WO1997045099A1 - Use of labdanum furanoid diterpenoids for preparing cosmetic or pharmaceutical and skin cell culture media compositions - Google Patents

Use of labdanum furanoid diterpenoids for preparing cosmetic or pharmaceutical and skin cell culture media compositions Download PDF

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WO1997045099A1
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Alain Meybeck
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    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere

Definitions

  • the present invention relates essentially to the use of labano furanoid diterpenoids and plant extracts containing them, for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, intended for the care of the skin and the integuments, in particular for improving the differentiation of keratinocytes of the epidemic, strengthen the protective function of the skin, or even improve the appearance of the nails and the hair; or their use for the preparation of a culture medium for skin cells; and also relates to the cosmetic or pharmaceutical compositions thus obtained.
  • the invention relates to the use of furanoid diterpenoids of labdane of formula I, which will be described below, and plant extracts containing them, for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular dermatological, intended for the care of the skin and integuments, in particular by improving the differentiation of keratinocytes of the epidermis, in particular for treating skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, for restoring, preserve and / or strengthen the protective function of the skin, in particular the water barrier function, as well as to strengthen the cohesion of the cells of the epidermis or even improve the quality of the hair; or the use of said substances or extracts for the preparation of a cell or tissue culture medium, in particular for the mass culture of skin cells, in particular of keratinocytes.
  • the furanoid diterpenoids of labdane used in the context of the present invention can be extracted from plants, in particular from Labiatee (in English "Labiatae"), in particular from plants of the species Ballote and in particular B. Rupestris, Ballota sucheri or from Marrube species, in particular Marrubium vulgare, Marrubium nigrum.
  • Those skilled in the art will also be able to refer for one of them - marrubiin - to the reference work MERCK INDEX, lie edition, 1989, abridged 5,635, or to other publications, incorporated here in full by reference, in particular that of Magoni L. et al. in Tetrahedron Lett. (1972) 28 (3) p.
  • the present invention aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a new formulation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological, having an activity favoring the differentiation of keratinocytes and intended in particular for treating skin disorders accompanying dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, to restore, preserve and / or strengthen the protective function of the skin, in particular the water barrier function, thus leading to a hydrating effect, in particular by preventing excessive loss of water through the epidermis, an advantageous application of which is the treatment of ichthyotic skin as well as the treatment of psoriatic skin, and improving the quality of the nails and of the hair, thereby enhancing the appearance of the hair.
  • the main object of the present invention is also to solve the new technical problem consisting in providing a solution making it possible to promote, accelerate and improve the differentiation of skin cells, in particular keratinocytes, in culture.
  • the present invention makes it possible in particular to prepare in vitro models usable in pharmacology and in toxicology.
  • the present invention solves for the first time these technical problems in a satisfactory manner and usable on an industrial scale for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, or for the preparation of culture media, in particular in bulk, of cells. of skin.
  • the present invention relates to a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, exhibiting in particular an activity promoting the differentiation of keratinocytes, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one furanoid diterpenoid of labdane with the following chemical formula I: formula I
  • R j represents -OH or -OR'i, R'i being an alkyl radical in Cj-C ⁇ in particular CH3, or alternatively, when R2 represents an oxygen atom, Ri can form with Rg a single bond;
  • R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom
  • R3 represents methyl or -CTfoR ⁇ , R3 represents an optionally acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
  • R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
  • R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
  • Rg represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 acyl group, in particular acetyl, or Rg can form with Ri a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
  • R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings: - 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group,
  • RQ represents a 3-furanyl radical as described above, in particular one of the following radicals:
  • Preferred compounds of the invention are those which are listed in Table I below:
  • Still preferred compounds of the invention are so-called maenic gamma-lactones of the abovementioned formula I which can be extracted from plants of the Marrube or Ballote species, in particular from the Marrubium vulgare plant, preferably marrubiin.
  • the present invention relates to the use of so-called furanoids of labdane of formula I below, and the plant extracts containing them, either as a cosmetic agent for the care of the skin or of integuments, or for the preparation a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, intended to improve the differentiation of the keratinocytes of the epidermis.
  • R ⁇ represents -OH or -OR'i, R ' j being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, R j can form with Rg a single bond;
  • R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom
  • R3 represents methyl or -C ⁇ R ⁇ , R'3 representing an optionally acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
  • R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
  • R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
  • Rg represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 acyl group, in particular acetyl, or Rg can form with Rj a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
  • R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
  • R9 represents a 3-furanyl radical as described above, in particular one of the following radicals:
  • the invention relates to a use for improving the differentiation of keratinocytes, for restoring, preserving and / or strengthening the protective function of the skin, in particular the water barrier function, as well as to strengthen the cohesion of the cells of the epidermis or even improve the quality of hair and nails.
  • a use for the preparation of a pharmaceutical or dermatological composition it is a use for the preparation of a pharmaceutical or dermatological composition for the treatment of skin disorders accompanied by dysregulation differentiation of keratinocytes, such as psoriasis.
  • the present invention also covers the use of the furanoid labiter diterpenoids of formula I mentioned above and plant extracts containing them for the preparation of a cell or tissue culture medium, in particular for mass culture. skin cells, especially keratinocytes.
  • plant extracts containing them for the preparation of a cell or tissue culture medium, in particular for mass culture. skin cells, especially keratinocytes.
  • skin cells especially keratinocytes.
  • the following description relates to extracts which are naturally applicable for all aspects of the invention.
  • the abovementioned extracts of plants can be obtained, in particular, from plants of the Marrube species or of the Ballote species, in the following manner:
  • the extract of Ballote or Marrube according to another particular characteristic of the invention, can be chosen from an extract of the whole plant and an extract of the aerial parts, in particular essentially the stems and leaves.
  • this Ballote or Horehound extract is an extract advantageously obtained by a process comprising at least one extraction step with, for example, a solvent chosen from the group consisting of water, the alcohols preferably comprising 1 with 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or propanol, a hydroalcoholic mixture of these alcohols, chlorinated solvents containing 1 or 2 carbon atoms, such as chloroform or dichloromethane, organic esters preferably comprising 3 to 6 carbon atoms, such as ethyl acetate.
  • a solvent chosen from the group consisting of water, the alcohols preferably comprising 1 with 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or propanol, a hydroalcoholic mixture of these alcohols, chlorinated solvents containing 1 or 2 carbon atoms, such as chloroform or dichloromethane, organic esters preferably comprising 3 to 6 carbon atoms, such as ethyl acetate.
  • organic solvents such as aromatic hydrocarbons, in particular benzene, toluene or xylene, aliphatic or halogenated aromatic hydrocarbons, dialkyl ethers, dialkyl ketones, alkanols, can also be used as solvent.
  • carboxylic acids and their esters or other solvents such as dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran and dimethylsulfoxide, or even supercritical carbon dioxide.
  • the ratio of the plant material to the extractant can be chosen from a wide range, however it is generally between 1: 5 and 1:20 parts by weight, and it is preferably approximately 1:10.
  • the extraction is carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used for the extraction.
  • An interesting extraction technique is the so-called Soxhlet extraction technique.
  • compositions according to the present invention can be prepared in forms suitable for various modes of administration. In particular, they may be in a form intended for surface administration on the skin or the scalp, such as a cream, a gel, a milk or a lotion. Furthermore, in dermatology, the compositions according to the present invention can be used as a therapeutic agent, alone or in combination with other drugs, in particular in topical administration in the treatment of keratinocyte dysfunction.
  • compositions applied to the areas to be treated of the skin or scalp, have the effect of regulating the differentiation of keratinocytes, thereby promoting the formation and restoration of a good quality epidemic, in particular at the level of the stratum corneum , by strengthening the protective skin barrier function of the epidermis, in particular a water barrier, and by obtaining an embellishment of the hair as is explained above as regards the effects and the advantages of this differentiation.
  • the cosmetic composition, pharmaceutical, in particular dermatological, according to the present invention has a hydrating power, in particular by preventing excessive loss of water in the epidermis, and can be intended for the treatment of dry skin, especially ichthyotic skins.
  • the cosmetic or pharmaceutical, in particular dermatological, compositions according to the invention make it possible to restore the normal differentiation of keratinocytes during their transformation into comeocytes, accompanied by the loss of the nucleus and the formation of a corneal envelope.
  • this composition can be intended for the treatment of psoriatic skin.
  • furanoid labdane of formula I mentioned above or an extract containing it is inco ⁇ orated in a cosmetically or pharmaceutically acceptable excipient, in particular dermatologically acceptable.
  • the present invention also relates to a cell or tissue culture medium, in particular for the culture of skin cells, in particular of keratinocytes, making it possible to promote, accelerate and improve their differentiation, characterized in that the an effective amount is taken to obtain such a differentiation of a so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it.
  • the present invention also relates to a method for promoting, accelerating or improving the differentiation of skin cells, in particular keratinocytes, in particular in the case of a mass culture of skin cells, for the production of skins. artificial or for the preparation of reconstituted skin models, characterized in that a culture medium is used as defined in the preceding description, or in the following description taken as a whole.
  • cell differentiation presents in particular a great industrial interest.
  • the method of the invention being particularly advantageous in the case of autograft of burn victims, thanks to the time savings it provides in the preparation of skin artificial; - in particular, the acceleration and improvement of the differentiation of keratinocytes results in the faster formation of a good quality horny layer.
  • the production of skin models comprising reconstituted skin, intended for example for evaluating skin penetration or the toxicity of a substance to compositions applied topically, when it is intended, in particular, for local treatment or treatment systemic (transdermal), in particular.
  • this culture method will generally comprise the preparation of a culture medium for the growth of human keratinocytes comprising a DMEM nutritive base medium (Gibco®), an epidermal growth factor (“EGF”), 10% fetal calf serum and possibly hydrocortisone.
  • a culture medium for the growth of human keratinocytes comprising a DMEM nutritive base medium (Gibco®), an epidermal growth factor (“EGF”), 10% fetal calf serum and possibly hydrocortisone.
  • this medium will generally comprise a concentration of 0.01 to 0.5% by weight of furanoid diterpenoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it.
  • a mass culture of skin cells is carried out by inoculating keratinocytes in order to immobilize them on supports such as hollow fibers, microbeads, or microporous matrices and this using the culture medium above. . It is possible to provide an infusion of the medium in order to have a sufficient contribution to growth and to differentiation even when the biomass is high.
  • the culture medium according to the invention can advantageously be used for the mass culture of skin cells, in particular keratinocytes, for the production of artificial skins or for the preparation of reconstituted skin models.
  • the present invention also covers a cosmetic or therapeutic, in particular dermatological, treatment process for skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, in order to restore, preserve and / or strengthen the function protective of the skin, in particular the water barrier function, thus in particular making it possible to obtain a hydrating effect by preventing excessive loss of water by the epidermis, or by allowing use in particular for the treatment of dry skin, whatever either the degree of dryness, including ichthyotic skins, and psoriatic skins, or to improve the quality of the nails or hair, thus leading to an improvement of the hair, characterized in that a topically administered to the areas of the epidermis, nails or scalp concerned a cosmetically or therapeutically, in particular dermatologically, effective amount of a so-called furanoid labdane of formula I mentioned above or of an extract of plant containing it, optionally in the form of a composition in which the so-called furanoid of labdan
  • the aforementioned furanoid labanoid aforementioned or an extract containing it can be present in the composition at a concentration of between 0.0001 and 5% by weight relative to the total weight of the composition, preferably 0.001 and 1% and more preferably 0.01 and 0.5% by weight.
  • this is a percentage expressed as dry extract. This concentration will preferably be from 0.001 to 0.1% by weight, in a culture medium.
  • the aforementioned composition may, in addition, contain at least one hydrating agent such as hyaluronic acid or glycerin.
  • the more preferred furanoid diterpenoid of labdane of the above-mentioned formula I consists of marrubiin, which is preferably used at a concentration by weight of between 0.0001 and 5%, more preferably between 0.001 and 1%. , more preferably between 0.01 and 0.5% by weight.
  • marrubiin When used in a culture medium, generally 0.001 to 0.5% by weight of marrubiin or of a plant extract containing it will be used relative to the total weight of the final culture medium.
  • the methanolic extracts are filtered on a 0.45 ⁇ m filter and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the dry concentrate obtained is resuspended in a minimum of water, which gives a homogeneous milk, then lyophilized.
  • a methanolic dry extract of Ballota nigra is thus obtained titrating about 0.5% by weight of said furanoid of labdane of formula I mentioned above, and in particular titrating 0.02% by weight of ballotinone, per gram of dry extract.
  • this culture medium can consist of an M199 medium supplemented with 2 mM of L-glutamine, 10% of fetal calf serum, cholera toxin, hydrocortisone, as well as the epidermal growth factor EGF.
  • the culture medium is renewed by an identical medium on 6 of the 12 wells which constitute untreated control wells, and, on the 6 remaining wells, constituting the treated wells are renewed with an identical medium, but in which 25 ⁇ g / ml of commercially available marrubiin have been dissolved, in particular from Extra Syntician (Genay, France), as obtained in Example 1, and on which performs a sterilizing filtration on a filter, for example at 0.22 ⁇ m.
  • a cut is made of each of the resin blocks thus obtained in the form of an ultrafine cut, for example using a device known by the name of Microtome, and this is observed with a transmission electron microscope.
  • the upper layers have a regular comification with several layers of coméocytes having a thick horny envelope and filled with tonofilaments, while the upper layers of the controls have few coméocytes and therefore have very incomplete corneification, an absence of keratohyaline grains. , the presence of cell organ remains, evidence of poor differentiation.
  • compositions combating disorders of epidermal differentiation, occurring in particular during aging; - compositions reinforcing the skin barrier therefore protecting external aggressions, for example by allergens or surfactants, on the one hand, and limiting the excessive loss of water by the epidermis, on the other hand;
  • compositions making it possible to improve the quality of the hair, in particular by improving the quality of the keratin of the hair shaft originating from the activity of the keratinocytes of the follicles which differentiate from the base of the hair.
  • furanoic laboid anenoids of formula I mentioned above as well as plant extracts containing them, and in particular extracts from horehound or ballote, and preferably marrubiin to the preparation of cell culture media.
  • plant extracts containing them and in particular extracts from horehound or ballote, and preferably marrubiin
  • marrubiin to the preparation of cell culture media.
  • compositions in particular dermatological compositions according to the invention, are given below, using a so-called furanoic labdaneoid of formula I mentioned above or a plant extract containing it, in particular an extract from horehound or bundle.
  • the components are mixed in a conventional manner to obtain a treating emulsion applied morning and evening by lightly massaging the areas to be treated. This emulsion is used as a day and / or night cream.
  • the Ballote extract is introduced into the aqueous excipient to disperse it, then the Carbopol gel is added so as to obtain a gelled composition which is applied locally to the lesions for 6 weeks.
  • the Ballote extract is incorporated into the cream emulsion excipient, to obtain the cream according to the invention. You can apply the cream daily to the parts of the body that you want to treat.
  • Cosmetic composition containing hallonigrine intended for the treatment of ichthyotic skin intended for the treatment of ichthyotic skin
  • the ballonigrine, as well as the glycerol and the hyaluronic acid, are incorporated into the cream emulsion excipient to obtain the cream according to the invention.
  • This cream is applied daily to the desired areas of the skin, until a much smoother skin is obtained thanks to a regular renewal of the stratum corneum.
  • an optimal culture medium is prepared for the growth of human keratinocytes comprising a nutritive base medium DMEM (Gibco®), growth factor EGF, 10% fetal calf serum, isoproterenol and / or forskolin, as well as hydrocortisone.
  • This medium will comprise a so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or a plant extract containing it, in particular an extract of Horehound or Ballote, preferably marrubiine, at the concentration of 0.01 to 0.5% by weight per relative to the total weight of the final culture medium.
  • a culture based on skin cells is carried out by inoculating keratinocytes, preferably human, in order to immobilize them on supports such as hollow fibers, microbeads, or microporous matrices and this using the culture medium described above. .
  • a medium perfusion in an infusion system of the type described by Sylvie GUICHARD-BALESTRINI in the journal Biofutur, supplement n ° 56, April 1987, pages 2 to 14, will be ensured in order to have an adequate contribution to the growth and differentiation even when the biomass is large.
  • the substances secreted by the keratinocytes are recovered, mainly containing lipids, sources of raw material for the formulation of cosmetic or pharmaceutical compositions for topical application to the epidermis or the scalp, preferably humans. .
  • the product of the invention it is possible to treat reconstituted skin cultures, in particular cultures of keratinocytes or other epidermal cells cultivated on an appropriate support, such as a collagen support (containing or not fibroblasts). , for example described in the document Lalich, (1987), n ° 1 £ 5_, pages 149-159 and in Br. J. Dermatol. (1986), 114, pages 91-101, or a support constituted by excised dermis.
  • an appropriate support such as a collagen support (containing or not fibroblasts).
  • composition according to the invention Thanks to the use of the composition according to the invention, a faster and more complete epidermization will be obtained. This will allow in a shorter time to provide doctors with reconstituted skin, preferably for humans, a kind of biological dressing for autografts, for example in the case of extensive burns.
  • the invention will also allow industrial and competitive production of reconstituted skins, preferably for humans, of good quality for carrying out penetration or tolerance tests.
  • the invention naturally includes all the means constituting the technical equivalents of the means described as well as their various combinations.
  • the invention also generally covers any characteristic which appears to be new vis-à-vis any prior art, from the present description taken as a whole including the examples.

Abstract

The invention discloses the use of labdanum furanoid diterpenoids or plant extracts containing them. The labdanum furanoid diterpenoids of formula (I) or a plant extract containing them are used as a cosmetic agent or for producing a pharmaceutical, in particular dermatological, composition for improving epidermis keratinocyte differentiation. The compositions are useful for skin, hair or nail care, and are particularly useful to enhance the skin protective function, in particular, its moisture barrier function, and to promote keratinocyte differentiation.

Description

Utilisation de diterpénoïdes furanoïdes de labdane pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques et de milieux de culture de cellules de peauUse of labdane furanoid diterpenoids for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and culture media for skin cells
La présente invention concerne essentiellement l'utilisation de diterpénoïdes furanoïdes de labdane et des extraits de plantes en contenant, pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, destinées au soin de la peau et des phanères, en particulier pour améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épidémie, renforcer la fonction protectrice de la peau, ou encore améliorer l'aspect des ongles et de la chevelure ; ou leur utilisation pour la préparation d'un milieu de culture de cellules de peau ; et concerne également les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques ainsi obtenues.The present invention relates essentially to the use of labano furanoid diterpenoids and plant extracts containing them, for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, intended for the care of the skin and the integuments, in particular for improving the differentiation of keratinocytes of the epidemic, strengthen the protective function of the skin, or even improve the appearance of the nails and the hair; or their use for the preparation of a culture medium for skin cells; and also relates to the cosmetic or pharmaceutical compositions thus obtained.
Plus particulièrement, l'invention est relative à l'utilisation de diterpé- noïdes furanoïdes de labdane de formule I, qui sera décrite ci-après, et des extraits de plantes en contenant, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée au soin de la peau et des phanères, en particulier en améliorant la différenciation des kératinocytes de l'épiderme, notamment pour traiter les désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux ; ou à l'utilisation desdites substances ou extraits pour la préparation d'un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier de kératinocytes.More particularly, the invention relates to the use of furanoid diterpenoids of labdane of formula I, which will be described below, and plant extracts containing them, for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular dermatological, intended for the care of the skin and integuments, in particular by improving the differentiation of keratinocytes of the epidermis, in particular for treating skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, for restoring, preserve and / or strengthen the protective function of the skin, in particular the water barrier function, as well as to strengthen the cohesion of the cells of the epidermis or even improve the quality of the hair; or the use of said substances or extracts for the preparation of a cell or tissue culture medium, in particular for the mass culture of skin cells, in particular of keratinocytes.
Les diterpénoïdes furanoïdes de labdane utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être extraits de plantes, en particulier de Labiées (en anglais "Labiatae"), en particulier de plantes de l'espèce Ballote et notamment B. Rupestris, Ballota aucheri ou de l'espèce Marrube, en particulier Marrubium vulgare, Marrubium nigrum. L'homme de l'art pourra aussi se référer pour l'un d'entre eux - la marrubiine - à l'ouvrage de référence MERCK INDEX, lie édition, 1989, abrégé 5 635, ou encore à d'autres publications, incorporées ici en totalité par référence, notamment celle de Magoni L. et al. dans Tetrahedron Lett. (1972) 28 (3) p. 611-21 relative à la synthèse de cette substance, ou celle de J.P. Rey et al. dans J. Chromatogr. (1992) 6Q5_ (1) 124-8 relative à son extraction de la plante Marrubium vulgare L. et à sa chromatographie HPLC.The furanoid diterpenoids of labdane used in the context of the present invention can be extracted from plants, in particular from Labiatee (in English "Labiatae"), in particular from plants of the species Ballote and in particular B. Rupestris, Ballota aucheri or from Marrube species, in particular Marrubium vulgare, Marrubium nigrum. Those skilled in the art will also be able to refer for one of them - marrubiin - to the reference work MERCK INDEX, lie edition, 1989, abridged 5,635, or to other publications, incorporated here in full by reference, in particular that of Magoni L. et al. in Tetrahedron Lett. (1972) 28 (3) p. 611-21 relating to the synthesis of this substance, or that of JP Rey et al. in J. Chromatogr. (1992) 6Q5_ (1) 124-8 relating to its extraction from the plant Marrubium vulgare L. and to its HPLC chromatography.
Par ailleurs, il a été décrit, dans l'ouvrage intitulé "Encydopedia of Chemical Technology", 4ème édition, volume 9, au chapitre "Expectorants, anti- tussines, and related agents", cet ouvrage étant signalé dans la base de donnéesFurthermore, it has been described in the work entitled "Encydopedia of Chemical Technology", 4th edition, volume 9, in the chapter "Expectorants, anti- tussines, and related agents", this work being reported in the database.
Kirk-Othmer Online accessible par le serveur Dialog, que la marrubiine était le principe actif de la plante Marrubium vulgare L., également appelée "horehound" en anglais, pour son utilisation comme remède anti-tussif décrit dès le 16e siècle.Kirk-Othmer Online accessible by the Dialog server, that marrubiin was the active principle of the plant Marrubium vulgare L., also called "horehound" in English, for its use as an anti-tussive remedy described as early as the 16th century.
La présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle formulation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ayant une activité favorisant la différenciation des kératinocytes et destinées en particulier à traiter les désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, à restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, conduisant ainsi à un effet hydratant, en particulier en empêchant la perte excessive d'eau par l'épiderme, dont une application avantageuse est le traitement des peaux ichtyosiques ainsi que le traitement des peaux psoriasiques, et améliorer la qualité des ongles et des cheveux, en embellissant ainsi l'aspect de la chevelure. La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution permettant de favoriser, d'accélérer et d'améliorer la différenciation de cellules de peau, notamment de kératinocytes, en culture. Ainsi, la présente invention permet notamment de préparer des modèles in vitro utilisables en pharmacologie et en toxicologie.The present invention aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a new formulation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological, having an activity favoring the differentiation of keratinocytes and intended in particular for treating skin disorders accompanying dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, to restore, preserve and / or strengthen the protective function of the skin, in particular the water barrier function, thus leading to a hydrating effect, in particular by preventing excessive loss of water through the epidermis, an advantageous application of which is the treatment of ichthyotic skin as well as the treatment of psoriatic skin, and improving the quality of the nails and of the hair, thereby enhancing the appearance of the hair. The main object of the present invention is also to solve the new technical problem consisting in providing a solution making it possible to promote, accelerate and improve the differentiation of skin cells, in particular keratinocytes, in culture. Thus, the present invention makes it possible in particular to prepare in vitro models usable in pharmacology and in toxicology.
La présente invention résout pour la première fois ces problèmes techniques d'une manière satisfaisante et utilisable à l'échelle industrielle pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ou pour la préparation de milieux de culture, notamment en masse, de cellules de peau.The present invention solves for the first time these technical problems in a satisfactory manner and usable on an industrial scale for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions, or for the preparation of culture media, in particular in bulk, of cells. of skin.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, présentant notamment une activité favorisant la différenciation des kératinocytes, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule chimique I suivante : formule IThus, according to a first aspect, the present invention relates to a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, exhibiting in particular an activity promoting the differentiation of keratinocytes, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one furanoid diterpenoid of labdane with the following chemical formula I: formula I
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dans laquelle :in which :
Rj représente -OH ou -OR'i , R'i étant un radical alkyle en Cj-Cφ en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, Ri peut former avec Rg une liaison simple ;R j represents -OH or -OR'i, R'i being an alkyl radical in Cj-Cφ in particular CH3, or alternatively, when R2 represents an oxygen atom, Ri can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom;
R3 représente méthyle ou -CTfoR^, R3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R3 represents methyl or -CTfoR ^, R3 represents an optionally acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C^-Cg, en particulier acétyle, ou Rg peut former avec Ri une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 acyl group, in particular acetyl, or Rg can form with Ri a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants : - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy,R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings: - 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group,
- 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.- 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -1-ethylenyl, 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylene-propyl; optionally in a cosmetically or pharmaceutically excipient, in particular dermatologically acceptable, preferably acceptable for topical application.
Suivant une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont tels que définis précédemment, si ce n'est que RQ représente un radical 3- furanyle tel que décrit ci-dessus, en particulier l'un des radicaux suivants :According to an advantageous variant, the preferred compounds of the invention are as defined above, except that RQ represents a 3-furanyl radical as described above, in particular one of the following radicals:
- 3-furanyle, - 23-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle,- 3-furanyl, - 23-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
Des composés préférés de l'invention sont ceux qui sont répertoriés au tableau I ci-après :Preferred compounds of the invention are those which are listed in Table I below:
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Des composés de l'invention encore préférés sont des gamma-lactones diteφéniques de formule I précitée qui peuvent être extraites des plantes des espèces Marrube ou Ballote, en particulier de la plante Marrubium vulgare, de préférence la marrubiine.
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Still preferred compounds of the invention are so-called maenic gamma-lactones of the abovementioned formula I which can be extracted from plants of the Marrube or Ballote species, in particular from the Marrubium vulgare plant, preferably marrubiin.
Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation de diteφénoïques furanoïdes de labdane de formule I ci-après, et les extraits de plantes en contenant, soit comme agent cosmétique pour le soin de la peau ou des phanères, soit pour la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épiderme.According to a second aspect, the present invention relates to the use of so-called furanoids of labdane of formula I below, and the plant extracts containing them, either as a cosmetic agent for the care of the skin or of integuments, or for the preparation a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, intended to improve the differentiation of the keratinocytes of the epidermis.
formule Iformula I
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dans laquelle :
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in which :
R\ représente -OH ou -OR'i, R'j étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, Rj peut former avec Rg une liaison simple ;R \ represents -OH or -OR'i, R ' j being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, R j can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom;
R3 représente méthyle ou -C^R^, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R3 represents methyl or -C ^ R ^, R'3 representing an optionally acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ; R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom; R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C^-Cg, en particulier acétyle, ou Rg peut former avec Rj une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 acyl group, in particular acetyl, or Rg can form with Rj a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group, - 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3 -methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -l-ethylenyl,
- 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient topiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.- 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylenepropyl; optionally in a topically or pharmaceutically excipient, in particular dermatologically acceptable, preferably acceptable for topical application.
Suivant une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont tels que définis précédemment, si ce n'est que R9 représente un radical 3- furanyle tel que décrit ci -dessus, en particulier l'un des radicaux suivants :According to an advantageous variant, the preferred compounds of the invention are as defined above, except that R9 represents a 3-furanyl radical as described above, in particular one of the following radicals:
- 3-furanyle,- 3-furanyl,
- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle,- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-furanyle,- tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle. Naturellement, les composés préférés précédemment énoncés pour le premier aspect s'appliquent également à cet aspect comme à tout autre aspect de l'invention.- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl. Naturally, the preferred compounds previously stated for the first aspect also apply to this aspect as to any other aspect of the invention.
Selon un mode de réalisation applicable à une utilisation comme agent cosmétique, l'invention concerne une utilisation pour améliorer la différenciation des kératinocytes, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protection de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux et des ongles. Selon un autre mode de réalisation relatif à une utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique, il s'agit d'une utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique pour le traitement des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis. Selon un autre aspect, la présente invention couvre également l'utilisation des diterpénoïdes furanoïdes de labdane de formule I précitée et des extraits de plantes en contenant pour la préparation d'un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier des kératinocytes. La description suivante est relative aux extraits naturellement applicables pour tous les aspects de l'invention.According to an embodiment applicable to a use as a cosmetic agent, the invention relates to a use for improving the differentiation of keratinocytes, for restoring, preserving and / or strengthening the protective function of the skin, in particular the water barrier function, as well as to strengthen the cohesion of the cells of the epidermis or even improve the quality of hair and nails. According to another embodiment relating to a use for the preparation of a pharmaceutical or dermatological composition, it is a use for the preparation of a pharmaceutical or dermatological composition for the treatment of skin disorders accompanied by dysregulation differentiation of keratinocytes, such as psoriasis. According to another aspect, the present invention also covers the use of the furanoid labiter diterpenoids of formula I mentioned above and plant extracts containing them for the preparation of a cell or tissue culture medium, in particular for mass culture. skin cells, especially keratinocytes. The following description relates to extracts which are naturally applicable for all aspects of the invention.
Les extraits précités de plantes peuvent être obtenus, en particulier, à partir de plantes de l'espèce Marrube ou de l'espèce Ballote, de la manière suivante : L'extrait de Ballote ou de Marrube, selon une autre caractéristique particulière de l'invention, peut être choisi parmi un extrait de la plante entière et un extrait des parties aériennes, en particulier essentiellement des tiges et des feuilles.The abovementioned extracts of plants can be obtained, in particular, from plants of the Marrube species or of the Ballote species, in the following manner: The extract of Ballote or Marrube, according to another particular characteristic of the invention, can be chosen from an extract of the whole plant and an extract of the aerial parts, in particular essentially the stems and leaves.
Selon une autre caractéristique, cet extrait de Ballote ou de Marrube est un extrait obtenu avantageusement par un procédé comprenant au moins une étape d'extraction avec par exemple un solvant choisi parmi le groupe constitué par l'eau, les alcools comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol, un mélange hydroalcoolique de ces alcools, les solvants chlorés comportant 1 ou 2 atomes de carbone, tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, les esters organiques comportant de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tels que l'acétate d'éthyle. D'une façon plus générale, on peut utiliser également comme solvant, des solvants organiques tels que les hydrocarbures aromatiques, notamment le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halogènes, des éthers dialcoyliques, des dialcoylcétones, des alcanols, des acides carboxyliqucs et leurs esters ou d'autres solvants, comme le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde, ou encore le gaz carbonique supercritique. Le rapport de la matière végétale à l'agent d'extraction peut être choisi dans une large gamme, toutefois il est généralement compris entre 1:5 et 1:20 parties en poids, et il est préférentiellement de 1:10 environ. L'extraction s'effectue à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé pour l'extraction. Une technique intéressante d'extraction est la technique dite d'extraction au Soxhlet.According to another characteristic, this Ballote or Horehound extract is an extract advantageously obtained by a process comprising at least one extraction step with, for example, a solvent chosen from the group consisting of water, the alcohols preferably comprising 1 with 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or propanol, a hydroalcoholic mixture of these alcohols, chlorinated solvents containing 1 or 2 carbon atoms, such as chloroform or dichloromethane, organic esters preferably comprising 3 to 6 carbon atoms, such as ethyl acetate. More generally, organic solvents such as aromatic hydrocarbons, in particular benzene, toluene or xylene, aliphatic or halogenated aromatic hydrocarbons, dialkyl ethers, dialkyl ketones, alkanols, can also be used as solvent. carboxylic acids and their esters or other solvents, such as dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran and dimethylsulfoxide, or even supercritical carbon dioxide. The ratio of the plant material to the extractant can be chosen from a wide range, however it is generally between 1: 5 and 1:20 parts by weight, and it is preferably approximately 1:10. The extraction is carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used for the extraction. An interesting extraction technique is the so-called Soxhlet extraction technique.
Mais on peut également, de manière simple, effectuer l'extraction au reflux sous pression atmosphérique normale pendant 2 à 4 h, après avoir éventuel- lement laissé macérer la matière végétale à froid pendant 2 à 4 h dans le solvant d'extraction.However, it is also possible, in a simple manner, to carry out the extraction at reflux under normal atmospheric pressure for 2 to 4 hours, after having optionally left the plant material to cold macerate for 2 to 4 hours in the extraction solvent.
En fin d'extraction, la phase contenant l'extrait est filtrée, puis concentrée et/ou évaporée à sec sous pression réduite ou par lyophilisation. On obtient ainsi un extrait selon l'invention. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, selon la présente invention peuvent être préparées sous des formes convenant à divers modes d'administration. En particulier, elles peuvent se présenter sous une forme destinée à l'administration superficielle sur la peau ou le cuir chevelu, telle qu'une crème, un gel, un lait ou une lotion. Par ailleurs, en dermatologie, les compositions selon la présente invention peuvent être utilisées comme agent thérapeutique, seul ou en association avec d'autres médicaments, en particulier en administration topique dans le traitement des dysfonctionnement des kératinocytes.At the end of extraction, the phase containing the extract is filtered, then concentrated and / or evaporated to dryness under reduced pressure or by lyophilization. An extract according to the invention is thus obtained. The cosmetic or pharmaceutical, in particular dermatological, compositions according to the present invention can be prepared in forms suitable for various modes of administration. In particular, they may be in a form intended for surface administration on the skin or the scalp, such as a cream, a gel, a milk or a lotion. Furthermore, in dermatology, the compositions according to the present invention can be used as a therapeutic agent, alone or in combination with other drugs, in particular in topical administration in the treatment of keratinocyte dysfunction.
Ces compositions, appliquées sur les zones à traiter de la peau ou du cuir chevelu, ont pour effet de réguler la différenciation des kératinocytes, en favorisant ainsi la formation et la restauration d'un épidémie de bonne qualité, notamment au niveau de la couche cornée, en renforçant la fonction de barrière cutanée protectrice de l'épiderme, en particulier de barrière hydrique, et en obtenant un embellissement de la chevelure comme ceci est expliqué plus haut en ce qui concerne les effets et les avantages de cette différenciation. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la composition cosmétique, pharmaceutique notamment dermatologique, selon la présente invention présente un pouvoir hydratant, notamment en empêchant une perte excessive d'eau dans l'épiderme, et peut être destinée au traitement des peaux sèches, notamment des peaux ichtyosiques.These compositions, applied to the areas to be treated of the skin or scalp, have the effect of regulating the differentiation of keratinocytes, thereby promoting the formation and restoration of a good quality epidemic, in particular at the level of the stratum corneum , by strengthening the protective skin barrier function of the epidermis, in particular a water barrier, and by obtaining an embellishment of the hair as is explained above as regards the effects and the advantages of this differentiation. Thus, according to a particular embodiment, the cosmetic composition, pharmaceutical, in particular dermatological, according to the present invention has a hydrating power, in particular by preventing excessive loss of water in the epidermis, and can be intended for the treatment of dry skin, especially ichthyotic skins.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques selon l'invention permettent de restaurer la différenciation normale des kératinocytes lors de leur transformation en coméocytes, accompagnés de la perte du noyau et de la formation d'une enveloppe cornée. Ainsi, cette composition peut être destinée au traitement des peaux psoriasiques.According to another particular embodiment, the cosmetic or pharmaceutical, in particular dermatological, compositions according to the invention make it possible to restore the normal differentiation of keratinocytes during their transformation into comeocytes, accompanied by the loss of the nucleus and the formation of a corneal envelope. . Thus, this composition can be intended for the treatment of psoriatic skin.
Dans ce cadre, habituellement le diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait en contenant est incoφoré dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable.In this context, usually the so-called furanoid labdane of formula I mentioned above or an extract containing it is incoφorated in a cosmetically or pharmaceutically acceptable excipient, in particular dermatologically acceptable.
Selon un troisième aspect, la présente invention concerne encore un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture de cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, permettant de favoriser, accélérer et améliorer leur différenciation, caractérisé en ce que l'on prend une quantité efficace pour obtenir une telle différenciation d'un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.According to a third aspect, the present invention also relates to a cell or tissue culture medium, in particular for the culture of skin cells, in particular of keratinocytes, making it possible to promote, accelerate and improve their differentiation, characterized in that the an effective amount is taken to obtain such a differentiation of a so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it.
Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne encore un procédé pour favoriser, accélérer ou améliorer la différenciation des cellules de peaux, en particulier des kératinocytes, notamment dans le cas d'une culture en masse de cellules de peaux, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées, caractérisé en ce que l'on utilise un milieu de culture tel que défini dans la description précédente, ou dans la description suivante prise dans son ensemble.According to a fourth aspect, the present invention also relates to a method for promoting, accelerating or improving the differentiation of skin cells, in particular keratinocytes, in particular in the case of a mass culture of skin cells, for the production of skins. artificial or for the preparation of reconstituted skin models, characterized in that a culture medium is used as defined in the preceding description, or in the following description taken as a whole.
Le procédé selon l'invention dit de différenciation cellulaire présente notamment un grand intérêt industriel. On citera par exemple :The process according to the invention called cell differentiation presents in particular a great industrial interest. We will quote for example:
- la production de médiateurs biochimiques par traitement de culture en masse de kératinocytes dans des bioréacteurs ;- the production of biochemical mediators by treatment of mass culture of keratinocytes in bioreactors;
- la préparation de peaux artificielles en vue de réaliser des greffes de peau, le procédé de l'invention étant particulièrement avantageux dans le cas d'autogreffe de grands brûlés, grâce au gain de temps qu'il procure dans la préparation d'une peau artificielle ; - en particulier, l'accélération et l'amélioration de la différenciation des kératinocytes se traduit par la formation plus rapide d'une couche cornée, de bonne qualité.- the preparation of artificial skins with a view to carrying out skin grafts, the method of the invention being particularly advantageous in the case of autograft of burn victims, thanks to the time savings it provides in the preparation of skin artificial; - in particular, the acceleration and improvement of the differentiation of keratinocytes results in the faster formation of a good quality horny layer.
La réalisation de modèles de peaux comprenant de la peau reconstituée, destinée par exemple à évaluer la pénétration cutanée ou la toxicité d'une substance aux compositions appliquées par voie topique, lorsqu'elle est destinée, en particulier, à un traitement local ou un traitement systémique (transdermique), notamment.The production of skin models comprising reconstituted skin, intended for example for evaluating skin penetration or the toxicity of a substance to compositions applied topically, when it is intended, in particular, for local treatment or treatment systemic (transdermal), in particular.
Selon une variante de réalisation particulière, ce procédé de culture comprendra généralement la préparation d'un milieu de culture pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu de base nutritif DMEM (Gibco®), un facteur de croissance épidermique ("EGF"), 10 % de sérum de veau foetal et éventuellement de l'hydrocortisone.According to a particular embodiment, this culture method will generally comprise the preparation of a culture medium for the growth of human keratinocytes comprising a DMEM nutritive base medium (Gibco®), an epidermal growth factor ("EGF"), 10% fetal calf serum and possibly hydrocortisone.
Dans le cadre de l'invention, ce milieu comprendra généralement une concentration de 0,01 à 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.In the context of the invention, this medium will generally comprise a concentration of 0.01 to 0.5% by weight of furanoid diterpenoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it.
Dans ce procédé, on réalise une culture en masse de cellules de peaux en inoculant des kératinocytes afin des les immobiliser sur des supports tels que fibres creuses, des microbilles, ou des matrices microporeuses et cela à l'aide du milieu de culture ci-dessus. On peut assurer une perfusion du milieu afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.In this process, a mass culture of skin cells is carried out by inoculating keratinocytes in order to immobilize them on supports such as hollow fibers, microbeads, or microporous matrices and this using the culture medium above. . It is possible to provide an infusion of the medium in order to have a sufficient contribution to growth and to differentiation even when the biomass is high.
Le milieu de culture selon l'invention peut avantageusement être utilisé pour la culture en masse de cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées.The culture medium according to the invention can advantageously be used for the mass culture of skin cells, in particular keratinocytes, for the production of artificial skins or for the preparation of reconstituted skin models.
Selon un cinquième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de traitement cosmétique ou thérapeutique, notamment dermatologique, des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, en permettant ainsi notamment d'obtenir un effet hydratant en empêchant la perte excessive d'eau par l'épiderme, ou en permettant une utilisation notamment pour le traitement des peaux sèches, quel que soit le degré de sécheresse, y compris les peaux ichtyosiques, et les peaux psoriasiques, ou pour améliorer la qualité des ongles ou des cheveux, conduisant ainsi à un embellissement de la chevelure, caractérisé en ce qu'on administre de manière topique aux zones de l'épiderme, des ongles ou du cuir chevelu concernées une quantité cosmétiquement ou thérapeutiquement, notamment dermatologiquement, efficace d'un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant, éventuellement sous forme d'une composition dans laquelle le diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant est contenu dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable pour une application topique.According to a fifth aspect, the present invention also covers a cosmetic or therapeutic, in particular dermatological, treatment process for skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, in order to restore, preserve and / or strengthen the function protective of the skin, in particular the water barrier function, thus in particular making it possible to obtain a hydrating effect by preventing excessive loss of water by the epidermis, or by allowing use in particular for the treatment of dry skin, whatever either the degree of dryness, including ichthyotic skins, and psoriatic skins, or to improve the quality of the nails or hair, thus leading to an improvement of the hair, characterized in that a topically administered to the areas of the epidermis, nails or scalp concerned a cosmetically or therapeutically, in particular dermatologically, effective amount of a so-called furanoid labdane of formula I mentioned above or of an extract of plant containing it, optionally in the form of a composition in which the so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or a plant extract containing it is contained in a cosmetically or pharmaceutically excipient, in particular dermatologically, acceptable for a topical application.
Diverses réalisations de ce procédé apparaissent clairement à partir de la description précédente, ainsi que de la description suivante.Various embodiments of this process appear clearly from the preceding description, as well as from the following description.
D'autre part, dans l'un quelconque des aspects de l'invention, le diteφénoïde furanoïde de labdane précité ou un extrait en contenant peut être présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 et 1 % et encore de préférence de 0,01 et 0,5 % en poids. Dans le cas d'un extrait, il s'agit d'un pourcentage exprimé en extrait sec. Cette concentration sera, de préférence, de 0,001 à 0,1 % en poids, dans un milieu de culture.On the other hand, in any aspect of the invention, the aforementioned furanoid labanoid aforementioned or an extract containing it can be present in the composition at a concentration of between 0.0001 and 5% by weight relative to the total weight of the composition, preferably 0.001 and 1% and more preferably 0.01 and 0.5% by weight. In the case of an extract, this is a percentage expressed as dry extract. This concentration will preferably be from 0.001 to 0.1% by weight, in a culture medium.
Selon encore une autre caractéristique particulière, la composition précitée peut, en outre, contenir au moins un agent hydratant tel que l'acide hyaluronique ou la glycérine.According to yet another particular characteristic, the aforementioned composition may, in addition, contain at least one hydrating agent such as hyaluronic acid or glycerin.
Selon une autre caractéristique particulière, le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée davantage préféré est constitué par la marrubiine, qui est de préférence utilisée à une concentration en poids compris entre 0,0001 et 5 %, encore de préférence entre 0,001 et 1 %, encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids. Lors de l'emploi dans un milieu de culture, on utilisera généralement de 0,001 à 0,5 % en poids de marrubiine ou d'un extrait de plante en contenant par rapport au poids total du milieu de culture final.According to another particular characteristic, the more preferred furanoid diterpenoid of labdane of the above-mentioned formula I consists of marrubiin, which is preferably used at a concentration by weight of between 0.0001 and 5%, more preferably between 0.001 and 1%. , more preferably between 0.01 and 0.5% by weight. When used in a culture medium, generally 0.001 to 0.5% by weight of marrubiin or of a plant extract containing it will be used relative to the total weight of the final culture medium.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative ci-après faite en référence à plusieurs exemples illustratifs de l'invention qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.Other objects, characteristics and advantages of the invention will appear clearly in the light of the explanatory description below made with reference to several illustrative examples of the invention which therefore cannot in any way limit the scope of the invention.
Dans la présente description, en incluant les exemples et les revendi¬ cations, les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 de l'inventionIn the present description, including the examples and the claims, the percentages are given by weight, unless otherwise indicated. Example 1 of the invention
Obtention d'un extrait à l'acétate de méthyle de Marrubium vulgareObtaining a methyl acetate extract of Marrubium vulgare
On traite au reflux, pendant 3 fois 30 minutes, 500 g de plantes entières sèches préalablement broyées avec 5 1 environ d'acétate d'éthyle. On filtre les extraits obtenus sur filtre 0,45 μm et on évapore à sec le filtrat sous pression réduite. On remet en suspension le concentrât sec obtenu dans un minimum d'eau, ce qui donne un lait homogène, puis on lyophilise. On obtient ainsi un extrait à l'acétate d'éthyle de Marrubium vulgare, titrant 4 % en poids en diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée et, en particulier, titrant 1,5 % en poids en marrubiine, par gramme d'extrait sec.500 g of dry whole plants, previously ground with 5 l of ethyl acetate, are treated at reflux for 3 times 30 minutes. The extracts obtained are filtered on a 0.45 μm filter and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The dry concentrate obtained is resuspended in a minimum of water, which gives a homogeneous milk, then lyophilized. An ethyl acetate extract of Marrubium vulgare is thus obtained, titrating 4% by weight of the so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above and, in particular, titrating 1.5% by weight of marrubiin, per gram of extract. dry.
Exemple 2Example 2
Obtention d'un extrait méthanolique de BalloteObtaining a methanolic extract from Ballote
On traite au reflux, 3 fois 30 minutes, 500 g de parties aériennes séchées et broyées de Ballota nigra composées essentiellement de tiges et de feuilles, avec 5 1 environ de méthanol.500 g of dried and ground aerial parts of Ballota nigra composed essentially of stems and leaves are treated at reflux for 3 times 30 minutes, with approximately 5 l of methanol.
On filtre les extraits méthanoliques sur filtre 0,45 μm et on évapore à sec le filtrat sous pression réduite. On remet en suspension le concentrât sec obtenu dans un minimum d'eau, ce qui donne un lait homogène, puis on lyophilise. On obtient ainsi un extrait sec méthanolique de Ballota nigra titrant environ 0,5 % en poids de diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée, et en particulier titrant 0,02 % en poids de ballotinone, par gramme d'extrait sec.The methanolic extracts are filtered on a 0.45 μm filter and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The dry concentrate obtained is resuspended in a minimum of water, which gives a homogeneous milk, then lyophilized. A methanolic dry extract of Ballota nigra is thus obtained titrating about 0.5% by weight of said furanoid of labdane of formula I mentioned above, and in particular titrating 0.02% by weight of ballotinone, per gram of dry extract.
Exemple 3 Test d'activité de la marrubiine sur la différenciation des kératinocytesExample 3 Activity Test of Marrubiin on the Differentiation of Keratinocytes
Pour la présente étude, on utilise un prélèvement de peau effectué lors d'une opération de chirurgie esthétique de type "lifting" sur le visage d'une femme de 61 ans.For the present study, a skin sample taken during a cosmetic lifting operation of the "lifting" type is used on the face of a 61 year old woman.
Au jour J=-2, on ensemence 12 puits d'une plaque de culture multi- puits avec 10 cellules par puits de kératinocytes isolés à partir de ce prélèvement dans un milieu de culture classique pour la culture des kératinocytes, bien connu de l'homme de l'art. Avantageusement, ce milieu de culture peut être constitué par un milieu M199 additionné de 2 mM de L-glutamine, de 10% de sérum de veau foetal, de toxine cholérique, d'hydrocortisone, ainsi que du facteur de croissance épidermique EGF. Aux jours J=0, J=4, J=7 et J=10, le milieu de culture est renouvelé par un milieu identique sur 6 des 12 puits qui constituent des puits témoins non traités, et, sur les 6 puits restants, constituant les puits traités on renouvelle avec un milieu identique, mais dans lequel on a dissous 25 μg/ml de marrubiine disponible dans le commerce notamment chez Extra Synthèse (Genay, France), tel qu'obtenu à l'exemple 1, et sur lesquels on réalise une filtration stérilisante sur filtre, par exemple à 0,22 μm.On day D = -2, 12 wells are seeded with a multi-well culture plate with 10 cells per well of keratinocytes isolated from this sample in a conventional culture medium for the culture of keratinocytes, well known to the skilled in the art. Advantageously, this culture medium can consist of an M199 medium supplemented with 2 mM of L-glutamine, 10% of fetal calf serum, cholera toxin, hydrocortisone, as well as the epidermal growth factor EGF. On days D = 0, D = 4, D = 7 and D = 10, the culture medium is renewed by an identical medium on 6 of the 12 wells which constitute untreated control wells, and, on the 6 remaining wells, constituting the treated wells are renewed with an identical medium, but in which 25 μg / ml of commercially available marrubiin have been dissolved, in particular from Extra Synthèse (Genay, France), as obtained in Example 1, and on which performs a sterilizing filtration on a filter, for example at 0.22 μm.
Au jour J=12, on réalise une numération cellulaire ainsi qu'une inclusion des cellules en résine époxy après fixation et marquage des structures cellulaires à l'acétate d'uranyle.On day D = 12, a cell count is carried out as well as inclusion of the cells in epoxy resin after fixing and labeling of the cell structures with uranyl acetate.
On réalise une coupe de chacun des blocs de résine ainsi obtenus sous forme de coupe ultrafine, par exemple à l'aide d'un dispositif connu sous le nom de Microtome, et on observe celle-ci au microscope électronique à transmission.A cut is made of each of the resin blocks thus obtained in the form of an ultrafine cut, for example using a device known by the name of Microtome, and this is observed with a transmission electron microscope.
On a ensuite observé chacune des 6 coupes de la culture témoin, d'une part, et des 6 coupes de la culture traitée par la marrubiine, d'autre part.Each of the 6 sections of the control culture was then observed, on the one hand, and of the 6 sections of the culture treated with marrubiine, on the other hand.
On a pu observer que les cellules traitées avec la marrubiine présentent une différenciation cellulaire nettement supérieure au témoin, à savoir :It has been observed that the cells treated with marrubiine exhibit cell differentiation clearly superior to the control, namely:
- plus de 10 couches cellulaires alors que le témoin présente 5 couches cellulaires en moyenne et au maximum 8 ; - 3 à 4 couches intermédiaires composées de kératinocytes ayant une abondante activité cytoplasmique, des desmosomes et des tonofilaments nombreux et réguliers, tandis que la culture témoin présente des cellules n'ayant pas ces caractéristiques, et possède une architecture non régulière ;- more than 10 cell layers while the witness has 5 cell layers on average and a maximum of 8; - 3 to 4 intermediate layers composed of keratinocytes having an abundant cytoplasmic activity, numerous and regular desmosomes and tonofilaments, while the control culture presents cells not having these characteristics, and has an irregular architecture;
- les couches supérieures présentent une comification régulière avec plusieurs couches de coméocytes présentant une enveloppe cornée épaisse et remplie de tonofilaments, tandis que les couches supérieures des témoins possèdent peu de coméocytes et présentent donc une cornéification très incom¬ plète, une absence de grains de kératohyaline, la présence de restes d'organelles cellulaires, preuves d'une mauvaise différenciation. Ces résultats nettement supérieurs sur la différenciation cellulaire obtenus avec la marrubiine permettent d'envisager l'application de diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée, ou d'extraits d'une plante en contenant, et en particulier d'extraits de Marrube ou de Ballote et de préférence de marrubiine, à la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologique, en particulier suivantes : - des compositions favorisant la formation d'un épidémie bien diffé¬ rencié donc donnant une peau "belle" ayant un grain et un toucher agréables ;- The upper layers have a regular comification with several layers of coméocytes having a thick horny envelope and filled with tonofilaments, while the upper layers of the controls have few coméocytes and therefore have very incomplete corneification, an absence of keratohyaline grains. , the presence of cell organ remains, evidence of poor differentiation. These clearly superior results on cell differentiation obtained with marrubiine make it possible to envisage the application of the so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above, or extracts of a plant containing it, and in particular extracts of horehound or of Ballote and preferably marrubiin, for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological, in particular the following: - compositions promoting the formation of a well-differentiated epidemic, thus giving "beautiful" skin with a pleasant texture and feel;
- des compositions luttant contre les troubles de la différenciation épidermique, survenant notamment au cours du vieillissement ; - des compositions renforçant la barrière cutanée donc protégeant des agressions externes, par exemple par des allergènes ou des tensioactifs, d'une part, et limitant la perte excessive d'eau par l'épiderme, d'autre part ;- compositions combating disorders of epidermal differentiation, occurring in particular during aging; - compositions reinforcing the skin barrier therefore protecting external aggressions, for example by allergens or surfactants, on the one hand, and limiting the excessive loss of water by the epidermis, on the other hand;
- des compositions permettant d'améliorer la qualité de la chevelure notamment par une amélioration de la qualité de la kératine de la tige pilaire du cheveu provenant de l'activité des kératinocytes des follicules qui se différencient depuis la base du poil.- compositions making it possible to improve the quality of the hair, in particular by improving the quality of the keratin of the hair shaft originating from the activity of the keratinocytes of the follicles which differentiate from the base of the hair.
Egalement, on peut envisager l'application des diteφénoïdes furanoïques de labdane de formule I précitée ainsi que des extraits de plantes en contenant, et notamment des extraits de Marrube ou de Ballote, et de préférence de la marrubiine à la préparation de milieux de cultures cellulaires, en particulier destinés à la culture en masse de kératinocytes, ou de compositions destinées à traiter des cultures de kératinocytes pour favoriser la vitesse et/ou la qualité de l'architecture de ces cultures lorsqu'elles sont, en particulier, destinées à fabriquer des peaux artificielles, dites équivalentes pour greffes, en particulier sur des brûlés, ou bien pour la préparation de modèles destinés à évaluer la toxicité ou la pénétration cutanée de diverses substances testées.Likewise, it is possible to envisage the application of the so-called furanoic laboid anenoids of formula I mentioned above as well as plant extracts containing them, and in particular extracts from horehound or ballote, and preferably marrubiin to the preparation of cell culture media. , in particular intended for the mass culture of keratinocytes, or of compositions intended for treating cultures of keratinocytes to promote the speed and / or the quality of the architecture of these cultures when they are, in particular, intended for manufacturing artificial skins, called equivalent for grafts, in particular on burn patients, or else for the preparation of models intended to evaluate the toxicity or the skin penetration of various tested substances.
On donne ci-après divers exemples de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques selon l'invention, utilisant un diteφénoïde furanoïque de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant, en particulier un extrait de Marrube ou de Ballote.Various examples of cosmetic or pharmaceutical compositions, in particular dermatological compositions according to the invention, are given below, using a so-called furanoic labdaneoid of formula I mentioned above or a plant extract containing it, in particular an extract from horehound or bundle.
Exemple 4Example 4
Composition dermatologique pour la restauration de la barrière hydrique de l'épi— ÛSUΩ&Dermatological composition for the restoration of the water barrier of the epi— ÛSUΩ &
- marrubiine 0,01 g- marrubiin 0.01 g
- Cremophor RH 40® 1 g- Cremophor RH 40® 1 g
- Carbomer 980® 0,2 g- Carbomer 980® 0.2 g
- triéthanolamine 0,18 g - PEG 6-30 de stéarate 7 g- triethanolamine 0.18 g - PEG 6-30 of stearate 7 g
- cétyl alcool 2 g - huiles végétales 25 g- cetyl alcohol 2 g - vegetable oils 25 g
- excipient aqueux parfumé q.s.p. 100 g- aqueous excipient scented q.s.p. 100g
On mélange les composants de manière classique pour obtenir une émulsion traitante appliquée matin et soir en massant légèrement les zones à traiter. Cette émulsion s'utilise comme crème de jour et/ou de nuit.The components are mixed in a conventional manner to obtain a treating emulsion applied morning and evening by lightly massaging the areas to be treated. This emulsion is used as a day and / or night cream.
Exemple 5Example 5
Composition dermatologique pour le traitement de peaux psoriasiquesDermatological composition for the treatment of psoriatic skin
- extrait méthanolique de Ballote de l'exemple 2 0,3 g- methanolic extract of Ballote from Example 2 0.3 g
- gel de Carbopol 980® à 2% 35 g- 2% Carbopol 980® gel 35 g
- excipient aqueux parfumé q.s.p 100 g- perfumed aqueous excipient q.s.p 100 g
On introduit l'extrait de Ballote dans l'excipient aqueux pour le disperser, puis on ajoute le gel de Carbopol de manière à obtenir une composition gélifiée que l'on applique localement sur les lésions pendant 6 semaines.The Ballote extract is introduced into the aqueous excipient to disperse it, then the Carbopol gel is added so as to obtain a gelled composition which is applied locally to the lesions for 6 weeks.
Exemple 6 Composition cosmétique pour maintenir un état d'hydratation satisfaisant de l'épidermeEXAMPLE 6 Cosmetic Composition for Maintaining a Satisfactory State of Hydration of the Epidermis
- extrait à l'acétate d'éthyle de Marrube de l'exemple 1 0,18 g- Marrube ethyl acetate extract from Example 1 0.18 g
- alpha-bisabolol 0,1 g - acide hyaluronique 1 g- alpha-bisabolol 0.1 g - hyaluronic acid 1 g
- urée 3 g- urea 3 g
- excipient cosmétiquement acceptable sous forme d'un lait pour le coφs q.s.p 100 g- cosmetically acceptable excipient in the form of a milk for the cost q.s.p 100 g
Appliquer le lait sur les zones à traiter, en particulier sur les jambes après l'épilation. Cette composition permet en particulier de renforcer la fonction de barrière hydrique cutanée de l'épiderme par l'amélioration de la cohésion inter¬ cellulaire épidermique. Elle permet ainsi à la peau de conserver un état d'hydrata¬ tion satisfaisant. Exemple 7Apply the milk on the areas to be treated, in particular on the legs after hair removal. This composition makes it possible in particular to reinforce the skin water barrier function of the epidermis by improving the epidermal inter-cellular cohesion. It thus allows the skin to maintain a satisfactory state of hydration. Example 7
Composition cosmétique contenant de la ballotinone. destinée au traitement préventif des peaux sèchesCosmetic composition containing ballotinone. intended for the preventive treatment of dry skin
- extrait méthanolique de Ballote obtenu à l'exemple 2 0,5 g- methanolic extract of Ballote obtained in Example 2 0.5 g
- excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p... 100 g- oil-in-water type cream emulsion excipient, q.s.p ... 100 g
On incoφore l'extrait de Ballote dans l'excipient émulsion crème, pour obtenir la crème selon l'invention. On peut appliquer quotidiennement la crème sur les parties du coφs que l'on souhaite traiter.The Ballote extract is incorporated into the cream emulsion excipient, to obtain the cream according to the invention. You can apply the cream daily to the parts of the body that you want to treat.
Exemple 8Example 8
Composition cosmétique contenant de la hallonigrine destinée au traitement des peaux ichtyosiquesCosmetic composition containing hallonigrine intended for the treatment of ichthyotic skin
- glycérol 3 g- glycerol 3 g
- acide hyaluronique 1 g- hyaluronic acid 1 g
- ballonigrine 0,2 g - excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p. 100g- ballonigrine 0.2 g - cream emulsion excipient of the oil-in-water type, q.s.p. 100g
On incorpore la ballonigrine ainsi que le glycérol et l'acide hyaluronique, à l'excipient émulsion crème pour obtenir la crème selon l'invention.The ballonigrine, as well as the glycerol and the hyaluronic acid, are incorporated into the cream emulsion excipient to obtain the cream according to the invention.
On applique quotidiennement cette crème sur les zones souhaitées de la peau, jusqu'à obtention d'une peau beaucoup plus lisse grâce à un renouvelle¬ ment régulier de la couche cornée.This cream is applied daily to the desired areas of the skin, until a much smoother skin is obtained thanks to a regular renewal of the stratum corneum.
Exemple 9Example 9
Préparation d'un milieu de culture et son utilisation pour la culture en masse de cellules de peauPreparation of a culture medium and its use for the mass culture of skin cells
Pour la préparation de ce milieu de culture ainsi que pour son utilisa¬ tion pour la culture en masse de cellules de peau, l'homme de l'art pourra se reporter notamment à l'article de Philip C. Familletti et al. dans Biotechnology, vol. 6, janvier 1988, pages 41 à 44 ainsi qu'aux références citées dans cet article, en particulier Arathoon et al. dans la revue Science (1986), 222, page 1390 et sui- vantes ; l'article de Ku, K. et al. dans la revue Biotechnology, Bioeng. (1980), 22, pages 79 et suivantes.For the preparation of this culture medium as well as for its use for the mass culture of skin cells, those skilled in the art may refer in particular to the article by Philip C. Familletti et al. in Biotechnology, vol. 6, January 1988, pages 41 to 44 as well as to the references cited in this article, in particular Arathoon et al. in the journal Science (1986), 222, page 1390 and following praises; the article by Ku, K. et al. in the journal Biotechnology, Bioeng. (1980), 22, pages 79 et seq.
Ainsi, on prépare un milieu de culture optimal pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu de base nutritif DMEM (Gibco®), du facteur de croissance EGF, 10 % de sérum de veau foetal, de l'isoprotérénol et/ou de la forskoline, ainsi que de l'hydrocortisone.Thus, an optimal culture medium is prepared for the growth of human keratinocytes comprising a nutritive base medium DMEM (Gibco®), growth factor EGF, 10% fetal calf serum, isoproterenol and / or forskolin, as well as hydrocortisone.
Ce milieu comprendra un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant, en particulier un extrait de Marrube ou de Ballote, de préférence la marrubiine, à la concentration de 0,01 à 0,5 % en poids par rapport au poids total du milieu de culture final.This medium will comprise a so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or a plant extract containing it, in particular an extract of Horehound or Ballote, preferably marrubiine, at the concentration of 0.01 to 0.5% by weight per relative to the total weight of the final culture medium.
On réalise une culture à base de cellules de peau en inoculant des kératinocytes, de préférence humains, afin de les immobiliser sur des supports tels que fibres creuses, des microbilles, ou des matrices microporeuses et cela à l'aide du milieu de culture décrit précédemment. Une perfusion en milieu dans un système à perfusion du type de celui-ci décrit par Sylvie GUICHARD- BALESTRINI dans la revue Biofutur, supplément n°56, avril 1987, pages 2 à 14, sera assurée afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.A culture based on skin cells is carried out by inoculating keratinocytes, preferably human, in order to immobilize them on supports such as hollow fibers, microbeads, or microporous matrices and this using the culture medium described above. . A medium perfusion in an infusion system of the type described by Sylvie GUICHARD-BALESTRINI in the journal Biofutur, supplement n ° 56, April 1987, pages 2 to 14, will be ensured in order to have an adequate contribution to the growth and differentiation even when the biomass is large.
En fin de culture, on récupère les substances sécrétées par les kératinocytes, contenant principalement des lipides, sources de matière première pour la formulation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques à appli¬ cation topique sur l'épiderme ou le cuir chevelu, de préférence d'humains.At the end of the culture, the substances secreted by the keratinocytes are recovered, mainly containing lipids, sources of raw material for the formulation of cosmetic or pharmaceutical compositions for topical application to the epidermis or the scalp, preferably humans. .
Grâce au produit de l'invention, il est possible de traiter des cultures de peau reconstituées, en particulier des cultures de kératinocytes ou d'autres cellules épidermiques cultivées sur un support approprié, tel qu'un support collagenique (contenant ou non des fibroblastes), par exemple décrit dans le document La Recherche, (1987), n°l£5_, pages 149-159 et dans Br. J. Dermatol. (1986), 114, pages 91-101, ou un support constitué par du derme excisé.Thanks to the product of the invention, it is possible to treat reconstituted skin cultures, in particular cultures of keratinocytes or other epidermal cells cultivated on an appropriate support, such as a collagen support (containing or not fibroblasts). , for example described in the document La Recherche, (1987), n ° 1 £ 5_, pages 149-159 and in Br. J. Dermatol. (1986), 114, pages 91-101, or a support constituted by excised dermis.
Grâce à l'utilisation de la composition selon l'invention, on obtiendra une épidermisation plus rapide et plus complète. Ceci permettra dans des délais plus courts de fournir aux médecins de la peau reconstituée, de préférence pour les humains, une sorte de pansement biologique pour les autogreffes, par exemple dans le cas de brûlures étendues. L'invention permettra également de réaliser de façon industrielle et concurrentielle des peaux reconstituées, de préférence pour les humains, de bonne qualité pour réaliser des tests de pénétration ou de tolérance. L'invention comprend naturellement tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons.Thanks to the use of the composition according to the invention, a faster and more complete epidermization will be obtained. This will allow in a shorter time to provide doctors with reconstituted skin, preferably for humans, a kind of biological dressing for autografts, for example in the case of extensive burns. The invention will also allow industrial and competitive production of reconstituted skins, preferably for humans, of good quality for carrying out penetration or tolerance tests. The invention naturally includes all the means constituting the technical equivalents of the means described as well as their various combinations.
L'invention couvre également de manière générale toute caractéristique qui apparaît être nouvelle vis-à-vis d'un état de la technique quelconque, à partir de la présente description prise dans son ensemble y compris les exemples. The invention also generally covers any characteristic which appears to be new vis-à-vis any prior art, from the present description taken as a whole including the examples.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique, ou pharmaceutique, notamment derma¬ tologique, présentant notamment une activité favorisant la différenciation des kératinocytes, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule chimique I suivante :1. Cosmetic or pharmaceutical composition, in particular a derma¬ tological composition, having in particular an activity promoting the differentiation of keratinocytes, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one furanoid diterpenoid of labdane of chemical formula I below:
formule Iformula I
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dans laquelle :in which :
Rj représente -OH ou -OR'j, R'j étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, Rj peut former avec Rg une liaison simple ;R j represents -OH or -OR'j, R'j being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, Rj can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom;
R3 représente méthyle ou -CH2R3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R3 represents methyl or -CH2R3, R'3 representing a possibly acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ; Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en Cj-Cg, en particulier acétyle, ou Rg peut former avec Rj une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9; Rg represents a hydrogen atom or a Cj-Cg acyl group, in particular acetyl, or Rg can form with R j a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group,
- 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle,- 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -l-ethylenyl,
- 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.- 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylenepropyl; optionally in a cosmetically or pharmaceutically excipient, in particular dermatologically acceptable, preferably acceptable for topical application.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.2. Composition according to claim 1, characterized in that R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetrahydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que R9 représente un radical 3-furanyle choisi parmi le groupe consistant de :3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that R9 represents a 3-furanyl radical chosen from the group consisting of:
- 3-furanyle,- 3-furanyl,
- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle,- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-2-oxo-3 -furanyl,
- tétrahydro-3-furanyle,- tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le diteφénoïde furanoïque de labdane de formule I précitée est choisi parmi le groupe consistant de marrubiine, ballotinone, leosibiricine, pérégrinine, τ>4. Composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the so-called furanoic labdaneoid of formula I mentioned above is chosen from the group consisting of marrubiin, ballotinone, leosibiricin, peregrine, τ>
ballonigrine, 18-hydroxy-ballonigrine, 18-chloro-ballonigrine, ballonigrinone, 7-hydroxy-marrubiine, léonotine et ballotenol.ballonigrine, 18-hydroxy-ballonigrine, 18-chloro-ballonigrine, ballonigrinone, 7-hydroxy-marrubiin, leonotine and ballotenol.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée est constitué par la Marrubiine.5. Composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above is constituted by Marrubiine.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration en diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée est comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, de préférence entre 0,001 et 1 % et encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the concentration of so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above is between 0.0001 and 5% by weight, preferably between 0.001 and 1% and still of preferably between 0.01 and 0.5% by weight, relative to the total weight of the composition.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un agent hydratant, tel que l'acide hyaluronique.7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it also contains at least one hydrating agent, such as hyaluronic acid.
8. Utilisation d'un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante, ou d'un extrait de plante en contenant comme agent cosmétique pour le soin de la peau ou des phanères :8. Use of a so-called furanoid of the labdane of formula I below, or of a plant extract containing it as a cosmetic agent for the care of the skin or appendages:
formule Iformula I
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dans laquellein which
Rj représente -OH ou -OR'j, R\ étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, Rj peut former avec Rg une liaison simple ;R j represents -OH or -OR'j, R \ being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, Rj can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ; R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom; R3 represents methyl or -CH2R'3, R'3 representing a possibly acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C^-Cg, en particulier acétylé, ou Rg peut former avec Rj une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 acyl group, in particular acetylated, or Rg can form with Rj a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group,
- 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle,- 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl,
- 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylénylc,- 2- (5-hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -l-ethylenylc,
- 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.- 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylenepropyl; optionally in a cosmetically acceptable excipient, preferably acceptable for topical application.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.9. Use according to claim 8, characterized in that R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetrahydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle.
10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de :10. Use according to claim 8 or 9, characterized in that the 3-furanyl radical is chosen from the group consisting of:
- 3-furanyle,- 3-furanyl,
- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle,- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-furanyle,- tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle,- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.- tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
11. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une utilisation pour améliorer la différenciation des kératinocytes, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux et des ongles.11. Use according to one of claims 8 to 10, characterized in that it is a use for improving the differentiation of keratinocytes, for restoring, preserving and / or strengthening the protective function of the skin, in particular the water barrier function, as well as to strengthen the cohesion of the cells of the epidermis or even improve the quality of hair and nails.
12. Utilisation d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant, pour la préparation d'une composi¬ tion pharmaceutique ou dermatologique destinée à améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épiderme :12. Use of a furanoid labiter diterpenoid of the following formula I or of a plant extract containing it, for the preparation of a pharmaceutical or dermatological composition intended to improve the differentiation of the keratinocytes of the epidermis:
formule Iformula I
Figure imgf000026_0001
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dans laquelle :in which :
Rj représente -OH ou -OR'j, R\ étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, Rj peut former avec Rg une liaison simple ;R j represents -OH or -OR ' j , R \ being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, Rj can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ; R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom; R3 represents methyl or -CH2R'3, R'3 representing a possibly acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C j -Cg, en particulier acétylé, ou Rg peut former avec R\ une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a C j -Cg acyl group, in particular acetylated, or Rg can form with R \ a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group, - 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3 -methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -l-ethylenyl,
- 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient pharmaceutiquement ou dermatologiquement acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.- 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylenepropyl; optionally in a pharmaceutically or dermatologically acceptable excipient, preferably acceptable for topical application.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.13. Use according to claim 12, characterized in that R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetrahydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle.
14. Utilisation selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de :14. Use according to claim 12 or 13, characterized in that the 3-furanyl radical is chosen from the group consisting of:
- 3-furanyle,- 3-furanyl,
- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle,- 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle,- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.- tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
15. Utilisation selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pour le traitement des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis.15. Use according to one of claims 12 to 14, characterized in that it is a composition for the treatment of skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis.
16. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 15, caractérisée en ce que le diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, de préférence entre 0,001 et 1 % et encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, cette concentration, dans le cas d'un extrait, étant exprimée en extrait sec.16. Use according to one of claims 8 to 15, characterized in that the so-called furanoid of labdane of formula I mentioned above or a plant extract containing it is present in the composition at a concentration between 0.0001 and 5% in weight, preferably between 0.001 and 1% and more preferably between 0.01 and 0.5% by weight relative to the total weight of the final composition, this concentration, in the case of an extract, being expressed as dry extract .
17. Milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture des cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, permettant de favoriser, d'accélérer et d'améliorer leur différenciation, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace pour obtenir une telle différenciation d'un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant :17. Cell or tissue culture medium, in particular for the culture of skin cells, in particular of keratinocytes, making it possible to promote, accelerate and improve their differentiation, characterized in that it comprises an effective amount for obtaining such a differentiation of a so-called furanoid of labdane of the following formula I or of a plant extract containing it:
formule Iformula I
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dans laquelle R\ représente -OH ou -OR'j, R'\ étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R^ peut former avec Rg une liaison simple ;in which R \ represents -OH or -OR ' j , R' \ being a C1-C4 alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, R ^ can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R*3 représentant un groupe hydroxy éventuel¬ lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R3 represents methyl or -CH2R'3, R * 3 representing a possibly acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom;
R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en Cj-Cg, en particulier acétylé, ou Rg peut former avec R\ une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a Cj-Cg acyl group, in particular acetylated, or Rg can form with R \ a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group,
- 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle.- 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -1-ethylenyl, 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylene-propyl.
18. Milieu de culture selon la revendication 17, caractérisé en ce que18. Culture medium according to claim 17, characterized in that
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle. R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetrahydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle.
19. Milieu de culture selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de :19. Culture medium according to claim 17 or 18, characterized in that the 3-furanyl radical is chosen from the group consisting of:
- 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle,- 3-furanyl, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl, - tetrahydro-3-furanyl,
- tétrahydro-5-oxo-3-furanyle,- tetrahydro-5-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.- tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
20. Milieu de culture selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il comprend de 0,01 à 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.20. Culture medium according to claim 17 or 18, characterized in that it comprises from 0.01 to 0.5% by weight of furanoid diterpenoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it.
21. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier de kératinocytes, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées. 21. Culture medium according to one of claims 17 to 20, characterized in that it is used for the mass culture of skin cells, in particular keratinocytes, for the production of artificial skins or for the preparation of models of reconstituted skins.
22. Procédé pour favoriser, accélérer ou améliorer la différenciation des cellules de peau, en particulier des kératinocytes, de préférence humains, notamment dans le cadre d'une culture en masse de cellules de peau, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées, caractérisé en ce qu'on utilise un milieu de culture tel que défini dans l'une quelconque des revendications 17 à 21.22. Method for promoting, accelerating or improving the differentiation of skin cells, in particular keratinocytes, preferably human, in particular in the context of a mass culture of skin cells, for the production of artificial skins or for the preparation of reconstituted skin models, characterized in that a culture medium as defined in any one of claims 17 to 21 is used.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'on prépare un milieu de culture pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu de base de nutritif DMEM, un facteur de croissance épidermique EGF, 10 % de sérum de veau foetal et éventuellement de l'hydrocortisone. 23. The method of claim 22, characterized in that a culture medium is prepared for the growth of human keratinocytes comprising a base medium of nutrient DMEM, an epidermal growth factor EGF, 10% fetal calf serum and optionally hydrocortisone.
24. Procédé de culture selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce qu'on réalise une culture en masse de cellules de peau, de préférence humains, en inoculant des kératinocytes à fin de les immobiliser sur des supports tels que des fibres creuses, des microbilles ou des matrices microporeuses, éventuellement en assurant une perfusion du milieu afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante. 24. Culture method according to claim 22 or 23, characterized in that a mass culture of skin cells, preferably human, is carried out by inoculating keratinocytes in order to immobilize them on supports such as hollow fibers, microporous microbeads or matrices, possibly ensuring an perfusion of the medium in order to have an adequate contribution to growth and to differentiation even when the biomass is high.
25. Procédé de traitement cosmétique ou thérapeutique, notamment dermatologique, des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, en permettant ainsi notamment d'obtenir un effet hydratant en empêchant la perte excessive d'eau par l'épiderme, en permettant une utilisation notamment pour le traitement des peaux sèches, quel que soit le degré de sécheresse, y compris les peaux ichtyosique, et les peaux psoriasiques, ou pour améliorer la qualité des ongles ou des cheveux, conduisant ainsi à un embellissement de la chevelure, caractérisé en ce qu'on administre de manière topique sur les zones de l'épiderme, du cuir chevelu ou des ongles, concernées une quantité cosmétiquement ou thérapeutiquement, notamment dermatologiquement, efficace d'un diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant :25. Cosmetic or therapeutic treatment process, especially dermatological treatment, of skin disorders accompanied by dysregulation of the differentiation of keratinocytes, such as psoriasis, to restore, preserve and / or strengthen the protective function of the skin, in particular the function of water barrier, thus making it possible in particular to obtain a hydrating effect by preventing excessive loss of water by the epidermis, by allowing use in particular for the treatment of dry skin, whatever the degree of dryness, including the skin ichthyosis, and psoriatic skin, or to improve the quality of the nails or hair, thus leading to an improvement of the hair, characterized in that it is administered topically to the areas of the epidermis, scalp or nails, concerned a cosmetically or therapeutically, in particular dermatologically, effective amount of a so-called furanoid of labdane of the following formula I or a plant extract containing it:
formule Iformula I
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
Figure imgf000031_0001
in which :
R\ représente -OH ou -OR'j, R'j étant un radical alkyle en Cγ-C^, en particulier CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R\ peut former avec Rg une liaison simple ;R \ represents -OH or -OR'j, R ' j being a Cγ-C ^ alkyl radical, in particular CH3, or else, when R2 represents an oxygen atom, R \ can form with Rg a single bond;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène ;R2 represents two hydrogen atoms or one oxygen atom;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, ^3 représentant un groupe hydroxy éventuel- lement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode ;R3 represents methyl or -CH2R'3, ^ 3 representing an optionally acylated hydroxy group, in particular acetylated, or a halogen atom, such as chlorine or iodine;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène ; R5 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et Rg participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9 ;R4 and R7 independently represent two hydrogen atoms, a hydrogen atom, a hydroxy atom or an oxygen atom; R5 and Rg independently of one another represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or else R5 and Rg participate in a double bond between the carbon atoms in position 8 and 9;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en Cj-Cg, en particulier acétylé, ou Rg peut former avec R^ une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone ;Rg represents a hydrogen atom or a C j -Cg acyl group, in particular acetylated, or Rg can form with R ^ a single bond when R2 represents an oxygen atom so as to participate in a gamma-lactone function;
R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétra- hydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien R9 représente encore l'un des groupements suivants :R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetra-hydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle, or well R9 still represents one of the following groupings:
- 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-l-yl)-l-éthylényle,- 2-butyl substituted in position 1 or 4 by a hydroxy group, - 2-methyl-3 - [(3-methyl-5-oxo-2-furanylidene) methyl] -oxyranyl, - 2- (5-hydroxy-3 -methyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl) -l-ethylenyl,
- 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-l-méthylène- propyle ; éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable pour une application topique.- 3- (2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-2-furanyl) -2-hydroperoxy-1-methylenepropyl; optionally in a cosmetically or pharmaceutically excipient, in particular dermatologically, acceptable for topical application.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que R9 représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle. 26. The method of claim 25, characterized in that R9 represents a 3-furanyl radical optionally dihydrogenated or tetrahydrogenated, and / or carrying a hydroxy function and / or an oxo function in position 2 or 5 of the furanyl ring, or a hydroxy function in position 3 of this cycle.
27. Procédé selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de :27. The method of claim 25 or 26, characterized in that the 3-furanyl radical is chosen from the group consisting of:
- 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle,- 3-furanyl, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyl, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyl, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyl,
- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle,- 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle,- tetrahydro-3-furanyl, - tetrahydro-5-oxo-3-furanyl,
- tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle. - tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyl.
28. Procédé selon l'une des revendications 25 à 27, caractérisé en ce qu'on applique une composition ayant une concentration comprise entre 0,0001 et 5 %, de préférence entre 0,001 et 1 % et encore de préférence de 0,01 et 0,5 % en poids de diteφénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant, dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement , acceptable. 28. Method according to one of claims 25 to 27, characterized in that a composition is applied having a concentration of between 0.0001 and 5%, preferably between 0.001 and 1% and more preferably 0.01 and 0.5% by weight of said furanoid of labdane of formula I mentioned above or of a plant extract containing it, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable excipient, in particular dermatologically acceptable.
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