4.68 (1Η, s), 4.81 (1Η, s), 5.3-5.4
( 1 Η , m ) ρ ρ m . 実施例 5 化合物 5 eの合成 化合物 5 b ( 1 0 m g , 0. 0 4 5 mm o 1 ) のクロ口ホルム ( 1 m l ) 溶液 に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ( 0. 8m l ) 、 塩化メタンスルホニル (0. 8 ^ 1 , 0. 1 0 mm o 1 ) を加え室温で 1 0時間攬拌した。 反応液を氷水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (シリカ ゲル 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 4 : ) により分離精製し、 化合物 5 e ( 1 1 m g , 8 2 %) を得た。 Example 5 Synthesis of Compound 5e (1Η, m) ρ ρ m. To a solution of compound 5b (10 mg, 0.045 mmo 1) in chloroform (1 ml) was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (0.8 ml), methanesulfonyl chloride (0.8 ^ 1, 0.1 mmO1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 5 g; hexane: ethyl acetate = 4 :) to obtain compound 5e (11 mg, 82%).
1 H - NMR : δ (C D C 1 3) 1. 0 6 ( 3 H, s ) , 1 . 7 0 ( 3 H, s ) , 1. 7 8 ( 3 H, b r s ) , 2. 1 5 ( l H, mに 2. 4 3 ( 1 H, b r s ) , . 1 H - NMR: δ ( CDC 1 3) 1. 0 6 (3 H, s), 1 7 0 (3 H, s), 1. 7 8 (3 H, brs), 2. 1 5 (l 2.4.3 (1 H, brs),
2. 7 1 ( 1 H, d t , J= 2. 4 , 1 4. 7 ) , 3. 0 1 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 ( 1 H, m) , 4. 2 3 ( 1 H, d , J= 8. 1 ) , 4. 6 2 ( 1 H , s ) , 4 -2.71 (1H, dt, J = 2.4, 14.7), 3.01 (3H, s), 3.69 (1H, m), 4.23 (1 H, d, J = 8.1), 4.62 (1H, s), 4-
7 8 ( 1 H, s ) p p m. 実施例 6 化合物 5 gの合成 7 8 (1 H, s) p pm. Example 6 Synthesis of 5 g of Compound
化合物 4 c ( 5 1 mg、 0. 2 3 4mm o l ) のエタノール ( 0. 5m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下室温で塩酸ヒ ドロキシァミン (4 9 m g、 0. 7 0 mm o 1 ) とピリジン ( 7 5. 5 0. 9 3 3 mm o 1 ) を加え, 3時間攪拌した。 さ らに塩酸ヒ ドロキシァミン (4 9 mg、 0. 7 0 mm o 1 ) とピリジン ( 7 5. 5 1 > 0. 9 3 3 mm o 1 ) を加え 4時間攪拌した。 濃縮後、 残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 5 g (4 7 m g , Hydroxyamine hydrochloride (49 mg, 0.70 mmo1) and pyridine were added to a solution of compound 4c (51 mg, 0.234 mmol) in ethanol (0.5 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere. (7.5.09.33 mmo 1) was added and stirred for 3 hours. Further, hydroxyamine hydrochloride (49 mg, 0.70 mmo 1) and pyridine (75.51> 0.933 mmo 1) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. After concentration, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give compound 5 g (47 mg,
8 6 %) を得た。 86%).
! H-NMR : δ ( C D C I 3) 1. 0 9 ( 3 H, s ) , 1. 7 0 ( 3 H, s ) , 1. 8 6 ( 3 H, s ) , 1. 2 — 1. 9 ( 6 H, m) , 2. 2 - 2. 4 ( 2 H, m) , 2. 4 9 ( 1 H, b r s ) , 2. 8 8 ( 1 H, d , J= 1 6. 0 H z ) , 3. 0 3 ( 1 H, d t , J= 3. 6 , 1 8. 0 H z ) , 4. 6 7 ( 1 H, s ) , 4. 7 8 ( 1 H, s ) , 9. 4 5 ( 1 H, b r s ) p p m. 実施例 7 化合物 5 hの合成 H-NMR: δ (CDCI 3 ) 1.09 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.2—1.9 (6 H, m), 2.2-2.4 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.88 (1 H, d, J = 16.0 Hz ), 3. 0 3 (1H, dt, J = 3.6, 18.0 Hz), 4.67 (1H, s), 4.78 (1H, s), 9.45 (1 H, brs) pp m. Example 7 Synthesis of Compound 5 h
化合物 4 c ( 1 0 9 m g、 0. 5 mm o 1 ) を実施例 1 と同搽に反応を行い、 粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 5 h ( 1 3 7 m g , 7 1 %) を得た。  Compound 4c (109 mg, 0.5 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 1, and the crude product was purified by silica gel column chromatography to give Compound 5 h (133 mg , 7 1%).
1 Η - N M R : δ ( C D C 1 3) 1 . 0 2 ( 3 H, s ) , 1 . 6 9 ( 3 H, s ) , .. 1 Η - NMR: δ (CDC 1 3) 1 0 2 (3 H, s), 1 6 9 (3 H, s),
I . 8 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 3 ( 3 H, s ) , 1 . 2 — 2. 4 ( 1 0 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H, d , J= 1 5. 8 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H, s ) , 4. 7 6 ( 1I. 82 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.2—2.4 (10H, m), 2.84 (1H, d, J = 1 5.8 Hz), 4.61 (1H, s), 4.76 (1
II, s ) , 7. 1 8 ( 1 H, s ) , 7 . 3 1 ( 2 H, d , J= 8. 6 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H, d , )= 7. 6 H z ) p m. 実施例 8 化合物 5 i の合成 II, s), 7.18 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.89 (2H, d,) = 7.6 H z) p m.Example 8 Synthesis of Compound 5 i
化合物 5 g ( 4 4 m g、 0. 1 8 8 mm o 1 ) のメタノール ( 1 . 5 m 1 ) 溶 液に、 窆素雰囲気下室温で水素化シァノホウ素ナトリウム ( 3 7 m g、 0. 5 6 6 mm o 1 ) 、 酢酸アンモニゥム ( 1 6 0 m g、 2. 0 7 mm o 1 ) を加え、 三 塩化チタン水溶液 ( 0. 3 2 m l ) を滴下した。 室温で 4 0分間攪拌した後、 反 応溶液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液中にあけた。 酢酸ェチルで 2回抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 5 i ( 2 5 m g , 6 1 %) を得た。  A solution of 5 g (44 mg, 0.188 mmo1) of the compound in methanol (1.5 m1) was added to a solution of sodium cyanoborohydride (37 mg, 0.56 6 mmo1) and ammonium acetate (160 mg, 2.07 mmo1) were added, and an aqueous solution of titanium trichloride (0.32 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 40 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 5i (25 mg, 61%).
1 Η - N M R : (5 ( C D C 1 3) 1 . 1 3 ( 3 H, s ) , 1 . 7 1 ( 3 H, s ) , 1 . 7 5 ( 3 H , s ) , 1 . 1 — 2. 0 ( 8 H, m) , 2. 1 — 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 4 1 ( 1 H, b r s ) , 2. 6 8 ( 1 H, d , ]= 1 5. 0 H z ) , 3. 3 2 ( 1 H, b r s ) , 4 - 7 1 ( 1 H, s ) , 4. 7 7 ( 1 H, s ) p m. 実施例 9 化合物 5 j の合成 ... 1 Η - NMR: . (5 (CDC 1 3) 1 1 3 (3 H, s), 1 7 1 (3 H, s), 1 7 5 (3 H, s), 1 1 - 2 0 (8 H, m), 2.1 — 2.2 (1 H, m), 2.41 (1 H, brs), 2.68 (1 H, d,] = 15.0 Hz), 3.32 (1H, brs), 4-71 (1H, s), 4.77 (1H, s) p m. Example 9 Synthesis of compound 5 j
化合物 5 i ( 1 4 m g , 0. 0 6 4mmo l ) のクロ口ホルム ( l m l ) 溶液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 0. 5m l ) を加え、 次いで窒素雰囲気下 0 t: で塩化メタンスルホニル ( 1 0 μ し 0. 1 2 7 mmo l ) を加え、 Ot:で 30 分、 室温で 4 0分間攪拌した。 さらに塩化メタンスルホニル ( 1 0 m 1 、 0. 1 2 7 mm o 1 ) を追加し、 室温で 4時間 }¾拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一にて精製して化合物 5 j (3. 4mg, 1 8 %) を得た。  To a solution of compound 5i (14 mg, 0.064 mmol) in chloroform (lml) was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (0.5 ml), and then methanesulfonyl chloride (0 t :) under a nitrogen atmosphere. After adding 10 μm, the mixture was stirred at Ot: for 30 minutes and at room temperature for 40 minutes. Further, methanesulfonyl chloride (10 m 1, 0.127 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 5j (3.4 mg, 18%).
1 H - NM R : δ ( C D C 1 a ) 1. 1 0 ( 3 Η, s ) , 1. 5 6 ( 3 H, s ) , 1. 7 1 ( 3 H, s ) , 1. 7 5 (3 H, s ) , 1. 0— 2. 0 ( 8 H, m) . 2. 1— 2. 3 ( 1 H , m ) , 2. 4 3 ( 1 H, b r s ) , 2. 6 8 ( 1 H , d t, 3= 2. 1, 1 5. 0 H z ) , 2. 0 1 ( 3 H, s ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 7 7 ( 1 H, m ) p p m . 実施例 1 0 化合物 6 dの合成 1 H-NMR: δ (CDC 1 a) 1.10 (3 Η, s), 1.56 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.75 ( 3H, s), 1.0—2.0 (8H, m). 2.1—2.3 (1H, m), 2.43 (1H, brs), 2.68 ( 1 H, dt, 3 = 2.1, 15.0 Hz), 2.01 (3H, s), 3.8—3.9 (1H, m), 4.0—4 1 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.77 (1 H, m) ppm. Example 10 Synthesis of Compound 6 d
窒素雰囲気下一 7 8 tで液体アンモニア (20m l ) にリチウム (2 6. 0 m g、 3. 7 5 mm o 1 ) を加え、 溶解させた。 次いで化合物 4 e ( 2 3 2 m g ) と t 一ブチルアルコール (64. 6mg、 0. 8 7mmo l ) の THF溶液 (2 m l ) を加え、 3時間還流後、 THF ( 1 0m l ) を加えた。 反応液を室温まで 昇温して液体アンモニアを留去し、 さらに 1 0分間加熱還流した。 氷冷後、 クロ 口リ ン酸ジェチル ( 0. 6 9 m 1、 4. 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間 攪拌した。 さらにクロ口リ ン酸ジェチル (0. 3 1 m l、 2. 2mmo l ) を加 え室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 (20m l ) に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し化合物 6 d ( 1 9 m g , 8 %) を得た。 Lithium (26.0 mg, 3.75 mmo 1) was added to and dissolved in liquid ammonia (20 ml) under a nitrogen atmosphere at 178 t. Next, a THF solution (2 ml) of compound 4e (232 mg) and t-butyl alcohol (64.6 mg, 0.87 mmol) was added, and after refluxing for 3 hours, THF (10 ml) was added. . The reaction solution was heated to room temperature to distill off liquid ammonia, and further heated under reflux for 10 minutes. After cooling on ice, getyl phosphate (0.69 ml, 4.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Further, getyl phosphate (0.31 ml, 2.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was converted into a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml). Poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 6d (19 mg, 8%).
1 H - N M R : δ (CDC 1 3 ) 0. 86 ( 3 H, s ) , 0. 96 ( 3 H, d , J = 6. 3 H z ) , 0. 9 5 - 1. 7 4 ( 1 2 H, m) , 1. 7 3 ( 3 H, s ) , 1 H - NMR: δ (CDC 1 3) 0. 86 (3 H, s), 0. 96 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 0. 9 5 - 1. 7 4 (1 2 H, m), 1.73 (3 H, s),
I . 7 7— 1. 9 3 ( 1 H, m) , 3. 1 2 ( 1 H, d d d , J= 5. 1, 9. 8 ,I 7 7—1.93 (1H, m), 3.12 (1H, ddd, J = 5.1, 9.8,
I I . 0 H z ) , 4. 6 7 - 4. 7 0 ( 2 H, m) p p m . 実施例 1 1 化合物 6 eの合成 I I. 0 Hz), 4.67-4.70 (2H, m) ppm. Example 11 1 Synthesis of Compound 6e
化合物 6 a (4 2 m g , 0. 1 9 1 mmo l ) の 1, 2—ジクロロェ夕ン (0. 2m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下室温にて卜リクロロ酢酸 (94mg、 0. 5 7 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間、 50でで 1. 5時間攪拌し、 さらに室温 で 1 6時間放置した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 齚酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃 縮した。 残淹をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 6 e ( 2 5 m g , 34 %) を得た。  To a solution of compound 6a (42 mg, 0.191 mmol) in 1,2-dichloroethane (0.2 ml) was added trichloroacetic acid (94 mg, 0.572 The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and at 50 for 1.5 hours, and then left at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The remaining brew was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 6e (25 mg, 34%).
1 H - N M R : δ (CD C I 3 ) 0. 99 ( 3 H, d , J= 6. 3 H z ) , 1. 0 9 ( 3 H, s ) , 1. 5 8 ( 3 H, s ) , 1. 60 ( 3 H, s ) , 1. 7— 1. 9 ( 1 0 H, m) , 2. 1— 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 3 6 ( 1 H, d d d, J = 2. 4, 5. 4, 1 4. 4 H z ) , 2. 53 ( 1 H, d t , J= 6. 9, 1 4. 4 H z ) p p m . 1 H-NMR: δ (CD CI 3 ) 0.99 (3 H, d, J = 6.3 H z), 1.09 (3 H, s), 1.58 (3 H, s) , 1.60 (3H, s), 1.7—1.9 (10H, m), 2.1—2.3 (1H, m), 2.36 (1H, ddd, J = 2.4, 5.4, 14.4 Hz), 2.53 (1H, dt, J = 6.9, 14.4 Hz) ppm.
1 3 C - NMR : δ (CDC 1 3) 1 1. 2 9, 1 6. 1 9, 2 1. 60, 2 2. 6 8, 2 3. 2 9, 2 5. 9 5, 3 3. 3 5, 38. 04, 40. 32, 4 1. 0 5, 4 5. 4 7, 4 6. 74, 5 0. 6 7, 9 1. 00, 9 1. 38, 1 6 0. 0 7 , 2 1 2. 64 p p m. 実施例 1 2 化合物 8 bの合成 1 3 C - NMR: δ ( CDC 1 3) 1 1. 2 9, 1 6. 1 9, 2 1. 60, 2 2. 6 8, 2 3. 2 9, 2 5. 9 5, 3 3. 35, 38.04, 40.32, 41.0, 45.47, 46.74, 50.6, 91.00, 91.38, 160.0.07 , 2 1 2.64 pp m. Example 1 Synthesis of Compound 8b
化合物 8 a ( 1 0 9mg、 0. 5 mm o 1 ) を実施例 6と同様に反応を行い、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 8 b ( 8 3 m g, 7 1 %) を得た。  Compound 8a (109 mg, 0.5 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 6, and the crude product was purified by silica gel column chromatography to give Compound 8b (83 mg, 71%). ).
1 H - NM R : δ (CDC 1 3) 0. 96 (3 H, s ) , 1. 09 (6H, d , ] = 7. 0 H z ) , 1. 9 1 ( 3 H, s ) , 1. 3— 1. 7 ( 4 H, m) , 2. 0 - 2. 5 (4H, m) , 3. 0 5 ( 1 H, d d d , J= 1. 8, 7. 5, 1 8. 0 H z) , 6. 30 ( 1 H, s ) , 9. 29 ( 1 H, b r s ) p p m. 実施例 1 3 化合物 8 cの合成 1 H - NM R: δ ( CDC 1 3) 0. 96 (3 H, s), 1. 09 (6H, d,] = 7. 0 H z), 1. 9 1 (3 H, s), 1.3-1.7 (4H, m), 2.0-2.5 (4H, m), 3.05 (1H, ddd, J = 1.8, 7.5, 18) 0 H z), 6.30 (1 H, s), 9.29 (1 H, brs) pp m. Example 13 Synthesis of Compound 8 c
化合物 8 b (3 7 m g , 0. 1 5 8 mm o 1 ) のジクロロメタン (1 m l ) 溶 液に、 窒素雰囲気下一 7 8 でトリエチルァミン (33. 1 1、 0. 2 3 8 m mo 1 ) と塩化メタンスルホニル ( 1 4. 7 μ 1、 0. 1 9 0mmo l ) を加え、 30分間攒拌した。 反応液を 1 N—塩酸水溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し化合物 8 c ( 5 2 m g , 1 00 %) を得た。  To a solution of compound 8b (37 mg, 0.158 mm o 1) in dichloromethane (1 ml) was added triethylamine (33.11, 0.238 mm 1) and methanesulfonyl chloride (14.7 μl, 0.190 mmol) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 8c (52 mg, 100%).
' H - NMR : <5 (C D C 1 3) 0. 9 7 (3 H, s ) , 1. 1 0 ( 6 H, d , J = 7. 2 H z ) , 1. 3— 1. 7 ( 4 H, m) , 1. 9 3 ( 3 H, s ) , 2. 0 一 2. 7 ( 4 H, m) , 3. 04 ( 1 H, d d d , ]= 2. 0, 7. 8, 1 8. 4 H z ) , 3. 1 8 (3 H, s ) , 6. 30 ( 3 H, s ) p p m. 実施例 1 4 化合物 8 dの合成 'H - NMR: <5 ( CDC 1 3) 0. 9 7 (3 H, s), 1. 1 0 (6 H, d, J = 7. 2 H z), 1. 3- 1. 7 ( 4 H, m), 1.93 (3 H, s), 2.0-2.7 (4 H, m), 3.04 (1 H, ddd,] = 2.0, 7. 8, 18.4 Hz), 3.18 (3H, s), 6.30 (3H, s) pp m. Example 14 Synthesis of Compound 8d
化合物 8 a ( 1 09 m g , 0. 5 mm o 1 ) を実施例 1と同様に反応を行い、 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一にて精製し化合物 8 d ( 1 40 m g , 7 0 %) を得た。 1 H - NMR : 6 (C D C 1 3 ) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 1. 0 6 ( 3 H, d, J = 6. 9 H z ) , 1. 0 6 ( 3 H, d, J= 6 - 6 H z ) , 1. 3 — 1. 6 ( 4 H, m) , 1. 8 6 ( 3 H, s ) , 2. 4 1 ( 3 H, s ) , 2. 0— 2. 6 ( 5 H, m) , 6. 2 4 ( 1 H, s ) , 7. 3 0 ( 2 H, d , J= 7. 8 H z ) , 7. 9 0 ( 2 H , d , J= 7. 8 H z ) p p m. 実施例 1 5 化合物 8 eの合成 Compound 8a (109 mg, 0.5 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 1, and the crude product was purified by silica gel gel chromatography to obtain Compound 8d (140 mg, 7 0%). 1 H - NMR: 6 (CDC 1 3) 0. 8 7 (3 H, s), 1. 0 6 (3 H, d, J = 6. 9 H z), 1. 0 6 (3 H, d , J = 6-6 Hz), 1.3 — 1.6 (4H, m), 1.86 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.0— 2.6 (5H, m), 6.24 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.90 (2H, d, J = 7.8 Hz) pp m. Example 15 Synthesis of Compound 8e
化合物 8 a ( 1 0 9 mg、 0. 5 mmo l ) のエタノール ( l m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下一 7 8 :にて 1 . 5 M水素化ジイソブチルアルミニウム— トルエン 溶液、 ( 0. 3 6 7 m l 、 0. 5 5 mmo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 反応液 を 1 N塩酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し た。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 8 e ( 3 3 m g , 3 0 %) を得た。  Compound 8a (109 mg, 0.5 mmol) in ethanol (lml) was added to a 1.5 M diisobutylaluminum hydride-toluene solution at 178: under a nitrogen atmosphere, (0.367 ml and 0.55 mmo 1) were added thereto, followed by stirring for 2 hours. The reaction solution was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 8e (33 mg, 30%).
1 Η - N M R : δ (C D C 1 3) 1 - 0 0 ( 3 Η, s ) , 1. 0 5 ( 3 Η, d, J = 6. 6 Η ζ ) , 1 . 0 6 ( 3 Η, d , 1= 6. 6 Η ζ ) , 1. 3 - 1. 5 ( 4 Η, m) , 1. 7 9 ( 3 Η, s ) , 1. 6 — 1. 8 ( 2 Η, m) , 1. 9一 2. 1 ( 2 Η, m) , 2. 1 — 2. 4 ( 2 Η, m) , 4. 1 1 ( 1 Η, t , 】= 8. 1 Η ζ ) , 6. 0 8 ( 3 Η, s ) p pm. 実施例 1 6 化合物 1 0 bおよび化合物 1 1 bの合成 1 Η - NMR:. Δ ( CDC 1 3) 1 - 0 0 (3 Η, s), 1. 0 5 (3 Η, d, J = 6. 6 Η ζ), 1 0 6 (3 Η, d , 1 = 6.6 Η)), 1.3-1.5 (4 Η, m), 1.79 (3 Η, s), 1.6-1.8 (2 Η, m), 1 9-1 2.1 (2Η, m), 2.1-2.4 (2Η, m), 4.11 (1Η, t,) = 8.1 1 ζ), 6.08 (3 Η, s) p pm. Example 16 Synthesis of Compound 10 b and Compound 11 b
工程一 1 化合物 l bと 2 aの合成 Step 1 1 Synthesis of compounds lb and 2a
セリネン 1 a混合物 (α : /3 =約 1 : 9 ) ( 5 0 0 m g , 2. 4 mm o 1 ) に トリクロ口酢酸 ( 4 0 0 m g, 2. 4 mm o 1 ) を加え室温で 4時間攪拌した。 反応液をへキサンと水で分配し、 へキサン移行部を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣を メタノ一ル ( 5m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4m】 ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 へキサンで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラム クロマトグラフィー (メルク社、 ローバ一カラム、 サイズ A ; へキサン : 酢酸ェ チル = 1 00 : 1 ) により精製し、 化合物 1 bと 2 aの混合物 (約 1 : 2 ) (2 8 0 m g , 6 5 %) を得た。 工程一 2 シリルエーテル混合物 4 2の合成 Triclomouth acetic acid (400 mg, 2.4 mmo 1) was added to the serinene 1a mixture (α: / 3 = about 1: 9) (500 mg, 2.4 mmo 1), and the mixture was added at room temperature. Stirred for hours. The reaction solution was partitioned between hexane and water, and the hexane transition was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure It was dissolved in methanol (5 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with hexane. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was purified by column chromatography (Merck, Rover column, size A; hexane: ethyl acetate = 100: 1), and a mixture of compounds 1b and 2a (about 1: 2) (about 1: 2) 280 mg, 65%). Process 1 2 Synthesis of silyl ether mixture 4 2
上記混合物 ( 1 84mg, 0. 8 3mmo l ) の乾燥ジメチルホルムアミ ド ( 1 m l ) 溶液に氷冷下イミダゾ一ル ( 1 1 3mg, 1. 6 5mmo l ) , 次いで卜 リエチルクロロシラン ( 1 6 6 /z l , 0. 9 9mmo l ) を加え、 1時間撹拌し た。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムク口マトグラフィー (メルク社、 口一バーカラム、 サイズ A ; へキサン : 酢酸ェチル = 20 : 1 ) に より分離精製し、 化合物 1 bと 2 aのヒ ドロキシがトリエチルシリルである、 シ リルェ一テル混合物 4 2 ( 22 8 m g , 82 %) を得た。  A solution of the above mixture (184 mg, 0.83 mmol) in dry dimethylformamide (1 ml) was added to a solution of imidazole (113 mg, 1.65 mmol) under ice cooling and then triethylchlorosilane (16 ml). 6 / zl, 0.99 mmol) and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue that was concentrated under reduced pressure was separated and purified by column chromatography (Merck Co., Ltd., orifice column, size A; hexane: ethyl acetate = 20: 1), and the hydroxy of compounds 1b and 2a was triethylsilyl. Thus, a silyl ether mixture 42 (228 mg, 82%) was obtained.
1 H - NM R : δ (CDC 1 3) : 0. 6 8 ( s ) , 0. 7 6 ( s ) , 1. 0 1 (s ) , 4. 43 ( s ) , 4. 70 ( s ) , 5. 3 1 ( s ) p p m . 工程— 3 ( I S, 2 R, 4 a S , 7 I^ 8 a R) — 1 ,— 2— ポ ^ン一— 7— ( 1 一 卜リエチルシリルォキシ一 ;! ーメチルェチル) 一 1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6 , 7 , 8 , 8 a—デカヒ ドロ一 1 , 4 a—ジメチル—ナフタレン (化合物 36) および ( 1 R, 4 a R , 7 R , 8 a R ) 一 7— ( 1一 トリ工チルシリルすキシー 1一メチルェチル) 一 1 , 2 , 3 4 , 4 &_, 5._6 , _7 , _8, 8 a - ]ヒ ド ロー 4 a—メチルーエポキシメタノーナフ夕レン (化合物 3 7) の合成 1 H - NM R: δ ( CDC 1 3): 0. 6 8 (s), 0. 7 6 (s), 1. 0 1 (s), 4. 43 (s), 4. 70 (s) , 5.31 (s) ppm. Process 3 (IS, 2 R, 4 a S, 7 I ^ 8 a R)-1,-2-pon-1-7-(1 triethylsilyl 1,2-, 3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydro-1,4a-dimethyl-naphthalene (compound 36) and (1R, 4 a R, 7 R, 8 a R) 1-7-(1-trimethylsilyl xy-1-methylethyl) 1, 1, 2, 3 4, 4 & _, 5._6, _7, _8, 8 a-] Synthesis of draw 4a-methyl-epoxymethanonaphthene (compound 37)
シリルエーテル混合物 42 ( 1 2. 1 g , 3 6 mm o 1 ) の乾燥ジク口ロメ夕 ン ( 300 m 1 ) 溶液に炭酸水素ナトリウム (3 g) と m—クロロ過安息香酸 ( 8 0 %) ( 4. 6 g , 2 1. 4 mm o 1 ) を加え一 1 0 :で 2時間攪拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧漉縮した残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (シリ力ゲル 1 1 0 g ; へキサン : 酢酸ェ チル = 1 0 0 : 1 ) により分離精製し、 非極性フラクションょり原料 42 (4. 6 g, 3 8 %) を回収し、 極性フラクシヨンより化合物 3 7 ( 1. 5 8 g , 1 2 %) を、 さらに最も極性の強いフラクションより化合物 3 6 ( 3. 26 g , 2 6 %) を得た。 化合物 3 7 To a solution of silyl ether mixture 42 (12.1 g, 36 mmo 1) in dry dichloromethane (300 ml) was added sodium hydrogen carbonate (3 g) and m-chloroperbenzoic acid (8 0%) (4.6 g, 21.4 mmo 1) and stirred at 110: 2 for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by vacuum straining was separated and purified by silica gel gel column chromatography (silica gel 110 g; hexane: ethyl acetate = 100: 1), and the non-polar fraction raw material 42 (4.6) g, 38%) and compound 37 (1.58 g, 12%) from the polar fraction, and compound 36 (3.26 g, 26%) from the most polar fraction. Obtained. Compound 3 7
1 H - NMR δ (CD C . 5 5 ( 6 H, q , ]= 7. 5 H z ) , 0. 8 3 ( 3 H, s ) , 0. 9 9 ( 9 H, t , J= 7. 5 H z ) , 1 - 1 3 (3 H, s 1. 1 6 (3 H, s ) , 2. 5 1 ( 1 H, d, =4. 5 H z ) , 2. 7 0 ( 1 H, d d , J= 4. 5 , 1. 8 H z ) p p m. 1 H-NMR δ (CD C .55 (6H, q,] = 7.5 Hz), 0.83 (3H, s), 0.99 (9H, t, J = 7 .5 Hz), 1-13 (3 H, s 1.16 (3 H, s), 2.51 (1 H, d, = 4.5 Hz), 2.70 (1 H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz) pp m.
I R : vma x (CHC 1 3) : 2 94 2, 2 8 6 6 , 1 4 5 7 , 1 3 7 9, 1 2 3 1 , 1 1 4 7 , 1 0 3 3 c m-1. IR: vma x (CHC 1 3 ): 2 94 2, 2 8 6 6, 1 4 5 7, 1 3 7 9, 1 2 3 1, 1 1 4 7, 1 0 3 3 c m- 1.
化合物 3 6 Compound 3 6
1 H - N M R δ (CDC 1 3) : 0. 58 (6 H, q, 1= 7. 5 H z ) , 0. 7 6 ( 3 H, s ) , 0. 9 6 (9H, t , = 7. 5 H z ) , 1. 1 8 ( 3 H, s ) , 1. 2 0 ( 3 H, s ) , 1. 2 3 (3 H, s ) , 2. 9 3 ( 1 H, b r s ) p p m . 1 H - NMR δ (CDC 1 3): 0. 58 (6 H, q, 1 = 7. 5 H z), 0. 7 6 (3 H, s), 0. 9 6 (9H, t, = 7.5 Hz), 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.93 (1H, brs) ppm.
I R : vma x (CHC 1 3) : 1 4 5 3, 1 38 1 , 1 2 3 2, 1 1 4 6, 1 0 3 7 , 93 7 c m-1. 工程一 4 化合物 1 0 bおよび 1 1 bの合成 IR: vma x (CHC 1 3 ):. 1 4 5 3, 1 38 1, 1 2 3 2, 1 1 4 6, 1 0 3 7, 93 7 c m- 1 Step one 4 Compound 1 0 b and 1 Synthesis of 1 b
ヨウ素 ( 1 4mg, 0. 1 1 3 mm o 1 ) のァセトニトリル ( 1 m 1 ) 溶液に トリフエニルホスフィ ン (36mg, 0. 1 3 6mmo l ) を加え、 室温で 5分 間攪拌した。 次いで反応液に化合物 36 ( 40 m g , 0. 1 1 3 mm o 1 ) を加 え室温で 2 0分間搜拌した後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー (メルク社、 ローバ一 カラム、 サイズ A ; へキサン : 齚酸ェチル = 9 : 1〜 2 : 1 ) により分離精製し、 非極性フラクシヨ ンより化合物 1 0 b ( 3 m g , 1 2 %) を、 極性フラクシヨ ン より化合物 l i b ( 2 0 m g , 74 %) を得た。 化合物 1 0 b To a solution of iodine (14 mg, 0.113 mmo 1) in acetonitrile (1 m 1) was added triphenylphosphine (36 mg, 0.136 mmo l), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Next, compound 36 (40 mg, 0.113 mmo1) was added to the reaction mixture. After stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by column chromatography (Merck, Rover column, size A; hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 2: 1), and the compound 10b (3 mg, 12%) from the polar fraction to give compound lib (20 mg, 74%). Compound 10b
融点 : 1 3 8— 1 40で Melting point: 1 3 8-1 40
E I - M S (m/z ) : 2 3 8 [M] +  E I-M S (m / z): 2 3 8 [M] +
元素分析 (C 1 5H262 - 1ノ 5 H20として) Elemental analysis (C 1 5 H 262 - as 1 Bruno 5 H 2 0)
計算値 : C, 7 4. 4 6 % ; H , 1 1. 00 % Calculated value: C, 7 4.46%; H, 1 1.00%
実測値 : C, 7 4. 5 7 % ; H, 1 0. 8 7 % Measured value: C, 74.57%; H, 10.87%
1 H - N M R : <5 ( C D C 1 3) 0. 69 ( 3 H, s ) , 1. 2 1 ( 6 H, s ) , 2. 2 7 ( 1 H, d, 1 0. 8 ) , 1. 43 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 2. 7 ) , 1 H - NMR: <5 ( CDC 1 3) 0. 69 (3 H, s), 1. 2 1 (6 H, s), 2. 2 7 (1 H, d, 1 0. 8), 1 43 (1H, dd, J = 2.4, 2.7),
4. 6 1 ( 1 H , s ) , 4. 9 6 ( 1 H, s ) p p m . 4.61 (1 H, s), 4.96 (1 H, s) p pm.
I R : v m a x (CD C 1 3 ) 3 606 , 2 93 8, 2 8 68, 1 64 5 , 1 4 6 7 , 1 4 5 2 , 1 3 8 1, 1 2 3 9, 1 1 4 7 , 90 7 IR: vmax (CD C 1 3 ) 3 606, 2 93 8, 2 8 68, 1 64 5, 1 4 6 7, 1 4 5 2, 1 3 8 1, 1 2 3 9, 1 1 4 7, 90 7
化合物 1 1 b Compound 1 1 b
1 H - N M R : (5 (CDC 1 3) 0. 9 7 ( 3 H, s ) , 1. 1 9 (3H, s ) , 1. 2 5 (3 H, s ) , 1. 80 ( 3 H, b r s ) , 5. 54 ( 1 H, b r s ) , 1 H - NMR: (5 ( CDC 1 3) 0. 9 7 (3 H, s), 1. 1 9 (3H, s), 1. 2 5 (3 H, s), 1. 80 (3 H , brs), 5.54 (1 H, brs),
5. 6 3 ( 1 H , b r s ) p p m . 実施例 1 7 化合物 1 5 aおよび化合物 1 5 bの合成 5.6 3 (1 H, b rs) p pm. Example 17 Synthesis of Compound 15 a and Compound 15 b
実施例 1 6で得た化合物 3 7 ( 1 00 m g , 0. 2 84 mm o 1 ) の乾燥 TH F (2m l ) 溶液に、 2 M三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体ージクロ口メタ ン溶液 (2 80 w l , 0. 56 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー (メル ク社、 口一バーカラム、 サイズ A ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 : 1 ) により分離 精製し、 非極性フラクションより化合物 1 5 a ( 4 m g , 6 %) を、 極性フラク シヨンより化合物 1 5 b ( 4 m g , 6 %) を得た。 化合物 1 5 b To a solution of compound 37 (100 mg, 0.284 mmo 1) obtained in Example 16 in dry THF (2 ml) was added a 2 M boron trifluoride getyl ether complex dichloromethane solution ( 280 wl, 0.56 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution, Dried with sodium acid. The residue that was concentrated under reduced pressure was separated and purified by column chromatography (Merck, one-mouth column, size A; hexane: ethyl acetate = 1: 1), and compound 15a (4 mg, 6%) was obtained from the nonpolar fraction. The compound 15b (4 mg, 6%) was obtained from the polar fraction. Compound 1 5b
1 H - N M R : δ ( C D C 1 a ) 1. 0 6 ( 3H, s ) , 1. 2 0 ( 3 Η , s ) , 1. 2 1 ( 3 Η, s ) , 2. 1 2 ( 2 Η, m) , 2. 7 5 ( l H, m) , 3. 4 1 ( I II, b r s ) , 4. 04 ( 1 Η, d , 3= 1 1. 4) , 4. 1 4 ( 1 Η , d, J = 1 1. 4 ) ρ ρ m . 1 H - NMR: δ (CDC 1 a) 1. 0 6 (3H, s), 1. 2 0 (3 Η, s), 1. 2 1 (3 Η, s), 2. 1 2 (2 Η , m), 2.75 (lH, m), 3.41 (II, brs), 4.04 (1Η, d, 3 = 11.4), 4.14 (1Η , d, J = 11.4) ρ ρ m.
I R : ν m a χ ( C Η C 1 3 ) 2 9 3 7 , 2 849, 1 64 2 , 1 4 5 6, 1 3 7 8, 8 9 0 c m—1. 実施例 1 8 化合物 1 8および化合物 1 9の合成 IR:. Ν ma χ (C Η C 1 3) 2 9 3 7, 2 849, 1 64 2, 1 4 5 6, 1 3 7 8, 8 9 0 cm- 1 Example 1 8 Compound 1 8 and compound Synthesis of 1 9
セリネン 1 a混合物 ( α : /3 =約 1 : 9 ) ( 204 m g , 1 mm o 1 ) の乾燥 ジクロロメタン (2m l ) 溶液に炭酸水素ナトリウム ( 5 0mg) と 80 %メタ クロ口過安息香酸 ( 2 0 8 m g , 1 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 1. 5時間攪拌し た。 反応液を氷水にあけ、 S乍酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し た残渣をカラムクロマ トグラフィー (メルク社, 口一バーカラム, サイズ A ; へ キサン : 醉酸ェチル = 20 : 1 ) により分離精製し、 非極性フラクショ ンより化 合物 1 8 (6 0 m g , 2 7 %) を得た。  A mixture of selinene 1a (α: / 3 = about 1: 9) (204 mg, 1 mmo 1) in dry dichloromethane (2 ml) solution of sodium bicarbonate (50 mg) and 80% meta-chloroperbenzoic acid ( 208 mg (1 mmo1) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with S-ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue that was concentrated under reduced pressure was separated and purified by column chromatography (Merck Co., Ltd., one-column column, size A; hexane: ethyl ethyl succinate = 20: 1), and the compound 18 (60 mg) was obtained from the nonpolar fraction. , 27%).
E I - M S (m/z ) : 220 [M]* E I-M S (m / z): 220 [M] *
1 HNMR : δ (CDC 13) 0. 8 0 ( 3 H, s ) , 1. 23 ( 3 H, s ) , 1 7 5 ( 3 H, s ) , 2. 9 3 ( l H, b r s ) , 4. 7 2 ( 2 H, b r s ) p p m . 極性フラクションより化合物 1 2 a ( 6 2 m g , 2 8 %) を、 さらに最も極性の 強いフラクショ ンより化合物 1 9 ( 1 9 m g , 8 %) を得た。 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 8 0 (3 H, s), 1. 23 (3 H, s), 1 7 5 (3 H, s), 2. 9 3 (l H, brs) , 4.72 (2 H, brs) ppm. Compound 12a (62 mg, 28%) was obtained from the polar fraction, and compound 19 (19 mg, 8%) was obtained from the most polar fraction.
E I - M S (m/z ) : 2 2 0 [M]1 EI-MS (m / z): 2 20 [M] 1
1 H N M R : 6 (C D C 1 3) 0 - 7 2 ( 3 H, s ) , 1 . 3 1 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 ( 1 H, d , 1= 1 3. 2 ) , 2. 6 4 ( 1 Η, m) , 2. 5 6 ( 1 H, m) , 4. 7 2 ( 1 H, m) , 4. 4 4 ( 1 H, b r s ) p p m. 1 HNMR:. 6 (CDC 1 3) 0 - 7 2 (3 H, s), 1 3 1 (3 H, s), 2. 3 0 (1 H, d, 1 = 1 3. 2), 2 64 (1Η, m), 2.56 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.44 (1H, brs) pp m.
I R : v m a x (C H C 1 3 ) 2 9 3 2 , 2 8 4 5 , 1 6 4 4 , 1 4 4 1 , 1 3 7 8, 8 8 9 c m- 1. 実施例 ] 9 化合物 2 0の合成 IR: vmax (CHC 13) 2932, 2845, 1644, 1441, 1378, 889 cm- 1 . Examples] 9 Synthesis of compound 20
トリ チルシリルトリフレート ( 6 1 、 0. 0 3 mm o 1 ) の塩化メチレン ( 6 m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下— 7 8tで 1 , 2—ピス トリメチルシリ ロキシェ夕 ン ( 0. 8 8 3 m l 、 3. 6 mm o 1 ) と化合物 4 c ( 6 5 5 m g , 3 mm o 1 ) の塩化メチレン ( 2 m l ) 溶液を加え、 1. 5時間攪拌した。 さらに トリ メチル シリルトリフレ一ト ( 2 3 /_i l 、 0. 1 2 mmo 】 ) を追加し、 一 7 8 °Cで 2時 間撹拌した後、 0 で 1. 5時間、 室温で 7時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜 グラフィ一にて精製し化合物 2 0 ( 1 1 3 m g , 1 4 %) を得た。 To a solution of tritylsilyl triflate (61, 0.03 mmo1) in methylene chloride (6 ml) was added 1,2-bistrimethylsilyloxane (0.883 ml, 3.6 mmo 1) and a solution of compound 4c (655 mg, 3 mm o 1) in methylene chloride (2 ml) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Further, trimethylsilyl triflate (23 / _il, 0.12 mmo) was added, and the mixture was stirred at 178 ° C for 2 hours, and then stirred at 0 for 1.5 hours and at room temperature for 7 hours. . The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 20 (113 mg, 14%).
1 H - N M R : δ (C D C 1 3) 0 - 9 9 ( 3 H, d , J -= 6. 6 H z ) , 1. 1 0 ( 3 H, s ) , 1 . 7 6 ( 3 H, s ) , 1. 3— 1 . 6 ( 511, m) , 1. 6 — 1. 8 ( 3 H, m) , 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) , 3. 8 - 4. 0 ( 4 H, m) , 4. 7 0 ( 1 H, s ) , 4. 8 2 ( 1 H, s ) , 5. 2 6 ( 1 H, b r s ) P P m. 実施例 2 0 化合物 2 3 bの合成 化合物 2 3 a ( 2 0 0 m g , 1. 0 3 mm o 1 ) の乾燥エーテル ( 2 m l ) 溶液 に、 一 7 8で冷却下 3 M臭化メチルマグネシウム—ジェチルエーテル溶液 ( 3 8 0 μ 1 , 1 . 1 3 mm o l ) を加え、 一 7 8 °Cで 4時間撹拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (シリカゲル 3 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 7 : 1 ) により 分離精製し、 化合物 2 3 b ( 1 5 0 mg, 6 9 %) を得た。 1 H - NMR:. Δ ( CDC 1 3) 0 - 9 9 (3 H, d, J - = 6. 6 H z), 1. 1 0 (3 H, s), 1 7 6 (3 H, s), 1.3-1.6 (511, m), 1.6-1.8 (3H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.8-4. 0 (4H, m), 4.70 (1H, s), 4.82 (1H, s), 5.26 (1H, brs) PP m. Example 20 Compound 23 Synthesis of b To a solution of compound 23a (200 mg, 1.03 mmo 1) in dry ether (2 ml) was added a 3 M methylmagnesium bromide-getyl ether solution (380 μm) while cooling at 178. 1, 1.1 3 mmol) and stirred at 178 ° C for 4 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain compound 23b (150 mg, 69%).
1 H N R : 6 (C D C 1 a ) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 0. 9 3 ( 3 H, s ) , 1 2 1 ( 6 H, s ) , 1. 6 8 ( 3 H, b r s ) , 1. 9 6 ( 2 H, m) , 5. 3 0 ( 1 H , b r s ) p p m. 1 HNR: 6 (CDC 1a) 0.87 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1 2 1 (6H, s), 1.68 (3H, brs) ), 1.96 (2 H, m), 5.30 (1 H, brs) pp m.
I R : レ m a x ( C H C 1 3) 3 6 0 5 , 2 9 6 5 , 2 8 6 8 4 6 8 , 1 4 5 5 , 1 3 8 4 , 1 3 7 0 , 9 0 6 , 8 1 8 c m- 1. 実施例 2 1 化合物 2 3 dの合成 IR: max max (CHC1 3 ) 3 6 0 5, 2 9 6 5, 2 8 6 8 4 6 8, 1 4 5 5, 1 3 8 4, 1 3 7 0, 9 6 6, 8 18 c m- 1 . Example 2 1 Synthesis of Compound 23d
化合物 2 3 c ( 1 9 6 m g , 1. O mmo l ) の乾燥ジクロロメ夕ン ( 2 m l ) 溶液に、 卜リエチルァミン ( 2 0 8 し 1. 5 mmo l ) , 塩化メタンスルホ ニル ( 1 0 0 μ 1 , 1. 3 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 3 0分、 室温で 3 0分間攪 拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (シリカゲル 3 5 g ; へキサ ン : 酢酸ェチル = 4 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 3 d ( 2 7 3 mg, 1 0To a solution of compound 23c (196 mg, 1.0 mmol) in dry dichloromethane (2 ml) was added triethylamine (208-1.5 mmol) and methanesulfonyl chloride (100 μm). 1, 1.3 mmo1) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling and for 30 minutes at room temperature. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain Compound 23d (273 mg, 10%).
0 %) を得た。 0%).
1 H NM R : δ ( C D C 1 3) 0. 8 7 ( 3 Η, s ) , 0. 9 2 ( 3 H, s ) , 1 . 4 2 ( 3 H, d , 】= 6. 6 ) , 1. 6 7 ( 3 Η, b r s ) , 2. 9 9 ( 3 Η, s ) , 4. 7 6 ( 1 Η, m) , 5. 3 3 ( 1 Η, b r s ) ρ ρ m . 1 H NM R:. Δ ( CDC 1 3) 0. 8 7 (3 Η, s), 0. 9 2 (3 H, s), 1 4 2 (3 H, d, ] = 6.6), 1.67 (3, brs), 2.99 (3, s), 4.76 (1, m), 5.33 (1, brs) ρ ρ m.
1 R : ν m a χ (CHC 1 3 ) 2 9 5 6, 2 8 6 8 , 1 4 5 0 , 1 4 1 5, 1 3 84, 1 3 5 5, 9 7 0, 9 1 6, 8 2 0 c m -1. 実施例 2 化合物 2 3 f の合成 1 R: ν ma χ (CHC 13) 2956, 2868, 1450, 1415, 13 84, 1 35 5, 97 0, 9 16, 8 20 cm- 1 . Example 2 Synthesis of Compound 23 f
化合物 2 3 e (2 0 m g , 0. 1 0 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン (2m l ) 溶液に、 卜リエチルァミン ( l l mg, 0. l l mmo l ) , 塩化ァセチル (8 mg, 0. 1 0 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 1時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラム クロマ トグラフィー (シリ力ゲル 1 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 : 1 ) によ り分離精製し、 化合物 2 3 f (2 1 mg, 8 7 %) を得た。 In a solution of compound 23e (20 mg, 0.10 mmo 1) in dry dichloromethane (2 ml) was added triethylamine (ll mg, 0.1 mmol), acetyl chloride (8 mg, 0.10 mm). mmo1), and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 15 g; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give compound 23f (21 mg, 87%). Obtained.
1 HNMR : δ (CDC 13) 0. 86 ( 3 H, s ) , 0. 90 ( 3 H, s ) , 1. 1 2 ( 3 Η , d , J= 6. 9) , 1. 66 ( 3 Η, b r s ) , 1. 96 ( 3 Η, s ) , 3. 9 2 ( 1 Η, m) , 5. 3 0 ( 1 H, b r s ) , 5. 2 5 ( 111, r s ) P P m. 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 86 (3 H, s), 0. 90 (3 H, s), 1. 1 2 (3 Η, d, J = 6. 9), 1. 66 ( 3Η, brs), 1.96 (3Η, s), 3.92 (1Η, m), 5.30 (1H, brs), 5.25 (111, rs) PP m.
I R : レ ma x (C H C 1 3) 3436, 2 960, 2 8 64, 1 6 6 0, 1 5 1 2, 1 449, 1 369, 96 1, 906 cm"1. 実施例 2 3 化合物 2 3 gの合成 IR:. Les ma x (CHC 1 3) 3436 , 2 960, 2 8 64, 1 6 6 0, 1 5 1 2, 1 449, 1 369, 96 1, 906 cm "1 Example 2 3 Compound 2 3 g synthesis
ソルビン酸 (2 5mg, 0. 2 2 5 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン (3m l ) 溶液に、 1, 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル (40mg, 0. 24 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 次に、 化合物 2 3 e (4 Omg, 0. 20 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン ( 1 m l ) 溶液を滴下し, 4 で 3時間撹拌 した。 反応液を氷水にあけ、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾液を減 圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3 5 g;へキサン : 酢酸ェチル = 3 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 3 g ( 1 Omg, 1 7 %) を 得た。 1 H N M R : (5 ( C D C 1 a ) 0. 8 5 ( 3 H, s ) , 0. 9 0 ( 3 H, s ) , 1 1 5 ( 3 H, d , J= 6. 3 ) , 1. 6 5 ( 3 H, b r s ) , 1. 8 3 ( 3 H, d , J= 6. 0 ) , 1 . 9 4 ( 2 H, b r s ) , 4. 0 1 ( 1 H, m) , 5. 2 9 ( 1 H , b r s ) , 5. 2 2 ( 1 H, b r s ) , 5. 7 0 ( 1 H , d , J= 1 5. 0 ) , 6. 0 0 - 6. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H, d d , J= 9. 9, 1 5. 0 ) P P m . 実施例 2 4 化合物 2 4 cの合成 To a solution of sorbic acid (25 mg, 0.225 mm o 1) in dry dichloromethane (3 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (40 mg, 0.246 mm o 1), and the mixture was stirred at room temperature. And stirred for 1.5 hours. Next, a solution of compound 23e (4 Omg, 0.20 mmo 1) in dry dichloromethane (1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 4 for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 23 g (1 Omg, 17%) of a compound. 1 HNMR: (5 (CDC 1 a) 0. 8 5 (3 H, s), 0. 9 0 (3 H, s), 1 1 5 (3 H, d, J = 6. 3), 1. 6 5 (3H, brs), 1.83 (3H, d, J = 6.0), 1.94 (2H, brs), 4.01 (1H, m), 5. 29 (1H, brs), 5.22 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 15.0), 6.00-6.20 (2H , m), 7.17 (1H, dd, J = 9.9, 15.0) PP m. Example 24 Synthesis of Compound 24c
化合物 2 4 b ( 3 3 8 m g , 1. 7 2 mm o 1 ) を実施例 2 1 と同様にスルホ二 ル化を行い化合物 2 4 c ( 4 3 7 m g , 9 3 %) を得た。 Compound 24b (338 mg, 1.72 mmo 1) was sulfonylated in the same manner as in Example 21 to obtain compound 24c (4337 mg, 93%).
1 H N M R : (5 (C D C 1 3) 0. 9 8 ( 6 H, s ) , 1. 4 5 ( 3 H, d , J = 6. 2 ) , 1. 5 9 ( 3 Η, s ) , 1. 9 0 ( 2 Η, t , J= 6. 2 ) , 3. 0 1 ( 3 Η, s ) , 4. 8 0 ( 1 Η, d q , J= 6. 2, 1 2. 4 ) p p m. 1 HNMR: (5 (CDC 1 3) 0. 9 8 (6 H, s), 1. 4 5 (3 H, d, J = 6. 2), 1. 5 9 (3 Η, s), 1 9 0 (2Η, t, J = 6.2), 3.01 (3Η, s), 4.80 (1Η, dq, J = 6.2, 12.4) pp m .
I R : レ m a x (C H C 1 3) 2 9 3 3 , 2 8 6 6 , 1 4 7 3 , 1 4 5 6 , 1 4 1 4 , 1 3 8 3 , 1 3 5 7 , 1 1 7 3, 9 7 0 , 9 1 6 c m - ' . 実施例 2 5 化合物 2 5 aの合成 IR: Les max (CHC 1 3) 2 9 3 3, 2 8 6 6, 1 4 7 3, 1 4 5 6, 1 4 1 4, 1 3 8 3, 1 3 5 7, 1 1 7 3, 9 7 0, 9 16 cm-'. Example 25 Synthesis of Compound 25a
工程一 1 (E) — 4 一 ( 3—ァセ卜キシ— 2 , 6 , 6 — トリ メチル— 1 —シク 口へキセン一 1 —ィル) 一 3—ブテン— 2—オン(化合物 3 8)および (E) - 4 一 ( 3 —ヒ ドロキシー 2 , 6, 6— トリメチル一 1 -シク口へキセンー 1 一ィル) 一 3—ブテン一 2 —オン(化合物 3 9)の合成 Process 1 1 (E) — 4 1 (3-Acetoxy-2,6,6—trimethyl-1 —Six-Hexane-1 1-yl) 1-3-Butene-2-one (Compound 38) ) And (E) -4-1- (3-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexyl-1-yl) -3-butene-12-one (Compound 39)
化合物 2 2 a ( 5 g , 2 6 mm o 1 ) のクロ口ホルム ( 2 0m l ) 溶液に、 N— ブロモこはく酸イミ ド ( 6. 5 g , 3 6 mm o 1 ) を加え 4 0分間加熱還流した。 冷却後、 石油エーテルを加え析出したこはく酸イミ ドを濾去した。 溶媒を減圧留 去した後、 ジォキサン ( 1 5 m l ) に溶解し、 酢酸ナトリゥムー酢酸水溶液 (酢 酸ナトリウム, 2. 5 g , 3 1 mm o 1 , 酢酸, 8m し 水, 8 m l ) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 1 5 0 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 4 : 1〜 1 : 1 ) により分離精製し、 非極性フラクショ ンより化合物 3 8 (90To a solution of compound 22a (5 g, 26 mmo1) in chloroform (20 ml) was added N-bromosuccinic acid imide (6.5 g, 36 mmo1) for 40 minutes. Heated to reflux. After cooling, petroleum ether was added and the precipitated succinic acid imide was filtered off. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dioxane (15 ml), and an aqueous solution of sodium acetate acetate (sodium acetate, 2.5 g, 31 mmol, acetic acid, 8 ml of water, 8 ml) was added. Stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ether. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 150 g; hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1), and Compound 38 (90%) was obtained from the non-polar fraction.
0 m g , 1 4 %) を、 極性フラクショ ンよ り化合物 3 9 ( 2. 48 g , 46 %) を得た。 化合物 38 0 mg, 14%) from the polar fraction to give compound 39 (2.48 g, 46%). Compound 38
1 H - N M R : δ (CDC 1 3) : 1. 0 5 ( 3 H, s ) , 1. 09 ( 3 H, s ) , 1. 7 0 (3 H, s ) , 2. 0 9 ( 3 H, s ) , 2. 3 1 (3 H, s ) , 5. 2 4 ( 1 H, t, J= 4. 8) , 6. 1 3 ( 1 H, d, ]= 1 6. 5 ) , 7. 1 8 ( 1 1 H - NMR: δ (CDC 1 3): 1. 0 5 (3 H, s), 1. 09 (3 H, s), 1. 7 0 (3 H, s), 2. 0 9 (3 H, s), 2.31 (3H, s), 5.24 (1H, t, J = 4.8), 6.13 (1H, d,] = 16.5) , 7.18 (1
H, d, J- 1 6. 5) p p m. H, d, J- 16.5) p p m.
化合物 3 9 Compound 3 9
1 H - N R : ό (C D C 13) : 1. 04 (3 H, s ) , 1. 0 7 (3 H, s ) , 1 H - NR: ό (CDC 1 3): 1. 04 (3 H, s), 1. 0 7 (3 H, s),
I . 8 5 ( 3 H, s ) , 2. 3 1 (3 H, s ) , 4. 0 1 ( 1 II , b r s ) , 6. 1 2 ( 1 H, d, J= 1 6. 2) , 7. 1 9 ( 1 H, d , ]= 1 6. 2 ) p p m. I R : vm a x (CHC 1 3) : 3 604, 2 9 6 3 , 2 8 6 6 , 1 6 6 9, 1 6 0 8, 1 44 9 , 1 3 6 2 , 1 2 5 5 , 1 1 7 5, 1 0 2 2 , 99 6 , 9 7 8 c m 1 工程一 2 4— (3—ァセトキシ— 2 , 6 , 6— トリメチルー 1ーシクロへキセ ンー 1一ィル) 一 2—ブタノン (化合物 40) の合成 I.85 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.01 (1II, brs), 6.12 (1H, d, J = 16.2) , 7. 1 9 (1 H, d,] = 1 6. 2) pp m IR:. vm ax (CHC 1 3): 3 604, 2 9 6 3, 2 8 6 6, 1 6 6 9, 1 6 0 8, 1449, 1 3 6 2, 1 2 5 5, 1 1 7 5, 1 0 2 2, 996, 978 cm 1 per process 2 4— (3-acetoxy — 2, 6,, Synthesis of 6-trimethyl-1-cyclohexene-11-yl-2-butanone (Compound 40)
化合物 3 8 ( 840 m g , 3. 2 8mmo l ) のベンゼン (2 0m l ) 溶液に、 クロロ トリス (トリ フエニルホスフィ ン) ロジウム ( I ) ( 1 50mg, 0. 1 64 mm o 1 ) と トリエチルシラン ( 1. 0mし 6. 5 6 mm o 1 ) を加え、 6 O :で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム (シリ 力ゲル 3 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 9 : 1 ) を用いて触媒を濾去し粗生成物 ( 1. 0 g) を得た。 上記化合物 ( 1. O g) をアセ トン ( 1 0m l ) とメタノール ( 1 0m l ) の混 合溶媒に溶解し、 炭酸カリウム水溶液 (炭酸カリウム 1. 0 g, 7. 2mmo 1 と水 1 0m lから調製) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g ; へキサン : g乍酸ェチル = 7 : 1 ) により分離精製し、 化合物 40 (40 0 m g , 48 %) を得た。 To a solution of compound 38 (840 mg, 3.28 mmol) in benzene (20 ml) was added chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I) (150 mg, 0.164 mmol) and triethylsilane ( 1.0 m, 6.56 mm o 1) was added, and the mixture was stirred with 6 O: for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was filtered through a silica gel column (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain a crude product (1.0 g). The above compound (1.0 g) was dissolved in a mixed solvent of acetone (10 ml) and methanol (10 ml), and a potassium carbonate aqueous solution (potassium carbonate (1.0 g, 7.2 mmol) and water (10 ml)) was dissolved. l) and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g; hexane: g / ethyl acetate = 7: 1) to obtain Compound 40 (400 mg, 48%).
1 H - N M R : δ ( C D C 1 3) : 0. 98 ( 3 Η, s ) , 1. 0 5 (3 H, s ) , 1. 58 ( 3 H, s ) , 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 1 6 (3 H, s ) , 2. 3 0 (2 H, m) , 2. 54 ( 2 H, m) , 5. 1 3 ( 1 H , t, J=4. 8 ) p p m . 1 H - NMR: δ (CDC 1 3): 0. 98 (3 Η, s), 1. 0 5 (3 H, s), 1. 58 (3 H, s), 2. 0 7 (3 H , s), 2.16 (3H, s), 2.30 (2H, m), 2.54 (2H, m), 5.13 (1H, t, J = 4. 8) ppm.
I R : レ m a x (CHC l 3) : 2 960 , 28 6 8 , 1 7 1 4, 1 4 7 3, 1 4 3 7, 1 3 7 1 , 1 2 5 1 , 1 1 6 1 , 1 0 1 5, 9 6 1, 86 6 cm . 工程一 3 化合物 2 5 aの合成 IR: max max (CHC l 3 ): 2960, 2868, 1714, 1473, 1437, 1371, 1251, 1161, 1101 5, 961, 866 cm. Step 1 3 Synthesis of Compound 25a
ヨウ化メチルトリフエニルホスホニゥム ( 1. 2 g, 3mmo l ) の乾燥 THF ( 1 0m l ) 懸濁液に、 氷冷下力リウムー t—ブトキシド (2 5 2mg, 2. 2A suspension of methyltriphenylphosphonium iodide (1.2 g, 3 mmol) in dry THF (10 ml) was added to a suspension of ice-cooled lithium-t-butoxide (252 mg, 2.2 mg).
5 mm o ! ) を加え、 20分間撹拌した。 反応液を一 6 0でに冷却し、 化合物 4 0 ( 3 80 m g , 1. 5 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 2m l ) 溶液を加え一 6 0 〜一 2 0でで 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 5 0 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 5 a (3 2 2 m g , 8 6 %) を得た。 5 mm o! ) Was added and stirred for 20 minutes. The reaction solution was cooled to 160, a solution of compound 40 (380 mg, 1.5 mmol) in dry THF (2 ml) was added, and the mixture was stirred at 160 to 120 for 3 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g; hexane: ethyl acetate = 1: 5: 1) to obtain Compound 25a (32 mg, 86%).
1 H N M R : δ ( C D C 13) 0. 9 9 ( 3 Η, s ) , 1. 0 7 (3 H, s ) , 1. 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 9 9 (3 Η, s), 1. 0 7 (3 H, s), 1.
6 2 (3 H, s ) , 1. 7 7 ( 3 H, s ) , 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 0 3 - 0. 20 ( 2 H, m) , 4. 7 2 ( 2 H, s ) , 5. 1 4 ( 1 H, t , J= 4. 5) p p m. 6 2 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.30 (2 H, m), 2.03-0.20 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 4.5) pp m.
I R : vma x (CHC 1 3) 2940 , 2 86 2 , 1 7 1 8, 1 646 , 1 4 7 2 , 1 4 5 0 , 1 3 7 2, 1 2 5 3, 9 60, 8 90 c m 1. 実施例 26 化合物 2 5 bの合成 IR: vmax (CHC 1 3 ) 2940, 2 86 2, 1 7 1 8, 1 646, 1 4 7 2, 1 4 5 0, 1 3 7 2, 1 2 5 3, 9 60, 8 90 cm 1 Example 26 Synthesis of Compound 25b
化合物 2 5 a (2 8 5mg, 1. 1 4mmo l ) の乾燥 THF (8m U 溶液に、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム (43mg, 1. 1 4 mm o 1 ) を加え、 同温度にて 1. 5時間撹拌した。 反応液が白濁するまで飽和食塩水を加え、 沈殿 物を濾去した。 濂液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (シリカ ゲル 3 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 7 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 5 b ( 24 7 m g , q u a n t . ) を得た。 Lithium aluminum hydride (43 mg, 1.14 mmo 1) of compound 25a (285 mg, 1.14 mmol) in dry THF (8 m U solution under ice cooling) was added, and the mixture was heated at the same temperature. The mixture was stirred for 5 hours, saturated saline was added until the reaction solution became cloudy, and the precipitate was removed by filtration, the concentrated solution was concentrated under reduced pressure, and silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = Separation and purification according to 7: 1) yielded compound 25b (247 mg, quant.).
1 HNMR : δ (CDC 1 3) 0. 9 8 ( 3 H, s ) , 1. 0 5 ( 3 H, s ) , 1. 7 6 (3 H, s ) , 1. 7 7 ( 3 H , s ) , 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 7 1 ( 2 H , b r s ) p p m. 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 9 8 (3 H, s), 1. 0 5 (3 H, s), 1. 7 6 (3 H, s), 1. 7 7 (3 H, s), 3.90 (1 H, m), 4.71 (2 H, brs) pp m.
I R : v m a x (CHC 1 3) 3 6 0 5 , 2 96 7 , 2 864 , 1 64 7 , 1 4 7 1 , 1 4 50, 1 3 7 5, 1 3 6 2 , 993, 8 90 c m -1. 実施例 2 7 化合物 2 5 cの合成 IR: vmax (CHC 1 3 ) 36 05, 2967, 2864, 164 7, 1 47 1, 1 450, 1 3 7 5, 1 3 6 2, 993, 890 cm- 1 Example 27 Synthesis of Compound 25c
化合物 2 5 b ( 2 2 8 m g , 1. 1 mm o 1 ) を実施例 2と同様に反応を行い、 化合物 2 5 c ( 1 3 1 m g , 57 %) を得た。 Compound 25b (228 mg, 1.1 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain compound 25c (131 mg, 57%).
1 H N M R : δ (CDC 1 3) 0. 9 9 (3 H, s ) , 1. 04 ( 3 H, s ) , 1. 7 3 ( 3 H, s ) , 1. 7 6 (3H, s ) , 3. 0 9 ( 1 H, t , J= 4. 8) , 4. 7 1 ( 2 H, s ) p p m. 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 9 9 (3 H, s), 1. 04 (3 H, s), 1. 7 3 (3 H, s), 1. 7 6 (3H, s) , 3.09 (1H, t, J = 4.8), 4.71 (2H, s) pp m.
I R : レ ma x (CHC 1 3 ) 2 93 6, 1 646 , 1 5 7 6 , 1 5 1 2 , 1 4 7 1 , 1 4 5 2 , 1 3 74, 1 36 1 , 98 9 , 8 8 9 c m一 実施例 2 8 化合物 2 6 aの合成 IR: Les ma x (CHC 1 3) 2 93 6, 1 646, 1 5 7 6, 1 5 1 2, 1 4 7 1, 1 4 5 2, 1 3 74, 1 36 1, 98 9, 8 8 9 cm Example 28 Synthesis of compound 26a
化合物 2 2 a ( 2 g, 1 0. 4 mm o 1 ) をジォキサン ( 8 0 m l ) と水 ( 2 0 m l ) の混合溶媒に溶かし、 氷冷下、 次亜臭素酸ナトリウム水溶液 ( 3 N水酸化 ナトリウム, 4 0 m l と臭素, 5 g , 3 1 mm o l から調製) を加え同温度にて 4時間攪拌した。 さらに 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 ( 1 6 m l ) を加え 2 0分間加熱還流した。 反応液を 1 N塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し粗生成物を得た。 このものをへキサン一酢酸ェチルより結晶化を行レ 無色針伏晶の化合物 2 6 a ( 1. 7 g , 8 4 %) を得た。 Compound 22a (2 g, 10.4 mmo1) was dissolved in a mixed solvent of dioxane (80 ml) and water (20 ml), and the mixture was cooled with ice and an aqueous solution of sodium hypobromite (3N aqueous solution) was added. Sodium oxide (40 ml) and bromine (5 g, prepared from 31 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Further, a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate (16 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. The reaction solution was acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was crystallized from ethyl hexane monoacetate to give colorless needle-like compound 26a (1.7 g, 84%).
1 Η - N M R : δ (C D C 1 3) 1. 0 8 ( 6 H, s ) , 1. 7 9 ( 3 H, s ) , 2. 0 8 ( 2 H, t , J= 6. 6 ) , 5. 8 5 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 ) , 7. 5 6 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 ) p p m. 1 Η - NMR: δ (CDC 1 3) 1. 0 8 (6 H, s), 1. 7 9 (3 H, s), 2. 0 8 (2 H, t, J = 6. 6), 5.85 (1 H, d, J = 16.5), 7.56 (1 H, d, J = 16.5) pp m.
I R : v m a x (CHC 1 3) 2 9 3 5 , 2 8 2 6 , 1 6 8 5 , 1 6 3 3 , 1 6 0 7, 1 4 5 7 , 1 3 8 6 , 1 3 7 5 , 1 2 8 1 , 9 8 3 c m - 実施例 2 9 化合物 2 6 bの合成 IR: vmax (CHC 1 3 ) 2 9 3 5, 2 8 2 6, 1 6 8 5, 1 6 3 3, 1 6 0 7, 1 4 7 7, 1 3 8 6, 1 3 7 5, 1 2 8 1, 9 8 3 cm-Example 29 Synthesis of Compound 26 b
化合物 2 4 a ( 2 0 0 m g , 1. 0 3 mm o 1 ) を実施例 2 8と同様に反応を行 い、 化合物 2 6 b ( 5 2 mg, 2 6 %) を得た。 Compound 24a (200 mg, 1.03 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 28 to obtain compound 26b (52 mg, 26%).
1 H - NMR : 6 (C D C 1 3) 1. 0 0 ( 6 H, s ) , 1. 6 1 ( 3 H, s ) , 1. 9 1 ( 2 H, t, J= 6. 3 ) , 2. 3 2 - 2. 4 4 ( 4 H, m) p p m. I R : レ m a x (CH C l 3) 2 9 3 1 , 2 8 3 1 , 1 7 0 6 , 1 4 7 3 , 1 4 1 0, 1 3 8 2 c m- 1. 実施例 3 0 化合物 2 6 cの合成 1 H - NMR: 6 (CDC 1 3) 1. 0 0 (6 H, s), 1. 6 1 (3 H, s), 1. 9 1 (2 H, t, J = 6. 3), 2.32-2.44 (4 H, m) pp m.IR: max max (CH Cl 3 ) 2 9 3 1, 2 8 3 1, 1 7 0 6, 1 4 7 3, 1 4 Example 1 30 Synthesis of compound 26c
化合物 2 6 a ( 2 2 0 m g , 1 . 1 3 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 8 m l ) 溶液に、 1 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 ( 24 0 m g , 1. 24mmo l ) , および 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル ( 1 5 3 m g , 1. 1 3mmo l ) を加え、 氷冷下で 3 0分間撹拌した。 次いで、 イソ ブチルアミ ン ( 1 20 ^ 1, 1. 34 mm o 1 ) を加えさらに室温で 3時間擾拌 した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー (シリカゲル 3 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 4 : 1 ) により分 離精製し、 結晶性の生成物を得た。 このものをへキサンより再結晶を行い、 化合 物 2 6 c ( 1 7 0 m g , 60 %) を得た。 Compound 26a (220 mg, 1.13 mmo 1) was added to a dry THF (8 ml) solution. 1 3- (Dimethylaminopropyl) -3-ethylethyl carposimid hydrochloride (240 mg, 1.24 mmol), and 1-hydroxybenzotriazole (153 mg, 1 .13 mmol) and stirred for 30 minutes under ice-cooling. Then, isobutylamine (120 ^ 1, 1.34 mmo1) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain a crystalline product. This was recrystallized from hexane to obtain a compound 26c (170 mg, 60%).
1 H - N M R : δ (CD C に.,) 0. 9 5 ( 6 H, d, J= 6. 6) , 1. 0 5 ( 6 H, s ) , 1. 74 (311, s ) , 2. 0 3 (2 H, t , J= 6. 0) , 3. 1 9 ( 2 H, t一 l i k e) , 5. 7 3 ( 1 H, d , J= 1 5. 9) , 7. 3 1 ( 1 H, d, ]= 1 5. 9) , 5. 4 7 ( 1 H, b r s ) p p m. 1 H-NMR: δ (in CD C.,) 0.95 (6 H, d, J = 6.6), 1.05 (6 H, s), 1.74 (311, s), 2.03 (2H, t, J = 6.0), 3.19 (2H, t-like), 5.73 (1H, d, J = 15.9), 7. 3 1 (1 H, d,] = 1 5.9), 5.47 (1 H, brs) pp m.
I R : レ m a x ( C H C I 3 ) 3449 , 2 9 6 2 , 2 8 6 9, 1 662 , 1 6 2 3, 1 5 1 5, 1 46 7, 1 3 8 7, 9 7 3 , 8 5 5 c m -1. 実施例 3 1 化合物 2 9 aの合成 IR: max (CHCI 3 ) 3449, 2969 2, 2869, 1662, 1623, 1515, 1467, 1387, 9773, 8555 cm -1 . Example 3 Synthesis of Compound 29a
化合物 4 1 ( 1. 0 g、 6. 5 7mmo l ) の THF ( 1 m l ) 溶液に、 窒素雰 囲気下 0°Cで水素化ナトリウム (2 8 9mg、 7. 2 3mmo l ) を加えた。 室 温まで昇温し 3 0分間攪拌した。 氷冷化にブロモ酢酸ェチル (0. 80 2 m 1、 7. 2 3 mm o 1 ) を加え、 同温度にて 40分間、 室温で 3 0分間撹拌した。 再 度氷冷し、 水素化ナトリウム ( 1 4 5mg、 3. 6 1 mm o 1 ) とブロモ齚酸ェ チル (0. 40m l、 3. 6 1 mmo l ) を加えた。 3時間撹拌後、 1 N塩酸水 溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し化合物 2 9 a ( 744 m g , 48 %) を得 た。 1 H - N M R : δ ( C D C 1 3) 1 . 2 9 ( 3 H, t , 】= 7. 0 H z ) , 1 . 4 — 1 . 7 ( 2 H, m) . 1 . 7 2 ( 3 H, s ) , 1 . 7 8 ( 3 H, s ) , 1 . 8 一 2. 1 ( 2 H, m) , 2. 1 — 2. 3 ( 2 H, m) , 4. 1 3 ( 2 H, s ) , 4. 2 3 ( 2 H, q , 1= 7 . 0 H z ) , 4. 7 2 ( 1 H, s ) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) , 5. 5 6 ( 1 H , b r s ) p p m . 実施例 3 2 化合物 2 9 bの合成 To a solution of compound 41 (1.0 g, 6.57 mmol) in THF (1 ml) was added sodium hydride (289 mg, 7.23 mmol) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to room temperature and stirred for 30 minutes. After cooling with ice, ethyl bromoacetate (0.802 m1, 7.23 mmo1) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes and at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again on ice, and sodium hydride (145 mg, 3.61 mmo1) and ethyl bromoperate (0.40 ml, 3.61 mmo1) were added. After stirring for 3 hours, the mixture was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 29a (744 mg, 48%). 1 H - NMR:... .. Δ (CDC 1 3) 1 2 9 (3 H, t, ] = 7. 0 H z), 1 4 - 1 7 (2 H, m) 1 7 2 (3 H, s), 1.78 (3H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 2.1—2.3 (2H, m), 4.13 (2 H, s), 4.23 (2H, q, 1 = 7.0 Hz), 4.72 (1H, s), 4.73 (1H, s), 5.56 (1 H, brs) ppm Example 3 Synthesis of compound 29b
化合物 2 9 a ( 6 2 0 m g、 2. 6 0 mm o l ) のエタノール ( 6 m l ) 溶液に、 窒素雰囲気下 0でで 2 N N a〇H水溶液 ( 2. 6 m l 、 5. 2 mm o 1 ) を滴下 し、 4 0分間攪拌した。 濃縮後、 残渣に氷と 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、化合物 2 9 b ( 1 3 6 m g , 2 5 %) を得た。 Compound 29a (620 mg, 2.60 mmol) in ethanol (6 ml) was added to a 2 NN aH solution (2.6 ml, 5.2 mmol) under a nitrogen atmosphere at 0. ) Was added dropwise and stirred for 40 minutes. After concentration, ice and a 1N aqueous hydrochloric acid solution were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 29b (136 mg, 25%).
1 H - N M R : 6 ( C D C 1 3) 1 . 5 2 ( 1 H, d d d, J= 1 0. 3, 1 2. 3 , 1 2. 3 Η ζ ) , 1 . 7 3 ( 3 Η, s ) , 1 . 7 4 ( 3 Η, s ) , 1 . 9 - 2. 3 ( 4 Η, m) , 4 - 1 3 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 H z ) , 4. 1 7 ( 1 H, d , J= 1 6. 5 H z ) , 4. 1 — 4. 2 ( 1 H, m) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) , 4. 7 5 ( 1 H, s ) , 5. 6 1 ( 1 H, m) p p m. 実施例 3 3 化合物 2 9 cの合成 .. 1 H - NMR: 6 (CDC 1 3) 1 5 2 (1 H, ddd, J = 1 0. 3, 1 2. 3, 1 2. 3 Η ζ), 1 7 3 (3 Η, s ), 1.74 (3Η, s), 1.9-2.3 (4Η, m), 4-13 (1H, d, J = 16.5Hz), 4.1 7 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 4.1-4.2 (1 H, m), 4.73 (1 H, s), 4.75 (1 H, s), 5.61 (1H, m) pp m. Example 33 Synthesis of Compound 29c
化合物 2 9 a ( 1 1 9 m g、 0. 5 mm o l ) のエタノール ( 2 m l ) 溶液に、 室温化に 2 8 %アンモニア水 ( 2 m l ) を加え、 7時間攪拌した。 濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し化合物 2 9 c ( 5 8 m , 5 5 %) を得た。 To a solution of compound 29a (119 mg, 0.5 mmol) in ethanol (2 ml) was added 28% aqueous ammonia (2 ml) at room temperature, followed by stirring for 7 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 29c (58 m, 55%).
1 H - NMR : δ (C D C 1 3) 1 . 4 — 1 . 6 ( 1 H, m) , 1 . 7 3 ( 6 H, W 9 s ) , 1. 8— 2. 3 (4 H, m) , 3. 9 5 ( 1 H, d , J= 1 5. 6 H z ) , 4. 0 5 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 H z ) , 4. 0 7 ( 1 H, b r s ) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) , . 7 5 ( 1 H, s ) , 5. 6 0 ( 1 H, b r s ) , 5. 7 5 ( 1 H, b r s ) , 6. 5 8 ( 1 H, b r s ) p p m. 実施例 34 化合物 2 9 eの合成 1 H - NMR:... Δ (CDC 1 3) 1 4 - 1 6 (1 H, m), 1 7 3 (6 H, W 9 s), 1.8-2.3 (4 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 4.07 (1H, brs), 4.73 (1H, s), .75 (1H, s), 5.60 (1H, brs) ), 5.75 (1 H, brs), 6.58 (1 H, brs) pp m. Example 34 Synthesis of Compound 29 e
化合物 2 9 d (30mg、 0. 2 mm o 1 ) のピリジン ( 1 m】 ) 溶液に、 窒素 雰囲気下室温で塩化フマル酸ェチル ( 5 3. 3 1 、 0. 4mmo l ) を加え、 3 0分間攪拌した。 さらに塩化フマル酸ェチル (2 7 w l 、 0. 2 mm o 1 ) を 追加し、 1時間搜拌した。 反応液を氷と 1 N塩酸水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濂縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 2 9 e ( 3 2 m g , 5 8 %) を得た。 To a solution of compound 29d (30 mg, 0.2 mmo 1) in pyridine (1 m) at room temperature under a nitrogen atmosphere was added ethyl fumarate chloride (53.31, 0.4 mmol), followed by 30 Stirred for minutes. Further, ethyl chloride fumarate (27 wl, 0.2 mmo1) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into ice and a 1N hydrochloric acid aqueous solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 29e (32 mg, 58%).
1 H - NM R : δ (CDC 1 3) 1 - 3 1 ( 3 H, t , J= 7. 2H z ) , 1. 7 0 ( 3 H, s ) , 1. 7 2 ( 3 H, s ) , 1. 6— 1. 7 ( 1 H, m) , 1. 8 - 2. 0 (2 H, m) , 2. 0— 2. 2 (2 H, m) , 4. 24 ( 2 H , q , 】 = 7. 2 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 7 1 ( 1 H , d, 】= 0. 6 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, t , ]= 1. 5 H z ) , 5. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 6. 1 1 ( 1 H, d, 】= 8. 4 H z ) , 6. 84 ( 1 H, d , 】= 1 5. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , J= 1 5. 6 H z ) p p m. 実施例 3 5 化合物 3 0 cの合成 1 H - NM R: δ ( CDC 1 3) 1 - 3 1 (3 H, t, J = 7. 2H z), 1. 7 0 (3 H, s), 1. 7 2 (3 H, s ), 1.6—1.7 (1H, m), 1.8—2.0 (2H, m), 2.0—2.2 (2H, m), 4.24 (2H , q,) = 7.2 Hz), 4.51 (1H, brs), 4.71 (1H, d,) = 0.6 Hz), 4.75 (1H, t,] = 1.5 Hz,) 5.65 (1 H, brs), 6.11 (1 H, d,) = 8.4 Hz), 6.84 (1 H, d, ] = 15.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.6 Hz) pp m. Example 35 Synthesis of Compound 30c
化合物 30 b ( 1. 1 8 g , 7. 0 mm o 1 ) を実施例 6と同様に反応を行い、 化合物 3 0 c ( 1. 2 1 g , 9 5 %) を得た。 Compound 30b (1.18 g, 7.0 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 6 to obtain compound 30c (1.21 g, 95%).
1 H - N M R : 0 (CDC 1 3) 1. 1 4 (3H, s) , 1. 1 6 (3 H, s ) , 1. 4— 1. 8 (4 H, m) , 1. 7 6 (3 H, s ) , 1. 8 9 ( 1 H, d d . J = 1 2. 3, 1 3. 8 H z ) , 2. 0 - 2. 1 ( 1 H, m) , 3. 3 0 ( 1 H, d d d , J= 1. 5 , 3. 9 , 1 4. l H z ) , 4. 7 7 ( 2 H, s ) , 8. 7 0 ( 1 H , b r s ) p p m. 実施例 3 6 化合物 3 0 dの合成 1 H - NMR: 0 (CDC 1 3) 1. 1 4 (3H, s), 1. 1 6 (3 H, s), 1. 4- 1. 8 (4 H, m), 1. 7 6 (3H, s), 1.89 (1H, dd. J = 12.3, 13.8Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.30 (1H, ddd, J = 1.5, 3.9, 14 lHz), 4.77 (2H, s), 8.70 (1H, brs) pp m. Example 36 Synthesis of Compound 30d
化合物 3 0 c (4 0 mg、 0. 2 4 mm o l ) のメタノール ( 1 0 m l ) 溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 ( 1 0 mg) を加え、 反応容器内を水素で置換し 3時間接 触還元した。 不溶物を瀘別した後、 瀘液を減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し化合物 3 0 d ( 2 4 m g , 5 5 %) を得た。 To a solution of compound 30c (40 mg, 0.24 mmol) in methanol (10 ml) was added 10% palladium on carbon (10 mg), and the inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen and contacted for 3 hours. Contact reduced. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 30d (24 mg, 55%).
1 H - N M R : δ (C D C 1 3) 0. 9 1 ( 3 H, d, 1= 7. 0 H z ) , 0. 9 4 ( 3 H, d , = 7. 0 H z ) , 1. 1 1 ( 3 H, s ) , 1. 1 5 ( 3 H, s ) 1 H - NMR: δ (CDC 1 3) 0. 9 1 (3 H, d, 1 = 7. 0 H z), 0. 9 4 (3 H, d, = 7. 0 H z), 1. 1 1 (3H, s), 1.15 (3H, s)
1. 2— 1 . 7 ( 7 H, m) , 3. 2 — 3. 3 ( 1 H , m ) , 9. 3 7 ( 1 II , b r s ) p p m . 実施例 3 7 化合物 3 1 bおよび化合物 3 2 bの合成 1.2-1.7 (7H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 9.37 (1II, brs) ppm. Example 37 Compound 31b and Compound Synthesis of 3 2 b
化合物 3 0 c ( 4 9mg、 0. 2 mmo l ) のメタノール (2 m l ) 溶液に、 窒 素雰囲気下室温で水素化シァノホウ素ナトリウム (4 0 m g、 0. 6 mm o 1 ) 、 酢酸アンモニゥム ( 1 7 0 mg , 2. 2 mm o 1 ) を加え、 三塩化チタン水溶液 (0. 3 4m l ) を滴下した。 室温で 4 5分間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一にて精製し化合物 3 1 bと 3 2 bの 7 : 3の混合物( 1 3 mg, 3 9 %) を得た。 To a solution of compound 30c (49 mg, 0.2 mmol) in methanol (2 ml) was added sodium cyanoborohydride (40 mg, 0.6 mmol), ammonium acetate (40 mg, 0.6 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere. 170 mg, 2.2 mmo 1) were added, and an aqueous titanium trichloride solution (0.34 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 45 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a 7: 3 mixture (13 mg, 39%) of compounds 31b and 32b.
1 H - N M R : <5 ( C D C 1 3) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 1 . 0 1 ( 3 H, s ) , 1. 7 2 ( 3 H, s ) , . 1 H - NMR: <5 (CDC 1 3) 0. 8 7 (3 H, s), 1 0 1 (3 H, s), 1. 7 2 (3 H, s),
f o r β - i s om e r : 2. 6 0 ( 1 H, d d , J= 3. 8 , 1 1. 6 H z ) p p m. for β-is omer: 2.60 (1H, dd, J = 3.8, 11.6Hz) pp m.
f o r a l s o m e 2. 8 6 ( 1 H , t , 】= 3. 6 H z ) p p m. 実施例 3 8 化合物 3 1 cおよび化合物 3 2 cの合成  f o a la s o m e 2.86 (1 H, t,) = 3.6 H z) p p m. Example 38 Synthesis of Compound 31c and Compound 32c
上記 3 1 bと 3 2 bの混合物 ( 1 0 m g、 0. 0 6 mm o 1 ) を実施例 4 と同様 に反応を行い、 化合物 3 1 c と 3 2 cの 6 : 1 の混合物 ( 1 0 m g, 8 0 %) を 得た。 The above mixture of 31b and 32b (10 mg, 0.06 mmo1) was reacted in the same manner as in Example 4 to obtain a 6: 1 mixture of compound 31c and 32c (1 0 mg, 80%).
1 H - N R : 6 ( C D 3 O D) 0. 8 8 ( 3 Η, s ) , 0. 8 9 ( 3 H, s ) , 1 . 7 2 ( 3 Η , s ) , 1 . 9 5 ( 3 Η , s ) , 1 H-NR: 6 (CD 3 OD) 0.88 (3 layers, s), 0.89 (3 H, s), 1.72 (3 layers, s), 1.95 (3 Η, s),
f o r β - i s ο m e r : 3. 7 1 ( 1 Η , d d d , A . 0 , 9. 6, 1 2. 3 Η ζ ) ρ ρ m .  f or β-is ο m er: 3.71 (1,, d d d, A. 0, 9.6, 12.3 ζ) ρ ρ m.
f o r α— i s o m e r : 3. 8 — 3. 9 ( 1 Η , m) ρ ρ m . 実施例 3 9 化台物 3 1 dおよび化合物 3 2 dの合成  f o r α — isomer: 3.8 — 3.9 (1 Η, m) ρ ρ m. Example 39 Synthesis of Compound 31 1 d and Compound 32 d
卜リフルォロ酢酸 ( 1 . 0 m し 1 3 mm o 1 ) の TH F ( 2 m l ) 溶液に、 窒 素雰困気 ド 0でで 1 . 0 Mボラン一 T H F溶液 ( 3. 0 m l , 3. 0 mm o 1 ) を加え、 5分間攪拌した。 つぎに化合物 3 0 c ( 1 8 1 m g , 1 . 0 mm o 1 ) を加え 4 5分間攪拌した。 反応液に水 ( 1 m l ) を加え、 約半分量まで濃縮した。 氷冷した後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて p H 1 0とし、 ジェチルェ一 テルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濾縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し化合物 3 1 d ( 7 2 m g , 4 0 %) および化合物 3 2 d ( 3 6 m g , 2 0 ) を得た。 化合物 3 1 d Trifluoroacetic acid (1.0 m to 13 mmo1) in THF (2 ml) solution was added to a 1.0 M borane-THF solution (3.0 ml, 3. 0 mmo 1) was added and stirred for 5 minutes. Next, compound 30c (181 mg, 1.0 mmol) was added and the mixture was stirred for 45 minutes. Water (1 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated to about half the volume. After cooling on ice, the mixture was adjusted to pH 10 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with getyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 31d (72 mg, 40%) and compound 32d (36 mg, 20). Compound 3 1d
1 H - NM R : δ (C D C 1 3) 0. 8 2 ( 3 Η, s ) , 1 . 0 3 ( 3 H, s ) , . 1 H - NM R: δ (CDC 1 3) 0. 8 2 (3 Η, s), 1 0 3 (3 H, s),
1 . 1 一 1 . 6 ( 6 H , m ) , 1 . 7 3 ( 3 H, s ) , 1 . 9 - 2. 0 ( 1 Η, m) , 2. 1 5 ( 1 H, d d t , J= 2. 0 , 3. 6, 1 2. 8 H z ) , 2. 6 8 ( 1 H, d d , J= 3. 9 , 1 1. 4 H) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) p p m. 1.1-1.6 (6H, m), 1.73 (3H, s), 1.9-2.0 (1Η, m), 2.15 (1H, ddt, J = 2.0, 3.6, 12.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 3.9, 11.4H), 4.70 (2H, s) pp m.
化合物 3 2 d Compound 3 2d
1 H - N M R : δ (C D C 1 3) 0. 9 4 ( 3 H, s ) , 1. 0 1 ( 3 H, s ) , 1. 2— 1 . 7 ( 6 H , m ) , 1. 7 4 ( 3 H, s ) , 1. 9 7 ( 1 H, d d t , J= 1. 6 , 3. 9 , 1 4. 0 ) , 2. 1 - 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 8 1 ( 1 H, t , 1= 3. 6 H z ) , 4. 7 4 ( 2 H, s ) p p m. 実施例 4 0 化合物 3 1 eの合成 . 1 H - NMR: δ ( CDC 1 3) 0. 9 4 (3 H, s), 1. 0 1 (3 H, s), 1. 2- 1 7 (6 H, m), 1. 7 4 (3H, s), 1.97 (1H, ddt, J = 1.6, 3.9, 14.0), 2.1-2.3 (1H, m), 2. 8 1 (1 H, t, 1 = 3.6 H z), 4.74 (2 H, s) pp m. Example 40 Synthesis of Compound 31 e
化合物 3 1 a (4 6 m g , 0. 2 7 3 mm o 1 ) を実施例 2 1 と同様に反応を行 い、 化合物 3 1 e ( 5 7 m g , 8 5 %) を得た。 Compound 31a (46 mg, 0.273 mmo 1) was reacted in the same manner as in Example 21 to obtain compound 31e (57 mg, 85%).
1 H - N M R : δ (C D C に 3) 0. 9 6 ( 3 H, s ) , 1 . 0 6 ( 3 H, s ) , 1. 2— 1. 8 ( 5 H, m) , 1 . 7 3 ( 3 H, s ) , 2. 0— 2. 1 ( 1 H, m) , 3. 0 2 ( 3 H, s ) , 4. 4 5 ( 1 H, d d, J= 4. 2, 1 1. 7 H z ) , 4. 7 2 ( 1 H, s ) , 4. 7 3 ( 1 H, s ) p p m. 実施例 4 1 化合物 1 bの合成 .. 1 H - NMR: δ (CDC to 3) 0. 9 6 (3 H , s), 1 0 6 (3 H, s), 1. 2- 1. 8 (5 H, m), 1 7 3 (3H, s), 2.0—2.1 (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.45 (1H, dd, J = 4.2, 1 1.7 Hz), 4.72 (1H, s), 4.73 (1H, s) pp m. Example 4 1 Synthesis of Compound 1b
工程一 1 化合物 2 cの合成 Step 1 Synthesis of compound 2c
化合物 2 a ( 6 0 0 m g , 2. 7 mm o 1 ) の乾燥酢酸ェチル ( 2 0 m l ) 溶液 に、 _ 7 8で冷却下オゾンガスを 2 0分間通気し、 ついで窒素ガスを 1 0分間通 気した後、 反応液にトリェチルァミン ( 7 5 0 1 , 5. 4 mm o 1 ) 加え、 室 温に戻し 2時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシ リ力ゲルカラムク口マトグラフィ ー (シリカゲル 5 0 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 : 1 ) により分離精製し、 化合物 2 c ( 4 9 5 mg, 6 1 %) を得た。 融点 : 1 2 0 _ 1 2 1 °C Ozone gas was passed through a solution of compound 2a (600 mg, 2.7 mmo1) in dry ethyl acetate (20 ml) under cooling at _78 for 20 minutes, and then nitrogen gas was passed for 10 minutes. After that, triethylamine (7501, 5.4 mmo1) was added to the reaction solution, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (50 g of silica gel; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain Compound 2c (495 mg, 61%). Melting point: 120-121 ° C
[ ]D= 5. 5 ± 0. 9 ° ( c = 0. 5 , クロ口ホルム) E I - M S (m/z ) : 2 2 4 [ΜΓ [] D = 5.5 ± 0.9 ° (c = 0.5, black-holm) EI-MS (m / z): 2 2 4 [ΜΓ
C D : λ m a x ( E t OH) 2 8 9. 5 n m (Δ 一 1 . 4 0 ) C D: λ max (E t OH) 2 89.5 n m (Δ 1.40)
元素分析 (C 1 4 H 2 42 2として) Elemental analysis (as C 1 4 H 2 42 2)
計算値 : C 7 4. 9 5 % ; H 1 0. 7 8 % Calculated value: C7 4.95%; H10.78%
実測値 : C , 7 4. 6 7 % ; H, 1 0. 7 0 % 工程一 2 ( 4 a R , 7 R 8 a R) - 7 一 ( 1 ー トリエチルシリルォキシ一 1 —メチルェチル) 3 4 , 4 a , 5 6 7 8 , 8 a—ォクタヒ ドロー 4 a — メチルー 1 ( 2 H) —ナフ夕レノン (化合物 3 3 ) の合成 Obtained value: C, 7 4.67%; H, 10.7%% Process 1 2 (4aR, 7R8aR)-7 1 (1-triethylsilyloxy 1 1-methylethyl) 3 4, 4a, 5 6 7 8, 8a—Oktahi draw 4a—Methyl-1 (2H) —NaphtheneLenone (Compound 33)
化合物 2 c ( 3 9 4 / g , 1 · 7 6 mm o 1 ) の乾燥ジメチルホルムアミ ド ( 2 m 1 ) 溶液に氷冷下ィミダゾ一ル ( 2 4 0 m g , 3. 5 2 mm o 1 ) , 次いでト リエチルクロロシラン ( 3 8 4 m l , 2 - 2 9 mm o l ) を加え、 3時間 3 0分 間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー (シリ力ゲル 3 5 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 2 : 1 ) により分離精製し、 化合物 3 3 ( 5 7 4 m g , 9 6 %) を得た。 A solution of compound 2c (394 / g, 1.76 mmo1) in dry dimethylformamide (2 ml) was added to a solution of imidazole (240 mg, 3.52 mmo1) under ice-cooling. ) And then triethylchlorosilane (384 ml, 2-29 mmol) were added, and the mixture was stirred for 3 hours and 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 1: 2: 1) to obtain compound 33 (574 mg, 96%). .
L S I - M S (m/z ) : 3 3 9 [M+H] L S I-M S (m / z): 3 3 9 [M + H]
1 H - NM R : (5 ( C D C 1 3 ) : 0. 5 6 ( 6 H, q , J= 8. 0 II z ) , 0. 7 5 ( 3 Η, s ) , 0. 9 4 ( 9 Η, t , J= 7. 5 Η ζ ) , 1 . 1 7 ( 3 Η s ) , 1 . 1 9 ( 3 Η, s ) , 1 . 9 4 ( 2 Η, m) ρ ρ m. 1 H - NM R: (5 (CDC 1 3): 0. 5 6 (6 H, q, J = 8. 0 II z), 0. 7 5 (3 Η, s), 0. 9 4 (9 Η, t, J = 7.5 Η ζ), 1.17 (3 Ηs), 1.19 (3Η, s), 1.94 (2Η, m) ρ ρ m.
1 3 C - NMR : δ ( C D C 1 3) : 6. 8 7. 2 1 6. 9 2 1 . 5 , 2 1 . 8 , 2 2. 7 2 7. 1 , 2 8. 1 3 9. 4 , 4 0. 5 , 4 1 . 0 , 4 1 . 4 , 4 9. 6 , 5 7. 6 , 7 5. 1 , 2 1 3. 1 ρ m. .. 1 3 C - NMR: δ (CDC 1 3): 6. 8 7. 2 1 6. 9 2 1 5, 2 1 8, 2 2. 7 2 7. 1, 2 8. 1 3 9. 4 , 40.5, 41.0, 41.4, 49.6, 57.6, 75.1, 213.1 ρ m.
I R : v m a x ( C H C l 3) : 2 9 4 6 , 2 8 6 8 , 1 7 0 0 , 1 6 0 0. 1 4 5 9 1 3 8 2 , 1 1 5 5 , 1 0 3 8 , 1 0 1 5 c m - 1 IR: vmax (CHC l 3 ): 2 9 4 6, 2 8 6 8, 1 7 0 0, 1 6 0 0 .1 4 5 9 1 3 8 2, 1 1 5 5, 1 0 3 8, 10 1 5 cm- 1
C D : λ m a x (M e OH) 2 8 8 n m ( Δ ε = - 1 . 3 6 ) C D: λ max (MeOH) 2 88 nm (Δε = -1.36)
元素分析 (C 2。H 3 802 S i として) 計算値 : C , 7 0. 9 4 % ; Η , 1 1. 3 1 % Elemental analysis (as C 2 .H 3 8 0 2 S i) Calculated value: C, 70.94%; Η, 11.3 1%
実測値 : C, 7 0. 6 4 % ; H, 1 1. 3 2 % 工程一 3 ( 4 a R , 7 R , R )_— 1 — トリフロロメ—タンスルホニルォキシ 一 7— ( 1 — トリェチルシリルォキシー 1 一メチルェチル) 3^_4 , 4 a , 5, 6, 7, 8 , 8 a —才ク夕ヒ ドロ一 4 a—メチル—ナフ夕レン (化合物 3 4 ) の 合成 Obtained value: C, 70.64%; H, 11.32% Process 1 3 (4aR, 7R, R) _— 1—Trifluorometanesulfonyloxy-17— (1—Troly Tylsilyloxy 1-methylethyl) 3 ^ _4, 4a, 5,6,7,8,8a —Synthesis of 4-a-hydro-1a-methyl-naphthylene (compound 34)
化合物 3 3 ( 5 0 0 m g , 1. 4 8 mmo l ) の乾燥 TH F ( 1 0m l ) 溶液に、 一 7 8 °C冷却下、 2 Mリチウムジイソプロピルアミ ドー TH F溶液 ( 8 9 0 1 , 1. 7 7 mm o l ) を加え, 2 0分間撹拌した。 次いで、 2— [N, N—ビス (ト リフロロメチルスルホニル) ァミノ]一 5 _クロ口ピリジン ( 6 9 7 m g, 1. 7 7 mm o 1 ) の TH F ( l m l ) 溶液を滴下し、 一 4 01:で 3 0分間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 (シリカゲル 5 3 g ; へキサン : 酢酸ェチル = 1 0 0 : 1 ) により分離 精製し、 化合物 3 4 ( 5 4 0 m g , 7 8 %) を得た。 To a solution of compound 33 (500 mg, 1.48 mmol) in dry THF (10 ml) was added a 2 M lithium diisopropylamide THF solution (8901) under cooling at 178 ° C. , 1.77 mmol) and stirred for 20 minutes. Next, a THF (lml) solution of 2- [N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] -15-chloro-pyridine (699 mg, 1.77 mmo1) was added dropwise, The mixture was stirred at 401: for 30 minutes. Ice water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue concentrated under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 53 g; hexane: ethyl acetate = 1100: 1) to obtain compound 34 (540 mg, 78%). .
1 H - N M R : 6 ( C D C I 3 > : 0. 5 8 ( 6 H, q , J= 7. 5 H z ) , 0. 1 H-NMR: 6 (CDCI 3 >: 0.58 (6 H, q, J = 7.5 H z), 0.
8 3 ( 3 H, s ) , 0. 9 5 ( 9 H, t, 】= 7. 5 H z ) , 1. 1 9 ( 3 H, s ) 1. 2 0 ( 3 H, s ) , 2. 2 3 ( 2 H, m) 5. 6 6 ( 1 H , s ) p p m. 1 3 C - N M R : δ (C D C 1 3) : 6. 9, 7 2, 1 5. 3 , 2 1. 6 , 2 1 8, 2 2. 3, 2 7. 8, 2 8. 0 , 3 4. 3 3 6. 2 , 3 9. 2 , 4 6. 1 4 9. 9 , 7 4. 9, 1 1 6. 9 , 1 5 1. 1 1 1 2. 3 , 1 1 6. 5 , 1 2 0. 7 , 1 2 5. 0 p p m. 8 3 (3 H, s), 0.95 (9 H, t,) = 7.5 Hz), 1.19 (3 H, s) 1.2 0 (3 H, s), 2 . 2 3 (2 H, m ) 5. 6 6 (1 H, s) pp m 1 3 C - NMR:. δ (CDC 1 3): 6. 9, 7 2, 1 5. 3, 2 1. 6, 21.8, 22.3, 27.8, 28.0, 34.3 36.2, 39.2, 46.1 49.9, 74.9, 1 16.9, 1 5 1.1 1 1 2.3, 1 16.5, 1 20.7, 1 25.0 pp m.
I R : y m a x (C HC 1 3) : 2 9 5 4 , 2 8 7 5 , 6 7 5 , 1 4 5 5 IR: ymax (C HC 1 3 ): 2 9 5 4, 2 8 7 5, 6 7 5, 1 4 5 5
4 1 3 , 1 3 8 2 , 1 2 4 4 , 1 1 4 1 , 1 0 3 8 , 9 4 9 , 8 7 8 c m- 1 工程— 4 ( 4 a R , 7 R, 8 a R) 一 7 — ( 1 — トリエチルシリルォキシ一 1 ー チルェチル) 3, 4 , 4 a , 5 , 6 , 7._ 8 , 8 a—ォクタヒ ド□一 1 , 4 a—ジメチルーナフタレン (化合物 3 5 ) の合成 4 1 3, 1 3 8 2, 1 2 4 4, 1 1 4 1, 10 3 8, 9 49, 8 7 8 cm- 1 step-4 (4 a R, 7 R, 8 a R) One 7 — (1 — Triethylsilyloxy 1 3,4,4a, 5,6,7__8,8a-octahydridone 1,4a-Dimethylnaphthalene (Compound 35)
化合物 3 4 ( 5 4 0 m g , 1. 1 4 mm o 1 ) の乾燥 T H F ( 8 m l ) 溶液に、 へキサメチルホスホルアミ ド ( 9 0 5 mg, 5. 0 5 mm o 1 ) , 1. 1 Μメチ ルョゥ化亜鉛— TH F溶液 ( 2. 2 9 m l , 2. 5 2 mm o i ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を 6 O t:に加温し、 テトラキス (トリフエニルホスフ イ ン) パラジウム ( 0 ) ( 2 6 mg , 0. 0 2 2 9 mm o 1 ) を加えさらに 1 0 分間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濂縮した残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー (シリカゲル 5 3 g :へキサン :酢酸ェチル = 2 0 0 : 1 ) により分離精製し、 化合物 3 5 ( 3 6 3 m g , 9 5 %) を得た。 To a solution of compound 34 (540 mg, 1.14 mmo 1) in dry THF (8 ml) was added hexamethylphosphoramide (950 mg, 5.05 mmo 1), 1 .1 Methyl zinc oxide-THF solution (2.29 ml, 2.52 mmoi) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution was heated to 6 Ot :, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 0.0229 mmo 1) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ether. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 53 g: hexane: ethyl acetate = 200: 1) to obtain compound 35 (366 mg, 95%). .
JH -NMR : δ (C D C 1 3) : 0. 5 7 ( 6 H, q , 】= 7. 8 H z ) , 0. 7 6 ( 311, s ) , 0. 9 5 ( 9 H, t , 】= 7. 8 H z ) , 1. 1 7 ( 3 H, s ) , 1 . 2 0 ( 3 H , s ) , 1 . 6 1 ( 3 H, b r s ) , 5. 3 1 ( 1 H, b r s ) p p m. J H -NMR: δ (CDC 1 3): 0. 5 7 (6 H, q, ] = 7. 8 H z), 0. 7 6 (311, s), 0. 9 5 (9 H, t ,) = 7.8 Hz), 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.61 (3H, brs), 5.31 (1H , brs) pp m.
1 3 C - N M R : δ (CD C に : 6. 9, 7. 2 , 1 5. 6 , 2 1. 2, 2 2. 5, 2 3. 1 , 2 4. 3, 2 7. 3 , 2 8. 3 , 3 2. 3 , 3 8. 0 , 4 0. 4, 4 6. 7, 5 1. 0 , 7 5. 5 , 1 2 0. 8, 1 3 5. 6 ρ ρ m . 13 C-NMR: δ (CD C: 6.9, 7.2, 15.6, 21.2, 22.5, 23.1, 24.3, 27.3, 28.3, 32.3, 38.0, 40.4, 46.7, 51.0, 75.5, 120.8, 13.5.6 ρ ρ m.
I R : v m a x (C II C 1 3) : 2 9 1 1, 2 8 7 5 , 1 4 5 5 , 1 3 7 9 , 1 3 6 4 , 1 1 4 6 , 1 0 4 0 , 1 0 1 6 , 9 3 7 c m - 工程— 5 化合物 1 bの合成 IR: vmax (C II C 1 3): 2 9 1 1, 2 8 7 5, 1 4 5 5, 1 3 7 9, 1 3 6 4, 1 1 4 6, 1 0 4 0, 1 0 1 6 , 9 3 7 cm-Step—5 Synthesis of Compound 1 b
化合物 3 5 ( 4 1 2 m g , 1. 2 2 mm o 1 ) の乾燥 TH F (4 m l ) 溶液に、 1 Mフッ化テトラプチルアンモニゥムー T H F溶液 ( 1. 8 3 m l , 1. 8 3 m m o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (シリカゲル 3 5 g ; へキ サン : 酢酸ェチル = 7 : 1 ) により分離精製し、 さらにペンタンより結晶化を行 い、 無色針状晶の化合物 l b ( 2 6 2 m g , 9 7 %) を得た。 融点 : 8 7 - 8 9 °C 1M tetrabutylammonium fluoride in THF (1.83 ml, 1.83 ml) was added to a dry THF (4 ml) solution of compound 35 (412 mg, 1.22 mmo1). mmo 1) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane). Separation and purification by sun: ethyl acetate = 7: 1) and further crystallization from pentane gave a colorless needle compound lb (262 mg, 97%). Melting point: 8 7-89 ° C
[ a ] D = - 8. 0 ± 0. 5 ° ( c = l . 0 , クロ口ホルム)  [a] D = -8.0 ± 0.5 ° (c = l. 0, black mouth form)
E I -M S (m/z ) : 2 2 2 [M]« E I -M S (m / z): 2 2 2 [M] «
元素分析 (C ! 5 H 2 6〇として) Elemental analysis (as C! 5 H 2 6 〇)
計算値 : C , 8 1 . 0 2 % ; H , 1 1 . 7 8 % Calculated value: C, 81.0 2%; H, 11.78%
実測値 : C, 8 0. 9 5 % ; H , 1 1 . 8 6 % Measured value: C, 80.95%; H, 11.86%
1 H NM R : δ ( C D C 1 3 ) 0. 7 7 ( 3 Η, s ) 1. 2 1 ( 3 H, s ) , 1 .1 H NMR: δ (CDC 13) 0.77 (3 layers, s) 1.2 1 (3 H, s), 1.
2 2 ( 3 H, s ) , ] 6 1 ( 3 H, b r s ) 3 2 ( 1 H, b r s ) p p m . 2 2 (3 H, s),] 6 1 (3 H, b rs) 3 2 (1 H, b rs) p p m.
1 3 C NM : δ ( C D C 1 3) 1 5. 6 , 2 1 2 , 2 2. , 2 3. 0, 2 4. 1 3 C NM: δ (CDC 1 3) 1 5. 6, 2 1 2, 2 2., 2 3. 0, 2 4.
3 , 2 6. 8, 2 7. 6, 3 2. 2, 3 7. 8 4 0 . 1 , 4 6. 6 , 5 0. 0 ,3, 26.8, 27.6, 32.2, 37.8.40.1, 46.6, 50.0,
7 3. 0, 1 2 1 . 0, 1 3 5. 2 p p m. 73.0, 12.0, 13.5 ppm.
I R : レ m a x ( C H C 1 3) 3 5 9 6 , 2 9 0 8 2 8 4 0, 1 6 3 6 , 1 4 5 2, 1 3 7 5 , 1 1 5 5 , 9 0 9 c m一 1 . 実施例 4 2 化合物 2 3 eの合成 IR: Les max (CHC 1 3) 3 5 9 6, 2 9 0 8 2 8 4 0, 1 6 3 6, 1 4 5 2, 1 3 7 5, 1 1 5 5, 9 0 9 cm one 1. Example 4 Synthesis of Compound 2 3 e
化合物 2 3 d ( 2 7 0 m g , 0. 9 8 mm o 1 ) の乾燥ジスチルホルムアミ ド ( 3 m 1 ) 溶液にアジ化ナトリウム ( 8 3 m g, 1 . 2 8 mm o 1 ) を加え、 7 0で で 1 . 5時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 3 5 g ;へキサン :酢酸ェチル = 4 0 : 1 ) により分離精製し、 アジド化合物 ( 1 9 6 m g , 9 0 %) を得た。 Sodium azide (83 mg, 1.28 mmo 1) was added to a solution of compound 23 d (270 mg, 0.98 mm o 1) in dry distilformamide (3 m 1). The mixture was stirred at 70 for 1.5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 35 g; hexane: ethyl acetate = 40: 1) to obtain an azide compound (196 mg, 90%).
このもの ( 1 5 0 m g, 0. 6 8 mm o 1 ) を実施例 2と同様に トリフエニルホ スフィ ンを用いて還元し、 化合物 2 3 e ( 1 2 1 m g , 9 1 %) を得た。 1 HNMR : δ ( C D C 1 3) 0. 8 7 ( 3 H, s ) , 0. 92 ( 3 H, s ) , 1. 0 9 ( 3 H, d , J= 6. 3) , 1. 6 8 ( 3 H, b r s ) , 2. 8 5 ( 1 H, m) , 5. 2 9 ( 1 H, b r s ) p p m. 試験例 1 シナブトソームにおけるカルシウムイオン流入抑制作用 This compound (150 mg, 0.68 mmo 1) was reduced with triphenylphosphine in the same manner as in Example 2 to obtain compound 23e (121 mg, 91%). 1 HNMR: δ (CDC 1 3 ) 0. 8 7 (3 H, s), 0. 92 (3 H, s), 1. 0 9 (3 H, d, J = 6. 3), 1. 6 8 (3 H, brs), 2.85 (1 H, m), 5.29 (1 H, brs) pp m.
以下、 全ての実験において、 化合物 ( I ) は DMS Oに溶解し (4 5mM) 、 適宜希釈して用いた。 DMS Oは全ての実験で影響無いことを確認した。  Hereinafter, in all experiments, compound (I) was dissolved in DMS O (45 mM) and used after appropriately diluting. DMS O was confirmed to have no effect in all experiments.
1 ) シナブトゾームの調製  1) Preparation of synabutosomes
S p r a g u e— D awe l e y系雄性ラッ ト ( 2 1— 2 8日令) の大脳からシ ナプトソームを調製した。 大脳を調製溶液 (3 2 OmM シュクロース、 1 5m M HE P E S、 5 mM EDTA、 p H 7. 4) でホモゲナイズし、 3、 0 0 Synaptosomes were prepared from the cerebrum of Sprague-Dawely male rats (21-28 days old). The cerebrum was homogenized with the prepared solution (32 OmM sucrose, 15 mM HEPES, 5 mM EDTA, pH 7.4), and the cells were collected.
0 X gで 1 0分間遠心した。 その上清を 1 2、 500 X gで 2 0分間遠心し、 そ の沈殿を新しい調製溶液に懸濁した。 それを 3 %、 1 0 %、 1 5 %, 2 3 %の不 連続パーコール勾配に重層後、 3 2、 5 00 X gで 5分間遠心し、 2 3 %バーコ ール上に濃縮された分画をシナプトソ一ム分画とした。 この分画を基礎溶液 ( 1 4 5 mM N a C l, 3. 1 mM KC 1、 1. 2 mM Mg C l 2、 0. 4 mM KH 2 P O 4 , 0. 5 mM C a C l 2、 1 0 mM グルコース、 l OmM T rCentrifuged at 0 X g for 10 minutes. The supernatant was centrifuged at 12,500 × g for 20 minutes, and the precipitate was suspended in a fresh preparation solution. After overlaying it on a 3%, 10%, 15%, or 23% discontinuous Percoll gradient, centrifuge at 32, 500 X g for 5 minutes, and concentrate on 23% barcoal. The fraction was defined as a synaptosome fraction. The fractions basic solution (1 4 5 mM N a C l, 3. 1 mM KC 1, 1. 2 mM Mg C l 2, 0. 4 mM KH 2 PO 4, 0. 5 mM C a C l 2 , 10 mM glucose, l OmM Tr
1 s、 p H 7. 4 ) で洗浄後、 lmgZm 1 に懸濁し、 実験に用いた。 これらの 操作は 4 tで行った。 After washing with 1 s and pH 7.4), the cells were suspended in lmgZm 1 and used for experiments. These operations were performed at 4 t.
2) 脱分極刺激によるカルシウムイオン流人測定 2) Calcium ion flow measurement by depolarization stimulation
シナプトソ一ムに化合物 ( 1 ) を加え、 30でで 1分間インキュベートした。 1Compound (1) was added to synaptosomes and incubated at 30 for 1 minute. 1
2 5 1 のシナブトソームに 50 1 の4 5 C a 2+ (0. 2 5 C i ) を含む基礎 溶液または脱分極溶液 (最終カリウム濃度 30 mM) を加え、 1 0秒後にグルコ ースを含まない基礎溶液を加え、 4 5 C a 2 '流入を止めた。 これを 0. 4 5mmの セルロース二トレート膜で濾過し、 2回洗浄後フィルター上に残った4 5 C a 2 t 量をカウントし 。脱分極溶液と基礎溶液による4 5 C a 2 *流入量の差を脱分極刺 激による4 5 C a 2 +流入量とした。 2 5 4 5 C a 2+ 50 1 of the first Shinabutosomu the (0. 2 5 C i) Basic comprising a solution or a depolarization solution (final concentration of potassium 30 mM) was added, free of glucose after 1 0 seconds free basic solution was added to stop the 4 5 C a 2 'flows. This was filtered through a cellulose two traits film of 0. 4 5 mm, counts the remaining 4 5 C a 2 t amount on washed twice filter. 4 5 C a 2 * inflow difference depolarization thorns of by depolarizing solution and basic solution Was 4 5 C a 2 + inflow by intense.
C a "イオン流入抑制活性は、 P型カルシウムチャンネル阻害剤である 1 M の ω—ァガトキシン I VA ( ω - A g a I V) による抑制を 1 00 %として、 化合物 ( I ) の抑制率をパーセント表示した。 さらに、 その抑制率の用量反応曲 線から 50 %抑制濃度 ( I C 5。) を求めた。 C a "ion influx inhibitory activity is expressed as percent inhibition of compound (I), assuming that inhibition by 1 M ω-agatoxin I VA (ω-Aga IV), a P-type calcium channel inhibitor, is 100%. It was. further, from the dose-response curve of inhibitory rate calculated 50% inhibition concentration (IC 5.).
特異性試験のための力リゥムチヤンネル電流測定 Force beam channel current measurement for specificity test
化合物 ( I ) の作用が膜への非特異的な作用である可能性を除外するために、 カリウムチヤンネル電流を測定した。  To exclude the possibility that the effect of compound (I) was a non-specific effect on the membrane, potassium channel current was measured.
カリウムチヤンネル電流は下垂体細胞由来 G H 3細胞からホールセルパッチク ランプ法によりホールセル力リゥム電流として記録した。 細胞外液は 1 5 0 mM N a C 1, 5 mM K C U 1 mM M g C 1 2 , 2 mM C a C 1 2 > 1 0 m M グ ルコース、 l OmM HE PE S, p H 7. 4の組成の溶液を、 またピペッ ト内 液は 7 0mM K C 1 , 7 0 mM K a s p a r t a t e , 5mM Mg C l 2、 1 0 mM HE P E S , p H 7. 4の組成の溶液を用いた。 カリウムチャンネル 電流 (A c u r r e n t +D e l a y e d r e c t i f i e r ) は細胞を— 9 OmVに電位固定し、 8 0m s e c、 + 1 0 m Vまでの脱分極刺激を与え測定し た。脱分極刺激による外向電流が安定した後に、細胞外液を 4 5 mMの化合物( I ) を含む細胞外液に置換することにより化合物 ( I ) を加えた。 化合物 ( I ) の特 異性は処置前の電流値を 1 0 0 %としてパーセント表示し、 7 0 %以上で特異性 ありと判断した。 Potassium channel currents were recorded as whole-cell force-stream currents from pituitary-derived GH3 cells by the whole-cell patch clamp method. The extracellular fluid 1 5 0 mM N a C 1 , 5 mM KCU 1 mM M g C 1 2, 2 mM C a C 1 2> 1 0 m M glucose, l OmM HE PE S, p H 7. 4 A solution having a composition of 70 mM KC 1, 70 mM K aspartate, 5 mM MgCl 2 , 10 mM HE PES and pH 7.4 was used as the internal solution of the pipette. Potassium channel current (A current + Delayed rectifier) was measured by applying a voltage-clamp to cells at -9 OmV and applying a depolarizing stimulus up to 80 msec and +10 mV. After the outward current due to the depolarization stimulation was stabilized, the compound (I) was added by replacing the extracellular solution with an extracellular solution containing 45 mM of the compound (I). The specificity of the compound (I) was expressed as a percentage with the current value before treatment being 100%, and it was judged that the specificity was 70% or more.
以上の試験結果を表 1に示す。  Table 1 shows the test results.
表 1 table 1
C a 2+influx % of ω -Aga IV K+電流阻害 化合物 C a 2+ influx% of ω-Aga IV K + current inhibitor Compound
% of % of
45 M 4.5 M 0.45 M ICso ( M) 45 M 4.5 M 0.45 M ICso (M)
control control
1 b 109±4.7 61±7,3 26±8.3 2.0 751 b 109 ± 4.7 61 ± 7,3 26 ± 8.3 2.0 75
1 d 103.0 44.0 41.0 3.0 981 d 103.0 44.0 41.0 3.0 98
4 a 101.0 56.0 33.0 2.2 b 89.2 ± 9.4 52 ± 7.3 43.5 ± 7.4 2.1 ― c 123.0 44.0 3.0 4.2 71 d 111.0 56.0 2.0 3.4 ― e 110.0 76.0 45.0 1.0 一 f 96.5 40.0 24.0 5.0 ― e 109.0 36.0 3.0 5.8 ― a 94.0 69.0 12.0 2.3 85 0 86.0 48.0 44.0 3.0 72 a 60.0 52.0 43.0 3.6 一 e 100.0 43.0 26.0 4.6 ― a 80.0 53.0 37.0 2.8 88 b 93.0 39.0 21.0 5.6 88 c 104.0 45.0 34.0 3.3 ― d 79.0 66.0 19.0 2.5 ― e 72.0 58.0 10.0 4.1 ― f 113.0 56.0 5.0 3.6 ― g 78.0 39.0 15.0 1.9 75 a 71.0 49.0 39.0 3.9 73 4 a 101.0 56.0 33.0 2.2 b 89.2 ± 9.4 52 ± 7.3 43.5 ± 7.4 2.1-c 123.0 44.0 3.0 4.2 71 d 111.0 56.0 2.0 3.4-e 110.0 76.0 45.0 1.0 f 96.5 40.0 24.0 5.0-e 109.0 36.0 3.0 5.8-a 94.0 69.0 12.0 2.3 85 0 86.0 48.0 44.0 3.0 72 a 60.0 52.0 43.0 3.6 i e100.0 43.0 26.0 4.6-a 80.0 53.0 37.0 2.8 88 b 93.0 39.0 21.0 5.6 88 c 104.0 45.0 34.0 3.3-d 79.0 66.0 19.0 2.5-e 72.0 58.0 10.0 4.1-f 113.0 56.0 5.0 3.6 ― g 78.0 39.0 15.0 1.9 75 a 71.0 49.0 39.0 3.9 73
93.0 39.0 18.0 5.8 ― c 1 10.0 48.0 1.0 4.3 100 d 107.0 58.0 16.0 2.8 91 a 94.0 43.0 22.5 4.7 86 c 110.0 60.0 22.0 2.3 93.0 39.0 18.0 5.8 ― c 1 10.0 48.0 1.0 4.3 100 d 107.0 58.0 16.0 2.8 91 a 94.0 43.0 22.5 4.7 86 c 110.0 60.0 22.0 2.3
c 82.0 41.0 28.0 5.7 100 e 102.0 42.0 27.0 4.2 80 り、 本発明に係る化合物 ( I ) が強い P / Q型カルシウムチャンネル拮 抗作用を有する事が明らかである 製剤例 1 c 82.0 41.0 28.0 5.7 100 e 102.0 42.0 27.0 4.2 80 The compound (I) according to the present invention has a strong P / Q-type calcium channel antagonist. Formulation Example 1 with obvious anti-activity
化合物 ( I ) 5 Omg  Compound (I) 5 Omg
乳糖 46 m g  Lactose 46 mg
トウモロコシデンプン 2 0mg  Corn starch 20mg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 8mg  Low-substituted hydroxypropylcellulose 8mg
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 5mg  Hydroxypropyl methylcellulose 5mg
ステアリ ン酸マグネシウム 1 m g  Magnesium stearate 1 mg
計 Γ 3 Omg 発明の効果  Total Γ 3 Omg Effect of the invention
本発明に係る化合物 ( I ) は PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤として有用で あり、 神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療に用いることが できる。 The compound (I) according to the present invention is useful as a PZQ-type calcium channel antagonist and can be used for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 式 ( I )  1. Formula (I)
[式中、 A環は置換基を有していてもよく、二重結合を有してもよい炭素 6員環; R 1は水素または低級アルキルであり、 かつ R 2は水素であるか、 または R 1およ び R2は一緒になつて一 CH2CH2—を形成してもよい ; [Wherein, ring A may have a substituent and may have a double bond, a 6-membered carbon ring; R 1 is hydrogen or lower alkyl, and R 2 is hydrogen, Or R 1 and R 2 may together form one CH 2 CH 2 —;
R 3は水素、 一 C R 5R6OH、 一 CR5R6O S 02R 7、 - C R 5 R 6 C O R 7 , 一 C R 5R6OCOR 7、 - C R 5 R 6 N H R 8 , 一 C R5 = CH2、 一 COR 5, - COOH、 一 CONHR 5, — CHR 5R 6、 =C R5R6、 一 CR 5 = NOHまた は低級アルキルォキシラニル ; R 3 is hydrogen, one CR 5 R 6 OH, One CR 5 R 6 OS 0 2 R 7, - CR 5 R 6 COR 7, one CR 5 R 6 OCOR 7, - CR 5 R 6 NHR 8, one CR 5 = CH 2 , one COR 5 , -COOH, one CONHR 5 , —CHR 5 R 6 , = CR 5 R 6 , one CR 5 = NOH or lower alkyloxylanil;
R 4は水素または低級アルキル ; R 4 is hydrogen or lower alkyl;
R 5および R 6は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキ ル ; R 5 and R 6 are each independently hydrogen or a lower alkyl which may have a substituent;
R 7は置換基を有していてもよい低級アルキル ; R 7 is a lower alkyl optionally having substituent (s);
R 8は水素または低級ァシル ; R 8 is hydrogen or lower acyl;
破線はどちらか一方に二重結合が存在するかまたは両方に存在しないことを示 す] Dashed lines indicate that either one has a double bond or neither.]
である化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする ことを特徵とする P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤。 Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.
2. A環が 2. Ring A
[式中、 R 9、 R 1 Qおよび R 1 5は各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル, 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 —O C H 2 C O R 1 7 (R 1 7はヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシまたは— NH2) 、 ― NH R 1 8 (R 1 8は水素、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級ァシルまたは低級ァ ルキルスルホニル) 、 または— NH C 0 R 1 9 C〇〇 R 2 G (R 1 9は低級アルキレ ンまたは低級アルケニレン ; R 2。は低級アルキル) であり、 [Wherein R 9 , R 1 Q and R 15 are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkyl, Lower alkyloxy, lower acyloxy, lower alkylsulfonyloxy, --OCH 2 COR 17 (R 17 is hydroxy, lower alkyloxy or --NH 2 ), --NH R 18 (R 18 is hydrogen, hydroxy, lower Alkyl, lower acyl or lower alkylsulfonyl), or —NH C 0 R 19 C〇〇R 2 G (R 19 is lower alkylene or lower alkenylene; R 2 is lower alkyl),
R 1 1 , R 1 2、 R 1 3、 R 1 4および R 1 6は各々独立して水素または置換基を有し ていてもよい低級アルキルである。 R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen or lower alkyl which may have a substituent.
また、 R 9および R 1 0並びに R 9および R 1 5は一緒になつて = 0、 - 0 C H 2 C H 2 O—または = N R 2 1 ( R 2 1はヒ ドロキシ、 N H T s、 低級アルキルスルホ二 ルォキシ) を形成してもよく、 Furthermore, R 9 and R 1 0 and R 9 and R 1 5 are together a connexion = 0, - 0 CH 2 CH 2 O- or = NR 2 1 (R 2 1 is human Dorokishi, NHT s, lower alkylsulfonyl Two oxy) may be formed,
R 1 Iおよび R 1 6は一緒になつて = C H 2、 = Oまたは一 C H 2 O—を形成しても よく、 R 1 5および R 1 6は一緒になつて—〇—を形成してもよい。 ] R 1 I and R 16 may be taken together to form = CH 2 , = O or one CH 2 O—, and R 15 and R 16 may be taken together to form —〇— Is also good. ]
である請求の範囲第 1項記載の P/Q型カルシウムチヤンネル拮抗剤。 2. The P / Q-type calcium channel antagonist according to claim 1, which is:
3. 式 ( I ) の化合物が、 3. The compound of formula (I) is
a ) A環が a) A ring is
であり、 R 'および R2がー緒になって— CH2CH2—を形成し、 1?3が—(: 1^ R6〇ト I、 一C R 5 = CH2または一 CHR5R6である力 、 R ′ and R 2 are linked to form —CH 2 CH 2 —, and 1-3 are — (: 1 ^ R 6 II, one CR 5 = CH 2 or one CHR 5 R A force that is 6 ,
b ) A環が b) ring A
であり、 R 1が低級アルキルであり、 R 2が水素であり、 1¾3が— 1?51^601"1、 -C RsR6OS OzR 7. 一 C R 5R6NHR8、 — CR5 = CH2または一 COR 5であるか、 , And the R 1 is lower alkyl, R 2 is hydrogen, 1¾ 3 is -?. 1 5 1 ^ 6 01 "1, -CR s R 6 OS O z R 7 one CR 5 R 6 NHR 8 , — CR 5 = CH 2 or one COR 5 or
c ) A環が c) ring A
であり、 R3がー C R 5R6OH、 一 C R5R6O S 02R - C R 5 R 6 C O R 一 C R 5R 6NHR8または一 COR 5であるか、 R 3 is CR 5 R 6 OH, CR 5 R 6 OS 0 2 R-CR 5 R 6 COR, CR 5 R 6 NHR 8 or COR 5 ,
d ) A環が d) A ring is
であり, R R 2および R 3が水素である力 、 Where RR 2 and R 3 are hydrogen,
e ) A環が e) ring A
であり、 R 3が水素、 — C R 5R 6OH、 一 C R 5R6OC〇R 7または一 C R 5 = C H2である、 請求の範囲第 1項記載の PZQ型カルシウムチヤンネル拮抗剤。 2. The PZQ-type calcium channel antagonist according to claim 1, wherein R 3 is hydrogen, —CR 5 R 6 OH, CR 5 R 6 OC〇R 7 or CR 5 = CH 2 .
4. P ZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤が、 抗虚血性神経細胞障害剤、 抗てん かん剤、 抗痙^剤、 偏頭痛剤または鎮痛剤である、 請求の範囲第 1項、 第 2項ま たは第 3項記載の PZQ型カルシウムチャンネル拮抗剤。 4. The claim 1, 2, or 3, wherein the PZQ-type calcium channel antagonist is an anti-ischemic neuropathy agent, an anti-epileptic agent, an anti-spasmodic agent, a migraine agent or an analgesic agent. Is a PZQ-type calcium channel antagonist according to item 3.
5. 化合物 ( I ) を投与することを特徴とする、 中枢神経系における神経伝達物 質の過剰放出により引き起こされる疾病の治療の方法。  5. A method for treating a disease caused by excessive release of a neurotransmitter in the central nervous system, which comprises administering compound (I).
6. 中枢神経系における神経伝達物質の過剰放出により引き起こされる疾病のた めの医薬を製造するための、 化合物 ( I ) の使用。  6. Use of compound (I) for the manufacture of a medicament for a disease caused by excessive release of neurotransmitters in the central nervous system.
7. 式 ( I ' ) : 7. Formula (I '):
で示される化合物であって、 A compound represented by the formula:
a) A' 環が a) A 'ring is
であり、 R 1 ' および R 2 ' は一緒になつて— CH2 CH2 —を形成し、 R 9 ' およ び R 1 0' はいずれか一方が一 N H R 1 8 ' であり、 かつ他方が水素であるか、 ま たは一緒になつて = N R 2 1 ' を形成し、 R 3 ' 、 R 4 ' 、 R 1 1 ' 、 R 1 8 ' および R 2 1 ' は各々 R 3、 R 4、 R 1 1 , R 1 8および R 2 1と同義であるか、 R 1 ′ and R 2 ′ together form —CH 2 CH 2 —, and R 9 ′ and R 10 ′ are one NHR 18 ′ and the other There is hydrogen, or is 'forms a, R 3' connexion = NR 2 1 a together, R 4 ', R 1 1 ', R 1 8 ' and R 2 1' are each R 3, R 4, R 1 1, R 1 8 and R 2 1 whether synonymous,
b ) A ' 環力 b) A 'ring force
であり、 R 2 ' は水素であり、 R 3 ' は— C R S ' R 6 ' O S O 2 R 、 - C R 5 ' = C H2、 — C ONHR 5 ' または一 C OOHであり、 R 1 ' 、 R 、 R 5 ' 、 R 6 ' 、 R 7 ' 、 R 9 ' 、 R 1 0 ' および!? 1 1 ' は各々 R 1 , R , R ; R 6. R 7、 R 9、 R 1。および R 1 1と同義であるか、 R 2 ′ is hydrogen, R 3 ′ is —CR S ′ R 6 ′ OSO 2 R, —CR 5 ′ = CH 2 , —C ONHR 5 ′ or one C OOH, and R 1 ′, R, R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 9', R 1 0 ' and! ? 1 1 'are each R 1, R, R;. R 6 R 7, R 9, R 1. And is synonymous with R 11 or
c ) A * 環力、' c) A * Ring force, '
であり、 R 2 ' は水素であり、 R 3 ' は— C R 5"R 6"〇H (ここで R 5"および R 6 "は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル) 、 — C R 5"'R 6"'0 S O 2 R 7"または一 C R 5"'R 6"'NH R 8 ' (ここで R 5 ' "および R 6 '"は各々独立し て水素または置換基を有していてもよい低級アルキル; R 7 ' 'は置換基を有してい てもよい低級アルキル ; R 8 ' は低級ァシル) であり、 破線は二重結合が両方に 存在しないことを表わし、 R 、 R 4 ' および R 1 1 ' は各々 R R4および R 1 1と同義であるか、 R 2 ′ is hydrogen; R 3 ′ is —CR 5 “R 6 ” 〇H (where R 5 ”and R 6 ” are each independently a lower alkyl which may have a substituent; ), — CR 5 "'R 6 "' 0 SO 2 R 7 "or one CR 5 "'R 6 "' NH R 8 '(where R 5 '" and R 6 '"are each independently hydrogen or Lower alkyl which may have a substituent; R 7 ″ has a substituent Lower alkyl; R 8 'is lower acyl); the dashed line represents the absence of a double bond in both; R, R 4 ' and R 11 'are synonymous with RR 4 and R 11, respectively. Or
d ) A ' 環が d) A 'ring is
であり、 R9' および R 1 C' は各々独立して水素、 一 OCH2 COR または — NHCOR 1 9' C O O R 2 0 ' であり、 R 9 ′ and R 1 C ′ are each independently hydrogen, one OCH 2 COR or —NHCOR 19 ′ COOR 20 ′;
R 1 ' 、 R 2 ' , R 3 ' 、 R 4 ' 、 R 1 1 ' R 1 2 ' 、 R 1 7 ' 、 R 1 9 * および R20' は各々 R 1、 R R R R 1 R 2、 R 1 7、 R 1 9および R 2。と同義であ るか、 または R 1 ′, R 2 ′, R 3 ′, R 4 ′, R 11 ′ R 12 ′, R 17 ′, R 19 * and R 20 ′ are R 1 , RRRR 1 R 2 , R 1 respectively 7, R 1 9 and R 2. Is synonymous with or
e) A' 環が e) A 'ring is
であり、 R3' は水素、 一 CR 5' R6' OCOR 7 ' 、 C R C H―または 低級アルキルォキシラニルであり、 R 3 'is hydrogen, CR 5 ' R 6 'OCOR 7 ', CRCH- or lower alkyloxylanil;
R 9 ' および R 1 5' は各々独立して水素、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 低級ァシルォキシ、 低級アルキルスルホニルォキシ、 一〇CH2 COR〗 7 ' 、 一 NH R 1 8 ' 、 または一 NHCOR 1 9' C OO R 2 0 ' である力 、 または一緒にな つて =0、 — O C H 2 C H 2〇—または- N R 2 1 ' を形成してもよく (ただし、 一緒になつて =0を形成するとき、 R3' は— C R5' R 6 ' O C 0 R 7 ' である) 、 R 1 1 ' および R 1 6' は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級 アルキルであるか、 一緒になつて = CH2または =0を形成してもよく、 R 9 ′ and R 15 ′ are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkyloxy, lower acyloxy, lower alkylsulfonyloxy, one CH 2 COR〗 7 ′, one NH R 18 ′, or one NHCOR 1 9 'C OO R 2 0' is a force or together a connexion = 0,, - OCH 2 CH 2 〇- or - may form NR 2 1 '(where together form a connexion = 0 R 3 ′ is —CR 5 ′ R 6 ′ OC 0 R 7 ′), and R 11 ′ and R 16 ′ are each independently hydrogen or a lower alkyl which may have a substituent. Or together may form = CH 2 or = 0,
R 1 5 ' および R 1 6' は一緒になつて一 O—を形成してもよく、 R 15 ′ and R 16 ′ may together form one O—,
R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 4 ' 、 R 5 ' 、 R 6 ' 、 R 7 ' 、 R 1 3 ' 、 R 14 ' 、 R 1 7 ' 、 R 1 8 ' 、 R 1 9 ' 、 R 2 0 ' および R21 ' は各々 R '、 R2、 R4、 R5、 R6、 R 7 , R 1 3、 R 1 4、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9、 R 2。および R 2 1と同義である 化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 R 1 ', R 2', R 4 ', R 5', R 6 ', R 7', R 1 3 ', R 14', R 1 7 ', R 1 8', R 1 9 ', R 2 0 'and R 21' are each R ', R 2, R 4 , R 5, R 6, R 7, R 1 3, R 1 4, R 1 7, R 1 8, R 1 9, R 2. And R 2 1 synonymous compound, a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
8. 請求の範囲第 7項記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。  8. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 7 as an active ingredient.
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