WO1996006343A1 - Verfahren zur validierung und/oder kalibration von vorrichtungen zur fotometrie lebender gewebe sowie vorrichtung zur durchführung des verfahrens - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Validierung von Vorrichtungen zur Fotometrie lebender Gewebe, welches die folgenden Schritte umfaßt: In-vitro-Einstellen einer bestimmten Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz; Transportieren der auf die bestimmte Konzentration eingestellten Körperflüssigkeit zu wenigstens einer Meßzelle; Durchstrahlen der Körperflüssigkeit; und Erfassen einer Lichtintensität in wenigstens einem spektralen Fenster zur Bestimmung mindestens eines geeigneten Parameters in der Körperflüssigkeit, welche in der Meßzelle enthalten ist, mittels wenigstens eines Senders und wenigstens eines Empfängers, wobei man die effektive Absorptionslänge durch die Körperflüssigkeit aktiv auf definierte Art dynamisch verändert, ohne die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften einzusetzen, wobei die Körperflüssigkeit den optischen Raum zwischen Sender und Empfänger einnimmt; und Erstellen wenigstens eines Zusammenhanges zwischen der Konzentration einerseits und dem geeigneten Parameter andererseits. Dieses Verfahren liefert ganz besonders exakte Ergebnisse bei der Kalibrierung von Pulsoximetern. Die Erfindung betrifft auch Vorrichtungen zur Durchführung des Verfahrens sowie entsprechend kalibrierte Pulsoximeter.

Description

VERFAHREN ZUR VALIDIERUNG UND/ODER KALIBRATION VON

VORRICHTUNGEN ZUR FOTOMETRIE LEBENDER GEWEBE SOWIE

VORRICHTUNG ZUR DURCHFÜHRUNG DES VERFAHRENS

Die Erfindung betrifft die Kalibration und/oder Validierung von Pulsoximetem bzw. Pulsoximetrie- Sensoren, insbesondere für die Anwendung am ungeborenen Kind (Fetus).

Pulsoximetrie ist ein Verfahren zur Messung der arteriellen Sauerstoff-Sättigung. Es läßt sich prinzipiell bei allen pulsatil (systolischer - diastolischer Blutdruck) durchbluteten Geweben aller Spezies einsetzen.

Die Pulsoximetrie wird seit vielen Jahren mit großem Erfolg klinisch eingesetzt. Sie ist aus Operationsräumen, Intensivstationen, Notarztwägen, Neugeborenenstationen usw. nicht mehr wegzudenken. Ihr Erfolg beruht auf der einfachen Handhabung, der zuverlässigen Aussage und der problemlosen Interpretation der angezeigten Werte.

Für die Geburtshilfe ist die Pulsoximetrie bis zum heutigen Tage nicht verfügbar. Dies ist bemerkenswert, denn die Sauerstoff-Sättigung wäre eine sehr wichtige Information für den Geburtshelfer,

- erstens um Sauerstoffmangelzustände frühestmöglich diagnostizieren zu können und

- zweitens um die viel zu häufig gestellte Kaiserschnitt-Indikation (16% Deutschland, 20% Europa, 25-33% USA) präzisieren zu können.

Es ist also naheliegend, daß mehrere Arbeitsgruppen daran arbeiten, dieses Verfahren für die Geburtshilfe zu erschließen. Ein Autor dieser Patentanmeldung hält selbst ein grundlegendes Patent für die Transmissionspulsoximetrie am ungeborenen Feten während der Geburt.

Bei der Entwicklung der Pulsoximetrie für die Geburtshilfe ergibt sich eine besondere

Schwierigkeit: Die Kalibration. Darunter versteht man die Herstellung eines Zusammenhanges zwischen der vom Pulsoximeter angezeigten fetalen Sauerstoff-Sättigung und der wirklich im Blut des Feten vorliegenden arteriellen Sauerstoff-Sättigung. Die Kalibration erweist sich auf fetalem Gebiet deshalb als besonders schwierig, weil der Fetus schon physiologischerweise eine sehr niedrige Sauerstoff-Sättigung hat bzw. haben kann. Man muß also für die Kalibration unter anderem sehr niedrige arterielle Sauerstoff-Sättigungen erzeugen, die normalenweise mit dem Leben (sei es Mensch oder Tier) nicht vereinbar sind, zumindest nicht in allen Situationen, in denen das Gehirn mit in die niedrigen arteriellen Sauerstoff-Sättigungen einbezogen ist. Dies trifft nicht zu, wenn ein Körperteil, z.B. ein Arm, für die Kalibration/Validierung vorübergehend isoliert, d.h. anders durchblutet wird als der Rest des Körpers in Durchblutungseinheit mit dem Gehirn. Der Fetus ist für diese physiologische Sauerstoff-Mangel-Situation mit einer speziellen

Hämoglobinvariante ausgestattet, dem fetalen Hämoglobin (HbF). Es weist eine linksverschobene Sauerstoffbindungskurve auf, hat also eine besonders hohe Affinität zu Sauerstoff und ermöglicht damit selbst unter physiologisch ungünstigen Verhältnissen (längere sauerstoffarme Phasen

[Wehen, Austreibungsphase], erschwerte Diffusion [Plazenta], Mischung von arteriellem mit venösem Blut [physiologische Shunts]) noch Sauerstoff zu binden und den fetalen Geweben schließlich zur Verfügung zu stellen.

Da alle auf dem Markt befindlichen Pulsoximeter vom Hersteller kalibriert werden mußten, wurden einige Methoden erarbeitet und in der Literatur beschrieben. Die Kalibration über einen großen Sauerstoff-Sättigungsbereich, wie sie für die fetale Situation nötig ist, stellt jedoch eine besondere Anforderung an den Hersteller entsprechender Geräte dar, die mit den bekannten Methoden nicht bewältigt werden können.

Der Stand der Technik beschreibt einige, letztlich naheliegende Kalibrationsmethoden:

1. Kalibration an freiwilligen Probanden: Hier atmen junge, gesunde Probanden ein Gemisch aus Sauerstoff und Stickstoff (und Kohlendioxid), dessen Sauerstoffpartialdruck in definierten Schritten von normalen Werten auf hypoxische Werte herabgesenkt wird. Nachdem sich ein Gleichgewicht zwischen dem Sauerstoff-Partialdruck im Gasgemisch und im Blut eingestellt hat werden Blutproben genommen, aus denen die Sauerstoff-Sättigung im arteriellen Blut bestimmt wird und gleichzeitig, d.h. im Moment der Blutentnahme wird die Meßgröße Omega (siehe unten) mit dem zu kalibrierenden Pulsoximeter gemessen. Die Kalibration besteht nun darin, möglichst viele und solide Meßpunkte zu erhatten, für die sowohl die Sauerstoff-Sättigung als auch der Wert Omega bekannt sind.

In das Gerät, d.h. in die Software des Gerätes wird dann eine Tabelle oder Kurve oder Formel eingegeben, die es ermöglicht, daß zu jedem gemessenen Omega eine korrespondierende

Sauerstoff-Sättigung ermittelt werden kann (Severinghaus / San Francisco: Pulse Oximetry, Springer- Verlag, 1986).

2. Eine andere Methode besteht darin, die Pulsationen arteriellen Blutes anstatt in einem lebenden Gewebe in einem künstlichen Aufbau zu fotometrieren. Dazu wird z.B. ein künstlicher Finger aus einem (roten) Gießharz gefertigt. Ein Loch wird in das transparente Material gebohrt, in das eine Achse eingebracht wird, in die am Ende ein Schlitz eingesägt wunde. In diesen Schlitz wird eine rote Filterscheibe eingeklemmt. Wird dieser Testfinger in einen Pulsoximeter-Fingersensor eingebracht und wird weiter die Achse gedreht, so entstehen durch die winkelabhängige Veränderung der Farbstoff-Schichtdicke Transmissionsschwankungen, die ein Gewebe imitieren können. Es wird beschrieben, daß je nach Farbstoffkonzentration in der Filterscheibe

Sauerstoff-Sättigungswerte von 50 bis 100% imitiert werden können (A.J.Munley, A. Shaw, M.J.Sik in The Lancet, Mai 13, 1989). Anders als bei einem wirklichen Finger kommen keine Änderungen des mittleren effektiven Lichtweges zwischen Lichtsendem und Lichtempfänger zustande, der Fingersensor bleibt unbewegt. Das System ist sehr artifiziell. Offen bleibt zudem wie der Testfinger seinerseits kalibriert wird.

Da die physiologische und/oder pathologische Sauerstoff-Sättigung beim ungeborenen Feten unter der Geburt weniger als 10% betragen kann, und solch niedrige Sauerstoff-Sättigungswerte nach der Geburt mit dem Leben nicht vereinbar sind, bedarf es eines völlig neuen Kalibrations- Konzeptes. Eine wesentliche Grundlage dieses Kalibrations-Konzeptes muß es sein, ein Gewebe bzw. Gewebemodell zu finden, das arterielle Sauerstoff-Sättigungen im gesamten Bereich von 100% bis hinunter zu (beinahe) 0% zuläßt, ohne daß der Sauerstoffmangel die Validität des Modells gefährdet.

Ausgehend von dem oben beschriebenen Stand der Technik ist es daher Aufgabe der

vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Validierung von Vorrichtungen zur Fotometrie lebender Gewebe zur Verfügung zu stellen, welches die Erfassung (Konzentration) einer in einer

Körperflüssigkeit zu bestimmenden Substanz über einen möglichst weiten Konzentrationsbereich ermöglicht.

Die Erfindung löst diese Aufgabe mit einem Verfahren wie es in Anspruch 1 angegeben ist.

Die Unteransprüche stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Validierung bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung, daß die Gültigkeit (Richtigkeit) angezeigter Werte (Meßwerte) überprüft wird; beispielsweise ist damit auch die Gültigkeit der Kalibrierung eines Pulsoximeters einbezogen.

Bei der erfindungsgemäßen Kalibrationsmethode weist die Fotometrie der Körperflüssigkeit ganz andere geometrisch-optische Verhältnisse auf als im Stand der Technik. Der Stand der Technik setzt zur Kalibration als Küvetten dienende Hohlkörper ein, die es erlauben, die Schichtdicke rhythmisch zu verändern, um das optisch-plethysmografische Signal zu simulieren. So werden im Stand der Technik Anordnungen beschrieben, daß Absorptionsschwankungen zur Imitation von Gewebe dadurch zustande kommen, daß Blut oder eine andere geeignet gefärbte Flüssigkeit im Inneren eines Schlauches Druckschwankungen unterworfen werden, so daß dieser Schlauch Dickenschwankungen ausführt. Diese durch den Druck der Flüssigkeit selbst ausgelösten

Dickenschwankungen entsprechen Absorptionsschwankungen, die eine Simulation von Gewebe bewirken sollen. Dabei sind Lichtsender, Küvette und Lichtempfänger so angeordnet, als handele es sich um die Fotometrie nicht-streuender Flüssigkeiten, bei denen es völlig ausreicht, wenn die Farbstofflösung irgendwie im geraden Strahlengang zwischen Lichtsender und -empfänger angeordnet ist. Da aber bei Blut und vor allem bei (durchblutetem) Gewebe stark streuende Verhältnisse vorliegen, geben die Anordnungen entsprechend dem Stand der Technik die Verhältnisse im Gewebe nicht wieder, insbesondere nicht die Verhältnisse einer invasiven fetalen Pulsoximetrie. Um diese optischen Verhältnisse bestmöglichst zu simulieren, muß berücksichtigt werden, 1. daß sich das Licht vom Emitter aus in alle Raumrichtungen ausbreitet und

2. daß der Farbstoff, Blut, bzw. durchblutetes Gewebe in allen Raumrichtungen vorhanden ist, also absorbiert und streut und

3. daß nicht eine geometrische Begrenzung, z.B. durch eine Küvette gegeben ist, sondern die Begrenzung des dreidimensional durchstrahlten Gewebes durch Intensitätsabfall bedingt ist, d.h. bei entsprechend langen Lichtwegen, auf denen das Licht durch Streuung und Absorption geschwächt wird, verringert sich die Lichtintensität so, daß schließlich der Beitrag zum

Gesamtsignal irrelevant wird (man könnte von einer„intensitätsbegrenzten Küvette" sprechen,

Fig. 1).

Die Simulation dieser optischen Verhältnisse gelingt erfindungsgemäß am besten durch eine Anordnung, bei der Lichtsender und Lichtempfänger entweder im Inneren eines mehr oder weniger vollständig mit Blut gefüllten Hohlkörpers angeordnet sind (Fig. 1), oder innerhalb je eines spektral neutralen Streukörpers, so, daß das Licht auf dem Weg vom Sender-Streukörper zum Empfänger- Streukörper durch Blut möglichst homogen, d.h. unter Vermeidung jeder Inhomogenität der Strahlungsdichte [= optische Shunts]) verläuft und keine optischen Abkürzungen (Shunts) möglich sind. Durch die Verwendung von Streukörpem wird

1. das Streuniveau von Gewebe erreicht, das deutlich höher ist als das vom Blut allein und

2. eine weitgehende Unabhängigkeit von der Streuwirkung des Blutes erreicht, die mit dem

Hämoglobingehalt, genauer mit der Anzahl der Zellen, stark schwanken kann.

Die erfindungsgemäße Kalibrationsmethode ist überhaupt die konsequente Simulation lebenden Gewebes insbesondere für den Einsatz invasiver Pulsoximetrie-Sensoren.

Für ein diffus streuendes Medium wie Blut ist bei den erfindungsgemäßen

Kalibrationsanordnungen ein meßbarer, direkter Lichtweg zwischen Lichtemitter und -empfänger entsprechend dem Lambert-Beer'schen Gesetz eher die Ausnahme (sehr geringe

Hämoglobingehalte, die eine relativ gering Streuung bewirken, seien hier vemachlässigt)(siehe Figur 1). Durch Streuung vor allem durch Gewebes bedingt und Absorption vor allem durch Blut hervorgerufen nimmt die Lichtintensität vom Lichtsender her in allen Richtungen stark ab. Nur ein Teil des mit Blut gefüllten Raumes (= physikalischen Küvette) enthält also (für Signal und/oder Störsignale) relevante Lichtintensitäten (intensitätsbegrenzte Küvette). Bei durch Streuung vielfach abgewinkelten Lichtwegen werden die realen Verhältnisse korrekter durch statistische Lichtverläufe beschrieben: der Lichtweg zwischen Lichtemitter und -empfänger hat nun eine bestimmte Verteilung und damit eine mittlere Lichtweglänge. Entsprechend ergibt sich auch eine mittlere Absorption usw. Die direkte Zuwendung von Lichtemitter und -empfänger zueinander wird irrelevant.

Kommen wir nun zur Dynamik der Lichtwege, ein wichtiges Element für die Kalibration der Pulsoximetrie. Eine geeignete Vorrichtung muß ja eine Veränderung des Lichtweges erzeugen, erfindungsgemäß handelt es sich um eine Veränderung des mittleren Lichtweges. Der effektive Abstand zwischen Sender und Empfänger der oben erwähnten Lichtschranke wird nun rhythmisch verändert entsprechend dem Prinzip der Pulsoximetrie. Dies läßt sich erfindungsgemäß bewerkstelligen z.B. durch eine echte Veränderung der Position des Senders oder Empfängers, oder durch Eindringen einer optischen Diskontinuität bzw. eines optischen Trennkörpers, z.B. eines diffusen, farbneutralen Keils in die Blutschicht zwischen Emitter und Empfänger, der die „mittlere effektive Lichtweglänge" bzw. die effektive Absorptionslänge„durch die Körperflüssigkeit aktiv auf definierte Art dynamisch verändert, ohne die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften einzusetzen".

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Vorrichtungen zur Durchführung des

erfindungsgemäßigen Verfahrens mit:

-wenigstens einer Einrichtung zum Einstellen der Konzentration einer in einer

Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz;

-wenigstens einer Transporteinrichtung, womit die auf eine bestimmte Konzentration eingestellte Körperflüssigkeit zu wenigstens einer Meßzelle gebracht wird;

-wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger, welche in der Meßzelle angeordnet sind, so daß der mittlere effektive Lichtweg zueinander dynamisch auf definierte Art veränderbar ist, ohne daß zur Änderung des mittleren effektiven Lichtweges die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften auf Sender und/oder Empfänger eingesetzt wird; und

-einer Einrichtung, welche eine mittels des Empfängers erfaßte Lichtintensität wenigstens eines spektralen Fensters, welche die Körperflüssigkeit durchdrungen hat, in Form wenigstens eines geeigneten Parameters ausgibt und in einen Zusammenhang zwischen der Konzentration einerseits und dem Parameter andererseits bringt.

Alternativ weisen diese Vorrichtungen auf:

-wenigstens einen Sender und wenigstens einen Empfänger, welche in der Meßzelle angeordnet sind, wobei in einem optischen Raum zwischen Sender und Empfänger eine optische Diskontinuität mit veränderbarer Dicke vorgesehen ist.

Diese Vorrichtungen zur Validierung dienen im allgemeinen zur Kalibration, insbesondere zur in vitro-Kalibration. Es handelt sich bei diesen Vorrichtungen regelmäßig um Geräte zur

Pulsoximetrie. Die in diesen Vorrichtungen eingesetzt Körperflüssigkeit ist vorzugsweise Blut, insbesondere menschliches Blut. Die Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz ist regelmäßig die Sauerstoff-Sättigung. In der erfindungsgemäßen Vorrichtung sendet der Sender Licht zweier spektraler Fenster, bevorzugt Rot- und Infrarotlicht, insbesondere für die Pulsoximetrie durch die Körperflüssigkeit , dessen Intensität nach Durchdringen der

Körperflüssigkeit mittels eines Fotosensors erfaßt wird. Ganz besonders bevorzugt wird für den roten Bereich eine Wellenlänge zwischen etwa 560 und 680 nm und für den infraroten Bereich 760-1040 nm. In der Vorrichtung wird der mittlere effektive Lichtweg zwischen Sender und Empfänger durch magnetische und/oder mechanische Kräfte variiert wird. Die optische

Diskontinuität kann in Form eines - bezogen auf das spektrale Fenster - optisch durchlässigen Körpers, beispielsweise aus Glas, mit sich wiederholender veränderlicher Dicke vorliegen. Dieser Körper kann eine rotierende optisch durchlässige Scheibe mit unterschiedlicher Dicke oder ein rhythmisch bewegter Keil sein. Vorzugsweise ist der Sender und/oder Empfänger zur Verringerung der nicht-pulsatilen Absorptionslänge in der Körperflüssigkeit, insbesondere im Blut beschichtet ist, wobei die bevorzugte Beschichtung ein Glas oder einen Kunststoff, insbesondere Harz, vorzugsweise Epoxyharz ist .Die Beschichtung kann zusätzlich Teilchen enthatten, die in die Schicht auf Sender und/oder dem Empfänger eindispergiert sind, wobei Glasperlen, insbesondere solche von ca. 1 μm Durchmesser, oder Titandioxid bevorzugt werden.

Vorzugsweise werden in die Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, zur besseren Gewebeimitation Streuteilchen einsuspendiert, insbesondere solche aus Kunststoff wie PE (Polyethylen), HDPE (High Density Polyethylen) oder dergleichen, welche in etwa die spezifische Dichte der

Körperflüssigkeit aufweisen, und welche einen solchen Durchmesser aufweisen, daß sie einen Faseroxigenator passieren können.

Anders ausgedrückt betrifft die Erfindung auch Verfahren zur optischen Simulation von menschlichem Gewebe für die Pulsoximetrie, welches die folgenden Schritte umfaßt:

- In vitro-Einstelien einer bestimmten Sauerstoffkonzentration im Blut;

- Transportieren des auf die bestimmte Sauerstoffkonzentration eingestellten Blutes zu wenigstens einer Meßzelle;

- Erfassen einer Lichtintensität in wenigstens einem spektralen Fenster zur Bestimmung mindestens eines geeigneten Parameters in dem Blut, welches in der Meßzelle enthalten ist, mittels wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger,

wobei man die effektive Absorptionslänge durch die Körperflüssigkeit aktiv auf definierte Art dynamisch verändert, ohne die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften einzusetzen, wobei die Körperflüssigkeit den optischen Raum zwischen Sender und Empfänger einnimmt.

Ganz besonders vorteilhaft sind Pulsoximeter, die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens kalibriert wurden. Es mag zwar im Stand der Technik entsprechende Pulsoximeter geben, die äußeriich von erfindungsgemäßen nicht zu unterscheiden sind. Die Genauigkeit einer Anzeige läßt sich aber über einen Vergleich mehrerer Pulsoximeter quantitativ erfassen. Ein weniger akkurat nach dem Stand der Technik kalibriertes Pulsoximeter mag zufallsbedingt einmal ein der Realität entsprechendes Resultat liefern. Für die erfindungsgemäßen Pulsoximeter läßt sich aber wiederholbar diese Genauigkeit bei der Anzeige einstellen, wie sie im Stand der Technik nicht zu erreichen ist. Es kann also immer im Vergleich ermittelt werden, daß bei erfindungsgemäß kalibrierten Pulsoximetem das Verfahren die Pulsoximeter mit einer neuen Eigenschaft ausstattet. Gegenstand ist Erfindung ist weiterhin die Meßzelle zur Verwendung bei der Validierung eines Gerätes für die Pulsoximetrie mit:

- einem Behälter mit wenigstens einer Zufuhr- und wenigstens einer Ablaßöffnung sowie wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger für Lichtwellen,

- einer effektiven Absorptionslänge durch die Körperflüssigkeit, welche aktiv auf definierte Art dynamisch verändert werden, ohne die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften einzusetzen, wobei die Körperflüssigkeit den optischen Raum zwischen Sender und Empfänger einnimmt.

Bei der Erfindung werden die zu kalibrierenden Sensoren in Blut mit einer in beliebigen Grenzen (0-100%) einstellbaren Sauerstoff-Sättigung (Tonometer, [Faser-]Oxigenator mit Gemischen aus N₂, O₂ und eventuell CO₂) und bekannten (CO-Oximeter) so eingebracht, daß der effektive Lichtweg (Streuung eingeschlossen) zwischen den Lichtsendem und dem Lichtempfänger vollständig in Blut verläuft. Es wird also eine Fotometrie durchgeführt, bei der sich zwischen Lichtsender und -Empfänger Blut einer Schichtdicke befindet, die nicht durch Küvettenmaße definiert ist, sondern dadurch, daß die Streulichtwege desto länger werden, je stärker sie sich vom direkten Weg zwischen Sender und Empfänger entfernen, bis die Lichtintensität schließlich so klein wird, daß der Beitrag zum Signal irrelevant wird. Man könnte von einer virtuellen oder funktionellen Küvette sprechen. Es existiert also eine Verteilung des effektiven Lichtweges mit einer mittleren Länge.

Wird die Länge des effektiven Lichtwegs in Blut repetitiv (z.B. periodisch) verändert, sei es durch Veränderung des mittleren effektiven Lichtweges zwischen Sender und Empfänger, sei es durch Beeinflussung der Absorption und/oder Streuung im effektiven Lichtweg, so entsteht ein typisches Signal mit einem konstanten und einem pulsatilen Anteil, so daß aus den Minima und Maxima des Gesamtsignals die Zwischengröße Ω (Formel siehe unten) errechnet werden kann. Konkret kann man die Absorption ändern indem z.B. ein optisch durchlässiger Körper (z.B. in Keilform) z.B. dynamisch in den Strahlengang eingebracht wird, der die absorbierende Flüssigkeit (Blut) zumindest teilweise verdrängt und somit die wirksame Schichtdicke verändert. Alternativ kann ein Körper statisch eingebracht werden, dessen optische Oberflächeneigenschaften, z.B. die

Reflexivität, sich ändern. Auch damit läßt sich der mittlere Lichtweg und damit die effektive Absorptionsschichtdicke dynamisch ändern

Die gewünschte Kalibrationskurve ergibt sich aus dem Zusammenhang der im Blut eingestellten Sauerstoff-Sättigungen mit den aus den gemessenen Lichtintensitäten berechneten Werten für Ω. Dieses Verfahren bzw. diese Vorrichtung läßt sich nicht nur für die verschiedensten Arten von Pulsoximetriesensoren (Reflex-, Transmissionssensoren) anwenden, sondern allgemein für alle Anwendungen, bei denen Konzentrationen bestimmter Substanzen in Flüssigkeiten und besonders Körperflüssigkeiten z.B. durch die Fotometrie lebenden Gewebes bestimmt werden sollen.

Erfindungsgemäß wurde von folgenden Überlegungen ausgegangen:

Humanexperimentell: Es gibt drei Möglichkeiten, direkt menschliches Gewebe für die

KalibrationNalidierung über einen weiten Sauerstoff-Sättigungsbereich einzusetzen und doch zu gewährleisten, daß die Gefahr einer Himschädigung sicher ausgeschlossen ist:

• bestehender Himtod

• Anenzephalie

• vom gesunden Him abgekoppeltes Gewebe mit eigenem Kreislauf, z.B. von Herz-Lungen- Maschine perfundierte Extremität (Arm oder Bein)

[Herz-Lungen-Maschine -> Arterie -> Arteriole -> Kapillare -> Venole -> Vene -> Herz-Lungen-

Maschine]

Ein völlig anderer Ansatz, Absorptionsänderungen durch Perfusion von Gewebe mit menschlichem Blut zu erhalten ist der tierexperimentelle Ansatz, tierisches Gewebe mit menschlichem Blut zu perfundieren. Die spektralen Eigenschaften menschlichen Blutes sind damit natürlich ideal nachgebildet, allerdings ist nach wie vor das tierische Gewebe in vielen wichtigen Punkten, insbesondere dem histologischen Aufbau abweichend vom menschlichen Blut.

Ein weitere erfindungsgemäße Möglichkeit zur Kalibration, insbesondere invasiver fetaler Pulsoximetriesensoren menschliches Gewebe nutzbar zu machen, besteht darin, die

Sauerstoffsättigung einer arteriell und venös geblockten Extremität durch Eigenverbrauch des Gewebes langsam abfallen zu lassen und eine Art Pulsoximetrie zu betreiben, indem man den Sensor einer künstlichen mechanischen Exzitation unterwirft, d.h. z.B. durch Bewegungen des Sensors selbst, die Schichtdicke variiert bzw. Druckschwankungen von außen in das Gewebe fortgeleitet (z.B. oszillierende Manschetten, ähnlich einer Blutdruck-Manschette). Wichtig ist, dabei zu verstehen, daß ein wesentliches Merkmal der Pulsoximetrie verlassen wurde, nämlich das, daß die Transmissionsschwankungen durch Volumenschwankungen der Arteriolen zustande kommen. Bei der„Kapillarbett-Kalibration" wird das gesamte Gewebe Druckschwankungen unterworfen, was eine Verschiebung sämtlicher Gefäßbetten bewirkt: der Arterien und Arteriolen, der Kapillaren sowie der Venolen und Venen. Entsprechend stellt die angezeigte Sauerstoff-Sättigung eine Mischsättigung dar entsprechend der Volumenanteile der verschiedenen Gefäßkomponenten. Dabei ist besonders vorteilhaft, daß die Kapillaren die einzigenGefäße sind, in denen ein nennenswerter Umfang von Sauerstoffaustausch mit dem Gewebe möglich ist. Die

Sauerstoffdiffusion ins Gewebe hinein und der Verbrauch des Sauerstoffs durch das Gewebe führt letztlich zu einem kontinuierlichen Absinken der Misch-Sauerstoff-Sättigung. Als Referenz kommen entweder eine venös bzw. arteriell möglichst weit nach distal vorgeschobene faseroptische Sättigungsmeßtechnik in Frage bzw. Misch-Blutproben, möglichst konstanter Mischverhältnisse, z.B. aus einer Fingerbeere, der durchblutungs-geblockten Extremität (des durchblutungsgeblockten Fingers).

Der Stand der Technik (US-Patent 4,883,055) beschreibt lediglich eine fehlerhafte Alternative zur Pulsoximetrie mit artifiziellen Pulsen, wobei das darin beschriebene Verfahren aufgrund eines fehlerhaften Verständnisses der zugrunde liegenden Pulsoximetrie-Prinzipien so nicht funktioniert. Tierische oder menschliche Gewebe kommen für die extrem niedrigen Sauerstoff-Sättigungen nur dann in Frage, wenn der Sauerstoffmangel keinen Himtod verursachen kann. Dies ist entweder der Fall, wenn das Hirn schon tot ist (Himtod oder Anencephalie - wobei jedoch eine Probennahme naturgemäß mit ethischen Problemen verbunden ist), wobei es prinzipiell unerheblich ist, ob der Kreislauf natürlich ist (Herz, Lunge) oder artifiziell (Herz-Lungen-Maschine), oder wenn das Gewebe nicht mit einem gefährdeten Hirn über ein gemeinsames arterielles Gefäßsystem verbunden ist (abgekoppelte Gewebe z.B. isoliert perfundierte Extremität [artifizieller Kreislauf: Arterie -> Arteriole -> Kapillare -> Venole -> Vene -> Herz-Lungen-Maschine] -> Arterie). Dabei ist zu beachten, daß sich hypoxische Gewebe anders verhalten können, insbesondere der arterielle Gefäßtonus wäre mit Geweben unter normalen Bedingungen nicht vergleichbar. Arteriolen sind sensitiv auf Sauerstoffmangel und reagieren mit einer Veränderung des Gefäßtonus. Bei einem intakten Organismus ist noch die Freisetzung von Katecholaminen zu erwarten, die ihrerseits den Gefäßtonus nochmals beeinflussen.

Tierexperimentelle Modelle haben generell, d.h. unabhängig von der Spezies, die ungünstige Eigenschaft, daß der Aufbau ihrer Haut von der des Menschen prinzipiell sehr verschieden ist. Es ist also keine vollständige anatomische Kompatibilität gegeben. Außerdem basiert die

Pulsoximetrie auf stoffspezifischen Größen, den summierten spektralen Absorptionskoeffizienten der beiden Hämoglobinfraktionen Oxihämoglobin und De(s)oxihämoglobin. Da diese beiden Fraktionen von Spezies zu Spezies variieren, ist es verständlich, daß auch deren Absorptions- koeffizienten nicht identisch sind. So haben sogar aduttes und fetales menschliches Hämoglobin geringfügig verschiedene Spektra. Wollte man die Kalibration also tierexperimentell angehen, müßte man erst die entsprechenden Hämoglobine spektral vermessen. Man erhält dann einen kalibrierten Tier-Pulsoximeter, der nur für die eine Spezies gültige Werte liefert. Der human-fetalen Kalibration kommt man so letztlich nicht näher. [Licht bedeutet in diesem Zusammenhang keineswegs nur sichtbares Licht, sondern weit darüber hinaus auch angrenzende Gebiete insbesondere Infrarot.]

Obwohl die Erfindung anhand der Kalibration eines Pulsoximeters beispielhaft beschrieben wird, ist sie hierauf nicht beschränkt, da das erflndungsgemäße Verfahren bzw. die erfindungsgemäße Vorrichtung selbstverständlich zur Messung sämtlicher Systeme herangezogen werden kann, bei welchen sich bestimmte lichtabsorbierende Parameter einer zu untersuchenden Körperflüssigkeit ändern und mittels Fotometrie gemessen werden können.

[Licht bedeutet in diesem Zusammenhang keineswegs nur sichtbares Licht, sondern weit darüber hinaus auch angrenzende Gebiete, insbesondere Infrarot] Natürliche Gewebe eignen sich nicht sonderiich gut für so extrem niedrige Sauerstoff-Sättigungen, da es einerseits schwierig ist, das mit im System befindliche Gehirn vor dem Sauerstoffmangel zu schützen, andererseits, da die unphysiologisch niedrige Sauerstoff-Sättigung die Gewebe in vieler Hinsicht verändert. Wir beschreiben daher die Erfindung eines künstlichen Gewebe-Modells, das jede Sättigung ohne Übergang von einem physiologischen in einen virtuellen pathologischen Bereich ermöglicht. Das Modell erfüllt folgende Eigenschaften:

• Es simuliert eine Arterien/Arteriolen-Pulsation im dem Sinne, daß zwischen Lichtsender und Lichtempfänger eine Distanzänderung erzeugt werden kann, deren Intensität (Amplitude) und Frequenz in großen Bereichen einstellbar ist.

• Es simuliert femer den Arteriolen-Charakter in dem Sinne, daß pulsierendes, arterialisiertes Blut, d.h. Blut unmittelbar nach dem Gasaustausch in der Lunge, das GewebemodeJI durchströmt. Damit kann prinzipiell jede Sauerstoff-Sättigung im Blut eingestellt werden.

• Es erlaubt die Anwendung des fetalen Transmissions-Pulsoximetrie-Sensors (und anderer [Reflexionssensoren- und Transmissions-] Pulsoximetrie-Sensoren) so, daß der Sensor vollständig und ausschließlich das arterielle Blut im Gewebemodell berücksichtigt.

• Es ermöglicht zudem eine exzellente Reproduzierbarkeit und Genauigkeit (Sauerstoff- Sättigung, Herzfrequenz, Pulsform, Pulsoberwelligkeit), wie sie mit natürlichen Geweben nie erreichbar wäre. Von besonderem Interesse ist eine sinusförmige optische Plethysmographie und die daraus resultierende Reinheit des Frequenzspektrums.

• Es macht unabhängig von biologischen Eigenschaften natürlicher Gewebe wie Ödeme,

Hämatome, Verletzungen. Es macht femer unabhängig von physiologischen Größen wie Blutdruck, Herzfrequenz, Blutfluß. Jede der Größen kann unabhängig eingestellt und konstant gehatten werden.

• Es umgeht die Notwendigkeit, über die Lunge bestimmte (hirngefährdende) Sauerstoff- Sättigungen einzustellen, d.h. ein steady State durch Einatmen eines definiert

zusammengesetzten Gasgemisches (Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid) zu erzeugen.

• Es macht unabhängig von Bewegungsartefakten, von Fremdlicht, Temperaturschwankungen und eingeschränkter Perfusion (Schock).

• Es ermöglicht die notwendige Transparenz und Nachprüfbarkeit bei den Zulassungstellen.

• Es ermöglicht, jede beliebige Spezies zu imitieren/simulieren indem mit dem spezies- spezifischen Blut (Hämoglobin) gearbeitet wird.

Simulation von arteriell durchblutetem Gewebe und/oder Störungen zur Analyse von Pulsoxymetriegeräten mit deren Elektronik, Software und Sensoren Bei der Pulsoximetrie werden üblicherweise zwei oder mehrere Leuchtdioden (LEDs) wechselseitig nacheinander periodisch eingeschaltet und damit die Transmission und/oder Reflexion des ausgestrahlten Lichtes durch das arteriell durchblutete Gewebe ermittelt. Bei der Transmissionspulsoximetrie durchstrahlt Licht von mindestens zwei Wellenlängen das arteriell durchblutete Gewebe und gelangt dann auf einen Fotoempfänger. Erfindungsgemäß wird das Gewebe durch eine lichtundurchlässige Platte ersetzt, so daß kein Licht von den

Leuchtdioden zum Fotoempfanger gelangt. Auf dieser Trennplatte befinden sich in Richtung der LED-Seite des Sensors mindestens zwei Fotodioden und in Richtung der Fotodiode des Sensors eine Leuchtdiode oder eine gleichwertige Simulationseinrichtung für Reflexions- Pulsoximetrie-Sensoren.

Funktionsablauf:

Wenn eine der Sensor-LEDs aufleuchtet, empfängt eine Fotodiode des

Trendplattenanalysators das ungefilterte Licht und wandelt es in geeigneter Form in ein elektrisches Signal um. Die zweite Fotodiode empfangt gefiltertes Licht derart, daß mit ihrem elektrischen Signal die sendende Sensor-LED identifiziert werden kann (Koinzidenz-, Ausschlußkriterien). Z.B.: Ist ein infrarotes Filter vor dieser zweiten Fotodiode angeordnet, kann diese nur die infrarote LED sehen, rote Licht wird dagegen so stark gedämpft, daß keine ausreichende Lichtleistung diese Fotodiode erreicht. Mit dieser Anordnung

(ungefiltertes und gefiltertes Licht) kann man erkennen wie groß die Lichtamplitude ist und welche der LEDs leuchtet. Mit mehreren optischen Filtern und Fotodioden sind auch mehr als zwei LEDs zu unterscheiden.

Das elektrische Signal der ungefilterten Fotodiode wird erfmdungsgemäß logisch und/oder physikalisch in zwei Teilsignale aufgespalten, die proportional den Lichtamplituden der Sensor-LEDs sind.

Omega=(ACrot/DCrot)/(ACir/DCir) vollständig simuliert werden. Die Omega-Gleichung bildet in den meisten Pulsoximetem die Grundlage bzw. Zwischengröße zur Bildung des angezeigten SaQ-Wertes. Die„AC-

Werte" können in geeigneter Weise verändert werden, so daß Herzschlag, Durchblutung, Fingerdicke, Bewegungsartefakte, Rauschen und andere Störungen beliebig simuliert werden.

Mit diesem Trennplattensimulator kann nur sehr exakt und variabel ein Pulsoximeter getestet werden:

• Endkontrolle eines Pulsoximeter-Herstellers

• Überprüfung bei Zulassungsbehörden

• Genaue Funktionstests bei wiederkehrenden Prüfungen beim Anwender

Eigenschaften:

• Trennung des Lichtwegs

• Empfangen der Lichtamplitude

• Erkennen, welche LED leuchtet

• Multiplikatoren für jede einzelne LED-Amplitude

• Multiplikatoren so ausgewählt, daß Grundabsorption, Herzschlag, Durchblutung,

Fingerdicke, Bewegungsartefakte, Rauschen, Störungen und andere Merkmale simuliert werden können

• Generieren eines Lichtsignals mit ein oder mehreren LEDs, das proportional dem

Eingangslicht und den jeweiligen Multiplikatoren ist Somit ist die Ansteuerung der Sensor-LED bekannt. Es kann nunmehr die Trennplatten- LED so angesteuert werden, daß die Sensor-Fotodiode ein Signal erhält, als befände sich ein pulsatil durchblutetes Gewebe darin. Dazu müssen die beiden analysierten Sensor-LED- Funktionen mit virtuellen optischen Eigenschaften eines arteriell durchbluteten Gewebes multipliziert werden. Aus der Synthese der Sensor-LED-Ansteuerung an Seite des

Pulsoximeters und der aufmodulierten Gewebeeigenschaften entsteht ein Signal, das von der Trennplatten-LED an die Fotodiode des Pulsoximeters übergeben wird. Im Einzelnen können folgende Merkmale simuliert werden:

• Grundabsorption

• Herzschlag

• Durchblutung

• Fingerdicke

• Bewegungsartefakte

• Rauschen

• Störungen

• andere Merkmale

Folgende sind die Kemelemente des erfindungsgemäßen Kalibrationsaufbaus (s. Fig.2):

1. PUMPE = HERZ:

Als künstliches Herz wurde eine Rollerpumpe vorgesehen. Mit ihr wurde Blut in einem Kreislauf aus Pumpe, Oxigenator und künstlichem Gewebe entsprechend Herz, Lunge und Gewebe umgepumpt.

2. OXIGENATOR = LUNGE: Als künstliche Lunge dient prinzipiell ein System, das Blut mit Gasen äquilibrieren kann. Als eine mögliche Ausführung wurde ein Faser-Oxigenator verwendet (Firma Terumo, Type CAPIOX 308), der das Blut mit einem Luft bzw. Sauerstoff/Stickstoff-Kohlendioxid-Gasgemisch äquilibriert, dessen Zusammensetzung völlig frei gewählt werden kann. Tausende von dünnen, porösen Kunststoffschläuchen führen das Blut von einem Ende zum anderen, während es von dem

Gasgemisch umgeben ist. Durch die Poren ist ein leichter Austausch möglich. Der Oxigenator enthält zusätzlich einen Wärmetauscher, der von 37°C warmem Wasser durchflössen wird, um das Blut auf der venösen Seite auf Körpertemperatur zu bringen, damit dann die Sauerstoffaufnahme unter den physiologisch korrekten Bedingungen erfolgen kann. Auch andere Temperaturen können analog realisiert werden, damit auch die Kalibration für eine temperaturabhängige Absorption des Blutes durchgeführt werden kann.

3. PLETHYSMOGRAPHIE-SIMULATIONS-ZELLE = KÜNSTLICHES GEWEBE:

Das Kernstück der Erfindung ist das künstliche Gewebe. Es besteht im Prinzip aus einem Behälter, der in den Kreislauf integriert ist und durch den also Blut fließt, das direkt aus dem Oxigenator kommt. In dem Behälter ist ein Pulsoximetrie-Sensor fest montiert. Eine geeignete Vorrichtung bewirkt, daß sich entweder der mittlere effektive Lichtweg zwischen dem Lichtsender und dem Lichtempfänger oder die Absorptionsschichtdicke rhythmisch verändert, etwa mit der Frequenz, evtl. auch mit der Pulsform eines typischen plethysmograflschen Signals. Prinzipiell ist nahezu jede Signalform möglich, insbesondere ist eine Sinusschwingung wegen ihrer spektralen Reinheit vorzuziehen. Der Puisoximetriesensor befindet sich ganz oder zumindest so weit in Blut wie es notwendig ist, um die Lichtstrecke zwischen Sender und Empfänger vollständig und inklusive der streuungsbedingten Umwege durch Blut gehen zu lassen. In dieser Anordnung erzeugt jede der pulsatilen Distanzänderungen bzw. Änderungen der Absorptionsschichtdicke eine Änderung der Transmission gemäß dem Gesetz von Lambert und Beer, das die Verhältnisse recht gut beschreibt, obwohl viele seiner Voraussetzungen, insbesondere das Fehlen jeglicher Streuung, nicht erfüllt sind. Wie in der Pulsoximetrie üblich, vermißt man diese Transmissionsänderung in beiden (evtl. auch einmal mehreren Wellenlängen, um noch mehr Hämoglobin-Fraktionen oder andere relevante Farbstoffe in ihrer relativen Konzentration zu bestimmen) Hämoglobin- Fraktionen. Die Meßwerte werden dann elektronisch erfaßt, letztlich irgendwann in zwei Kanäle getrennt, analog -> digital gewandelt und bestimmte Werte gebildet, insbesondere eine

Zwischengröße, die in der Literatur meist Omega genannt wird. Die genaue mathematische Ableitung folgt weiter unten.

Das Prinzip des erfindungsgemäßen Gewebemodells ist eine mechanische, mittlere effektive Lichtwegsänderung zwischen Lichtsender und Lichtempfänger in bzw. unter Blut, dessen

Sauerstoff-Sättigung eingestellt werden kann, bzw. untersucht werden soll. Pulsationen des mittleren effektiven Lichtweges Sender -> Empfänger bzw. Pulsationen der werden nicht durch Blutdruckamplituden erzeugt, sondern der SENSOR BEFINDET SICH IM BLUT und der MITTLERE EFFEKTIVE LICHTWEG BZW. DIE EFFEKTIVE

ABSORPTIONSSCHICHTDICKE WIRD DIREKT MECHANISCH PULSATIL VERÄNDERT. Konsequenz:

• VOLL GÜLTIGE WERTE

• KEINE EINSCHRÄNKUNGEN DURCH UNVERTRÄGLICHKEIT NIEDRIGER SAUERSTOFFSÄTTIGUNGEN BZW. DURCH BEWEGUNGSARTEFAKTE.

Das Gewebemodell besteht in einer möglichen, erfindungsgemäßen Ausführung aus einer Kammer (z.B. aus Metall) mit einem abnehmbaren Deckel. Eine Seite der Kammer bildet ein großer Topfmagnet, der über einen praktisch nicht dehnbaren Faden im Inneren der Kammer die mittlere effektive Lichtwegsänderung und damit auch die Transmissionsänderung bewirkt.

Beim fetalen Transmissions-Pulsoximetrie-Sensor (Bild siehe Abbildung) bietet sich an, die Spiralfeder selbst als Rückstellkraft einzusetzen und die Feder einfach rhythmisch

auseinanderzuziehen. Wird der Magnet wieder stromlos, so zieht sich die Spirale wieder zusammen und nimmt den Faden und den bewegten Magnetanker (oder eine Topfspule) mit zurück. Es gibt eine Reihe verschiedener Gründe, das Blutvolumen möglichst gering zu hatten:

Fetalblut steht nur in kleinen Mengen zur Verfügung, insbesondere wenn es als Nabelschnur- Einschlußblut gewonnen wurde. Außerdem sind kleine Blutmengen weniger träge, sowohl im Wärmetauscher, als auch beim Äquiiibrieren mit Gasen. • In einer weiteren, erfindungsgemäßen Ausführung erfolgt die Änderung der Absorption durch periodisches Einbringen eines transparenten Körpers, z.B. eines Glaskeils oder einer Glasstufe, die Blut verdrängt. So kommt eine Blutschichtdickenveränderung zustande. Ein Servomotor mit wechselnder Drehrichtung und einer Gewindespindel zur Umsetzung der Rotationsbewegung in eine Translationsbewegung bewegt den optischen Keil zwischen Lichtsender und

Lichtempfänger. Dieses Kalibrationsprinzip kann so verwendet werden bei fetalen

Transmissions-Pulsoximetrie-Sensoren bei denen sowohl Licht-Emitter- als auch

Lichtempfänger innerhalb des Gewebes zu liegen kommen d.h. mit der Spirale eingestochen werden. Diese sogenannten inside-inside-Sensoren können folgendermaßen aufgebaut sein: In dem Teil der Spirale, der im appiizierten Zustand im Gewebe zu liegen kommt, sind zwei einander gegenüber liegende Fenster aus der Spirale herausgearbeitet. In einem Fenster sind die beiden LEDs angeordnet, im anderen ist eine kleine Fotodiode plaziert.

• Das gesamte System ist ein künstlicher Kreislauf, d.h. die Komponenten sind analog ihrer Stellung im Organismus im Kreis angeordnet. Das Blut wird also im Kreis(lauf) (um-)gepumpt.

Die Pulsoximetrie ist eine kontinuierliche Fotometrie lebenden, arteriell, d.h. pulsatil durchbluteten Gewebes in typischerweise zwei Spektralbereichen. Sie beruht auf der Tatsache, daß Hämoglobin in zwei Fraktionen vorliegt, als oxigeniertes Hämoglobin und als deoxigeniertes Hämoglobin. Diese beiden Hämoglobinfraktionen unterscheiden sich in ihrer spezifischen spektralen Absorption, sind also zwei verschiedene Farbstoffe. Man kennt dies aus der Beobachtung, daß z.B. Venen oder Blutergüsse blau erscheinen, sauerstoffarmes Hämoglobin also blau wirkt, gut mit Sauerstoff versorgtes, z.B. Sonnenbrand, Entzündungen dagegen rot.

Für die Pulsoximetrie wird Gewebe durchstrahlt, die absolute Schichtdicke, z.B. die Dicke eines Fingers ist aber nicht bekannt. Die erhaltene Sauerstoffinformation wird daher nicht absolut (z.B. in Gramm pro Liter) sein, sondem relativ: Man erhält die prozentuale Sauerstoff-Sättigung, das ist der Anteil oxigenierten Hämoglobins am Gesamthämoglobin.

Unter Gesamthämoglobin wird in diesem Zusammenhang die Summe aller meßbaren

Hämoglobine verstanden, das sind bei nur zwei Spektralbereichen die zwei Fraktionen:

oxigeniertes Hämoglobin und deoxigeniertes Hämoglobin. Liegen keine anderen

Hämoglobinfraktionen in nennenswertem Ausmaß vor, so mißt die Pulsoximetrie zuverlässige Werte. Liegen aber z.B. Methämoglobin oder Carboxihämoglobin in höheren Konzentrationen vor, so entstehen systemimmanente Fehler.

Pulsoximetrie gibt es prinzipiell in zwei Varianten, die Transmissionspulsoximetrie und die

Reflexionspulsoximetrie, je nach vorwiegendem Strahlengang. Werden Lichtsender und

Lichtempfänger durch das Gewebe optisch nahezu vollständig voneinander getrennt, befindet sich also das Gewebe mehr oder weniger in der Mitte zwischen Sender und Empfänger, so spricht man von Transmissionspulsoximetrie. Von Reflexpulsoximetrie spricht man, wenn Sender und

Empfänger im wesentlichen auf der gleichen Seite des Gewebes außen auf der Haut angeordnet sind und im Sender erzeugtes Licht direkt oder indirekt den Empfänger erreichen kann. Es ist ein wesentliches Merkmal der Reflexpulsoximetrie, daß auch Licht den Empfänger erreicht, das das Gewebe nicht wirklich durchstrahlt hat, sondem im Sinne eines optischen Shunts (Kurzschlusses) den Empfänger erreicht (indem es z.B. in den obersten Homhautschichten fortgeleitet wird). Wie diese Definition vermuten läßt, sind fließende Übergänge möglich, wenn durch spezielle

Maßnahmen der Anteil an Shunt-Licht klein wird.

Die Pulsoximetrie mißt die arterielle Sauerstoff-Sättigung. Sauerstoff-Sättigung ist definiert als der Anteil von oxigeniertem Hämoglobin am Gesamthämoglobin: c

l

Prinzipiell doppelsinnig kann der Begriff„Gesamthämoglobin" interpretiert werden. Je nachdem, ob man darunter lediglich die Summe aus oxigeniertem Hämoglobin und deoxigeniertem Hämoglobin versteht, führt dies natürlich zu einer anderen Sauerstoffsättigung, als wenn man noch weitere eventuell vorkommende Hämoglobinfraktionen mit in die Summe einbezieht. Man hat zur besseren Unterscheidung zwei Begriffe gebildet:

- fraktionelle Sauerstoff-Sättigung und

- funktioneile Sauerstoff-Sättigung. Die korrekteste Definition bezieht die Konzentration von oxigeniertem Hämoglobin auf die Summe aller denkbaren Hämoglobin-Fraktionen als Gesamthämoglobin:

b

Aus praktischen Gründen ist es sinnvoll, sich auf ein Gesamthämoglobin zu beschränken, das man sich aus nur zwei Komponenten bestehend vorstellt: den beiden optisch mit zwei Wellenlängen meßbaren Hämoglobin-Fraktionen, oxigeniertem Hämoglobin und deoxigeniertem Hämoglobin (Zwe'hWellenlängen-Pulsoximetrie): _x

Die aussagefähigste Sättigungsdefinition ist sicherlich die fraktionelle Sauerstoff-Sättigung. Dennoch ist die von Pulsoximetem bestimmte funktioneile Sauerstoff-Sättigung klinisch sehr brauchbar (wenn man von den letztlich seltenen und/oder geringgradigen Dyshämoglobinämien absieht) . Für didaktische Zwecke überspitzt wurde diese Problematik öfter so ausgedrückt: Die Pulsoximetrie kann entweder die richtige Sauerstoff-Sättigung falsch oder die falsche Sauerstoff- Sättigung richtig messen. Man hat sich entschieden die falsche Sauerstoff-Sättigung richtig zu messen, da sie doch in den meisten Fällen klinisch relevante Ergebnisse liefert.

Theoretisch wäre es möglich mittels mehrerer enger Spektralbereiche noch weitere

Hämoglobinfraktionen meßbar zu machen (Multi-Wellenlängen-Pulsoximetrie) .

Pulsoximeter müssen meist nicht vom Anwender kalibriert werden, lediglich einmal werden sie herstellerseitig kalibriert.

Unter Kalibration versteht man die Herstellung eines Zusammenhanges zwischen der vom

Pulsoximeter berechneten Meßgröße Omega (meist in der Literatur verwendet, Definition siehe unten) und der wirklich im untersuchten Gewebe vorliegenden Sauerstoff-Sättigung. Letztere muß mit einer Methodik bestimmt werden, deren Meßgenauigkeit bekannt und ausreichend ist, d.h. die die des zu kalibrierenden Pulsoximeters deutlich übersteigt. Hierzu finden meist sog. CO-Oximeter Verwendung (z.B. OSM3 von Radiometer oder ABL 270 von Ciba Geigy Coming), mit deren Hilfe man die Sauerstoff-Sättigung von Blutproben direkt bestimmen kann. Prinzipiell kommen auch Blutgasanalysatoren zur Bestimmung der Sauerstoff-Sättigung aus Blutproben in Frage, aber sie berechnen die Sauerstoff-Sättigung aus verschiedenen gemessenen Größen (Partialdrucken) unter Verwendung einiger Hypothesen. Naturgemäß ist die zu erwartende Genauigkeit einer direkt gemessenen Größe höher als die einer aus indirekt gemessenen Größen errechneten.

Um einen Pulsoximeter mit einem CO-Oximeter zu kalibrieren muß man ein Gewebe haben, an dem man Pulsoximetrie anwenden kann, z. B. einen Finger. Es werden dann innerhalb eines sinnvollen und ethisch vertretbaren Bereichs durch Atmung von Stickstoff-Sauerstoffgemischen mit definierter Sauerstoffkonzentration stabile Sauerstoff-Sättigungen im arteriellen Blut erzeugt, so daß diese Sauerstoff-Sättigungen, die mit Blutproben am CO-Oximeter gewonnen werden, dem zu kalibrierenden Pulsoximeter zugeordnet werden können. Es ergibt sich so ein Zusammenhang zwischen einer bekannten Sauerstoff-Sättigung und einer zu bestimmenden. Es ist das Ziel dieser Messungen den Pulsoximeter so zu kalibrieren, daß er die wirklichen Verhältnisse (bezogen auf den Standard CO-Oximeter) wiedergibt.

Das durchstrahlte Gewebe kann man sich aus mehreren Schichten zusammengesetzt denken, von denen jede zur Gesamtabsorption beiträgt. Das nebenstehende Schema greift die wichtigsten Schichten heraus.

Das Lambert-Beer'sche Gesetz beschreibt die Absorption von Licht durch ein absorbierendes Medium. Obwohl einige Grundvoraussetzungen für dieses Gesetz nicht erfüllt sind

(monochromatisches Licht, geringe Konzentration, keine Streuung), lassen sich die realen Absorptionsverhältnisse in der Pulsoximetrie erstaunlich gut beschreiben. Für die zusätzliche Absorption des Gewebes bei jedem Herzschlag ist eine Schichtdickenzunahme des Gewebes verantwortlich, hervorgerufen durch zusätzlich einströmendes arterielles Blut und eine Ausdehnung der Arteriolen. Die anatomisch verantwortliche Struktur für die Pulsoximetrie sind also die Arteriolen.

mit: I = Intensität des Lichtes nach Durchlaufen der Schichtdicke d

lo = Intensität des eingestrahlten Lichtes

c = Konzentration des Farbstoffes (wellenlängenunabhängig)

d = Schichtdicke des absorbierenden Farbstoffs (wellenlängenabhängig durch Streuung) ε = spezifischer Absorptionskoeffizient (gültig nur für eine bestimmte Wellenlänge)

Eine pulsatile Schichtdickenzunahme kann folgendermaßen ausgedrückt werden:

Ergebnis: Es ist wichtig zu verstehen, daß sowohl die konstante Absorptionsstrecke (d) als auch die puisatile Absorptionsstrecke δ das Blut enthalten müssen, dessen Sauerstoff-Sättigung bestimmt werden soll, also das arterielle bzw. besser das arterialisierte Blut.

Es kommen hierfür prinzipiell drei Alternativen in Frage:

1. Echtes menschliches Gewebe (Probanden, Patienten) eines intakten, lebensfähigen

Organismus normal, d.h. durch ein vitales Herz perfundiert,

2. Echtes menschliches Gewebe eines letztlich nicht lebensfähigen Organismus (Himtod,

Anencephalie) normal, d.h. durch ein intaktes Herz perfundiert, evtl. auch künstlich perfundiert

(Herz-Lungen-Maschine). Ethik ?

3. Tierisches Gewebe,

a) vollständiges lebendes Tier, natürlich perfundiert (Herz) bzw.

b) vollständiges totes bzw. anästhesiertes Tier, künstlich perfundiert (tierexperimentelle Herz- Lungen-Maschine)

c) Körperteil oder Organ eines Tieres, dessen Gefäße gut zugänglich sind so, daß es künstlich perfundiert (tierexperimentelle Herz-Lungen-Maschine) und von Blut durchströmt werden kann.

4. Künstliches Gewebe, d.h. Gewebemodell für die Pulsoximetrie, das gewissermaßen als

Minimalforderung die wesentlichen Eigenschaften von Arteriolen besitzen muß, da Arteriolen das anatomische Substrat der Gewebspulsatilität und damit verantwortlich für die optische Plethysmographie sind. Das künstliche Gewebe-Modell muß also wenigstens folgende

Eigenschaften bzw. Komponenten aufweisen:

a) einen Hohlraum,

- der von arterialisiertem Blut, d.h. Blut definierter Sauerstoff-Sättigung durchströmt werden kann

- der in mindestens einer Dimension optisch transluzent oder transparent ist

- und dessen Abmessungen, wie sich dehnende Arteriolen, pulsatil veränderlich sind. In Einhaltung dieser Eigenschaften sind bisher verschiedene künstliche Gewebe vorgeschlagen worden. Zur Untersuchung von Fingersensoren wurde zum Beispiel eine Art Schlauch angegeben, der, mit Blut gefüllt, im Inneren des Fingersensors zu liegen kommt. Werden

Druckschwankungen im Schlauch erzeugt, so entsteht eine Änderung des Schlauchdurchmessers. Diese Schichtdickenänderung wird vom angeschlossenen Pulsoximeter ebenfalls registriert und als optisch plethysmographisches Signal gedeutet. Es wird so die Sauerstoff-Sättigung der veränderlichen Blutschicht bestimmt, das ist bei dem vorliegenden künstlichen Gewebe die Sauerstoff-Sättigung der gesamten durchstrahlten Blutschicht. Es wurden noch andere Vorschläge gemacht, um veränderliche Blutschichtdicken zu erzeugen. Physikalische Gesetze und mathematische Ableitungen

In der folgenden mathematischen Ableitung wird auf die Figuren 3 und 4 Bezug genommen. Die verwendeten Abkürzungen und Bezeichnungen haben folgende Bedeutungen: lo = einfallende Lichtintensität

lout = austretende Lichtintensität

c = Konzentration des absorbierenden Mediums

ε = Extinktionskoeffizient des absorbierenden Mediums

d = Schichtdicke

δ = zusätzliche Schichtdicke

A ⁾

Bezieht man die austretende Lichtintensität (Lut ) auf die einfallende

Lichtintensität ( lo), dann erhält man die relative Lichtabschwächung:

Werden nun der Quotient der relativen Lichtabschwächungen jeweils mit der Dicke d und der Dicke d+δ gebildet:

Nach dieser Einführung betrachten wir ein System mit mehreren Extinktionskoeffizienten und mit variablen und konstanten Schichtdicken.

L ax

>

Aus dieser Herleitung ist sofort erkennbar, daß alle nicht veränderten Schichtdicken und deren Extinktionskoeffizienten sowie Konzentrationen eliminiert wurden, ebenso wird durch diese

Quotientenbildung das absolute Eingangslicht eliminiert.

Wenn man auch mehrere Absorber mit unterschiedlichen Extinktionskoeffizienten einführt, gilt allgemein:

Auf diesem fotometrischen Prinzip beruht die Pulsoximetrie. Bei dieser Art der Messung werden alle konstanten Schichten und somit auch deren Extinktionskoeffizienten wie z.B. Knochen, Gewebe, die absolute Meßstrecke (z.B. Fingerkuppe <-> Ohrläppchen) eliminiert.

Nur der arteriell durchblutete Teil ist für den pulsatilen Teil der Transmission verantwortlich und somit ist die arterielle Sauerstoff-Sättigung bestimmbar.

(Eventuelle weitere pulsatile Anteile wie Venenpulsation oder andere Verdrängungseffekte können vernachlässigt werden.)

Dieser strenge mathematische Zusammenhang gilt jedoch nur bei folgenden Voraussetzungen bzw. Einschränkungen:

- optisch homogenes Medium

- keine optische Streuung

- monochromatisches Licht

- Pulsation nur der zu messenden Medien, bzw.

andere pulsatile Anteile vemachlässigbar

Wegen dieser strengen Anforderungen kann die funktionelle Sauerstoff-Sättigung praktisch nicht berechnet werden. Sie wird mit Hilfe einer empirisch ermittelten Kalibrationskurve bestimmt.

( )

Diese empirische Kalibrationskurve berücksichtigt alle Abweichungen von den idealen

Bedingungen für die Gültigkeit des Lambert-Beer'schen Gesetzes. Die Fig. 5 zeigt beispielhaft 3 Kalibrationskurven. Anhang: In der Literatur wird häufig eine vereinfachte Gleichung zur Berechnung der Meßvariablen Ω angegeben. Sie leitet sich wie folgt her:

Einzelheiten der Gewebe-Simulation: Wie oben gezeigt, stellen Gewebe optische Wegstrecken dar, die zeitlich konstant oder veränderlich, sowohl Absorption als auch Streuung teilweise auch Reflexion aufweisen, abhängig von der spektralen Lage und Breite des Lichts. Einzelne Komponenten setzen sich zu einem gemeinsamen optischen Weg zusammen. Blutleeres Gewebe (z.B. nach dem„Auswickeln" und anschließendem arteriellen Block oder nach spülender arterio-venöser Perfusion mit einer isotonen wässrigen Lösung) erscheint weißlich und streut das Licht unvermindert stark. Blut besteht nach dem Absetzen (Zentrifugation) zellulärer Bestandteile aus einer mehr oder weniger klaren und weitgehend farblosen wässrigen Lösung. Der zelluläre Anteil streut das Licht stark. Sowohl Gewebe als auch Blut (nicht entmischt) weisen also sowohl Absorption als auch Streuung auf. Beide, Streuung und Absorption sind wiederum abhängig von der Wellenlänge. Diese optischen Eigenschaften gelten sowohl für zeitlich veränderte optische Wege als auch für konstante. Wichtig ist, daß die optischen Eigenschaften verschiedener relevanter anatomischer Strukturen im Detail simuliert werden können:

A) Absorption und Streuung und Blutanteil (Anteil der Körperflüssigkeit) im zeitlich unveränderlichen Gewebe lassen sich wie folgt beeinflussen:

Blut/Hämoglobin trägt je nach Art und Konzentration (bzw. Konzentrationsverteilung der

Hämoglobinkomponenten [z.B. Sauerstoff-Sättigung] erheblich zu Absorption und geringergradig auch zu Streuung im Gewebe bei. Man kann sich sowohl die Streuung als auch die Absorption blutgefüllten Gewebes also aus je zwei hintereinander-geschalteten Komponenten

zusammengesetzt denken, die Reihenfolge spielt dabei keine wesentliche Rolle. Will man den Anteil des (blutleeren) Gewebes simulieren kann man ein weißes (farbneutrales) , streuendes Material, zum Beispiel ein Stück Milchglas einsetzen. Ideal ist es jedoch, die Streuwirkung unabhängig von der Schichtdicke zu verändern. Dazu kann man winzige Streuzentren z.B. kleine, einige Mikrometer große silanisierte Glaskugeln, ca. in der Größe von Erythrozyten in Gießharz eindispergiert. Sie entfalten ihre Streuwirkung aufgrund eines Sprunges im Brechungsindex der beiden optischen Medien, Streuzentrum und umgebendes Gießharz. Günstig ist, wenn diese Streuzentren ausschließlich streuen d.h. selbst möglichst wenig absorbieren, also möglichst transparent sein sollten. Der Lichtverlust ist so trotz guter Streuwirkung gering. Will man bewußt den Lichtverlust dennoch erhöhen, kann man mit Titandioxid eine stärkere Streuung kombiniert mit stärkerer Absorption hervorrufen. Durch ausgewogenen Einsatz der beiden Streukomponenten läßt sich ein Streuungs-/Absorptions-Körper aufbauen, den man an einer geeigneten Stelle im Lichtweg plaziert. Mit ihm läßt sich ein weiter Bereich von zusätzlicher Streuung / Absorption überstreichen, mit dem sich eine sehr flexible Simulation der nicht-pulsatilen Gesamt-Streuung und Gesamt-Absorption blutgefüllten Gewebes herstellen läßt.

Bringt man solche Streuungs/Absorptions-Körper in den geometrischen Lichtweg, so ersetzt er dort die Körperflüssigkeit (Blut) mit folgenden Konsequenzen:

• Die Streuung steigt oder fällt je nachdem, ob die Streuwirkung des Streu ungs/Absorptions- Körpers größer oder kleiner ist als die verdrängte Körperflüssigkeit.

• Die Schichtdicke der Körperflüssigkeit verringert sich. Da aber vorteilhafterweise die Absorption des Streuungs/Absorptions-Körpers deutlich geringer gewählt wird als die Absorption der

Körperflüssigkeit, folgt daraus, daß

• die Körperflüssigkeits - spezifische Absorption fällt - die Lichtintensität steigt

• bei unveränderter pulsatiler Absorption steigt folglich die Moduiationstiefe.

• Aus der Kombination von gestiegener Lichtintensität und erhöhter Modulationstiefe ergibt sich ein verbessertes Signal/Rausch- Verhältnis.

Es lassen sich somit die

• nicht-pulsatile absolute Absorption • die nicht-pulsatile Streuung und

• die Modulationstiefe

auf gewünschte und/oder das Gewebe optimal simulierende Werte einstellen. Obwohl die Lokalisation des Streuungs-/Absorptions-Körpers im Strahlengang prinzipiell unerheblich ist, gibt es bevorzugte Positionen: z.B. unmittelbar über den LEDs (Lichtsender) oder über dem Sensor Lichtempfänger. Ein Ort in der Mitte ist macht Schwierigkeiten hinsichtlich seiner Befestigung. B) Absorption und Streuung und Blutanteil (Anteil der Körperflüssigkeit) im zeitlich veränderlichen, pulsatilen Teil Gewebe lassen sich wie folgt beeinflussen:

Die Streuung von Blut, hängt im wesentlichen vom Anteil an zellulären Bestandteilen ab, d.h. vom Hämatokrit. Die einfachste Beeinflussung ist folglich die Veränderung des Hämatokrit, die jedoch Streuung und Absorption gemeinsam beeinflußt. Wird es nötig, Streuung und Absorption getrennt zu modifizieren, kann man Streuung und Absorption durch Zusetzten von Partikeln im Sinne von Schwebekörpem erhöhen. Sie bilden winzige Streuzentren z.B. kleine, einige μm große

Kunststoffkugeln, ca. in der Größe von Erythrozyten. Sie entfalten ihre Streuwirkung aufgrund eines Sprunges im Brechungsindex der beiden optischen Medien: Streuzentrum und umgebendes Blut. Diese künstlichen Partikel können entweder streuen oder absorbieren oder beides. Um eine Entmischung zu vermeiden, sollte das spezifische Gewicht der Partikel auf das der

Körperflüssigkeit abgestimmt sein. Liegt der Schwerpunkt auf einer Beeinflussung der Streuung, so wählt man vorteilhafterweise transparente, sphärische (kugelförmige) Partikel mit möglichst geringer Eigenabsorption. Will man bewußt die Absorption verändern, wählt man Partikel mit einer Absorption, ungefärbt (z.B. Titanoxid) oder gefärbt.

Diese Schwebekörper sollten in ihrem spezifischen Gewicht dem von Blut weitgehend

entsprechen, damit keine Entmischung stattfindet sobald das Blut unbewegt ist. Man sollte femer beachten, daß ein Zusatz von Streupartikeln zu Blut, dieses für CO-Oximeter-Analysen unbrauchbar macht, da die Ultraschall-Ηämolyse" dieser Partikel natürlich nicht gelingt.

Die Methoden der isolierten Beeinflussung von Streuung und Absorption der Körperflüssigkeit haben ihren Wert weniger in der Simulation der Körperflüssigkeit, die durch sich selbst ja bereits hinreichend simuliert ist. Vielmehr lassen sich durch isolierte Beeinflussung eines einzelnen Parameters komplexe Konstellationen leichter verstehen.

Erfindungsgemäß wird der mittlere effektive Lichtweg zwischen Sender und Empfänger direkt mechanisch verändert unter der Maßgabe, daß die virtuelle optische Küvette dazwischen mit der zu untersuchenden Körperflüssigkeit, z.B. Blut angefüllt ist, zumindest in einem Umfang, der sicherstellt, daß zumindest der optische Raum, in dem die Änderung des mittleren effektiven Lichtwegs erfolgt, nahezu komplett von der Körperflüssigkeit (Blut) angefüllt ist, abgesehen z.B. von einem optischen Verdrängungskörper und/oder mechanischen Haltevorrichtungen und ähnlichem.

Meßtechnisch ist noch von besonderer Bedeutung, daß Sender und Empfänger immer dann nicht notwendigerweise einander zugewandt sein müssen, wenn die Körperflüssigkeit ein gewisses Maß an Streuung aufweist, wie das bei Blut der Fall ist. Die im Blut enthaltenen Zellen erzeugen eine Streuung, die, abhängig vom Hämoglobingehalt/Hämatokrit, indirekte Lichtwege zuläßt. Sender und Empfänger können sogar vollständig voneinander orientiert sein. Bis zu Werten von 5g Hämoglobin/dl hinunter sind indirekte Lichtwege problemlos möglich. Da die Streuung im natürlichen Gewebe noch deutlich größer ist, ist sichergestellt, daß voneinander weg orientierte Sensor-Konstruktionsprinzipien nicht auf Schwierigkeiten stoßen. In der Regel werden die Sensoren, insbesondere Sender und Empfänger, wenigstens teilweise von der Körperflüssigkeit umspült sein. Es ist jedoch auch möglich, sowohl Sender als auch Empfänger parallel oberhalb des Spiegels der Körperflüssigkeit anzuordnen, so daß praktisch eine

Reflexionsmessung durchgefühlt wird, wobei dann erfindungsgemäß Sender und/oder Empfänger vorzugsweise mit einer Frequenz, die der natürlichen Herzfrequenz des Menschen nahekommt, um ihre Ausgangslage in Schwingung versetzt werden, so daß das natürliche pulsatile Verhatten eines Gewebes, etwa eines menschlichen Fingers oder eines menschlichen Ohrläppchens meßtechnisch imitiert wird.

Beschreibung der Zeichnungen:

Die Fig. 1 zeigt schematisch den Strahlengang in einer erfindungsgemäßen

Kalibrationseinrichtung. Blut steht für Blut oder einen Blutersatz (im wesentlichen eine wäßrige Farbstofflösung). Um eine Lichtquelle herum (40) befindet sich die diffus streuende

Farbstoffschicht. Die Pfeile zeigen den Strahlenverlauf (gestreute und nicht-gestreute Anteile) innerhalb der Meßvorrichtung an. Die auf die Fotodiode (FD) auftreffende Strahlung wird aufgezeichnet und ausgewertet. Es ergibt sich bei der erfindungsgemäßen Anordnung ein virtueller Küvettenrand (VK; Abstand von der Lichtquelle bei dem die rückgestreuten Anteile des Lichts zu schwach sind). Die diffus streuende Farbstoffschicht befindet sich im gesamten durch Streuung erfüllten optisch relevanten Raum.

Die Fig. 2 zeigt schematisch den erfindungsgemäßen Kalibrationsaufbau. Die Figur 3 zeigt den prinzipiellen Aufbau einer Absorptionszelle insbesondere bei der

Pulsoximetrie (theoretisch). Die Figur 4 gibt einen typischen idealisierten Verlauf der Absorption in einer solchen Zelle in Abhängigkeit von der Schichtdicke wieder.

Fig. 5 (nicht maßstabgetreu) veranschaulicht ein Ausführungsbeispiel eines Transmissions- Sensors (1) für die fetale Pulsoximetrie, wie in Patentschrift DE 3810008 C1 beschrieben. Er besteht aus einer spiralenförmigen Kanüle (2), die in einen Sensorkörper (3) eingebettet bzw. eingeklebt ist. In die Stahlspirale ist ein Fenster eingearbeitet, in die als Lichtquellen LEDs (4) transparent eingeklebt sind. Auf dem Boden des Sensorkörpers (3) ist eine Fotodiode (5) montiert, die nur durch eine dünne, optisch durchlässige Schicht getrennt, auf der Hautoberfläche zu liegen kommt, wenn die spiralförmige Kanüle (2) in die kindliche Kopfhaut eingeschraubt wird. Auf diese Weise befindet sich lebendes Gewebe zwischen den LEDs (4), die im Inneren des Gewebes zu liegen kommen und der Fotodiode (5), die auf der Kopfhaut zu liegen kommt. Sowohl die LEDs (4), als auch die Fotodiode (5) sind über das Sensorkabel (6), das z.B. als Kabel oder wie hier gezeichnet, als flexible Schaltung ausgeführt ist, angeschlossen. Das Sensorkabel (6) kann zudem EKG-Pole leiten. Die weiteren Bezugszeichen haben die folgende Bedeutung:

28 = Fenster

29 = Kontaktfläche

Fig. 6 (nicht maßstabgetreu) zeigt das Kalibrationssystem für die (fetale) Pulsoximetrie. Die Hauptkomponenten des Systems sind die Rollerpumpe (15), die als künstliches Herz Verwendung findet, der Faseroxigenator (17), der Blut mit einem Gasgemisch aus der Präzisionsflußregelung (20) äquilibriert, und die Plethysmographie-Simulations-Zelle (14), die den zu kalibrierenden Sensor (1) enthält. Die Präzisionsregelung (20) stellt mittels eines Flow-Einstellers für Stickstoff (18) und eines Flow-Einstellers für Sauerstoff (19) ein Stickstoff-Sauerstoff-Kohlendioxid-Gemisch so her, daß sich Sauerstoffkonzentrationen von ca. ½ - 5% ergeben. Dieses Gasgemisch fließt durch den Faseroxigenator (17) und strömt als Abluft (21) frei ab. Durch diesen Oxigenator (17) und durch die Plethysmographie-Simulations-Zelle (14) wird mit Hilfe der Rollerpumpe (15) mit Antrieb (16) (Schrittmotor) Blut in einen Kreislauf gepumpt. Dazu muß sichergestellt sein, daß das Blut für die Äquilibrierung im Faseroxigenator (17) eine definierte Temperatur aufweist. Dies wird mit Hilfe des temperatur-stabiiisierten Wasserbades (23) bewerkstelligt, das Wasser konstanter Temperatur durch den Wärmetauscher des Faseroxigenators (17) pumpt. Die Rollerpumpe (15) wird von einer Antriebseinheit (16) angesteuert, damit der richtige Blutfluß im Kreislauf aus Rollerpumpe (16), Plethysmographie-Simulations-Zelle (14) und Faseroxigenator (17) erreicht wird. Da Blut zum Schäumen neigt, bedarf es einer Entlüftung (22), die gegebenenfalls kurzzeitig geöffnet wird.

Die weiteren Bezugszeichen haben die folgende Bedeutung:

24 = Blutkonserve

25 = Pulsoximeter

26 = Anzeige 27 = Stromquelle für Magnetanregung

Fig. 7 (nicht maßstabgetreu) zeigt die Plethysmographie-Simulations-Zelle (14): Eine

Sensorhatterung (7) fixiert den Sensor (1) fest und unbeweglich. Da die spiralenförmige Kanüle (2) die mechanischen Eigenschaften einer Feder aufweist, kann der mittlere effektive Lichtweg der LEDs (4) von der Fotodiode (5) durch Zug an der Nadelspitze variiert werden. Dieser Zug wird vom Elektromagneten (9) zunächst auf das Magnetjoch (10) ausgeübt und vom elastischen Ohrring (11) elastisch abgefedert. Ein nicht elastischer Zugfaden (8) überträgt die Bewegungen des

Magnetjochs (10) auf die Nadelspitze. Schickt man repetitiv Strom durch den Elektromagneten (9), so wird auch die Spitze der spiralenförmigen Kanüle (2) rhythmisch bewegt. Da die ganze

Plethysmographie-Simulations-Zelle (14) durch ihren Blutzufluß (12) und den Blutabfluß (13) von Blut durchströmt wird, befindet sich auch Blut zwischen der Lichtquelle (4) und dem

Lichtempfänger (5). Es entsteht so eine repetitiv, z.B. periodisch veränderliche Schichtdicke an Blut, der zu fotometrierenden Körperflüssigkeit zwischen den LEDs (4) und der Fotodiode (5). Da durch den Zug mit dem inelastischen Zugfaden (8) nur Bewegungen in einer Richtung möglich sind, also nicht gedrückt werden kann, ist es vorteilhaft, die spiralförmige Kanüle vorzuspannen, z.B. indem man am Magnetjoch (10) über eine Gleichspannung (Offset) durch den

Elektromagneten (9) konstant zieht. Die so vorgespannte Wegstrecke sollte größer sein als die halbe Amplitude der repetitiven Auslenkung.

Die weiteren Bezugszeichen haben die folgende Bedeutung:

3 = Sensorkörper

6 = Sensorkabel

28 = Fenster

30 = Magnetwicklung

31 = Nadel mit Zugfaden verklebt

32 = Zugrichtung

Es ist bei der praktischen Umsetzung der Erfindung zunehmend klar geworden, daß für die perfekte Gewebsimrtation in der Kalibrationskammer in hohem Maß auch die Opazität zu beachten ist.. Die Diffusionswirkung von Blut ist erstaunlich gering - über lange Strecken bleibt im Blut offenbar eine Strahlrichtung erhalten. Der mit Abstand größte Beitrag zur

Diffusionswirkung des Gewebes wird nicht vom Blut, sondern vom Gewebe selbst geleistet.

Übersetzt man dies auf die Verhältnisse in der Kalibrationskammer, muß die Diffusität entweder vor dem LED-Fenster, oder vor dem Fotodioden-Fenster, oder durch den Modulator (Keil) erzeugt werden.

Es gibt ja prinzipiell zwei Möglichkeiten, optisch Diffusität zu erzeugen: a) Man erzeugt durch Schleifen eine hohe Oberflächen-Unruhe und erzielt häufiges Brechen des Lichtes an den verschiedenen Facetten dieser Rauhigkeit. Dabei ist nur ein einzelner Brechungsindex im Spiel, der des Glases, wenn man den Umgebungs-Brechungsindex, z.B. von Luft oder von Blut/Wasser nicht berücksichtigt. b) Man kann Diffusität auch durch multiple Übergänge zwischen verschiedenen Brechungsindizes erreichen. Dabei sind z.B. Glasperlen, die von einem Kunstharz umgeben sind, vorstellbar.

Jede Glasperle wirkt hier als lichtablenkende Struktur, wobei die Zahl dieser Ablenkungszentren im Vergleich zu Schliffen wie unter a) aufgezeigt vergleichsweise gering ist. Entsprechend der geringen Zahl von Brech-Zentren ist der Lichtverlust solcher Anordnungen erstaunlich gering. Beim Experimentieren mit UV-aushärtendem Epoxy-Kunstharzen, in die Glaskugeln

eingeschlossen wurden, zeigte sich, daß silanisierte Glaskugeln nicht so günstig sind wie 3M- Glasbeads, das sind hohle, d.h. luftgefüllte Glaskugeln (wie transparente subminiatur

Christbaumkugeln). Hier wird eine extrem hohe Diffusionswirkung dadurch erzeugt, daß ein Lichtstrahl beim Durchtreten durch eine Kugel multiple Brechungsindizes-Übergänge erfährt. Licht muß zunächst vom Kunststoff ins Glas, von Glas in Luft, und von Luft wieder in Glas, und von Glas wieder in Kunststoff übertreten. Es sind also 3 Brechungsindizes im Spiel (sieht man wieder von dem des Plasmas ab: der des Kunstharzes, der der Glaswand, und schließlich der der eingeschlossenen Luft. Es wurden diffuse Glaskeile wie folgt hergestellt:

Duran-Vollglasstäbe mit 3 mm Durchmesser wurden an einem Stabende angeschliffen, indem man den Glaskeil in eine Handbohrmaschine einspannte und an die Spitze mit Daumen und Zeigefinger ein feuchtes 40 μm Schleifpapier andrückte. Das so aufgerauhte Glasende (besserer Halt des Epoxy-Harzes durch Aufrauhen beabsichtigt) wurde nun mit dem Glaskugel-gefüllten Epoxy-Harz (1/3 Glasbeads, 2/3 Epoxy-Harz [Prozentsatz in Volumenprozenten angegeben]) schichtweise umgeben, wobei darauf geachtet wurde, daß das Glaskugel-Epoxy-Harz-Gemisch das Glasende um ca. 5 mm verlängerte. Gleichzeitig wird versucht, das Epoxy-Harz nur unwesentlich über die Dicke des Glasstabes hinausragen zu lassen. Nach dem jeweiligen Auftragen des Epoxy-Harz- Glaskugel-Gemisches wird jeweils ausreichend und etwas länger mit der UV-Lichtleiterquelle ausgehärtet. Zum Schluß wird das Glasende mit einer Diamantscheibe angeschliffen, so daß sie leicht keilförmig mit einer planen Endfläche in die Sensorspirale eindringen kann. Es wird durch das Anschleifen sichergestellt, daß auch die nun plane Spitze des Keils bereits die volle

Diffusionswirkung zeigt, d.h., daß auch ganz vorne am Keil keinerlei Licht in Vorwärtsrichtung mehr auftritt.

Der so entstandene Glaskeil sieht zum Schluß aus wie ein gläsernes Streichholz mit weißem Kopf. Mit einem engen, nur minimal divergenten Helium-Neon-Laser wird geprüft, ob beim Aufstrahlen auf den Kopf des Keils noch ein Licht in Vorwärtsrichtung (z.B. an einer 1 m entfernten Wand) nachgewiesen werden kann. Ist der Strahl komplett unterbrochen, d.h. das Streichholz leuchtet heftig rot auf, der Laserstrahl an der Wand ist jedoch komplett verschwunden, nicht die winzigsten Moden sind noch zu sehen, dann ist der Keil als„gut gelungen" zu bewerten. Mit einem solchen Keil führten wir einen Kalibrationskammer-Versuch durch und bestimmten eine Kalibrationskurve für einen 660/940 nm Inside-Inside-Sensor und erhielten Omega-Werte von 0,3 - 3,95 für Sättigungen zwischen 100 und 0%, die ganz offensichtlich auf einer wenig gekrümmten Kurve (Hyperbel oder Parabel) lagen und die einzelnen Meßpunkte eine extrem geringe

Standardabweichung aufwiesen.

Legende:

1 = Sensor

2 = spiralförmige Kanüle

3 = Sensorkörper

4 = LEDs

5 = Fotodiode

6 = Sensorkabel

7 = Sensorhalterung

8 = inelastischer Zugfaden

9 = Elektromagnet

10 = Magnetjoch

11 = elastischer O-Ring

12 = Blutzufluß

13 = Blutabfluß

14 = Kalibrationszelle (künstliches Gewebe)

15 = Rollerpumpe (künstliches Herz)

16 = Antrieb für Rollerpumpe (Schrittmotor)

17 = Faseroxigenator (künstliche Lunge)

18 = Stickstoff-Zufluß

19 = Sauerstoff-Zufluß

20 = Präzisions-Flußregelung

21 = Abluft

22 = Entlüftung

23 = Temperaturstabiles Wasserbad

24 = Blutkonserve

25 = BLM-Pulsoximeter

26 = Anzeige

27 = Stromquelle für Magnetanregung

28 = Fenster

29 = Kontaktfläche

30 = Magnetwicklung

31 = Nadel mit Zugfaden verklebt

32 = Zugrichtung

33 = Diffuser Glaskeil

34 = Keilhalterung

35 = Kupplung

36 = Motor

37 = CO₂-Zufluß

38 = herausgestreuter Strahl

39 = Licht, zu schwach bezogen auf das Gesamtsignalniveau

40 = Lichtquelle

41 = Blut bzw. in Flüssigkeit gelöster Farbstoff mit der Konzentration c, streuendes Medium Voraussetzung

42 = Fotodiode

43 = Physikalischer Küvettenrand

44 = virtueller Küvettenrand

45 = gestreuter Strahl

Claims

Ansprüche:

1. Verfahren zur Validierung von Vorrichtungen zur Fotometrie lebender Gewebe, welches die folgenden Schritte umfaßt:

In vitro-Einstellen einer bestimmten Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz;

Transportieren der auf die bestimmte Konzentration eingestellten Körperflüssigkeit zu wenigstens einer Meßzelle;

Durchstrahlen der Körperflüssigkeit; und

Erfassen einer Lichtintensität in wenigstens einem spektralen Fenster zur Bestimmung mindestens eines geeigneten Parameters in der Körperflüssigkeit, welche in der Meßzelle enthalten ist, mittels wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger, dadurch gekennzeichnet, daß

man die effektive Absorptionslänge durch die Körperflüssigkeit aktiv auf definierte Art dynamisch verändert, ohne die Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften einzusetzen, wobei die Körperflüssigkeit den optischen Raum zwischen Sender und Empfänger einnimmt; und

Erstellen wenigstens eines Zusammenhanges zwischen der Konzentration einerseits und dem geeigneten Parameter andererseits.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Validierung eine Kalibration, insbesondere eine in vitro-Kalibration umfaßt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als

Vorrichtung zur Fotometrie lebender Gewebe ein Pulsoximeter vaiidiert, insbesondere kalibriert, wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als

Körperflüssigkeit Blut, insbesondere menschliches, vorzugsweise fetales Blut, verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als

Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz die Sauerstoff- Sättigung verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Licht

zweier spektraler Fenster, bevorzugt Rot- und Infrarotlicht, insbesondere für die

Pulsoximetrie verwendet, dessen Intensität nach Durchdringen der Körperflüssigkeit mittels eines Fotosensors erfaßt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Änderung der effektiven Absorptionslänge durch die Änderung der Blutschichtdicke als Folge einer Änderung des mittleren effektiven Lichtwegs zwischen Sender und Empfänger mittels magnetischer und/oder mechanischer Kräfte insbesondere repetitiv, vorzugsweise periodisch bewirkt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Änderung der effektiven Absorptionslänge durch die Änderung der Blutschichtdicke als Folge einer Verdrängung von Blut durch Einbringen eines Verdrängungskörpers zwischen Sender und

Empfänger eine Änderung des mittleren effektiven Lichtweges zwischen Sender und Empfänger mittels magnetischer und/oder mechanischer Kräfte insbesondere repetitiv, vorzugsweise periodisch bewirkt wird, wobei die eigene Absorption des

Verdrängungskörpers entweder bekannt oder vorzugsweise besonders gering ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verdrängungskörper einen, bezogen auf das spektrale Fenster optisch durchlässigen Körper, beispielsweise aus Glas, mit variabler Dicke verwendet, vorzugsweise einen Glaskeil, wobei der

Verdrängungskörper beispielsweise licht-streuende Eigenschaften aufweist vorzugsweise so ausgeprägt, daß bei Durchstrahlung des Verdrängungskörpers mit extrem parallelem Licht

(Laser) in Richtung des Lichtstrahls keine erhöhte Lichtintensität nachweisbar ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als

Verdrängungskörper einen optisch stark streuenden durchlässigen Körper, beispielsweise aus Glas, mit variabler Dicke verwendet, vorzugsweise einen diffusen Glaskeil.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Körper eine rotierende, optisch durchlässige Scheibe mit veränderlicher Dicke verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Sender und/oder Empfänger zur Verringerung der nicht-pulsatilen Absorptionslänge der

Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, optisch durchlässig beschichtet wird, wobei man als bevorzugte Beschichtung ein Glas oder einen Kunststoff, insbesondere Kunstharz, vorzugsweise Epoxyharz verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die effektive Absorptionslänge zur Vergrößerung der nicht-pulsatilen Lichtintensität durch Einbringen einer im Vergleich zur Körperflüssigkeit besser lichtdurchlässigen Schicht verringert wird, wobei man als bevorzugte Beschichtung ein transparentes Glas oder Kunstharz oder in Kunstharz dispergierte Glasperlen von vorzugsweise 1 μm mittleren Durchmessers verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Teilchen in die Schicht auf dem Sender und/oder Empfänger eindispergiert, wobei Glasperlen, insbesondere solche von etwa 1 μm Durchmesser, oder Titandioxid bevorzugt sind.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, zur besseren Gewebeimitation Streuteilchen einsuspendiert, insbesondere solche aus Kunststoff wie PE, HDPE oder dergleichen, welche in etwa die spezifische Dichte der Körperflüssigkeit aufweisen, und welche einen solchen Durchmesser aufweisen, daß sie einen Faseroxigenator passieren können.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als

geeigneten Parameter die Variable Ω verwendet, welche gemäß folgender besonders genauer Gleichung definiert ist:

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als

Zusammenhang insbesondere eine Beziehung zwischen Ω einerseits und einer der möglichen Sauerstoff-Sättigungs-Definitionen andererseits wertet, insbesondere der funktionellen Sauerstoff-Sättigung [ SaO2func ] gemäß folgender Gleichung:

und folgende Gleichung zur Kalibration gegebenenfalls unter Erstellung einer

Kalibrationskurve verwendet wird:

SaO_2(func) = f (Ω)

18. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorstehenden Ansprüche mit:

-wenigstens einer Einrichtung zum Einstellen der Konzentration einer in einer

Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz;

-wenigstens einer Transporteinrichtung, womit die auf eine bestimmte Konzentration eingestellte Körperflüssigkeit zu wenigstens einer Meßzelle gebracht wird; -wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger, welche in der Meßzelle angeordnet sind, so daß der mittlere effektive Lichtweg zueinander dynamisch auf definierte Art veränderbar ist, ohne daß zur Änderung des mittleren effektiven Lichtwegs die

Körperflüssigkeit zur Übertragung von Kräften auf Sender und/oder Empfänger eingesetzt wird; und

-einer Einrichtung, welche eine mittels des Empfängers erfaßte Lichtintensität wenigstens eines spektralen Fensters, welche die Körperflüssigkeit durchdrungen hat, in Form wenigstens eines geeigneten Parameters ausgibt und in einen Zusammenhang zwischen der Konzentration einerseits und dem Parameter andererseits bringt.

19. Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 17 mit:

-wenigstens einer Einrichtung zum Einstellen der Konzentration einer in einer

Körperflüssigkeit zu erfassenden Substanz;

-wenigstens einer Transporteinrichtung, womit die auf eine bestimmte Konzentration eingestellte Körperflüssigkeit zu wenigstens einer Meßzelle gebracht wird;

-wenigstens einem Sender und wenigstens einem Empfänger, welche in der Meßzelle angeordnet sind, wobei in einem optischen Raum zwischen Sender und Empfänger eine optische Diskontinuität mit veränderbarer Dicke vorgesehen ist; und

-einer Einrichtung, welche eine mittels des Empfängers erfaßte Lichtintensität wenigstens eines spektralen Fensters, welche die Körperflüssigkeit durchdrungen hat, in Form wenigstens eines geeigneten Parameters ausgibt und in einen Zusammenhang zwischen der Konzentration einerseits und dem Parameter andererseits bringt.

20. Pulsoximeter, das nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 kalibriert wurde.

21. Verfahren zur Validierung/Kalibration von Pulsoximetriesensoren, dadurch gekennzeichnet, daß die momentane gemischt, venös, kapillar und arterielle Sauerstoff-Sättigung einer vollständig von der Durchblutung abgebundenen Extremität sowohl quasi-pulsoximetrisch während der langsamen Desaturierung des gesamten Kapillarbettes der Extremität bestimmt wird, indem ein Pulsoximetriesensor die Gewebe-Sauerstoff-Sättigung erfaßt, indem im transmittierten Gewebe künstliche Blutfüllungsschwankungen durch von außen in hinreichender Nähe des Sensors einwirkende Druckschwankungen hervorgerufen werden sowie, daß durch ein geeignetes Referenzverfahren die wirkliche momentane

Gewebssättigung bestimmt wird.

22. Verfahren zur Validierung und Analyse von Pulsoximetriesensoren und Pulsoximetem, dadurch gekennzeichnet, daß in den zu analysierenden Pulsoximetriesensor ein passender Trenneinschub eingebracht wird, der

• das Licht, das von den beiden Sensor-LEDs ausgeht, ausreichend von der Fotodiode abschirmt,

• mindestens zwei Fotodiode trägt, die gegenüber den Sensor-LEDs angeordnet sind, von denen eine einen optischen Filter trägt, so daß sich durch eine geeignete Elektronik die beiden Sensor-LED-Signale analysieren lassen und vollständig analog zur Verfügung stehen.

• mindestens eine LED trägt, die die elektronisch modulierten Sensor-LED-Signale in

Lichtsignale umwandelt und in die Sensor-Fotodiode derart einspeist, daß sich für den Pulsoximeter/Pulsoximetriesensor ein zeitlich veränderliches Signal ergibt, das identisch mit einem herkömmlichen Pulsoximetriesignal ist, das dadurch entsteht, daß sich lebendes Gewebe im Sensor befindet.

23. Verfahren zur Validierung und Analyse von Pulsoximetem und Pulsoximetriesensoren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß durch die Modulation der rekonstruierten Sensor-LED-Signale mit der von einem Mikroprozessor generierten Gewebsfunktion ein vollständiges, valides Pulsoximetriesignal entsteht, das, in die über die Trenneinschub-LED in die Fotodiode des Pulsoximetriesensors eingespeist zu einer

Auswertung durch den Pulsoximeter führt, die sowohl die Sauerstoff-Sättigung als auch die Herzfrequenz ergibt, wobei sich durch Modulation mit einem geeignet generierten Signal folgende Gewebe- und Pulsoximetereigenschaften simulieren lassen: Gewebegrundabsorption (nicht-pulsatil), pulsatile Gewebeabsorption, Herzfrequenz, Modulationstiefe (Perfusion), Bewegungsartefakte, Rauschen, verschiedene Sauerstoff-

Sättigung sowie Eigenschaften, die mit der Hardware und der Software des zu analysierenden Pulsoximeters in engem Zusammenhang stehen, wie:

Kalibrationskurve, analoge und digitale Filter der Roh-Signal, Mittelwertbildung, Anzahl der gemittelten Pulse und verschiedene Grenzwerte, die eingehalten werden müssen, damit das zu analysierende Pulsoximeter konkret arbeitet, wie: minimale

Kontaktionsgeschwindigkeit des Herzens (dP/dT) maximale Herzfrequenz.