WO1996033190A1 - Quinoline derivatives, process for their preparation, the resultant intermediates, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Jean-Luc Haesslein
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Roussel Uclaf
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new quinoline derivatives, their preparation process and the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the subject of the present invention is the products of formula (I):
  • A represents a hydrogen atom or a radical -CH 2 -B in which B is chosen from the radicals
  • radicals containing plus 5 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy, carboxy or tetrazolyl radical, these radicals being optionally free, esterified or salified
  • ZL and Z 2 represent a hydrogen atom or else linked to two consecutive carbons of the phenyl radical, form the radical
  • ⁇ l and ⁇ 2' are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH "or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the possible presence of a double bond
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 6 , in which R 6 represents a alkyl, alkenyl or phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoro ethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl or phenyl radicals even optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and nitro radicals
  • R is chosen from: a) the hydrogen atom, halogen atoms, hydroxyl radicals, mercapto, cyano, nitro, benzoyl, acyl, ⁇ ulfo, free, salified or esterified carboxy, t
  • R lf R 2 , R 3 , R 4 and R 5, which may be identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, trifluoro ⁇ radicals methyl, cyano, nitro, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two radicals chosen from the radical - (CH 2 ) p -S (0) ] n -ZR 7 such as defined below and the alkyl and alkenyl radicals, c) the radical - (CH 2 ) pS (0) m -ZR 7 in which p represents the values 0 and 1, m represents the values 0 to 2, Z represents the radicals -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- or a single bond and R 7 represents an
  • alkyl designates a linear or branched alkyl radical, having at most 12 carbon atoms, such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radicals , sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, dodecyl .
  • alkyl radicals having at most 4 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-butyl radicals.
  • alkenyl radical designates a linear or branched radical containing at most 8 carbon atoms and preferably 4, such as for example the vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl and particularly 1-butenyl radical.
  • alkynyl radical designates a linear or branched radical, containing at most 8 carbon atoms and preferably 4, such as for example the ethynyl, propargyl, butynyl radical.
  • alkoxy designates a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 such as for example the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radicals, but also linear, secondary or tertiary.
  • halogen is understood, of course, the atoms of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Chlorine, bromine or fluorine atoms are preferred.
  • alkyl or alkoxy radicals substituted by one or more halogens or haloalkyl mention may be made of the monofluoro-, chloro-, bro o- or iodomethyl or -ethyl, difluoro-, dichloro-, dibromo- or tri ⁇ radicals. fluoromethyl or pentafluoroethyl; bromoethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy or even pentafluoroethoxy radicals.
  • acyl radical preferably means a radical having at most 7 carbon atoms such as the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, but also the valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carba ⁇ hub radical.
  • alkylthio radical preferably designates the radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example in methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio or isohexylthio ;
  • the alkylthio radical is optionally substituted as for example in hydroxyethylthio, aminoethylthio, haloalkylthio such as preferably bromoethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or also pentafluoroethylthio, arylalkylthio such as for example benzylthio or phenethylthio.
  • alkylsulfinyl and alkylsulfonyl denote the radicals in which the alkyl radical is chosen for example from the values indicated above for the alkyl radical such as for example the ethylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or ethylsulfonyl radicals.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be esterified, amidified or salified, by various grou ⁇ pements known to those skilled in the art.
  • esterified carboxy is meant for example the alkyloxycarbonyl radicals such as for example the ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, n-butyl-, tert-butyloxycarbonyl, or even benzyloxycarbonyl radicals, these alkoxy radicals being able to be substituted by one or more radicals chosen by example among the halogen atoms, the hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in the chloromethyl, hydroxypropyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals
  • acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxy ethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl
  • alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
  • amidified carboxy is meant groups of the type
  • radicals R a and R j - either represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, dry radicals - butyl or tert-butyl to form in particular the amino, mono or dimethylamino, mono or diethylamino, methyl-ethylamino, monopropylamino, isopropylamino, monobutylamino, or also methylethylamino radicals, the alkyl radicals being optionally substituted as indicated below above and below, either together form a heterocycle which may or may not comprise an additional heteroatom.
  • piperidino, morpholino or piperazinyl radicals which are optionally substituted on the second nitrogen atom are preferred, as for example in methylpiperazinyl, fluoromethylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, phenylpiperazinyl or benzylpiperazinyl; substituted, as for example in chlorophenyl or trifluorophenyl.
  • salified carboxy and tetrazolyl is meant the salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of the salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hy ⁇ roxymethyl) amino methane, l ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexyl- a ine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine.
  • the sodium or potassium salt is preferred.
  • the hydroxyl radical can be esterified, etherified or protected, to form the radicals -OCo ⁇ , -0- ⁇ 2 or -OP,
  • IO according to the usual methods known to a person skilled in the art and in which P represents a protective group and a ⁇ and ⁇ represent in particular an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical, having at most 12 carbon atoms and optionally substituted thus that it is defined above.
  • protective group P as well as the formation of the protected hydroxyl radical, are given in particular in the usual book of those skilled in the art: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, printed in 1981 by Wiley- Interscience Publishers, John iley & Sons.
  • the hydroxyl radical protection group that may represent P may be chosen for example from the list below: formyl, acetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl.
  • the carbamoyl and amino radicals which can represent or carry one or more of the radicals defined in the products of formula (I) can respectively take the values indicated above for -C0N (R a ) (R b ) or -N ( R a ) (R b ).
  • the substituted carbamoyl radical denotes the N-monoalkylcarbamoyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl; N, N-dialkyl carbamoyl, such as N, N-dimethylcarba- oyl, N, N-diethylcarbamoyl; N- (hydroxyalkyl carbamoyl, such as N- (hydroxyethyl) carbamoyl; phenylcarbamoyl; pyridylcarbamoyl; benzylcarbamoyl; N-methyl 1 N-phenylcarbamoyl; pyridylmethylcarbamoyl.
  • N-monoalkylcarbamoyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl
  • N N-dialkyl carbamoyl, such as N, N-di
  • the substituted amino radical designates the mono or dialkylamino radicals in which the alkyl radical (s) are ethylamino, optionally substituted in particular by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, cyano, free, salified, esterified or amidated carboxy radicals, and in particular represent the hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- or alkoxyalkylamino radicals such as, for example, ethoxymethylamino, methoxyethylamino or ethoxyethylamino.
  • the substituted amino radical can also be an alkoxycarbonylamino radical, such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino or an acylamino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • an alkoxycarbonylamino radical such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino
  • an acylamino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • amino and carbamoyl radicals can in particular be substituted by alkenyl radicals such as allyl, alkanuclei such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, alkyl- and arylsulfonamide and aryl- or alkylsulfonyl as defined above and below.
  • alkenyl radicals such as allyl, alkanuclei such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, alkyl- and arylsulfonamide and aryl- or alkylsulfonyl as defined above and below.
  • arylsulfonylamino radicals in which the arylsulfonyl radical represents, for example, the paratoluene sulfonyl radical.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkoyldisulfonic acids such as by example methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids. Mention may more particularly be made of the salts formed with hydrochloric or methanesulfonic acids for example.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which
  • A represents a hydrogen atom or a radical -CH -Ba in which Ba is chosen from the radicals
  • linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by the free, esterified or salified carboxy radical Z 1 and Z 2 linked & two consecutive carbons of the phenyl radical represent the radical
  • YL and Y 2 are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH ⁇ or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the eventual presence of a double bond
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 8 , in which R 8 represents an alkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified and tetrazolyl carboxy radicals, R is chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl radicals, ercapto, cyano, nitro, benzoyl, acyl, sul o,
  • R j , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which may be identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano radicals , nitro, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two alkyl and alkenyl radicals, all of the above alkyl, alkenyl and alkoxy radicals being optionally substituted by one or more chosen radicals ⁇ located among the halogen atoms and the hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, knowing that R and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical can form a ring chosen from the rings that form Z- and Z 2 as defined
  • the present invention particularly relates to the products of formula
  • A represents a radical -CH 2 -Ba in which Ba is defined as indicated above, Z 1 and Z 2 form a radical
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • X represents the free, esterified, salified or amidified carboxy radical, the free and salified tetrazolyl radical and the radical -CO-NH-S0 2 -R 9 in which R 9 represents the radical methyl, ethyl or phenyl optionally substituted by one or more alkyl radicals,
  • R is chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the free, salified or esterified carboxy radicals and phenylthiomethyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals and alkoxy,
  • R ⁇ , R 4 and R 5 are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the hydroxyl, free, salified or esterified carboxy radicals and the alkyl and alkoxy radicals optionally substituted by a radical free, salified or esterified carboxy, R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical form a cycle chosen from those formed by Z and Z 2 , or else identical or different, are chosen from the values of R ⁇ , R 4 and R 5 , said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • a very particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which A represents the radical
  • the products of formula (I) thus especially include the products of formula (F)
  • alk- ⁇ represents an alkyl radical, for example a methyl or ethyl radical and alk 2 represents an alkyl radical, in particular an isopropyl radical, or alternatively X represents a radical
  • alkyl represents an alkyl radical, in particular an isopropyl radical.
  • the present invention particularly relates to the following products:
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the products of formula (I) as defined above, characterized in that - either a compound of formula (II) is reacted:
  • alk represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms
  • a product of formula (XV) in which Z ⁇ , Z 2 , R ', R' 4 , R ' 5 and alk have the meanings indicated above and A' represents a hydrogen atom or the radical -CH 2 -B 'such as defined above, which is subjected to the action of a cyclization agent, to obtain a product of formula (I ') as defined above, product of formula (I') which is subject, if desired and if necessary, to one or more of the following reactions, in an appropriate order: a) a transformation reaction of oxo OO function into thioxo OS function, b) a saponification reaction of ester function into acid function , c) a reaction for transforming an alkyloxy function into a hydroxyl function, d) a reaction for transforming the cyano function into an acid function, e) a reaction for transforming
  • a more specific subject of the invention is the process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
  • R ' 2 and R' 3 have the meanings indicated above, respectively for R 2 and R 3 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and identical and different alk and alk lf represent a radical alkyl containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (IV):
  • the process described above can be carried out as follows: the action of the products of formula (III) or (III ') on the products of formula (II) to obtain the product of formula (IV) or (IV) can be carried out in a solvent such as for example toluene or xylene, in the presence of a catalytic amount of acid such as ptoluenesulfonic or camphorsulfonic acid, or alternatively in the presence of molecular sieve.
  • a solvent such as for example toluene or xylene
  • a catalytic amount of acid such as ptoluenesulfonic or camphorsulfonic acid
  • the compound of formula (III) or (III ') is thus fixed by its oxo function, in alpha of the carboxy function, on the amine function of the compound of formula (II) and is cyclized by heating at high temperature in particular above 200 ° C.
  • reaction of the product of formula (IV) or (IV) thus obtained with the compound of formula (V) can be carried out in a solvent such as for example dimethylformamide or acetone, in the presence of sodium or potassium carbonate, at room temperature or at reflux of the solvent.
  • a solvent such as for example dimethylformamide or acetone
  • Hal preferably represents a bromine or chlorine atom and Z and Z 2 , as defined above, represent in particular the cyclic radical containing Y ⁇ and Y 2 , as defined above, and more particularly the radical
  • Such a compound of formula (V) is thus for example piperonyl bromide.
  • reaction of the compound of formula (VI) with the compound of formula (VII) can be carried out using dilute sodium hydroxide or else in the presence of a catalytic amount of piperidine and acetic acid in an organic solvent at reflux, for example toluene.
  • the reduction of the ethylenic bond and of the nitrile group to the amine is carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum oxide in an organic solvent, for example ethyl acetate.
  • the reductive amination is carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of acetic acid for the formation of the intermediate imine then in a lower alcohol in the presence of sodium borohydride.
  • the aldehyde of formula (X) is for example 5-chloro or
  • the reaction of the compound of formula (XIII) with the compound of formula (V) is carried out in an organic solvent, for example dichloromethane in the presence of a base, in particular an amine base such as triethylamine.
  • a base for example dichloromethane
  • a base in particular an amine base such as triethylamine.
  • the ketoester of formula (XV) is obtained by the action of the compound of formula (XI) or (XIV) with a derivative of oxalyl chloride in the presence of triethylamine in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the cyclization of the compound of formula (XV) is carried out by the action of potassium carbonate in ethanol or by the action of sodium ethylate in an organic solvent, for example toluene.
  • cyano functions can be, if desired, transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example sodium azide or an azide of trialkyltin on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry. , 21, 337 (1971) KOZIMA S. & al. f)
  • the products described above can, if desired, be the subject, on any carboxy functions, of esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the reaction for transforming an acid function into an ide function can in particular be carried out by first forming an acid chloride, for example by the action of SOCl 2 then amidification, or even by direct amidification of the acid according to the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the amide thus obtained can then, if desired, be trans- formed into thioamide by action in particular of the LA ESSON reagent in toluene.
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can, if desired, be reduced to the alcohol function by methods known to those skilled in the art: thus for example the possible free carboxy functions in particular by hydride boron and any carboxy functions esterified in particular with lithium aluminum hydride in a solvent such as for example tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • the reactions for converting from a formyl radical to a carbamoyl radical and from a carbamoyl radical to a nitrile radical can be carried out according to the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by passage through the nitrile keto and displacement by an amine (Chem. Comm. 1971, p. 733).
  • alkylthio or phenylthio groups of the products described above can be, if desired, converted into the corresponding sulfoxide or sulfone functions under the usual conditions known to a person skilled in the art such as, for example, peracids such as for example peracetic acid or metachloroperbenzoic acid or also by ozone, oxone, sodium perio ⁇ ate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
  • the possible amine functions of the products described above can, if desired, be converted into the alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- and arylsulfonamide and aminosulfonyl functions, optionally substituted corresponding under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • reaction for transforming an acid function into a tetrazolylcarboxy function can be carried out for example by prior transformation of the acid function into acid chloride as indicated above, then by the action of Cu-C "N, according to the usual conditions known to those skilled in the art to thereby obtain the radical -CC-BN which can be
  • the radical C0 2 alk can be transformed into radical -CO-NH-S0 2 R 6 by reaction with NH 2 -S0 2 -R 6 in which R 6 has the meaning indicated above, under the usual conditions known from a person skilled in the art such as, for example, in a basic medium in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide by phase transfer.
  • the radical -C0 2 alk can also be transformed into radical -C0 2 H then -C0C1 which is reacted with the compound NH 2 -S0 -R 6 as defined above and according to the usual conditions known from the skilled in the art to obtain the radical -C0-NH-S0 2 -R 6 .
  • the C0 2 alk radical can be transformed into a C0NH 2 radical and then into a nitrile or tetrazolyl radical according to the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the removal of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art in particular.
  • phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • the products of formula (I) as defined above are endowed with antagonistic properties for endothelin receptors and are thus in particular inhibitors of the effects of endothelin, in particular of vaso-constrictive and hypertensive effects induced by endothelin. In particular, an antiischemic effect is noted, the vasoconstrictive activity of endothelin being abolished.
  • the products of formula (I) are also capable of opposing the stimulating effects of endothelin at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, neuronal cells and bone cells. These properties justify their application in therapeutics and the invention also relates as medicaments, the products as defined by formula (I) above, said products of formula (I) being in all forms. possible racemic, enantiomeric and diastere isomeric forms reoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is especially, as a medicament, the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (F):
  • a subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the following products of formula (I):
  • the medicaments which are the subject of the invention find, for example, their use in the treatment of all vascular spasms, in the treatment of cerebral hemorrhages, in the treatment of coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as in the treatment of renal failure.
  • These drugs can also be used in the treatment of myocardial infarction, congestive heart failure, in the prevention of post-angioplasty restenosis, in the treatment of atherosclerosis and certain forms of hyperten ⁇ sion such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
  • the drugs which are the subject of the invention can also find an application in the treatment of osteoporosis, prostatic hyperplasia and as neuronal protectors.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the preparations as defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents. dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dosage which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or. from 1 to 100 mg per day intravenously.
  • the present invention finally relates as new industrial products, the compounds of formula (IV), (VIII), (IX), (XI), (XIV) and (XV).
  • the invention therefore particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of the receptors of endothelin.
  • the subject of the invention is in particular the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hypertension induced by endothelin, for the treatment of all vascular spasms , to the treatment of cerebral post-hemorrhages and renal insufficiencies and to the treatment of myocardial infarction and to the prevention of post-angioplasty resteroses.
  • preparation I illustrate the invention without, however, limiting it.
  • Stage 1 Ethyl 3- (4-methoxyphenyl) propionate 9.6 g of 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid, 200 ml of methylene chloride, 160 ml of ethanol and 0.1 are introduced. g of 4- (dimethylamino) pyridine. Cooled to 0 ⁇ C and then introduced 11.3 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide HCl. The mixture is stirred for approximately 2 days at room temperature, poured into 200 ml of water and then extracted with three times 100 ml of methylene chloride. Washed with 100 ml of 2N sodium hydroxide. 11.3 g of expected product are thus obtained. Phvsi ⁇ ues analyzes: IR CHC1 3 (cm -1 )> -0 1727 Aromatics 1610-1594-1514
  • Aromatics 1612-1585-1515 Preparation II t Stage 1: 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl propionate
  • stage 2 of preparation I The procedure is carried out as in stage 2 of preparation I, starting from 7.38 g of sodium ethylate, 130 ml of toluene, 10.965 g of the product obtained in stage 1 above, stirring, bringing to reflux for 20 minutes , introduced 8.7 ml of ethyl oxalate, left to reflux for 1 hour and cooled. 200 ml of IN hydrochloric acid and 200 ml of ethyl acetate, decanted, are added, the aqueous phase is re-extracted with 200 ml of ethyl acetate. Then wash and dry.
  • EXAMPLE 1 1 - ((1,3-b ⁇ nzodioxol 5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo-quinoline 2-carboxyl t * ethyl Stage 1: ( E, Z) ethyl 2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -3- (phenylamino) 1,4-butanedioate
  • Stage 3 1- (1, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-ethyl oxo-quinoline 2-carboxylate 2 are introduced , 3 g of the product obtained in stage 2 above, 60 ml of dimethylformamide, 2.4 g of piperonyl bromide, stirred for 5 minutes at room temperature and then introduced 1.9 g of potassium carbonate. The mixture is stirred for 70 hours at room temperature, poured into 100 ml of water and then extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and dried.
  • Stage 1 (E, Z) 2- [(1,3-benzodioxol-5-yl) methyl] -3- (phenylamino) -1,4-ethyl butanedioate 7.2 g of the product obtained are introduced in stage 2 of preparation II, 2 ml of aniline, 70 ml of toluene and 0.1 g of para-toluene sulfonic acid. The mixture is brought to reflux for 4 hours, eliminating the water formed, poured onto approximately 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and dried.
  • Ph-CH 2 -C (S, 2H) 3.9 -CN-CH 2 -Ph (s, 2H) 5.2
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 0.25 g of the product of Example 3, 6 ml of ethanol and 0.18 ml of potassium hydroxide
  • Stage A 2- (5-methoxy 2- (3- (2-nitrophenyl) 3-oxo 1-propenyl) phenoxy) ethyl acetate. 1.32 g of 2-nitro acetophenone and 2.12 g of
  • S tade B 2- (2- (3- (2-aminophenyl) 3-oxopropyl) 5-methoxy- 39 phenoxy) ethyl acetate.
  • Stage C “ 0 1757, 1734, 1647 aromatic + NH 2 (def) 1615, 1584, 1550, 1507.
  • Stage C 2- (2- (3 - (((2- (6-chloro l, 3-benzodioxol-5 -yl) methyl) amino) phenyl) 3-oxopropyl) 5-methoxyphenoxy) ethyl acetate.
  • 0.2 g of product obtained in stage B is dissolved in 2 ml of dichloromethane and 0.1 ml of concentrated acetic acid and 0.132 g of 6-chloropiperonal added in 1 l of dichloromethane is added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 3 ml of methanol, 0.05 g of sodium cyanoborohydride is added, the mixture is stirred for 1.5 hours, the precipitate formed is drained, rinsed with methanol, dries and obtains 0.136 g of the expected product, used as it is for the following stage.
  • Stage D 2 - ((2 - ((2- (2-ethoxy 2-oxoethoxy) 4-methoxyphenyl) propionyl) pehnyl) (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) amino) 2-oxo ethyl acetate.
  • 0.185 ml of ethyloxalyl chloride is added to 0.575 g of the product obtained in Stage C in 30 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.23 ml of triethylamine. Agitation is carried out for 3.5 hours at room temperature, again 0.2 ml of triethylamine and 0.2 ml of ethyloxalyl chloride are added, again 30 minutes and add 5 ml of water. The tetra ⁇ hydrofuran is evaporated, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with salt water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • Stage E acid 3 - ((2- (carboxymethoxy) 4-methoxyphenyl) methyl) l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic .
  • EXAMPLE 20 1 - ((7-bromo 1,3,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1 , 4- dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- potassium potassium carbox late.
  • EXAMPLE 21 potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethyldne 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxypbenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carboxylic.
  • Stage A 1,4-dihydro l - ((6-ethenyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
  • EXAMPLE 6 potassium salt of 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methyloxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline acid 2- carboxylic, F> 260 * C.
  • EXAMPLE 8 potassium salt of the acid l - ((6-chloro 1,3- b ⁇ nzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (phenylmethyl) quinoline 2 -carboxylic. rf - 0.44 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
  • EXAMPLE 9 potassium salt of the acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo l, 3 -dioxolo (4,5-g) quinoline 2-carboxylic acid. rf - 0.3 (CH 2 Cl 2 -MeOH 80-20)
  • EXAMPLE 11 potassium salt of 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (cyclohexylmethyl) 1,4-dihydro-4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. rf - 0.7 (acetone-AcOEt-H 2 ⁇ 5-4-1)
  • EXAMPLE 13 potassium salt of acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1, 4-dihydro 4-oxo 3 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl) quinoline 2-carboxylic acid.
  • EXAMPLE 14 potassium salt of 3 - (((4-bromophenyl) methyl) acid) l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2- carboxylic. F> 250 * C. rf ⁇ 0.13 (CH 2 Cl 2 -Me0H 9-1)
  • EXAMPLE 15 dipotassium salt of 3 - (((3-carboxyphenyl) methyl) acid) l - ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 1H-quinolin ⁇ 2-carboxylic.
  • EXAMPLE is: 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -oxo quinoline 2- carboxylate 1- ((((1 -methylethoxy) carbonyl) oxy) ethyl. 0.19 g of the acid obtained from the compound of Example 6 in 5 ml of dimethylacetamide is cooled to 0 ° C. in the presence of 0.17 ml of dicyclohexylamine. 0.2 g of (1-iodoethyl) (1-methylethyl) carbonate is added in 2 ml of dimethylacetamide.
  • Stage B potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4- oxo quinoline 2- carboxylic.
  • EXAMPLE 23 Potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((7-ethenyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carboxylic.
  • stage A 1,4-dihydro l - ((7-ethenyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
  • the procedure is carried out as in stage A of example 21, using initially 0.275 g of 1,4-dihydro l - (((7-bromo 1,3-benzodioxol-
  • Stage B potassium salt of 1 1,4-dihydro 1 - ((7-ethenyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid.
  • stage B of example 21 The procedure is carried out as in stage B of example 21 using initially 0.331 g of product prepared as in stage A above and 0.116 g of acid is obtained then 0.082 g of expected potassium salt.
  • EXAMPLE 24 s potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((7-ethyl l, 3-b ⁇ nzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carbox lique.
  • Stage A 1,4-dihydro l - ((7-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
  • Stage B potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((7-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4- oxo quinoline 2- carboxylic.
  • EXAMPLE 25 potassium salt of 1,4-dihydro l - (((7- methoxy 1,3-b ⁇ nzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
  • EXAMPLE 26 potassium salt of the acid 1 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-ethenylphenyl) methyl) -oxo quinoline 2-carbox lique.
  • Example 21 The procedure is as in Example 21, starting with 0.554 g of 3 - ((4-bromophenyl) methyl) l - ((6-chloro 1,3-benzo-dioxil-5-yl) methyl) 1,4- ethyl dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylate prepared during the synthesis of the product of Example 14, 1.45 ml of vinyltributyltin and 23 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium. 0.26 g of the expected ester is obtained.
  • Stage B potassium salt of the acid 1 - ((6-chloro 1,3-benzo-dioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-ethenylphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
  • EXAMPLE 28 dipotassium salt of 3 - (((3-carboxyphenyl) methyl) acid 1,4- dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic,
  • EXAMPLE 30 x potassium salt of l - (((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4 - ((ethoxycarbonyl) methyl) eyclohexyl) methyl) acid) 4-oxo quinoline 2-carboxylic. rf - 0.4 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
  • EXAMPLE 31 potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid.
  • Stage A N- (2-acetylphenyl) 1,3-bensodioxol 5-methaneamine.
  • 2-aminoacetophenone in 20 ml of dichloromethane are stirred for 1 hour at room temperature with 1.5 ml of triethylamine and 2.4 g of piperonyl bromide.
  • Stage D potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid.
  • the product obtained in Stage C is stirred for 4 hours at room temperature in 10 ml of ethanol with 0.16 ml of potassium hydroxide. The mixture is partially concentrated, the crystals are drained, washed with ether, dried at 50 ° C. under reduced pressure and collected 0.23 g of the expected product.
  • IR spectrum (Nujol, cm "1 ) OO + conj.
  • EXAMPLE 33 of pharmaceutical composition.
  • a membrane preparation is carried out from rat heart (ventricles).
  • the tissue is ground with POLYTRON in a 50 mM Tris buffer, pH 7.4. After 30 minutes at 25 ° C (B.M.) the homogenate is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes (2 centrifugations with intermediate recovery in the Tris pH 7.4 buffer).
  • pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25mM, perpstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4). Aliquots of 2 ml are distributed in hemolysis tubes and 1251 Endothelin (approximately 50,000 dpm / tube) and the product to be studied are added. (The product is first tested at 3 * 10 ⁇ 5 M in triplicate).
  • the tested product displaces the radioactivity linked specifically to the receptor by more than 50%, it is tested again according to a range of 7 concentrations in order to determine the concentration which inhibits by 50% the radioactivity linked specifically to the receptor.
  • the inhibitory concentration 50% is thus determined.
  • Nonspecific binding is determined by adding 10-6 M endothelin (in triplicate). Incubate at 25 ° C for 60 minutes, return to a water bath at 0 ° C for 5 minutes, filter under reduced pressure, rinse with Tris 7.4 buffer and count the radioactivity in the presence of the scintillant Triton.
  • IC50 inhibitory concentration 50%
  • a membrane preparation is carried out from the posterior cortex plus rat cerebellum.
  • the tissue is ground with POLYTRON in a 50 mM Tris buffer pH "7.4.
  • the homogenate is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes (2 centrifugations with intermediate recovery in the Tris pH 7.4 buffer).
  • the pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25 mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4).

Abstract

The invention concerns products of formula (I), wherein: A represents H or -CH2-B in which B is selected from alkyl or (i) radicals, Z1 and Z2 represent H or form the radical (ii) in which Y1 and Y2, which may be identical or different, are selected from -O-, -S-, -N-, -NH-, -CH= or -CH2-, Y1 and Y2 forming a ring with the phenyl radical, Z represents -O- or -S-, X represents carboxy, tetrazolyl, -CO-NH-SO2-R6, R6 representing optionally substituted alkyl, alkenyl or phenyl, R represents, in particular, H, halogen, dioxol, carboxy, alkyl, phenylthioalkyl and phenylthio, which may be optionally substituted, R1, R2, R3, R4 and R5, which may be identical or different, represent in particular hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, and R2 and R3 with the phenyl radical may likewise form the rings formed by Z1 and Z2, with the proviso that when A is H, Z1 and Z2 form (ii), products of formula (I) in all the isomeric forms, and the acid or base addition salts.

Description

Dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appl ication à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Quinoline derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médica¬ ments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :The present invention relates to new quinoline derivatives, their preparation process and the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them. The subject of the present invention is the products of formula (I):
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
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in which :
A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-B dans lequel B est choisi parmi les radicauxA represents a hydrogen atom or a radical -CH 2 -B in which B is chosen from the radicals
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0002
et les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical hydroxy, carboxy ou tétrazolyle, ces radicaux étant le cas échéant libres, estérifiés ou salifiés, Z-L et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou bien liés à deux carbones consécutifs du radical phényle, forment le radicaland linear or branched alkyl radicals containing plus 5 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy, carboxy or tetrazolyl radical, these radicals being optionally free, esterified or salified, ZL and Z 2 represent a hydrogen atom or else linked to two consecutive carbons of the phenyl radical, form the radical
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
'Y2 dans lequel γl et γ2' identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH» ou -CH2-, et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, 'Y 2 in which γ l and γ 2', identical or different, are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH "or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the possible presence of a double bond,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R6, dans lequel R6 représente un radical alkyle, alkényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluoro éthyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazo- lyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et nitro, R est choisi parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, βulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé¬ nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrroli- 3 dinylcarbonyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo¬ gène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) le radical dioxol lié à deux carbones consécutifs du cycle qui le porte, e) les radicaux pyrrolyle, orpholino, pipérazinyle, pyrro- lyl éthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolyl- carbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipé- razinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle étant éven¬ tuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle ou alkyloxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle et isoxazolyle,Z represents an oxygen or sulfur atom, X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 6 , in which R 6 represents a alkyl, alkenyl or phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoro ethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl or phenyl radicals even optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and nitro radicals, R is chosen from: a) the hydrogen atom, halogen atoms, hydroxyl radicals, mercapto, cyano, nitro, benzoyl, acyl, βulfo, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, b) alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkylthio, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl, phenylthioalkyl and phenylthio radicals, all these radicals both optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, carboxy free, salified or esterified, tetrazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrrolidinyl 3 dinylcarbonyl and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, c) amino, mono- or dialkylamino, carbamoyl radicals, d) the dioxol radical linked to two consecutive carbons of the cycle which carries it, e) the pyrrolyl, orpholino, piperazinyl, pyrrolyl ethyl, morpholinomethyl, piperazinylmethyl, pyrrolylcarbonyl, morpholinocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl radicals, all the piperazinyl radicals substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical, themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, alkyl or alkyloxy, trifluoromethyl, cyano, carboxy radicals free, salified or esterified, tetrazolyl and isoxazolyl,
Rl f R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, trifluoro¬ méthyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi le radical -(CH2)p-S(0)]n-Z-R7 tel que défini ci-dessous et les radicaux alkyle et alkényle, c) le radical -(CH2)p-S(0)m-Z-R7 dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, m représente les valeurs 0 à 2, Z représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R7 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, pyridyle, phényle, benzyle, phénéthyle, tétrazolyle, pipéri- diny e, thiazolyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, phé¬ nyle, benzyle et phénéthyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluo¬ rométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkényle, ou bien R2 et R3 liés à deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment Z et Z2 tels que définis ci-dessus, étant entendu que lorsque A représente un atome d'hydrogène, Z1 et Z forment le radicalR lf R 2 , R 3 , R 4 and R 5, which may be identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, trifluoro¬ radicals methyl, cyano, nitro, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two radicals chosen from the radical - (CH 2 ) p -S (0) ] n -ZR 7 such as defined below and the alkyl and alkenyl radicals, c) the radical - (CH 2 ) pS (0) m -ZR 7 in which p represents the values 0 and 1, m represents the values 0 to 2, Z represents the radicals -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- or a single bond and R 7 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, pyridyl, phenyl, benzyl, phenethyl, tetrazolyl, piperidiny e, thiazolyl radical , all alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, phenyl, benzyl and phenethyl radicals above being optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen tomes and the hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, the phenyl, benzyl and phenethyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl or alkenyl radicals, or alternatively R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical can form a ring chosen from the rings formed by Z and Z 2 as defined above, it being understood that when A represents an atom d 'hydrogen, Z 1 and Z form the radical
> tel que défini ci-dessus, γ 2 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé iques, énantio ères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques άesdits produits de formule (I) .> as defined above, γ 2 said products of formula (I) being in all the possible raceric, enantioeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : Le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopen- tyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso- hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle.In the products of formula (I) and in the following: The term alkyl designates a linear or branched alkyl radical, having at most 12 carbon atoms, such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radicals , sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, dodecyl .
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle.Preferred are alkyl radicals having at most 4 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-butyl radicals.
Le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préfé¬ rence 4, tel que par exemple le radical vinyle, allyle, 1- propényle, butényle et particulièrement 1-butényle.The term alkenyl radical designates a linear or branched radical containing at most 8 carbon atoms and preferably 4, such as for example the vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl and particularly 1-butenyl radical.
Le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone et de préfé¬ rence 4, tel que par exemple le radical éthynyle, propargyle, butynyle. Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone et de préférence 4 tel que par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire.The term alkynyl radical designates a linear or branched radical, containing at most 8 carbon atoms and preferably 4, such as for example the ethynyl, propargyl, butynyl radical. The term alkoxy designates a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 such as for example the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radicals, but also linear, secondary or tertiary.
Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.By halogen is understood, of course, the atoms of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
On préfère les atomes de chlore, de brome ou de fluor. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle ou alcoxy substitués par un ou plusieurs halogènes ou haloalkyle, on peut citer les radicaux monofluoro-, chloro-, bro o- ou iodo- méthyle ou -éthyle, difluoro-, dichloro-, dibromo- ou tri¬ fluorométhyle ou encore pentafluoroéthyle ; les radicaux bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy.Chlorine, bromine or fluorine atoms are preferred. As specific examples of alkyl or alkoxy radicals substituted by one or more halogens or haloalkyl, mention may be made of the monofluoro-, chloro-, bro o- or iodomethyl or -ethyl, difluoro-, dichloro-, dibromo- or tri¬ radicals. fluoromethyl or pentafluoroethyl; bromoethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy or even pentafluoroethoxy radicals.
Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carba¬ moyle.The term "acyl radical" preferably means a radical having at most 7 carbon atoms such as the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, but also the valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carba¬ hub radical.
Le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, pro- pylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butyl- thio, isopentylthio ou isohexylthio ; le radical alkylthio est éventuellement substitué comme par exemple dans hydroxy- éthylthio, aminoéthylthio, haloalkylthio tel que de préfé¬ rence bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, arylalkylthio tel que par exemple benzylthio ou phénéthylthio.The term alkylthio radical preferably designates the radicals in which the alkyl radical is as defined above, for example in methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio or isohexylthio ; the alkylthio radical is optionally substituted as for example in hydroxyethylthio, aminoethylthio, haloalkylthio such as preferably bromoethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or also pentafluoroethylthio, arylalkylthio such as for example benzylthio or phenethylthio.
Les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio ou phenylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, phénylsulfinyle, alkylsulfonyle, ou phénylsulfonyle : alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi par exemple parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle tels que par exemple les radicaux éthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle.The sulfur atoms may not be oxidized as in the alkylthio or phenylthio radicals or, on the contrary, may be oxidized to give the alkylsulfinyl, phenylsulfinyl, alkylsulfonyl, or phenylsulfonyl radicals: alkylsulfinyl and alkylsulfonyl denote the radicals in which the alkyl radical is chosen for example from the values indicated above for the alkyl radical such as for example the ethylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or ethylsulfonyl radicals.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être estérifiés, amidifiés ou salifiés, par les grou¬ pements divers connus de l'homme du métier. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux alkyloxycarbonyle tels que par exemple les radicaux éthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, n-butyl-, tert- butyloxycarbonyle, ou encore benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.The carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be esterified, amidified or salified, by various grou¬ pements known to those skilled in the art. By esterified carboxy is meant for example the alkyloxycarbonyl radicals such as for example the ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, n-butyl-, tert-butyloxycarbonyl, or even benzyloxycarbonyl radicals, these alkoxy radicals being able to be substituted by one or more radicals chosen by example among the halogen atoms, the hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in the chloromethyl, hydroxypropyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyl- oxy éthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxy- éthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.Mention may be made of radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxy ethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du typeA list of such ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536. By amidified carboxy is meant groups of the type
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dans lesquels les radicaux Ra et Rj-, identiques ou différents soit représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle pour former notamment les radicaux amino, mono ou diméthylamino, mono ou diéthylamino, méthyl- éthylamino, monopropy1amino, isopropylamino, monobutylamino, ou encore méthyléthylamino, les radicaux alkyle étant éven- tuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après, soit forment ensemble un hétérocycle qui peut ou non compor¬ ter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluoro- méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle. Par carboxy et tétrazolyle salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potas¬ sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organi¬ ques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthyl- aminé, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyl- éthanolamine, le tris (hyάroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl- a ine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère le sel de sodium ou de potassium.in which the radicals R a and R j -, identical or different, either represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, dry radicals - butyl or tert-butyl to form in particular the amino, mono or dimethylamino, mono or diethylamino, methyl-ethylamino, monopropylamino, isopropylamino, monobutylamino, or also methylethylamino radicals, the alkyl radicals being optionally substituted as indicated below above and below, either together form a heterocycle which may or may not comprise an additional heteroatom. We can cite the radicals pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. The piperidino, morpholino or piperazinyl radicals which are optionally substituted on the second nitrogen atom are preferred, as for example in methylpiperazinyl, fluoromethylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazinyl, phenylpiperazinyl or benzylpiperazinyl; substituted, as for example in chlorophenyl or trifluorophenyl. By salified carboxy and tetrazolyl is meant the salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of the salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hyάroxymethyl) amino methane, l ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexyl- a ine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine. The sodium or potassium salt is preferred.
Le radical hydroxyle peut être estérifié, éthérifié ou protégé, pour former les radicaux -O-C-o^, -0-α2 ou -O-P,The hydroxyl radical can be esterified, etherified or protected, to form the radicals -OCo ^, -0-α 2 or -OP,
I O selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur et a± et α représentent notamment un radical alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus.IO according to the usual methods known to a person skilled in the art and in which P represents a protective group and a ± and α represent in particular an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical, having at most 12 carbon atoms and optionally substituted thus that it is defined above.
Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John iley & Sons.Examples of protective group P, as well as the formation of the protected hydroxyl radical, are given in particular in the usual book of those skilled in the art: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, printed in 1981 by Wiley- Interscience Publishers, John iley & Sons.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi par exemple dans la liste ci-dessous : formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, métho- xycarbonyle, propoxycarbonyle, βββ-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyl- éthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyran- nyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-métho- xybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl 1-méthoxy- éthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valé¬ ryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phényl- acétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para¬ nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, éthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarba oyle. P peut notamment représenter le radicalThe hydroxyl radical protection group that may represent P, may be chosen for example from the list below: formyl, acetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl. One can also cite the ethoxycarbonyl, xycarbonyle methodical, propoxycarbonyl, βββ-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl l-cyclo propyl, tetrahydropyranyl, tétrahydrothiopyran- nyle, methoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methodical xybenzyle, benzhydryl , trichloroethyl, l-methyl 1-methoxyethyl, phthaloyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valé¬ ryle, isovaleryl, oxalyl, succinyl and pivaloyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, mesyl, chlorobenzoyl, para¬ nitrobenzoyl butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, ethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarba oyle. P can in particular represent the radical
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ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle, triisopropylsilyle, tbutyldiphénylsilyle, ou tbutyldiméthyl- silyle. Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des radicaux définis dans les produits de formule (I) peuvent prendre respectivement les valeurs indiquées ci-dessus pour -C0N(Ra) (Rb) ou -N(Ra) (Rb) . A titre d'exemple et de façon non exhaustive : - le radical carbamoyle substitué désigne les groupes N- monoalkylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcar¬ bamoyle ; N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarba- oyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarbamoyle ; pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthy1 N-phénylcar- bamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.
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or a silicon derivative such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tbutyldiphenylsilyl, or tbutyldimethylsilyl. The carbamoyl and amino radicals which can represent or carry one or more of the radicals defined in the products of formula (I) can respectively take the values indicated above for -C0N (R a ) (R b ) or -N ( R a ) (R b ). By way of example and in a non-exhaustive manner: - the substituted carbamoyl radical denotes the N-monoalkylcarbamoyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl; N, N-dialkyl carbamoyl, such as N, N-dimethylcarba- oyl, N, N-diethylcarbamoyl; N- (hydroxyalkyl carbamoyl, such as N- (hydroxyethyl) carbamoyl; phenylcarbamoyl; pyridylcarbamoyl; benzylcarbamoyl; N-methyl 1 N-phenylcarbamoyl; pyridylmethylcarbamoyl.
- le radical amino substitué désigne les radicaux mono ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle sont éthylamino, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, et représentent notamment les radicaux hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- ou alcoxyalkylamino tels que par exemple éthoxyméthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.- the substituted amino radical designates the mono or dialkylamino radicals in which the alkyl radical (s) are ethylamino, optionally substituted in particular by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, cyano, free, salified, esterified or amidated carboxy radicals, and in particular represent the hydroxyalkyl-, cyanoalkyl-, carboxyalkyl- or alkoxyalkylamino radicals such as, for example, ethoxymethylamino, methoxyethylamino or ethoxyethylamino.
Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbony- lamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acylamino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acéty- lamino ou benzoylamino.The substituted amino radical can also be an alkoxycarbonylamino radical, such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino or an acylamino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
Les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alca- noyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, alkyl- et aryl- sulfonamide et aryl- ou alkylsulfonyl tels que définis ci- dessus et ci-après.The amino and carbamoyl radicals can in particular be substituted by alkenyl radicals such as allyl, alkanuclei such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, alkyl- and arylsulfonamide and aryl- or alkylsulfonyl as defined above and below.
On peut citer notamment les radicaux arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exem¬ ple, le radical paratoluène sulfonyle.Mention may in particular be made of the arylsulfonylamino radicals in which the arylsulfonyl radical represents, for example, the paratoluene sulfonyl radical.
Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention.When the products of formula (I) as defined above comprise an amino radical salifiable by an acid, it is understood that these acid salts also form part of the invention.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyligue, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni- ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.The addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkoyldisulfonic acids such as by example methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids. Mention may more particularly be made of the salts formed with hydrochloric or methanesulfonic acids for example.
La présente invention a notamment pour objet les pro¬ duits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelleThe present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which
A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH -Ba dans lequel Ba est choisi parmi les radicauxA represents a hydrogen atom or a radical -CH -Ba in which Ba is chosen from the radicals
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et les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par le radical carboxy libre, estérifié ou salifié Z1 et Z2 liés & deux carbones consécutifs du radical phényle représentent le radicaland linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by the free, esterified or salified carboxy radical Z 1 and Z 2 linked & two consecutive carbons of the phenyl radical represent the radical
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dans lequel 2
Figure imgf000012_0002
in which 2
Y-L et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH≈ ou -CH2-, et les traits pointillés indiquant l'éven¬ tuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R8, dans lequel R8 représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, R est choisi parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, ercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sul o, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé¬ nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, pyridinyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) le radical dioxol lié à deux carbones consécutifs du cycle qui le porte,YL and Y 2 , identical or different, are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH≈ or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the eventual presence of a double bond, Z represents an oxygen or sulfur atom, X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 8 , in which R 8 represents an alkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified and tetrazolyl carboxy radicals, R is chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl radicals, ercapto, cyano, nitro, benzoyl, acyl, sul o, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, b) the alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkylthio, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl, phenylthioalkyl and phenylthio radicals, all of these radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, the radicals hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, pyridinyl and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, c) radicals amino, mono- or dialkylamino, carbamoyl, d) the dioxol radical linked to two consecutive carbons of the cycle which carries it,
Rj, R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle et alkényle, tous les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, sachant que R et R3 liés à deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment Z- et Z2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .R j , R 2 , R 3 , R 4 and R 5, which may be identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano radicals , nitro, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two alkyl and alkenyl radicals, all of the above alkyl, alkenyl and alkoxy radicals being optionally substituted by one or more chosen radicals ¬ located among the halogen atoms and the hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, knowing that R and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical can form a ring chosen from the rings that form Z- and Z 2 as defined above, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the s mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formuleThe present invention particularly relates to the products of formula
(I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Zχ et Z2 sont liés à deux carbones situés en meta et para du radical X) (I) as defined above, in which Z χ and Z 2 are linked to two carbons located in meta and para of the radical X )
tel que défini ci-dessus et les autres substituants sont tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé iques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .as defined above and the other substituents are as defined above, the said products of formula (I) being in all the racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle :A more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which:
A représente un radical -CH2-Ba dans lequel Ba est défini comme indiqué ci-dessus, Z1 et Z2 forment un radicalA represents a radical -CH 2 -Ba in which Ba is defined as indicated above, Z 1 and Z 2 form a radical
''
"Y choisi parmi les radicaux suivants"Y chosen from the following radicals
55
) > ">)> ">
NHNH
Figure imgf000014_0001
les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Figure imgf000014_0001
the dotted lines indicating the possible presence of a double bond, Z represents an oxygen or sulfur atom,
X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-S02-R9 dans lequel R9 représente le radical méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,X represents the free, esterified, salified or amidified carboxy radical, the free and salified tetrazolyl radical and the radical -CO-NH-S0 2 -R 9 in which R 9 represents the radical methyl, ethyl or phenyl optionally substituted by one or more alkyl radicals,
R est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halo¬ gène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy,R is chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the free, salified or esterified carboxy radicals and phenylthiomethyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals and alkoxy,
R^, R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux alkyle et alcoxy éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R2 et R3 liés à deux carbones consécutifs du radical phényle forment un cycle choisi parmi ceux que forment Z et Z2, ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de Rχ, R4 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .R ^, R 4 and R 5 , identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the hydroxyl, free, salified or esterified carboxy radicals and the alkyl and alkoxy radicals optionally substituted by a radical free, salified or esterified carboxy, R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical form a cycle chosen from those formed by Z and Z 2 , or else identical or different, are chosen from the values of R χ , R 4 and R 5 , said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente le radicalA very particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which A represents the radical
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
dans lequel R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus et les autres substituants ont les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- iso ères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques desdits produits de formule (I) .in which R 2 and R 3 have the meaning indicated above and the other substituents have the meanings indicated above, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisers, thus as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases ques of said products of formula (I).
Les produits de formule (I) comprennent ainsi notamment les produits de formule (F)The products of formula (I) thus especially include the products of formula (F)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Z, X, R, R2, R3, <4' et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus, et particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z et Z forment ensemble le radicalin which Z, X, R, R 2 , R 3 , < 4 'and Y 2 have the meanings indicated above, and in particular the products of formula (I) as defined above, in which Z and Z form together the radical
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
lié aux positions meta et para du radical phényle, ainsi que les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus dans laquelle X représente un radical -COOH éventuel- lement estérifié ou salifié ou un radicallinked to the meta and para positions of the phenyl radical, as well as the products of formula (I) as defined above in which X represents a —COOH radical optionally esterified or salified or a radical
-C02alk1-0-CO-0-alk2 -C0 2 alk 1 -0-CO-0-alk 2
dans lequel alk-^ représente un radical alkyle par exemple un radical méthyle ou éthyle et alk2 représente un radical alkyle notamment un radical isopropyle, ou encore X repré¬ sente un radical
Figure imgf000017_0001
in which alk- ^ represents an alkyl radical, for example a methyl or ethyl radical and alk 2 represents an alkyl radical, in particular an isopropyl radical, or alternatively X represents a radical
Figure imgf000017_0001
dans lequel alkyle représente un radical alkyle notamment un radical isopropyle.in which alkyl represents an alkyl radical, in particular an isopropyl radical.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants :The present invention particularly relates to the following products:
- sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-1,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,- potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl-1,4-dihydro-3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid ,
- sel de potassium de l'acide 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,- potassium salt of 3 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl- 1,4-dihydro-1 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid ,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2- carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, - potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (phenylmethyl) quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthylène 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((6-ethylene 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl) quinoline 2-carboxylic,
- sel de dipotassiu de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- dipotassiu salt of acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxy1ique, - sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) 1- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of acid 1 - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (cyclohexylmethyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxyic, - potassium salt of 3 - ((4-bromophenyl) methyl) 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléine 2-carboxylique,- dipotassium salt of 3 - ((3-carboxyphenyl) methyl) acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 1H-quinoline 2-carboxylic,
- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((6-ethyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- (2-furanylmethyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les bases correspondantes desdits produits et les sels d'addition desdites bases avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.- dipotassium salt of 3 - ((3-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, said products being in all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the corresponding bases of said products and the addition salts of said bases with mineral and organic acids or with mineral and organic bases.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que - soit l'on fait réagir un composé de formule (II) :The present invention also relates to the process for the preparation of the products of formula (I) as defined above, characterized in that - either a compound of formula (II) is reacted:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven- tuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :in which R 'has the meaning indicated above for R in which the optional reactive functions are optionally protected by protective groups, with a compound of formula (III):
HC C—0 | | ("D a O^C CO^al-, dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et al lf identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) :HC C — 0 | | ( "D a O ^ C CO ^ al-, in which A 'has the meaning indicated above for A in which the possible reactive functions are evenly protected by protective groups, and identical and different alk and al lf represent an alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (IV):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R', A' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) :in which R ', A' and alk have the meanings indicated above, which are reacted with a compound of formula (V):
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
dans laquelle Z-^, Z2 ont les significations indiquées ci- dessus et R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci- dessus, respectivement pour R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Zχ, Z2, A', R' , R'4, R'5 et alk ont les signi- fications indiquées ci-dessus,in which Z- ^, Z 2 have the meanings indicated above and R ' 4 and R' 5 have the meanings indicated above, respectively for R 4 and R 5 in which the possible reactive functions are optionally protected by groups protectors, to obtain a product of formula (I '):
Figure imgf000020_0001
in which Z χ , Z 2 , A ', R', R ' 4 , R' 5 and alk have the meanings indicated above,
- soit l'on fait réagir un composé de formule (VI) :- either react a compound of formula (VI):
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (VII) :
Figure imgf000020_0002
in which R 'has the meaning indicated above, with a compound of formula (VII):
B'-CHO (VII)B'-CHO (VII)
dans laquelle B' a la signification indiquée ci-dessus pour B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (VIII) :in which B 'has the meaning indicated above for B in which the possible reactive functions are evenly protected, in order to obtain the product of formula (VIII):
(VIII)(VIII)
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule (IX) :
Figure imgf000020_0003
in which R 'and B' have the meanings indicated above, which are subjected to a reducing agent, to obtain a product of formula (IX):
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (X) :in which R 'and B' have the meanings indicated above, which are reacted with a compound of formula (X):
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
dans laquelle Z1# Z2, R'4 et R'5 ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir un produit de formule (XI) :in which Z 1 # Z 2 , R ' 4 and R' 5 have the meanings indicated above, to obtain a product of formula (XI):
Figure imgf000021_0003
dans laquelle B' , R', R'4, R'5, Z et Z2 ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, - soit l'on fait réagir un composé de formule (XIII) :
Figure imgf000021_0003
in which B ', R', R ' 4 , R' 5 , Z and Z 2 have the meanings indicated above, - either a compound of formula (XIII) is reacted:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV) :in which R 'has the meaning indicated above, with a compound of formula (V) as defined above, to obtain a product of formula (XIV):
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R', R'4» 's- Z^ et Z2 ont les significations indiquées précédemment, produits de formule (XI) ou (XIV) telle que définie ci- dessus, que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de formule :in which R ', R' 4 " 's - Z ^ and Z 2 have the meanings indicated above, products of formula (XI) or (XIV) as defined above, which are subjected to the action of '' an acid chloride of formula:
Cl-CO-C02-alkCl-CO-C0 2 -alk
dans laquelle alk représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XV) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Zχ, Z2, R' , R'4, R'5 et alk ont les significa- tions indiquées ci-dessus et A' représente un atome d'hydro¬ gène ou le radical -CH2-B' tel que défini ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produit de formule (I') que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié : a) une réaction de transformation de fonction oxo OO en fonction thioxo OS, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en radical tétrazolyle, f) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonc¬ tion acide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc- tion alcool, h) une réaction de transformation du radical C02alk en radi¬ cal -CO-NH-S02-R6, tel que défini ci-dessus, i) une réaction de transformation du radical C02alk en radi- cal CONH2 puis si désiré en radical cyano, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant,in which alk represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (XV):
Figure imgf000023_0001
in which Z χ , Z 2 , R ', R' 4 , R ' 5 and alk have the meanings indicated above and A' represents a hydrogen atom or the radical -CH 2 -B 'such as defined above, which is subjected to the action of a cyclization agent, to obtain a product of formula (I ') as defined above, product of formula (I') which is subject, if desired and if necessary, to one or more of the following reactions, in an appropriate order: a) a transformation reaction of oxo OO function into thioxo OS function, b) a saponification reaction of ester function into acid function , c) a reaction for transforming an alkyloxy function into a hydroxyl function, d) a reaction for transforming the cyano function into an acid function, e) a reaction for transforming the cyano function into a tetrazolyl radical, f) an esterification reaction or of amidification of acid function, g) a reduction reaction of the carboxy function in alcohol function, h ) a reaction for converting the radical C0 2 alk into radi¬ cal -CO-NH-S0 2 -R 6 , as defined above, i) a reaction for transforming the radical C0 2 alk into radical cal CONH 2 then, if desired as a cyano radical, j) a reaction for eliminating the protective groups which the protected reactive functions can carry, k) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a mineral or organic base for get the corresponding salt,
1) une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.1) a resolution reaction of racemic forms, said products of formula (I) thus obtained being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers.
L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) :A more specific subject of the invention is the process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
Figure imgf000024_0001
telleque définie ci-dessus avec un composé de formule (III'):
Figure imgf000024_0001
as defined above with a compound of formula (III '):
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R'2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et alklf identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) :
Figure imgf000025_0001
in which R ' 2 and R' 3 have the meanings indicated above, respectively for R 2 and R 3 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and identical and different alk and alk lf represent a radical alkyl containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (IV):
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R'χ, R'2, R'3 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) :in which R ' χ , R' 2 , R ' 3 and alk have the meanings indicated above, which are reacted with a compound of formula (V):
Figure imgf000025_0002
telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I") :
Figure imgf000025_0002
as defined above, to obtain a product of formula (I "):
Figure imgf000025_0003
dans laquelle Zχ, Z2, R'1 R'2, R'3, R'4, R'5 et alk ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IM) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions indiquées ci- dessus pour les produits de formule (I').
Figure imgf000025_0003
in which Z χ , Z 2 , R ' 1 R' 2 , R ' 3 , R' 4 , R ' 5 and alk have the meanings indicated above, product of formula (I M ) which is submitted, if desired and if necessary for one or more of the reactions indicated above for the products of formula (I ').
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante : l'action des produits de formule (III) ou (III') sur les produits de formule (II) pour obtenir le produit de formule (IV) ou (IV) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le toluène ou le xylène, en présence d'une quantité catalytique d'acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou camphorsulfonique, ou encore en présence de tamis moléculaire.Under preferential conditions for implementing the invention, the process described above can be carried out as follows: the action of the products of formula (III) or (III ') on the products of formula (II) to obtain the product of formula (IV) or (IV) can be carried out in a solvent such as for example toluene or xylene, in the presence of a catalytic amount of acid such as ptoluenesulfonic or camphorsulfonic acid, or alternatively in the presence of molecular sieve.
Le composé de formule (III) ou (III') se fixe ainsi par sa fonction oxo, en alpha de la fonction carboxy, sur la fonction amine du composé de formule (II) et est cyclisé par chauffage à température élevée notamment supérieure à 200°C.The compound of formula (III) or (III ') is thus fixed by its oxo function, in alpha of the carboxy function, on the amine function of the compound of formula (II) and is cyclized by heating at high temperature in particular above 200 ° C.
La réaction du produit de formule (IV) ou (IV) ainsi obtenu avec le composé de formule (V) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou l'acétone, en présence de carbonate de sodium ou de potassium, a température ambiante ou au reflux du solvant.The reaction of the product of formula (IV) or (IV) thus obtained with the compound of formula (V) can be carried out in a solvent such as for example dimethylformamide or acetone, in the presence of sodium or potassium carbonate, at room temperature or at reflux of the solvent.
Dans le composé de formule (V) , Hal représente de pré¬ férence un atome de brome ou de chlore et Z et Z2, tels que définis ci-dessus, représentent notamment le radical cyclique renfermant Y^ et Y2, tels que définis ci-dessus, et plus pariculière ent le radicalIn the compound of formula (V), Hal preferably represents a bromine or chlorine atom and Z and Z 2 , as defined above, represent in particular the cyclic radical containing Y ^ and Y 2 , as defined above, and more particularly the radical
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de préférence lié aux positions eta et para du radical phényle.preferably linked to the eta and para positions of the phenyl radical.
Un tel composé de formule (V) est ainsi par exemple le bromure de pipéronyle.Such a compound of formula (V) is thus for example piperonyl bromide.
La réaction du composé de formule (VI) avec le composé de formule (VII) peut être effectué & l'aide de soude diluée ou bien en présence d'une quantité catalytique de pipéridine et d'acide acétique dans un solvant organique au reflux, par exemple le toluène.The reaction of the compound of formula (VI) with the compound of formula (VII) can be carried out using dilute sodium hydroxide or else in the presence of a catalytic amount of piperidine and acetic acid in an organic solvent at reflux, for example toluene.
La réduction de la liaison éthylénique et du groupement nitrile en amine est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine dans un solvant organique par exemple l'acétate d'éthyle.The reduction of the ethylenic bond and of the nitrile group to the amine is carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum oxide in an organic solvent, for example ethyl acetate.
Au cours de la réaction du composé de formule (IX) avec le composé de formule (X), l'amination réductrice est effec¬ tuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'acide acétique pour la formation de l'imine intermédiaire puis dans un alcool inférieur en présence de borohydrure de sodium.During the reaction of the compound of formula (IX) with the compound of formula (X), the reductive amination is carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of acetic acid for the formation of the intermediate imine then in a lower alcohol in the presence of sodium borohydride.
L'aldéhyde de formule (X) est par exemple le 5-chloro ouThe aldehyde of formula (X) is for example 5-chloro or
6-chloro pipéronal, le 5-bromo ou 6-bromo pipéronal ou encore le 5-méthoxy pipéronal.6-chloro piperonal, 5-bromo or 6-bromo piperonal or even 5-methoxy piperonal.
La réaction du composé de formule (XIII) avec le composé de formule (V) est effectuée dans un solvant organique par exemple le dichlorométhane en présence d'une base notamment une base aminée telle que la triéthylamine. Le cétoester de formule (XV) est obtenu par action du composé de formule (XI) ou (XIV) avec un dérivé du chlorure d'oxalyle en présence de triéthylamine au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.The reaction of the compound of formula (XIII) with the compound of formula (V) is carried out in an organic solvent, for example dichloromethane in the presence of a base, in particular an amine base such as triethylamine. The ketoester of formula (XV) is obtained by the action of the compound of formula (XI) or (XIV) with a derivative of oxalyl chloride in the presence of triethylamine in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
La cyclisation du composé de formule (XV) est effectuée par action du carbonate de potassium au sein de l'éthanol ou par action de l'éthylate de sodium au sein d'un solvant organique par exemple le toluène.The cyclization of the compound of formula (XV) is carried out by the action of potassium carbonate in ethanol or by the action of sodium ethylate in an organic solvent, for example toluene.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I') ouThe reactions to which the products of formula (I ') or
(I"), telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-aprôs. a) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de(I "), as defined above can be subjected, if desired or if necessary, can be carried out, for example, as indicated below. A) the transformation reaction from oxo function to thioxo function can be carried out in particular by the reagent of
LAWESSON dans le toluène. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo¬ lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy¬ drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. e) Les éventuelles fonctions cyano peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry. , 21, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'esterification qui peuvent être réalisées selon les métho¬ des usuelles connues de l'homme du métier.LAWESSON in toluene. b) Any transformations of ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis for example by soda or potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also by hydrochloric or sulfuric acid. c) The possible alkoxy functions such as in particular the methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as, for example, methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux. d) The possible cyano functions of the products described above can, if desired, be transformed into an acid function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by double hydrolysis carried out in an acid medium such as, for example, in a mixture sulfuric acid, glacial acetic acid and water, these three compounds preferably being in equal proportions, or alternatively in a mixture of soda, ethanol and water at reflux. e) The possible cyano functions can be, if desired, transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example sodium azide or an azide of trialkyltin on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry. , 21, 337 (1971) KOZIMA S. & al. f) The products described above can, if desired, be the subject, on any carboxy functions, of esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion a ide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide par exemple par action de SOCl2 puis amidification, ou encore par amidification directe de l'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier.The reaction for transforming an acid function into an ide function can in particular be carried out by first forming an acid chloride, for example by the action of SOCl 2 then amidification, or even by direct amidification of the acid according to the usual conditions known to those skilled in the art.
L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être trans- formée en thioamide par action notamment du réactif de LA ESSON dans le toluène. g) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : ainsi par exemple les éventuelles fonctions carboxy libre notamment par de l'hydrure de bore et les éventuelles fonctions carboxy estérifié notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.The amide thus obtained can then, if desired, be trans- formed into thioamide by action in particular of the LA ESSON reagent in toluene. g) The possible free or esterified carboxy functions of the products described above can, if desired, be reduced to the alcohol function by methods known to those skilled in the art: thus for example the possible free carboxy functions in particular by hydride boron and any carboxy functions esterified in particular with lithium aluminum hydride in a solvent such as for example tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether. The possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by the action of manganese oxide to obtain the aldehydes or Jones' reagent to access acids.
Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, peuvent être réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple par pas¬ sage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733).The reactions for converting from a formyl radical to a carbamoyl radical and from a carbamoyl radical to a nitrile radical can be carried out according to the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by passage through the nitrile keto and displacement by an amine (Chem. Comm. 1971, p. 733).
Les éventuels groupements alkylthio ou phenylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transfor- mes en les fonctions suifoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périoάate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.The possible alkylthio or phenylthio groups of the products described above can be, if desired, converted into the corresponding sulfoxide or sulfone functions under the usual conditions known to a person skilled in the art such as, for example, peracids such as for example peracetic acid or metachloroperbenzoic acid or also by ozone, oxone, sodium perioάate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
Les éventuelles fonctions amine des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- et arylsulfona- mide et aminosulfonyle éventuellement substituées correspon¬ dantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier, à titre d'exemple, on peut citer l'action de chlorure de tosyle en présence de pyridine dans du chlorure de méthy- lène pour transformer l'aminé en fonction arylsulfonylamino ici tosylamino.The possible amine functions of the products described above can, if desired, be converted into the alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl- and arylsulfonamide and aminosulfonyl functions, optionally substituted corresponding under the usual conditions known to those skilled in the art. , by way of example, mention may be made of the action of tosyl chloride in the presence of pyridine in methyl chloride. lene to transform the amine into an arylsulfonylamino function here tosylamino.
La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C«N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier pour obtenir ainsi le radical -C-C-BN que l'on peutThe reaction for transforming an acid function into a tetrazolylcarboxy function can be carried out for example by prior transformation of the acid function into acid chloride as indicated above, then by the action of Cu-C "N, according to the usual conditions known to those skilled in the art to thereby obtain the radical -CC-BN which can be
transformer en radicalturn into radical
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0 ^N N0 ^ N N
H par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène. Les réactions d'éthérification de la fonction hydroxyle ou de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peuvent être effectuées dans les conditions usuel¬ les connues de l'homme de métier. h) le radical C02alk peut être transformé en radical -CO-NH-S02R6 par réaction avec NH2-S02-R6 dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier tel que par exemple en milieu basique en présence de soude ou de potasse par transfert de phase. Le radical -C02alk peut également être transformé en radical -C02H puis -C0C1 que l'on fait réagir avec le composé NH2-S0 -R6 tel que défini ci-dessus et selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier pour obtenir le radical -C0-NH-S02-R6. i) le radical C02alk peut être transformé en radical C0NH2 puis en radical nitrile ou tétrazolyle selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier. j) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène suifonique ou para-toluène suifonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.H for example by action of the compound Sn (Bu) 3 N 3 in toluene. The etherification reactions of the hydroxyl function or of transformation of the ester function as defined above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art. h) the radical C0 2 alk can be transformed into radical -CO-NH-S0 2 R 6 by reaction with NH 2 -S0 2 -R 6 in which R 6 has the meaning indicated above, under the usual conditions known from a person skilled in the art such as, for example, in a basic medium in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide by phase transfer. The radical -C0 2 alk can also be transformed into radical -C0 2 H then -C0C1 which is reacted with the compound NH 2 -S0 -R 6 as defined above and according to the usual conditions known from the skilled in the art to obtain the radical -C0-NH-S0 2 -R 6 . i) the C0 2 alk radical can be transformed into a C0NH 2 radical and then into a nitrile or tetrazolyl radical according to the usual conditions known to those skilled in the art. j) The removal of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art in particular. by an acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, sulfonic benzene or sulfonic para-toluene, formic or trifluoroacetic or also by catalytic hydrogenation. The phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec¬ teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. k) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 1) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.A list of different protective groups can be found, which can be used for example in patent BF 2,499,995. K) The products described above can, if desired, undergo salification reactions, for example with a mineral or organic acid. or by an inorganic or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art. 1) Any optically active forms of the products described above can be prepared by splitting the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.Illustrations of such reactions defined above are given in the preparation of the examples described below. The compounds of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids have interesting pharmacological properties.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particu¬ lier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline étant abolie. Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculai¬ res lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi¬ caments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasté- réoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .The products of formula (I) as defined above are endowed with antagonistic properties for endothelin receptors and are thus in particular inhibitors of the effects of endothelin, in particular of vaso-constrictive and hypertensive effects induced by endothelin. In particular, an antiischemic effect is noted, the vasoconstrictive activity of endothelin being abolished. The products of formula (I) are also capable of opposing the stimulating effects of endothelin at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, neuronal cells and bone cells. These properties justify their application in therapeutics and the invention also relates as medicaments, the products as defined by formula (I) above, said products of formula (I) being in all forms. possible racemic, enantiomeric and diastere isomeric forms reoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a spécialement pour objet à titre de médicament les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant & la formule (F) :The subject of the present invention is especially, as a medicament, the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (F):
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dans laquelle Z, X, R, R2, R3, R4, R5, Yχ et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus, et plus spécialement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z^ et Z2 forment ensemble le radical
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in which Z, X, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y χ and Y 2 have the meanings indicated above, and more especially the products of formula (I) as defined above, in which Z ^ and Z 2 together form the radical
) lié aux positions meta et para du radical phényle. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants :) linked to the meta and para positions of the phenyl radical. A subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the following products of formula (I):
- sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-l,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,- potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl-1,4-dihydro-3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid ,
- sel de potassium de l'acide 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique. 31- potassium salt of 3 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl- 1,4-dihydro-1 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid . 31
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxy1ique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxy,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2- carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (phenylmethyl) quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthylène 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((6-ethylene 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, - potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl) quinoline 2-carboxylic,
- sel de dipotassium de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- dipotassium salt of l - (((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (cyclohexylmethyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) 1- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 3 - ((4-bromophenyl) methyl) 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- dipotassium salt of acid 3 - ((3-carboxyphenyl) methyl) l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 1H-quinoline 2- carboxylic, - potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carboxylic,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- (2-furanylmethyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les bases correspondantes desdits produits et les sels d'addition desdites bases avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables.- dipotassium salt of 3 - ((3-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, said products being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the corresponding bases of said products and the addition salts of said bases with mineral and organic acids or with mineral and organic bases pharmaceutically acceptable.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies céré- braies, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traite¬ ment des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent éga¬ lement être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traite¬ ment de l'athérosclérose et de certaines formes d'hyperten¬ sion comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme.The medicaments which are the subject of the invention find, for example, their use in the treatment of all vascular spasms, in the treatment of cerebral hemorrhages, in the treatment of coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as in the treatment of renal failure. These drugs can also be used in the treatment of myocardial infarction, congestive heart failure, in the prevention of post-angioplasty restenosis, in the treatment of atherosclerosis and certain forms of hyperten ¬ sion such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.The drugs which are the subject of the invention can also find an application in the treatment of osteoporosis, prostatic hyperplasia and as neuronal protectors.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des édica- ments tels que définis ci-dessus.The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the preparations as defined above.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra- musculaire.These pharmaceutical compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri¬ més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants. dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents. dispersants or emulsifiers, preservatives.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou. de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.The usual dosage, which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or. from 1 to 100 mg per day intravenously.
Les produits de départ de formules (II), (III), (III'), (V), (VI), (VII), (X) et (XIII) sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.The starting materials of formulas (II), (III), (III '), (V), (VI), (VII), (X) and (XIII) are mostly commercial or can be prepared from commercial products by the usual methods known to those skilled in the art.
Parmi les produits de formule (II) , dérivés de l'aniline, on peut citer notamment l'aniline et la nitro- aniline.Among the products of formula (II), derived from aniline, there may be mentioned in particular aniline and nitroaniline.
Parmi les produits de formule (V) commerciaux, on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle, le chlo¬ rure ou le bromure de pipéronyle, le chlorure de 4-méthoxy benzyle, le chlorure de 3,4-dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle.Among the commercial products of formula (V), there may be mentioned in particular 6-chloro piperonyl chloride, chloride or piperonyl bromide, 4-methoxy benzyl chloride, 3,4-dichlorobenzyl chloride, or again 3-chlorobenzyl bromide.
Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimen- taie donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ, notamment la préparation de produits de formule (III) .The examples described below in the experimental part give illustrations, which are moreover not exhaustive, of such starting materials, in particular the preparation of products of formula (III).
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV) , (VIII) , (IX) , (XI) , (XIV) et (XV) .The present invention finally relates as new industrial products, the compounds of formula (IV), (VIII), (IX), (XI), (XIV) and (XV).
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimula- tion anormale des récepteurs de l'endothéline.The invention therefore particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of the receptors of endothelin.
L'invention a notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endothéline, au traitement de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorragies cérébrales et des insuffisances rénales et au traitement de l'infarctus du myocarde et à la prévention des restéroses post-angioplastie. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter. prφparaUoa I :The subject of the invention is in particular the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hypertension induced by endothelin, for the treatment of all vascular spasms , to the treatment of cerebral post-hemorrhages and renal insufficiencies and to the treatment of myocardial infarction and to the prevention of post-angioplasty resteroses. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it. preparation I:
Stade l : 3-(4-méthoxyphényl) propionate d'éthyle On introduit 9,6 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl) propioni- que, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine. On refroidit à 0βC puis introduit 11,3 g de l-(3-diméthylaminopropyl) 3-éthyl- carbodiimide HCl. On agite environ 2 jours à température ambiante, verse sur 200 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave par 100 ml de soude 2N. On obtient ainsi 11,3 g de produit attendu. Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm-1) >-0 1727 Aromatiques 1610-1594-1514Stage 1: Ethyl 3- (4-methoxyphenyl) propionate 9.6 g of 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid, 200 ml of methylene chloride, 160 ml of ethanol and 0.1 are introduced. g of 4- (dimethylamino) pyridine. Cooled to 0 β C and then introduced 11.3 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide HCl. The mixture is stirred for approximately 2 days at room temperature, poured into 200 ml of water and then extracted with three times 100 ml of methylene chloride. Washed with 100 ml of 2N sodium hydroxide. 11.3 g of expected product are thus obtained. Phvsiσues analyzes: IR CHC1 3 (cm -1 )> -0 1727 Aromatics 1610-1594-1514
Stade 2 : 2-[ (4-méthoxyphényl) méthyl) ]-3-oxo-1,4-butane- dioate d'éthyleStage 2: Ethyl 2- [(4-methoxyphenyl) methyl)] -3-oxo-1,4-butane-dioate
On introduit 11,3 g du produit obtenu au stade l ci- dessus, 7,7 g d'éthylate de sodium et 150 ml de toluène. On agite une heure à 80°C puis introduit 9 ml d'oxalate d'éthyle. On agite une heure à 80°C, verse sur eau + acide chlorhydrique 2N, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient ainsi 7,46 g de produit attendu.11.3 g of the product obtained in stage 1 above, 7.7 g of sodium ethylate and 150 ml of toluene are introduced. The mixture is stirred for one hour at 80 ° C. and then 9 ml of ethyl oxalate are introduced. The mixture is stirred for one hour at 80 ° C., poured onto water + 2N hydrochloric acid, extracted with three times 200 ml of ethyl acetate and dried. Chromatography on silica in a cyclohexane-ethyl acetate mixture (8-2) and thus 7.46 g of expected product is obtained.
Analyses Physiques : IR CHC13 (cm"1) C«0 1752-1732Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm " 1 ) C" 0 1752-1732
Aromatiques 1612-1585-1515 Préparation II t Stade 1 : 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionate d'éthyleAromatics 1612-1585-1515 Preparation II t Stage 1: 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl propionate
On procède comme au stade 1 de la préparation I à partir de 11,65 g d'acide 3-(3,4-méthylènedioxyphényl) propionique, 200 ml de chlorure de méthylène, 160 ml d'éthanol et 0,1 g de 4-(diméthylamino) pyridine, refroidit à 0"C et introduit 12,6 g de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, HCl. On obtient ainsi 11,5 g de produit attendu. Analyses phvsiσues : RMN (CDC13, S , ppm) Aromatiques (m,3H) 6,8-6,6 OCH20 (s,2H) 5,9The procedure is carried out as in stage 1 of preparation I from 11.65 g of 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid, 200 ml of methylene chloride, 160 ml of ethanol and 0.1 g of 4 - (dimethylamino) pyridine, cools to 0 "C and introduces 12.6 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, HCl. This gives 11.5 g of the expected product. Physical analyzes: NMR (CDC1 3 , S, ppm) Aromatics (m, 3H) 6.8-6.6 OCH 2 0 (s, 2H) 5.9
OCH2 (q,J=6,7 Hz,2H) 4,15 CH2-CO (t,J=8 Hz,2H) 2,9 Ar-CH2 (t,J»8 Hz,2H) 2,6 CH3 (t,J=6,7 HZ,3H) 1,25OCH 2 (q, J = 6.7 Hz, 2H) 4.15 CH 2 -CO (t, J = 8 Hz, 2H) 2.9 Ar-CH 2 (t, J »8 Hz, 2H) 2, 6 CH 3 (t, J = 6.7 HZ, 3H) 1.25
Stade 2 : 2-[(l,3-benzodioxol)-5-yl-méthyl]-3-oxo-l,4-butane- dioate d'éthyleStage 2: 2 - [(1,3-benzodioxol) -5-yl-methyl] -3-oxo-1,4-butane-ethyl dioate
On procède comme au stade 2 de la préparation I, à partir de 7,38 g d'éthylate de sodium, 130 ml de toluène, 10,965 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, on agite, porte à reflux pendant 20 minutes, introduit 8,7 ml d'oxa- late d'éthyle, laisse à reflux pendant 1 heure et refroidit. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique IN et 200 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Puis lave et sèche. On chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 10,543 g de produit attendu (huile incolore). Analyses physiques : IR CHC13 (cm'1) C-0 1755-1734 Aromatiques 1612-1506-1492The procedure is carried out as in stage 2 of preparation I, starting from 7.38 g of sodium ethylate, 130 ml of toluene, 10.965 g of the product obtained in stage 1 above, stirring, bringing to reflux for 20 minutes , introduced 8.7 ml of ethyl oxalate, left to reflux for 1 hour and cooled. 200 ml of IN hydrochloric acid and 200 ml of ethyl acetate, decanted, are added, the aqueous phase is re-extracted with 200 ml of ethyl acetate. Then wash and dry. Chromatography on silica in cyclohexane-ethyl acetate (7-3) and 10.543 g of expected product is obtained (colorless oil). Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm ' 1 ) C-0 1755-1734 Aromatics 1612-1506-1492
EXEMPLE l : l-((l,3-bβnzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3- ((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinoléine 2-carboxyl t* d'éthyle Stade 1 : (E,Z) 2-[(4-méthoxyphényl) méthyl]-3-(phénylamino) 1,4-butanedioate d'éthyleEXAMPLE 1: 1 - ((1,3-bβnzodioxol 5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo-quinoline 2-carboxyl t * ethyl Stage 1: ( E, Z) ethyl 2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -3- (phenylamino) 1,4-butanedioate
On introduit 7,46 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation I, 2,7 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide paratoluène suifonique. On porte au reflux pendant 1 heure puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 7,5 g de produit attendu (huile) . Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm*1) «C-NH - 32507.46 g of the product obtained in stage 2 of preparation I are introduced, 2.7 ml of aniline, 70 ml of toluene and 0.1 g of paratoluene sulfonic acid. The mixture is brought to reflux for 1 hour and then left overnight at room temperature. Poured onto approximately 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with three times 200 ml of ethyl acetate and dried. Chromatography on silica in a cyclo¬ hexane-ethyl acetate mixture (7-3) and 7.5 g of the expected product (oil) are obtained. Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm * 1 ) “C-NH - 3250
>»0 1735-1658> »0 1735-1658
OC + aromatiques 1608-1595-1582-1510-1502 Stade 2 : 1,4-dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo- quinoléine 2-carboxylate d'éthyleOC + aromatics 1608-1595-1582-1510-1502 Stage 2: 1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo-quinoline 2-ethyl carboxylate
On chauffe 7,5 g du produit obtenu au stade i ci-dessus, à 220βC pendant 30 minutes, refroidit, lave les cristaux obtenus à l'hexane puis à l'éther éthylique glacé et obtient ainsi 4,59 g de produit attendu (cristaux). Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm-1) «C-NH 3424-3378Heated 7.5 g of the product obtained in stage i above, at 220 β C for 30 minutes, cooled, the crystals obtained washed with hexane and then with ethyl ether and ice thus obtained 4.59 g of product expected (crystals). Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm -1 ) « C-NH 3424-3378
>-0 1744-1708 C=0 + système conj. 1623-1606-1589-1573-1531-1511 + Aromatiques> -0 1744-1708 C = 0 + conj. System 1623-1606-1589-1573-1531-1511 + Aromatics
Stade 3 : l-( (l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro 3- ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine 2-carboxylate d'éthyle On introduit 2,3 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 60 ml de diméthylformamide, 2,4 g de bromure de pipéronyle, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,9 g de carbonate de potassium. On agite 70 heures à température ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chroma¬ tographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm"1) >-0 1727 Système conj. 1610-1583-1562-1512-1504-1492 + aromatiquesStage 3: 1- (1, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-ethyl oxo-quinoline 2-carboxylate 2 are introduced , 3 g of the product obtained in stage 2 above, 60 ml of dimethylformamide, 2.4 g of piperonyl bromide, stirred for 5 minutes at room temperature and then introduced 1.9 g of potassium carbonate. The mixture is stirred for 70 hours at room temperature, poured into 100 ml of water and then extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and dried. Chromatography on silica in the cyclohexane-ethyl acetate mixture (6-4) and 0.25 g of expected product (oil) is obtained. Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm " 1 )> -0 1727 System conj. 1610-1583-1562-1512-1504-1492 + aromatics
EXEMPLE 2 : Sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) 1, -dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo- quinoléine 2-carboxylique On introduit 0,25 g du produit de l'exemple 1, 6 ml d'éthanol, 0,18 ml de potasse 6N, agite puis concrète dans l'éther éthylique et sèche. On obtient ainsi 0,237 g de produit attendu (cristaux) . Analyses phvsiσues : IR Nujol (cm-1) Système conj.EXAMPLE 2 Potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol 5-yl) methyl) 1, -dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo-quinoline 2-carboxylic acid We introduce 0 , 25 g of the product of Example 1, 6 ml of ethanol, 0.18 ml of 6N potassium hydroxide, stirred and then concrete in ethyl ether and dried. 0.237 g of expected product is thus obtained (crystals). Physical analyzes: IR Nujol (cm -1 ) Conj.
+ C00θ 1612-1590-1565-1510-1490+ C00 θ 1612-1590-1565-1510-1490
+ Aromatiques+ Aromatics
EXEMPLE 3 : 3-((1,3-bβnzodioxol 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro i- ((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo-quinolôine 2-carbox late d'éthyleEXEM P LE 3: 3 - ((1,3-bβnzodioxol 5-yl) methyl) 1,4-dihydro i- ((4-methoxyphenyl) methyl) ethyl 4-oxo-quinoline 2-carbox late
Stade 1 : (E,Z) 2-[ (l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl]-3-(phényl- amino)-1,4-butanedioate d'éthyle On introduit 7,2 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation II, 2 ml d'aniline, 70 ml de toluène et 0,1 g d'acide para toluène suifonique. On porte au reflux pendant 4 heures en éliminant l'eau formée, verse sur environ 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 6,2 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm-1) «C-NH - 3260 >»0 1733-1656Stage 1: (E, Z) 2- [(1,3-benzodioxol-5-yl) methyl] -3- (phenylamino) -1,4-ethyl butanedioate 7.2 g of the product obtained are introduced in stage 2 of preparation II, 2 ml of aniline, 70 ml of toluene and 0.1 g of para-toluene sulfonic acid. The mixture is brought to reflux for 4 hours, eliminating the water formed, poured onto approximately 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and dried. Chromatography on silica in a cyclohexane-ethyl acetate mixture (8-2) and 6.2 g of the expected product (oil) are obtained. Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm -1 ) " C-NH - 3260>" 0 1733-1656
C≈O + Aromatiques 1610-1595-1583-1502-1489C≈O + Aromatics 1610-1595-1583-1502-1489
Stade 2 : l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylate d'éthyleStage 2: 1,4-dihydro-1 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-ethyl oxo-quinoline-2-carboxylate
On chauffe 6,2 g du produit obtenu au stade l ci-dessus, & 240°C pendant 30 minutes et refroidit. Les cristaux obtenus sont filtrés puis lavés à l'éther éthylique glacé. On obtient ainsi 3,9 g de produit attendu (cristaux). Analyses phvsiσues : IR CHC13 (cm-1) -C-NH 3424-3379 >«0 1745-17086.2 g of the product obtained in stage l above is heated at 240 ° C. for 30 minutes and cooled. The crystals obtained are filtered and then washed with ice-cold ethyl ether. 3.9 g of expected product are thus obtained (crystals). Physical analyzes: IR CHC1 3 (cm -1 ) -C-NH 3424-3379>"0 1745-1708
Système conj. + aromatiques 1623-1608-1591-1573-1532-1503 Stade 3 : 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1,4-dihydro-l- ((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle On introduit 1,8 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 50 ml de diméthylformamide, 1,4 ml de 4- éthoxy benzyl chloride, agite 5 minutes à température ambiante puis introduit 1,4 g de carbonate de potassium. On agite à tempé¬ rature ambiante, verse sur 100 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On chromato¬ graphie sur silice dans le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5) et obtient 0,25 g de produit attendu (huile). Analyses phvsiσues : RMN (CDC13, S , ppm) COOCH2CH3 (t,3H) 1,15System conj. + aromatic 1623-1608-1591-1573-1532-1503 Stage 3: 3 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1,4-dihydro-l- ((4-methoxyphenyl) methyl) - Ethyl 4-oxo-quinoline-2-carboxylate 1.8 g of the product obtained in stage 2 above are introduced, 50 ml of dimethylformamide, 1.4 ml of 4-ethoxy benzyl chloride, stirred for 5 minutes at room temperature then introduced 1.4 g of potassium carbonate. The mixture is stirred at room temperature, poured into 100 ml of water and then extracted with three times 50 ml of ethyl acetate and dried. Chromatography on silica in a cyclohexane-ethyl acetate mixture (5-5) and 0.25 g of expected product (oil) is obtained. Phvsiσues analyzes: NMR (CDC1 3 , S, ppm) COOCH 2 CH 3 (t, 3H) 1.15
COOCH2CH3 (q,2H) 4,3COOCH 2 CH 3 (q, 2H) 4.3
OCH3 (S,3H) 3,7OCH 3 (S, 3H) 3.7
Ph-CH2-C= (S,2H) 3,9 -C-N-CH2-Ph (s,2H) 5,2Ph-CH 2 -C = (S, 2H) 3.9 -CN-CH 2 -Ph (s, 2H) 5.2
PhO-CH2-0 (s,2H) 5,9PhO-CH 2 -0 (s, 2H) 5.9
Aromatiques 6,5 à 8,6Aromatic 6.5 to 8.6
EXEMPLE 4 : sel de potassium 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxyliqueEXAMPLE 4 potassium salt 3 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1,4-dihydro-l - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic
On procède comme à l'exemple 2, à partir de 0,25 g du produit de l'exemple 3, 6 ml d'éthanol et 0,18 ml de potasseThe procedure is as in Example 2, starting with 0.25 g of the product of Example 3, 6 ml of ethanol and 0.18 ml of potassium hydroxide
6N. On chauffe à 80βC pendant 72 heures puis laisse environ 2 jours à température ambiante. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther éthylique puis séchés. On obtient ainsi 0,143 g de produit attendu (cristaux).6N. It is heated to 80 β C for 72 hours and then left for approximately 2 days at room temperature. The crystals obtained are drained, washed with ethyl ether and then dried. 0.143 g of expected product is thus obtained (crystals).
Analyses phvsiσues : IR Nujol (cm-1)Physical analyzes: IR Nujol (cm -1 )
>»0 conj. 1606> »0 conj. 1606
Système conj. + Aromatiques 1592-1565-1535-1511-1501-1492 EXEMPLE 5 : acide 3-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) l-((6-chloro ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.System conj. + Aromatics 1592-1565-1535-1511-1501-1492 EXAMPLE 5: acid 3 - ((2- (carboxymethoxy) 4-methoxyphenyl) methyl) l - ((6-chloro ι, 3-benzodioxol-5-yl) methyl ) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
Stade A ; 2-(5-méthoxy 2-(3-(2-nitrophényl) 3-oxo 1-propényl) phénoxy) acétate d'éthyle. On dissout 1,32 g de 2-nitro acétophénone et 2,12 g deStage A; 2- (5-methoxy 2- (3- (2-nitrophenyl) 3-oxo 1-propenyl) phenoxy) ethyl acetate. 1.32 g of 2-nitro acetophenone and 2.12 g of
2-(2-formyl 5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle dans 10 ml de toluène puis ajoute 0,1 ml d'acide acétique concentré et 0,1 ml de pipéridine et chauffe au reflux pendant 24 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle2- (2-formyl 5-methoxyphenoxy) ethyl acetate in 10 ml of toluene then add 0.1 ml of concentrated acetic acid and 0.1 ml of piperidine and heat under reflux for 24 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate
6-4), reprend le résidu dans l'éther et recueille 2,05 g de produit attendu.6-4), takes up the residue in ether and collects 2.05 g of the expected product.
Spectre IR (CHC13, cm"1)IR spectrum (CHC1 3 , cm "1 )
C-O 1758, 1736 ester 1672 (ep.), 1646 (max) cétone conjuguée aromatiques + C=C+N02 1604 (F), 1574, 1567 (F), 1504CO 1758, 1736 ester 1672 (ep.), 1646 (max) aromatic conjugated ketone + C = C + N0 2 1604 (F), 1574, 1567 (F), 1504
CH-CH 983.CH-CH 983.
Stade B : 2-(2-(3-(2-aminophényl) 3-oxopropyl) 5-méthoxy- 39 phénoxy) acétate d'éthyle. S tade B: 2- (2- (3- (2-aminophenyl) 3-oxopropyl) 5-methoxy- 39 phenoxy) ethyl acetate.
On ajoute 0,5 g d'oxyde de platine à 82% dans une solu¬ tion comprenant 1,7 g du produit obtenu au stade A dans 30 ml d'acétate d'éthyle puis hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend le résidu au dichlorométhane et cristallise par ajout d'éther. On obtient 0,66 g de produit. Après chromatographie sur silice du filtrat (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4) et reprise du résidu dans l'éther, on obtient 0,65 g de produit supplémentaire.0.5 g of 82% platinum oxide is added in a solution comprising 1.7 g of the product obtained in stage A in 30 ml of ethyl acetate and then hydrogen for 3 hours. The catalyst is filtered, the solvent is evaporated, the residue is taken up in dichloromethane and crystallized by adding ether. 0.66 g of product is obtained. After chromatography on silica of the filtrate (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 6-4) and taking up the residue in ether, 0.65 g of additional product is obtained.
Spectre IR (CHC13, cm"1)IR spectrum (CHC1 3 , cm " 1 )
-C-NH2 3499, 3355-C-NH 2 3499, 3355
C«0 1757, 1734, 1647 aromatiques + NH2 (def) 1615, 1584, 1550, 1507. Stade C : 2-(2-(3-(( (2-(6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) phenyl) 3-oxopropyl) 5-méthoxyphénoxy) acétate d'éthyle.C “ 0 1757, 1734, 1647 aromatic + NH 2 (def) 1615, 1584, 1550, 1507. Stage C: 2- (2- (3 - (((2- (6-chloro l, 3-benzodioxol-5 -yl) methyl) amino) phenyl) 3-oxopropyl) 5-methoxyphenoxy) ethyl acetate.
On dissout 0,2 g de produit obtenu au stade B dans 2 ml de dichlorométhane et 0,1 ml d'acide acétique concentré et ajoute 0,132 g de 6-chloropipéronal en solution dans 1 1 de dichlorométhane. On agite 3 heures à température ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, reprend par 3 ml de méthanol, ajoute 0,05 g de cyanoborohydrure de sodium, agite pendant 1 heure et demie, essore le précipité formé, le rince au méthanol, le sèche et obtient 0,136 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC13, cm"1) NH complexe ≈ 33190.2 g of product obtained in stage B is dissolved in 2 ml of dichloromethane and 0.1 ml of concentrated acetic acid and 0.132 g of 6-chloropiperonal added in 1 l of dichloromethane is added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 3 ml of methanol, 0.05 g of sodium cyanoborohydride is added, the mixture is stirred for 1.5 hours, the precipitate formed is drained, rinsed with methanol, dries and obtains 0.136 g of the expected product, used as it is for the following stage. IR spectrum (CHC1 3 , cm "1 ) NH complex ≈ 3319
OO 1757, 1734, 1636 aromatiques 1616, 1589, 1575, 1520, 1505, 1481.OO 1757, 1734, 1636 aromatic 1616, 1589, 1575, 1520, 1505, 1481.
Stade D : 2-((2-((2-(2-éthoxy 2-oxoéthoxy) 4-méthoxyphényl) propionyl) péhnyl) (6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) 2-oxo acétate d'éthyle.Stage D: 2 - ((2 - ((2- (2-ethoxy 2-oxoethoxy) 4-methoxyphenyl) propionyl) pehnyl) (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) amino) 2-oxo ethyl acetate.
On ajoute 0,185 ml de chlorure d'éthyloxalyle à 0,575 g du produit obtenu au stade C dans 30 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0,23 ml de triéthylamine. On agite 3 heures et demie & température ambiante, ajoute de nouveau 0,2 ml de triéthylamine et 0,2 ml de chlorure d'éthyloxalyle, agite de nouveau 30 minutes et ajoute 5 ml d'eau. On évapore le tétra¬ hydrofuranne, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique & l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 0,276 g de produit attendu. Spectre IR (CHC13, cm"1)0.185 ml of ethyloxalyl chloride is added to 0.575 g of the product obtained in Stage C in 30 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.23 ml of triethylamine. Agitation is carried out for 3.5 hours at room temperature, again 0.2 ml of triethylamine and 0.2 ml of ethyloxalyl chloride are added, again 30 minutes and add 5 ml of water. The tetra¬ hydrofuran is evaporated, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with salt water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 7-3) and 0.276 g of the expected product is obtained. IR spectrum (CHC1 3 , cm "1 )
C≈O 1754, 1741, 1682, 1669 aromatiques 1615, 1598, 1589, 1575 (ep.f), 1506 (F) , 1480 (F)C≈O 1754, 1741, 1682, 1669 aromatic 1615, 1598, 1589, 1575 (ep.f), 1506 (F), 1480 (F)
Stade E : acide 3-((2-(carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.Stage E: acid 3 - ((2- (carboxymethoxy) 4-methoxyphenyl) methyl) l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic .
- Cyclisation On ajoute 0,09 g de carbonate de potassium à 0, 276 g de produit obtenu au stade précédent dans 8 ml d'éthanol et 1 ml de tétrahydrofuranne et agite 2 heures et demie à tempérarure ambiante.- Cyclization 0.09 g of potassium carbonate is added to 0.276 g of product obtained in the preceding stage in 8 ml of ethanol and 1 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature.
- Saponification On ajoute 2 ml de potasse 6N, agite 30 minutes, évapore les solvants sous pression réduite et ajoute 5 ml d'eau. On acidifie à pH » 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait & l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétone-acétate d'éthyle-eau 5-4-1) et obtient le produit attendu sous forme de monoester. On reprend 0,16 g de ce produit dans 15 ml d'éthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 0,9 ml de potasse 6N et chauffe la suspension au reflux pendant 7 jours. On filtre, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, acidifie lentement jusqu'à pH - 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, essore et sèche le précipité obtenu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétone-acétate d'éthyle-eau 5-4-1). On récupère 0,04 g de produit attendu.- Saponification 2 ml of 6N potassium hydroxide are added, the mixture is stirred for 30 minutes, the solvents are evaporated off under reduced pressure and 5 ml of water are added. Acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with salt water, dried and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica (eluent: acetone-ethyl acetate-water 5-4-1) and the expected product is obtained in the form of a monoester. 0.16 g of this product is taken up in 15 ml of ethanol and 3 ml of tetrahydrofuran and 0.9 ml of 6N potassium hydroxide is added and the suspension is heated to reflux for 7 days. Filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in water, acidified slowly to pH - 1 with 2N hydrochloric acid, filtered and dried the precipitate obtained which is purified by chromatography on silica (eluent: acetone-ethyl acetate-water 5-4-1). 0.04 g of expected product is recovered.
Spectre IR (Nujol, cm"1) absorption NH/OH cétone conjuguée + 43IR spectrum (Nujol, cm "1 ) absorption NH / OH conjugated ketone + 43
En opérant comme à l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C le 5-bromopipéronal, on a préparé le composé suivant: EXEMPLE 20 : l-((7-bromo l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carbox late de potassium.By operating as in Example 5 using 5-bromopiperonal from stage C, the following compound was prepared: EXAMPLE 20: 1 - ((7-bromo 1,3,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1 , 4- dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- potassium potassium carbox late.
F > 260*C. rf - 0,47 (acétone-acétate d'éthyle-H20 5-4-1) Préparation du 5-bromopipôronal.F> 260 * C. rf - 0.47 (acetone-ethyl acetate-H 2 0 5-4-1) Preparation of 5-bromopipôronal.
On chauffe 25 heures à 100-110'C, 0,217 g de 3,4- dihydroxy 5-bromo benzaldéhyde dans 10 ml de diméthyl- formamide avec 0,116 g de fluorure de potassium et 0,7 ml de dibromométhane. On laisse revenir à température ambiante, verse dans un mélange eau-glace-acide chlorhydrique 2N puis extrait A l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2) et obtient 0,11 g de produit attendu. F » 127*C.0.217 g of 3,4-dihydroxy 5-bromo benzaldehyde in 10 ml of dimethylformamide with 0.116 g of potassium fluoride and 0.7 ml of dibromomethane are heated for 100 hours at 100-110 ° C. The mixture is left to return to ambient temperature, poured into a water-ice-hydrochloric acid 2N mixture and then extracted with ethyl acetate. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 8-2) and 0.11 g of expected product is obtained. F »127 * C.
EXEMPLE 21 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6- éthyldne l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxypbényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : 1,4-dihydro l-((6-éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.EXAMPLE 21 potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethyldne 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxypbenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carboxylic. Stage A: 1,4-dihydro l - ((6-ethenyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
A une suspensiuon dans 25 ml de toluène de 1,27 g de 1,4-dihydro l-((6-bromo l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4- méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle obtenu au cours de la synthèse du produit préparé A l'exemple 19, on ajoute 1,01 ml de vinyltributylétain et 53 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (o) puis chauffe A 110-120'C pendant 19 heures. On ajoute 0,5 ml de tributylétain et poursuit le chauffage pendant 23 heures. On laisse revenir à température ambiante, verse dans un mélange eau-glace-ammoniaque A 20%, filtre, extrait A l'acétate d'éthyle, lave A l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après lavage du résidu A l'hexane et chro- matographie sur silice (éluant : cyclohexane-CHCl3-AcOEt 6-2-2), on récupère 0,9 g de produit attendu. F - 118*C. Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6- éthylène l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) 41To a suspension in 25 ml of toluene of 1.27 g of 1,4-dihydro l - ((6-bromo l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4- ethyl oxo quinoline 2-carboxylate obtained during the synthesis of the product prepared In Example 19, 1.01 ml of vinyltributyltin and 53 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (o) are added and then heated to 110-120 ′ C for 19 hours. 0.5 ml of tributyltin is added and heating is continued for 23 hours. The mixture is allowed to return to room temperature, poured into a water-ice-ammonia mixture at 20%, filter, extract with ethyl acetate, wash with water, dry and evaporate the solvent under reduced pressure. After washing the residue with hexane and chromatography on silica (eluent: cyclohexane-CHCl 3 -AcOEt 6-2-2), 0.9 g of expected product is recovered. F - 118 * C. Stage B: potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethylene l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) 41
C«C + aromatiqueC "C + aromatic
+ COO 1613, 1588, 1558, 1508, 1498 rf - 0,25 (acétone-acétate d'éthyle-H20 5-4-1).+ COO 1613, 1588, 1558, 1508, 1498 rf - 0.25 (acetone-ethyl acetate-H 2 0 5-4-1).
En opérant comme indiqué A l'exemple 5 en utilisant au départ le 2-nitro acétophénone, l'aldéhyde approprié et le 6- chloro pipéronal, on a préparé les composés suivants :By operating as indicated in Example 5, initially using 2-nitro acetophenone, the appropriate aldehyde and 6-chloro piperonal, the following compounds were prepared:
EXEMPLE 6 : sel de potassium de l'acide l-( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-( (4-môthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, F > 260*C.EXAMPLE 6 potassium salt of 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methyloxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline acid 2- carboxylic, F> 260 * C.
EXEMPLE 7 : l-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-EXAMPLE 7: 1 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-
((2,3-dichlorophényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoléine carboxylate de potassium.((2,3-dichlorophenyl) methyl) potassium 1,4-dihydro 4-oxo 2-quinoline carboxylate.
F > 250*C. EXEMPLE 8 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,44 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1)F> 250 * C. EXAMPLE 8 potassium salt of the acid l - ((6-chloro 1,3- bβnzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (phenylmethyl) quinoline 2 -carboxylic. rf - 0.44 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
EXEMPLE 9 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo l,3-dioxolo(4,5-g) quinoléine 2-carbox lique. rf - 0,3 (CH2Cl2-MeOH 80-20)EXAMPLE 9 potassium salt of the acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo l, 3 -dioxolo (4,5-g) quinoline 2-carboxylic acid. rf - 0.3 (CH 2 Cl 2 -MeOH 80-20)
EXEMPLE 10 t sel de potassium de l'acide l-(6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(3-pyridinyl- méthyl) quinoléine 2-carbox lique.EXAMPLE 10 t potassium salt of l- (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (3-pyridinylmethyl) quinoline 2-carboxylic acid .
F > 260*C. rf « 0,57 (CH2Cl2-MeOH 80-20)F> 260 * C. rf “0.57 (CH 2 Cl 2 -MeOH 80-20)
EXEMPLE il : sel de potassium de l'acide l-( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro 4- oxo quinoléine 2-carbox lique. rf - 0,7 (acétone-AcOEt-H2θ 5-4-1)EXAMPLE 11: potassium salt of 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (cyclohexylmethyl) 1,4-dihydro-4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. rf - 0.7 (acetone-AcOEt-H 2 θ 5-4-1)
EXEMPLE 12 : sel de dipotassium de l'acide l-{(6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. rf = 0,43 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1) EXEMPLE 13 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5- triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carbox lique.EXAMPLE 12 dipotassium salt of l - {(6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2- carboxylic. rf = 0.43 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1) EXAMPLE 13: potassium salt of acid l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1, 4-dihydro 4-oxo 3 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl) quinoline 2-carboxylic acid.
F - 267*C. rf - 0,18 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1) 42F - 267 * C. rf - 0.18 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1) 42
EXEMPLE 14 : sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. F > 250*C. rf ≈ 0,13 (CH2Cl2-Me0H 9-1) EXEMPLE 15 : sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxy- phényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo lH-quinoléinβ 2-carboxylique. rf « 0,4 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1) EXEMPLE 16 : sel de dipotassium de l'acide 2-carboxy l-((6- chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 3-hβxanoïquβ. F > 250*C. rf « 0,4 (AcOEt-AcOH 100-25)EXAMPLE 14: potassium salt of 3 - (((4-bromophenyl) methyl) acid) l - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2- carboxylic. F> 250 * C. rf ≈ 0.13 (CH 2 Cl 2 -Me0H 9-1) EXAMPLE 15: dipotassium salt of 3 - (((3-carboxyphenyl) methyl) acid) l - ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 1H-quinolinβ 2-carboxylic. rf "0.4 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1) EXAMPLE 16: dipotassium salt of 2-carboxy acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl ) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 3-hβxanoïquβ. F> 250 * C. rf “ 0.4 (AcOEt-AcOH 100-25)
EXEMPLE 17 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,35 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1)EXAMPLE 17 Potassium salt of 1 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- (2-furanylmethyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. rf - 0.35 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
EXEMPLE is : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) -oxo quinoléine 2- carboxylate de l-(((1-méthyléthoxy) carbonyl) oxy) éthyle. On refroidit à 0°C, 0,19 g de l'acide obtenu A partir du composé de l'exemple 6 dans 5 ml de diméthylacétamide en présence de 0,17 ml de dicyclohexylamine. On ajoute 0,2 g de carbonate de (1-iodoéthyl) (1-méthyléthyle) dans 2 ml de diméthylacétamide. On laisse revenir A température ambiante, agite pendant 2 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau additionnée d'acide chlorhydrique 2N, extrait A l'acé¬ tate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), reprend dans le pentane additionné de dichlorométhane et obtient 0,17 g de produit attendu. F « 170*C. rf « 0,3 (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3)EXAMPLE is: 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -oxo quinoline 2- carboxylate 1- ((((1 -methylethoxy) carbonyl) oxy) ethyl. 0.19 g of the acid obtained from the compound of Example 6 in 5 ml of dimethylacetamide is cooled to 0 ° C. in the presence of 0.17 ml of dicyclohexylamine. 0.2 g of (1-iodoethyl) (1-methylethyl) carbonate is added in 2 ml of dimethylacetamide. The mixture is left to return to ambient temperature, stirred for 2 hours, poured the reaction medium into water with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried, evaporated the solvent under reduced pressure, chromatographs the residue. on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 7-3), takes up in pentane supplemented with dichloromethane and obtains 0.17 g of the expected product. F "170 * C. rf" 0.3 (cyclohexane-ethyl acetate 7-3)
En opérant comme A l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C le 6-bromopipéronal, on a préparé le composé suivant: EXEMPLE 19 : l-((6-broπ.o ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-môthoxyρhényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylatβ de potassium. F > 260*C. rf - 0,55 (acétone-acétate d'éthyle-H20 5-4-1) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.By operating as in Example 5, using 6-bromopiperonal from stage C, the following compound was prepared: EXAMPLE 19: l - ((6-broπ.o ι, 3-benzodioxol-5-yl) methyl ) 1,4- dihydro 3 - ((4-methoxyρhenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- potassium carboxylatβ. F> 260 * C. rf - 0.55 (acetone-ethyl acetate-H 2 0 5-4-1) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
On chauffe au reflux pendant 66 heures 0,4 g d'ester obtenu au stade A dans 8 ml d'éthanol en présence de 0,14 ml de potasse 6N. Après avoir ajouté 0,07 ml de potasse 6N supplémentaire, on poursuit le chauffage pendant 24 heures, laisse revenir A température ambiante, essore le produit cristallisé, le lave A l'éthanol, le sèche et récupère 0,32 g de produit attendu. F > 250*C. Spectre IR (Nujol, cm"1) cétone conjuguée + COO" + aromatique et OC 1612, 1588, 1570, 1532, 1508,0.4 g of ester obtained in Stage A is heated at reflux for 66 hours in 8 ml of ethanol in the presence of 0.14 ml of 6N potassium hydroxide. After adding 0.07 ml of additional 6N potassium hydroxide, the heating is continued for 24 hours, the mixture is allowed to return to ambient temperature, the product crystallized, the product is washed with ethanol, dried and recovered 0.32 g of the expected product. F> 250 * C. IR spectrum (Nujol, cm "1 ) conjugated ketone + COO" + aromatic and OC 1612, 1588, 1570, 1532, 1508,
1496, 1484 EXEMPLE 22 : sel de potassium de l'acide 1, -dihydro l-((6- éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle. On dissout 0,3 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 21 dans 20 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 0,03 g de palladium sur charbon actif puis hydrogène sous 1800 mbars. On filtre, rince A l'acétate d'éthyle, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 0,3 g de produit attendu. F - 148*C.1496, 1484 EXAMPLE 22: potassium salt of acid 1, -dihydro l - ((6- ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic. Stage A: 1,4-dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl. 0.3 g of product obtained in Stage A of Example 21 is dissolved in 20 ml of ethyl acetate, 0.03 g of palladium on activated carbon is added, followed by hydrogen under 1800 mbar. Filtered, rinsed With ethyl acetate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and 0.3 g of the expected product is obtained. F - 148 * C.
Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique.Stage B: potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4- oxo quinoline 2- carboxylic.
On opère comme au stade B de l'exemple 21 en utilisant 0,41 g d'ester préparé comme au stade A ci-dessus et 0,21 ml de potasse 6N. On obtient 0,37 g d'acide que l'on chromato¬ graphie sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH 8-2) . On reprend le résidu dans 2,2 ml d'éthanol, ajoute 0,12 ml de potasse 6N et chauffe 16 heures au reflux. On laisse refroidir A tempéra- ture ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, reprend dans l'acétonitrile, essore et sèche le produit cristallisé. On obtient 0,23 g de produit attendu. F > 280*C. Spectre IR (Nujol, cm"1) absorption OH/NHThe procedure is carried out as in stage B of example 21 using 0.41 g of ester prepared as in stage A above and 0.21 ml of 6N potassium hydroxide. 0.37 g of acid is obtained which is chromatographed on silica (eluent: CH 2 Cl 2 -MeOH 8-2). The residue is taken up in 2.2 ml of ethanol, 0.12 ml of 6N potassium hydroxide is added and the mixture is heated for 16 hours at reflux. The mixture is allowed to cool to room temperature, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in acetonitrile, the product is filtered off and dried. 0.23 g of expected product is obtained. F> 280 * C. IR spectrum (Nujol, cm "1 ) OH / NH absorption
00 1638 aromatique + OC + C00" 1612, 1588, 1574, 1532, 1511, 148800 1638 aromatic + OC + C00 " 1612, 1588, 1574, 1532, 1511, 1488
EXEMPLE 23 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. stade A : 1,4-dihydro l-((7-éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 21 en utilisant au départ 0,275 g de 1,4-dihydro l-((7-bromo 1,3-benzodioxol-EXAMPLE 23 Potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((7-ethenyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carboxylic. stage A: 1,4-dihydro l - ((7-ethenyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl. The procedure is carried out as in stage A of example 21, using initially 0.275 g of 1,4-dihydro l - (((7-bromo 1,3-benzodioxol-
5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle obtenu au cours de l'exemple 20. On obtient 0,060 g de produit attendu. Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthényl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl 4-oxo quinoline 2-ethyl carboxylate obtained during Example 20. 0.060 g of expected product is obtained Stage B: potassium salt of 1 1,4-dihydro 1 - ((7-ethenyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid.
On opère comme au stade B de l'exemple 21 en utilisant au départ 0,331 g de produit préparé comme au stade A ci- dessus et obtient 0,166 g d'acide puis 0,082 g de sel de potassium attendu. F > 260'C. rf - 0,05 (CH2Cl2-MeOH 9-1).The procedure is carried out as in stage B of example 21 using initially 0.331 g of product prepared as in stage A above and 0.116 g of acid is obtained then 0.082 g of expected potassium salt. F>260'C. rf - 0.05 (CH 2 Cl 2 -MeOH 9-1).
EXEMPLE 24 s sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- éthyl l,3-bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carbox lique. Stade A : 1,4-dihydro l-((7-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.EXAMPLE 24 s potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((7-ethyl l, 3-bβnzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2- carbox lique. Stage A: 1,4-dihydro l - ((7-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
On opère comme au stade A de l'exemple 22 en utilisant au départ 0,69 g de l'ester obtenu au stade A de l'exemple 23. On obtient 0,648 g de produit attendu.The procedure is carried out as in Stage A of Example 22, using 0.69 g of the ester obtained in Stage A of Example 23 at the start. 0.648 g of expected product is obtained.
Stade B : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4- oxo quinoléine 2-carboxylique.Stage B: potassium salt of 1,4-dihydro acid l - ((7-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4- oxo quinoline 2- carboxylic.
On opère comme au stade B de l'exemple 22 en utilisant 0,620 g de produit du stade A et obtient 0,554 g d'acide puisThe procedure is carried out as in stage B of example 22 using 0.620 g of product from stage A and obtained 0.554 g of acid then
0,568 g de sel de potassium attendu. F > 260*C. rf - 0,37 (AcOEt-EtOH-H20 7-2-1)0.568 g of expected potassium salt. F> 260 * C. rf - 0.37 (AcOEt-EtOH-H 2 0 7-2-1)
EXEMPLE 25 : sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((7- méthoxy l,3-bβnzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.EXAMPLE 25 potassium salt of 1,4-dihydro l - (((7- methoxy 1,3-bβnzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
On opère comme A l'exemple 5 en utilisant au départ du stade C, du 5-méthoxypipéronal et obtient le produit attendu. rf - 0,5 (CH2Cl2-MeOH 8-2)The procedure is as in Example 5 using, starting from stage C, 5-methoxypiperonal and the expected product is obtained. rf - 0.5 (CH 2 Cl 2 -MeOH 8-2)
EXEMPLE 26 : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) -oxo quinoléine 2-carbox lique. Stade A : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2- carboxylate d'éthyle.EXAMPLE 26 potassium salt of the acid 1 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-ethenylphenyl) methyl) -oxo quinoline 2-carbox lique. Stage A: 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-ethenylphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylate ethyl.
On opère comme A l'exemple 21 en utilisant au départ 0,554 g de 3-((4-bromophényl) méthyl) l-((6-chloro 1,3-benzo- dioxil-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxy- late d'éthyle préparé au cours de la synthèse du produit de l'exemple 14, 1,45 ml de vinyltributylétain et 23 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium. On obtient 0,26 g de l'ester attendu. Stade B : sel de potassium de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzo- dioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-éthénylphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique.The procedure is as in Example 21, starting with 0.554 g of 3 - ((4-bromophenyl) methyl) l - ((6-chloro 1,3-benzo-dioxil-5-yl) methyl) 1,4- ethyl dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylate prepared during the synthesis of the product of Example 14, 1.45 ml of vinyltributyltin and 23 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium. 0.26 g of the expected ester is obtained. Stage B: potassium salt of the acid 1 - ((6-chloro 1,3-benzo-dioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-ethenylphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic.
On opère comme A l'exemple 21 stade B en utilisant 0,46 g de l'ester préparé ci-dessus dans l'éthanol et 0,15 ml de potasse 6N. On obtient 0,16 g de produit attendu. F > 260*C. rf - 0,38 (acétone-AcOEt-H205-4-1)The procedure is as in Example 21 stage B using 0.46 g of the ester prepared above in ethanol and 0.15 ml of 6N potassium hydroxide. 0.16 g of expected product is obtained. F> 260 * C. rf - 0.38 (acetone-AcOEt-H 2 05-4-1)
En opérant comme dans les exemples précédents, en utili¬ sant au départ les composés appropriés, on a préparé les composés suivants : EXEMPLE 27 t acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(((3-méthoxycarbonyl) phenyl) méthyl) -oxo quinoléine 2-carboxylique.By operating as in the previous examples, using the appropriate compounds at the start, the following compounds were prepared: EXAMPLE 27 t acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1, 4-dihydro 3 - (((3-methoxycarbonyl) phenyl) methyl) -oxo quinoline 2-carboxylic.
F > 260*C. rf - 0,6 (acétone-AcOEt-H205-4-1) EXEMPLE 28 : sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxy- phényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,F> 260 * C. rf - 0.6 (acetone-AcOEt-H 2 05-4-1) EXAMPLE 28: dipotassium salt of 3 - (((3-carboxyphenyl) methyl) acid 1,4- dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic,
F > 250*C. (dec) rf - 0,21 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1) EXEMPLE 29 : acide 3-((4-(carboxyméthyl) cyclohexyl) méthyl) l-((6-chloro ι,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carbox lique. rf » 0,2 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1)F> 250 * C. (dec) rf - 0.21 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1) EXAMPLE 2 9: acid 3 - ((4- (carboxymethyl) cyclohexyl) methyl) l - (( 6- chloro ι, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. rf »0.2 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
EXEMPLE 30 x sel de potassim de l'acide l-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-((éthoxycarbonyl) méthyl) eyclohexyl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. rf - 0,4 (acétone-AcOEt-H20 5-4-1)EXAMPLE 30 x potassium salt of l - (((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4 - ((ethoxycarbonyl) methyl) eyclohexyl) methyl) acid) 4-oxo quinoline 2-carboxylic. rf - 0.4 (acetone-AcOEt-H 2 0 5-4-1)
EXEMPLE 31 : sel de potassium de l'acide l-((1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. Stade A : N-(2-acétylphényl) 1,3-bensodioxol 5-méthaneamine. On agite 1 heure A température ambiante 1,2 ml de 2- aminoacétophénone dans 20 ml de dichlorométhane avec 1,5 ml de triéthylamine et 2,4 g de bromure de pipéronyle. On ajoute de nouveau 1,63 g de bromure de pipéronyle, agite 16 heures A température ambiante, verse dans l'eau, extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle-dichlorométhane 8-1-1) et obtient 2,4 g de produit attendu. Stade B : 2-((2-acétylphényl) ((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) amino) 2-oxo acétate d'éthyle.EXAMPLE 31 potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. Stage A: N- (2-acetylphenyl) 1,3-bensodioxol 5-methaneamine. 1.2 ml of 2-aminoacetophenone in 20 ml of dichloromethane are stirred for 1 hour at room temperature with 1.5 ml of triethylamine and 2.4 g of piperonyl bromide. 1.63 g of piperonyl bromide are again added, the mixture is stirred for 16 hours at room temperature, poured into water, extracted with ethyl acetate, dried, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica ( eluent: cyclohexane-ethyl acetate-dichloromethane 8-1-1) and obtained 2.4 g of the expected product. Stage B: 2 - ((2-acetylphenyl) ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) amino) 2-oxo ethyl acetate.
On ajoute goutte A goutte 0,7 ml de chlorure d'éthyl¬ oxalyle A 1,6 g de produit obtenu au stade A dans 100 ml de tétrahydrofuranne en présence de 0,9 ml de triéthylamine. On agite 2 heures A température ambiante, verse dans l'eau, extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4) et obtient 1 g de produit attendu. Stade C : l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylate d'éthyle.0.7 ml of ethyl oxalyl chloride is added drop by drop to 1.6 g of product obtained in stage A in 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.9 ml of triethylamine. Stir 2 hours at room temperature, pour into water, extract with ethyl acetate, dry, evaporate the solvent under reduced pressure, chromatograph the residue on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 6-4) and obtains 1 g of the expected product. Stage C: 1 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-ethyl carboxylate.
On agite 30 minutes A température ambiante, 1 g de produit obtenu au stade B dans 50 ml de toluène avec 0,23 g d'éthylate de sodium. On chauffe ensuite 2 heures au reflux, verse le milieu réactionnel dans l'eau additionnée d'acide chlorhydrique 2N. On extrait A l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant, recueille 0,16 g d'acide qu'on lave A l'acétate d'éthyle, filtre et sèche. On chromatographie sur silice le filtrat (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4) et recueille 0,36 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.1 g of product obtained in Stage B in 50 ml of toluene with 0.23 g of sodium ethylate is stirred for 30 minutes at room temperature. Then heated for 2 hours at reflux, pour the reaction medium into water with 2N hydrochloric acid. Extracted with ethyl acetate, dried, the solvent evaporated, collected 0.16 g of acid which is washed with ethyl acetate, filtered and dried. The filtrate is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 6-4) and collects 0.36 g of the expected product used as it is for the next stage.
Stade D : sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique. On agite 4 heurs A température ambiante le produit obtenu au stade C dans 10 ml d'éthanol avec 0,16 ml de potasse. On concentre partiellement, essore les cristaux, les lave A l'éther, les sèche A 50'C sous pression réduite et recueille 0,23 g de produit attendu. Spectre IR (Nujol, cm"1) OO + syst. conj.Stage D: potassium salt of l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid. The product obtained in Stage C is stirred for 4 hours at room temperature in 10 ml of ethanol with 0.16 ml of potassium hydroxide. The mixture is partially concentrated, the crystals are drained, washed with ether, dried at 50 ° C. under reduced pressure and collected 0.23 g of the expected product. IR spectrum (Nujol, cm "1 ) OO + conj.
+ aromatiques + COO" 1620, 1590, 1558, 1498, 1488 EXEMPLE 32 : l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4- dihydro »-((4-(l-mêthylêthyl) phenyl) sulfonyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxamide.+ aromatics + COO " 1620, 1590, 1558, 1498, 1488 EXAMPLE 32: l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4- dihydro" - ((4- (l- methylethyl) phenyl) sulfonyl) 4-oxo quinoline 2-carboxamide.
A 0,48 g de carbonyldiimidazole dans 5 ml de tétrahydro¬ furanne, on ajoute goutte A goutte 0,7 g d'acide obtenu A partir de l'ester correspondant préparé comme indiqué A l'exemple 31 pour le dérivé non chloré, en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe 1 heure au reflux, laisse revenir A température ambiante, ajoute 0,6 g de sulfonamide, agite 10 minutes au reflux et laisse de nouveau revenir A température ambiante. On ajoute 0,45 ml de 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-ène dans 5 ml de tétrahydrofuranne, agite 30 minutes au reflux, et abandonne 16 heures A température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau addi¬ tionnée d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, filtre, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétone- acétate d'éthyle-eau 5-4-1) et obtient 0,25 g de produit brut que l'on reprend dans un mélange acétate d'éthyle/eau et acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique, la sèche, évapore A sec et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle chaud. On recueille 0,1 g de produit attendu pur.0.78 g of carbonyldiimidazole in 5 ml of tetrahydro¬ furan is added dropwise 0.7 g of acid obtained from the corresponding ester prepared as indicated in Example 31 for the non-chlorinated derivative, in suspension in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated for 1 hour at reflux, allowed to return to room temperature, 0.6 g of sulfonamide is added, the mixture is stirred for 10 minutes at reflux and again allowed to return to room temperature. 0.45 ml of 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] undec-7-ene is added in 5 ml of tetrahydrofuran, the mixture is stirred for 30 minutes at reflux, and left for 16 hours at room temperature. The reaction medium is poured into water added with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, filtered, dried, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica (eluent: acetone-acetate d 'ethyl-water 5-4-1) and obtains 0.25 g of crude product which is taken up in a mixture of ethyl acetate / water and concentrated hydrochloric acid. The organic phase is separated, dried, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from hot ethyl acetate. 0.1 g of pure expected product is collected.
Spectre IR (Nujol, cm"1) OO 1638IR spectrum (Nujol, cm "1 ) OO 1638
OO + syst. conj. + aromatiques + OC + amide II 1600 (max) , 1560 (ep) , 1500, 1420OO + syst. conj. + aromatic + OC + amide II 1600 (max), 1560 (ep), 1500, 1420
EXEMPLE 33 : de composition pharmaceutique.EXAMPLE 33: of pharmaceutical composition.
On a préparé des comprimés répondant A la formule suivante :Tablets corresponding to the following formula were prepared:
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Excipient pour un comprimé terminé à 200 mgExcipient for one tablet finished at 200 mg
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ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINESTUDY OF ENDOTHELIN RECEPTOR ACTIVITY
On effectue une préparation membranaire A partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH « 7,4. Après 30 minutes A 25°C (B.M.) l'ho ogénat est centri¬ fugé A 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).A membrane preparation is carried out from rat heart (ventricles). The tissue is ground with POLYTRON in a 50 mM Tris buffer, pH 7.4. After 30 minutes at 25 ° C (B.M.) the homogenate is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes (2 centrifugations with intermediate recovery in the Tris pH 7.4 buffer).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, perpstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 1251 Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit A étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10~5 M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé A nouveau selon une gamme de 7 con¬ centrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple) . On incube A 25*C pendant 60 minutes, remet au bain-marie  0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-A-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :The pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25mM, perpstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4). Aliquots of 2 ml are distributed in hemolysis tubes and 1251 Endothelin (approximately 50,000 dpm / tube) and the product to be studied are added. (The product is first tested at 3 * 10 ~ 5 M in triplicate). When the tested product displaces the radioactivity linked specifically to the receptor by more than 50%, it is tested again according to a range of 7 concentrations in order to determine the concentration which inhibits by 50% the radioactivity linked specifically to the receptor. The inhibitory concentration 50% is thus determined. Nonspecific binding is determined by adding 10-6 M endothelin (in triplicate). Incubate at 25 ° C for 60 minutes, return to a water bath at 0 ° C for 5 minutes, filter under reduced pressure, rinse with Tris 7.4 buffer and count the radioactivity in the presence of the scintillant Triton. The result is expressed directly in inhibitory concentration 50% (IC50), that is to say in concentration of studied product expressed in nM, necessary to displace 50% of the specific radioactivity fixed on the receptor studied. Result:
Tftgfcgap iTftgfcga p i
Produit de l'exemple Récepteur A de l'endothéline CI5o en nanomoleβProduct of the example A 5 o endothelin receptor in nanomoleβ
2 10,62 10.6
6 1,66 1.6
8 4,18 4.1
11 1,111 1.1
12 4,612 4.6
13 1,913 1.9
14 5,714 5.7
15 315 3
17 5,717 5.7
21 1,821 1.8
22 122 1
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L' ENDOTHELINESTUDY OF ACTIVITY ON ENDOTHELIN RECEPTOR B
On effectue une préparation membranaire A partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH » 7,4.A membrane preparation is carried out from the posterior cortex plus rat cerebellum. The tissue is ground with POLYTRON in a 50 mM Tris buffer pH "7.4.
Après 30 minutes A 25βC (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4).After 30 minutes At 25 β C (BM), the homogenate is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes (2 centrifugations with intermediate recovery in the Tris pH 7.4 buffer). The pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25 mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes A hémolyse et ajoute de la 1251 Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit A étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10"5 M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé A nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.Aliquots of 2 ml are distributed into hemolysis tubes and 1251 Endothelin (approximately 50,000 dpm / tube) and the product to be studied are added. (The product is first tested at 3 * 10 " 5 M in triplicate.) When the tested product displaces the radioactivity linked specifically to the receptor by more than 50%, it is tested again according to a range of 7 concentrations in order to determine the concentration which inhibits the radioactivity linked specifically to the receptor by 50%, thereby determining the inhibitory concentration 50%.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline A 10~6 M (en triple). On incube A 25βC pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-A-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :Nonspecific binding is determined by addition endothelin A 10 ~ 6 M (in triplicate). Incubated at 25 β C for 60 minutes, returned to a water bath at 0 ° C for 5 minutes, filtered under reduced pressure, rinsed with Tris 7.4 buffer and counted the radioactivity in the presence of the scintillant Triton. The result is expressed directly in inhibitory concentration 50% (IC50), that is to say in concentration of studied product expressed in nM, necessary to displace 50% of the specific radioactivity fixed on the receptor studied. Result:
TABftEAP IITABftEAP II
Produit de l'exemple Récepteur B de l'endothéline CI50 en nano olesProduct of the example Endothelin CI 50 receptor in nanoscale
2 6062,606
13 789 11 102 13 789 11 102

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)1) Products of formula (I)
Figure imgf000054_0001
dans laquelle :
Figure imgf000054_0001
in which :
A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-B dans lequel B est choisi parmi les radicauxA represents a hydrogen atom or a radical -CH 2 -B in which B is chosen from the radicals
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
et les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical hydroxy, carboxy ou tétrazolyle, ces radicaux étant le cas échéant libres, esterifiés ou salifiés, Zj et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou bien liés A deux carbones consécutifs du radical phényle, forment le radical
Figure imgf000055_0001
and linear or branched alkyl radicals containing at most 5 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy, carboxy or tetrazolyl radical, these radicals being optionally free, esterified or salified, Z j and Z 2 represent a hydrogen atom or well bonded to two consecutive carbons of the phenyl radical, form the radical
Figure imgf000055_0001
dans lequel et Y , identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH≈ ou -CH2-, et les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison,in which and Y, which are identical or different, are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH≈ or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the possible presence of 'a double bond,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R6, dans lequel R6 représente un radical alkyle, alkényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazo¬ lyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et nitro, R est choisi parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé¬ nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrroli- dinylcarbonyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo- gène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) les radicaux amino, mono- ou άialkylamino, carbamoyle, d) le radical dioxol lié à deux carbones consécutifs du cycle qui le porte. e) les radicaux pyrrolyle, morpholino, pipérazinyle, pyrro- lylméthyle, morpholinométhyle, pipérazinylméthyle, pyrrolyl- carbonyle, morpholinocarbonyle, pyrrolidinylcarbonyle, pipé- razinylcarbonyle, tous les radicaux pipérazinyle étant éven- tuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, alkyle ou alkyloxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle et isoxazolyle,Z represents an oxygen or sulfur atom, X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 6 , in which R 6 represents a alkyl, alkenyl or phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazo¬ or phenyl radicals itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and nitro radicals, R is chosen from: a) the hydrogen atom, halogen atoms, hydroxyl, mercapto, cyano radicals , nitro, benzoyl, acyl, sulfo, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, b) alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkylthio, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl, phenylthioalkyl and phenylthio radicals, all these radicals optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrrolinylcarbonyl and phenyl radicals - even optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, c) amino, mono- or ialkylamino, carbamoyl radicals, d) the dioxol radical linked to two consecutive carbons of the cycle that carries it. e) the pyrrolyl, morpholino, piperazinyl, pyrrolylmethyl, morpholinomethyl, piperazinylmethyl, pyrrolylcarbonyl, morpholinocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl radicals, all the piperazinyl radicals being optionally substituted with the second nitrogen atom or phenyl, themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, alkyl or alkyloxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl and isoxazolyl radicals,
Rlf R , R3, R et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, trifluoro- méthyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi le radical -(CH2)p-S(0)m-Z-R7 tel que défini ci-dessous et les radicaux alkyle et alkényle, c) le radical -(CH2)--S(0)m-Z-R7 dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, m représente les valeurs 0 A 2, Z représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et R7 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, pyridyle, phényle, benzyle, phénéthyle, tétrazolyle, pipéri- dinyle, thiazolyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy, phé¬ nyle, benzyle et phénéthyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluo- rométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, les radicaux phényle, benzyle et phénéthyle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkényle, ou bien R2 et R3 liés A deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment < et Z2 tels que définis ci-dessus, étant entendu que lorsque A représente un atome d'hydrogène, zl et z2 forment le radical
Figure imgf000057_0001
R 1f R, R 3 , R and R 5 , which are identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, trifluoromethyl radicals, cyano, nitro, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two radicals chosen from the radical - (CH 2 ) p -S (0) m -ZR 7 as defined above - below and the alkyl and alkenyl radicals, c) the radical - (CH 2 ) - S (0) m -ZR 7 in which p represents the values 0 and 1, m represents the values 0 A 2, Z represents the radicals -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- or a single bond and R 7 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, pyridyl, phenyl, benzyl, phenethyl, tetrazolyl, piperinyl, thiazolyl radical, all the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, phenyl, benzyl and phenethyl radicals above being optionally substituted by one or more radicals chosen from atoms of halogen and the hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, the phenyl, benzyl and phenethyl radicals being additionally optionally substituted by one or more alkyl or alkenyl radicals, or alternatively R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical can form a ring chosen from the rings formed by <and Z 2 as defined above, it being understood that when A represents a hydrogen atom, z l and z 2 f form the radical
Figure imgf000057_0001
tel que défini ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .as defined above, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases ques of said products of formula (I).
2) Produits de formule (I) telle que définie A la revendi¬ cation 1, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-Ba dans lequel Ba est choisi parmi les radicaux2) Products of formula (I) as defined in claim 1, in which A represents a hydrogen atom or a -CH 2 -Ba radical in which Ba is chosen from the radicals
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
et les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par le radical carboxy libre, estérifié ou salifié, Z^ et Z liés A deux carbones consécutifs du radical phényle représentent le radicaland linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by the free, esterified or salified carboxy radical, Z 1 and Z bonded to two consecutive carbons of the phenyl radical represent the radical
> dans lequel 2 > in which 2
Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote et les radicaux -NH-, -CH≈ ou -CH2-, et les traits pointillés indiquant l'éven¬ tuelle présence d'une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,Y 1 and Y 2 , identical or different, are chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms and the radicals -NH-, -CH≈ or -CH 2 -, and the dotted lines indicating the event the presence of a double bond, Z represents an oxygen or sulfur atom,
X représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié ou le radical -CO-NH-S02-R8, dans lequel R8 représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, R est choisi parmi : a) - l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, mercapto, cyano, nitro, benzoyle, acyle, sulfo, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, b) - les radicaux alkyle, alkényle, alkyloxy, alkylthio, phé- nyle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, phénylthioalkyle et phenylthio, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, pyridinyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, c) - les radicaux amino, mono- ou dialkylamino, carbamoyle, d) - le radical dioxol lié A deux carbones consécutifs du cycle qui le porte,X represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical or the radical -CO-NH-S0 2 -R 8 , in which R 8 represents a radical alkyl or phenyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, free, salified or esterified carboxy radicals and tetrazolyl, R is chosen from: a) - l hydrogen atom, halogen atoms, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, benzoyl, acyl, sulfo, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, b) - alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkylthio radicals, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl, phenylthioalkyl and phenylthio, all these radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free carboxy, salified radicals or esterified, tetrazolyl, pyridinyl and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkyl and alkox radicals y, c) - amino, mono- or dialkylamino, carbamoyl radicals, d) - the dioxol radical linked to two consecutive carbons of the cycle which carries it,
Rl' 2' 3' 4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, isoxazolyle, b) amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle et alkényle, tous les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, trifluorométhyle, cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, sachant que R2 et R3 liés A deux carbones consécutifs du radical phényle peuvent former un cycle choisi parmi les cycles que forment Z^ et Z2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) . R l '2' 3 '4 and R 5, which are identical or different, are chosen from: a) the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, nitro radicals, free, salified or esterified carboxy, tetrazolyl, isoxazolyl, b) amino or carbamoyl optionally substituted by one or two alkyl and alkenyl radicals, all of the above alkyl, alkenyl and alkoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from the halogen atoms and the hydroxyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano, free, salified or esterified carboxy and tetrazolyl radicals, knowing that R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical can form a ring chosen from the rings which form Z ^ and Z 2 as defined above, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms isomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
3) Produits de formule (I) telle que définie & la revendi- cation 1 ou 2, dans laquelle Z± et Z2 sont liés A deux carbo¬ nes situés en meta et para du radical phényle quand ils représentent le radical3) Products of formula (I) as defined in claim 1 or 2, in which Z ± and Z 2 are linked to two carbons located in meta and para of the phenyl radical when they represent the radical
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
tel que défini A la revendication 1 ou 2 et les autres sub¬ stituants sont tels que définis A la revendication 1 ou 2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) . 4) Produits de formule (I) telle que définie A l'une quelconque des revendications 1 A 3, dans laquelle :as defined in claim 1 or 2 and the other substituents are as defined in claim 1 or 2, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I). 4) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in which:
A représente un radical -CH2-Ba dans lequel Ba est défini comme indiqué A la revendication 2, Z1 et Z2 forment un radicalA represents a radical -CH 2 -Ba in which Ba is defined as indicated In claim 2, Z 1 and Z 2 form a radical
\)\)
choisi parmi les radicaux suivants :chosen from the following radicals:
33
) ) >))>
'NH'NH
> "
Figure imgf000059_0002
les traits pointillés indiquant l'éventuelle présence d'une double liaison,>"
Figure imgf000059_0002
the dotted lines indicating the possible presence of a double bond,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente le radical carboxy libre, estérifié, salifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre et salifié et le radical -CO-NH-S02-Rg dans lequel R9 représente le radical méthyle, éthyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, R est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes ά'halo- gène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié et phénylthiométhyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy, 1# R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux alkyle et alcoxy éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, R2 et R3 liés A deux carbones consécutifs du radical phényle forment un cycle choisi parmi ceux que forment Z^ et Z2, ou bien identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de Rχ, R4 et R5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I). 5) Produits de formule (I) telle que définie A l'une quelconque des revendications 1 A 4, dans laquelle A représente le radicalZ represents an oxygen or sulfur atom, X represents the free, esterified, salified or amidified carboxy radical, the free and salified tetrazolyl radical and the radical -CO-NH-S0 2 -R g in which R 9 represents the radical methyl, ethyl or phenyl optionally substituted by one or more alkyl radicals, R is chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the free, salified or esterified carboxy radicals and phenylthiomethyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl and alkoxy radicals, 1 # R 4 and R 5 , identical or different, are chosen from the hydrogen atom, halogen atoms and hydroxyl radicals, free carboxy , salified or esterified and the alkyl and alkoxy radicals optionally substituted by a free, salified or esterified carboxy radical, R 2 and R 3 linked to two consecutive carbons of the phenyl radical form a ring chosen from those which form Z ^ and Z 2 , or else identical or different, are chosen from the values of R χ , R 4 and R 5 , said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I). 5) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in which A represents the radical
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
dans lequel R2 et R3 ont la signification indiquée A l'une quelconque des revendications 1 A 4, les autres substituants ayant les significations indiquées A l'une quelconque des revendications 1 A 4, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) . 6) Les produits suivants : - sel de potassium de l'acide l-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl-1,4-dihydro-3-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine-2-carboxylique,in which R 2 and R 3 have the meaning given to one any of claims 1 to 4, the other substituents having the meanings indicated in any one of claims 1 to 4, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I). 6) The following products: - potassium salt of acid l - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl-1,4-dihydro-3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo - quinoline-2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 3-((l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl- l,4-dihydro-l-((4-méthoxyphényl) méthyl)-4-oxo- quinoléine- 2-carboxylique,- potassium salt of 3 - ((1,3-benzodioxol-5-yl) methyl- 1,4-dihydro-1 - ((4-methoxyphenyl) methyl) -4-oxo-quinoline-2-carboxylic acid ,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-(phénylméthyl) quinoléine 2- carboxylique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3- (phenylmethyl) quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 1,4-dihydro l-((6-éthylène 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3-((3,4,5-triméthoxyphényl) méthyl) quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 1,4-dihydro acid 1 - ((6-ethylene 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, - potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo 3 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl) quinoline 2-carboxylic,
- sel de dipotassium de l'acide l-((6-chloro 1,3-benzodioxol- 5-yl) méthyl) 3-((4-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- dipotassium salt of l - (((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3 - ((4-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 3-(cyclohexylméthyl) 1,4-dihydro -oxo quinoléine 2-carboxy1ique,- potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (cyclohexylmethyl) 1,4-dihydro -oxo quinoline 2-carboxyic,
- sel de potassium de l'acide 3-((4-bromophényl) méthyl) 1- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 3 - ((4-bromophenyl) methyl) 1- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-((3-carboxyphényl) méthyl) l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1,4-dihydro -oxo lH-quinoléine 2-carboxylique,- dipotassium salt of acid 3 - ((3-carboxyphenyl) methyl) l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro -oxo 1H-quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de potassium de l'acide 1,4-άihydro l-((6-éthyl 1,3- benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-( (4-méthoxyphényl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, - sel de potassium de l'acide l-((6-chloro l,3-benzodioxol-5- yl) méthyl) 1,4-dihydro 3-(2-furanylméthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique,- potassium salt of 1,4-άihydro l acid - ((6-ethyl 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ((4-methoxyphenyl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, - potassium salt of the acid l - ((6-chloro l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1,4-dihydro 3- (2-furanylmethyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid,
- sel de dipotassium de l'acide 3-( (3-carboxyphényl) méthyl) 1,4-dihydro l-((6-éthyl l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 4-oxo quinoléine 2-carboxylique, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les bases correspondantes desdits produits et les sels d'addition desdites bases avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.- dipotassium salt of 3- ((3-carboxyphenyl) methyl) 1,4-dihydro l - ((6-ethyl l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-oxo quinoline 2-carboxylic acid, said products being in all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the corresponding bases of said products and the addition salts of said bases with mineral and organic acids or with mineral and organic bases.
7) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie A la revedication 1, caractérisé en ce que7) Process for the preparation of products of formula (I) as defined in claim 1, characterized in that
- soit l'on fait réagir un composé de formule (II) :- either react a compound of formula (II):
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III) :in which R ′ has the meaning indicated above for R in which the possible reactive functions are evenly protected by protective groups, with a compound of formula (III):
Figure imgf000062_0002
a 1 J O „C C02a IX
Figure imgf000062_0002
a 1 OJ „C C0 2 a IX
dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven- tuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk et alkj, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IV) :in which A 'has the meaning indicated above for A in which the possible reactive functions are tually protected by protective groups, and alk and alk j , identical or different, represent an alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (IV):
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
dans laquelle R', A' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) :in which R ', A' and alk have the meanings indicated above, which are reacted with a compound of formula (V):
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
dans laquelle Zl t Z2 ont les significations indiquées ci- dessus et R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci- dessus, respectivement pour R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
Figure imgf000064_0001
dans laquelle z1, Z2, A', R', R'4, R'5 et alk ont les signi- fications indiquées ci-dessus,in which Z lt Z 2 have the meanings indicated above and R ' 4 and R' 5 have the meanings indicated above, respectively for R 4 and R 5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, to obtain a product of formula (I '):
Figure imgf000064_0001
in which z 1 , Z 2 , A ', R', R ' 4 , R' 5 and alk have the meanings indicated above,
- soit l'on fait réagir un composé de formule (VI) :- either react a compound of formula (VI):
Figure imgf000064_0002
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (VII) :
Figure imgf000064_0002
in which R 'has the meaning indicated above, with a compound of formula (VII):
B'-CHO (VII)B'-CHO (VII)
dans laquelle B' a la signification indiquée ci-dessus pour B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (VIII) :in which B 'has the meaning indicated above for B in which the possible reactive functions are evenly protected, in order to obtain the product of formula (VIII):
(VIII)(VIII)
Figure imgf000064_0003
dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet A un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule (IX) :
Figure imgf000064_0003
in which R 'and B' have the meanings indicated above, which are subjected to a reducing agent, to obtain a product of formula (IX):
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
dans laquelle R' et B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (X) :in which R 'and B' have the meanings indicated above, which are reacted with a compound of formula (X):
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
dans laquelle Zl t Z , R'4 et R'5 ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir un produit de formule (XI) :in which Z lt Z, R ' 4 and R' 5 have the meanings indicated above, to obtain a product of formula (XI):
Figure imgf000065_0003
dans laquelle B', R', R'4, R'5, Z1 et Z2 ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, - soit l'on fait réagir un composé de formule (XIII) :
Figure imgf000065_0003
in which B ', R', R ' 4 , R' 5 , Z 1 and Z 2 have the meanings indicated above, - either a compound of formula (XIII) is reacted:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (V) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIV) :in which R 'has the meaning indicated above, with a compound of formula (V) as defined above, to obtain a product of formula (XIV):
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
dans laquelle R', R, , '5, Z^ et Z2 ont les significations indiquées précédemment, produits de formule (XI) ou (XIV) telle que définie ci- dessus, que l'on soumet A l'action d'un chlorure d'acide de formule :wherein R ', R' 5, Z ^ and Z 2 have the meanings indicated above, products of formula (XI) or (XIV) as defined above, which is subjected to the action of an acid chloride of formula:
Cl-C0-C02-alkCl-C0-C0 2 -alk
dans laquelle alk représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XV) :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle Zχ, Z2, R', R'4, R'5 et alk ont les significa- tions indiquées ci-dessus et A' représente un atome d'hydro¬ gène ou le radical -CH2-B' tel que défini ci-dessus, que l'on soumet A l'action d'un agent de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produit de formule (I') que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, A l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié : a) une réaction de transformation de fonction oxo OO en fonction thioxo OS, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxyle, d) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en radical tétrazolyle, f) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonc¬ tion acide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc- tion alcool, h) une réaction de transformation du radical C02alk en radi¬ cal -C0-NH-S02-R6, tel que défini ci-dessus, i) une réaction de transformation du radical C02alk en radi- cal CONH2 puis si désiré en radical cyano, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ** k) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base minérale ou organique pour obtenir le sel correspondant,in which alk represents a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (XV):
Figure imgf000067_0001
in which Z χ , Z 2 , R ', R' 4 , R ' 5 and alk have the meanings indicated above and A' represents a hydrogen atom or the radical -CH 2 -B 'such as defined above, which is subjected to the action of a cyclization agent, to obtain a product of formula (I ') as defined above, product of formula (I') which is subject, if desired and if necessary, to one or more of the following reactions, in an appropriate order: a) a transformation reaction of oxo OO function into thioxo OS function, b) a saponification reaction of ester function into acid function , c) a reaction for transforming an alkyloxy function into a hydroxyl function, d) a reaction for transforming the cyano function into an acid function, e) a reaction for transforming the cyano function into a tetrazolyl radical, f) an esterification reaction of amidification of acid function, g) a reduction reaction of the carboxy function in alcohol function, h) u ne reaction for converting the radical C0 2 alk into radi¬ cal -C0-NH-S0 2 -R 6 , as defined above, i) a reaction for transforming the radical C0 2 alk into radi- cal CONH 2 then, if desired as a cyano radical, j) a reaction for eliminating the protective groups which the protected reactive functions can carry, * * k) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a mineral base or organic to obtain the corresponding salt,
I) une réaction de dédoublement des formes racémiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.I) a splitting reaction of the racemic forms, the said products of formula (I) thus obtained being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms.
8) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar aceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .8) As medicaments, the products as defined by formula (I) of claim 1, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 2 A 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables.9) As medicaments, the products of formula (I) as defined in claims 2 to 5, as well as their addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases.
10) Les compositions pharmaceutiques contenant A titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis A l'une quelconque des revendications 8 et 9.10) Pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined in any one of claims 8 and 9.
II) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IV), (VIII), (IX), (XI), (XIV) et (XV).II) As new industrial products, the compounds of formula (IV), (VIII), (IX), (XI), (XIV) and (XV).
12) Utilisation des produits de formule (I) telle que défi¬ nies aux revendications 1 A 5, pour la préparation de compo- sitions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de 1'endothéline. 12) Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 5, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of the endothelin receptors.
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