DE10048596A1 - Diterpenes with a labdane structure, useful as antiinflammatory agents in therapeutic and cosmetic compositions for treatment of arthritis, asthma, psoriasis, skin erythema or irritation - Google Patents
Diterpenes with a labdane structure, useful as antiinflammatory agents in therapeutic and cosmetic compositions for treatment of arthritis, asthma, psoriasis, skin erythema or irritationInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von bicyclischen Diterpen-Verbindungen mit Labdan-Struktur als 5-Lipoxygenase hemmende Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung entzündlicher Prozesse und als entzündungshemmende Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhaut.The invention relates to the use of bicyclic diterpene compounds with Labdan structure as 5-lipoxygenase inhibiting agents for the production of therapeutic preparations for the inhibition of inflammatory processes and as anti-inflammatory component in cosmetic preparations for the treatment of Skin and mucous membrane.
Entzündungen sind gekennzeichnet durch Rötung, Wärmeentwicklung, Schwellung und Schmerz als Folge der gestörten Organfunktion, der Vasodilatation, der erhöhten Gefäßpermeabilität und der chemotaktischen oder toxischen Wirkung der dabei im Gewebe freigesetzten Mediatoren.Inflammation is characterized by redness, heat, swelling and Pain as a result of impaired organ function, vasodilation, which increased Vascular permeability and the chemotactic or toxic effect of the in Tissue released mediators.
Entzündungshemmende Stoffe haben eine überragende Bedeutung sowohl bei der therapeutischen Behandlung vieler Krankheiten als auch in kosmetischen Produkten, in denen sie neben der antiphlogistischen auch antiallergische, hautberuhigende und schmerzlindernde Wirkungen haben. Eine herkömmliche Methode zur Behandlung von Entzündungen besteht in der Vewendung von Glucokortikoiden und deren Derivaten, welche der Bildung der für den Entzündungsprozess wichtigen Arachidonsäure durch Hemmung des Enzyms Phospholipase A2 entgegenwirken. Dabei treten jedoch auch unerwünschte Nebenwirkungen auf.Anti-inflammatory substances are of paramount importance in both the therapeutic treatment of many diseases as well as in cosmetic products, in which they have in addition to the anti-inflammatory and anti-allergic, skin-calming and have analgesic effects. A conventional method for the treatment of Inflammation consists in the use of glucocorticoids and their derivatives, which of the formation of important for the inflammation process arachidonic acid Inhibition of the enzyme phospholipase A2 counteract. But also occur unwanted side effects.
Zur Vermeidung solcher Kortikoid-Nebenwirkungen hat man auch schon solche Stoffe verwendet, die in der Lage sind, den anschließenden enzymatischen Arachidonsäureabbau zu blockieren, der zur Bildung der am Entzündungsprozess beteiligten Mediatoren, z. B. Bradykinin, Serotonin, Prostaglandine, Leukotriene, Histamine und Sauerstoffradikale führt.To avoid such corticosteroid side effects you already have such substances which are capable of subsequent enzymatic arachidonic acid degradation used to form the mediators involved in the inflammatory process, e.g. B. Bradykinin, serotonin, prostaglandins, leukotrienes, histamines and oxygen radicals leads.
Eine besondere Rolle spielen unter diesen Metaboliten der Arachidonsäure die Leukotriene und Prostaglandine. Durch die Hemmung der beiden Isoenzyme der Cyclooxygenase kann man z. B. die Bildung der Prostaglandine hemmen und auf diese Weise Entzündungen therapieren. Auch Inhibitoren der 5-Lipoxygenase, die der Bildung von Leukotrienen entgegenwirken, sind als entzündungshemmende Wirkstoffe beschrieben worden.The leukotrienes play a special role among these metabolites of arachidonic acid and prostaglandins. By inhibiting the two isoenzymes of cyclooxygenase can one z. B. inhibit the formation of prostaglandins and in this way inflammation therapy. Also inhibitors of 5-lipoxygenase, the formation of leukotrienes counteract, have been described as anti-inflammatory drugs.
A.T.P. Ammon u. a. (Deutsche Apothekerzeitung, 136. Jahrgang (1996), Nr. 22, Seiten 17 bis 30) haben gezeigt, daß die bekannten entzündungshemmenden Wirkstoffe der Kamille, insbesondere Apigenin, Chamazulen und Bisabolol wirksame Inhibitoren der 5- Lipoxygenase sind und auf diese Weise der Bildung von Leukotrienen entgegenwirken.A.T.P. Ammon u. a. (Deutsche Apothekerzeitung, 136th year (1996), No. 22, pages 17 to 30) have shown that the known anti-inflammatory agents of chamomile, especially apigenin, chamazulen and bisabolol are effective inhibitors of the 5- Lipoxygenase and counteract in this way the formation of leukotrienes.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere hochwirksame 5-Lipoxygenase- Inhibitoren aufzufinden und für solche Stoffe ein neues Anwendungsfeld zu erschließen.An object of the present invention was to provide further highly effective 5-lipoxygenase Find inhibitors and open up a new field of application for such substances.
Aus WO 96/20704 A1 war bekannt, daß (+)-Sclareolid ein wirksamer Inhibitor für Zellproliferationen ist und daher zur therapeutischen Behandlung von Fibrose, gutartiger Prostatahyperplasie, Artheriosklerose, Psoriaris und anderer proliferativer oder karzinomer Krankheiten geeignet ist.It was known from WO 96/20704 A1 that (+) - sclareolide is an effective inhibitor of Cell proliferation is, therefore, more benign for the therapeutic treatment of fibrosis Prostatic hyperplasia, atherosclerosis, psoriaris and other proliferative or carcinoma Diseases is suitable.
In WO 99/63978 A1 ist ein Verfahren zur Behandlung mikrobieller Infektionen mit sclareolähnlichen Verbindungen beschrieben, das die antibakteriellen und fungiziden Eigenschaften dieser Stoffe nutzt.WO 99/63978 A1 discloses a method for the treatment of microbial infections sclareol-like compounds that are the antibacterial and fungicidal Properties of these substances uses.
5-Lipoxygenase oder Cyclooxygenase hemmende oder antiphlogistische Eigenschaften des Sclareols oder anderer Diterpenoide mit Labdan-Struktur sind aus diesen Dokumenten nicht bekannt.5-lipoxygenase or cyclooxygenase inhibitory or antiphlogistic properties of Sclareols or other diterpenoids with labdan structure are from these documents not known.
Es wurde nun gefunden, daß Sclareol und andere Verbindungen, die eine vom Labdan abgeleitete Struktur aufweisen, sehr wirksame Inhibitoren der 5-Lipoxygenase sind. It has now been found that sclareol and other compounds, one of the labdans have derived structure are very effective inhibitors of 5-lipoxygenase.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Diterpen-Verbindungen mit Labdan- Struktur als 5-Lipoxygenase hemmende Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen.The invention relates to the use of diterpene compounds with labdan Structure as 5-lipoxygenase inhibiting agents for the production of therapeutic Preparations for the inhibition of inflammatory processes.
Unter Diterpenoiden mit Labdan-Struktur werden dabei solche Verbindungen verstanden, die ein bicyclisches Decahydro-1,1,4a,6-tetramethylnaphtalin-Grundgerüst aufweisen. Solche Verbindungen sind z. B. im Dictionary of Terpenoids, Vol. 2 (J. W. Conolly, R. A. Hill) unter den Nummern Di-00145 bis Di-00526 (Labdane, Secolabdane, Norlabdane) aufgeführt.Under diterpenoids with Labdan structure are understood as such compounds, which have a bicyclic decahydro-1,1,4a, 6-tetramethylnaphthalene skeleton. Such compounds are for. In the Dictionary of Terpenoids, Vol. 2 (J.W. Conolly, R.A. Hill) under the numbers Di-00145 to Di-00526 (Labdane, Secolabdane, Norlabdane) listed.
Besonders bevorzugt geeignete Diterpenoide sind
Particularly preferred are suitable diterpenoids
- - das dort unter der Nummer Di-00428 aufgeführte 14-Labdane-8,13-diol, dessen (8α 13 S)-Form als Sclareol, dem Hauptbestandteil des Muskateller Salbeiöls (Salvia sclarea) bekannt ist,- the 14-labdane-8,13-diol listed there under the number Di-00428, whose (8α 13 S) form as Sclareol, the main constituent of Muscat sage oil (Salvia sclarea) is known
- - das unter der Nr. Di-00522 aufgeführte 13,14,15,16-Tetranor-12,8-labdanolid, dessen (8α)-Form als Norambreinoliod (bzw. Sclareolid) bekannt ist undThe 13,14,15,16-tetranor-12,8-labdanolide listed under No. Di-00522, of which (8α) form is known as norambreinoliod (or sclareolide) and
- - das unter der Nr. Di-00503 angegebene 8,12-Epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane, dessen (8α)-Form als Ambroxan bekannt ist.The 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane indicated under No. Di-00503, its (8α) form is known as ambroxan.
Zahlreiche Diterpernoide mit Labdan-Struktur sind Riechstoffe oder Aromen und kommen als Bestandteile natürlicher ätherischer Öle vor. Die erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich daher nicht nur auf die chemisch reinen Diterpenoide, sondern auch auf solche ätherischen Öle, die diese Diterpenoide mit Labdan-Struktur in solchen Mengen enthalten, die eine antiphlogistische Wirkung entfalten können.Numerous diterpernoids with labdan structure are fragrances or flavors and come as constituents of natural essential oils. The use according to the invention Therefore, not only refers to the chemically pure diterpenoids, but also to such essential oils containing these diterpenoids of labdan structure in such amounts which can develop an antiphlogistic effect.
Nach Angaben in Drug and Cosmetic Industry, Jan. 1975, Seiten 34, 35 und 93, 94 enthält ein absolutes Muskateller Salbeiöl ca. 0.9 Gew.-% eines Petrolether-Extrakts, aus dem mit Ethanol ca. 50-80 Gew.-% eines absoluten Extrakts gewonnen werden, der ca. 42 Gew.-% Sclareol enthält. As reported in Drug and Cosmetic Industry, Jan. 1975, pages 34, 35 and 93, 94 an absolute Muskateller sage oil about 0.9 wt .-% of a petroleum extract, from the with Ethanol about 50-80 wt .-% of an absolute extract are obtained, the about 42 wt .-% Contains sclareol.
Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen dienen einerseits therapeutischen Zwecken, wobei die entzündlichen Prozesse sowohl chronische Entzündungen (z. B. rheumatische Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronische Polyarthritis, diabetische Spätschäden, Autoimmunerkrankungen, z. B. Morbus Crohn) als auch akute Entzündungen (z. B. bei Transplantationen, Metastasierungen bei Krebs) sein können. Die Behandlung mit dem 5-Lipoxygenase-Inhibitor kann parenteral oder topisch erfolgen.Preparations for the inhibition of inflammatory processes serve on the one hand therapeutic purposes, whereby the inflammatory processes are both chronic Inflammation (eg rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, chronic polyarthritis, diabetic late damage, autoimmune diseases, eg. Crohn's disease) as well as acute Inflammations (eg in transplants, metastases in cancer) may be. The Treatment with the 5-lipoxygenase inhibitor may be parenteral or topical.
Von besonderem Interesse ist vor allem die topische Applikation der erfindungsgemäß geeigneten Diterpene mit Labdan-Gerüst als entzündungshemmende Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute. Kosmetika sollen nämlich nicht nur keine hautreizenden oder allergisierenden Komponenten enthalten, sondern sie sollen bei Anwendung auf gereizter und geröteter Haut eine hautberuhigende und entzündungshemmende Wirkung entfalten. Dies trifft vor allem für solche kosmetischen Hautbehandlungsmittel zu, die z. B. vor oder nach einer Belastung mit UV-Strahlung oder anderen Streßfaktoren auf die Haut aufgebracht werden. Hierzu gehören nicht nur Sonnenschutzmittel oder "After-Sun"-Zubereitungen, sondern auch Pflegecremes, die nach stärkerer mechanischer oder chemischer Beanspruchung der Haut angewendet werden, Antitranspirantien, die adstringierende, eiweißkoagulierende Salze enthalten und dadurch bei empfindlichen Verwendern zu Hautirritationen führen können, Haarnachbehandlungsmittel, die nach oxidativen oder reduktiven Haarbehandlungen (Färbung, Dauerwelle) angewandt werden und die eventuelle Irritationen der Kopfhaut vermindern sollen. In Mund- und Zahnpflegemitteln können die Diterpene mit Labdan- Struktur zur Bekämpfung der chronischen Zahnfleischentzündung (Parodontitis) und akuter Entzündungen der Mundschleimhaut verwendet werden.Of particular interest is, above all, the topical application of the invention suitable diterpenes with labdane scaffold as antiinflammatory component in cosmetic preparations for the treatment of the skin and mucous membranes. cosmetics namely, not only no skin-irritating or allergenic components but they are intended to be applied to irritated and reddened skin develop calming and anti-inflammatory action. This is especially true for Such cosmetic skin treatment agents to z. B. before or after a load with UV radiation or other stress factors are applied to the skin. For this not only include sunscreen or after-sun preparations, but also Nursing creams that are after heavy mechanical or chemical stress on the skin antiperspirants, the astringent, protein-coagulating salts which may cause irritation to sensitive users, Hair treatment products after oxidative or reductive hair treatments (Coloring, perm) and the possible irritation of the scalp should diminish. In oral and dental care the diterpenes can be treated with labdan Structure to combat chronic gingivitis (periodontitis) and acute inflammation of the oral mucosa can be used.
Die 5-lipoxygenasehemmende Wirkung wurde an menschlichen Granulocyten bestimmt. Dabei wurde eine ca. 50%ige Hemmung der 5-Lipoxygenase-Aktivität bei Konzentrationen von 1 bis 10 µg/ml und eine maximale Hemmung bei 30 bis 100 µg/ml entsprechend einer Konzentration von 0,03 bis 0,01 Gew.-% ermittelt.The 5-lipoxygenase inhibitory activity was determined on human granulocytes. In this case, an approximately 50% inhibition of 5-lipoxygenase activity was added Concentrations of 1 to 10 μg / ml and maximum inhibition at 30 to 100 μg / ml determined according to a concentration of 0.03 to 0.01 wt .-%.
Für die erfindungsgemäße Verwendung bedeutet dies für Sclareol, Sclareolid und Ambroxan z. B., daß diese als Wirkstoffe in einer Menge von mehr als 0.001 Gew.-% bezogen auf die Zubereitung, eingesetzt werden. Bevorzugt sollten die erfindungsgemäß geeigneten 5-lipoxygenasehemmenden Diterpenoide mit Labdan-Struktur in einer Konzentration von mehr als 0,01 Gew.-% in den Zubereitungen enthalten sein.For the use according to the invention this means for sclareol, sclareolide and Ambroxan z. B. that these as active ingredients in an amount of more than 0.001 wt .-% based on the preparation used. Preferably, the invention should suitable 5-lipoxygenase-inhibiting diterpenoids with labdan structure in one Concentration of more than 0.01 wt .-% may be included in the preparations.
Als Träger für die entzündungshemmenden Diterpenoide eignen sich alle physiologisch verträglichen Systeme, in denen die Terpenoide löslich sind oder sich gleichmäßig dispergieren lassen. Solche Systeme sind z. B. Salben, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl- Emulsionen physiologisch verträglicher Öle oder Fette, z. B. von Pflanzenölen, Liposomendispersionen, Mikroemulsionen oder Gele.As a carrier for the anti-inflammatory diterpenoids are all physiologically compatible systems in which the terpenoids are soluble or uniform let it disperse. Such systems are for. Ointments, oil-in-water or water-in-oil Emulsions of physiologically acceptable oils or fats, eg. From vegetable oils, Liposome dispersions, microemulsions or gels.
Für topische oder kosmetische Anwendungen können darüber hinaus auch Stiftpräparate, Aerosol-Sprays oder Puder als Träger dienen. In der kosmetischen Anwendung kommt den erfindungsgemäß geeigneten entzündungshemmen Diterpenoiden vor allem für Sonnenschutzmittel eine besondere Bedeutung zu, da sie die durch übermäßige Lichteinwirkung verursachten entzündlichen Vorgänge des beginnenden Sonnbrands wirksam lindern können. In solchen Mitteln werden die entzündungshemmenden Komponenten bevorzugt mit Lichtschutzmitteln kombiniert.For topical or cosmetic applications, pen preparations, Aerosol sprays or powder serve as a carrier. In the cosmetic application comes the According to the invention suitable anti-inflammatory diterpenoids especially for Sunscreens have a special meaning too, as they are those due to excessive The effects of light caused inflammatory processes of the onset of sunshine can effectively relieve. In such means the anti-inflammatory Components preferably combined with light stabilizers.
Eine besonders bevorzugte Ausführung der Erfindung sind daher kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Lichtschutzmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 5 Gew.-% an entzündungshemmenden Diterpenoiden mit Labdan-Struktur, insbesondere aus der Gruppe Sclareol, Sclareolid oder Ambroxan oder eines Gemisches davon in einem geeigneten kosmetischen Träger enthalten.A particularly preferred embodiment of the invention are therefore cosmetic Preparations containing light stabilizers, characterized in that they 0.01 to 5% by weight of labdan-type anti-inflammatory diterpenoids, in particular from the group sclareol, sclareolide or ambroxan or a mixture thereof contained in a suitable cosmetic carrier.
Als Lichtschutzmittel können organische UV-Filtersubstanzen oder anorganische UV- Blocker eingesetzt werden. Geeignete UV-Filtersubstanzen sind z. B. Salicylate wie z. B. Homomenthylsalicylat, 2-Ethylhexylsalicylat, Menthylsalicylat, Zimtsäureester wie z. B. 2- Ethylhexyl-p-Methoxycinnamat, 2-Ethoxyethyl-p-Methoxycinnamat, p- Methoxyzimtsäure-Diethanolammoniumsalz, Ethyl-4-bis(2-hidroxypropyl)-aminobenzoat, Glycerin-1-(4-aminobenzoat), Menthyl-o-aminobenzoat, Octyl-dimethyl-p-aminobenzoat, p-Aminobenzoesäure, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon-5-sulfonsäure, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 2,2',4,4'- Tetrahydroxybenzophenon, 2,2'-4-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4- octoxybenzophenon, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Phenyl-benzimidazol-5- sulfonsäure, 3-(4'-Methylbenzylidene)-campher, 1-p-Cumyl-3-phenylpropan-1,3-dion, 4- tert.Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan oder Benzoesäure-4,4',4"-(1,3,5-trianzin-2,4,6- triyl(triimino)-tris-(2-ethylhexyl)-ester.As a light stabilizer organic UV filter substances or inorganic UV Blocker be used. Suitable UV filter substances are z. B. salicylates such. B. Homomenthyl salicylate, 2-ethylhexyl salicylate, menthyl salicylate, cinnamic acid esters such as. Eg 2- Ethylhexyl p-methoxycinnamate, 2-ethoxyethyl-p-methoxycinnamate, p- Methoxycinnamic acid diethanolammonium salt, ethyl 4-bis (2-hydroxypropyl) aminobenzoate, Glycerol 1- (4-aminobenzoate), menthyl-o-aminobenzoate, octyl-dimethyl-p-aminobenzoate, p-aminobenzoic acid, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4- methoxybenzophenone-5-sulfonic acid, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, 2,2 ', 4,4'- Tetrahydroxybenzophenone, 2,2'-4-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone, 2-hydroxy-4- octoxybenzophenone, 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate, 2-phenylbenzimidazole-5 sulfonic acid, 3- (4'-methylbenzylidene) -campher, 1-p-cumyl-3-phenylpropane-1,3-dione, 4- tert -Butyl 4'-methoxydibenzoylmethane or benzoic acid 4,4 ', 4 "- (1,3,5-triazine-2,4,6- triyl (triimino) tris (2-ethylhexyl) ester.
Anstelle oder zusätzlich zu den organischen UV-Filtersubstanzen können auch feinteilige Metalloxide, z. b. Titandioxid, Zinkoxid, oder Aluminiumoxid, bevorzugt mit einer Teilchengröße von weniger als 500 nm, besser noch mit einer Teilchengröße von weniger als 100 nm, als sogenannte UV-Blocker enthalten sein.Instead of or in addition to the organic UV filter substances can also finely divided Metal oxides, e.g. b. Titanium dioxide, zinc oxide, or alumina, preferably with a Particle size of less than 500 nm, better still with a particle size of less than 100 nm, be included as so-called UV blocker.
Als kosmetische Träger eignen sich Öle, Lotionen, Emulsionen, Liposomen-Dispersionen, Cremes, Gele, Stifte, Zahnpasta, Mundwasser, Puder, Pump-Sprays oder Aerosolpräparate. Zur Herstellung solcher Träger werden die dafür gebräuchlichen Hilfsmittel in üblicher Weise eingesetzt. Die erfindungsgemäß geeigneten entzündungshemmenden Diterpenoide befinden sich dabei in der Ölphase gelöst oder auf Pulverkomponenten adsorbiert. Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern:Suitable cosmetic vehicles are oils, lotions, emulsions, liposomal dispersions, Creams, gels, sticks, toothpaste, mouthwash, powders, pump sprays or aerosol preparations. For the preparation of such carriers are the usual tools in the usual Way used. The inventively suitable anti-inflammatory diterpenoids are dissolved in the oil phase or adsorbed on powder components. The The following examples are intended to explain the subject matter of the invention in more detail:
(Nach Werz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, Vol. 356, pp 441-
445):
Die 5-Lipoxygenase katalysiert die Umsetzung von Arachidonsäure zu Leukotrienen.
Leukotriene sind Mediatoren in entzündlichen und allergischen Reaktionen von
Granulozyten, Mastzellen, Monozyten und Macrophagen. Auch in den Keratinozyten der
Haut werden Leukotriene bei entzündlichen Reaktionen gebildet. Inhibitoren der
Leukotrien-Synthese können demnach eine entzündungshemmende bzw. hautberuhigende
Wirkung haben.
(According to Werz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, Vol. 356, pp 441-445):
5-lipoxygenase catalyses the conversion of arachidonic acid to leukotrienes. Leukotrienes are mediators in inflammatory and allergic reactions of granulocytes, mast cells, monocytes and macrophages. Also in the keratinocytes of the skin leukotrienes are formed in inflammatory reactions. Accordingly, inhibitors of the leukotriene synthesis can have an anti-inflammatory or skin-calming action.
Zur Prüfung der 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung werden menschliche Leukämie-Zell- Linien durch Zugaben von DMSO, TGFβI (transforming growth factor β1) und Dihydroxyvitamin D3 differenziert und dabei zugleich die 5-Lipoxygenase induziert. Nach 4 Tagen im Differernzierungsmedium werden die Zellen geerntet, in einem Glucose haltigen PBS-Puffer aufgenommen und durch Ultraschallbehandlung aufgeschlossen. Größere Zellbestandteile werden bei 100 000 g abzentrifugiert, wobei 5-Lipoxygenase im Überstand verbleibt. Dem Überstand werden ATP und die zu testenden Stoffe zugesetzt.To test the 5-lipoxygenase inhibitory activity, human leukemia cell Lines by additions of DMSO, TGFβI (transforming growth factor β1) and Dihydroxyvitamin D3 differentiated while inducing 5-lipoxygenase. To 4 days in the differentiation medium, the cells are harvested, in a glucose received PBS buffer and digested by sonication. Larger cell components are centrifuged off at 100,000 g, with 5-lipoxygenase in the Supernatant remains. ATP and the substances to be tested are added to the supernatant.
Es wurden Konzentrationen von 1 µg, 3 µg, 30 µg, 100 µg und 300 µg der Prüfsubstanzen pro ml Überstand eingesetzt. Als Lösungsmittel wurde Ethanol verwendet.There were concentrations of 1 μg, 3 μg, 30 μg, 100 μg and 300 μg of the test substances used per ml of supernatant. Ethanol was used as the solvent.
Die Ansätze wurden für 30 Sekunden bei 37°C vorinkubiert und anschließend wurde die Lipoxygenase-Reaktion durch Zusatz von Arachidonsäure gestartet. Nach 10 Minuten Reaktionszeit wurde die Reaktion durch Zugaben von Methanol gestoppt und die entstandenen 5-Lipoxygenase-Produkte über HPLC quantifiziert.The batches were pre-incubated for 30 seconds at 37 ° C and then the Lipoxygenase reaction started by addition of arachidonic acid. After 10 minutes Reaction time, the reaction was stopped by additions of methanol and the 5-lipoxygenase products quantified by HPLC.
Die Aktivität von 5-Lipoxygenase ohne Zugabe von Probe wurde zu 100% gesetzt und die Aktivität der 5-Lipoxygenase mit Hemmstoff darauf bezogen. Unter Ergebnisse wird die Hemmwirkung der Proben in % angegeben.The activity of 5-lipoxygenase without addition of sample was set to 100% and the Activity of 5-lipoxygenase with inhibitor related thereto. Among results, the Inhibitory effect of the samples indicated in%.
Die Hemmwirkung der geprüften Substanzen bei einer Konzentration von 100 µg/ml und der IC50-Wert sind in der folgenden Tabelle angegeben.The inhibitory effect of the tested substances at a concentration of 100 μg / ml and the IC 50 value are given in the following table.
Für die Substanzen Sclareol, Sclareolide und Ambroxan wurden Dosis-Wirkungs-Kurven (Abb. 1 bis 3) aufgenommen und der IC50-Wert (Mindestkonzentration für eine 50%ige Hemmwirkung) bestimmt.For the substances sclareol, sclareolide and ambroxan, dose-response curves ( FIGS. 1 to 3) were recorded and the IC 50 value (minimum concentration for a 50% inhibitory effect) was determined.
Es wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Emulgade® SE: Gemisch von Partialglyceriden, Fettalkoholen,
Fettalkohlethoxylaten und Wachsestern
Lanette® O: Cetyl-/Stearylalkohol
Cetiol® V: Decyloleat
Arlacel® 165: Glycerylstearat/PEG 100-Stearat-Gemisch
Oxynex® 2004: BHT/Citronensäure/Ascorbylpalamitat-Gemisch
Eusolex® 8020: 4-Isopropyldibenzoylmethan
Eusolex® 6300: 4-Methylbenzyliden CampherThe following commercial products were used:
Emulgade® SE: mixture of partial glycerides, fatty alcohols, fatty alcohol ethoxylates and wax esters
Lanette® O: cetyl / stearyl alcohol
Cetiol® V: decyl oleate
Arlacel® 165: glyceryl stearate / PEG 100 stearate mixture
Oxynex® 2004: BHT / citric acid / ascorbyl palmitate mixture
Eusolex® 8020: 4-isopropyldibenzoylmethane
Eusolex® 6300: 4-methylbenzylidene camphor
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