WO1997027850A1 - Compositions comprenant l'amiodarone et le betaxolol - Google Patents
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- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
Definitions
- the present invention relates to the field of organic chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry.
- compositions formed from a combination of a specific beta-blocking agent and amiodarone in low doses so as to avoid or limit the occurrence of annoying side effects.
- beta-blocking agents have significant anti-arrhythmic and anti-isch ⁇ mic activity, at the usual doses, but they have the drawback of triggering significant side effects.
- Amiodarone for its part, is an effective antiarrhythmic agent but whose sensitive side effects considerably limit its use. In general, the combination of a beta-blocker and amiodarone is contraindicated and this mention appears in all official dictionaries ⁇ cf. VIDAL).
- Angina disease is the result of a mismatch between the heart's oxygen supply and the heart's oxygen requirements.
- Current angina pectoris drugs have remarkable efficacy, but it is not always possible with these drugs to prevent both exertional pain and exertional arrhythmias without inducing undesirable side effects. Reducing arrhythmias during exercise is important because such arrhythmias can lead to death.
- the objective of the invention is the creation of a very effective angina pectoris drug also possessing a certain anti-arrhythmic activity but devoid of certain side effects such as disorders of sexual function.
- beta-blocker drugs cause headaches so intense that they stop the medication.
- beta-blockers induce peripheral disorders, fatigue or depression EXPERIENCE
- the beta-blocking agent selected and amiodarone paradoxically, manifest a synergistic action at these doses, which makes it possible to eliminate any side effect.
- the daily dose of amiodarone thus administered is low enough so that the side effects which it possibly causes are considerably reduced.
- the product alone containing the lower dose of amiodarone was designed from the quality of life scale focused on your relationship between pain and exertion. The development of this scale allowed the determination of the optimal dose.
- the pharmaceutical compositions according to the invention significantly shift the curve of the symptoms to the left. This displacement is greater than that observed with a nitro derivative and with a calcium antagonist.
- the invention therefore consists of new pharmaceutical compositions combining amiodarone at low doses and a blocking agent chosen from the group consisting of betaxolol and its addition salts at low doses, in combination or in mixture with an excipient or a inert non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle.
- the invention therefore relates to new pharmaceutical compositions formed from a combination based on Amiodarone and a beta-blocker, characterized in that the beta-blocker is chosen from the group consisting of betaxolol and its salts. addition with a therapeutically compatible mineral or organic acid.
- the hydrochloride effectively used in the form of a pharmaceutical specialty.
- nitrate, phosphates, acetate, propionate, citrates, tartrates, malates, gluconates or glucose 1-phosphate find equivalent use.
- the pharmaceutical compositions contain from 25 mg to 400 mg per unit dose of Amiodarone and more particularly from 50 mg to 100 mg.
- the dose of betaxolol or one of its salts ranges from 2.5 mg to 75 mg per unit dose and preferably from 5 mg to 25 mg per dose. It can be lowered for intravenous administration at a dose as low as 0.5 mg.
- the pharmaceutical compositions contain 100 mg of amiodarone and 10 mg of betaxolol or one of its salts with a therapeutically compatible mineral or organic acid.
- beta-blocking agent the racemic molecule or a split molecule, optically active.
- the optically active forms of beta-blocking agents exhibit the same level of activity as the racemic molecule, but on the other hand, their activity is purer, that is to say that their administration leads to fewer side effects. .
- compositions according to the invention are intended essentially for oral administration. However, parenteral or rectal administration may be considered.
- the most suitable forms for these routes of administration are ampoules, multidose vials, auto-injectable syringes, lyophilisates to be reconstituted with a solvent for use, bare or coated tablets, dragees, capsules, soft capsules, pills, granules, powders flavored or not, sweetened or not, suppositories or rectal capsules.
- the appropriate inert excipient is chosen from those which are suitable for oral or rectal administration such as starches, celluloses, alkyl DClubse, carboxymethy! cellulose, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, magnesium phosphate, magnesium carbonate, alumina, silica, calcium silicate, magnesium silicate or talc.
- Dispersing agents, disintegrating agents, release agents, binding agents or compression agents can be added thereto.
- cocoa butter or semi-synthetic triglycerides or polyethylene glycol stearates are used as vehicle.
- sugar syrup, distilled water, physiological serums, lipid emulsions or even dispersions of surfactants, nonionic agents, and generally isotonic preparations are preferably used.
- the invention also relates to a process for obtaining the pharmaceutical compositions defined above.
- the pharmaceutical forms according to the invention are prepared according to the usual methods of manufacture in the pharmaceutical field.
- This product can be administered as a loading dose in the presence of severe tachycardia such as, for example, Bouveret tachycardia or a severe angina attack with ventricular extrasystoles and tachycardia.
- severe tachycardia such as, for example, Bouveret tachycardia or a severe angina attack with ventricular extrasystoles and tachycardia.
- the doctor can administer the ideal product as maintenance treatment with a daily dose of Amiodarone of 150 mg and a dose of Betaxolol of 10 mg.
- the optimal product according to the invention used in the emergency treatment of acute myocardial infarction, acute ventricular tachycardia, multiple ventricular extrasystoles and tachycardia in the presence of ischemic heart disease is an intravenous form containing 0.5 mg betaxolol and 25 mg amiodarone intended to be administered within 1 to 2 minutes and which may be repeated if the tachycardia persists or until the expected results are obtained.
- DIAGRAM 1 comparison to amiodarone
- DIAGRAM 3 comparison to isosorbid ⁇ dinitrate
- the new drug has fewer side effects than amiodarone and betaxolol taken alone, according to the attached table.
- the product according to the invention is exceptionally effective on two major parameters of angina pectoris (number of angina pains and duration of painless walking). These differences are statistically significant.
- the product according to the invention has no major side effects.
Abstract
L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une association d'un béta-bloqueur choisi dans le groupe constitué par le bétaxolol et ses sels et d'amiodarone à doses limitées de façon à manifester une synergie. Emploi en thérapeutique cardiaque.
Description
COMPOSITIONS COMPRENANT L'AMIODARONE ET LE BETAXOLOL
La présente invention s'adresse au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux médicaments cardioprotecteurs qui présentent une faible incidence d'effets secondaires.
Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une association d'un agent beta-bloqueur spécifique et d'amiodarone à faibles doses de manière à éviter ou à limiter la survenue d'effets secondaires gênants.
On sait, en effet, que les agents beta-btoqueurs ont une activité anti-arythmique et anti- ischόmique importante, aux doses habituelles, mais ils présentent l'inconvénient de déclencher des effets secondaires notables. L'amiodarone, de son côté, est un agent anti-arythmique efficace mais dont les effets secondaires sensibles limitent considérablement l'utilisation. D'une manière générale, l'association d'un beta-bloqueur et de l'amiodarone est contre indiquée et cette mention figure dans tous les dictionnaires officiels {cf. VIDAL).
ETAT DE L 'ART
La maladie angineuse est la conséquence d'une inadéquation entre l'irrigation du coeur en oxygène et les besoins en oxygène du coeur. Les médicaments actuels de l'angine de poitrine ont une efficacité remarquable mais il n'est pas toujours possible avec ces médicaments de prévenir à la fois la douleur à l'effort, et les arythmies à l'effort sans induire des effets secondaires indésirables. La réduction des arythmies à l'effort est importante car de telles arythmies peuvent entraîner la mort. L'objectif de l'invention est la création d'un médicament de l'angine de poitrine très efficace possédant également une activité anti-arythmique certaine mais dénué de certains effets secondaires comme les troubles de la fonction sexuelle.
Ces troubles sont fréquents chez l'adulte jeune à la suite de l'utilisation des médicaments beta-bloqueur. D'autres médicaments induisent des céphalées tellement intenses qu'elles imposent l'arrêt du médicament. D'autres beta-bloqueurs encore induisent des troubles périphériques, une fatigue ou de la dépression
EXPERIENCE
Des études ont été faites avec plusieurs agents chimiques en association, pour définir les synergies permettant d'obtenir des effets cliniques accrus sur les symptômes tout en réduisant les effets secondaires habituellement observés avec les associations de médicaments lorsqu'ils sont utilisés séparément à la dose normale.
A la suite d'une activité de recherche prolongée et intense, le Demandeur a trouvé qu'il existait une synergie entre un certain beta-bloqueur et l'amiodarone à faibles doses, et de ce fait, qu'il était possible d'envisager une telle association dans des compositions pharmaceutiques, à la condition que la dose de chacun de ces principes actifs soit faible.
En effet, l'agent beta-bloqueur sélectionné et l'amiodarone paradoxalement, manifestent une action synergique à ces doses, ce qui permet d'éliminer tout effet secondaire. En particulier, la dose quotidienne d'amiodarone ainsi administrée, est suffisamment faible pour que les effets secondaires qu'elle entraîne éventuellement, soient considérablement réduits.
Le produit seul contenant la dose plus faible d'amiodarone a été conçu à partir de l'échelle de qualité de vie axée sur ta relation entre la douleur et l'effort. L'élaboration de cette échelle a permis la détermination de la dose optimale. En effet, les compositions pharmaceutiques selon l'invention déplacent significatrvβment la courbe des symptômes vers la gauche. Ce déplacement est supérieur à celui observé avec un dérivé nitré et avec un antagoniste de calcium.
L'invention consiste donc en de nouvelles compositions pharmaceutiques associant de l'amiodarone à doses faibles et un agent bloqueur choisi dans le groupe constitué par le betaxolol et ses sels d'addition à doses faibles, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une combinaison à base d'Amiodarone et d'un beta-bloqueur caractérisées en ce que le beta-bloqueur est choisi dans le groupe constitué par le betaxolol et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement-compatible.
Parmi les sels de betaxolol. on citera plus précisément le chlorhydrate effectivement utilisé sous forme de spécialité pharmaceutique. En outre, le nitrate, les phosphates, l'acétate, le propionate, les citrates, les tartrates, les malates, les gluconates ou le glucose 1 -phosphate trouvent un emploi équivalent.
Selon l'invention, les compositions pharmaceutiques renferment de 25 mg à 400 mg par prise unitaire d'Amiodarone et plus particulièrement de 50 mg à 100 mg.
La dose de betaxolol ou d'un de ses sels s'échelonne de 2,5 mg à 75 mg par prise unitaire et de préférence de 5 mg à 25 mg par prise. Elle peut être abaissée pour l'administration par voie intraveineuse à une dose aussi faible que 0,5 mg.
D'une manière tout à fait préférée, les compositions pharmaceutiques renferment 100 mg d'amiodarone et 10 mg de betaxolol ou d'un de ses sels avec un acide minéral ou organique, thérapeutiquement-compatible.
Selon les cas, il est possible d'utiliser comme agent beta-bloqueur selon l'invention, la molécule racémique ou une molécule dédoublée, optiquemβnt-active. En général, les formes optiquement-actives des agents beta-bloqueurs manifestent un même niveau d'activité que la molécule racémique mais par contre, leur activité est plus pure, c'est-à- dire que leur administration entraîne moins d'effets secondaires.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées essentiellement à l'administration orale. Cependant, l'administration par voie parentérale ou rectale peut être envisagée. Les formes les plus appropriées pour ces voies d'administration sont les ampoules, les flacons multidoses, les seringues auto-injectables, les lyophilisats à reconstituer avec un solvant pour l'emploi, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules molles, les pilules, les granulés, les poudres aromatisées ou non, édulcorées ou non, les suppositoires ou les capsules rectales.
L'excipient inerte approprié est choisi parmi ceux qui conviennent pour l'administration orale ou rectale comme les amidons, les celluloses, les alcoyl ceilubse, les carboxymethy! cellulose, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de magnésium, le carbonate de magnésium, l'alumine, la silice, le silicate de calcium, le silicate de magnésium ou le talc.
On peut y ajouter des agents dispersants, des agents de désintégration, des agents de libération, des agents liants ou des agents de compression.
Pour les suppositoires, on utilise le beurre de cacao ou les triglycérides semi- synthétiques ou encore les stéarates de polyéthylène glycol.
Comme véhicule, on utilise de préférence le sirop de sucre, l'eau distillée, les sérums physiologiques, les émulsions lipidiques ou bien encore les dispersions d'agents tensioactifs, non ioniques, et d'une manière générale, des préparations isotoniques.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques définies ci-dessus.
Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon les modes usuels de la fabrication dans le domaine pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter :
EXEMPLE I
Comprimés de betaxolol et d'amiodarone
Betaxolol 40 g
Amiodarone 100 g
Amidon de blé 35 g
Carbonate de calcium 30 g Sulfate de calcium 15 g
Hydroxy éthylcβllulose 5 g
Povidone excipient 15 g
Stéarate de magnésium 25 g pour 1000 comprimés au poids moyen de 0,26 g
EXEMPLE II
Comprimés de betaxolol et d'amiodarone
Betaxolol 30 g Amiodarone 80 g
Amidon de blé 60 g
Amidon de Maïs 30 g
Cellulose micro cristalline 20 g
Povidone excipient 15 g Stéarate de magnésium 25 g pour 1000 comprimés au poids moyen de 0,26 g
EXEMPLE ill
Gélules de betaxolol et d'amiodarone
Betaxolol 50 g
Amiodarone 50 g
Lactose 100 g
Copolymère d'oxyde d'éthylene et d'oxyde de propylene commercialisé sous la marque PLURONIC F18 .... 10 g
Silice colloïdale 10 g pour 1000 gélules finies au poids moyen de 0,20 g
EXEMPLE IV
Gélules d'amiodarone et de betaxolol
Amiodarone 50 g
Betaxolol 30 g
Lactose 100 g
Cellulose micro cristalline 20 g
Talc 10 g pour 1000 gélules finies au poids moyen de 0,20 g
EXEMPLE V
Comprimés de betaxolol et d'amiodarone
Amiodarone 100 g Betaxolol 40 g
Ethylcellutose 20 g
Carbonate de calcium 100 g
Carboxyméthylcellulosθ réticulée sodique 20 g Talc 10 g pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0,29 g
EXEMPLE VI
Un comprimé contenant : Amiodarone 100 mg
Betaxolol 5 mg
Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g
EXEMPLE VU Un comprimé contenant :
Amiodarone 50 mg
Betaxolol 4 mg
Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g
EXEMPLE VIII
Un comprimé contenant :
Amiodarone 75 mg
Betaxolol 5 mg
Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g.
Ce produit pourrait être donné en une prise unique aux malades plus sensibles et en deux prises journalières aux autres malades.
EXEMPLE IX
Un sachet contenant :
Amiodarone 400 mg
Betaxolol 5 mg
Lactose 100 mg
Ce produit peut être administré comme une dose de charge en présence d'une tachycardie sévère comme par exemple une tachycardie de Bouveret ou une crise angineuse sévère avec extrasystoles ventriculaires et tachycardie.
Après l'utilisation de 3 à 6 comprimés, en dose de charge, le médecin peut administrer en traitement d'entretien le produit idéal avec une dose quotidienne d'Amiodarone de 150 mg et une dose de Betaxolol de 10 mg.
Voie intraveineuse
Le produit optimal, selon l'invention, employé dans le traitement d'urgence de l'infarctus du myocarde aigu, de la tachycardie ventriculaire aiguë, des extrasystoles ventriculaires multiples et de la tachycardie en présence d'une cardiopathie ischémique est une forme intraveineuse contenant 0,5 mg de betaxolol et 25 mg d'amiodarone destinée à être administrée en 1 à 2 mn et pouvant être répétée si la tachycardie persiste ou jusqu'à obtention des résultats escomptés.
Cas 5
Une seringue à double compartiment ou à double pistons ou un ensemble contenant deux micro-seringues contenant dans un compartiment : piston ou seringue betaxolol 0,5 mg, et dans l'autre : 25 mg d'amiodarone.
Cas 6
Une seringue contenant dans un mélange avec des excipients et stabilisants appropriés: amiodarone 25 mg et betaxolol 0,5 mg.
EXEMPLE X Soluté injectable Amiodarone chlorhydrate 100 g
Betaxolol chlorhydrate 60 g
Mannitol 40 g
Tampon citrate pour pH 6 20 g
Eau purifiée qsp 2000 ml pour 1000 ampoules de 2 ml.
EXEMPLE XI Suspension injectable
Amiodarone 100 g
5 Betaxolol 60 g
Tampon phosphaté pH 7,8 40 g
Acide ethylène diamino tétraacétique 10 g p-hydroxy benzoate de méthyle 0,15 g
Eau distillée qsp 2000 ml i o pour 1000 ampoules de 2 ml
ETUDE DE L'EFFICACITE DU PRODUIT INVENTE
Administré par voie orale : 15 Les effets du nouveau médicament ont été comparés par voie orale aux effets de trois médicaments connus selon les protocoles d'études illustrés dans les schémas 1 , 2 et 3 :
SCHEMA 1 : comparaison à l'amiodarone
0 SCHEMA 2 : comparaison au betaxolol
SCHEMA 3 : comparaison au dinitrate d'isosorbidβ
Les résultats démontrent une nette supériorité du nouveau médicament comparé aux 5 trois produits susmentionnés à la 5ème visite médicale sur les paramètres d'efficacité. Le nouveau médicament a moins d'effets secondaires que l'amiodarone et le betaxolol pris isolément, selon le tableau annexé.
Dans deux cas, où existaient des extrasystoles ventriculaires multiples à l'effort avec 0 sensations de perte de connaissance à l'effort, le médicament selon l'invention a complètement supprimé les extrasystoles ventriculaires à l'effort et la sensation de perte de connaissance alors qu'aucun autre médicament connu n'arrivait à éliminer les symptômes et les extrasystoles ventriculaires (figure 1 et figure 2).
5 Ces deux cas sont résumés ci-dessous :
Cas n°1
Il s'agit d'un homme de 43 ans, directeur, qui se plaignait de douleur de poitrine et dont le père était mort, subitement, à 57 ans, d'un arrêt cardiaque. L'electrocardiogramme 0 montrait de nombreuses extrasystoles ventriculaires au repos avec, à l'effort, une extrasystole ventriculaire pour chaque quatre battements. L'utilisation du médicament.
selon l'invention, a entraîné une complète disparition des extrasystoles ventriculaires au repos et à l'effort et cela, sans effet secondaire.
Cas n°2 II s'agit d'une jeune femme de 40 ans, cadre, qui présentait une douleur dans la poitrine à l'effort, irradiant au dos et au bras gauche. L'electrocardiogramme montrait, à l'effort, de nombreuses extrasystoles ventriculaires, y compris des doublets et des triplets à une fréquence cardiaque de 126. L'utilisatbn du produit sebn l'invention a faK disparaître complètement les symptômes et les extrasystoles ventriculaires à l'effort. Le risque de mort subite peut être considéré comme ayant été considérablement réduit. Il n'y a pas eu d'effet secondaire.
Dans trois cas où la maladie angineuse n'était contrôlée par aucun médicament avec satisfaction (dans 2 cas, les médicaments entraînaient une perte complète de la fonction d'érection sexuelle), le médicament sebn l'inventbn a efficacement contrôlé la maladie angineuse avec une qualité de vie considérée par le malade comme étant normale, les douleurs d'effort ayant totalement disparu et il n'y a pas eu d'effet secondaire.
Etude des effets anti-angineux et des effets secondaires
LEGENDE : Le produit selon l'inventbn est exceptionnellement efficace sur deux paramètres majeurs de l'angine de poitrine (nombre de douleurs angineuses et durée de la marche sans douleur). Ces différences sont statistiquement significatives. Le produit selon l'invention n'a aucun effet secondaire majeur.
Claims
1. Nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant un agent beta-bloqueur et de l'ambdarone caractérisées en ce que l'on utilise, comme agent beta-bloqueur, le betaxolol ou un de ses sels d'addition présent à des doses faibles pour entraîner un effet synergique.
2. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendicatbn 1° dans lesquelles le betaxolol est sous forme racémique ou sous forme dédoublée.
3. Nouvelles compositbns pharmaceutiques sebn la revendicatbn 1° ou la revendicatbn 2" dans lesquelles la quantité de bétaxobl s'échelonne de 2.5 mg à 75 mg par prise unitaire.
4. Nouvelles compositbns pharmaceutiques sebn la revendicatbn 1° dans lesquelles la quantité de bétaxobl s'échebnne de 5 mg à 25 mg par prise unitaire.
5. Nouvelles compositions pharmaceutiques sebn l'une des revendications 1 à 4e dans lesquelles l'amiodarone est présente en des quantités s'échelonnent de 25 à 400 mg par prise unitaire.
6. Nouvelles compositbns pharmaceutiques sebn la revendication 5e dans lesquelles la quantité d'amiodarone s'échebnne de 50 mg à 100 mg par prise unitaire.
7. Nouvelles compositbns pharmaceutiques sebn l'une des revendicatbns 1 à 6° dans lesquelles les deux principes actifs sont additionnés ou mélangés d'un excipient ou d'un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
8. Un procédé de préparation des compositbns pharmaceutiques sebn l'une des revendicatbns 1 à 7° dans lequel on mélange ou on additionne l'amiodarone et le beta- bloqueur choisis dans le groupe formé du bétaxobl et d'un de ses sels, pharmaceutiquement-acceptable, d'un excipient ou d"un véhicule inerte, non-toxique, pharmacβutiquement-acceptable.
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|---|---|---|---|
| PCT/FR1996/000175 WO1997027850A1 (fr) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Compositions comprenant l'amiodarone et le betaxolol |
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1996
- 1996-02-02 EP EP96902328A patent/EP0818997A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-02-02 WO PCT/FR1996/000175 patent/WO1997027850A1/fr not_active Application Discontinuation
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Also Published As
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