WO1996016968A1

WO1996016968A1 - Compose thiazole bicyclique

Info

Publication number: WO1996016968A1
Application number: PCT/JP1995/002412
Authority: WO
Inventors: Yoshimasa Fukuda; Toshifumi Hasegawa; Yuuko Nakatani; Kenshi Murase; Kazuyuki Fuji
Original assignee: Meiji Seika Kabushiki Kaisha
Priority date: 1994-11-25
Filing date: 1995-11-27
Publication date: 1996-06-06
Also published as: EP0794185A1; EP0794185A4

Description

明柳

：!¾性チアゾール化合物

[¾明の背景]

発明の分野

本発明は、向精神作用を有する化合物および薬理学上許容されるその塩の少なくとも一種を有効成分として含んでなる向精神薬に関するものである。

背景技術

性チァゾール誘導体であつてアルキレン基を介してアミノ基またはその誘導体と結合している構造の化^としては、 Chem. Chron. , 9 , 239 (1980) が知られている。この化合物のアミノ基部分はモルフォリンに限られている。その他の化合物としては、 EP— 2400、および J. Chem. Soc. Perkin Trans. , 10, 2221 (1984) に記載の化合物が知られている。

[¾明の概要]

本発明者等は、今般ある種の二環性チアゾール化合物が強い向精神作用を有することを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。

従つて本発明は、向精神作用を有する化合物を提供することを目的としている。また本発明は、上記誘導体を含有してなる、向精神薬を提供することを目的としている。

本発明による化合物は、下記一般式 (I) で表される化合物および薬理学上許容されるその塩である。

(I)

R¹ および R² のいずれか一方は基 W- (CH₂ ) m— （ここで、 mは 1〜4 の整数を表す）を表し、他方は Hまたは置換されていてもよい低級アルキル基を表し、

基 Wは下記の（ i ) で表される基：

(ここで、

R^a は、 Hまたはハロゲン原子を表し、

Aは、 0または Sを表し、

Bは、 Nまたは CHを表し、

Yは、 CHまたは Nを表す）

を表し、

環構造一 D-は、下記の式（a )〜（d )

(ここで、

nは、 0〜 2の整数を表し、

R⁴ および R⁵ は、それぞれして、 H、低級アルキル基、 7酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、またはァミノカルボ二ル基を表し、據を伴った実線は、単結合または二重結合を表す）

のいずれかを表す。 ]

前記"^式 ( I ) で表される化合物は強い向精神作用を有する。従って、本発明によれば精能に ¾¾Jに作用する向精神とりわけ抗精神分裂病抗不安 m im . を提供することができる。

[¾明の具体的な説明]

"^式 ( I ) の化

本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」という語は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜 6、好ましくは 1〜4、のアルキル基を意味する。また、「ァシルォキシ」という語は、扱アルキルカルボニルォキシ基およびァリールカルボ二ルォキシ基を意味する。また、「ァリール」とは、フエ二ル基およびナフチル基を意味する。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するものとする。

■Ηϊδ式（I ) において、 R ¹ および R² のいずれかが表す低級アルキル基の一の水素原子は置換されていてもよく、好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、水酸基、ァシルォキシ（例えば、〜₆ アルキルカルボニルォキシ、好ましくは〜₄ アルキルカルボニルォキシ、またはべンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ）、アルコキシ（例えば、じ丄〜₆ アルコキシ、好ましくは丄〜

₄ アルコキシ、または環状アルキルォキシ、好ましくは〜₇ シクロアルキルォキシ）、低級アルキルスルホニルォキシ（例えば、メタンスルホニルォキシ）、ァリールォキシスルホニルォキシ [例えば、低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニルォキシスルホニル（例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ）、低級アルキル基で置換されていてもよいナフチルォキシスルホニル] が挙げられる。

R ¹ および R² のいずれか力く表す低級アルキル基は好ましくはメチル基である。 Wが表す式（i) で表される基中で、 R³ は好ましくはハロゲン原子を表し、更に好ましくはフッ素原子を表す。

好ましい式（i) の基としては、

Aが酸素原子を表し、 Bが窒素原子を表し、 Yが CHを表す基、特に R³ がフッ素原子である基、

八カ硫黄原子を表し、 Bが窒素原子を表し、 Yが CHまたは窒素原子を表す基、特に Yが CHを表し、 R³ が水素原子またはフッ素原子である基、

A力、'酸素原子または硫黄原子を表し、 B力 <CHを表し、 Yが CHを表す基、特に Aが酸素原子を表し、 R³ がフッ素原子である基

が挙げられる。

さらに、式（I) 中の環構造一 D—は、上記（a ) 〜（d ) のいずれかで表される構造を示す。これら基中において、 R⁴ および R⁵ は、それぞれして、水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはァミノカルボ二ル基を表す。 R⁴ およびは、好ましくは水素原子、〜₆ アルキル基（より好ましくは〜₄ アルキル基）、〜₆ ァルコキシカルボニル基（より好ましくは〜₄ アルキル基）を表し、特に R⁴ および R⁵ のいずれか一方が水素原子であること力く好ましい。

さらに本発明の好ましい化合の具体例としては、

3, 7—ジメチルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—才ン、

3, 7—ジメチルー 2— [2 - [4— (6—フルオロー 1—ベンゾチォフェン一 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—オン、

3, 6—ジメチルー 2— [2— [4— (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] イミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3, 6—ジメチルー 2— [2— [4一（6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン _3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] イミダゾ [2, 1-b] チアゾール、

3, 5—ジメチルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 7 H—チアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 7—才ン、

3— [2- [4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オン、

6—エトキシカルボ二ルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5H— 3—メチルチアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 5—オン、

6—エトキシカルボニル一 2— [2- [4一（1, 2—ベンゾイソチアゾール一 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 5 H— 3—メチルチアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 5—才ン、

3- [2- [4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル） - 1 -ピぺリジニル] ェチル] — 6—メチルイミダゾ [ 2 , 1— b ] チアゾール、

3- [2 - [4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1—ピベリジニル] ェチル] —2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3— [2 - [4 - (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一 3—ィル）一1ーピベリジニル] ェチル] 一 2， 6—ジメチルイミダゾ [2， 1-b] チアゾール、 3— [2— [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピルイミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3- [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1-b] チアプール、

3 - [2— [4 - (6-フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一1-ピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾール、

3- [2— [4一（1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル）一1—ピペラジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1 -b] チアゾール、

3- [2— [4一 (1, 2-ベンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5— オン、

3- [2— [4- (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2- [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5 一オン、

3— [2 - [4— (6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）一 1一ピベリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一1—ピベリジニル] プロピル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3. 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—ェチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5 一オン、

3— [2- [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—プロピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4— (6—フルォロベンゾ [b] フランー3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジンー 5一オン、

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2 一 a] ピリミジン一 5—才ン、

2. 7—ジメチルー 3— [2- [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル） —1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3- [2 - [4— (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1—ピペラジニル] メチル] 一 5 H—チアゾロ [2, 3-b] ピリミジン一 5—オン、および

3— [2- [4— (6—フルオロー 1, 2—ベンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペラジニル] メチル] 一 7 H—チアゾロ [2, 3-b] ピリミジン —7—オン

など力 <挙げられる。

本発明の化合物はその塩とすることができる。そのような塩としては、医学上許される^ S性塩が挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化水^、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クェン酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシン、フエ二ルァラニンのようなアミノ酸塩などが挙げられる。

式 ( I ) の化合物の製造

本発明による化^は、下記に示すような方法で製造することができる。

法 1

本発明による化合物は、好ましくは下記のスキームに言 5«した製造法 1によて Siitすることができる。なお、このスキームは R ¹ が基 W— (C H₂ ) m—である場合について説明するものであるが、 R" 力、'基 W— (C H₂ ) m—である化合物は対する化合物を出発原料とすることで同様に製造することができる。

(ここで、

R ² *は水素原子または置換されていてもよ、雌ァルキル基を表し

R⁶ は水素原子またはアミノ基を表し、このアミノ基は保護基（例えば、ァセチル基、ベンゾィル基などのァシル基、ベンジル基、またはトリチル基）で保護されていてもよく、

R⁷ は水酸基を表し、この水は保護基（例えば、ァセトキシ基、ベンゾィルォキシ基などのエステル基、テトラヒドロビラニルォキシ基やべンジルォキシ基などのエーテル結合）で保護されていてもよく、

R⁸ はハロゲン原子または脱雜基（例えば、 p—トルエンスルフォニルォキシ基、メタンスルフォニルォキシ基）を表し、

qは、 0または 1の整数を表し、

W、 m、およ cm構造一 D—は、前 ΪΒ¾ (I) で定義されたものと同じ意味を表す。 )

上記スキームにおいて、まず、上言 Ξ¾ (I I I ) の化合物は、対応するァミノチアゾール誘導体（I I) から、例えば、 J. Heterocyclic Chem. , 19, 343 (1982)， ibid. , , 1201 (1979) , J. Med, Chem. , 9_, 545 (1966) , Chem. Commun. ， IHl^, 991 に記載の方法（環構造一 D—が（a ) または（b ) である場合）、特開昭 54— 5995号公報、 J. Heterocyclic Chem. , Π, 29 1 (1976) に記載の方法（環構造一 D—が（c ) または（d ) である場合）の修正法によって得ることができる。

その後、式（I I I ) の化合物を、一般的な方法（例えば、保護基を脱離後、塩ィ匕チォニルと反応させる方法力、、または p—トルエンスルホニルクロライドと反応させる方法）で処理することによって式（I V) の化合物を得ることができる。

次に、式（I V) の化合物と、式（V) の化^!とを、反応に関与しない溶媒 (例えば、無水ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、酸スカベンジャーおよび場合によって少量のヨウ化カリウム、臭化ナトリウムの存在下、 2 0〜1 1 0 °C、好ましくは 4 0〜8 0 °C、の反応で、 2〜7 2時間、通常で 5〜2 4時間、反応させることによって式 (V I ) の化合物を得ることができる。上言応に用いられる酸スカベンジャーとしては、炭酸力リゥム、酸ナトリゥムのようなアル力リ炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属化合物、トリエチルアミンのような有機アミンなどが挙げられる。

製造法 2

また、本発明による式（I ) の化合物は、下記のスキームに記載されている製造法 2によって得ることもできる。なお、このスキームは R ¹ が基 W— (C H₂ ) m—である場合について説明するものである力く、 R ² 力く基 W— (C H₂ ) m—である化合物は対応する化合物を出発原料とすることで同様に M tすることができる。

WH (V)

(ここで、

R²*> R⁶、 R⁷、 R⁸ 、および qは、上記製造法 1において定義されたものと同義であり、

W、 m、および環構造一 D—は、前記一般式 (I) で定義されたものと同じ意味を表す。）

上記スキームにおいて、式（I I) の化合物から式（V I I) の化合物を、上記製造法 1における式（I I I) の化合物から式（IV) の化合物を得る反応に準じた条件下で反応させることによって得る。得られた式（VI I) の化^と、式（V) の化合物とを、上記製造法 1における式（IV) の化合物から式（VI) の化 ^を得る反応に準じた条件下で反応させることによって、式（VI I I) の化 ^を得ることができる。更に、式 (V I I I) の化合物を、上記製造法 1における式（I I) の化合物から式 (I I I) の化合物を得る反応に準じた条件下で環化することによって、式 (VI) の化^を得ることができる。。

化の用途 Z医薬組成物

本発明による" ^式（I) で表される化^!および薬理学的に許容されるその塩は、抗メタンフヱタミン作用を有し、さらに抗精神病作用の重要な作用^と考えられる D2受容体および薦病、不安、精神分裂病を含めた中枢神^ ¾の精神 •神経謇、と関連するとされている 5- HT受容体との親和性力く高い。

従って、本発明による化^ および薬理学的に許容される塩は向精神薬として用いることができる。具体的には、神、精神分裂症、鏖病などの精神病の治療薬として用いることができる。更に、本明細窨中において向精神薬とは抗精神分裂病薬、抗不安薬、抗欝薬を含むものとする。

本発明を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、 iU 投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬糸 ΙβΚ物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。

具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水剤などが挙げられる。

これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壌剤、結合剤、滑沢剤、 «fe剤、などを用いて常法により製造することができる。

賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビッ卜、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬ィ匕植物油などがそれぞれ挙げられる。

また、上記' ai剤は、必要により緩衝剤、 p nm 安定化剤などを添加して製造することができる。

医薬 ¾¾¾物中の本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全茅賊物中 0. 1〜50重量％、好ましくは 0. 1〜2 os*%程度である。投与量は患者の年齢、体重、 ttSik の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人 1日当り 1〜： L 000mg，好ましくは 1〜30 Omgであり、これを 1日 1回または数回に分けて投与する。

[実施例 ]

本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

実施例 1

2ーァセチルァミノ一4ーメチルー 5— (2—クロロェチル) チアゾール

2—ァセチルアミノー 4一メチル一5— (2—ハイド口キシェチル）チアゾール（8. 0 g、 4 Ommo 1 ) に塩化チォニル 1 Om l (137mmo 1 ) を加えて、室温下で 5時間攪拌した。この反応液にジクロロメタンを加えて、 7洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して上記目的物を 8. 7 g (収率 100%) 得た。

丄 H NMR (CDC 1 ₃) S 2. 32 (3H, s, CH ) , 2. 37 (3H, s, CH₃) , 3. 15 (2H, t, J =6. 7Hz, CH₂) , 3. 69 (2H， t， J =6. 7Hz, CHg) ； MW2 1 8. 7 1 (C _g H , ₁N₂₀S C 1) ；マススぺクトル E IMS, mZz 218 (M) ⁺ ; m p 175—177

例 2

2—ァセチルアミノー 5— [2 - [4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル) 一 1—ピペリジニル Ί ェチル] 一 4ーメチルチアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾール (1. O g, 4. 5mmo l) と、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一 3—ィル）ピぺリジン（1. O g, 4. 5mmo 1) と、ヨウ化力リウ厶（150mg， 0. 9 Ommo 1) と、炭酸カリウム（940mg， 6. 8mmo 1) とを、ァセトニトリル（30 m I ) 中で、 15時間加熱攪拌した。この反応液をジクロロメタン溶液に溶かし、水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、上記目的物を 906mg (2. 25mmo 1、収率 50%) 得た。

¹ H NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 01 -2. 10 (2H， m, CH₂) ， 2. 12-2. 31 (4H, m, ピぺリジン NCH₂) ， 2. 23 (3H, s, CH₃) , 2. 26 (3H, s, CH3) , 2. 62 (2H, t， J =7. 2H z, CHo) , 2. 88 (2H, t, J =7. 2Hz, CH₂) , 3. 06-3. 16 (3H, m, ピぺリジン CH— A r, ピぺリジン NCH₂) , 7. 09 (1 H, d d d, J =8. 9, 8. 6, 2. 2Hz, A r) ， 7. 24 (1 H, d d, J =8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 85 (1 H, d d, J =8. 6, 5. 3 Hz, A r) ； MW 402. 49 ^^c 20 ^H 23 ^N 4⁰2 ^{S F} ；マススぺクトル E IMS, m/z 402 (M) +。

例 3

2—アミノー 5— [2- [4一（1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 4ーメチルチアゾール

2—ァセチルアミノー 5— [2- [4一（1, 2—べンゾイソチアゾールー 3 一ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 4ーメチルチアゾール（906mg， 2. 25mmo 1) のメタノール（10m 1)溶液に、 5N— HC 1 (10ml) を加え、 4時間加熱提拌した。この反応液を冷却し 5N— NaOHで pH 9にした後ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を «£Ε留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、上記目的物を 718mg (l. 99mmo 1, 収率 88%)得た。

½ NMR (CDC 1₃) δ 2. 04 - 2. 18 (4H， m， CH₂) , 2. 15 (3H, s, CH₃) ， 2. 20-2. 28 (2H, m, ピぺリジン N CH ) , 2. 56 (2H, t, J =7. 4Hz, CH ) , 2. 78 (2H, t, J =7. 4 Hz, CH₂) , 3. 02-3. 13 (3H, m, ピぺリジン C H— Ar，ピぺリジン NCH₀) ， 7. 06 (1 H, d d d, J =9. 0, 8. 7, 2. 1Hz, Ar) , 7. 25 (1H, d d, J = 8. 5， 2. 1Hz, A r) , 7. 69 (1H， d d, J = 8. 7, 5. 1Hz, Ar) ； MW 36 0. 444 (C_{1 8}H ₁N₄OSF) ；マススペクトル S IMS, m/z 361 (M+l) +。

¾j例 4

3, 7—ジメチルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォサゾール一3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オン

2—アミノー 5— [2— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 4ーメチルチアゾール（71 8mg, 2. Ommo 1) とァセト酢酸ェチル（1. 3 g, l Ommo l) とをポリリン酸（9. Og) 中で、 130°Cにおいて、 20分加熱擾拌した。この反応液を水に注ぎ， 1N— NaOHで pH9とした後、ジクロロェタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで! ^した後、溶媒を MS留去して油状物質を得た。これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、上記目的物を 4 57mg (1. lmmo 1 , 収率 54%) 得た。

½ NMR (CDC 1 ₃ δ 2. 06-2. 20 (4Η, m, CH₂) , 2. 26-2. 34 (2H, m, CH₂) ， 2. 30 (3H, s， CHg) , 2. 64 (2H, t, J =6. 4Hz, CH₂) , 2. 76 (3H, s， CHg) , 2. 84 (2H, t, J =6. 4Hz, CH₂) , 3. 06-3. 15 (1H, m, ピぺリジン CH) , 6. 01 (1 H, s, CH)， 7. 08 (1 H, d d d, J =9. 0, 8. 7, 2. 1Hz, A r) , 7. 26 (1H， d d, J =8. 5, 2. 1Hz, A r) , 7. 68 (1H， d d， J =8. 7, 4. 9Hz, A r) ；

MW 426. 49 (C₂ nH₂₃N₄0₂ SF) ；マススペクトル S I M S, m/z 427 (M+l) ⁺ ； mp 182 - 186。C。

実施例 5

2— （2—ヒドロキシェチル）一3， 7—ジメチル一 5 H—チアゾロ [3, 2 一 a] ピリミジン - 5：オン

2—アミノ一4ーメチルー 5— （2—ハイドロキシェチル）チアゾール（1. 95 g, 1 Ommo 1 ) に、ァセト酢酸ェチルエステル 1. 95 g (15mmo 1) とポリ燐酸 5 gとを加えて、 100〜120°Cで 4時間反応させた。その後さらに 150〜160°Cで 1時間反応させた。この反応液に、ジクロロメタン 3 Om 1と水 5 Om 1とを加えて均一の溶液とした後、 5 Ντ酸化ナトリゥム溶液で中和した。水層をジクロロメタン 2 Om lで再抽出し、さらに合わせた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を £E留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製して、上記目的物を得た。

¹H NMR (CDC 1₃) δ 2. 30 (3H， s, CHg) , 2. 76

(3H， s, CH₃) , 3. 12 (2H, t， J =6. 7Hz, CH₂) , 3. 70 (2H, t, J =6. 7Hz, CH₀) , 6. 03 (1H, s, =CH) ；

MW 224. 28 (C _{1 ()}H- 。N₂0o S) ；マススぺクトル E I MS, m/z 224 (M) +。

例 6

2- (2—クロロェチル）一 5H— 3, 7—ジメチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン

2— （2—ヒドロキシェチル）一 5H— 3， 7—ジメチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 7—オンに、塩化チォニル 10m 1 ( 137 mm o 1 ) を加え、室温下で 5時間撹拌した。この反応液にジクロロメタンを加えて、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を E留去して上記目的物を 8. 7 g (収率 77%) 得た。

¹ H NMR (CDC 1 ₃) 0 2. 29 (3H, s， CH3) , 2. 76 (3H, s， CH₃) , 3, 12 (2H, t, J =6. 7Hz, CH₉) , 3. 70 (2H, t, J =6. 7Hz, CHg) , 6. 03 (1H， s, CH) ； MW 242. 71 (C _{1 0}H_{1 1}N₂OSC 1) ；マススペクトル E IMS. m/z 242 (M) +。

また、 2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 2— （2—クロロェチル）一 5H— 3, 7—ジメチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 7—オンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成することにより例 4の化合物を得ることができた。（収率 27%) 2—ァセチルアミノー 5— [2- [4— (6—フルオロー 1一ベンゾチォフエンー 3—ィル）一 1ーピぺ Uジ _二ソ_レ] ェチル] 一 4 -メチルチアゾ一ル

4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピベリジンに代えて 4一（6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン一 3—ィル）ピぺリジンを用いたは、 H½例 2と同様の方法で合成した。

^XH NMR (CDC 1ゥ） 5 1. 91 (2H， m, CH₂) , 2. 05 (2H， m, CH₂) , 2. 20— 2. 33 (2H， m, CH₂) , 2. 21 (3H， s, CH₃) , 2. 27 (3H, s, CHg) , 2. 65 (2H, t， J =7. 2Hz, CH2) , 2. 86-2. 95 (3H, m) , 3. 15 (2H, m, CH₂) , 7. 09 (1H, s, =CH) , 7. 14 (1H, d d d, J = 8. 8, 8. 8, 2, 3Hz, Ar) , 7. 54 (1H， d d, J =8. 8, 2. 7Hz, Ar) , 7. 72 (1H, dd, J =8. 8， 5. 0Hz， Ar) , 1 0-12 (1H, b r, NH) ； MW 417. 57 (C_{2 1}H₂₄N₃〇S 2 F) ；マススペクトル FDMS， m/z 418 (M+l) +。

実施例 8

3, 7—ジメチルー 2— [2 - [4一（6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン一 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2-a] ピ _1Lミジ^ Γ 5— ン

2—ァセチルアミノー 5— [2— [4— (6—フルォロ一 1一ベンゾチォフエンー 3—ィノレ）一 1ーピペリジニル] ェチル] —4ーメチルチアゾールのェタノール溶液に 5N— HC 1を加えて、加熱攪拌することによって 2—アミノー 5— [2— [4 - (6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン一 3—ィル）ピベリジニル] ェチル] 一 4ーメチルチアゾールを得た。この化合者（30 Omg) と、ァセト酢酸ェチル（0. 43ml) とを、ポリリン酸（3. 0 g) 中で、 130°C、 2 0分加熱橋拌した。この反応液を水に注ぎ， lN— NaOHでpH9とした後、ジクロロェタンで抽出した。無水 ¾ ^マグネシウムで乾燥した後、溶媒を «ff留去して油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、上記目的物を 135mg (収率 46%)得た。

フリー体； ^XH NMR (CDC 1 3 δ 1. 8 9 (2 H, m, C Η ₂) , 2. 05 (2Η, m, CH₂) , 2. 28 (2H, m, CH₀) . 2. 29 (3H, s, CH₃) , 2. 64 (2H, t, J =6. 3Hz, CH₂) , 2. 76 (3 H, s， CH₃) , 2. 84 (2H, t, J =6. 3Hz, CH₂) , 2. 90

(1H, t t, J = 12, 3. 5Hz, CH) , 3. 10 (2H， m， CH₂) , 6. 00 (1H， d, J =0. 8Hz， CH) , 7. 08 (1H, d, J = 0. 8Hz, A r) , 7. 12 (1H, d d d, J =9. 0, 9. 0, 2. 3Hz, A r) , 7. 54 (1 H, d d, J =9. 0, 2. 4Hz， Ar) , 7. 69

(1H, d d, J =8. 6， 5. 1Hz, Ar) ； MW 441. 59 (C ₂ n H_{24 3}OS₉F) ；マススペクトル S IMS, m/z 442 (M + 1) +。

得られたフリー体をジォキサンに溶解し、 4 N塩酸のジォキサン溶液を加えることによつて塩酸塩を得た。

塩酸塩； mp 236-240°C (de c. ) o

実施例 9

2— (2—ヒドロキシェチル）一 3， 6—ジメチルイミダゾ [2， 1一 b] チァゾール

2—ァミノ一 4—メチル一5— （2—ハイド口キシェチル）チアゾール（3. 16 g, 2 Ommo 1 ) のイソプロピルアルコール（100ml)溶液に、クロ口アセトン（1. 91ml， 24 mmo 1) を加えて、還流下 3時間反応させた。その後さらにクロ口アセトン 1. 91mlを加え、 6時間還流下反応させた。減圧下、この反応液の溶媒を除去後、残渣に、酢酸ェチルと 8%重曹水とを加えて分液した後、さらに水洗した。無水 Ϊ»マグネシウムで！ ^した後、應を ME 留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、上記目的物を 1. 65 g (収率 42%) 得た。

¹ NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 25 (3Η, s, CH₃) , 2. 37 (3H, d， J =1. 0Hz, CH₃) ， 2. 86 (2H, t, J =6. 1Hz, CHo) , 3. 83 (2H， t, J = 6. 1Hz, CHg) , 6. 92 (1H, d, J =1. 0Hz, =CH) ； MW 196. 27 (C_gH₁ oN₉0S) ：マススペクトル E IMS, mZz 196 (M) ⁺ ₀

H½例 10

2— （2—クロロェチル）一 3, 6—ジメチルイミダゾ [2， 1-b] チアゾール

2— （2—ヒドロキシェチル）一 3, 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾール（1. 5 g, 7. 64mmo 1) をジクロロメタン 15m 1に懸濁し、これに塩化チォニル 2. 8m lを加えて室温下 6. 5時間携捽した。この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を S留去して、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、上記目的物を 1. 32 g (収率 80%)得た。

¹H NMR (CDC 1 ) δ 2. 31 (3H, s， CH₃) , 2. 35 (3H, s, CHo) , 3. 11 (2H, t, J =6. 9Hz, CH₂) , 3. 69 (2H, t, J =6. 9Hz, CH₂) , 7. 03 (1H, s， A r) ； MW 214. 71 (C₉H₁ ! gSC 1) ；マススペクトル E IMS, m /z 214 (M) +, 216 (M+2) +。

難例 11

3，—6—ジメチルー 2_ [2— [4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] イミダゾ [2, 1— b] チアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 2— （2—クロロェチル）一 3, 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾールを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した（収率 55%。）フリー体 NMR (CDC 1 δ 2. 02-2. 19 (4Η, m， C H₂) ， 2. 23-2. 31 (2H, m, CH₂) , 2. 28 (3H, s, CH ₃)， 2. 35 (3H, s， CH₃) ， 2. 64 (2H, t, J =6. 9Hz, CH₂) , 2. 86 (2H, t, J =6. 9Hz, CH₀) , 3. 06-3. 1 5 (3H， m, CHり a nd ピぺリジン CH) , 7. 00 (1 H, s, A r) , 7. 07 (1H, d d d, J =9. 0, 8. 7, 2. 3Hz, A r) , 7. 2 2 (1H, dd, J =8. 7, 2. 3Hz, A r) , 7. 71 (1H， d d, J =8. 7, 5. 1Hz, A r) ； MW 398. 48 (C_{2 1}Hゥ ₃N₄〇S F) ；マススペクトル E I MS, m/z 398 (M) +。

得られたフリ一体をジォキサンに溶解し、 4 N塩酸のジォキサン溶液を加えることによつて塩酸塩を得た。

塩酸塩 MW 434. 94 (Co i H_{2 4}N _/| OSC l F) ；マススペクトル E I MS, m/z 398 (M+l—HC l ) ^τ； m p 210°C (d e c. ) ₀ 錢例 12

3, 6—ジメチル一 2— [2 - [4— (6—フルオロー 1—ベンゾチオフヱン — 3—ィル）一 1—ピペリジニル] ェチルュィミダゾ [2, 1 -b] チアゾール

4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピベリジンに代えて 4一（6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン一 3—ィル）ピぺリジンを、 5— （2—クロロェチル）一 2—ァセチルアミノー 4ーメチルチアゾールに代えて、 2— （2—クロロェチル）一 3， 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾールを用いた以外は、 I ^例 2と同様の方法で合成した（収率 55%) 。フリー体； ^λ NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 84-1. 93 (2Η, m, CH₂) , 2. 00-2. 08 (2H, m， CH₉) , 2. 21 -2. 26 (2

H, m, CH ) , 2. 28 (3H, s, CHo) , 2. 34 (3H, d, J =

I. 0Hz, CH₃) , 2. 64 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH₂) , 2. 87 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH₀) , 2. 87— 2. 94 (1H, m, ピぺリジン CH) , 3. 07- 3. 14 (2H, m, CH2) , 7. 00 (1 H, d, J =1. 0Hz, A r) , 7. 07 (1H, s, A r) , 7. 13 (1H, d d d, J =9. 0, 8. 7, 2. 0Hz, A r) , 7. 54 (1 H, d d, J =8. 7, 2. 3H z, A r) , 7. 74 (1H, dd, J =9. 0 5. 1 H z, A r) ； MW 413. 55 (C₉ H_{2 4}N₃ S ₀ F) ；マススぺクトル E IMS， mZz 413 (M+l) 十。

得られたフリ一体をジォキサンに溶解し、 4 N塩酸のジォキサン溶液を加えることによって塩酸塩を得た。

塩酸塩蘭 450. 01 (C ₂ oH_{2 5}N S ₂ C l F) ；マススぺクトル S IMS, mZz 414 (M+ 1 -HC 1 ) ⁺； mp 230。C

(d e c. ) o

例 1 3

2—ァセトァセチルアミノー 5— （2—ァセトァセトキシェチル) 一 4ーメチルチアゾール

2—アミノー 4ーメチルー 5— （2—ヒドロキシェチル）チアゾール（500 mg, 3. 16mmo 1 ) をトルエン 10m 1に懸濁し、これにジケテン（0. 53m l, 7mmo 1) を加え、アルゴン雰囲気下、 80°Cで、 3. 5時間撹拌した。反応後、トルエンを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール 50 ： 1) で精製することにより、上記目的物を 794mg (収率 85%) 得た。

^XH NMR (CDC 1 3 δ 2. 26 (3Η, s, CHg) , 2. 27 (3H, s, CH₃) , 2. 33 (3H, s, CH₃) , 3. 03 (2H, t， J = 6. 9Hz， CH₂) , 3. 48 (2H, s, CH₉) , 3. 66 (2H, s, CH₂) ， 4. 29 (2H, m, CHg) , 10. 45 (1H, b r s， NH) ； MW 326. 35 (C _{χ 4} H： _g N o 0₅ S) ；マススペクトル E IMS, m/z 326 (M) + ； mp 128 - 130°C。

H½例 14

2- (2—ヒドロキシェチル）一 7H— 3, 5—ジメチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 7—才ン

2—ァセトァセチルァミノ一 5— (2—ァセトァセトキシェチル）一 4—メチルチアゾール（326mg, lmmo l) に濃硫酸 1. 5m lを加え、 60°Cで 2. 5時間擾拌した。この反応液を氷中に注ぎ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液で PHI 1とした後、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで ¾ した後、ジクロロメタンを Jf留去することにより、上記目的物を 160mg (収率 70 %) 得た。

¹H NMR (CDC 1 ) δ 2. 27 (3H, s, CHg) , 2. 72 (3H, s, CH₃) , 2. 81 (1H， b r s, OH) , 2. 88 (2H, t， J =6. 1 Hz, CH₂) , 2. 83-2. 70 (2H, m, CH₂) , 5. 96 (1H, s, CH) ； MW 224. 27 (C _{χ Q} H _{χ 2} N ₂0₉ S) ；マススペクトル E I MS. mZz 224 (M) ⁺ ; m p 89 - 91 °C₀ 実施例 15

2— （2—クロロェチル）一 7H— 3, 5—ジメチルチアゾロ [3, 2 -a] ピリミジン一 7—オン

2— （2—ヒドロキシェチル）一 3, 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾールに代えて 2— （2—ヒドロキシェチル）一 7H— 3, 5—ジメチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 7-オンを用いた以外は、 HJfe例 9と同様の方法で合成した。（収率 88%)

^XH NMR (CDC 1 ₃) 0 2. 30 (3H, s, CH ) , 2. 76 (3Η, s， CHつ）， 3. 12 (2H, t, J =6. 7Hz, CH₂) , 3. 70 (2H, t, J =6. 7Hz, CH₉) , 6. 04 (1H, s, CH) ； MW 242. 71 (C _{1 0}H_{1 1} N₂OS C 1) ；マススペクトル E IMS, mZz 242 (M) ⁺, 244 (M+2) + ; mp 88- 90。C。

例 16

3, 5—ジメチルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—ベンゾィソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1—ピぺリジニル Ί ェチル] 一 7 H—チアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 7—才ン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4—メチルチアブールに代えて、 2— （2—クロロェチル）一 7H— 3, 5—ジメチルチアゾロ [3, 2- a] ピリミジン一 7—オンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した (収率 2 8%) 。

¹H NMR (CDC 1 ο) δ 2. 0 5 - 2, 2 0 (4 H, m, C H ₂) , 2. 25-2. 35 (2H, m， CH₂) ， 2. 30 (3H, s, CH₃) , 2. 65 (2H, t, J =6. 4Hz, CH ) , 2. 76 (3H, s, CH3) , 2. 84 (2H, t, J =6. 4Hz, CH₂) , 3. 04-3. 16 (3H， m, CH2, ピぺリジン CH) , 6. 00 (1 H, s, C H) , 7. 08 (1 H, d dd, J =9. 0, 8. 7, 2. 1Hz, A r) ， 7. 25 (1H, d d, J =8. 5, 2. 1Hz, A r) , 7. 69 (1 H, d d， J =8. 7， 4. 9H z, A r) ； MW 4 2 6. 4 9 (C _{2 2} H o ₃ N ₄0₉ S F) ；マススぺクトル S IMS, mZz 428 (M+2) ⁺ ； mp 180— 182。C。錢例 17

3—ェトキシカルボ二ルェチルー 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] リミジン一 5—オン

2—アミノー 4一エトキシカルボ二ルェチルチアゾール（3. 724 g, 20 mmo 1) とァセト酢酸ェチル（3. 8m l, 30 mm o 1 ) とをポリリン酸 1 5 g中で、 130 、 45分間擾拌した。この反応液を水に注ぎ、 1N水酸化ナトリウム水溶液で pH9とした後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を E留去した後、得られた油状物質を、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール 50 ： 1) 精製することにより、上記目的物を 3. 92 g (収率 78%) 得た。

¹ H NMR (CDC 1 3 δ 1. 28 (3Η, t, J =7. 2Hz, CH 3) , 2. 30 (3H, s, CH ) , 4. 12 (2H, q, J =7. 2Hz, CH₂) , 4. 21 (2H, q, J =7. 2Hz, CH₉) , 6. 04 (1H, s， =CH) , 6. 62 (1H， s, =CH) ； MW 252. 28 (C _{1 χ} H _{1 2}N₉0₃ S) ；マススペクトル E I MS, m/z 252 (M) 十； mp 100— 102。C。

実施例 18

3 - (2—ヒドロキシェチル）一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3， 2 - a] ピリミジン一 5—オン

3—エトキシカルボニルェチル— 5 H— 7—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—オン（1. 0 g， 3. 96 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 20 m 1に溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（15 Omg, 3. 96mm o 1) を加え、アルゴン雰囲気下、 0°Cで 1時間擾拌した。この反応液に、水 1 m lを滴下し、 30分間援拌した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を醉酸ェチルに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を «EE留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 2 ： 5)精製することにより、上記目的物 250mg (収率 30%) を得た。

½ NMR (CDC 1₃) 5 2. 31 (3H, s， CH₃) , 3. 02 (H, b r s, OH) , 3. 47 (2H， t, J =5. 8Hz, CH₂) , 3. 93 (2H， t, J = 5. 8Hz, CH₂) , 6. 06 (1H， s, =CH) , 6. 61 (1H, s， =CH) ； MW 210. 24 (C_gH_{1 Q}N₂0₂ S) ；マススペクトル E IMS, mZz 210 (M) + ； mp 113— 11 5 。

例 19

3— （2—クロロェチル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—オン

2— （2—ヒドロキシェチル）一 3， 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾールに代えて 3— (2—ヒドロキシェチル）一 5 H— 7—メチルチアゾロ

[3, 2-a] ピリミジン- 5—オンを用いた以外は、例 9と同様の方法で合成した（収率 67%)。

½ NMR (CDC 1₃) δ 2. 34 (3Η, s， CH , 3. 62

(2H， t， J =6. 2Hz, CH₂) , 3. 89 (2H， t, J =6. 2Hz, CHo) , 6. 08 (1H， s， =CH) , 6. 63 (1 H, s， =CH) ； MW 228. 69 (C₉H_oN₂0₂S) ；マススペクトル E IMS, m/ z 228 (M) ⁺, 230 (M+2) + ;mp 135-137。C。

錢例 2 Q

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン 2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアブールに代えて、 3— （2—クロロェチル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オンを用いた以外は、 H¾例 2と同様の方法で合成した（収率 6 0%)。

λΗ NMR (CDC 1 ₃ δ 2. 00 - 2. 12 (4 H, m, C Η ₉) , 2. 25-2. 35 (2Η, m, CH₉) , 2. 33 (3H, s, CH_Q) , 2. 80 (2H, t, J =7. 2Hz, CH₂) ， 3. 03-3. 16 (3H, m， CH2, ピぺリジン CH) , 3. 47 (2H, t, J =7. 2Hz, CH2) , 6. 06 (1H, s, =CH) , 6. 64 (1H, s, =CH) , 7. 06 (1 H, ddd, J =8. 9, 8. 6, 2. 2Hz, A r) ， 7. 24 (1H, d d, J =8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 68 (1H, d d, J =8. 9, 5. 0 Hz, A r) ； MW 412. 46 (C ₉丄 H ₂丄 N ₄0₂ S F) ；マススぺクトル E I MS, mZz 412 (M) ⁺； m p 189— 191 。

例 21

6—エトキシカルボ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） — 5 H— 3—メチルチアゾロ [3, 2- a] ピリミジン一 5—オン

2—アミノ一4—メチルー 5— （2—ハイドロキシェチル）チアゾール（8. 5 g, 54mmo 1 ) とエトキシエチレンマロン酸ジェチル（11. 6 g, 54 mmo 1) とを 120°Cで、 1時間加熱して、付加体 13. 9 g (42. 5 mm o 1) と、上記目的物である環化体を 236m g (0. 93mmo 1, 収率 1. 7%) 得た。

得られた付加体について、以下のように反応させてさらに目的とする環化体を得た。付加体（3. 31 g, 1 Ommo 1) の THF (30m 1) 溶液に、 Na H (290mg、 12mmo 1) を加え、 7時間加熱還流した。溶媒を Mff留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して、目的の環ィ匕体 341 mg (1. 34mmo 1、収率 13%) を得た。また、原料の ^ΙΠ体 2. 8g (8. 5mmo 1, 収率 85%) を回収した。

^XH 腹 R (CDC 13) δ 1. 32 (3Η, t, J =7. 2Hz, CH 2_CH3) , 1. 37 (3H, t, J =7. 2Hz, CHgCHo) 2. 26 (3H, s, CH₃) 2. 92 (2H, t, J =6. l OHz, CH₂) , 3. 81 (2H, t, J =6. 1Hz, CH₂) , 4. 24 (2H, q, J =7. 2 Hz, CH₂ CH₃) , 4. 30 (2H, q, J =7. 2Hz, CHgCHo) , 8. 60 (1H, d, J =12. 2Hz, CH = C) ； MW328. 38 (C

14^H20^N2°5^S) ；マススペクトル E IMS， m/z 328 (M) ⁺。環化体

½ NMR (CDC 1₃) δ 1. 38 (3H, t, J =7. 2Hz, CH ₂CH₃) 2. 81 (3H, s, CH₃) 2. 95 (2H, t, J = 5. 9Hz, CH_?) , 3. 91 (2H. t, J =5. 9Hz, CH ) , , 4. 37 (2 H, q, J = 7. 2Hz, CH₂CH ) , 8. 64 (1H, s， CH = C) ； M W282. 31 (C _{χ 2}Η_{χ 4}N₂0₄ S) ；マススペクトル E IMS， m/ z 282 (M) +。

6—エトキシカルボ二ルー 2— （2—クロロェチル）一 5H— 3—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—オン

¾例20の環化体（236mg, 0. 84mmo 1 ) のジクロロメタン（1 ml)溶液に、塩化チォニル（1ml) を加え、室温化で 15時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製して、目的のクロ口体を 21 lmg (0. 70mm 01, 収率 84%) を得た。例 23

6ーェトキシカルボ二ルー 2— [2 - [4— (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5H— 3—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン -5 -オン

2—ァセチルアミノー 4ーメチルー 5— （2—クロロェチル）チアゾールに代えて、例 21の環化クロ口体を用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した（収率 18%)。

^:H NMR (CDC 1 ) δ 1. 39 (3Η, t, J =7. 2Hz, CH CH₃) 2. 07-2. 21 (4H, m, ピぺリジン CH₂) ， 2. 30-2. 38 (2H, m, ピぺリジン NCH₂) ， 2. 67 (2H， t, J =6. 0Hz, CH₂) 2. 83 (3H, s, CHg) , 2. 88 (2H, t, J = 6. 0Hz, CH₂) , 3. 06-3. 18 (3H, m. ピぺリジン NCH₀, ピぺリジン C H-A r) , 4. 38 (2H, q, J =7. 2Hz, CHgCH ) , 7. 08 (1 H, d d d, J =9. 0, 8. 7， 2. 1Hz, Ar) , 7. 26 (1 H, d d, J =8. 2, 2. 1 H z, Ar) , 7. 68 (1 H, d d, J = 8. 7, 5. 1Hz, Ar) ； MW 484. 53 (C ₂₄ H _{0 r} N ₄0₄ S F) ；マススペクトル E I MS, m/z 484 (M) +。

実施例 24

6-ェ—トキシカルボ二ルー 2— [2 - [4 - (1, 2—ベンゾイソチアゾール一 3—ィル）一 1—ピペラジニル] ェチル] — 5 H— 3ニメルチ」乙ゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 5—才ン

実施例 21の環化クロ口体（205mg, 0. 68 mm o 1 ) と、 3— （1— ピペラジニル）一1, 2—ベンゾイソチアゾ一ル（15 Omg, 0. 68mmo 1) と、ヨウ化カリウム（23mg, 0. 14mmo 1) と、そして炭酸力リウム（141m g, 1. 0 mm o l) とを、ァセトニトリル（6ml) 中、 15時間加熱攪拌した。この反応液をジクロロメタン溶液に溶かし、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を^留去して油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離して、上記目的物を 74mg (0. 15mm o 1, 収率 23%)得た。

½ NMR (CDC 13 δ 1. 38 (3Η, t, J = 7. 2 Hz, CH 2CHゥ）， 2. 72 (2H， t, J =6. 2Hz, CH₂) , 2. 79 (2H, t, J =4. 9Hz, ピぺラジン CH₀) , 2. 83 (3H, s, CH3) , 2. 90 (2H, t, J =6. 2Hz, CH₂) , 3. 63 (2H, t, J =4. 9 Hz, ピぺラジン CH₂) , 4. 37 (2H, q, J =7. 2Hz, CH₂ CH 3) 7. 37 (1H, d d, J =8. 2, 7. 2Hz, Ar) , 7. 48 (1H, d d, J =8. 2, 7. 2Hz， Ar) ， 7. 82 (1H, d， J =8. 2Hz, Ar) 7. 90 (1H, d, J =8. 2Hz, A r) 8. 64 (1H, s, C = CH) ； MW 483. 59 (C₂ oH₂₅N _r0₃ S ₀) ；マススペクトル

E IMS, m z 483 (M) ⁺。

実施例 25

3— [2— [4— （6—フルオロー 1, 2—ベンゾィソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1一ピぺリジニル] ェチル] 一 6—メチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 3— （2—クロロェチル）一6—メチルイミダゾ [2, 1 -b] チアゾ一ルを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した（収率 29%)。

フリ-体 ½ NMR (CDC 1₃) δ 2. 06-2. 14 (4Η, m, C H₂)， 2. 22-2. 32 (2H， m， CH_n) , 2. 37 (3H, s， CH 3) , 2. 76-2. 82 (2H, m, CH₂) 、 2. 89-2. 94 (2H, m, CH₂) , 3. 06-3. 15 (3H, m, C H ₂、ピぺリジン C H)， 6. 47 (1H, s, =CH) , 7. 07 (1H， d t, J =8. 9, 2. 2Hz, Ar) , 7. 16 (1H， d, J = 0. 8Hz, =CH) , 7. 25 (1 H, d d, J =8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 69 (1H, d d, J = 8. 9, 5. 0Hz, A r) ； MW 384. 45 (C _{2 Q} H ₂： N ₄0 S F) ；マススぺクトル E IMS, m/z 384 (M) +。

得られたフリー体をジォキサンに溶解し、 4 N塩酸のジォキサン溶液を加えることによって塩酸塩を得た。

塩酸塩 MW 457. 37 (C_{2 0}Η_{2 2}Ν„ SOC 1 F) ；マススペクトル S IMS, m/z 385 (M+l -HC 1) ⁺； mp 215て（d e c. )。実施例 26

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一 3—ィル）一 1一ピペリジニル] ェチル] 一 2—メチルイミダゾ [2, 1一 b] チアール

2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 3— （2—クロロェチル）一 2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾールを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した。

¹ R NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 03-2. 12 (4Η, m, CH_Q) , 2. 20-2. 31 (2H, m, CH₂) , 2. 37 (3H, s, CHg) , 2. 66 (2H, t, J =7. 3, 8. 0Hz, CH₂) , 2. 95 (2H, t, J =7. 3， 8. OH z, CH₂) ， 3. 06— 3. 12 (3H, m, CH2 a n d CH) , 7. 07 (1 H, d d d, J =2. 3, 8. 8, 8. 9H z, A r) , 7. 25 (1 H, d d, J =2. 3, 8. 8Hz, A r) , 7. 30 (1 H, d, J = 1. 5 H z, A r) , 7. 36 (1 H, d, J = 1. 5H z, A r) , 7. 68 (1 H, d d, J =5. 3, 8. 8Hz, A r) ； MW 384. 4 7 (C_{2 0}H_{2 1}N₄OSF) ；マススペクトル E I MS m/z 384 (M⁺)。

例27

3— [2— C4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾィソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 二 2, 6—ジメチルイミダゾ [2, 1 -b] チアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 3— (2—クロロェチル） _2, 6—ジメチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾールを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した。

¹H NMR (CDC 1 ο) δ 2. 08 - 2. 12 (4Η, m, CH₂)， 2. 27 (2H, m， CH₂) ， 2. 34 (3H, s, CHg) , 2, 35 (3 H, d, J =0. 8Hz, CH₃) , 2. 64 (2H, m, CH₂) ， 2. 90 (2H, m, CH₂) , 3. 10 (3H, m， CH₂ and CH) , 7. 0 5 (1H, d d, J =2. 2, 8. 8Hz, A r) , 7. 08 (1H, m, A r) , 7. 26 (1 H, d d, J =8. 8, 2. 2Hz, A r) , 7. 68 (1H， dd, J =5. 0， 8. 6Hz， A r) ； MW 398, 55 (C ·, H₂ π N ₄OSF) ；マススペクトル E IMS m/z 398 (M+)。

錢例 28

3 - [2— [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1-ピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピルイミダゾ [2, 1— bl チアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一4ーメチルチアゾ一ルに代えて、 3— （2—クロロェチル）一6—イソプロピルイミダゾ [2， 1一 b] チァゾールを、 4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾール—3—ィル）ピぺリジンに代えて 4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）ピペラジンを用いた以外は、 ¾M例 2と同様の方法で合成した。

¹ H NMR (CDC 1₃) δ 1. 32 (6Η, d, J =6. 8Hz, CH (CH₃) 2) , 1. 83 (2H, m, CH₂) , 2. 08 (2H, m, CH₂) , 2. 23 (2H， m, CH₂) , 2. 74-2. 80 (3H, m, CHg a nd CH₂) ， 2. 92 (2H, m, CH₂) , 3. 01 (1H, m， CH) , 3. 10 (2H, m， CH₂) , 6. 45 (1H, s, CH) , 7. 01 (1H, dddd, J = 2. 3， 8. 4, 9. 6， 0. 8Hz， A r) , 7. 14 (1H, d, J = 0. 8Hz, A r) , 7. 18 (1H, d d, J =2. 3, 9. 2Hz, Ar) ， 7. 39 (1H, d, J =1. 2Hz, Ar) ， 7. 50 (1H, d d, J =5. 3， 8. 4Hz, A r) ； MW 411. 53 C^C23^H26^N3^{O S} F) ；マススペクトル E IMS mZz 411 (M十）。

難例 29

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一3 -ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ

[2, 1-b] チアゾール

2—ァセチルァミノ一 5— （2—クロロェチル）一 4—メチルチアゾールに代えて、 6—イソプロピル一 3— （2—メタンスルホニルォキシェチル）一2—メチルイミダゾ [2, 1-b] チアゾールを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した。

¹ H NMR (CDC 1 ο) δ 1. 31 (6H， d， J =7. 0Hz, CH (CH₃) 2) , 2. 00-2. 18 (4H， m, CH₂) , 2. 28 (2H, m， CH₂) , 2. 34 (3H, s, CHつ）， 2. 65 (2H, m, CH₉) , 2. 91 (2H， m, CH₀) ， 2. 99 (1 H, m, ピぺリジン CH) , 3. 00- 3. 20 (3H, m, CH and CHg) , 7. 02-7. 12 (2 H, m, A r) , 7. 26 (1 H, d d, J =8. 7, 2. 2Hz, Ar) , 7. 68 (1H， d d, J =8. 8, 5. lHz， Ar) ； MW 426. 53 (C₂₃H ₇N₄OSF) ；マススペクトル E IMS, m/z 426 (M) +

H½例 30

3— [2- [4- (6—フルォロベンゾ [b フラン一 3—ィル）一1ーピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1-b] チァゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアブールに代えて 6—イソプロピル一 3— （2—メタンスルホニルォキシェチル）一 2—メチルイミダゾ [2, 1-b] チアゾールを、 4一（6—フルオロー 1, 2—ベンゾイソォキサゾール一3—ィル）ピぺリジンに代えて 4一（6—フルォロベンゾ [b] フランー3—ィル）ピぺラジンを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した。

¹H NMR (CDC 1 3 S 1. 31 (6H, d, J =6. 7Hz, CH (CH₃) 2) , 1. 82 (2H， m， CHg) , 2. 20-2. 13 (2H, m, CH₂) , 2. 24 (2H, m, CH ) , 2. 33 (3H， s， CH ) , 2. 63 (2H, m， CH_n) . 2. 74 (1H, m, ピぺリジン CH) , 2. 91 (2H, m, CH₂) , 2. 99 (1H， s e p t e t, J =6. 7H z, CH - i P r) , 3. 11 (2H, m, CH₂) , 7. 00 (1H, d d d, J =9. 5, 8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 06 (1H, d, J =0. 8Hz, A r) , 7. 19 (1H， dd， J =9. 1， 2. 2Hz, A r) , 7. 39 (1 H, d, J =0. 8H z, A r) , 7. 50 (1 H, d d, J =8. 6, 5. 3Hz, A r) ； MW 425. 54 (C ₉ H _{2 g} N ₃0 S F) ；マススぺクトル E I MS, mZz 425 (M) +。

例 31

3- [2 - 「4— (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル) -1ーピペラジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2， 1-b] チアゾール

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアブールに代えて 6—イソプロピル一 3— （2—メタンスルホミルォキシェチル）一 2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾールを、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて 1一（1, 2—べンゾイソチァゾールー 3—ィル）ピぺラジンを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した。

½ NMR (CDC 1 ) δ 1. 31 (6Η, d, J =6. 9Hz, - C H (CH₃) ₂) , 2. 34 (3H, s， CH )， 2. 69 (2H， m, CH 2) , 2. 77 (4H, t, J =4. 9Hz, CH₂) ， 2. 93 (2H, m, CH₂) ， 2. 99 (1 H, s ep t e t, J =6. 9Hz, CH- i P r) , 3. 60 (4H, t， J =4. 9Hz， CH₂) , 7. 07 (1H, d, J = 0. 8Hz, A r) , 7. 36 (1 H, d d d, J =8. 2, 7. 0, 1. 1Hz, A r) , 7. 48 (1 H, d d d, J =8. 2, 7. 0, 1. 1 H z, A r) , 7. 82 (1H, d, J = 8. 2Hz， A r) , 7. 91 (1H, d, J =8. 2Hz, A r) ； MW 425. 60 (C₂ oH_{2 γ}Ν_Γ S₂) ；マススぺクトル E I MS, mZz 425 (M) +。

実施例 32

3— [2- [4一 (1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1—ピペラジニル Ί ェチル， —5H— 7—メチルチアゾロ [3， 2 - a] ピリミジン一 5— オン

2—ァセチルァミノ一 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾ一ルに代えて 3— （2—クロロェチル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて 1一（1， 2—ベンゾイソチアゾール一3—ィル）ピぺラジンを用いた以外は、 HJ 例 2と同様の方法で合成した（収率 49%) 。 ½NMR (CDC 1 ο) δ 2, 33 (3Η, s， CH₃) , 2. 78 (4 Η, t, J =5. ΟΗζ, CH₂) , 2. 84 (2Η， t, J = 7. 6Hz, C H₂) , 3, 49 (2H, t, J =7. 6H z, CH₂) , 3. 56 (4H, t, J =5. 0H z, CH₂) , 6. 07 (1 H, s, A r) , 6. 65 (1H, s, A r) , 7. 36 (1 H, d d d, J = 8. 0, 7. 0， 1. 1 H z, A r) ，

7. 47 (1 H， d d d, J =8. 0, 7. 0, 1. 1 H z, A r)， 7. 81 (1 H, d t, J =8. 0, 1. 1 H z, A r) , 7. 91 (1 H, d t, J =

8. 0, 1. 1 H z, A r) ； MW 41 1. 53 (C _{9 η} H _{2 χ} N ₅0 S ₂) ；マススペクトル S I MS, m/z 41 1 (M) +。

例33

3— [2— [4- (6—フルオロー 1， 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル） — 1ーピベリジニル] ェチル] — 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-al リミジン一 5—オン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて 3— （2—クロロェチル）一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて、 4一（6—フルオロー 1， 2一^ ίンゾイソチアゾールー 3—ィル）ピぺリジンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した（収率 56%) 。

½ NMR (CDC 1 ) δ 2. 0 -2. 1 5 (4Η, m， CHg) , 2. 25 -2. 37 (2H， m, CH₂) , 2. 33 (3H, s, CH₃) , 2. 8 1 (2H, t, J =7. 1 H z, CH₉) , 3. 1— 3. 26 (3 H, m, CH a n d ピぺリジン CH) , 3. 49 (2H, t, J =7. 1 H z, CHg) , 6. 06 (1 H, s, =CH) ， 6. 70 (1 H, s， =CH) , 7. 1 7 (1 H, d t, J =8. 7, 2. 3H z， A r) , 7. 57 (1 H, d d, J = 8. 2， 2. 3H z, A r) ， 7. 93 (1 H, d d, J =8. 7, 4. 9H z, A r) ； MW 428. 52 (Co-, H_{2 1} N _/| 0₂ S F) ；マススペクトル

S I MS, /z 426 (M - 2) + ; mp 1 80— 183 。

例 34

3— [2- [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル) - 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5 一オン

2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて 3— （2—クロロェチル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて 4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）ピぺリジンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した。（収率 54 %)

フリー体 NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 73 - 1. 84 (2 H， m, CH₂) , 2. 01-2. 08 (2H, m， CH_n) , 2. 21—2. 30 (2 H, m, CH₂) , 2. 33 (3H, s, CHg) , 2. 67 -2. 77 (1 H, m, ピぺリジン CH) ， 2. 79 (2 H, t, J = 7. 4 H z, CH₀) , 3. 07 - 3. 1 3 (2H, m， CH_Q) , 3. 47 (2 H, t， J = 7. 4 H z, CH2) , 6. 06 (1H, s, =CH) , 6. 63 (1H, s, =CH) , 6. 99 (1 H, d t, J =8. 7, 2. 3 H z， A r) , 7. 1 7 (1 H, d d, J =9. 0, 2. 3 H z, A r) ， 7. 38 (1 H， s, A r) , 7. 49 (1 H, dd， J =8. 7, 5. 4H z, A r) ； MW 4 1 1. 47 (C₂₂H _{9 2}N 0₂ S F) ；マススペクトル S I MS, m/z 412 (M+ l) + ; mp 125— 127。C。得られたフリー体をジォキサンに溶解し、 4 N塩酸のジォキサン溶液を加えることによって塩酸塩を得た。

塩酸塩 MW 447. 93 (C_{2 2}Ho _{3 3}0₉ S C 1 F) ；マススぺクトル S I MS, m/z 41 1 (M+ l -HC 1) ⁺； mp 2 1 0 °C ( d e c. ) o

例 35

3- [2— [4一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル) -1 - ピベリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 5—オン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアプールに代えて 3— (2—クロロェチル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて、 4一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ピぺリジンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した（収率 49%) 。

½ NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 76 - 1. 88 (2H， m, CH₀) , 2. 01 -2. 09 (2H, m, CH₂) , 2. 24-2. 34 (2H, m, C H2) , 2. 33 (3H， d, J = 0. 6Hz, CH ^) , 2. 8 1 (2H, t, J =7. 5Hz, CH₂) , 2. 84-2. 94 (1 H, m, ピぺリジン CH) , 3. 1 2 -3. 1 8 (2 H, m, CH₂) , 3. 48 (2H, t, J =7. 5H z, CH ₉) , 6. 07 (1H, d, J =0. 8Hz, =CH) , 6. 64 (1 H, s, =CH) , 7. 06 (1 H, d, J =0. 8 =CH) ， 7. 1 3 (1 H, d t, J =8. 9, 2. 5H z, A r) ， 7. 53 (1 H, d d, J =8. 6, 2. 5Hz, A r) , 7. 69 (1H, d d, J =8. 9， 3. 6Hz, A r) ； MW 427. 53 (C o ₉H_{2 2 3}0 S _o F) ；マススペクトル S IMS, m/z 429 (M+2) ⁺； mp 147 - 149 。

例36

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] プロピル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジンー5—オン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 3— （3—クロ口プロピル）一 5H— 7—メチルチアゾロ [3， 2-a] ピリミジン一 5—オンを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した。

¹H NMR (CDC 13) δ 1. 90 - 2. 14 (8H， m, CH₉) ， 2. 32 (3H, s， CH₃) , 2. 49 (2H, t, J =7. 2, 7. 6Hz, CH₂) , 3. 04-3. 07 (3H, m， CH2 and CH) , 3. 27 (2H, t, J = 7. 2, 7. 6Hz, CH₂) , 6. 06 (1H, s, A r) ,

6. 46 (1H, s， A r) , 7. 05 (1H, d d d, J =2. 3， 8. 8, 8. 9Hz, A r) , 7. 23 (1H, d d， J =2. 3, 8. 8Hz, A r) ,

7. 69 (1 H, d d, J =5. 3, 8. 8Hz, A r) ； MW 426 (C _{2 1}H_{9 1}N₄0₂SF) ；マススペクトル E IMS m/z 426 (M +)

実施例 37

3— [2 - [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1—ピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—ェチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5 —オン

2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて 3— （2—クロロェチル）一 5 H— 7—ェチルチアゾロ [3， 2-a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾール一 3—ィル）ピぺリジンに代えて 4— (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）ピぺリジンを用いた以外は、 ¾ 例 2と同様の方法で合成した。

¹H 画 R (CDC ) δ 1. 26 (3Η, t, J = 7. 6Hz, -C H₂ - CHo) , 1. 79 (2H, m， J = 7. 5Hz, CH₉) , 2. 05 (2H, m, CH₂) , 2. 26 (2H, m, CH₂) , 2. 59 (2H, q, J = 7. 6Hz, 一 CH₂— CH₃) , 2. 72 (1H, m, ピぺリジン CH) , 2. 79 (2H, t, J =7. 0Hz, 0Η ) , 3. 10 (2H, m, CH₂) , 3. 47 (2H, t, J =7. 0Hz, CH₂) , 6. 07 (1H, s, A r) , 6. 62 (1H, s, A r) , 6. 99 (1H, d dd, J =9. 4, 8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 17 (1 H, d d， J = 9. 1, 2. 2Hz， A r) , 7. 38 (1H, s, A r) , 7. 49 (1H, d d, J =8. 6, 5. 3Hz, A r) ； MW 425. 50 (Cゥ ₃ H _{2 4} N ₃0₀ S F) ；マススペクトル

S IMS, m z 425 (M) ⁺。

例38

3- [2— [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル) - 1 -ピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—」口ピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン

2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾールに代えて、 3— （2—クロロェチル）一 5 H— 7—プロピルチアゾロ [3. 2-a] ピリミジン一 5—オンを、 4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3-ィル）ピぺリジンに代えて 4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3 一ィル）ピぺリジンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した。

¹ H NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 98 (3Η, t, J =7. 5 H z, -C H₂ - CH₃) , 1. 72 (2H, s e x t e t, J = 7. 5Hz, CHo -C

H CH₃) 79 (2H, m， CH₂) 2. 04 (2H, m, CH₂)

2

, 2. 26 (2H, m, CH ) , 2. 52 (2H, t, J =7. 5Hz, 一 C H₂— C₂H₅) , 2. 72 (1H, m, ビぺリジン CH) , 2. 79 (2H, t, J = 7. 4Hz, CH₉)， 3. 10 (2H, m, CH₂) ， 3. 47 (2 H, t, J = 7. 4Hz, CH₂) , 6. 06 (1H, s， Ar) , 6. 62 (1H, s， Ar) ， 6. 99 (1H, d d d, J =9. 2, 8. 7, 2. 2H z, A r) , 7. 17 (1H, d d, J =9. 0, 2. 2Hz, Ar) , 7. 3 8 (1H, s, Ar) , 7. 49 (1H, d d, J = 8. 7, 5. 5Hz, Ar) ； MW 439. 53 (C₂₄H₉ pN₃0₉ SF) ；マススペクトル S I MS, m/z 439 (M) ⁺。

^例 39

3— [2- [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジンー 5—オン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一4ーメチルチアゾールに代えて 3— （2—クロロェチル）一 5H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オンを、 4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）ピぺリジンに代えて 4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3 —ィル）ピぺリジンを用いた以外は、 «5例 2と同様の方法で合成した（収率 4 3%)。

フリー体 NMR (CDC 13 S 1. 25 (6H, d, J = 6. 9H z， CH (CH₃) ₉) , 1. 73- 1. 87 (2H, m, CH₂) , 2. 01 -2. 09 (2H, m, CHg) , 2. 22-2. 31 (2H, m, CH₂) , 2. 68-2. 83 (4H, m, CH, CH₂，ピぺリジン CH) , 3. 07— 3. 14 (2H, m, CH₉) , 3. 47 (2H, t, J =7. 4Hz, CH₀) ， 6. 07 (1H, s, =CH) , 6. 62 (1H, s， =CH) , 6. 99 (1H, d t, J = 9. 0, 2. 3Hz, Ar) , 7. 17 (1H, d d, J = 9. 0, 2. 3Hz, A r) , 7. 38 C1H, s, A r) , 7. 50 (1H, d d, J =9. 0, 5. 4 Hz, A r) ； MW 439. 53 (C_{2 4}H_{9 P} N₃0₂ SF) ；マススペクトル E IMS, m/z 439 (M) +

塩酸塩 MW 439 (C_{2 4}H_{O 7}N₃0_o SC l F) ；マススペクトル E IMS, mXz 439 (M-HC 1) +； mp 217て（d e c. ) 。

例 40

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3 -ィル）一 1一ピぺリジニル] ェチル] — 5H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2 -a] ピリミジン一 5—オン

2—ァセチルアミノー 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアプールに代えて、 3— (2—クロロェチル）一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オンを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した (収率 69%) 。

フリー体丄 H NMR (CDC 1 ₃) <5 1. 25 (6H, d, J =6. 9 Hz, CH (CHつ） ₂) , 2. 02-2. 12 (4H, m, CH₉) , 2. 2 5-2. 34 (2H, m, CH₂) , 2. 78 (1 H, q, J =6. 9H z, C H) , 2. 80 (2H, t, J =6. 9Hz, CH₂) 、 3. 03-3. 18 (3H, m, CH₂, ピぺリジン CH) , 3. 47 (2H, t, J =6. 9Hz， CH₀) , 6. 08 (1H, s, =CH) , 6. 63 (1 H， s, =CH) , 7. 06 (1 H, d t, J =8. 6, 2. 2Hz, A r) , 7. 24 (1H, d d, J =8. 6, 2. 2Hz, A r) ， 7. 68 (1H, d d, J =8. 6, 5. 0 Hz, A r) ； MW 440. 51 (C ₂3 H ₀ N ₄0₂ S F) ；マススぺクトル E IMS, m/z 440 (M) ⁺ ; m p 98— 101。C。錢例 41

2, 7—ジメチルー 3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル） —1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—才ン

2—ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル）一 4ーメチルチアブールに代えて、 2， 7—ジメチルー 3— （2—クロロェチル）一 5H—チアゾロ [3, 2 一 a] ピリミジン一 5—オンを用いた以外は、例 2と同様の方法で合成した (収率 64%) 。

¹ H NMR (CDC 1 °) δ 2. 00-2. 13 (4Η, m， CH₉) , 2. 26-2. 39 (2Η, m, CH^) , 2. 31 (3H, s, CHつ）， 2. 35 (3H, s, CH₃) ， 2. 69— 2. 75 (2H, m, CH₂) , 3. 0 2-3. 12 (1H, m, ピぺリジン CH) , 3. 12-3. 19 (2H, m, CH2) 、 3. 39-4. 5 (2H, m, CH₂) , 6. 04 (1H, s， =C H) , 7. 06 (1H, d t, J =8. 7， 2. lHz， A r) , 7. 24 (1 H, d d， J =8. 5, 2. 1Hz, A r) ， 7. 68 (1 H, d d， J =8. 7, 5. 1Hz, A r) ； MW 426. 49 (C _{9 ?} H ₂つ N ₄〇 ₂ S F) マススペクトル E IMS, m/z 426 (M) ⁺ ; m p 172— 174て。雞例 42

3— [2 - [4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1—ピペラジニル] メチル] — 5H—チアゾロ [2， 3-b] ピリミジン一 5—オン

2—ァセチルァミノ一 5— (2—クロロェチル）一 4ーメチルチアゾ一ルに代えて、 3— （2—クロロメチル）一 5H—チアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一

5—オンを用いた以外は、 urn例 2と同様の方法で合成した。

λ NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 04-2. 13 (4Η, m, CH ) , 3. 07-3. 17 (3H, m, CH₂ and CH) , 4. 26 (2H, d， J =1. 6Hz, N-CHo) , 6. 21 (1H, d, J = 6. 6Hz, A r) ,

6. 98 (1H, t, J =1. 2H z, A r) , 7. 06 (1H, d d d, J = 2. 4, 8. 9, 9. 0Hz, A r) , 7. 25 (1H， d d, J =2. 4, 9. 0Hz, A r) , 7. 68 (1H, d d, J =5. 5, 9. 0Hz, Ar) ， 7. 88 (1H, d, J =6. 6Hz, A r) ； MW 384. 43 (C _{χ 0}Η_χ ₇N₄0₂ SF) ；マススペクトル E IMS m/z 384 (M十）。

例 43

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾィソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] メチル] — 7 H—チアゾロ [2, 3— b] ピリミジン一 7—オン

2-ァセチルアミノー 5— （2—クロロェチル） -4—メチルチアゾールに代えて、 3— （2—クロロメチル）一 7H—チアゾロ [3， 2-a] ピリミジン一 7一オンを用いた以外は、実施例 2と同様の方法で合成した。

¹ H NMR (CDC 1₃) S 2. 04-2. 15 (4H, m， CHg) , 2. 28-2. 34 (2Η, m, CH₂) ， 3. 00-3. 03 (2H, m， C Ho) , 3. 11-3. 17 (1 H, m, CH) , 3. 64 (2H, s, N-C H₂) , 6. 41 (1H, d, J =7. 8Hz, A r) , 6. 68 (1H， s, Ar) , 7. 07 (1H， d d d, J =2. 0, 8. 6, 8. 8Hz, Ar) ，

7. 25 (1H, dd， J =2. 0, 8. 6Hz, A r) , 7. 62 (1H, d d， J =5. 1, 8. 6Hz, Ar) , 8. 28 (1 H, d, J = 7. 8Hz, Ar) ； MW 384. 43 (C丄 ₉ H丄 ₇ N ₄0₂ S F) ；マススペクトル

E IMS m/z 384 (M+)。

以上の化合物の構造を示せば次の表の通りである。第 1 表

実施例 No. R R 2 D—

8.

実施例 No. R R 2 D-

16.

24.

oen

実施例 No. R R 2 一 D—

28. H N=

例 No. R R 2 一 D—

H iPr C=C一 N

32.

実施例 No. R R 2 一 D

実施例 No, R R 2 -D

実施例 No. R R 2 一 D

41. CH₃

薬理

(1)抗精神病作用

本発明による化^の抗精神病作用を、メタンフエタミンによって誘発されるマウスのに対する抑制作用を指標として Hffiした。体重 25〜3 58の3(1丫系雄性マゥスを用ぃ、 1群 3〜6匹とした。マウスにメタンフエタミン 2mgZk gを皮下投与し、 15分後に本発明による化^!を!^内投与した。さらに 15分後にマウスを翻量測定装置（室町観 ANIMEX A UTO MK-110)上に設置した透明ァクリル箱（縦横高さともに 30 cm) に入れ、 30分間量を測定した。比^照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジンの作用も同様にした。

その結果、前記第 1表に記載の本発明による化合物全て力 3 Omg/kg以下の ED₅ o値を示した。その"^の結果については第 2表に示されるとおりであつ第 2表

抗メタンフユタミン作用

化合物名 ED₅₀値 (mg/kg , ip)

実施例 4 0. 07

実施例 11 0. 12

実施例 20 0. 04

ノヽ CFペリドーノレ 0. 2

クロルプロマジン 1. 1

(2)錐体外路系作用

本発明による化合物の錐体外路系作用をその代表的薬理評価法であるカタレブシー惹起作用を指標として評価した。体重 25〜35 gの ddY系雄性マウスを用い、 1群 3〜6匹とした。本発明による化^を ^内投与し、 20， 30ならびに 40分後にカタレプシ一の有無を判定した。カタレプシ一の有無の判定は 3 c mの高さに水平に渡した直径 1 mmの鉄棒に前肢を強制的に掛けられたマウスが、その不自然な忧態を 30秒 R-h^した場合にカタレプシ一陽性とした。比照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジンの作用も同様にした。結果は第 3表に示されるとおりであった。

第 3表

力タレプシー惹起作用

化合物 ED₅0値 (mg/kg， ip)

m I. 2

ハロペリドール 1. 3

クロルプロマジン 6. 2

(3) 各種受容体との結合親和性

(a ) ドパミン一 D 2受容体との結和性

ラット脳線条体 Ρ 2画分を用いて、 D 2受容体に対する本発明による化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を 10倍量の 0. 32Μシユークロース中でホモジナイズし、 900 xg、 10分間、遠心分離した。得られた上清をさらに 11， 50 Ox gで 20分間遠心分離した。得られた沈渣にインキュベート緩衝液（50mM Tr i s, 12 OmM N a C 1 , 5mM KC 1， ImM M gC 1₂, ImM C a C 1_2> pH 7. 4) を加え、さらに 39, 900 x gで 20分間遠心分離した。得られた沈渣を P 2画分とした。これを [ H ] スピぺロン 0. 1 nMおよび各濃度の本発明化合物を含む緩衝液中で 37°Cで 30 分間ィンキュベートした。反応液をヮットマン GF/Bグラスフィルターでろ過し、結合 [³H ] スピペロン量を液体シンチレーシヨンカウンタ一により測定した。非特異的結合量は 10^_5Mスルピリド共存下で測定し、本発明化^ il 0"⁷ Μにおける [ ] スピペロンの D 2受容体への結合阻害率を求めた。結果は表 4に示されるとおりである。

第 4表

ドパミン— D2受容体との結和性

化合物 10^_7Mにおける阻害率 (%)

8 95. 2

クロルプロマジン 93. 6 ) セロトニンー 5- HT₂ 容体との結和性

ラッ卜脳大脳皮質の 5 - H T ₂受容体に対する本発明化^の親和性を次のように ! ffiした。上記 (a) と同様の方法により P 2画分を調製した。これを [°» H] ケ夕ンセリン Ι ηΜおよび各の本発明による化合物を含む 5 OmM T 1" 1 〇 1緩液（ ^1 7. 4) 中で、 37°C、 15分間インキュベートした後、結合 [³H] ケタンセリン量を測定した。非特異的結合量は 10— ⁵Mケタンセリン共存下で測定し、本発明化合物 ¾tl 0^_9Mにおける [³H] ケタンセリンの 5- HT₂ 容体への結合阻害率を求めた。結果は表 5に示されるとおりであつた。

第 5表

セロトニン一 5- HTn受容体との結合親和性

化合物 10^_9Μにおける阻害率 {%)

½例 20 66. 3

クロルプロマジン 12. 4 これらの結果から明らかなように比^照薬として評価したハロペリドールおよびクロルプロマジンは抗メタンフヱタミン作用、即ち抗精神病作用を有してはいる力、'、同時に力タレプシー惹起作用、即ち錐体外路系作用も強いことか ¾ ^される。

—方、本発明による化合物のうち（例えば例 1 1 ) は i tm照薬よりも強力な抗精神病作用を有するとともに、錐体外路系作用が弱いことが明らかである。従って、本発明による化^!は抗精神病薬として安全域の広い薬物といえる。加えて本発明による化^の中には抗精神病作用の重要な作用 «1 と考えられる Dゥ受容体との結^^和性がい化合物（例えば ½例 8) 以外にも、うつ病 •不安など精神分裂病を含めた中枢神の精神 ·神 i^ と関連するとされている 5 - H T受容体との親和性が高い化^！ (例えば！^例 2 0 ) などが見いだされている。このことから本発明による化合物は D ₂および 5 - H T受容体が関与する中枢神直への適応が考えられる。

Claims

請求の範囲

1. 下記の H¾¾ (I) で表される化合物および薬理学上許容されるその塩。

[± ¾中、

R¹ および R² のいずれか一方は基 W— (CH₂ ) m— （ここで、 mは 1〜4 の整数を表す）を表し、他方は Hまたは置換されていてもよい低級アルキル基を表し、

基 Wは下記の式（i) で表される基：

(ここで、

R³ は、 Hまたはハロゲン原子を表し、

Aは、 0または Sを表し、

Bは、 Nまたは CHを表し、

Yは、 CHまたは Nを表す）

を表し、

環構造— D—は、下記の式（a ) 〜（d )

(b)

(ここで、

nは、 0〜2の整数を表し、

R⁴ および R⁵ は、それぞれして、 H、低級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、またはァミノカルボ二ル基を表し、

点線を伴った実線は、単結合または二重結合を表す）

のいずれかを表す。 ]

2. 式（i) の基において、 Aが 0を表し、 Bが Nを表し、 Yが CHを表す、請求項 1記載の化合物。

3. 式（i) の基において、 Aが Sを表し、 Bが Nを表し、 Yが CHまたは Nを表す、請求項 1記載の化合物。

4. 式（i)の基において、 Aが 0または Sを表し、 B力く CHを表し、 Yが CHを表す、請求項 1記載の化合物。

5. 環構造— D—が、基（a) または（b) である、請求項 2または 4記載の化合物。

6. 環構造一 D—力基（c) または（d) である、請求項 2または 4記載の化合物。

7. R¹ または R² のいずれかがアルキル基であって、ハロゲン原子、水酸基、ァシルォキシ、アルコキシ、低級アルキルスルホニルォキシ、ァリ一ルォキシスルホニルォキシで置換されてアルキル基を表す、請求項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物。

8. 3， 7—ジメチルー 2— [2 - [4一（6—フルオロー 1， 2—ベンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—才ン、

3, 7—ジメチルー 2— [2— [4一（6—フルオロー 1一ベンゾチォフェン一 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オン、

3， 6—ジメチルー 2— [2— [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] イミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3， 6—ジメチルー 2— [2— [4- (6—フルオロー 1—ベンゾチォフェン一 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] イミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3, 5—ジメチルー 2— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル） —1ーピペリジニル] ェチル] 一 7 H—チアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 7—オン、

3— [2— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オン、

6—エトキンカルボ二ルー 2— [2 - [4 - (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 5H— 3—メチルチアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン一 5—オン、

6—エトキシカルボ二ルー 2— [2— [4- (1, 2—べンゾイソチアゾール一 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] — 5 H— 3—メチルチアゾロ [3, 2— a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ービベリジニル] ェチル] 一 6—メチルイミダゾ [2, 1 -bl チアゾール、

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チアゾール、

3— [2— [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] 一 2, 6—ジメチルイミダゾ [2， 1一 b] チアゾール、

3— [2- [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピルイミダゾ [2， 1一 b] チアゾール、 3— [2 - [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1一 b] チアゾール、

3— [2- [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2, 1— b] チァゾール、

3— [2- [4- (1, 2—ベンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] 一 6—イソプロピル一 2—メチルイミダゾ [2， 1一 b] チアゾール、

3— [2- [4一（1, 2—べンゾイソチアゾールー 3—ィル）一 1ーピペラジニル] ェチル] — 5 H— 7—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5— オン、

3— [2— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソチアゾール一3—ィル）一 1ーピベリジニル] ェチル] — 5 H— 7—メチルチアゾロ [3， 2— a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2- [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）ー1ーピぺリジニル] ェチル] — 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5 一オン、

3— [2- [4一（6—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）ー1一ピベリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2- [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピベリジニル] プロピル] — 5 H— 7—メチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—ェチルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5 一オン、

3— [2— [4- (6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—プロピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4一（6—フルォロベンゾ [b] フラン一 3—ィル）一 1ーピぺリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2-a] ピリミジンー 5—オン、

3— [2— [4- (6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル）一 1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H— 7—イソプロピルチアゾロ [3, 2 一 a] ピリミジン一 5—オン、

2, 7—ジメチルー 3— [2 - [4一（6—フルオロー 1, 2—べンゾイソォキサゾ一ルー 3—ィル）一1ーピペリジニル] ェチル] 一 5 H—チアゾロ [3， 2-a] ピリミジン一 5—オン、

3— [2— [4- (6—フルオロー 1, 2—ベンゾイソォキサゾール一3—ィル）一 1ーピペラジニル] メチル] 一 5 H—チアゾロ [2, 3— b] ピリミジン一 5—オン、および

3— [2 - [4一（6—フルオロー 1， 2—べンゾイソォキサゾール一3—ィル）一1—ピペラジニル] メチル] 一 7 H—チアゾロ [2, 3— b] ピリミジン一 7—オン

力、ら選択される、請求項 1記載の化合物。

9. 請求項 1〜 8の L、ずれか一項に記載の化合物または ma学的に許容されるその塩をとして含んでなる、医！^!^物。

1 0. 向精神薬である、請求項 9記載の化合物。

1 1. 向精神薬としての、請求項 1〜 8の t、ずれか一項に記載の化合物または US学的に許容されるその塩の。

1 2. 向精神薬の製造のための、請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩の使用。

1 3. 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物または ¾a学的に許容されるその塩をヒトを含む哺¾ ^に投与する工程を含んでなる、精神病の治療法。

1 4. 精神病が神経症、精神分裂症、または g病である、請求項 1 3記載の

7口 ί ^法。