WO1997039006A1 - Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques - Google Patents

Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques Download PDF

Info

Publication number
WO1997039006A1
WO1997039006A1 PCT/FR1997/000610 FR9700610W WO9739006A1 WO 1997039006 A1 WO1997039006 A1 WO 1997039006A1 FR 9700610 W FR9700610 W FR 9700610W WO 9739006 A1 WO9739006 A1 WO 9739006A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
approximately
radioactive
compound
formula
preparation
Prior art date
Application number
PCT/FR1997/000610
Other languages
English (en)
Inventor
Gérard Jaouen
Siden Top
Marek Pankowski
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of WO1997039006A1 publication Critical patent/WO1997039006A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes

Definitions

  • the subject of the invention is the use of organometallic compounds for the preparation of radiopharmaceutical products and, more particularly, the use of organometallic compounds in which the metal is rhenium or technetium, for the preparation of radiopharmaceutical products capable of being used as diagnostic or therapeutic products.
  • radiopharmaceuticals is meant pharmaceutical products comprising a radioactive isotope of a metal. Medical imaging is largely dominated by the use of 99mTc thanks to its physical properties close to ideal.
  • rhenium an element in the same column as technetium, is also becoming a pole of attraction for researchers due to its potential application as a radiopharmaceutical.
  • the Re has two radioactive isotopes, the 186Re and the 188Re, the physical characteristics of which appear below:
  • the synthesis of rhenium radiopharmaceuticals is often modeled on that of technetium because the chemistry of the two elements is similar.
  • the type of chelate chosen is mainly influenced by the short lifetime of 99mTc which is only 6.02 h.
  • the 186Re and 188Re have longer lifespans, 3.7 days and 16.8 h respectively.
  • chelates were prepared by Katzenellenbogen et al. , as for example the compound 1 (a- JP O'Neil, KE Carlson, CJ Anderson, MJ Welch, JA Katzenellenbogen, Bioconjugate Chem., 1994, 5, 182-193; b- DY Chi, JP O'Neil, CJ Anderson, MJ Welch, JA Katzenellenbogen, J. Med. Chem. 1994, 22, 928-937):
  • Re2 (CO) 10 or CpRe (CO) 3 is used as intermediate to obtain the complex. It is therefore first of all necessary to solve the problem of rapid access to Re2 (CO) 10, advantageously in radioactive form.
  • all the syntheses known to date for accessing Re2 (CO) 10 ⁇ -W. Hieber, H. Fuchs, Z. Anorg. Allgem. Chem., 1941, 2A8., 256; b- AV Medvedeva, DM Ryabenko , Russ. J. Inorg. Chem. Soc, 1971, 16, 136; c- A. Davison, JA McCleverty, G. Wilkinson, J. Chem.
  • Re2 (CO) 10 The synthesis of Re2 (CO) 10 consists of two essential reactions the reduction of Re and the insertion of caibone monoxide All the methods described above have a common characteristic to obtain a good yield, it is necessary to use a high temperature and a high pressure of CO, as well as pièence in some cases of a metallic reducer The need to use a high pressure of CO and a relatively long time is not suitable for the synthesis of Re2 (CO) 10 in its radioactive form
  • CpRe (CO) 3 The classic method for the synthesis of CpRe (CO) 3 consists in reacting CpNa with BrRe (CO) 5 (MLU Green, G Wilkmwn, J Chem Soc 1958, 4314) More taid another more practical method has been developed by Gladyzs et al, it uses the direct reaction between Re2 (CO) 10 with dicyclopentadiene (W. Tarn, GY Lin, WK Wong, WA Kiel, VK Wong, JA Gladysz, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104. 141). The latter method is simple and provides very good yields, around 90%. Pure Re2 (CO) i Q was used for synthesis.
  • monosubstituted derivatives can be prepared according to a metal exchange reaction between the ferrocene derivative (R- ⁇ 5-C5H4) FeCp and the pertechnate in the presence of BrMn (CO) 5 and catalyst ⁇ M. Wenzel, C. Klinge, J. Labeled Compd. Radiopharm., 1994, XXXIV, 981-987). Recently, this type of reaction has also been applied to perrhenate (T. Spradau, KA Katzenellenbogen, llth International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Vancouver, BC, Canada, August 13-17, pp. 453-455). Although this reaction is rapid and compatible with radioactive isotopes, it presents two serious handicaps.
  • the second method of synthesis of CpRe (CO) 3 is a reaction between Re2 (CO) 10 and the cyclopentadiene monomer activated by irradiation using a mercury lamp.
  • Photochemistry is usually used on carbonyl metals but it is mainly intended to replace the carbonyls linked to the metal by other ligands.
  • BrRe (CO) 5 is normally prepared by the action of Br2 on Re2 (CO) 10 (H. D. Kaesz, R. Bau, D. Hendrickson, J.M. Smith, J. Am. Chem. Soc, 1967, 82, 2844).
  • the reaction is carried out with pure Re2 (CO) 10.
  • the subject of the invention is the use of organometallics capable of being prepared under conditions suitable for obtaining radiopharmaceuticals.
  • the object of the invention is to propose a rapid preparation process, under mild conditions with good yields, of organometallic, advantageously radioactive, in which the metal is rhenium or technetium.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of organometallics compatible with their obtaining in radioactive form, themselves key synthesis intermediates in the preparation of radiopharmaceutical products.
  • the subject of the invention is the use of organometallics capable of entering into the preparation of radiopharmaceuticals in a more elaborate form and free from the drawbacks of the chelate approach.
  • reducing agent not capable of decomposing M2 (CO) IQ is meant a reducing agent such as in the presence of M2 (CO) IQ under the following conditions: the compound M2 (CO) IQ is dissolved in the solvent used for the reduction reaction of MO4 ", in particular toluene. An IR spectrum of the solution thus obtained is first recorded. A stoichiometric quantity of the reducing agent to be tested is added. Thirty minutes after the addition, the IR spectrum is again made of the mixture.
  • the reducing agent does not decompose M2 (CO) JQ when the characteristic bands of M2 (CO) I ⁇ J do not exhibit a significant reduction in intensity, that is to say not exceeding about 20% with respect to the initial solution of
  • solvent reactive with respect to MO4 is meant a solvent allowing reduction of perrhenate or pertechnate up to oxidation state 0 (zero).
  • solvents which are not reactive with respect to MO4 " especially vis-à-vis
  • Re ⁇ 4 there may be mentioned: ethyl ether, hexane or THF (tetrahydrofuran).
  • the new synthesis process has two essential advantages over the subsequent methods. First, it puts the synthesis of M2 (CO) JO within the reach of all conventional laboratories in synthesis, without having to use special equipment like autoclave and specialized room, for the reaction under high pressure.
  • the second advantage is the speed of the reaction, for example the synthesis of
  • Re2 (CO) 10 requires only two hours of reaction for a quantity
  • the invention relates to the use of the compound of formula Re2 (CO) ⁇ o, Re being in radioactive or non-radioactive form, for the preparation of radiopharmaceutical products capable of being used as diagnostic or therapeutic products, which compound Re2 (CO) j0 is obtained by reduction of NH4Re ⁇ 4 with a reducing agent having the properties defined above, in particular DIBAL-H in solution in toluene in the presence of a solvent having the properties defined above, in particular toluene, at a CO pressure of approximately 1 atmosphere, at a temperature of approximately 70 to approximately 80 ° C, for approximately 2 h.
  • a reducing agent having the properties defined above, in particular DIBAL-H in solution in toluene in the presence of a solvent having the properties defined above, in particular toluene
  • Re can be in the radioactive metal state (186R C OR 188R C ) OR ⁇ the non-radioactive state.
  • the invention relates to the use of the compound of formula Tc2 (CO) ⁇ o, for the preparation of products capable of being used as diagnostic products, which compound Tc2 (CO) ⁇ o is obtained by reduction NH4TCO4 by a reducing agent having the properties defined above, in particular DIBAL-H in solution in toluene, in the presence of a solvent having the properties defined above, in particular toluene, at a pressure of CO of about 1 atmosphere at a temperature of about 70-80 ° C, for about 2 h.
  • a reducing agent having the properties defined above, in particular DIBAL-H in solution in toluene
  • a solvent having the properties defined above, in particular toluene at a pressure of CO of about 1 atmosphere at a temperature of about 70-80 ° C, for about 2 h.
  • Te is necessarily in the radioactive state, either in the form ⁇ ⁇ c, or in the form 99m ⁇ / c, the latter form being advantageously preferred.
  • the invention also relates to the process for the preparation of the compound of formula M2 (CO) ⁇ o > in which M represents Re or Te, M being in radioactive or non-radioactive form, comprising a step of reduction of MO4 " by a non-susceptible reducing agent to decompose M2 (CO) JO and reagent vis-à-vis MO 4 -, in the presence of a solvent having a solubility towards CO of at least 5 mmol / l, and a boiling temperature from approximately 30 ° C to approximately 150 ° C, and in particular from approximately 60 ° C to approximately 120 ° C, at a pressure of approximately 1 atmosphere to approximately 10 atmospheres, in particular from approximately 1 atmosphere to approximately 5 atmospheres and advantageously from approximately 1 atmosphere, at a temperature from approximately 20 ° C to approximately 100 ° C, advantageously from approximately 70 ° C to approximately 80 ° C, and if necessary, a neutron activation step of M2 (CO) IQ, to make it radioactive.
  • the preparation of the compound of formula M2 (CO) IQ, M having the meanings indicated above comprises the reduction of MO4 " using a reducing agent chosen from trialkylaluminium, such as tributylaluminium, or dialkylaluminium hydrides, such as diisobutylaluminium hydride (DIBAL-H).
  • a reducing agent chosen from trialkylaluminium, such as tributylaluminium, or dialkylaluminium hydrides, such as diisobutylaluminium hydride (DIBAL-H).
  • dialkylaluminum hydrides they are generally in solution in a solvent, and advantageously DIBAL-H is in solution in toluene.
  • trialkylaluminium they are mainly in the form of triisobutyl and trimethyl aluminum in the pure state.
  • the preparation of the compound of formula M2 (CO) ⁇ o, M having the meanings indicated above comprises the reduction of MO4 " in the presence of a solvent chosen from dichloromethane or aromatic solvents, such as toluene.
  • the invention also relates to the process described above for preparing a compound of formula Re2 (CO) ⁇ o> Re being in the radioactive state or not, comprising a step of reducing the starting product consisting of a perrhenate, in particular NH4Re ⁇ 4, Re being in the radioactive state or not, using a reducing agent consisting of DIBAL-H in solution in toluene, using toluene as solvent, at a temperature of about 70-80 ° C, at a pressure of about
  • NH4Re ⁇ 4 is not in the radioactive state, or either does not include a neutron activation step; when the desired product
  • Re2 (CO) ⁇ o must not be radioactive, or when the desired product Re2 (CO) [o must be radioactive, but when the starting perrhenate, in particular NH4Re ⁇ 4 is itself radioactive.
  • the perrhenate is in non-radioactive form and the compound Re2 (CO) ⁇ o obtained at the end of the reduction step is non-radioactive.
  • the radiopharmaceutical we then have - either the possibility of making Re2 (CO) i Q radioactive, in particular under the following conditions: the non-radioactive Re2 (CO) 10 is subjected to a flux neutrons produced in a nuclear reactor with a cold bath capable of maintaining the Re2 (CO) 10 temperature below 100 ° C to avoid decomposition of the compound,
  • the perrhenate is in the radioactive state.
  • the perrhenate in which Re is 186 Re comes from the neutron activation of 185R e ⁇ 4 "or metallic Re.
  • the perrhenate in which Re is 188 Re comes from the neutron activation of 187R 6 04- or from metallic Re or from the generator 188 ⁇ 7l88R e _
  • the invention also relates to the process described above for the preparation of a compound of formula TC2 (CO) JO comprising a step of reduction of the starting product constituted by a pertechnate, in particular NH4TCO4, using a reducing agent consisting of DIBAL-H in solution in toluene, using toluene as a solvent at a temperature of about 70-80 ° C, at a pressure of about 1 atmosphere, for about 30 min to about 2 h.
  • a pertechnate in particular NH4TCO4
  • Te is in the form 99mj c
  • the starting pertechnate in which Te is 99m j c comes from the generator 99 Mo / 99m Tc .
  • the process of the invention also makes it possible to obtain intermediate products used in the preparation of radiopharmaceuticals, which intermediates are themselves prepared from MO4 "under conditions such that there is formation of M2 (CO) ⁇ o > from which the intermediate products are prepared, without necessarily needing to isolate M2 (CO) I Q.
  • the invention also relates to a process for the preparation of XM (CO) 5, in which X represents a halogen, and M represents Re or Te, comprising the preparation of M2 (CO) ⁇ o, according to one of the processes defined above , possibly the purification of M2 (CO) IQ, followed by the addition of (X) 2 to obtain XM (CO) 5.
  • the M2 (CO) ⁇ rj purification step is not necessary. However, if it takes place, it is preferably carried out under the following conditions: at the end of the reaction, methanol is added to destroy the excess reducing agent. The solvent is completely evaporated, the residue is taken up in ethyl ether and the solution is filtered. obtained through a layer of silica gel. The ethyl ether is removed by evaporation, and the M2 (CO) or jo is extracted with pentane under hot conditions (40 ° C.).
  • the invention also relates to a process for the preparation of CpM (CO) 3 in which M represents Te or Re, Cp represents the cyclopentadienyl radical comprising the preparation of M2 (CO) IQ according to the invention, optionally the purification of M2 (CO) ⁇ rj,
  • the purification step can be avoided, by operating as follows: once the reaction for synthesis of M2 (CO) IQ is complete, add methanol to destroy the excess reductant and the solvent is completely evaporated using a pump. The powder obtained is taken up in dichloromethane which is introduced into a small Schlenk tube. The dichloromethane is removed by evaporation, the crude product thus obtained is reacted with dicyclopentadiene.
  • cyclopentadiene for the photochemical synthesis of CpRe (CO) 3
  • use is preferably made of a purification step, the procedure of which is as follows: at the end of the reaction, one adds methanol to destroy the excess reductant. The solvent is completely evaporated, the residue is taken up in ethyl ether and the solution obtained is filtered through a layer of silica gel. The ethyl ether is removed by evaporation and the M2 (CO) j o is extracted with pentane under hot conditions (40 ° C.).
  • Figure 1 represents the assembly used for the synthesis.
  • the NH4Re04 ammonium perrhenate, finely ground, is placed in a Schlenk mbe (1) equipped with a dropping funnel (2), a gas dispersion tube (3) connected to a pump (4) and a hose (5) fixed to a three-necked tube (6) serving as a gas tank, connected to the pump (4) and to a gas test tube (7).
  • the reaction consists in reducing the ammonium perrhenate with DIBAL-H in the presence of carbon monoxide gas according to the reaction below:
  • Toluene is chosen as the reaction solvent.
  • the molar solution of DIBAL-H is dropped dropwise of a drop every 30 to 50 seconds.
  • the solution which has become black brown, is left for 1 to 2 hours between 70 and 80 ° C.
  • the solution is then allowed to cool, evacuating the CO by a stream of argon, methanol is added to neutralize the excess of reducing agent.
  • the Re2 (CO) 10 formed is extracted from the crude solid with hot pentane, the very clear yellow solution of pentane obtained is slowly evaporated in air and white crystals of Re2 (CO) 10 appear.
  • the white solid is isolated by filtration and washed with pentane in the cold.
  • the pentane solution is chromatographed on a silica gel plate, using pentane as eluent, to recover the remaining Re2 (CO) 10. In total, 62% of pure Re2 (CO) 10 is obtained. The purity of the product is checked by IR, melting point and TLC.
  • DIBAL-H in solution in dichloromethane can also be used but the evaporation of dichloromethane disrupts the CO recycling system. Heating between 70 and 80 ° C seems ideal to avoid significant evaporation of the solvent.
  • Another key point in the reaction is the contact between carbon monoxide, which is in the gaseous state, and the rhenium intermediate immediately available in the solution after the action of the reducing agent. It's clear that this contact must be favored to the maximum to obtain a good return.
  • the recycling system used by dispersing the CO gas in the solution is essential; it has made it possible to increase the yield from 10% to 62%.
  • the method developed consists in preparing CpRe (CO) 3 from ammonium perrhenate by reacting the intermediate Re2 (CO) 10 with dicyclopentadiene according to the reactions below:
  • the yield of Re2 (CO) 10 is 62%, the maximum yield of CpRe (CO) 3 is also 62%.
  • the yield of 55% obtained means that the step of transforming Re2 (CO) 10 into CpRe (CO) 3 is carried out at 89%.
  • the main parameter of the second reaction is the duration of reflux.
  • the following table summarizes the main results obtained for the transformation of the reactant NH4Re ⁇ 4 into a product CpRe (CO) 3 via the intermediary Re2 (CO) 10.
  • the previous reaction requires high heating and uses dicyclopentadiene which is a difficult product to remove.
  • the reaction involves breaking the Re-Re link. This homolytic cleavage can be carried out under the photochemical action at 313 nm to provide the radical -Re (CO) 5 (aM. Wrighton, D. Bredesen, J. Organomet. Chem, 1975, 5J2, C35; b- N. Flitcrofi , DK Huggins, HD Kaesz Inorg. Chem, 1964, 3, 1123). It thus appears interesting to examine the synthesis of CpRe (CO) 3 by photochemical way which is new because the reaction is a priori simpler and clean.
  • Re2 (CO) 10 is dissolved in a toluene / cyclopentadiene mixture 2: 1 to provide a 10-2 mol / 1 solution.
  • the Schlenk pyrex tube containing the solution is irradiated by a UV lamp for 6 hours.
  • the solvent is then removed in vacuo and the CpRe (CO) 3 formed is isolated by chromatography. A yield of 80% is obtained in pure product.
  • This new synthetic route requires very precise reaction conditions which are described below.
  • the Re2 (CO) 10 is first prepared according to the method of the invention. At the end of the reaction, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, an excess of bromine is directly added to the medium. The toluene is removed under vacuum and the crude product obtained is taken up in THF. The BrRe (CO) 5 formed is isolated in the pure state by chromatography. Finally, a yield of 30% is obtained. This average yield probably does not correspond to the total amount of BrRe (CO) 5 formed, it mainly depends on the purification method used. Indeed, we note that a part of BrRe (CO) 5 is retained on the silica gel.
  • the present invention provides access to Re2 (CO) 10 or Tc2 (CO) 10 under much milder conditions, whereas, until now, the synthesis of carbonyl metals of the Re and Te type is conventionally carried out in a autoclave under high pressure of carbon monoxide and at high temperature.
  • Re2 (CO) 10 can be prepared in 2 hours from ammonium perrhenate at atmospheric pressure of carbon monoxide and at the temperature of 70-80 ° C with an acceptable yield of 62%.
  • This new synthesis method is very interesting on several points. First, it allows synthesis to be carried out in conventional laboratories without resorting to devices which require special working conditions. Second, the synthesis time is shorter, about two hours of reaction. This very short reaction time is favorable for the use of rhenium isotopes. It is also shown that CpRe (CO) 5 and BrRe (CO) 5 are rapidly accessible from perrhenate. This new synthesis can be the starting point for syntheses of functionalized rhenium radiopharmaceuticals in forms other than chelates.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of the following formula ( ⁇ ⁇ -C5H4R) Re (CO) 3 by a thermal reaction between Re2 (CO) ⁇ o and substituted cyclopentadienyl. More specifically, the reaction involved is as follows:
  • R represents (CH 2 ) n C ⁇ CH, (C ⁇ 2 ) n C ⁇ CSiMe3, (CH 2 ) n COOH,
  • M (L) m can be Co (CO) 2 , Fe (CO) 2 I, Fe (CO) 2 Me, Mo (CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 ,
  • This reaction is carried out by heating the mixture of Re2 (CO) ⁇ o and C5H5R, at a temperature of approximately 180 ° C to approximately 190 ° C, in the presence of an appropriate solvent, in particular mesitylene.
  • the invention relates to a process for the preparation of ( ⁇ -> C5H4R) Re (CO) 3 according to the following reactions:
  • X represents a halogen, in particular Cl
  • - Y represents Al, Ga or In, preferably Al
  • - R represents (CH 2 ) n C ⁇ CH, (CH 2 ) n C ⁇ CSiMe3, (CH 2 ) n COOH,
  • M (L) m can be Co (CO) 2, Fe ( CO) 2L Fe (CO) 2 Me, Mo (CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 , ZrCl 2 , VC1 2 , Fe (CO 2 ) H, - Rj represents an alkyl radical of 1 to 10 atoms of carbon, in particular methyl, ethyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, propyl.
  • Re can be replaced by Te Reaction 1) of XY (R ⁇ ) 2 on ( ⁇ 5 C5H4R) Tl to obtain ( ⁇ ⁇ C5H4R) Y (R ⁇ ) 2 and TIX is carried out at room temperature in the presence of an appropriate solvent, in particular benzene.
  • Reaction 2 of NH4Re ⁇ 4 on ( ⁇ 5C5H4R) Y (R ⁇ ) 2 to obtain ( ⁇ 5 C 5 H 4 R) Re (CO) 3, is carried out in the presence of CO, at ambient temperature, at atmospheric pressure and in a solvent suitable, especially benzene.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula:
  • R represents (CH 2 ) nC ⁇ CH, (CH 2 ) n C ⁇ CSiMe3, (CH 2 ) n COOH, (CIl2) n COOR ⁇ (CH2) n SiMe3, n having a value from 0 to 10 and R ' representing an alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, M (L) m possibly being Co (CO) 2 , Fe (CO) 2 I, Fe (CO) 2 Me, Mo (CO) 3 Me, NiCp, TiCl 3 , TiCl 2 , ZrCl 2 , VC1 2 , Fe (CO 2 ) H,
  • the above reaction is a metal exchange reaction between RC2 (CO) IQ and a cyclopentadienylated organometallic of formula ( ⁇ 5C5H4R) pM (L) m and is carried out at a temperature of approximately 180 ° C to around 190 ° C to obtain ( ⁇ ⁇ C5H4R) Re (CO) 3, in an appropriate solvent, in particular mesitylene, at atmospheric pressure.
  • R represents (CH2) n COOR '
  • the compound obtained has the following formula:
  • - n has a value from 0 to 10.
  • the above reaction takes place at a temperature of from about 180 ° C to about 190 ° C.
  • Diisobutylaluminum hydride [(CII3) 2CHCH2] 2A1H or H-Al (i-Bu) 2 or DIBAL-H
  • Diisobutylaluminum hydride [(CII3) 2CHCH2] 2A1H or H-Al (i-Bu) 2 or DIBAL-H
  • the carbon monoxide used contains practically no dihydrogen ( ⁇ 1 ppm) and is obtained from Air Liquide.
  • the toluene is freshly distilled over sodium under an argon atmosphere before use.
  • the infrared spectra were recorded on an IRFT BOMEM Michelson 100 spectrometer.
  • 0.134 g (0.5 mmol) of ammonium perrhenate NH4Re04, finely ground, is placed in a Schlenk tube equipped with a dropping funnel, a gas dispersion tube connected to a pump and a hose attached to a three-pipe serving as a gas tank, connected to the pump and to a gas tube (diagram 1). 17 ml of anhydrous toluene is introduced into the Schlenk tube. The mixture is heated between 70 and 80 ° C for 1 h with magnetic stirring. The pump is started 30 minutes after the start of heating to circulate the carbon monoxide and saturate the solution.
  • the IR spectrum in CH2C12 reveals an important presence of Rc2 (CO) l ⁇ (three intense bands at 2069, 2011 and 1969 cm-1).
  • the Re2 (CO) 10 is extracted from the crude solid with hot pentane, the very light yellow solution obtained is slowly evaporated in air and white crystals of Re2 (CO) 10 appear.
  • the white solid is isolated by filtration and washed with pentane in the cold.
  • the remaining pentane solution is chromatographed on a silica gel plate, using pentane as eluent, to recover the remaining Re2 (CO) 10.
  • 101 mg of pure Re2 (CO) 10 are obtained, yield 62% (m.p. 177 ° C).
  • the purity of the product is checked by comparison of the IR, melting point and TLC characteristics with those of the authentic product.
  • Re2 (CO) 10 is prepared from 0.536 g (2 mmol) of ammonium perrhenate NH4Re04, 17 ml (17 mmol) of DIBAL-H in 22 ml of toluene according to the method described above. At the end of the reaction, 5 ml of methanol is added to neutralize the excess of the reducing agent. After removing the solvent under vacuum, the reaction crude is taken up in dichloromethane which is then placed in a small Schlenk tube. Dichloromethane is removed, 1.5 ml (11 mmol) of dicyclopentadiene are added and the mixture is heated to boiling for 16 h 30 min.
  • Re2 (CO) 10 in 6 ml of anhydrous toluene. 3 ml of freshly distilled cyclopentadiene are added. The tube is placed next to a UV mercury lamp. The progress of the reaction is followed by IR. After 8 h of irradiation, the solvent is then removed under vacuum and the CpRe (CO) 3 formed is purified by chromatography. on silica gel plate with pentane as eluent. 0.052 g of pure product is obtained, rdt 80%.
  • Re2 (CO) 10 is prepared from 0.269 g (1 mmol) of ammonium perrhenate NH4Re04, 10 ml (10 mmol) of DIBAL-H in 16 ml of toluene according to the method described above. At the end of the reaction, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, 2.5 ml of methanol is added to neutralize the excess of the reducing agent. 1.25 ml (24 mmol) of Br2 is then added dropwise over 40 min. The reaction is allowed to continue further for 1 h 30 min, the solvent and the excess bromine are removed in vacuo.
  • the BuLi is reacted in THF or ethyl ether at a temperature of about -70 ° C on the substituted dicyclopentadiene C5H5R to generate the organolithium (C5H4R) Li.
  • BrRe (CO) 5 is then added to the reaction medium. The mixture is stirred at room temperature or brought to the boiling point of the solvent to complete the reaction.
  • the acid ( ⁇ 5-C5H4COOH) Re (CO) 3 is an important compound, it represents the equivalent of the Bolton-Hunter reagent, very popular reagent for the labeling of proteins and antibodies.
  • the acid function of the marker easily acts on the free amino function of the macromolecule to form a covalent bond.
  • the heating of the mixture C5H5COOH and Re2 (CO) "o provides the desired acid ( ⁇ 5 -C 5 II 4 COOH) Re (CO) 3, if there is has no decomposition of the carbonyl metal by the acid.
  • the C5H5COOH acid is prepared by reacting the dry ice on CpNa in THF.
  • the freshly obtained C5H5COOH acid is heated at reflux with Re2 (CO) jo in mesitylene for one hour.
  • the acid ( ⁇ 5_ C5H4COOH) Re (CO) 3 is formed, it is purified by extraction using a solution of Na2CO3 followed by acidification with HC1 1/10. A yield of 95% was obtained.
  • the coupling of this acid with amino acids is done without difficulty (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 425-433).
  • CpRe (CO) 2 The previously proposed method of synthesis of CpRe (CO) 2 consists in preparing Re2 (CO) iQ from ammonium perrhenate beforehand, followed by a thermal reaction with dicyclopentadiene. This reaction requires a summary purification of Re2 (CO) ⁇ o before reacting it with dicyclopentadiene. It is now possible to further simplify the synthesis thanks to the use of a new reagent which allows the operation to be carried out in a single step.
  • the reagent used is CpAlEt2 which plays the role of reducing agent and supplier of the cyclopentadienyl radical at the same time. It is prepared in situ by the action of CpTl on ClAlEt 2 .
  • CpAlEt2 Under a nitrogen atmosphere, 5 g (18 mmol) of CpTl is suspended in 8.5 ml of benzene. 1.8 g (15 mmol) of ClAlEt2 are dissolved in 13.6 ml of benzene. The latter solution is then added dropwise into the first solution for 10 min. The suspension of CpTl has completely disappeared. A T1C1 precipitate is also formed. The CpAIEt2 solution is ready for use.
  • CpRe (CO) 3 is conventionally obtained either by the reaction between CpNa, or
  • the synthesis method is based on the high temperature heating of the selected organometallic mixture and Re2 (CO) ⁇ o-
  • the work therefore consists in finding complexes capable of easily providing the cyclopentadienylated cycle.
  • a range of "donor" complexes of cyclopentadienylated ligand has been tested.
  • the compounds studied are as follows: ferrocene, CpFe (CO) 2L CpFe (CO) 2 Me, CpFe (CO) 2 H, CpMo (CO) 3 Me, CpCo (CO) 2 , Cp 2 Ni, Cp 2 TiCl 2! Cp 2 TiCl 3 .
  • the following compounds give good to excellent yields:
  • the other compounds do not provide CpRe (CO) 3 or only very low yields. It is noted that the titanium and CpTl compounds give very good yields. It is known that CpTl reacts with BrRe (CO) 5 to form CpRe (CO) 3 but the direct reaction with is not yet known. The success with the titanium compounds is very interesting, the ligand concerned can be stored in the form of a titanium complex, the rhenium complex is then formed by making the thermal reaction with Re2 (CO) ⁇ rj-
  • the reaction is carried out in a small 5 ml flask containing a magnetic bar and surmounted by a condenser.
  • Re2 (CO) ⁇ the selected orgametallic and 0.5 ml of mesitylene are introduced.
  • the mixture is heated to reflux with an oil bath heated to 190 ° C. for a few hours.
  • the reaction is monitored by CCM with as a 15/1 pentane / ether mixture. The heating is stopped when the Re2 (CO) i Q has completely disappeared or when there is no more evolution.
  • the reaction medium is then taken up with the minimum amount of ether, then the CpRe (CO) 3 formed is purified by separation on silica gel plates, eluent remaining the pentane / ether mixture 15/1.
  • Tl [C5H4 (CH2COOEt)]. Heating the mixture of Tl [C5H4 (CH2COOEt)] and Re2 (CO) iQ at reflux of mesitylene for 2 hours led to the formation of [ ⁇ 5 " C5H4 (CH2COOEt)] Re (CO) 3 with a yield of 66 %.
  • Tl [C5H4 (CH2COOEt)] was prepared according to the method described in the literature (Yeh PH., Pang Z, Johnston RF, J. Organomet. Chem., 1996, 509, 123-129.). 420 mg ( 1.2 mmol) of Tl [C 5 H4 (CH 2 COOEt)] and 200 mg of Re 2 (CO) 10 (0.3 mmol) are placed in a 5 ml flask equipped with a magnetic bar. is suitable and the installation is placed under argon, 0.5 ml of mesitylene are added, then the flask is immersed in an oil bath at 175 ° C. After 2 hours of heating, the reaction medium no longer changes.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation du composé de formule M2(CO)10, dans lequel M représente Re ou Tc, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques. Le composé M2(CO)10 est obtenu par réduction de MO4- par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)10 et réactif vis-à-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/1, et une température d'ébullition comprise d'environ 30 °C à environ 150 °C, et notamment d'environ 60 °C à environ 120 °C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20 °C à environ 100 °C, avantageusement d'environ 70 °C à environ 80 °C.

Description

UTILISATION DE COMPOSES ORGANOMETALLIQUES POUR LA PREPARATION DE PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES
L'invention a pour objet l'utilisation de composés organométalliques pour la préparation de produits radiopharmaceutiques et, plus particulièrement, l'utilisation d'organométalliques dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques. Par "produits radiopharmaceutiques" on désigne des produits pharmaceutiques comportant un isotope radioactif d'un métal. L'imagerie médicale est largement dominée par l 'utilisation du 99mTc grâce à ses propriétés physiques proches de l'idéal. Actuellement, le rhénium, élément de la même colonne que le technétium, devient aussi un pôle d'attraction des chercheurs en raison de son application potentielle comme radiopharmaceutique. En effet le Re possède deux isotopes radioactifs, le 186Re et le 188Re dont les caractéristiques physiques figurent ci-après :
186Re : tl/2 : 3,7 j; βmax : 1 ,07 MeV, βav. : 0,36 MeV; γ : 137 keV(9%) 188Re : tl/2 : 16,8h ; βmax : 2,12 MeV, βav. : 0,77 MeV; γ : 155 keV(10%)
Ces caractéristiques sont très intéressantes pour une application en tant que radiopharmaceutiques à des fins à la fois le diagnostic et de thérapie. Ces isotopes ont déjà commencé à être utilisés en radio-immunologie par emploi d'anticorps radiomarqués contre plusieurs types de tumeurs humaines expérimentales (a- E. John, M.L. Thakur, J. DeFulvio, M.R. McDevitt, I. Damjanov J. Nucl. Med. , 1993, SA, 260-267; b- M. Gerretsen, G. W.M. Visser, M. van Waisun, C.J.L.M. Meijer, G.B. Snow, G.A.M.S. van Dongen, Cancer Res. , 1993, 51, 354-3529 ; c- P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr. , Cancer Res. , 1991, 51, 676-681; d- G.L. Griffiths, D.M. Goldenberg, A. L. Jones, H.J. Hansen Bioconjugate Chem. , 1992, 2, 91-99 ). Il apparaît que le 186Re présente des caractéristiques tout à fait bien adaptées à cet usage avec une émission de particules β" appropriée, un rayon efficace de r90 = 1 ,80 mm, un temps de demi-vie suffisamment long, une émission γ idéale et de bonnes cinétiques de distribution postmétaboliques (P. L. Beaumier, P. Venkatersan, J.L. Vanderheyden, W. D. Burgua, L. L. Kung, A.R. Fritzberg, P. G. Abrams, A. C. Morgan Jr., Cancer Res. , 1991, IL 676-681 ).
Il est aussi intéressant de posséder des kits de diagnostic (99mTc) et de thérapie (186Re) basés sur la même approche synthétique. Jusqu'à présent les radiopharmaceutiques du rhénium étudiés font appel en général à un métal de degré d'oxydation +5. Ils sont préparés sous forme de chélates par réaction du perrhénate Reθ4- avec des ligands chélatants en présence d'un réducteur convenable. C'est une réaction rapide et parfaitement compatible avec la forme disponible du rhénium radioactif. Le perrhénate 186Re04- peut être obtenu commercialement à partir du "Missouri University Research Reactor" sous forme de perrhénate ou chez Mallinckrodt (Petten, The Netherlands) avec une activité spécifique de 80 rnCi/mmol. Sa synthèse est réalisée par activation neutronique directe de 186Re métallique, alors que le 188Re peut être obtenu à partir d'un générateur (188\V/188Re) avec 188\y absorbé sur une colonne d'alumine sous forme de tungstate.
La synthèse des radiopharmaceutiques du rhénium est souvent calquée sur celle du technétium car la chimie des deux éléments est similaire. Le type de chélate choisi est surtout influencé par la faible durée de vie du 99mTc qui est de 6,02 h seulement. Or les 186Re et 188Re ont des durées de vie plus longues, respectivement 3,7 jours et 16,8 h.
Dans le cas du marquage des hormones stéroïdes par le Te et le Re, des chélates ont été préparés par Katzenellenbogen et al. , comme par exemple le composé 1 (a- J. P. O'Neil, K.E. Carlson, C.J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen, Bioconjugate Chem., 1994, 5, 182-193; b- D. Y. Chi, J.P. O'Neil, C. J. Anderson, M.J. Welch, J.A. Katzenellenbogen , J. Med. Chem. 1994, 22, 928-937 ) :
1
Figure imgf000004_0001
On a constaté que ces composés ne présentent pas une bonne stabilité et se décomposent à raison de 6% par heure. Il devient donc important de trouver une autre forme de complexes beaucoup plus stable. Récemment, le complexe 2 qui remplit cette condition a été préparé ( S. Top, H. El Hafa, A. Vessières, J. Quivy, J. Vaissermann, D. W. Hughes, M. J. McGlinchey, J-P. Mornon, E. Thoreau, and G. Jaouen, J. Am. Chem. Soc, 1995, LU, 8372 ).
®
Figure imgf000005_0001
Ceci tient au fait que le greffon C5H5Re(CO)3 résiste très bien à l'oxydation par l'air et la lumière. Il s'agit là d'une particularité reconnue des complexes organométalliques du Re qui sont étonnamment robustes en dépit du fait que le Re est ici dans un degré d'oxydation + 1. Mais les liaisons avec le métal sont ici établies avec des carbones et non plus avec des hétéroatomes comme dans l'approche chélate. On a démontré que ce type de molécule présente un intérêt potentiel considérable dans le traitement du cancer du sein car ce produit possède une affinité extraordinaire (RBA = 172% RBA = Relative Binding Affinity = affinité de liaison relative) pour le récepteur de l'oestradiol à 25 °C. Il faut donc trouver une méthode rapide de synthèse de ce composé sous forme radioactive. Selon le procédé de synthèse du composé froid, on utilise, comme intermédiaire, le Re2(CO)10 ou CpRe(CO)3 pour obtenir le complexe. Il faut donc en premier lieu résoudre le problème de l'accès rapide au Re2(CO)10, avantageusement sous forme radioactive. Malheureusement toutes les synthèses connues à ce jour pour accéder à Re2(CO)10 (Λ-W. Hieber, H. Fuchs, Z. Anorg. Allgem. Chem. , 1941, 2A8., 256 ; b- A. V. Medvedeva, D. M. Ryabenko, Russ. J. Inorg. Chem. Soc , 1971, 16, 136; c- A. Davison, J. A. McCleverty, G. Wilkinson, J. Chem. Soc, 1963, 1133 ; d- F. Calderazzo, R. Poli, Gazz. Chim. Ital, 1985, LU, 573; e- F. Calderazzo, U. Mazzi, G. Pampaloni, R. Poli, F. Tisato, P. F.Zanazzi, Gazz. Chim. Ital. , 1989, 119. 241) à partir de perrhénate d'ammonium font intervenir des températures élevées, des temps longs (jusqu'à deux jours) et des pressions élevées (100-300 atmosphères) potentiellement dangereuses. Ces méthodes ne sont donc pas utilisables pour atteindre des radiopharmaceutiques organométalliques. Il faut en conséquence mettre au point une réaction nouvelle plus rapide et plus facile à réaliser C'est précisément l'un des aspects de l'invention
Le dirhenium décacarbonyle constitue un précurseur poui un grand nombre de composés organométalliques Les principales méthodes de préparation de Re2(CO)10 actuellement connues sont les suivantes a) Carbonylation réductrice de Re2θ7 à haute température et sous pression 1 = 250°C, Pco = 200 atm, t = 16 h, rdt > 95% (W Hieber, H Fuchs, Z Anorg Allgem Chem , 1941, 2Jβ, 256) b) Caibonylation réductrice de Re2θ7 dans un solvant inerte T = 200- 220°C, Pco = 120-140 atm, t = 12-15 h, rdt 75-92% (A V Medvedeva D M
Ryabenko, Russ J Inorg Chem Soc , 1971, M, 136) c) Carbonylation réductrice de ReCl3 ou ReCl5 anhydres avec Na dans le THF T ≈ 130°C, Pco ≈ 250-280 atm, t = 8 h, rdt 70% (A Davison, J A McCleverty, G Wilkinson, J. Chem Soc , 1963, 1133) d) Réduction du perrhénate d'ammonium ou d'alcalins par CO en présence facultative de Cu T = 230-290°C, Pco = 80-230 atm, t = 48 h, rdt 70-90% (a- F Calderazzo, R Poli, Gazz Chim Ital , 1985, LU, 573, b- F Calderazzo, U Mazzi, G Pampaloni, R Poli, F Tisato, P F Zanazzi, Gazz Chim Ital , 1989, 119. 241 ) La synthèse du Re2(CO)10 se compose de deux reactions essentielles la réduction du Re et l'insertion de monoxyde de caibone Toutes les méthodes décrites ci-dessus présentent une caractéristique commune pour obtenir un bon rendement, il est nécessaire d'utiliser une température élevée et une pression en CO importante, ainsi que la piésence dans certains cas d'un réducteur métallique La nécessité d'utiliser une haute pression de CO et un temps relativement long ne convient pas à la synthèse de Re2(CO)10 sous sa forme radioactive Dans le but de rendre possible la synthèse d'organométalliques avec le rhénium radioactif, Herrmann et al ont développé une autre méthode douce de synthèse (gaz monoxyde de carbone à 1 atm et à température de réaction de 115°C) Cette synthèse consiste a préparer le compose [NEt_ι]2[MX3(CO)3], M = Te ou Re, en faisant reagir MOCI4" ou MO4" avec le monoxyde de carbone en présence de BH3-THF (R Alberto, R Schibh, AA Egh, P A Schubiger, WA Herrmann, G Art us, A Abram, T A Kaden, J Organometal Chem , 1995, 493, 119-127)
La méthode classique pour la synthèse de CpRe(CO)3 consiste a faire reagir le CpNa avec BrRe(CO)5 {M L U Green, G Wilkmwn, J Chem Soc 1958, 4314) Plus taid une autre méthode plus pratique a été développée pai Gladyzs et al , elle fait appel à la reaction directe entre Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiene (W. Tarn, G. Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc , 1982, 104. 141). Cette dernière méthode est simple et fournit de très bons rendements, environ 90% . Le Re2(CO)i Q pur a été utilisé pour la synthèse. Il faut également signaler que des dérivés monosubstitués
Figure imgf000007_0001
peuvent être préparés selon une réaction d'échange de métal entre le dérivé ferrocénique (R-η5-C5H4)FeCp et le pertechnate en présence de BrMn(CO)5 et catalyseur {M. Wenzel, C. Klinge, J. Labeled Compd. Radiopharm., 1994, XXXIV, 981-987). Récemment, ce type de réaction a été également appliqué sur le perrhénate (T. Spradau, K.A. Katzenellenbogen, llth International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Vancouver, B. C., Canada, August 13-17, pp. 453- 455). Bien que cette réaction soit rapide et compatible avec les isotopes radioactifs, elle présente deux handicaps sérieux. D'abord le dérivé de Re formé est accompagné de son analogue Mn difficile à séparer. Le deuxième problème est la limitation de cette réaction, elle marche seulement avec des composés ferrocéniques particuliers et, jusqu'à présent, seul l'acétyl ferrocène se transforme en [MeCO-(η5-C5H4)]Re(CO)3
La deuxième méthode de synthèse de CpRe(CO)3 est une réaction entre le Re2(CO)10 et le monomère cyclopentadiène activé par l'irradiation à l'aide d'une lampe à mercure. La photochimie est habituellement utilisée sur des métaux carbonylés mais elle est surtout destinée à substituer les carbonyles liés au métal par d'autres ligands.
BrRe(CO)5 est normalement préparé par action de Br2 sur le Re2(CO)10 (H. D. Kaesz, R. Bau, D. Hendrickson, J.M. Smith, J. Am. Chem. Soc , 1967, 82, 2844). La réaction se fait avec le Re2(CO)10 pur. L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'être préparés dans des conditions appropriées pour l'obtention de radiopharmaceutiques.
L'invention a pour objet de proposer un procédé de préparation rapide, dans des conditions douces avec de bons rendements, d'organométalliques, avantageusement radioactifs, dans lesquels le métal est le rhénium ou le technétium. L'invention a pour objet un procédé de préparation d'organométalliques compatible avec leur obtention sous forme radioactive, eux-mêmes intermédiaires de synthèse clé dans la préparation de produits radiopharmaceutiques.
L'invention a pour objet l'utilisation d'organométalliques susceptibles d'entrer dans la préparation de radiopharmaceutiques sous une forme plus élaborée et exempts des inconvénients de l'approche chélate.
Ces différents aspects sont obtenus par l'invention qui concerne notamment l'utilisation du composé de formule M2(CO)|Q, dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)I Q est obtenu par réduction de MO4' par un agent réducteur, non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif vis-à-vis de MO4", en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins
5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ
150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ
70°C à environ 80°C.
Par "agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)I Q" , on désigne un agent réducteur tel qu'en présence de M2(CO)I Q dans les condition suivantes : le composé M2(CO)I Q est dissous dans le solvant utilisé pour la réaction de réduction du MO4", notamment le toluène. On enregistre d'abord un spectre IR de la solution ainsi obtenue. On ajoute une quantité stoechiométrique du réducteur à tester. Trente minutes après l'addition, on fait à nouveau le spectre IR du mélange.
On considère que le réducteur ne décompose pas M2(CO)JQ quand les bandes caractéristiques du M2(CO)I ΓJ ne présentent pas une diminution notable d'intensité, c'est-à-dire ne dépassant pas environ 20% par rapport à la solution initiale de
M2(CO) I Q ne contenant pas de réducteur.
Par "solvant réactif vis-à-vis de MO4"" , on désigne un solvant autorisant la réduction du perrhénate ou du pertechnate jusqu'au degré d'oxydation 0 (zéro). Comme solvants non réactifs vis-à-vis de MO4", notamment vis-à-vis de
Reθ4", on peut citer : l'éther éthylique, l'hexane ou le THF (tétrahydrofurane).
Le nouveau procédé de synthèse présente deux avantages essentiels sur les méthodes ultérieures. D'abord, il met la synthèse de M2(CO)JO à la portée de tous les laboratoires classiques en synthèse, sans avoir recours aux équipements spéciaux comme autoclave et local spécialisé, pour la réaction sous haute pression. Le deuxième avantage est la rapidité de la réaction, par exemple la synthèse de
Re2(CO)10 nécessite seulement deux heures de réaction pour une quantité
0,5 mmol. Cette durée peut être encore raccourcie pour une très faible quantité (par exemple de l'ordre d'environ 30 minutes) de composé utilisé comme dans le cas des composés radioactifs. Ce procédé de synthèse est tout à fait approprié pour les isotopes radioactifs. A titre illustratif, le procédé de l'invention permet de préparer d'environ 1 mg à environ 10 mg de M2(CO)i().
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Re2(CO)ιo, Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)j0 est obtenu par réduction de NH4ReÛ4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 70 à environ 80°C, pendant environ 2 h.
Re peut être à l'état de métal radioactif (186RC OU 188RC) OU ^ l'état non radioactif.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation du composé de formule Tc2(CO)ιo, pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé Tc2(CO)ιo est obtenu par réduction de NH4TCO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le DIBAL-H en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies ci-dessus, notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70-80°C, pendant environ 2 h.
Te est nécessairement à l'état radioactif, soit sous forme ^Υc, soit sous forme 99mτ/c cette dernière forme étant avantageusement préférée.
L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule M2(CO)ιo> dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4" par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)JO et réactif vis-à-vis de MO4-, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C, et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO) I Q, pour le rendre radioactif.
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)I Q, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4" à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H).
S 'agissant des hydrures de dialkylaluminium, ils sont généralement en solution dans un solvant, et de façon avantageuse le DIBAL-H est en solution dans le toluène.
S'agisant des trialkylaluminium, ils sont surtout sous forme de triisobutyl et de triméthyl aluminium à l'état pur.
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, la préparation du composé de formule M2(CO)ιo, M ayant les significations indiquées précédemment, comprend la réduction de MO4" en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène.
L'invention concerne également le procédé décrit ci-dessus de préparation d'un composé de formule Re2(CO)ιo> Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhénate, notamment NH4Reθ4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ
1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO)ιo doit être radioactif et lorsque le perrhénate de départ, notamment
NH4Reθ4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré
Re2(CO)ιo ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO)[o doit être radioactif, mais lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4ReÛ4 est lui- même radioactif.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le perrhénate est sous forme non radioactive et le composé Re2(CO)ιo obtenu à l' issue de l'étape de réduction est non radioactif. Pour obtenir le produit final, en l'occurrence le radiopharmaceutique, on dispose alors - soit de la possibilité de rendre Re2(CO)i Q radioactif, notamment dans les conditions suivantes: le Re2(CO)10 non radioactif est soumis à un flux de neutrons produits dans un réacteur nucléaire disposant d'un bain froid capable de maintenir la température du Re2(CO)10 en dessous de 100°C pour éviter la décomposition du composé,
- soit de la possibilité de préparer le produit final et de le rendre radioactif à l'issue de sa préparation. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention, le perrhénate est à l'état radioactif.
Le perrhénate dans lequel Re est 186Re provient de l'activation neutronique du 185Reθ4" ou du Re métallique.
Le perrhénate dans lequel Re est 188Re provient de l'activation neutronique du 187R604- ou du Re métallique ou du générateur 188\\7l88Re_
Selon un autre mode de réalisation avantageux, dans le perrhénate de départ,
Re est présent à la fois sous forme de 186Re et de 188Re. L'invention est également relative au procédé décrit ci-dessus de préparation d'un composé de formule TC2(CO)JO comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnatee, notamment NH4TCO4, à l'aide d'un réducteur constitué par du DIBAL-H en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, Te est sous forme 99mjc Le pertechnate de départ dans lequel Te est 99m jc provient du générateur 99Mo/99mTc.
Le procédé de l'invention permet également d'obtenir des produits intermédiaires entrant dans la préparation de radiopharmaceutiques, lesquels intermédiaires sont eux-mêmes préparés à partir de MO4" dans des conditions telles qu'il y a formation de M2(CO)ιo> à partir duquel les produits intermédiaires sont préparés, sans qu'il y ait nécessairement besoin d'isoler M2(CO)I Q.
C'est le cas par exemple de la préparation de XM(CO)5 ou de CpM(CO)3 comme indiqué ci-après ou des composés qui font l'objet de l'exemple 5 ci-après.
L'invention concerne également un procédé de préparation de XM(CO)5, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Te, comprenant la préparation de M2(CO)ιo, selon l'un des procédés définis ci-dessus, éventuellement la purification de M2(CO) I Q, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)5.
L'étape de purification de M2(CO)ι rj n'est pas nécessaire. Cependant, si elle a lieu, elle est de préférence effectuée dans les conditions suivantes : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther éthylique, on filtre la solution obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther ethylique par évaporation, et on extrait le M2(CO)jo au pentane à chaud (40°C).
L'invention concerne également un procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Te ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)IQ selon l'invention, éventuellement la purification de M2(CO)ι rj,
* suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène, notamment selon une méthode similaire à celle décrite par D. Sellmann, E. Kleinschmidt, Z. Naturforsch, 1977, 32b, 795, * ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène, notamment selon la méthode décrite dans W. Tarn, G.Y. Lin, W.K. Wong, W.A. Kiel, V.K. Wong, J .A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc , 1982, 104, 141,
* ou suivie de l'addition de X2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule XM(CO)5, suivie de l'addition de CpNa selon la méthode décrite dans E. O. Fischer, H. Strametz, Z. Naturforsch, 1968, Teil B. 23, 278 et CP. Casey, M. A. Andrews, D.R. McAlister, J.E. Rinz, J. Am. Chem. Soc , 1980, 102, 1927.
S 'agissant de la synthèse de CpRe(CO)3 à l'aide de dicyclopentadiène, on peut éviter l'étape de purification, en opérant de la façon suivante : une fois la réaction de synthèse de M2(CO)IQ terminée, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès et on évapore complètement le solvant à l'aide d'une pompe. La poudre obtenue est reprise par du dichlorométhane que l'on introduit dans un petit tube de Schlenk. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation, le brut ainsi obtenu est mis à réagir avec du dicyclopentadiène. S'agissant de l'utilisation de cyclopentadiène pour la synthèse par voie photochimique de CpRe(CO)3, on a de préférence recours à une étape de purification, dont le mode opératoire est le suivant : à la fin de la réaction, on ajoute du méthanol pour détruire le réducteur en excès. On évapore complètement le solvant, on reprend par de l'éther ethylique et on filtre la solution obtenue à travers une couche de gel de silice. On élimine l'éther ethylique par évaporation et on extrait le M2(CO)jo au pentane à chaud (40 °C).
Description de la figure :
La Figure 1 représente le montage utilisé pour la synthèse. Le perrhénate d'ammonium NH4Re04, finement broyé est placé dans un mbe de Schlenk (1) équipé d'une ampoule à brome (2), d'un tube de dispersion de gaz (3) relié à une pompe (4) et d'un flexible (5) fixé à un tricol (6) servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe (4)et à une éprouvette à gaz (7).
On donne ci-après une description détaillée de la synthèse de Re2(CO)10.
La réaction consiste à réduire le perrhénate d'ammonium par le DIBAL-H en présence du gaz monoxyde de carbone selon la réaction ci-dessous :
CO (1 atm)
NH4Reθ4 > 1/2 Re2(CO)10
DIBAL-H/toluène toluène, 70-80°C
Le toluène est choisi comme solvant de réaction. Après avoir chauffé le mélange entre 70 et 80°C et la mise en marche de la pompe pour assurer le recyclage et la dispersion du gaz CO dans le mélange, on fait tomber goutte-à-goutte la solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80°C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, du méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Après filtration et évaporation du solvant, le Re2(CO)10 formé est extrait du solide brut par du pentane à chaud, la solution jaune très clair de pentane obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 62% de Re2(CO)10 pur. La pureté du produit est vérifiée par IR, point de fusion et CCM.
La réussite de la synthèse nécessite quelques conditions très précises à respecter. D'abord le solvant utilisé : parmi les solvants usuels comme le THF, le dichlorométhane, l'hexane ou le toluène, ce dernier a été trouvé comme étant le meilleur. La supériorité du toluène est due surtout à la bonne solubilité du CO, 7,59.10-3 mol/1 sous une atmosphère de CO à 25°C, et une température d'ébullition de 111 °C permettant le chauffage à 70-80°C. De façon surprenante, le réducteur DIBAL-H vendu en solution dans de l'hexane ne conduit pas du tout à la formation du Re2(CO)10. Le DIBAL-H en solution dans du dichlorométhane peut être également utilisé mais l' évaporation du dichlorométhane perturbe le système de recyclage en CO. Le chauffage entre 70 et 80°C semble idéal pour éviter l' évaporation importante du solvant. Un autre point clé de la réaction est le contact entre le monoxyde de carbone, qui est à l'état gazeux, et l'intermédiaire de rhénium immédiatement disponible dans la solution après l'action du réducteur. Il est clair que ce contact doit être favorisé au maximum pour obtenir un bon rendement. Le système de recyclage utilisé en dispersant le gaz CO dans la solution est indispensable, il a permis d'augmenter le rendement de 10% à 62% .
Il faut remarquer que ce procédé fait intervenir trois phases, liquide, solide, gaz, mais qu'en dépit de ceci et grâce à la technique décrite ci-dessus le rendement reste bon. On a donc ici une méthode de synthèse rapide, efficace, douce, d'un précurseur organométallique d'intérêt général de Re(0) (resp. Tc(0)) à partir de Re
VII (resp. Te VII) facilement obtenu lui-même sous forme radioactive.
Synthèse de CpRe(CO)3
Synthèse à partir NH4ReQ4
La méthode développée consiste à préparer CpRe(CO)3 à partir de perrhénate d'ammonium en faisant réagir l'intermédiaire Re2(CO)10 avec le dicyclopentadiène selon les réactions ci-dessous :
CO (CpH)2
NH4ReO4 > 1/2 Re2(CO)ιo > CpRe(CO)3
DIBAL-H reflux, 16 h
On effectue d'abord la synthèse de Re2(CO)10 comme précédemment mais sans l'étape de purification. Après avoir éliminé le toluène, le brut est repris par du dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute le dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16 h 30. Le CpRe(CO)3 formé est extrait à l'éther puis purifié par chromatographie. On obtient finalement 55% de CpRe(CO)3 sous forme pure.
Comme le rendement du Re2(CO)10 est de 62%, le maximum de rendement du CpRe(CO)3 est aussi de 62% . Le rendement de 55 % obtenu signifie que l'étape de transformation de Re2(CO)10 en CpRe(CO)3 s'effectue à 89% . Le paramètre principal de la deuxième réaction est la durée du reflux. Le tableau suivant résume les principaux résultats obtenus pour la transformation du réactif NH4Reθ4 en produit CpRe(CO)3 via l'intermédiaire Re2(CO)10.
Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)ip rdt par rapport à NH4ReU4
5 h 30 min 50% 31 %
14 h 75 % 46%
16 h 89% 55% Ces valeurs sont à comparer aux résultats obtenus pour la transformation directe du réactif Re2(CO)10 en produit CpRe(CO)3 et figurant dans le tableau suivant.
Durée de reflux rdt par rapport à Re2(CO)iQ
3 h 50 min 78%
5 h 45 min 94%
Ces deux tableaux montrent que le rendement est directement proportionnel au temps de reflux et que la réaction entre Re2(CO)10 et (CpH)2 est plus lente lorsqu'elle est réalisée à partir du produit brut. Il en résulte que cette étape requiert une durée de réaction importante : le temps de reflux retenu pour avoir un rendement supérieur à 50% est de 16 h 30. Il est à constater que le monomère cyclopentadiène ne réagit pas avec Re2(CO)10 à la température de son ébullition. Pour que la réaction ait lieu, il est nécessaire de chauffer le dicyclopentadiène à reflux, c'est à dire entre 164 et 168 °C. Cette opération permet de casser le dimère (CpH)2 en deux monomères CpH et constitue donc un craquage du dicyclopentadiène en cyclopentadiène.
Synthèse de CpRe(CO)3 par voie photochimique
La réaction précédente nécessite une chauffage élevé et utilise du dicyclopentadiène qui est un produit difficile à éliminer. La réaction passe par la cassure de la liaison Re-Re . Cette coupure homolytique peut être réalisée sous l'action photochimique à 313 nm pour fournir le radical -Re(CO)5 (a-M. Wrighton, D. Bredesen, J. Organomet. Chem, 1975, 5J2, C35; b- N. Flitcrofi, D. K. Huggins, H. D. Kaesz Inorg. Chem, 1964, 3, 1123 ). Il apparaît donc intéressant d'examiner la synthèse de CpRe(CO)3 par voie photochimique qui est nouvelle car la réaction est a priori plus simple et propre. Le Re2(CO)10 est dissous dans un mélange toluène/cyclopentadiène 2: 1 pour fournir une solution à 10-2 mol/1. Le tube de Schlenk en pyrex contenant la solution est irradié par une lampe U.V. pendant 6h. On élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est isolé par chromatographie. Un rendement de 80% est obtenu en produit pur. Cette nouvelle voie de synthèse nécessite des conditions de réaction très précises qui sont décrites ci-après.
Synthèse de BrRe(CO)5
BrRe(CO)5 est préparé selon les réactions ci-dessous : CO Br2
NH4ReO4 > 1/2 Re2(CO)10 > BrRe(CO)5
DIBAL-H 25 °C
On prépare d'abord le Re2(CO)10 selon le procédé de l'invention. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, un excès de brome est directement ajouté dans le milieu. Le toluène est éliminé sous vide et le brut obtenu est repris par du THF. Le BrRe(CO)5 formé est isolé à l'état pur par chromatographie. On obtient finalement un rendement de 30% . Ce rendement moyen ne correspond probablement pas à la quantité totale de BrRe(CO)5 formé, il dépend surtout de la méthode de purification utilisée. En effet, on remarque qu'une partie de BrRe(CO)5 est retenue sur le gel de silice.
La présente invention permet d'accéder à Re2(CO)10 ou à Tc2(CO)10 dans des conditions beaucoup plus douces, alors que, jusqu'à présent, la synthèse des métaux carbonyle du type Re et Te se fait classiquement dans un autoclave sous haute pression de monoxyde de carbone et à haute température.
La présente invention montre que Re2(CO)10 peut être préparé en 2 heures à partir de perrhénate d'ammonium à la pression atmosphérique de monoxyde de carbone et à la température de 70-80°C avec un rendement acceptable de 62% . Cette nouvelle méthode de synthèse est très intéressante sur plusieurs points. D'abord elle permet de réaliser la synthèse dans des laboratoires classiques sans avoir recours aux dispositifs qui nécessitent des conditions spéciales de travail. Deuxièmement, la durée de synthèse est plus courte, environ deux heures de réaction. Ce délai très court de réaction est favorable pour l 'utilisation des isotopes de rhénium. On montre également que le CpRe(CO)5 et BrRe(CO)5 sont rapidement accessibles à partir de perrhénate. Cette nouvelle synthèse peut être le point de départ des synthèses des radiopharmaceutiques fonctionnalisés de rhénium sous des formes autre que chélates. Ces produits peuvent être greffés sur des bioligands tels que des hormones, peptides, anticorps, ceci n'étant pas limitatif. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule suivante (η^-C5H4R)Re(CO)3 par une réaction thermique entre Re2(CO)ιo et le cyclopentadiényle substitué. Plus précisément, la réaction impliquée est la suivante :
mésitylène
Re2(CO)10 + C5H5R (η5-C5H4R)Re(CO3) reflux Dans cette formule,
R représente (CH2)nC≡CH, (Cπ2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH,
(CH2)nCOOR' , (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3 , TiCl2,
ZrCl2, VC12, Fe(Cθ2)H.
Dans la réaction indiquée ci-dessus, Re peut être remplacé par Te
Cette réaction se fait en chauffant le mélange de Re2(CO)ιo et de C5H5R, à une température d'environ 180°C à environ 190°C, en présence d'un solvant approprié, notamment le mésitylène.
Dans la réaction indiquée ci-dessus, lorsque R = (CIl2)nCOOH et n = 0, on obtient l'acide (η5c5H4COOH)Re(CO)3.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l' invention concerne un procédé de préparation de (η->C5H4R)Re(CO)3 selon les réactions suivantes :
1) XY(Rι )2 + (η5C5H4R)Tl benzène
20°C
Figure imgf000017_0001
2) NH4ReO4 + (η5C5H4R)Y(Rι)2
CO, 1 atm
-» (η5C5H4R)Re(CO)3. benzène, 20°C
Dans ces formules :
- X représente un halogène, notamment Cl,
- Y représente Al, Ga ou In, de préférence Al, - R représente (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH,
(CH2)nCOOR\ (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2L Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H, - Rj représente un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, butyle, tertiobutyle, isobutyle, propyle. Dans ces formules, Re peut être remplacé par Te La réaction 1) de XY(Rι )2 sur (η5C5H4R)Tl pour obtenir (η^C5H4R)Y(Rι )2 et TIX se fait à température ambiante en présence d'un solvant approprié, notamment le benzène.
La réaction 2) de NH4ReÛ4 sur (η5C5H4R)Y(Rι )2 pour obtenir (η5C5H4R)Re(CO)3, se fait en présence de CO, à température ambiante, à pression atmosphérique et dans un solvant approprié, notamment le benzène.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l 'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule :
Figure imgf000018_0001
par réaction d'échange de métaux entre Re2(CO)jQ et un organométallique cyclopentadiénylé.
La réaction impliquée est la suivante :
mésitylène
Re2(CO) 10 + (η5C5H4R)pM(L)m reflux
(η5C5H4R)Re(CO)3.
Dans ces formules :
- R représente (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, (CIl2)nCOOR\ (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H,
- Re peut également être remplacé par Te,
- p = 1 ou 2. La réaction ci-dessus est une réaction d'échange de métaux entre RC2(CO)I Q et un organométallique cyclopentadiénylé de formule (η5C5H4R)pM(L)m et se fait à une température d'environ 180°C à environ 190°C pour obtenir (η^C5H4R)Re(CO)3, dans un solvant approprié, notamment mésitylène, à pression atmosphérique. Dans le cas où R représente (CH2)nCOOR' , le composé obtenu a la formule suivante :
[η5C5H4(CH2)nCOOR']Re(CO)3 , et la réaction d'obtention peut s'écrire :
Tl[C5H4(CH2)nCOOR' ] +
mésitylène
Re2(CO)10 > lη5C5H4(CH2)nCOOR']Re(CO)3. reflux
Dans ces formules : - R' représente un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone,
- n a une valeur de 0 à 10.
La réaction ci-dessus se fait à une température d'environ 180°C à environ 190°C.
EXEMPLE 1 :
a) Partie expérimentale
L'hydrure de diisobutylaluminium ([(CII3)2CHCH2]2A1H ou H-Al(i-Bu)2 ou DIBAL-H) en solution molaire dans du toluène est acheté auprès de la société Aldrich. Le monoxyde de carbone employé ne contient pratiquement pas de dihydrogène ( < 1 ppm) et est obtenu chez Air Liquide. Le toluène est fraîchement distillé sur du sodium sous atmosphère argon avant l 'utilisation. Les spectres Infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre IRFT BOMEM Michelson 100.
b) Synthèse de Re2(CO)10
0,134 g (0,5 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04, finement broyé, est placé dans un tube de Schlenk équipé d'une ampoule à brome, d'un tube de dispersion de gaz relié à une pompe et d'un flexible fixé à un tricol servant de réservoir de gaz, connecté à la pompe et à tube à gaz (schéma 1). 17 ml de toluène anhydre est introduit dans le tube de Schlenk. Le mélange est chauffé entre 70 et 80°C pendant 1 h sous agitation magnétique. La pompe est mise en marche 30 min après le début du chauffage pour faire circuler le monoxyde de carbone et saturer la solution. On fait tomber ensuite goutte-à-goutte 5ml (5 mmol) d'une solution molaire du DIBAL-H à raison d'une goutte toutes les 30 à 50 secondes. Après introduction complète, la solution devenue brun noir est abandonnée 1 à 2 h entre 70 et 80°C. On laisse ensuite la solution se refroidir en évacuant le CO par un courant d'argon, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès de réducteur. Le toluène est éliminé par évaporation sous vide. Le solide brute obtenu est repris par de l'éther, on filtre la solution sur une couche de gel de silice et on évapore à sec. Le spectre IR dans du CH2C12, révèle une importante présence du Rc2(CO)lϋ (trois intenses bandes à 2069, 2011 et 1969 cm-1). Le Re2(CO)lO est extrait du solide brut par du pentane à chaud, la solution jaune très clair obtenue est évaporée lentement à l'air et des cristaux blancs de Re2(CO)10 apparaissent. Le solide blanc est isolé par filtration et lavé au pentane à froid. La solution de pentane restante est chromatographiée sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane, pour récupérer le Re2(CO)10 restant. En totalité, on obtient 101 mg de Re2(CO)10 pur, rendement 62% (F 177°C). La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques IR, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique.
EXEMPLE 2 : Synthèse de CpRe(CO)3 à partir NH4Reθ4 :
On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,536 g (2 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04 , 17 ml (17 mmol) de DIBAL-H dans 22 ml de toluène selon le procédé décrit ci-dessus. A la fin de réaction, 5 ml de méthanol est ajouté pour neutralisé l'excès du réducteur. Après avoir éliminé le solvant sous vide, le brut réactionnel est repris au dichlorométhane que l'on place ensuite dans un petit tube de Schlenk. On élimine le dichlorométhane, on ajoute 1 ,5 ml (11 mmol) de dicyclopentadiène et on chauffe à ébullition pendant 16h30. Après refroidissement à température ambiante, de l'éther (5 ml) est ajouté ce qui provoque la formation d'une solution claire et d'un solide blanc de type polymère. La solution est filtrée sur une couche de gel de silice. Le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie sur plaque de gel de silice en utilisant comme éluant du pentane. On obtient finalement 0,397 mg de CpRe(CO)3 sous forme pur (55 %). La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blanc, F 110°C. IR (CII2C12) vCO : 2023 , 1925 cm-1. La pureté du produit est vérifié par comparaison des caractéristiques IR, point de fusion et CCM avec ceux du produit authentique.
EXEMPLE 3 : Synthèse de CpRe(CO)3 par la voie photochimique :
Dans un tube de Schlenk en pyrex, on dissout 0,066 g (0, 1 mmol) de
Re2(CO)10 dans 6 ml de toluène anhydre. On ajoute 3 ml de cyclopentadiène fraîchement distillé. Le tube est placé à côté d'une lampe U.V. à mercure. L'évolution de la réaction est suivie par IR. Après 8 h d'irradiation, on élimine ensuite le solvant sous vide et le CpRe(CO)3 formé est purifié par chromatographie sur plaque de gel de silice avec pentane comme éluant. On obtient 0,052 g de produit pur, rdt 80% .
EXEMPLE 4 : Synthèse de BrRe(CO)5 :
On prépare d'abord le Re2(CO)10 à partir de 0,269 g (1 mmol) de perrhénate d'ammonium NH4Re04 , 10 ml (10 mmol) de DIBAL-H dans 16 ml de toluène selon le procédé décrit ci-dessus. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est laissé se refroidir jusqu'à la température ambiante, 2,5 ml de méthanol est ajouté pour neutraliser l'excès du réducteur. On ajoute ensuite goutte- à-goutte 1,25 ml (24 mmol) de Br2 pendant 40 min. On laisse la réaction se continuer encore pendant lh 30 min, on élimine le solvant et l'excès de brome sous vide. Le brut obtenu est repris par du THF et chromatographie sur plaques de gel de silice avec comme éluant CH2Cl2:pentane 70:30. On obtient finalement 0, 116 g de BrRe(CO)5 sous forme pure, rendement de 30% par rapport au NH4Re04. La cristallisation dans du pentane fournit des cristaux blancs, F 195 °C. IR (CH2C12) vCO : 2154 , 2045 , 1987 cm-1. Ces caractéristiques sont identiques à ceux du produit authentique.
EXEMPLE 5 : Synthèse des cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués :
Les cyclopentadiényl rhénium tricarbonyles substitués de type (C5H4R)Re(CO)3, R pouvant être (CH2)nC≡CH, (CH2)nO≡SiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOORτ , (CH2)nSiMe3> n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, peuvent être synthétisés selon les méthodes suivantes. Selon la première méthode, on fait réagir dans du THF ou de l'éther ethylique à une température d'environ -70°C le BuLi sur le dicyclopentadiène substitué C5H5R pour générer l'organolithien (C5H4R)Li. On ajoute ensuite BrRe(CO)5 dans le milieu réactionnel. Le mélange est agité à température ambiante ou porté à la température d'ébullition du solvant pour achever la réaction.
Selon la deuxième méthode, par échange de métal dans un complexe organométallique préformé mais de stabilité inférieure à (C5H4R)Re(CO)3, on chauffe entre 100°C et 170°C Re2(CO)1{) ou XRe(CO)5 avec (C5H4R)M(L)m, R pouvant être (CH2)nC≡CH, (CH2)nCεCSiMe3, (CH2)nCOOII, (CH2)nCOOR\ (CH2)nSiMe3 n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyl de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2L Fe(CO)2Me. Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, dans un solvant aromatique comme le toluène ou le mésitylène. Cette méthode est également valable dans le cas où R est nul, c'est-à- dire la synthèse de CpRe(CO)3.
Dans le cas des composés (C5H4X)Re(CO)3 pour lesquels X est un halogène (Cl, Br, I), la synthèse est avantageusement réalisée selon la méthode développée par W.A. Herrmann, Chem. Ber. , 1978, 111 , 2458-2460, qui consiste à faire réagir XRe(CO)5 sur le diazocyclopentadiène C5H4 = N2-
EXEMPLE 6 : Synthèse directe de l'acide (η5-C5H4COOH)Re(CO)3
L'acide (η5-C5H4COOH)Re(CO)3 est un important composé, il représente l'équivalent du réactif Bolton-Hunter, réactif très populaire pour le marquage des protéines et des anticorps. La fonction acide du marqueur agit facilement sur la fonction aminé libre de la macromolécule pour former une liaison covalente. Selon la méthode de synthèse proposée dans l'invention, le chauffage du mélange C5H5COOH et Re2(CO)« o fournit l'acide (η5-C5II4COOH)Re(CO)3 désiré, s'il n'y a pas décomposition du métal carbonyle par l'acide.
mésitylène Re2(CO)ιo + C5H5COOH > (η5-C5H4COOH)Re(CO)3 reflux
On prépare d'abord l'acide C5H5COOH en faisant réagir la carboglace sur CpNa dans du THF. L'acide C5H5COOH fraîchement obtenu est mis à chauffer à reflux avec Re2(CO)jo dans du mésitylène pendant une heure. L'acide (η5_C5H4COOH)Re(CO)3 se forme, il est purifié par extraction à l'aide d'une solution de Na2CÛ3 suivi par une acidification au HC1 1/10. Un rendement de 95% a été obtenu. Le couplage de cet acide avec les acides aminés se fait sans difficulté (Bioconjugate Chem., 1993, 4, 425-433).
Synthèse de l'acide (η5-C5H4COOH)Re(CO)3
Cinq ml (10 mmol) d'une solution 2M de CpNa dans du THF sont placés dans un tube de Schlenk. On ajoute 10 ml de THF, on refroidit la solution à -20°C. On ajoute ensuite un excès de carboglace pilé en petits morceaux. La solution devient blanc laiteux. On enlève le bain froid, l'agitation est maintenue pendant encore 30 min. On ajoute 30 ml d'eau, on obtient une solution limpide. On acidifie la solution à l'aide d'une solution de HCI 1 /10 jusqu'à pH 1 , il se forme un précipité blanc. On extrait l'acide formé avec 2x50 ml d'éther. La phase éthérée est lavée une fois à l'eau, puis séchée sur MgSÛ4. Après évaporation on obtient une huile beige. On rince l'huile une fois au pentane et on sèche le produit sous vide. On obtient finalement l'acide C5H5COOH sous forme de solide beige, 0,380 g, rendement 34,5 % . RMN ]H (ppm, CDCI3) : 7,58 (m, IH); 6,79 (m, IH);. 6,64 (m, IH); 3,35 (m, 2H); 10,40 (s, IH). L'acide se polymérise assez facilement au bout de quelques jours même à -18°C.
0, 132 g de C5H5COOH (1 ,2 mmol) et 0, 196g de Re2(CO)ι0 (0,3 mmol) sont placés dans un petit ballon surmonté d'un réfrigérant. On purge le ballon avec de l'argon et on ajoute 1 ml de mésitylène. On chauffe le milieu réactionnel à reflux à l'aide d'un bain d'huile à 190°C pendant 1 heure. Après refroidissement, on extrait l'acide formé avec 2 x 15ml d'une solution saturée de Na2CÛ3. On lave la solution aqueuse avec 15 ml d'éther ethylique, on acidifie la solution aqueuse avec une solution de HC1 1/10 jusqu'à pH 1. Il se forme un précipité blanc On extrait ensuite l'acide avec 2x25 ml d'éther. On lave la phase éthérée une fois à l'eau, on sèche sur MgSθ4. L'évaporation de solvant fournit l'acide (η5"C5H4COOH)Re(CO)3 sous forme de solide blanc, 0,217 g, rendement 95 % . Le spectre RMN montre que l'acide est pur et exempt de l 'acide de départ C5H5COOH. RMN !H (ppm, CD3COCD3) : 6,22 (t, 2H); . 5,71 (t, 2H); 11 ,38 (s, IH). IR(cm-1 ,CH2Cl2) vCO : 2031s, 1936s. La cristallisation dans CH2θ2/pentane fournit des cristaux incolores, point de fusion : 210CC.
EXEMPLE 7 : Nouvelle méthode de synthèse de CpRe(CO)3
La méthode de synthèse de CpRe(CO)2 précédemment proposée consiste à préparer au préalable le Re2(CO)iQ à partir de perrhénate d'ammonium suivi par une réaction thermique avec le dicyclopentadiène. Cette réaction nécessite une purification sommaire du Re2(CO)ιo avant de le faire réagir avec le dicyclopentadiène. Il est maintenant possible de simplifier encore la synthèse grâce à l'utilisation d'un nouveau réactif qui permet de réaliser l'opération en une seule étape. Le réactif utilisé est le CpAlEt2 qui joue en même temps le rôle de réducteur et de fournisseur du radical cyclopentadiénylé. Il est préparé in situ par action du CpTl sur ClAlEt2.
Benzène ClAlEt2 + CpTl > CpAl Et2 + T1C1
20°C CO, latm
NH4ReO4 + CpAlEt2 > CpRe(CO)3
Benzène, 20 °C
La réduction du NH4Reθ4 par le réducteur CpAIEt2 dans du benzène sous atmosphère de CO à la pression de 1 atm et à la température de 20°C fournit 57% de CpRe(CO)3 après purification. Cette nouvelle méthode constitue une alternative intéressante pour la synthèse de CpRe(CO)3-
Préparation de CpAlEt2 : Sous atmosphère d'azote, 5 g (18 mmol) de CpTl est mis en suspension dans 8,5 ml de benzène. On met en solution 1 ,8 g (15 mmol) de ClAlEt2 dans 13,6 ml de benzène. On ajoute ensuite goutte-à-goutte cette dernière solution dans la première solution pendant 10 min. La suspension de CpTl a complètement disparu . Il se forme également un précipité de T1C1. La solution de CpAIEt2 est prête pour l'emploi.
Dans un autre tube de Schlenk, on place 1 ,35 g (5 mmol) de NH4Reθ4. On purge le tube au gaz monoxyde de carbone à l'aide d'une pompe. On ajoute 30 ml de benzène dans le tube. Après une heure d'agitation, on ajoute goutte-à-goutte, à la température de 20°C, une solution de benzène (20 ml) de CpAlEt2 (2,56 g, 17 mmol) préparée au préalable selon la méthode décrite ci-dessus. L'addition dure 30 min. , on laisse l'agitation se continuer pendant 4 h encore. A la fin de réaction 300 ml de CO ont été consommés. On ajoute ensuite 1 ml d'eau et on extrait le produit au benzène (4 fois 50 ml ). Cette extraction est aidée par une centrifugation qui permet d'éliminer AI2O3 formé. Après évaporation de solvant et purification sur colonne de gel de silice, éluant: pentane, on obtient 0,95 g de CpRe(CO)3, rendement de 57% .
EXEMPLE 8 : Synthèse de CpRe(CO)3 à partir de Re2(CO)10
Le CpRe(CO)3 est classiquement obtenu soit par la réaction entre CpNa, ou
CpTl, avec BrRe(CO)5, soit par la réaction thermique entre Re2(CO)ιo et le dicyclopentadiène. Ces types de réaction permettent seulement la synthèse de CpRe(CO)3 et de quelques complexes cyclopentadiényles portant un petit substituant. La synthèse d'une molécule compliquée nécessite une autre stratégie de synthèse. En principe, les organométalliques contenant un cycle cyclopentadiénylé sont des donneurs potentiels du cycle cyclopentadiénylé, substitué ou non, la réaction d'échange de métaux conduit dans ce cas aux complexes de rhénium souhaités. mésitylène
Re2(CO)10 + (η5-C5H4R)nM(L)m > (η5-C5H4R)Re(CO)3 reflux
La méthode de synthèse est basée sur le chauffage à haute température du mélange organométallique sélectionné et Re2(CO)ιo- Le travail consiste donc à trouver des complexes capables de fournir facilement le cycle cyclopentadiénylé. Une gamme de complexes "donneurs" de ligand cyclopentadiénylé a été expérimentée. Les composés étudiés sont les suivants: ferrocène, CpFe(CO)2L CpFe(CO)2Me, CpFe(CO)2H, CpMo(CO)3Me, CpCo(CO)2, Cp2Ni, Cp2TiCl2 ! Cp2TiCl3. Cp2WCl2. Cp2VCl2 Cp2ZrCl2, (C5H6)Fe(CO)3, CpTl. Parmi les composés testés, les composés suivants donnent de bons à excellents rendements :
Composé (η5-C5H4R)nM(L)m CpRe(CO)3 formé
Cp2TiCl2 84%
Cp2TiCl3 78% Cp2VCl2 60%
Cp2ZrCl2 55 %
CpCo(CO)2 45 %
CpTl 95 %
Les autres composés ne fournissent pas CpRe(CO)3 ou seulement de très faibles rendements. On remarque que les composés de titane et CpTl donnent de très bons rendements. Il est connu que CpTl réagit avec BrRe(CO)5 pour former CpRe(CO)3 mais la réaction directe avec
Figure imgf000025_0001
n'est pas encore connue. Le succès avec les composés de titane est très intéressant, le ligand intéressé peut être stocké sous forme de complexe de titane, on forme ensuite le complexe de rhénium en faisant la réaction thermique avec Re2(CO)ιrj-
- Mode opératoire général :
La réaction est réalisée dans un petit ballon de 5 ml contenant un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant. On introduit Re2(CO)^, l'orgamétallique sélectionné et 0,5 ml de mésitylène. On chauffe à reflux avec un bain d'huile chauffé à 190°C pendant quelques heures. La réaction est suivie par CCM avec comme éluant un mélange pentane/éther 15/1 . Le chauffage est arrêté lorsque le Re2(CO)i Q a disparu totalement ou lorsque qu'il n'y a plus d 'évolution. Le milieu réactionnel est alors repris avec le minimum d'éther puis le CpRe(CO)3 formé est purifié par séparation sur plaques de gel de silice, éluant demeurant le mélange pentane/éther 15/1. Des cristaux translucides sont finalement recueillis. RMN ^H (ppm, CDC13) : 5,38 (s, 5H). IR(cm"1 ,CH2Cl2) vCO : 1925vs, 2023s. Point de fusion : 112°C.
- Réaction avec CP2T1CI2 : 153 mg (0,6 mmol) de Cp2TiCl2 sont ajoutés à 200 mg (0,3 mmol) de
Re2(CO)ιo- Le chauffage est maintenu pendant 5 heures. Après purification, 172 mg de CpRe(CO)3 sont isolés, rendement 84% .
- Réaction avec CpTiCl3 : 270 mg (1 ,2 mmol) de TiCpCl3 sont mélangés à 200 mg (0,3 mmol) de
Re2(CO)ι o- Durée de chauffage : 4 heures. 160 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 78 % .
- Réaction avec Cp2ZrCl2 : 118 mg (0,3 mmol) de Cp2ZrCl2 sont mélangés à 100 mg (0, 15 mmol) de
Re2(CO)i Q- Durée de chauffage : 2 heures. 55 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 55 % .
- Réaction avec CP2VCI2 : 75 mg (0,3 mmol) de CP2VCI2 sont mélangés à 100 mg (0.15 mmol) de
Re2(CO)ιo- Durée de chauffage : 2 heures. 60 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 60% .
- Réaction avec CpCo(CO)2 : 221 mg (1 ,2 mmol) de CpCo(CO)2 sont mélangés à 200 mg (0,30 mmol) de
Re2(CO)ιo- Durée de chauffage : 7 heures et demi. 93 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 45 % .
- Réaction avec CpTl : 331 mg (1 ,2 mmol) de CpTl et 200 mg (0,3 mmol) de Re2(CO)i Q sont mélangés. Après 1 heure de chauffage, la CCM révèle la disparition du Re2(CO)ιo et la présence d'une grande quantité de CpRe(CO)3- Après récupération, 195 mg de CpRe(CO)3 sont recueillis soit un rendement de 95% .
EXEMPLE 9 : Synthèse d'un dérivé cyclopentadiénylé substitué
fη5-C5H4(CH2COOEt)]Re(CO)3
Le résultat ci-dessus a montré que TICp donne le meilleur rendement. 11 apparaît donc judicieux de stabiliser le dérivés cyclopentadiényles sous forme de composés de thallium. Un dérivé de Tl a été préparé pour tester la réaction thermique avec Re2(CO)ifj, il s'agit de Tl[C5H4(CH2COOEt)]. Le chauffage du mélange de Tl[C5H4(CH2COOEt)] et de Re2(CO)iQ à reflux du mésitylène pendant 2 heures a conduit à la formation de [η5"C5H4(CH2COOEt)]Re(CO)3 avec un rendement de 66 % . Tl[C5H4(CH2COOEt)] a été préparé selon la méthode décrite dans la littérature (Yeh P-H. , Pang Z, Johnston R.F., J. Organomet. Chem. , 1996, 509, 123-129.). 420 mg (1,2 mmol) de Tl[C5H4(CH2COOEt)] et 200 mg de Re2(CO)10 (0,3 mmol) sont placés dans un ballon de 5 ml équipé d'un barreau aimanté. Un réfrigérant est adapté et l'installation est mise sous argon. 0,5 ml de mésitylène sont ajoutés puis le ballon est plongé dans un bain d'huile à 175 °C. Après 2 heures de chauffage, le milieu réactionnel n'évolue plus. Le milieu réactionnel est alors repris avec un minimum de CH2CI2 puis les composés obtenus sont séparés sur plaques de gel de silice (mélange éluant pentane/acétate d'éthyle 8/1). Finalement, 170 mg (0,4 mmol) d'une huile jaunâtre sont recueillis, soit un rendement de 66% . RMN IH (ppm, CDCI3) :5,45 (t, 2H, 2, 1 Hz), 5,30 (t, 2H, 2, 1 Hz), 4, 19 (q, 2H, 7, 1 Hz), 3,44 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7, 1 Hz). IR(cm-1 ,CH2Cl2) vCO : 2022s, 1925vs.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du composé de formule M2(CO)i{), dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé M2(CO)I Q est obtenu par réduction de MO4" par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif vis-à-vis de Mθ4~, en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression de CO d'environ 1 à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C.
2. Utilisation du composé de formule Re2(CO)jQ selon la revendication 1 , Re étant sous forme radioactive ou non radioactive, pour la préparation de produits radiopharmaceutiques susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques ou thérapeutiques, lequel composé Re2(CO)jo est obtenu par réduction de NH4Reθ4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans du toluène en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère, à une température d'environ 70-80°C, pendant environ 2 h.
3. Utilisation du composé de formule Tc2(CO)ι rj selon la revendication 1 , pour la préparation de produits susceptibles d'être utilisés comme produits diagnostiques, lequel composé TC2(CO)I Q est obtenu par réduction de NH4TCO4 par un agent réducteur ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans du toluène, en présence d'un solvant ayant les propriétés définies à la revendication 1 , notamment le toluène, à une pression de CO d'environ 1 atmosphère à une température d'environ 70 à environ 80°C, pendant environ 2 h.
4. Procédé de préparation du composé de formule M2(CO)ι r> dans lequel M représente Re ou Te, M étant sous forme radioactive ou non radioactive, comprenant une étape de réduction de MO4" par un agent réducteur non susceptible de décomposer M2(CO)ιo et réactif vis-à-vis de MO4", en présence d'un solvant présentant une solubilité vis-à-vis de CO d'au moins 5 mmol/l, et une température d'ébullition comprise d'environ 30°C à environ 150°C, et notamment d'environ 60°C à environ 120°C, à une pression d'environ 1 atmosphère à environ 10 atmosphères, notamment d'environ 1 atmosphère à environ 5 atmosphères et avantageusement d'environ
1 atmosphère, à une température d'environ 20°C à environ 100°C, avantageusement d'environ 70°C à environ 80°C, et si besoin est, une étape d'activation neutronique de M2(CO)ι rj, pour le rendre radioactif.
5. Procédé selon la revendication 4, de préparation du composé de formule M2(CO)ιo> M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, comprenant la réduction de MO4" à l'aide d'un agent réducteur choisi parmi les trialkylaluminium, tel que le tributylaluminium, ou les hydrures de dialkylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H).
6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, de préparation d'un composé de formule M2(CO) \Q, M ayant les significations indiquées dans la revendication 4, dans lequel la réduction de MO4" a lieu en présence d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane ou les solvants aromatiques, tels que le toluène.
7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Re2(CO)ιrj, Re étant à l'état radioactif ou non, comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un perrhénate, notamment NH4Reθ4, Re étant à l'état radioactif ou non, à l'aide d'un agent réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène, à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ
2 h, et soit comprenant une étape d'activation neutronique, lorsque le produit désiré Re2(CO)i Q doit être radioactif et lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4Reθ4 n'est pas à l'état radioactif, ou soit ne comprenant pas d'étape d'activation neutronique; lorsque le produit désiré Re2(CO)ιo ne doit pas être radioactif, ou lorsque le produit désiré Re2(CO)i Q doit être radioactif, mais lorsque le perrhénate de départ, notamment NH4Reθ4 est lui- même radioactif.
8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, de préparation d'un composé de formule Tc2(CO)ιo comprenant une étape de réduction du produit de départ constitué par un pertechnate, notamment NH4TCO4, à l'aide d'un réducteur constitué par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) en solution dans le toluène, en utilisant comme solvant le toluène à une température d'environ 70-80°C, à une pression d'environ 1 atmosphère, pendant environ 30 mn à environ 2 h.
9. Procédé de préparation de XM(CO)5, dans lequel X représente un halogène, et M représente Re ou Te, comprenant la préparation de M2(CO)I Q, selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)IQ, suivie de l'addition de (X)2 pour obtenir XM(CO)5.
10. Procédé de préparation de CpM(CO)3 dans lequel M représente Te ou Re, Cp représente le radical cyclopentadiényl comprenant la préparation de M2(CO)JO selon l'un des procédés définis selon l'une au moins des revendications 4 à 8, éventuellement la purification de M2(CO)I Q,
* suivie d'une étape photochimique à l'aide de cyclopentadiène,
* ou suivie d'une étape thermique d'addition de dicyclopentadiène,
* ou suivie de l'addition de (Hal)2 dans lequel Hal représente un halogène pour donner le composé de formule HalM(CO)5, suivie de l'addition de CpNa.
11. Procédé de préparation de composés de formule :
(η5-C5H4R)Re(CO)3
comprenant le chauffage à une température d'environ 180°C à environ 190°C du mélange de Re2(CO)ιo et de C5H5R, en présence d'un solvant approprié, R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR' , (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2Ï, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, T.CI3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H.
12. Procédé de préparation de composés de formule
(η5C5II4R)Re(CO)3 comprenant :
- la réaction de XY(Rι )2 sur (η5C5H4R)Tl pour obtenir (η5C5H4R)Y(R1)2 et T1X, à température ambiante en présence d'un solvant approprié,
- la réaction de NH4ReÛ4 sur (η5C5H4R)Y(Rι )2 pour obtenir 5 (η5C5H4R)Re(CO)3, en présence de CO, à température ambiante, à pression atmosphérique et dans un solvant approprié,
- X représentant un halogène, notamment Cl,
- Y représentant Al, Ga ou In, de préférence Al,
- R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH, i o (CH2)nCOOR' , (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I, Fe(CO)2Me, Mo(CO)3Me, NiCp, TiCl3, TiCl2, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H,
- Ri représentant un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, notamment 15 méthyle, éthyle, butyle, tertiobutyle, isobutyle, propyle.
13. Procédé de préparation de composés de formule
Figure imgf000031_0001
0 comprenant la réaction d'échange de métaux entre Re2(CO)i Q et un organométallique cyclopentadiénylé de formule (η5C5H4R)pM(L)m à une température d'environ 180°C à environ 190°C pour obtenir (η5C5H4R)Re(CO)3 , dans un solvant approprié, à pression atmosphérique, 5 - R représentant (CH2)nC≡CH, (CH2)nC≡CSiMe3, (CH2)nCOOH,
(CH2)nCOOR\ (CH2)nSiMe3, n ayant une valeur de 0 à 10 et R' représentant un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, M(L)m pouvant être Co(CO)2, Fe(CO)2I. Fe(CO)2Mc, Mo(CO)3Me, NiCp, T1CI3, TiCb, ZrCl2, VC12, Fe(CO2)H, 30 - p = 1 ou 2, et notamment procédé de préparation du composé
fη5c5H4(CH2)nCOOR'JRe(CO)3
35 comprenant la réaction de Tl[C5H4(CH2)nCOOR'] sur Re2(CO)ιo, à une température d'environ 180°C à environ 190°C, pour obtenir [η5C5H4(CH2)nCOOR']Re(CO)3, - R' représentant un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone,
- n ayant une valeur de 0 à 10.
PCT/FR1997/000610 1996-04-18 1997-04-04 Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques WO1997039006A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/04844 1996-04-18
FR9604844A FR2747679B1 (fr) 1996-04-18 1996-04-18 Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997039006A1 true WO1997039006A1 (fr) 1997-10-23

Family

ID=9491326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1997/000610 WO1997039006A1 (fr) 1996-04-18 1997-04-04 Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2747679B1 (fr)
WO (1) WO1997039006A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110700B2 (en) * 2007-05-16 2012-02-07 Basf Se Method for producing vinyl esters of carboxylic acids

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 112, no. 10, 5 March 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 90245s, CALDERAZZO, F. ET AL.: "reduction of ammonium pertechnetate and ammonium perrhenate with carbon monoxide. Synthesis of m2(co)10 (m=technetium,rhenium) and crystal and molecular structure of the trinuclear cyano-bridged derivative re2(cn)3(co)12" XP002032790 *
FRANZREB, K.-H. ET AL.: "DIE PHOTOCHEMISCHE REAKTION VON DECACARBONYL-DIRHENIUM MIT CYCLISCHEN UND ACYCLISCHEN OLEFINEN", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 246, 1983, pages 189 - 195, XP002019596 *
GAZZ. CHIM. ITAL., vol. 119, no. 4, 1989, pages 241 - 247 *
KNIGHT, H.H. ET AL.: "SYNTHESIS, REACTIONS AND STRUCTURE OF CP'TC(CO)3 DERIVATIVES", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 410, 1991, pages 63 - 71, XP002019594 *
WRIGHTON, M.S. ET AL.: "PHOTOCHEMISTRY OF METAL-METAL BONDED COMPLEXES. II. THE PHOTOCHEMISTRY OF RHENIUM AND MANGANESE CARBONYL COMPLEXES CONTAINING A METAL-METAL BOND", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, vol. 97, no. 8, 1975, pages 2065 - 2072, XP002019597 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110700B2 (en) * 2007-05-16 2012-02-07 Basf Se Method for producing vinyl esters of carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FR2747679A1 (fr) 1997-10-24
FR2747679B1 (fr) 1998-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Schwemlein et al. ansa-Metallocene derivatives: V. Synthesis of tetramethylethylene-bridged titanocene and zirconocene derivatives via reductive fulvene coupling
Flood et al. Preparation, resolution, and sulfur dioxide insertion reactions of chiral iron alkyl complexes
Timmerman et al. Fullerene-acetylene hybrids: towards a novel class of molecular carbon allotropes
Haaf et al. Synthesis and reactivity of the stable silylene N, N'-di-tert-butyl-1, 3-diaza-2-sila-2-ylidene
Imamoto et al. Reactions of Phosphine-Monoiodoboranes with 4, 4'-Di-tert-butylbiphenylide and Electrophiles. Trial of Generation of Tricoordinate Boron Anions and Synthesis of B-Functionalized Phosphine-Boranes
EP0389359A1 (fr) Procédé de préparation de tétramines cycliques monofonctionnalisées
JP3480298B2 (ja) Ｃ６０誘導体
Djukic et al. Cyclomanganated (η6-arene) tricarbonylchromium complexes: Synthesis and reactivity
Dent et al. Synthesis and trapping of some reactive cyclopropenes
Uno et al. Synthesis and structure of planar-chiral (1, 2, 4-trisubstituted cyclopentadienyl) cobalt (tetraarylcyclobutadiene) complexes containing three different chiralities in one molecule
Klazinga et al. Synthesis and properties of dicyclopentadienyltantalum (III) carbonyl compounds
WO1997039006A1 (fr) Utilisation de composes organometalliques pour la preparation de produits radiopharmaceutiques
Bitterwolf et al. Improved synthesis of (η5-CpR) M (CO) 4 compounds and the Nujol matrix photochemistry of (η5-C5H5) M (CO) 4 and (η5-C9H7) M (CO) 4, where M= Nb and Ta
Matteoli et al. Synthesis of the chiral diphosphine ligand 2, 3-bis (diphenylphosphino) butane (CHIRAPHOS)
JPS60116732A (ja) 高反応性微細マグネシウムの製造方法
Gardner et al. The formation and acetylation of π-cyclopentadienyl-gp-cyclobutadienerhodium
EP0565449B1 (fr) Marquage des hormones par le Rhenium et le technetium
EP0332479A1 (fr) Procédé d&#39;obtention de pérylènes polyalkyles, pérylènes obtenus par ce procédé, et matériaux organiques à propriétés RPE en dérivant
Macomber et al. Synthesis and reactivity of ditungsten. mu.-carbene complexes: x-ray crystal structure of [cyclic] W2 (CO) 9 [. mu.-n1,. eta. 3-C (OCH3) C: CH (CH2) 5CH2]
JP3673174B2 (ja) チタノセンの芳香族誘導体の製造方法
Zeng et al. High yield routes to molybdenum (III) compounds by diphenylsilane and tin (II) chloride reduction of molybdenum (V) and molybdenum (IV) chlorides
EP0360820B1 (fr) Ligands d&#39;oligobipyridines, procedes d&#39;obtention et application a titre d&#39;agents complexants
EP0187631B1 (fr) Procédé pour la préparation de dérivés de pyrrolo-pyridine et nouveaux dérivés obtenus
Macomber et al. Synthesis and reactivity of the α-β-unsaturated carbene tungsten complex (CO) 5W [C (OCH) 3) CH CH2]
WO1989010372A1 (fr) Marquage froid de molecules de nature peptidique ou proteique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 97536791

Format of ref document f/p: F

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase