WO1995031431A1 - Novel diaminomethylidene derivative - Google Patents

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WO1995031431A1
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alkyl group
alkyl
phenyl
fluorobenzyl
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PCT/JP1995/000938
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Japanese (ja)
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Haruhiko Kikuchi
Hiroaki Satoh
Ruta Fukutomi
Kohei Inomata
Masashi Suzuki
Koichiro Hagihara
Takeo Arai
Setsuko Mino
Haruko Eguchi
Original Assignee
Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel diaminomethylidene derivative and a pharmacologically acceptable acid addition salt and quaternary ammonium salt thereof.
  • the present invention has an effect of promoting the release of acetylcholine from the gastrointestinal tract, and thus has chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal symptoms associated with peptic ulcer, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome
  • the present invention relates to a novel diaminomethylidene derivative and a gastrointestinal motility-promoting agent containing the same as an active ingredient, which are effective for the treatment of digestive diseases including pseudo-intestinal obstruction.
  • Abnormal gastrointestinal motility caused by a variety of causes can cause gastric contents to flow back into the esophagus, delay gastric emptying, Degradation occurs.
  • Drugs that treat these conditions and conditions include direct cholinergic agonists (eg, acratonium napadisylate) or dopamine antagonists (eg, domperidone).
  • direct cholinergic agonists eg, acratonium napadisylate
  • dopamine antagonists eg, domperidone
  • side effects include diarrhea and extrapyramidal symptoms.
  • the present inventors have conducted intensive studies to elucidate such a problem, and as a result, have found that the following diaminomethylidene derivatives have a remarkable acetylcholine release accelerating action, and have completed the present invention.
  • R 1 is hydrogen atom, one C 6 alkyl group, C 3 - C 6 cycloalkyl group, ⁇ Li Lumpur group, C 3 - C 6 cycloalkyl d-C 4 alkyl group, Ariru one C 4 Al Kill group
  • the aryl group and the aryl group of the aryl d—C 4 alkyl group are a halogen atom, a C! —Ce alkyl group, a halo d—C 6 alkyl group, a C! -C 6 alkoxy group, May be substituted with a C 6 alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or an amino group,
  • X is filed with 0, S, CHN0 2, C (C00R 4) 2, C (C00R 4) CN or C (CN) 2,, where R 4 is d-C 6 alkyl group, C 3 - 6 A cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl d-C alkyl group;
  • R 2 has the following general formula ( ⁇ ) to (IX)
  • R 5 is a d-C 6 alkyl group, an aryl d-C alkyl group, a heteroaryl ⁇ -C 4 alkyl group, an aryloxy C 2 —C 6 alkyl group, or a pyrrolidinyl carbonyl ⁇ - alkyl group, ⁇ Li one Le moiety of the groups a halogen atom, CI- C 6 alkyl group, halo d-C 6 alkyl group, d-Ce alkoxy, d-C 6 alkoxycarbonyl group, Fuweniru R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl d-C 4 alkyl group, or an aryl group, and Z 1 and Z 2 are 0, S, N (d_C 4 alkyl) or CH 2 , Z 3 is N or CH, 1 is 0-2, n is 4 when m is 0, n when m is 1 Is 1 or 3; n is 2 when
  • R 3 is a hydrogen atom, a C! C 6 alkyl group, or a C 6 alkoxy C 2 —C 6 alkyl group,
  • R 5 represents a group as described above.
  • R 1 is an aryl group
  • X is 0, and R 2 is a compound represented by the general formula (II) (wherein, R 5 is a d—C 2 alkyl group)
  • Examples of the d—C 6 alkyl group represented by R 1 in the general formula (I) of the diaminomethylidene derivative of the present invention include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propynole, n-butynole, and iso.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and aryl group.
  • Examples include pheny / naphthyl, naphthyl, 0-fluorophenyl, m-phenololenophenyl, p-phenylolenophenyl, 0-chlorophenol, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, 3, 4- Dichlorophenyl, 0-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, 0-ethylphenyl, m-ethynolephenyl, p-ethynolephenyl, o-methoxy N-, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, 0-ethoxyphenyl, m-ethoxyphenyl, ⁇ -ethoxyphenyl, 3.4-dimethoxyphenyl, 0-methoxycarbonylcarbonyl, m-methoxycarbonylphenyl, p-methoxy Tokishikarub
  • ⁇ Mi Nofueniru are exemplified, C 3 - C 6 shea click port alkyl C -! C 4 cyclopropylmethyl the alkyl group, cyclohexylmethyl group and the like to the cyclohexylene
  • the aryl d—C 4 alkyl group include benzyl, phenethyl, 0-fluorobenzyl, m-phenolic benzyl, p-fluorobenzyl, o-chlorobenzene, m-chlorobenzene, p Benzyl monochloro, 3,4-dichlorobenzyl, 0-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p-methylbenzyl, 0-trifluoromethylbenzyl, m-trifluoromethylbenzyl, p—trifluoro Methylbenzyl, o-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, p-me
  • R 3 — C 6 alkyl groups include methyl, ethyl, n—pro
  • the C 6 alkyl group represented by ⁇ in the general formulas ( ⁇ ) to (X) includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, neo —Pentyl, n-hexyl group, etc.
  • aryl-C 4 alkyl groups include benzyl, phenethyl, 0 —fluorobenzinole, m-fluorobenzyl, p-phenylenobenzyl, 0-chlorobenzyl, m —Chlorobenzinole, p —Chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 0-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p —methylbenzyl, 0—trifluoromethylbenzyl, m—trifluoromethylbenzyl, p — Trifluoromethylbenzyl
  • Examples of the d-C 6 alkyl group represented by R 6 include methyl, ethyl, n-propynole, iso-propynole, n-butynole, iso-butynole, n-pentynole, neopentyl, n-hexyl group and the like.
  • Examples of the aryl d-C 4 alkyl group include a benzyl group and a phenyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the d—C 6 alkyl group of N d—C 6 alkyl of Z 1 and Z 2 include methyl, ethyl, n-propynole, iso—propynole, n-butynole, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl group and the like;
  • the C! -C 6 alkyl groups represented by R 7 and R 8 include methyl, ethyl, n-propynole, iso-propynole, n-butynole, iso-butynole, n-pentynole, neo-pentyl, and n- And a d-C 4 alkoxy C 2 -C 4 alkyl group such as methoxyxethyl and ethoxyxyl.
  • the C 6 alkyl group represented by R 9 includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butynole, n-pentyl, neo One pentyl, n-hexyl group and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the method described below.
  • R 1 has the meaning described above, X ′ is CHN 0 2 , C (C00R 4 ) 2 , C (C00R 4 ) CN ⁇ or C (CN) 2 , and R 4 is A methylthioaminomethylidene compound represented by a C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl-C 4 alkyl group);
  • methylthioaminomethylidene compound examples include 2-benzylamino1-2-methylthio-11,1-ethylenedicarbotriol, 2-methylamino-12-methylthio-11,1-ethylenedicarbone.
  • Tolyl 2-phenylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile, 2-cyclohexylamino 1-2-methylthio-11,1-ethylenedicarbonitrile, 2-isobutylamino 2- Methylthio-1,1-ethylenedicarboditril, 3—cyclohexylamino 3-methylthio-2-acyl, ethyl ethyl), 2-cyano-3-methylamino-3-ethyl methylthioacrylate , 2-cyano 3-phenylamino 3-ethyl methylthioacrylate, 2-cyano 1-3-isobutylamino 3-methyl Ethyl thioacrylate, 3-benzylamino 2-cyano 3-methyl thioacrylate, 2-cyano
  • this amino compound examples include 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine, 1-1- (p-fluorobenzyl) piperazine, tert-butoxy N— (5-amino-3-oxoxapentyl) —N— (P-Fluorobenzyl) olebamate, p-Fluorobenzoylamine, End-1-71-amino-9-1 (p-Fluorobenzyl) -19-aza-1-3-oxabicyclo [3.3.1] Nonane, End 1 7-Amino-9-1 [3- (p-fluorophenoxypropyl)] -19-other 3-oxavinclo [3.3.1] Nonane.
  • the reaction between the aminomethylidene compound and the amino compound is carried out in an amount of 0.2 to 5 mol, preferably 0.5 to 2 mol, of the amino compound per 1 mol of the methylthioaminomethylidene compound.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent at a temperature from 178 ° C to the boiling point of the solvent, but since this reaction proceeds very easily, it is usually heated slightly from room temperature to about 45 ° C.
  • the reaction proceeds at temperatures up to Examples of the organic solvent used include dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, ethyl acetate, ether, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and benzene. Acetonitrile and the like are preferably used.
  • the target compound thus obtained is purified and removed from the reaction mixture by a known purification means such as concentration, extraction, chromatographic purification, recrystallization and the like.
  • a known purification means such as concentration, extraction, chromatographic purification, recrystallization and the like.
  • the compound of X or 0 or S is represented by the following general formula (XIII)
  • R 1 has the above-mentioned meaning, and represents 0 or S
  • XII a compound represented by the following general formula (XII)
  • isocyanate compound examples include funyl isocyanate, methyl isocyanate, benzyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, isobutyl isocyanate, P-methoxyphenyl isocyanate, and the like.
  • examples thereof include phenyl isothiocyanate, methyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, isobutyl isothiocyanate, and p-methoxyphenyl isothiocyanate.
  • amino compound examples include 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine, 11- (p-fluorobenzyl) piperazine, tert-butoxy N- (5-amino-3-oxapentyl) -1N ⁇ (P-Fenoleo Benzinole) Canolenomate, p-Fluorobenzinoleamine, End-17-Amino 9-1 (p-Fluorobenzyl) -19-aza-13-Oxabicyclo [3.3 .1] nonane, end-1 7-amino 9-1 [31 (p-fluorophenoxypropyl);] 191 other 3-oxabicyclo [3.3.1] nonane.
  • the reaction of the isocyanate compound or the isothiocyanate compound with the amino compound is performed in an amount of 2 to 5 moles, preferably 0.5 to 2 moles, of the amino compound per 1 mole of the isocyanate compound or the isothiocyanate. It is performed using.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, but since the reaction proceeds very easily, it is usually carried out at a temperature slightly elevated from room temperature to about 45 ° C. The reaction proceeds.
  • the organic solvents used include dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, ethyl acetate, ether, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, and the like. And acetonitrile are preferably used.
  • the specific names of the compounds of the present invention thus obtained are as follows.
  • the compound of the present invention described above has a remarkable gastrointestinal motility-promoting activity as shown in the Examples below, and is therefore useful as a therapeutic drug for gastrointestinal diseases.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid, if desired, and these acid addition salts are also included in the scope of the present invention.
  • the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, succinic acid, oxalic acid, lingoic acid, and tartaric acid.
  • the compound represented by the general formula (I) when used as a medicine, it can be formulated into various dosage forms. That is, the formulation can be administered orally in the form of tablets, dragees, hard capsules, soft capsules, solutions, emulsions or suspensions. Also, non In the case of oral administration, it is administered in the form of an injection solution.
  • preparations conventional additives for formulation such as excipients, stabilizers, preservatives, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, coloring agents, flavoring agents,
  • the preparation can be prepared by adding a tonicity adjusting agent, a buffer, an antioxidant and the like.
  • the administration method and dosage of the drug for promoting gastrointestinal motility of the present invention are not particularly limited, and are appropriately selected depending on the form of the preparation, the sex of the patient, and the degree of the disease.
  • the amount is between 0.001 mg and 100 mg.
  • Production Examples illustrate synthesis examples of raw material compounds used to produce the compounds of the present invention. It illustrates synthetic and medicinal examples. Each of these production examples and examples is merely illustrative of the present invention and should not be construed as limiting the present invention.
  • the compound was synthesized from malononitrile, phenyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 1. Yield 66%.
  • the compound was synthesized from malononitrile, cyclohexyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 1. Yield 99%.
  • the compound was synthesized from ethyl ethyl cyanoacetate, p-methoxyphenylisothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 6.
  • the compound was synthesized from 2-isobutylamino 2-methylthio-1.1-ethylenedicarbitolitol and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine according to the method of Example 1 to obtain a yellow oil. Yield 48%.
  • the compound was synthesized from 3-isobutylamine 3-methylthio-12-cyanoacrylate and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine according to the method of Example 8 to obtain a yellow oil. Yield 22%.
  • hydrochloride was obtained according to a conventional method (colorless high-viscosity oil).
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • the compound was synthesized from 2-aminomethyl-41- ( ⁇ -fluorobenzyl) morpholine and methyl isocyanate according to the method of Example 21. Yield 65%.
  • the acetylcholine release-promoting action of the compound of the present invention in the digestive tract was examined by the following method. That is, a longitudinal muscle (including the nerve plexus) specimen was prepared from the ileum extracted from a guinea pig, and suspended in a Magnus duct. The specimen was perfused with a nutrient solution, and the specimen was stimulated with a current through a platinum electrode. This stimulation caused release of acetylcholine from the plexus of the specimen, and the longitudinal muscle showed contraction, and this contraction was recorded isometrically. Therefore, a drug that promotes the release of acetylcholine will enhance contraction due to electrical stimulation alone. The evaluation of the compound was represented by the rate of increase relative to the electrical stimulation contraction by the compound. The compounds used were represented by the example numbers. The results are shown in the following table.
  • Each component is mixed uniformly to make a powder for direct hitting. This is formed into tablets with a diameter of 6 mm and a weight of lOOnig using a rotary tableting machine.
  • the solution of B is added and kneaded, sized by extrusion granulation, and then dried by a dryer at 50 ° C.
  • the dried granules are sieved to a particle size of 297 ⁇ m-1460; / m to obtain granules. Assume 200mg per package.
  • Sucrose, D-sorbitol, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the compound of Example 1 are dissolved in 60 g of warm water. After cooling Add a solution of the flavoring agent dissolved in glycerin and ethanol. Next, add water to the mixture to make 100 ml.
  • the diaminomethylidene derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present invention may be used for chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal symptoms associated with liquefied ulcer, reflux esophagitis, irritability It is useful as a gastrointestinal motility enhancer in the treatment of gastrointestinal disorders including genital bowel syndrome and pseudo-ileus.

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Abstract

A novel diaminomethylidene derivative respresented by general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R1 represents hydrogen, C¿1?-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, etc.; R?2¿ represents, for example, a group represented by any of general formulae (a), (b), (c), (d), (e) and (f); R3 represents hydrogen, C¿1?-C6 alkyl, etc.; and X represents O, S, CHNO2, C(COOR?4)¿2, C(COOR4)CN, C(CN)¿2?, etc. This compound is useful as a gastrointestinal excitomotor for treating digestive diseases.

Description

明 細 書  Specification
発 明 の 名 称  Name of the invention
新規なジアミノメチリデン誘導体  New diaminomethylidene derivatives
技術分野 Technical field
本発明は、 新規なジァミノメチリデン誘導体ならびにその薬理学的に 許容される酸付加塩および第四級ァンモニゥム塩に関する。  The present invention relates to a novel diaminomethylidene derivative and a pharmacologically acceptable acid addition salt and quaternary ammonium salt thereof.
さらに、 本発明は、 消化管のアセチルコリ ン遊離促進作用を有し、 従 つて、 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍に伴う消化器症 状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 および偽性腸閉塞を含む消化器疾 患の治療に有効な、 新規なジアミノメチリデン誘導体とそれを有効成分 として含有する消化管運動促進薬に関する。  Furthermore, the present invention has an effect of promoting the release of acetylcholine from the gastrointestinal tract, and thus has chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal symptoms associated with peptic ulcer, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome The present invention relates to a novel diaminomethylidene derivative and a gastrointestinal motility-promoting agent containing the same as an active ingredient, which are effective for the treatment of digestive diseases including pseudo-intestinal obstruction.
背景技術 Background art
種々の原因、 例えば慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍 などにより、 消化管運動機能に異常が生じると、 胃内容物の食道への逆 流、 胃排出の遅延、 小腸ならびに大腸の機能低下が起こる。  Abnormal gastrointestinal motility caused by a variety of causes, such as chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, peptic ulcer, etc., can cause gastric contents to flow back into the esophagus, delay gastric emptying, Degradation occurs.
その結果、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹部蟛満、 上腹部不快感、 腹痛、 便秘などの症状を呈したり、 逆流性食道炎を引き起こすことにな る。 また、 過敏性腸症候群や偽性腸閉塞などの疾患においても消化管運 動の低下がその原因の一つと考えられている。  This can result in nausea, vomiting, heartburn, loss of appetite, abdominal distress, upper abdominal discomfort, abdominal pain, constipation, and reflux esophagitis. In diseases such as irritable bowel syndrome and pseudointestinal obstruction, decreased gastrointestinal motility is considered to be one of the causes.
これらの症状や病状を治療する薬剤としては、 直接的コリ ン作動薬 (例えばナパジシル酸アクラ トニゥム） あるいはドパミ ン拮抗薬 （例え ばドンペリ ドン） などがある。 しかしながらこれらの既知の薬剤には、 効果あるいは副作用などの点で問題があることが知られている。 たとえ ば副作用として、 下痢や錐体外路症状などがあげられる。  Drugs that treat these conditions and conditions include direct cholinergic agonists (eg, acratonium napadisylate) or dopamine antagonists (eg, domperidone). However, it is known that these known drugs have problems in terms of effects or side effects. Side effects include diarrhea and extrapyramidal symptoms.
消化管の運動を支配している神経伝達物質がァセチルコリンであるこ とはよく知られている。 従って、 消化管でのアセチルコリンの遊離量を 増加させるような化合物は、 より有効で副作用の少ない消化管運動促進 薬となり得ると考えられるところから、 かかる化合物の解明とその入手 のための方法の開発が求められるところである。 It is well known that the neurotransmitter that governs gastrointestinal motility is acetylcholine. Therefore, compounds that increase the amount of acetylcholine released in the gastrointestinal tract may be more effective and promote gastrointestinal motility with fewer side effects. Because it is considered to be a drug, the elucidation of such a compound and the development of a method for obtaining it are required.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 かかる課題解明のために鋭意研究を重ねた結果、 下記 のジアミノメチリデン誘導体が著明なァセチルコリン遊離促進作用を有 することを見いだして本発明を完成させた。  The present inventors have conducted intensive studies to elucidate such a problem, and as a result, have found that the following diaminomethylidene derivatives have a remarkable acetylcholine release accelerating action, and have completed the present invention.
すなわち本発明は下記の一般式 （ I )  That is, the present invention provides the following general formula (I)
X  X
N 、N ( I )  N, N (I)
[式中、 [Where,
R1は、 水素原子、 一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 ァリ ール基、 C3— C6シクロアルキル d— C4アルキル基、 ァリール 一 C4アル キル基であって、 ここで、 ァリール基、 およびァリール d— C4アルキル 基のァリール基部分はハロゲン原子、 C!—Ceアルキル基、 ハロ d— C6ァ ルキル基、 C!一 C6アルコキシ基、 一 C6アルコキシカルボニル基、 フエ ニル基、 またはァミノ基で置換されていてもよく、 R 1 is hydrogen atom, one C 6 alkyl group, C 3 - C 6 cycloalkyl group, § Li Lumpur group, C 3 - C 6 cycloalkyl d-C 4 alkyl group, Ariru one C 4 Al Kill group Where the aryl group and the aryl group of the aryl d—C 4 alkyl group are a halogen atom, a C! —Ce alkyl group, a halo d—C 6 alkyl group, a C! -C 6 alkoxy group, May be substituted with a C 6 alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or an amino group,
Xは、 0、 S、 CHN02、 C(C00R4 ) 2、 C(C00R4)CN、 または C(CN) 2であつ て、 ここで R4は d— C6アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基、 ァリール 基、 またはァリール d—C アルキル基であり、 X is filed with 0, S, CHN0 2, C (C00R 4) 2, C (C00R 4) CN or C (CN) 2,, where R 4 is d-C 6 alkyl group, C 3 - 6 A cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl d-C alkyl group;
R2は、 下記の一般式 （Π) 〜 （IX) R 2 has the following general formula (Π) to (IX)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
(CH2)| (CH2)k R! R-(CH2) | (CH2) k R ! R-
、Q 、N' -fCH2)h-N , Q, N '-fCH 2 ) h -N
R'  R '
R7 R 7
(IX)  (IX)
(ここで式中、 R5は、 d— C6アルキル基、 ァリール d—C アルキル基、 ヘテロァリ一ル^ー C4アルキル基、 ァリールォキン C2— C6アルキル基、 またはピロリジニルカルボ二ル^— アルキル基で、 上記の基のァリ一 ル基部分はハロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 ハロ d— C6アルキル基、 d—Ceアルコキシ基、 d— C6アルコキシカルボニル基、 フヱニル基、 ま たはァミノ基で置換されていてもよく、 R6は、 水素原子、 ー アルキ ル基、 ァリール d— C4アルキル基、 またはァリール基であり、 Z1および Z2は、 0、 S、 N(d _C4アルキル）、 または CH2であり、 Z3は、 Nまた は CHであり、 1 は 0— 2であり、 mが 0のとき nは 4、 mが 1のとき n は 1または 3、 mが 2のとき nは 2であり、 ρは 1一 2であり、 j は 0 一 3であり、 kは 0— 3であり、 j と kの和は 1一 6であり、 hは 1一 6であり、 Qは、 0、 NR8、 CH0R9、 または 0CH2CH20であり、 R7および！?8 は、 同一もしくは異なって水素原子、 C!— C6アルキルまたは 一 C4アル コキシ C2— C4アルキル基であり、 R9は、 水素原子または d— C6アルキル 基である） の基であり、 (Wherein, R 5 is a d-C 6 alkyl group, an aryl d-C alkyl group, a heteroaryl ^ -C 4 alkyl group, an aryloxy C 2 —C 6 alkyl group, or a pyrrolidinyl carbonyl ^ - alkyl group, § Li one Le moiety of the groups a halogen atom, CI- C 6 alkyl group, halo d-C 6 alkyl group, d-Ce alkoxy, d-C 6 alkoxycarbonyl group, Fuweniru R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl d-C 4 alkyl group, or an aryl group, and Z 1 and Z 2 are 0, S, N (d_C 4 alkyl) or CH 2 , Z 3 is N or CH, 1 is 0-2, n is 4 when m is 0, n when m is 1 Is 1 or 3; n is 2 when m is 2; ρ is 1–2; j is 0–3; k is 0—3; Is 1 one 6, h is 1 one 6, Q is, 0, NR 8, CH0R 9 , or a 0CH 2 CH 2 0, R 7 and!? 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C! —C 6 alkyl or a C 4 alkoxy C 2 —C 4 alkyl group, and R 9 is a hydrogen atom or d—C 6 alkyl group),
R3は、 水素原子、 C!一 C6アルキル基、 または 一 C6アルコキシ C2— C6 アルキル基であるか、 R 3 is a hydrogen atom, a C! C 6 alkyl group, or a C 6 alkoxy C 2 —C 6 alkyl group,
または と R3とを一緒にしてこれらが結合している窒素原子と共に下 記の一般式 （X) —N N— R B (X ) Or together with R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached, the following general formula (X) —NN— R B (X)
\ ^ /  \ ^ /
の N—置換ピペラジン環（ここで式中、 R5は上記した通りの基を表す）を 表すものとする。 (Wherein R 5 represents a group as described above).
ただし、 R1がァリール基で、 Xが 0で、 R2が一般式（II) (ただし式中、 R5は、 d— C2アルキル基である） で表される化合物を除く] Provided that R 1 is an aryl group, X is 0, and R 2 is a compound represented by the general formula (II) (wherein, R 5 is a d—C 2 alkyl group)
で表されるジアミノメチリデン誘導体またはその薬理学的に許容しうる 塩に関 *9 る。 * 9 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の上記したジァミノメチリデン誘導体の一般式 （ I ) 中の R1で 示される d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 neo—ペン チル、 n —へキシル基等が挙げられ、 C3— C6シクロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基等が挙げられ、 ァ リール基としては、 フエ二/レ、 ナフチル、 0—フルオロフヱニル、 m— フノレオロフェニノレ、 p—フノレオロフェニノレ、 0—クロ口フエ二ノレ、 m— クロロフヱニル、 p—クロロフヱニル、 3, 4—ジクロロフヱニル、 0— メチルフヱニル、 m—メチルフヱニル、 p—メチルフヱニル、 0—ェチ ルフエ二ル、 m—ェチノレフエニル、 p—ェチノレフエ二ル、 o—メ トキシ フエニル、 m—メ 卜キシフヱニル、 p—メ トキシフヱニル、 0—ェトキ シフヱニル、 m—エトキシフヱニル、 ρ—エトキシフヱニル、 3. 4—ジ メ トキシフヱニル、 0—メ トキシカルボ二ルフヱニル、 m—メ トキシカ ルボニルフエニル、 p—メ トキシカルボ二ルフヱニル、 0—ァミノフエ ニル、 m—ァミノフエニル、 ρ—ァミ ノフエニルが挙げられ、 C3— C6シ ク口アルキル C!— C4アルキル基としてはシクロプロピルメチル、 シクロ へキシルメチル基等が挙げられ、 ァリール d— C4アルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル、 0—フルォロベンジル、 m—フノレオ口ベンジル、 p—フルォロベンジル、 o—クロ口べンジノレ、 m—クロ口べンジノレ、 p 一クロ口ベンジル、 3, 4—ジクロ口ベンジル、 0—メチルベンジル、 m 一メチルベンジル、 p —メチルベンジル、 0— トリフルォロメチルベン ジル、 m— トリフルォロメチルベンジル、 p — トリフルォロメチルベン ジル、 o—メ トキシベンジル、 m—メ トキシベンジル、 p—メ トキシべ ンジル、 3, 4—ジメ トキシベンジル、 o —メ トキシカルボニルベンジル, m—メ トキシカルボニルベンジル、 p —メ トキシカルボニルベンジル、 ビフヱ二ルー 2 —ィルメチル、 ビフヱ二ルー 3 —ィルメチル、 ビフヱ二 ルー 4 一ィルメチル、 0—ァミノベンジル、 m—ァミノベンジル、 p— ァミノベンジル、 0—フルオロフエネチル、 m—フルオロフヱネチル、 p —フノレオロフヱネチノレ、 0—クロロフヱネチノレ、 m—クロロフヱネチ ノレ、 p —クロロフエネチノレ、 3, 4—ジクロロフエネチノレ、 0 —メチノレフ エネチル、 m—メチルフエネチル、 ρ —メチルフヱネチル、 0— トリフ ルォロメチルフヱネチル、 m— トリフルォロメチルフエネチル、 p — 卜 リフルォロメチルフエネチル、 o —メ トキシフヱネチル、 m—メ トキシ フヱネチル、 p—メ トキシフヱネチル、 3, 4—ジメ トキシフヱネチル、 0—メ トキシカルボニルフエネチル、 m—メ トキシカルボニルフヱネチ ル、 p—メ トキシカルボニルフヱネチル、 2—（ビフヱ二ルー 2—ィル） ェチル、 2— (ビフエニル一 3 —ィル） ェチル、 2 — （ビフヱ二ルー 4 一ィル） ェチル、 0—アミノフエネチル、 m—アミノフエネチル、 p— アミノフヱネチル基等が挙げられ、 R4で示される d— C6アルキル基とし ては、 メチル、 ェチル、 η —プロピル、 i so—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチル、 n —ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル基等が挙げ られ、 C3—（：6シクロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロペン チル、 シクロへキシル基等が挙げられ、 ァリール基としては、 フユニル 基、 ナフチル基等が挙げられ、 ァリール — C4アルキル基としては、 ベ ンジル、 フヱネチル基等が挙げられ、 Examples of the d—C 6 alkyl group represented by R 1 in the general formula (I) of the diaminomethylidene derivative of the present invention include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propynole, n-butynole, and iso. -Butynole, n-pentynole, neo-pentyl, n-hexyl, etc., and the C 3 -C 6 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and aryl group. Examples include pheny / naphthyl, naphthyl, 0-fluorophenyl, m-phenololenophenyl, p-phenylolenophenyl, 0-chlorophenol, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, 3, 4- Dichlorophenyl, 0-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, 0-ethylphenyl, m-ethynolephenyl, p-ethynolephenyl, o-methoxy N-, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, 0-ethoxyphenyl, m-ethoxyphenyl, ρ-ethoxyphenyl, 3.4-dimethoxyphenyl, 0-methoxycarbonylcarbonyl, m-methoxycarbonylphenyl, p-methoxy Tokishikarubo two Rufuweniru, 0 Aminofue alkenyl, m- Aminofueniru, .rho. § Mi Nofueniru are exemplified, C 3 - C 6 shea click port alkyl C -! C 4 cyclopropylmethyl the alkyl group, cyclohexylmethyl group and the like to the cyclohexylene Examples of the aryl d—C 4 alkyl group include benzyl, phenethyl, 0-fluorobenzyl, m-phenolic benzyl, p-fluorobenzyl, o-chlorobenzene, m-chlorobenzene, p Benzyl monochloro, 3,4-dichlorobenzyl, 0-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p-methylbenzyl, 0-trifluoromethylbenzyl, m-trifluoromethylbenzyl, p—trifluoro Methylbenzyl, o-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-methoxycarbonylbenzyl, m-methoxycarbonylbenzyl, p-methoxycarbonyl Benzyl, biphenyl 2 -ylmethyl, biphenyl 3 -ylmethyl, biphenyl 4-ylmethyl, 0-aminobenzyl, m-aminobenzyl, p-aminobenzyl, 0-fluorophenethyl, m-fluorophenyl, p-phenololeno, 0-chlorophenol, m-chlorophenol, p-chlorophenol Enetinole, 3,4-dichlorophenethylenol, 0—methinolef enethyl, m-methylphenethyl, ρ—methylphenethyl, 0—trifluoromethylphenethyl, m—trifluoromethylphenethyl, p—trifluoro L-methylphenethyl, o — methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 0-methoxycarbonylphenethyl, m-methoxycarbonylphenyl, p— Methoxycarbonylphenyl, 2- (biphenyl-2-yl) ethyl, 2- (biphenyl-1-yl) ethyl, 2— (biphenyl-4-yl) ethyl, 0-aminophenyl, m- Aminofuenechiru, p- Aminofuwenechiru group and the like, is a d-C 6 alkyl group represented by R 4, methyl, Echiru, eta - flop Pills, i so- propyl, n- butyl, iso- butyl, n - pentyl, neo-pentyl, hexyl group and the like to n-, C 3 - (: 6 Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, Shikuropen Chill And a cyclohexyl group, and the like. Examples of the aryl group include a fuynyl group and a naphthyl group. Examples of the aryl-C 4 alkyl group include a benzyl group and a phenyl group.
R3で示される — C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n —プロ Represented by R 3 — C 6 alkyl groups include methyl, ethyl, n—pro
- 3 - ピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチノレ、 n —ペンチノレ、 neo 一ペンチル、 n —へキシル基等が挙げられ、 一 C6アルコキシ C2— C6ァ ルキル基としては 2—メ トキシェチル、 2—エ トキシェチル基等が挙げ られる。 -3- Pills, iso- propyl, n- butyl, iso- Buchinore, n - Penchinore, neo one pentyl, n - hexyl group and the like into one C 6 alkoxy C 2 - The C 6 § alkyl group 2- menu Tokishechiru , 2-ethoxyethyl group and the like.
—般式 （Π) 〜 （X ) 中の^で示される 一 C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブ チル、 n —ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 ァリール 一 C4アルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル、 0 —フル ォ口べンジノレ、 m—フルォロベンジル、 p—フノレオ口ベンジル、 0—ク ロロベンジル、 m—クロ口べンジノレ、 p —クロ口ベンジル、 3, 4—ジク ロロベンジル、 0—メチルベンジル、 m—メチルベンジル、 p —メチル ベンジル、 0— ト リフルォロメチルベンジル、 m— ト リフルォロメチル ベンジル、 p — ト リフルォロメチルベンジル、 0—メ トキシベンジル、 m—メ トキシベンジル、 p .—メ トキシベンジル、 3, 4—ジメ トキシベン ジル、 o —メ トキシカルボニルベンジル、 m—メ トキシカルボニルベン ジル、 p —メ トキシカルボニルベンジル、 ビフヱ二ルー 2—ィルメチル、 ビフヱ二ルー 3—ィルメチル、 ビフヱ二ルー 4 一ィルメチル、 o —アミ ノベンジル、 m—ァミ ノベンジル、 p—ァ ミ ノベンジル、 o —フルォロ フエネチル、 m—フルオロフエネチル、 ρ—フルオロフエネチル、 0 — クロロフエネチル、 m—クロ口フエネチル、 p —クロ口フエネチル、 3, 4—ジクロロフエネチル、 0 —メチルフエネチル、 m—メチルフエネ チル、 p —メチルフエネチル、 o — ト リフルォロメチルフヱネチル、 m 一 ト リフルォロメチルフヱネチル、 p — ト リフルォロメチルフヱネチル、 0—メ トキシフヱネチル、 m—メ トキシフエネチル、 p —メ トキシフエ ネチル、 3, 4—ジメ トキシフ.エネチル、 0—メ トキシカルボニルフヱネ チル、 m—メ トキシカルボニルフヱネチル、 p —メ トキシカルボニルフ エネチル、 2— （ビフヱ二ルー 2—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 3—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 4一ィル） ェチル、 0—ァミノ フエネチル、 m—アミ ノフエネチル、 p—アミ ノフエネチル基等が挙げ られ、 ヘテロァリール 一 C4アルキル基としては、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 1 H—インド一ルー 3—ィ ルェチル基などが挙げられ、 ァリールォキシ C2— C6アルキル基としては, フエノキシ一 2 —ェチル、 フヱノキシ一 3—プロピル、 2—フルオロフ エノキシー 3—プロピル、 3—フルオロフエノキシー 3—プロピル、 4 一フルオロフエノキシー 3—プロピル、 2—クロロフエノキシー 3—プ 口ピル、 3—クロロフエノキシー 3—プロピル、 4ークロロフエノキシ 一 3—プロピル、 3, 4—ジクロロフエノキシ一 3—プロピル基等が挙げ られ、 ピロリジニルカルボ二ル !— C4アルキル基としては、 ピロリジニ ルカルボニルメチル基等が挙げられ、 —The C 6 alkyl group represented by ^ in the general formulas (一) to (X) includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, neo —Pentyl, n-hexyl group, etc., and aryl-C 4 alkyl groups include benzyl, phenethyl, 0 —fluorobenzinole, m-fluorobenzyl, p-phenylenobenzyl, 0-chlorobenzyl, m —Chlorobenzinole, p —Chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 0-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p —methylbenzyl, 0—trifluoromethylbenzyl, m—trifluoromethylbenzyl, p — Trifluoromethylbenzyl, 0-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p.-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o —Methoxycal Bonylbenzyl, m-Methoxycarbonylbenzyl, p-Methoxycarbonylbenzyl, Biphenyl-2-ylmethyl, Biphenyl-3-ylmethyl, Biphenyl-4-ylmethyl, o—Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, p —Aminobenzyl, o—Fluorophenethyl, m-Fluorophenethyl, ρ-Fluorophenethyl, 0 —Chlorophenethyl, m—Chlorophenethyl, p —Chlorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 0 —Methylphenethyl, m—Methylphenethyl, p —Methylphenethyl, o—Trifluoromethylphenethyl, m-Trifluoromethylphenethyl, p—Trifluoromethylphenyl, 0— Methoxyphenethyl, m—Methoxyphenethyl, p—Methoxyphenethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, 0 Main butoxycarbonyl off We phenethyl, m- main butoxycarbonyl off We phenethyl, p - main butoxycarbonyl off Enechiru, 2- (Bifuwe two rules 2 I le) Echiru, 2- (Bifuwe two Lou 3-I le) Echiru, 2- (Bifuwe two Lu 4 one I le) Echiru, 0 Amino phenethyl, m- Ami Nofuenechiru, p- amino Nofuenechiru group and the like, and the Heteroariru one C 4 alkyl group, 2 —Pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 1H—indole-3-ylletyl group, and the like, and aryloxy C 2 —C 6 alkyl groups include phenoxy-12-ethyl and phenoxy-1 3 —Propyl, 2-fluorophenoxy 3-propyl, 3-fluorophenoxy 3-propyl, 4-fluorophenoxy 3-propyl, 2-chlorophenoxy 3-propyl Mouth pill, 3-chlorophenoxy 3-propyl , 4-chlorophenoxy-13-propyl, 3,4-dichlorophenoxy-13-propyl and the like; and pyrrolidinylcarbonyl! — Examples of the C 4 alkyl group include a pyrrolidinylcarbonylmethyl group.
R6で示される d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピノレ、 iso—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 neo 一ペンチル、 n —へキシル基等が挙げられ、 ァリール d— C4アルキル基 としては、 ベンジル、 フヱネチル基等が挙げられ、 ァリール基としては フエニル基、 ナフチル基等が挙げられ、 Examples of the d-C 6 alkyl group represented by R 6 include methyl, ethyl, n-propynole, iso-propynole, n-butynole, iso-butynole, n-pentynole, neopentyl, n-hexyl group and the like. Examples of the aryl d-C 4 alkyl group include a benzyl group and a phenyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
Z1および Z2の N d—C6アルキル）の、 d— C6アルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 n—プロピノレ、 iso—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチ ル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 Examples of the d—C 6 alkyl group of N d—C 6 alkyl of Z 1 and Z 2 include methyl, ethyl, n-propynole, iso—propynole, n-butynole, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl group and the like;
R7および R8で示される C!— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 iso—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチノレ、 n—ペンチ ノレ、 neo—ペンチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 d— C4アルコキシ C2— C4アルキル基としては、 メ トキシェチル、 エトキシェチル基等が挙 げられ、 The C! -C 6 alkyl groups represented by R 7 and R 8 include methyl, ethyl, n-propynole, iso-propynole, n-butynole, iso-butynole, n-pentynole, neo-pentyl, and n- And a d-C 4 alkoxy C 2 -C 4 alkyl group such as methoxyxethyl and ethoxyxyl.
R9で示される 一 C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 i so—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチノレ、 n—ペンチル、 neo 一ペンチル、 n—へキシル基等が挙げられる。 The C 6 alkyl group represented by R 9 includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butynole, n-pentyl, neo One pentyl, n-hexyl group and the like.
本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 以下に述べる方法で製造 することができる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the method described below.
すなわち、 この一般式（ I )で示される化合物は、 次の一般式（XI)  That is, the compound represented by the general formula (I) is represented by the following general formula (XI)
X X
R1、 Me (XI) R1 , Me (XI)
H  H
(式中、 R1は、 上述の意味を有し、 X'は、 CHN02、 C(C00R4) 2、 C(C00R4)CN- または C(CN) 2であり、 R4は、 一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル 基、 ァリール基、 またはァリール 一 C4アルキル基である） で示される メチルチオアミノメチリデン化合物と、 つぎの一般式 （ΠΙ) Wherein R 1 has the meaning described above, X ′ is CHN 0 2 , C (C00R 4 ) 2 , C (C00R 4 ) CN− or C (CN) 2 , and R 4 is A methylthioaminomethylidene compound represented by a C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl-C 4 alkyl group);
R 2 R 3 N H (XII) R 2 R 3 NH (XII)
(式中、 R2、 R3は上述の意味を有する） で示されるァミノ化合物との反 応で得ることが出来る。 ' 2 , X ' (Wherein R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings). ' 2 , X'
. M e  . M e
N S R、M N人 N R NS R , M N N R
H H H H
このメチルチオァミノメチリデン化合物の具体例としては、 2—ベン ジルァミノ一 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二 卜リル、 2― メチルァミノ一 2—メチルチオ一 1 , 1ーェチレンジカルボ二トリル、 2 ーフヱニルァミノー 2—メチルチオ一 1， 1—エチレンジカルボ二トリル、 2—シク口へキシルァミノ一 2—メチルチオ一 1 , 1—エチレンジカルボ 二トリル、 2—イソブチルァミ ノー 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジ カルボ二卜リル、 3 —シク口へキシルァミ ノ一 3—メチルチオ一 2—シ 了ノ アク 、)ル酸ェチル、 2—シァノ一 3—メチルァミ ノ一 3—メチルチ オアクリル酸ェチル、 2—シァノー 3—フヱニルァミノー 3—メチルチ オアク リル酸ェチル、 2—シァノ一 3—ィソブチルァミ ノ一 3—メチル チオアク リル酸ェチル、 3—ベンジルァミ ノー 2—シァノー 3—メチル チオアク リル酸ェチル、 2—シァノー 3— （ρ—メ トキシフエニル） ァ ミノー 3—メチルチオアク リル酸ェチル、 N— （ 1—メチルチオ一 2— ニトロビニル） 一 N—メチルァミ ン、 2— 〔4一 （p—フルォロベンジ ル） 一 2—モルホリニルメチルァミ ノ〕 一 2—メチルチオ一 1 , 1ーェチ レンジカルボ二トリルなどが挙げられる。 Specific examples of the methylthioaminomethylidene compound include 2-benzylamino1-2-methylthio-11,1-ethylenedicarbotriol, 2-methylamino-12-methylthio-11,1-ethylenedicarbone. Tolyl, 2-phenylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile, 2-cyclohexylamino 1-2-methylthio-11,1-ethylenedicarbonitrile, 2-isobutylamino 2- Methylthio-1,1-ethylenedicarboditril, 3—cyclohexylamino 3-methylthio-2-acyl, ethyl ethyl), 2-cyano-3-methylamino-3-ethyl methylthioacrylate , 2-cyano 3-phenylamino 3-ethyl methylthioacrylate, 2-cyano 1-3-isobutylamino 3-methyl Ethyl thioacrylate, 3-benzylamino 2-cyano 3-methyl thioacrylate, 2-cyano 3- (ρ-methoxyphenyl) amino 3-ethyl thioacrylate, N- (1-methylthio-1-) Nitrovinyl) 1 N-methylamine, 2- [4-1 (p-fluorobenzyl) -12-morpholinylmethylamino] -12-methylthio-11,1-ethylenedicarbonitrile and the like.
またこのアミ ノ化合物の具体例としては、 2—アミノメチルー 4一 ( p—フルォロベンジル） モルホリン、 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺラジン、 tert—ブトキシ N— ( 5—アミノー 3—ォキサペンチル） — N— （p—フルォロベンジル） 力ルバメー ト、 p—フルォ口べンジル ァミ ン、 エンド一 7一アミノー 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9ーァ ザ一 3—ォキサビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン、 エンド一 7—アミノー 9一 〔3— （p—フルオロフヱノキシプロピル） 〕 一 9一ァザー 3—ォキサ ビンクロ 〔3. 3. 1〕 ノナンなどが挙げられる。  Specific examples of this amino compound include 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine, 1-1- (p-fluorobenzyl) piperazine, tert-butoxy N— (5-amino-3-oxoxapentyl) —N— (P-Fluorobenzyl) olebamate, p-Fluorobenzoylamine, End-1-71-amino-9-1 (p-Fluorobenzyl) -19-aza-1-3-oxabicyclo [3.3.1] Nonane, End 1 7-Amino-9-1 [3- (p-fluorophenoxypropyl)] -19-other 3-oxavinclo [3.3.1] Nonane.
このアミノメチリデン化合物とァミノ化合物との反応はメチルチオァ ミノメチリデン化合物 1モルに対してァミ ノ化合物 0. 2— 5モルの量、 好ましくは 0. 5— 2モルの量を用いて行われる。 反応は好ましくは有機 溶媒の中で一 78°Cから溶媒の沸点温度までの温度で行われるが、 この反 応は極めて容易に進行するので通常室温からわずかに加温された 45°C程 度までの温度で反応が進められる。 用いられる有機溶媒には、 ジメチル ホルムァミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 ァセトン、 ^ 酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 トルエン、 ベンゼンなどが挙げられるが、 ジメチルホ ルムァミ ド、 ァセ トニトリルなどが好ましく用いられる。  The reaction between the aminomethylidene compound and the amino compound is carried out in an amount of 0.2 to 5 mol, preferably 0.5 to 2 mol, of the amino compound per 1 mol of the methylthioaminomethylidene compound. The reaction is preferably carried out in an organic solvent at a temperature from 178 ° C to the boiling point of the solvent, but since this reaction proceeds very easily, it is usually heated slightly from room temperature to about 45 ° C. The reaction proceeds at temperatures up to Examples of the organic solvent used include dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, ethyl acetate, ether, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and benzene. Acetonitrile and the like are preferably used.
このようにして得られた目的化合物は、 反応混合物から、 濃縮、 抽 出、 クロマ ト精製、 再結晶など既知の精製手段で精製されて取り出さ れる。 また一般式（ I )において、 X力く、 0または Sの化合物は、 次の一般式 (XIII) The target compound thus obtained is purified and removed from the reaction mixture by a known purification means such as concentration, extraction, chromatographic purification, recrystallization and the like. In the general formula (I), the compound of X or 0 or S is represented by the following general formula (XIII)
R ! N C X ' (XIII) R ! NCX '(XIII)
(式中、 R1は、 上述の意味を有し、 ΧΊま、 0または Sを表わす） で示さ れるイソシァネート化合物またはイソチオシァネー ト化合物と、 次の一 般式 （XII) (Wherein, R 1 has the above-mentioned meaning, and represents 0 or S) and a compound represented by the following general formula (XII)
R 2 R 3 N H (XII) R 2 R 3 NH (XII)
(式中、 R2および R3は、 上述の意味を有する） で示されるアミ ノ化合物 との反応で得ることができる。 (Wherein R 2 and R 3 have the meanings described above).
R1 NC XR 1 NC X
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
このイソシァネー ト化合物の具体例としては、 イソシァン酸フュニル、 イソシアン酸メチル、 イソシアン酸ベンジル、 イソシアン酸シクロへキ シル、 イソシアン酸イソブチル、 イソシアン酸 P—メ トキシフヱニルな どが挙げられ、 またイソチオシァネー ト化合物としては、 イソチオシァ ン酸フヱニル、 イソチォシアン酸メチル、 イソチォシアン酸ベンジル、 イソチォシアン酸シクロへキシル、 イソチォシアン酸イソブチル、 イソ チォシアン酸 p—メ トキシフエ二ルなどが挙げられる。  Specific examples of the isocyanate compound include funyl isocyanate, methyl isocyanate, benzyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, isobutyl isocyanate, P-methoxyphenyl isocyanate, and the like. Examples thereof include phenyl isothiocyanate, methyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, isobutyl isothiocyanate, and p-methoxyphenyl isothiocyanate.
また、 ァミノ化合物の具体例としては、 2—アミノメチルー 4一 ( p 一フルォロベンジル） モルホリ ン、 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺ ラジン、 tert—ブトキシ N— （5—アミ ノー 3—ォキサペンチル） 一 N ― ( p—フノレオ口べンジノレ） カノレノくメー ト、 p—フルォロベンジノレアミ ン、 エン ド一 7—アミ ノー 9 一 （ p—フルォロベンジル） 一 9—ァザ一 3 —ォキサビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン、 エン ド一 7—アミ ノー 9一 〔3 一 （p—フルオロフエノキシプロピル） ；] 一 9一ァザー 3—ォキサビシ クロ 〔3. 3. 1〕 ノナンなどが挙げられる。 このイソシァネー ト化合物またはィソチオシァネート化合物とァミノ 化合物との反応はィソシァネート化合物またはィソチオシァネー ト 1モ ルに対してアミ ノ化合物 2— 5モルの量、 好ましくは 0. 5— 2モルの量 を用いて行われる。 反応は好ましくは有機溶媒の中で室温から溶媒の沸 点温度までの温度で行われるが、 この反応は極めて容易に進行するので 通常室温からわずかに加温された 45°C程度までの温度で反応が進められ る。 用いられる有機溶媒には、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセトニトリル， ジメチルスルホキシド、 アセトン、 酢酸ェチル、 エーテル、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 ベン ゼンなどがあげられる力 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリルなど が好ましく用いられる。 この様にして得られる本発明化合物の具体名を 列挙すると次の通りである。 Further, specific examples of the amino compound include 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine, 11- (p-fluorobenzyl) piperazine, tert-butoxy N- (5-amino-3-oxapentyl) -1N ― (P-Fenoleo Benzinole) Canolenomate, p-Fluorobenzinoleamine, End-17-Amino 9-1 (p-Fluorobenzyl) -19-aza-13-Oxabicyclo [3.3 .1] nonane, end-1 7-amino 9-1 [31 (p-fluorophenoxypropyl);] 191 other 3-oxabicyclo [3.3.1] nonane. The reaction of the isocyanate compound or the isothiocyanate compound with the amino compound is performed in an amount of 2 to 5 moles, preferably 0.5 to 2 moles, of the amino compound per 1 mole of the isocyanate compound or the isothiocyanate. It is performed using. The reaction is preferably carried out in an organic solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, but since the reaction proceeds very easily, it is usually carried out at a temperature slightly elevated from room temperature to about 45 ° C. The reaction proceeds. The organic solvents used include dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, ethyl acetate, ether, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, and the like. And acetonitrile are preferably used. The specific names of the compounds of the present invention thus obtained are as follows.
2—べンジルアミノー 2— [ 4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モ ルホリニルメチルァミノ] 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2-benzylamino-2- [4- (p-fluorobenzyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-1,1-ethylenedicarbonitrile
2—シクロへキシルアミノー 2— [ 4 - ( p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2-cyclohexylamino-2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] 1-1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [ 4— ( p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—フヱニルァミノー 1， 1—エチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] 1-2-phenylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [ 4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルアミノー 1. 1一エチレンジカルボ二トリル  2- [4-1 (ρ-fluorobenzyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-2-methylamino-1.1-ethylenedicarbonitrile
2—シクロへキシルアミノー 2— [ 4— ( ρ—フルォロベンジル） 一 1一ピペラジニル] 一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2-cyclohexylamino-2- [4- (ρ-fluorobenzyl) 1-111piperazinyl] 1-1,1-ethylenedicarbonitrile
2—ベンジルァミノ一 2— [ 4 - ( p—フルォロベンジル） 一 1ーピ ペラジニル] 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2-benzylamino 2- 2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] 1,1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [ 4 - ( p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—ィソブチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] -12-isobutylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
3—べンジルアミノー 3— [ 4— （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モ ルホリニルメチルァミノ] 一 2—シァノアク リル酸ェチル 3-benzylamino-3— [4— (ρ-fluorobenzyl) -1-2-mo Ruphorinylmethylamino] 1-cyanoacrylic acid ethyl ester
3— [4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] — 3—フエニルァミノ— 2—シァノアク リル酸ェチル  3- [4- (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 3-phenylamino-2-ethyl ethyl cyanoacrylate
3— [4— （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] — 3—イソブチルアミノー 2—シァノアクリル酸ェチル  3- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 3-isobutylamino-2-ethyl ethyl cyanoacrylate
3—シクロへキシルァミノ一 3— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2一モルホリニルメチルァミノ] — 2—シァノアクリル酸ェチル  3-cyclohexylamino 3- 3- [p- (p-fluorobenzyl) -1-21 morpholinylmethylamino] —ethyl 2-cyanoacrylate
3— [4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] — 3— （p—メ トキシベンジル） アミノー 2—シァノアクリル酸ェ チル  3- [4- (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 3- (p-methoxybenzyl) amino-2-ethyl cyanoacrylate
3— [4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] — 3—メチルアミノー 2—シァノアク リル酸ェチル  3- [4- (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 3-methylamino-2-ethyl ethyl cyanoacrylate
3—シクロへキシルアミノー 3— [7 - (p—フルオロフェニル） 一 6—ァザー 3—ォキサヘプチルァミ ノ] 一 2—シァノアク リル酸ェチ ル  3-cyclohexylamino-3- [7- (p-fluorophenyl) -16-aza 3-oxheptylamino] -12-cyanoacrylic acid ethyl ester
3—べンジルアミノー 3— [4— （p—フルォロベンジル） 一 1ーピ ペリジニル] 一 2—シァノアク リル酸ェチル  3-benzylamino-3- (4- (p-fluorobenzyl) -1-piperidinyl) -12-ethyl cyanyl acrylate
2 - (p—フルォロベンジルァミノ） 一 2— [4 - (p—フルォ口べ ンジル）一 2一モルホリニルメチルァミノ] 一 1, 1ーェチレンジカルボ二 トリル  2-(p-Fluorobenzylamino) 1 2-[4-(p-Fluorobenzyl) 1-21 morpholinylmethylamino] 1-1, 1-Ethylenedicarbotrile
2—シァノー 3一 [エンド一 9— (p—フルォロベンジル） 一 9—ァ ザ一 3—ォキサビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミノ] 一 3—メチ ルアミ ノアク リル酸ェチル  2-cyano 3- [end 1 9- (p-fluorobenzyl) 1 9-aza 1 3-oxabicyclo [3.3.1] nonar 7-ylamino] 1-3-methylaminoethyl acyl
2 - [エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミノ] — 2—メチルアミノー 1, 1 一エチレンジカルボ二トリル  2-[End 1-9 (p-fluorobenzyl) 1-9 1-Other 3-Oxabicyclo [3.3.1] Noner 7-ylamino]-2-Methylamino-1, 1-Ethylenedicarbonitrile
2 - [エンド一 9— [3— （ρ—フルオロフヱノキシ） プロピル] 一 9—ァザ一 3—ォキサビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミノ] — 2 一メチルァミノ一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリノレ 2-[End 1 9— [3— (ρ-fluorophenoxy) propyl] 1 9-aza-1-cycloxabicyclo [3.3.1] nonar 7-ylamino] — 2 monomethylamino 1,1-ethylenedicarboditrinole
N— [エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9ーァザ一 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 N'—メチルー 2—二トロビニ リデン一1, 1ージァミ ン  N— [End-1 9-1 (p—Fluorobenzyl) -1-9-aza-3-3-oxabicyclo [3.3.1] nonar 7-yl] One N'-methyl-2-nitrovinylidene-11,1-diamine
1一 [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチル] 一 3—フヱニル尿素  1- [1- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethyl] -1-3-phenylurea
1— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチル] 一 3—メチル尿素  1- [4- (p-fluorobenzyl) 1-2-morpholinylmethyl] -1-3-methylurea
1— [エンド一 9— (p—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィル] 一 3—メチル尿素  1- [Endo 9- (p-Fluorobenzyl) 1-91 Other 3-Oxabicyclo [3.3.1] Nona 7-yl] 1-3-Methylurea
2 - [4一（P—クロ口ベンジル）— 2—モルホリニルメチルァミノ ] 一 2ーメチルァミノ一 1, 1—ェチレンジカルボ二トリル  2- [4- (P-cyclobenzyl) -2-morpholinylmethylamino] 1-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [4一（3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルアミノー 1,1一エチレンジカルボ二トリル  2- [4- (3,4-dichlorobenzyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-2-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [4 - (p— トリフルォロメチルベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル 2— （ 4一べンジルー 2—モルホリニルメチルァミノ） 一 2—メチル アミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-Trifluoromethylbenzyl) -1-2-morpholinyl methylamino] 1-2-Methylamine 1,1-ethylenedicarbonitrile 2- (4-benzyl-2-morpholinylmethylamino) -1 2-Methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2—メチルアミノー 2— [4一 （4一ピリジルメチル） 一2—モルホ リニルメチルァミノ] 一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2-Methylamino-2- [4- (4-pyridylmethyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [4一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—モルホリニルメチ ルァミノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1—ェチレンジカルボ二卜リル  2- [4-1 (biphenyl-2-ylmethyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-2-Methylamine 1,1-ethylenedicarbonetril
2— [4— （P—メ トキシベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルアミノー 1.1—エチレンジカルボ二トリル  2- [4- (P-Methoxybenzyl) -12-morpholinylmethylamino] -12-methylamino-1.1-ethylenedicarbonitrile
2— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 3—モルホリニルメチルアミ ノ] — 2—メチルアミノー 1,1一エチレンジカルボ二トリル 2— [1— (p—フルォロベンジル） 一 3—ピペリ ジニルメチルアミ ノ] — 2—メチルァ ミ ノー 1, 1—エチレンジカルボ二 ト リノレ 2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-3-morpholinylmethylamino] — 2-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile 2— [1— (p-Fluorobenzyl) -1-3-piperidinylmethylamino] —2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarbonitrinole
2 - [ 1一 （P—メ トキシベンジル） 一 3—ピペリ ジニルメチルァミ ノ ] 一 2—メチルアミ ノー 1， 1一エチレンジカルボ二 ト リル  2- [11- (P-Methoxybenzyl) -13-piperidinylmethylamino] -12-methylamino 1,1-ethylenedicarboxytril
2— [1一（3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 3—ピベリ ジニルメチルァ ミ ノ] 一 2—メチルァミ ノ一 1， 1—エチレンジカルボ二 ト リル  2- [11- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-3-piberidinylmethylamino] 1-2-Methylamino 1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [1— （P—メ トキシカルボニルベンジル） 一 3—ピペリ ジニル メチルァミ ノ] 一 2—メチルァミ ノー 1, 1一エチレンジカルボ二 卜 リル 2- [1— (P-Methoxycarbonylbenzyl) -1,3-piperidinyl methylamino] 1,2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarbotriyl
2—メチルァミ ノ一 2— [1— （4—ピリ ジルメチル） 一3—ピペリ ジニルメチルァミ ノ] —1, 1一エチレンジカルボ二 ト リル 2-Methylamino 2- [1- (4-Pyridylmethyl) -13-piperidinylmethylamino] -1,1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [1一 （p— ト リフルォロメチルベンジル） 一 3—ピペリ ジニル メチルァミ ノ〕 一 2—メチルァミ ノー 1, 1ーェチレンジカルボ二 ト リル 2- [1- (p-trifluoromethylbenzyl) -1,3-piperidinyl methylamino] 1,2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarbotrile
2 - [ 1一（p—クロ口ベンジル）一 3—ピペリ ジニルメチルァミ ノ] 一 2—メチルァミ ノー 1.1一エチレンジカルボ二 ト リル 2- [1- (p-chlorobenzyl) -1-3-piperidinylmethylamino] 1-2-methylamino 1.1-ethylenedicarboxytril
2— [1ー（3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ピペリ ジニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルアミ ノー 1, 1—エチレンジカルボ二 ト リル  2- [1- (3,4-Dichroic benzyl) -1,3-piperidinylmethylamino] -1,2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarboditril
2 - [エン ド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィルァミ ノ] 一 2—メチルアミ ノー 1, 1 —エチレンジカルボニ ト リノレ  2-[end 1-9 (p-fluorobenzyl) 1-9 1 3-oxabicyclo [3.3.1] nona 1-7-ylamino] 1-2-methylamino 1, 1-ethylenedicarbonitrinole
2—メチルアミ ノー 2— （エン ド一 3.9—ジメチルー 3, 9—ジァザビシ クロ [3.3.1] ノナ一 7—ィルァミ ノ） 一 1, 1一エチレンジカルボ二 ト リ ル  2-Methylamino 2— (End 3.9—Dimethyl 3,9—Diazabicyclo [3.3.1] Nona 7—Ilamino) 1,1,1 Ethylene dicarbonitol
2—メチルァミ ノ一 2— (エン ド一 9—メチル一 9—ァザー 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミ ノ） 一 1, 1—エチレンジカルボ 二 ト リル  2-Methylamino 2- (end-9-methyl-9-other 3-oxabicyclo [3.3.1] nona7-ylamino) 1,1,1-ethylenedicarboxytril
2— [ェキソ一 9— (p—フルォロベンジル） 一9一ァザー 3—ォキ サビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァ ミ ノ] — 2—メチルアミ ノー 1, 1 一エチレンジカルボニトリノレ 2— [Exo 9— (p-Fluorobenzyl) 19—3 Other 3—Oxabicyclo [3.3.1] Nonar 7—Illumino] —2—Methylamino 1,1 One ethylene dicarbonitrine
2 - [ 1 - (p—フルォロベンジル） 一 3—ァゼチジニルァミノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2-[1-(p-Fluorobenzyl) 1-3-azetidinylamino] 1-2-Methylamine 1, 1-Ethylenedicarbonitrile
2 - [1一 （p—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニルァミノ] ― 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2-[1- (p-fluorobenzyl) -1-4-piperidinylamino]-2-methylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 1ーピペラジニル] 一 2—メ チルァミノ一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-fluorobenzyl) 1-1-piperazinyl] -1-2-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [2 - [4一 （p—（フルォロベンジル）一 1ーピペラジニル] ェ チルァミノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル 2— [N— [2— [ 1一（p—フルォロベンジル）一 2—ピペリジル] ェチル] N—メチルァミノ] 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカ ルボニトリル  2- [2- [4- (p- (Fluorobenzyl) -1-1-piperazinyl] ethylamino] -1-2-Methylamine 1,1-ethylenedicarbonitrile 2- [N— [2 -— [1- (p-fluorobenzyl) 1) 2-Piperidyl] ethyl] N-methylamino] 1-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [ 1 - (p—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリノレ  2-[1-(p-Fluorobenzyl) 1-4-piperidinylmethylamino] 1-2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarboditrinole
2 - [1一（p—フルォロベンジル）一 2—ピペリジルメチルァミノ] 一 2—メチルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2-[1- (p-fluorobenzyl) -1-2-piperidylmethylamino] 1-2-methylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
2—メチルアミノー 2— [4— [2—ォキソ一 2— （1一ピロリジニ ル） ェチル] 一 1—ピペラジニル] 一 1, 1—エチレンジカルボ二トリル 2-methylamino-2- [4- [2-oxo-1-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-1-piperazinyl] -1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [4一ベンジルォキシー 3— （p—フルォロベンジルァミノ） ブ チルァミノ] 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル2-[[4-benzyloxy-3- (p-fluorobenzylamino) butylamino] 1-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [2—（p—フルォロベンジル） 一3a/3,5cr,6a/S—ォクタヒ ドロ シクロペンタ [c] ピロ一ルー 5—ァミ ノ] — 2—メチルアミ ノー 1， 1 一エチレンジカルボニトリル 2- [2- (p-Fluorobenzyl) -1-a / 3,5cr, 6a / S-octahydro-cyclopenta [c] pyrroyl-5-amino] — 2-Methylamino 1,1-ethylenedicarbonitrile
2 - [5— (P—フルオロフヱニル）一 2—ヒ ドロキシー 4—ァザペン チルァミノ] 一 2—メチルアミノー 1.1—エチレンジカルボ二トリル 2- [5- (P-Fluorophenyl) -1-2-hydroxy-4-azapentylamino] -1-methylamino-1.1-ethylenedicarbonitrile
2— [N- [5— P—フ,ルオロフヱニル一 4一（2—メ トキシェチル） 一 4ーァザペンチル] 一 N— （2—メ トキシェチル） ァミノ] 一 2—メ チルァミ ノ一 1, 1一エチレンジカルボ二 卜 リノレ 2— [N- [5—P—F, Fluorophenyl) 4- (2-Methoxyxetil) -14-azapentyl] -1-N— (2-Methoxyxyl) amino-1—2-M Chilamino 1 1, 1-Ethylenedicarboline
2 - [ 4— ( p—フルォロベンジル） 一 4—ァザー 7—ォキサォクチ ルァミ ノ] — 2—メチルァミ ノ一1, 1—エチレンジカルボ二 ト リル  2-[4-(p-Fluorobenzyl) 1-4-7-Oxaoctylamino]-2-Methylamino 1, 1-ethylenedicarbonitrile
2 - [シス一 6— [ N— ( p—フルォロベンジル） 一 N—メチルアミ ノメチル] 一 2—テ トラヒ ドロビラニルメチルァミ ノ] 一 2—メチルァ ミ ノー 1, 1ーェチレンジカルボ二 ト リル  2- [cis-6- [N- (p-fluorobenzyl) -1-N-methylaminomethyl] -12-tetrahydrodrobilanylmethylamino-12-methylamino 1,1-ethylenedicarbone Lil
2 - [ トランス一 6— [ N - ( ρ—フルォロベンジル） 一 N—メチル アミ ノメチル] 一 2—テ トラ ヒ ドロビラニルメチルァミ ノ] 一 2—メチ ルァミ ノー 1. 1ーェチレンジカルボ二 ト リル  2- [trans-6- [N- (ρ-fluorobenzyl) -1-N-methylaminomethyl] -12-tetrahydroviranylmethylamino] 1-2-methylamino 1.1 1.1-ethylenedicarbo Two trills
2— [ 卜ランス一 5— [ N— （p—フルォロベンジル） 一 N—メチル アミ ノメチル] 一 2—テ トラヒ ドロフラニルメチルァミ ノ] ー 2—メチ ルァ ミ ノー 1, 1ーェチレンジカルボ二 ト リル  2— [Trans- 1-5— [N— (p-Fluorobenzyl) -1-N-methylaminomethyl] -12-Tetrahydrofuranylmethylamino] -2—Methylamino 1,1-ethylenediene Carbonitrill
2 - [シス一 5— [ N— （p—フルォロベンジル） 一 N—メチルアミ ノメチル] — 2—テ トラヒ ドロフラニルメチルァミ ノ ] 一 2—メチルァ ミ ノー 1, 1一エチレンジカルボ二 ト リル  2-[cis-5- [N- (p-fluorobenzyl) -1-N-methylaminomethyl]-2-tetrahydrofuranylmethylamino] 1-2-methylamino 1,1,1-ethylenedicarboditril
上記した本発明の化合物は、 下記する実施例で示されるように、 著し い消化管運動促進作用を有することから、 消化器疾患の治療薬として有 用である。  The compound of the present invention described above has a remarkable gastrointestinal motility-promoting activity as shown in the Examples below, and is therefore useful as a therapeutic drug for gastrointestinal diseases.
本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は所望によって薬理学的に許 容され得る酸との付加塩に変換することができ、 これらの酸付加塩も本 発明の範囲に包含される。 酸付加塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などの無機酸との塩類、 酢酸、 コハク酸、 シユウ酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into an addition salt with a pharmacologically acceptable acid, if desired, and these acid addition salts are also included in the scope of the present invention. Examples of the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, succinic acid, oxalic acid, lingoic acid, and tartaric acid. No.
この一般式 （ I ) で表される化合物を医薬として使用する場合には種 々 の投与形態の製剤とすることができる。 すなわち、 この製剤は経口的 に錠剤、 糖衣錠、 硬質カプセル剤、 軟質カプセル剤、 溶液、 ェマルジョ ンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。 また、 非 経口投与の場合には注射溶液の形態で投与される。 When the compound represented by the general formula (I) is used as a medicine, it can be formulated into various dosage forms. That is, the formulation can be administered orally in the form of tablets, dragees, hard capsules, soft capsules, solutions, emulsions or suspensions. Also, non In the case of oral administration, it is administered in the form of an injection solution.
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、 例え ば陚形剤、 安定剤、 防腐剤、 溶解剤、 湿潤剤、 乳化剤、 滑沢剤、 甘味剤. 着色剤、 香味剤、 張度調整剤、 緩衝剤、 酸化防止剤などを添加して製剤 化することができる。  In preparing these preparations, conventional additives for formulation such as excipients, stabilizers, preservatives, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, The preparation can be prepared by adding a tonicity adjusting agent, a buffer, an antioxidant and the like.
本発明の消化管運動促進作用薬の投与方法、 投与量には特に制限はな く、 各種製剤形態、 患者の性別、 疾患の程度により適宣選択されるが、 有効成分の一日あたりの投与量は、 0. OOlmgから lOOOmgである。  The administration method and dosage of the drug for promoting gastrointestinal motility of the present invention are not particularly limited, and are appropriately selected depending on the form of the preparation, the sex of the patient, and the degree of the disease. The amount is between 0.001 mg and 100 mg.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明を製造例および実施例によってさらに詳細に説明するが、 製造例は本発明の化合物を製造するために用いる原料化合物の合成例を 説明するものであり、 実施例は本発明化合物の合成および医薬としての 実例を説明するものである。 そしてこれらの製造例および実施例のそれ ぞれは本発明を単に説明するだけのものであって、 本発明を限定するも のと解されるべきではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples.The Production Examples illustrate synthesis examples of raw material compounds used to produce the compounds of the present invention. It illustrates synthetic and medicinal examples. Each of these production examples and examples is merely illustrative of the present invention and should not be construed as limiting the present invention.
製造例 1 Production Example 1
2一ベンジルァ ミ ノー 2—メチルチオ一 1， 1—ェチレンジカルボ二 ト リ ル  2-Benzylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000019_0001
マロノ二 ト リル （1. 21 g、 18. 3mmol) の D M F ( 40mL) 溶液に、 氷冷 下で水素化ナ トリウム （0. 77 g、 19. 2mraol) を加えた。 1時間攪拌した 後、 イソチォシアン酸べンジル （2. 73 g、 18. 3minol) を滴下した。 氷冷 下で 1時間 30分攪拌した後、 ヨウ化メチル （2. 60 g、 18. 3mmol ) を滴下 した。 室温で 15時間攪拌した後反応液に水（400mL) を加え、 酢酸ェチル (lOOraLx 2 ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィ 一により精製し、 へキサン一酢酸ェチル （2Z 1 ) の留分より標題化合 物の黄色油状物 （2.94g) を得た。 収率 70%。
Figure imgf000019_0001
To a solution of malononitrile (1.21 g, 18.3 mmol) in DMF (40 mL) was added sodium hydride (0.77 g, 19.2 mraol) under ice-cooling. After stirring for 1 hour, benzyl isothiocyanate (2.73 g, 18.3 minol) was added dropwise. After stirring for 1 hour and 30 minutes under ice cooling, methyl iodide (2.60 g, 18.3 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 15 hours, water (400 mL) was added to the reaction solution, and ethyl acetate was added. (lOOraLx 2). The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a yellow oil (2.94 g) of the title compound from a fraction of hexane monoacetate (2Z 1). Yield 70%.
^NMRCCDC ) 62.63(s, 3H), 4.71(d, J=6Hz, 2H), 6.82(bs, 1H), 7.22 -7.42(m, 5H)  ^ NMRCCDC) 62.63 (s, 3H), 4.71 (d, J = 6Hz, 2H), 6.82 (bs, 1H), 7.22 -7.42 (m, 5H)
IR(film) 3204, 2190, 1727, 1638, 1561, 1408, 1235, 1045, 735 cm" 1 IR (film) 3204, 2190, 1727, 1638, 1561, 1408, 1235, 1045, 735 cm " 1
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
製造例 2 Production Example 2
2—メチルァミノー 2—メチルチオ一 1， 1一エチレンジカルボ二ト リル  2-Methylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile
N .CN  N .CN
ΜβΝΗ义 5Μβ マロノ二トリルとイソチォシアン酸メチルおよびヨウ化メチルより、 製造例 1の方法に従って合成した。 収率 43%。 ΜβΝΗ 义 5Μβ Synthesized from malononitrile, methyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 1. Yield 43%.
m.p.118-121°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）  m.p.118-121 ° C (recrystallized from hexane monoethyl acetate)
^N ECCDCla) 62.68(s, 3H), 3.22(d, J=5Hz.3H), 6.28(bs, 1H) IR(KBr) 3318, 2208, 2186, 1548, 1403, 1285cm—1 ^ N ECCDCla) 62.68 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5Hz.3H), 6.28 (bs, 1H) IR (KBr) 3318, 2208, 2186, 1548, 1403, 1285cm— 1
MS m/z 153(M+) MS m / z 153 (M + )
製造例 3 Production Example 3
2—フヱニルァミ ノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリ ノレ e 2-phenylamino 2-methylthio 1,1,1-ethylenedicarboditriol e
Figure imgf000020_0002
マロノ二トリルとイソチォシアン酸フヱニルおよびヨウ化メチルより 製造例 1の方法に従って合成した。 収率 66%。
Figure imgf000020_0002
The compound was synthesized from malononitrile, phenyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 1. Yield 66%.
m. p.170-176°C (エタノールより再結晶）  m.p.170-176 ° C (recrystallized from ethanol)
!HNMRCCDCla) (52.29(s, 3H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.41-7.46(m.2H), 7.86(bs, 1H)  ! HNMRCCDCla) (52.29 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.46 (m.2H), 7.86 (bs, 1H)
IR(KBr) 3292, 2208, 2198, 2184. 1597, 1526, 1494, 1451, 1265, 968, 761, 701cm-1 IR (KBr) 3292, 2208, 2198, 2184. 1597, 1526, 1494, 1451, 1265, 968, 761, 701cm- 1
MS m/z 215(M+) MS m / z 215 (M + )
製造例 4 Production Example 4
2—シク口へキシルァミノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ 二トリル 2-cyclohexylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000021_0001
マロノ二トリルとィソチオシアン酸シクロへキシルおよびヨウ化メチ ルより、 製造例 1の方法に従って合成した。 収率 99%。
Figure imgf000021_0001
The compound was synthesized from malononitrile, cyclohexyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 1. Yield 99%.
m. p.102-103°C (へキサン—酢酸ェチルより再結晶） m.p.102-103 ° C (recrystallized from hexane-ethyl acetate)
Figure imgf000021_0002
(51.21-1.41(m, 5H), 1.64-1.68(m, 1H), 1.78-1.83(m,
Figure imgf000021_0002
(51.21-1.41 (m, 5H), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.78-1.83 (m,
2H). 1.97-2.00(m, 2H). 2.68(s, 3H), 3.86-3.94(m, 1H), 5.99(bs, 1H) IR(KBr) 3252, 2936， 2210, 2192, 1568, 1562, 1422, 1357， 732 cm" 1 2H). 1.97-2.00 (m, 2H). 2.68 (s, 3H), 3.86-3.94 (m, 1H), 5.99 (bs, 1H) IR (KBr) 3252, 2936, 2210, 2192, 1568, 1562, 1422, 1357, 732 cm " 1
MS m/z 221(M+) MS m / z 221 (M + )
製造例 5 Production Example 5
2—イソブチルアミ ノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二ト リル
Figure imgf000022_0001
マロノ二トリルとィソチオシアン酸ィソブチルおよびヨウ化メチルょ り、 製造例 1の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 91%。 2-Isobutylamino 2-methylthio 1,1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000022_0001
Malononitrile, isobutyl isothiocyanate and methyl iodide were synthesized according to the method of Production Example 1 to obtain a yellow oil. Yield 91%.
^NMRCCDCls) 50.98(d, J=7Hz, 6H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.38(t, J=6Hz, 2H), 6.49(bs, 1H)  ^ NMRCCDCls) 50.98 (d, J = 7Hz, 6H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6Hz, 2H), 6.49 (bs, 1H)
IR(film) 3242, 2962, 2210, 1562, 1373, 1271cm-1 IR (film) 3242, 2962, 2210, 1562, 1373, 1271cm- 1
MS m/z 195(M+) MS m / z 195 (M + )
製造例 6 Production Example 6
3—シク口へキシルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸ェ チル
Figure imgf000022_0002
3-cyclohexylamino 3-methylthio-2-ethyl ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000022_0002
H シァノ酢酸ェチル （2.07g、 18.3ramol) の DMF (40mい 溶液に、 氷 冷下で水素化ナトリウム （0.77g、 19.2mmol) を加えた。 1時間攪拌し た後、 イソチォシアン酸シクロへキシル （2.59g、 18.3mmol) を滴下し た。 氷冷下で 1.5時間攪拌した後、 ヨウ化メチル（2.60g、 18.3mmol) を 滴下した。 室温で 15時間攪拌した後、 反応液に水（400mL) を加え、 酢酸 ェチル（lOOmLx 2 ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクラマ トグラフィ一により精製し、 へキサン一酢酸ェチル （4Z1) の留分よ り標題化合物の黄色油状物 （4.76g) を得た。 収率 97%。  H Sodium hydride (0.77 g, 19.2 mmol) was added to a DMF (40 m solution) of ethyl cyanoacetate (2.07 g, 18.3 ramol) under ice-cooling, and stirred for 1 hour, followed by cyclohexyl isothiocyanate ( After stirring for 1.5 hours under ice cooling, methyl iodide (2.60 g, 18.3 mmol) was added dropwise After stirring at room temperature for 15 hours, water (400 mL) was added to the reaction solution. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography, and hexane was added. A yellow oil (4.76 g) of the title compound was obtained from a fraction of ethyl acetate (4Z1), yield 97%.
'H MRCCDCla) (51.24-1.41(m, 5H), 1.32(t, J=7Hz, 3H), 1.61 - 1.64(m, 1H), 1.75-1.78(m, 2H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.70(s, 3H), 3.93-3.96(m, 1H), 4.21(q, J=7Hz, 2H), 10.10(bs, 1H) 'H MRCCDCla) (51.24-1.41 (m, 5H), 1.32 (t, J = 7Hz, 3H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7Hz, 2H), 10.10 ( bs, 1H)
IR(KBr) 2932, 2856, 2206, 1656, 1563 1259. 1143, 1031, 783 cm— 1 IR (KBr) 2932, 2856, 2206, 1656, 1563 1259. 1143, 1031, 783 cm— 1
MS m/z 268( +) MS m / z 268 ( + )
製造例 Ί Production example Ί
2—シァノー 3—メチルァミノ一 3—メチルチオァクリル酸ェチル
Figure imgf000023_0001
シァノ酢酸ェチルとィソチオシアン酸メチルおよびヨウ化メチルより 製造例 6の方法に従って合成した。 収率 98% 2-cyano 3-methylamino-3-ethyl methylthioacrylate
Figure imgf000023_0001
Synthesized according to the method of Production Example 6 from ethyl cyanoacetate, methyl isothiocyanate and methyl iodide. 98% yield
m. p.87-88°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）  m.p.87-88 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate)
'HN RCCDClg) 51.32(t, J=7Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 3.20(d, J=5Hz, 3H). 4.21(q, J=7Hz, 2H), 10.00(bs, 1H)  'HN RCCDClg) 51.32 (t, J = 7Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5Hz, 3H) .4.21 (q, J = 7Hz, 2H), 10.00 (bs, 1H)
I (KBr) 2200, 1650, 1587, 1382, 1266 1031, 775cm-1 I (KBr) 2200, 1650, 1587, 1382, 1266 1031, 775cm- 1
MS m/z 200(M+) MS m / z 200 (M + )
製造例 8 Production Example 8
2—シァノー 3—フヱニルアミノー 3—メチルチオァクリル酸ェチル  2-cyano 3-phenylamino-3-ethyl methacrylate
Figure imgf000023_0002
シァノ酢酸ェチルとイソチォシアン酸フヱニルおよびヨウ化メチルよ り、 製造例 6の方法に従って合成した。 収率 68%
Figure imgf000023_0002
Synthesized according to the method of Production Example 6 from ethyl cyanoacetate, phenyl isothiocyanate and methyl iodide. Yield 68%
m.p.70-71°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）  m.p.70-71 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate)
'HNMRCCDCla) 51.35(t, J=7Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 4.26(q, J=7Hz, 2H), 7. 29-7. 32(m, 3H), 7. 38-7. 43(m, 2H), 11. 51 (bs, 1H) 'HNMRCCDCla) 51.35 (t, J = 7Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 2H), 11.51 (bs, 1H)
IR(KBr) 2204, 1656, 1561, 1377, 1265, 1027, 767cm- 1 IR (KBr) 2204, 1656, 1561, 1377, 1265, 1027, 767cm- 1
MS m/z 263(M+) MS m / z 263 (M + )
製造例 9 Production Example 9
2—シァノー 3 —ィソブチルァミ ノー 3 —メチルチオァク リル酸ェチ ル 2—Cyanol 3—Isobutylamine 3—Ethyl methylthioacrylate
Figure imgf000024_0001
シァノ酢酸ェチルとィソチオシアン酸ィソブチルおよびヨウ化メチル より、 製造例 6の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 80%。
Figure imgf000024_0001
It was synthesized from ethyl ethyl cyanoacetate, isobutyl isothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 6 to obtain a yellow oil. Yield 80%.
' HN RCCDC ) (5 0. 98 (d, J=7Hz, 6H). 1. 33(t, J=7Hz, 3H), 1. 82-1. 96 (m, 1H), 2. 67(s, 3H), 3. 42(t, J=7Hz. 2H), 4. 22(q. J=7Hz, 2H), 10. 17(bs, lfl)  'HN RCCDC) (50.98 (d, J = 7Hz, 6H) .1.33 (t, J = 7Hz, 3H), 1.82- 1.96 (m, 1H), 2.67 (s , 3H), 3.42 (t, J = 7Hz.2H), 4.22 (q.J = 7Hz, 2H), 10.17 (bs, lfl)
IR(KBr) 2874, 2206, 1655， 1573, 1400, 1383, 1270, 1188， 1137, 784cm- 1 IR (KBr) 2874, 2206, 1655, 1573, 1400, 1383, 1270, 1188, 1137, 784cm- 1
MS m/z 242(H+) MS m / z 242 (H + )
製造例 1 0 Production Example 10
3—ベンジルァミノー 2—シァノ一 3—メチルチオァクリル酸ェチル  3-benzylamine 2-cyano 3-ethylethyl thioacrylate
Figure imgf000024_0002
シァノ酢酸ェチルとィソチオシァン酸べンジルおよびヨウ化メチルょ り、 製造例 6の方法に従って合成した。 収率 61%。
Figure imgf000024_0002
Ethyl cyanoacetate, benzyl isothiocyanate and methyl iodide were synthesized according to the method of Production Example 6. Yield 61%.
m. p. 61-62°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶） 'HNMRCCDCls) (51.31(t, J=7Hz, 3fl), 2.65(s, 3H), 4.20(q, J=7Hz, 2H), 4.77(d, J=6Hz, 2H), 7.23-7.39(m, 5H), 10.39(bs, 1H) mp 61-62 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate) 'HNMRCCDCls) (51.31 (t, J = 7Hz, 3fl), 2.65 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6Hz, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 10.39 (bs, 1H)
IR(KBr) 3176, 2206, 1674, 1544, 1401, 1264, 1246, 1195, 742 cm一 1  IR (KBr) 3176, 2206, 1674, 1544, 1401, 1264, 1246, 1195, 742 cm
MS m/z 276( +) MS m / z 276 ( + )
製造例 11 Production Example 11
2—シァノー 3— （P—メ トキシフエニル） アミノー 3—メチルチオァ クリル酸ェチル  2-cyano 3- (P-methoxyphenyl) amino-3-methylthioethyl acrylate
Figure imgf000025_0001
シァノ酢酸ェチルとィソチオシアン酸 p—メ トキシフヱニルおよびョ ゥ化メチルより、 製造例 6の方法に従って合成した。
Figure imgf000025_0001
The compound was synthesized from ethyl ethyl cyanoacetate, p-methoxyphenylisothiocyanate and methyl iodide according to the method of Production Example 6.
m. p.83-85°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）  m.p.83-85 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate)
'HN RCCDCla) 51.35(t, J=7Hz, 3H), 2.27(s, 3H). 3.83(s,3H), 4.26 (q, J=7Hz, 2H), 6.91(d, J=9Hz, 2H), 7.19(d, J=9Hz, 2H), 11.42(bs.1H) 'HN RCCDCla) 51.35 (t, J = 7Hz, 3H), 2.27 (s, 3H) .3.83 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9Hz, 2H), 11.42 (bs.1H)
IR(KBr) 3122, 2208， 1667, 1611, 1540, 1509, 1378. 1263, 1245, 1168, 1018, 781cm-1 IR (KBr) 3122, 2208, 1667, 1611, 1540, 1509, 1378. 1263, 1245, 1168, 1018, 781cm- 1
MS m/z 292( +) MS m / z 292 ( + )
実施例 1 Example 1
2—べンジルアミノー 2— [4 - (p—フルォロベンジル） 一 2—モル ホリニルメチルァミノ] 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2-benzylamino-2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] 1,1,1-ethylenedicarbonitrile
NC、 .CN
Figure imgf000025_0002
2—べンジルア ミ ノ一 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジカルボ二 ト リル （0.80g、 3.49mmol) のァセ トニ ト リル （20mい 溶液に、 2—アミ ノメチル一 4— (p—フルォロベンジル） モルホリ ン （1.17g, 5.23 mmol)を加え、 室温下に 8時間撹拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクラマトグラフィ一で精製し、 へキサンー醉酸ェチル (1/1) の留分より標題化合物の黄色油状物 （0.90g) を得た。 収率 64%。 NC, .CN
Figure imgf000025_0002
2-benzylazimino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile (0.80 g, 3.49 mmol) in acetonitrile (20 m solution of 2-aminomethyl-4- (p —Fluorobenzyl) morpholine (1.17 g, 5.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.The reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and hexane-ethyl ether (1/1) was added. A yellow oily substance (0.90 g) of the title compound was obtained from the fraction obtained in 1) (yield: 64%).
!HNMECCDCla) 61.88(t, J=llHz, 1H), 2.02-2.08(m, 1H), 2.61(t, J= 10Hz, 2H), 3.16-3.23(m, 1H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.42(d, J=13Hz, 1H), 3.46(d, J=13Hz, 1H), 3.54-3.60(m.2H), 3.67(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 4.53 -4.62(m, 2H), 6.02(bs, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.14(bs, 1H), 7.23- 7.41(m, 6H)  ! HNMECCDCla) 61.88 (t, J = llHz, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.61 (t, J = 10Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H ), 3.42 (d, J = 13Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13Hz, 1H), 3.54-3.60 (m.2H), 3.67 (dd, J = 2Hz, 11Hz, 1H), 4.53 -4.62 ( m, 2H), 6.02 (bs, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.14 (bs, 1H), 7.23-7.41 (m, 6H)
MS m/z 405(M+) MS m / z 405 (M + )
標題化合物 （0.50g) をエタノール （lOmL) に溶かし、 氷冷下で攪拌 しながら 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液（0.3mL) を加えた。 反応液を減圧濃 縮して塩酸塩 （0.40g) を黄色アモルファスとして得た。  The title compound (0.50 g) was dissolved in ethanol (10 mL), and a 4 N solution of ethyl acetate monohydrochloride (0.3 mL) was added with stirring under ice cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain hydrochloride (0.40 g) as a yellow amorphous.
m. p.112-114°C  m.p.112-114 ° C
IR(KBr) 3300. 2202, 2176, 1562, 1515, 1229, 700cm'1 IR (KBr) 3300.2202, 2176, 1562, 1515, 1229, 700cm ' 1
実施例 2 Example 2
2—シクロへキシルアミ ノー 2— [4 - (p—フルォロベンジル） 一 2 一モルホリニルメチルァミ ノ] —1, 1—ェチレンジカルボ二 ト リル 2-cyclohexylamino 2- 2- [4- (p-fluorobenzyl) 1-21-morpholinylmethylamino] —1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
2—シクロへキシルア ミ ノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカル ボニ ト リルと 2—アミ ノ メチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホ リ ンより、 実施例 1の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 27 %。 2-cyclohexylamino 2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpho The compound was synthesized from phosphorus according to the method of Example 1 to obtain a yellow oil. Yield 27%.
^NMRCCDCls) δΐ.21-1.28(m, 4H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.59-1.72(m, 4fi). 1.91-2.00(m, 3H), 2.14(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.63-2.69(m, 2H), 3.29-3.34(m, IB), 3.43(d, J=13Hz, 1H), 3.47(d, J=13Hz, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.84-3.91(m, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H)  ^ NMRCCDCls) δΐ.21-1.28 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4fi). 1.91-2.00 (m, 3H), 2.14 (dt, J = 3Hz, 11Hz , 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, IB), 3.43 (d, J = 13Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13Hz, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H)
MS m/z 397(M+) MS m / z 397 (M + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.128 - 132。C  m. p. 128-132. C
IR(KBr) 3240， 2930， 2200, 2174, 1515, 1228cm-1 IR (KBr) 3240, 2930, 2200, 2174, 1515, 1228cm- 1
実施例 3 Example 3
2— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 2—フヱニルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-fluorobenzyl) 1-2-morpholinylmethylamino] 1-2-phenylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
2—フヱニルァミノ一 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二ト リルと 2—アミノメチル一 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリンよ り、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 61%。 It was synthesized according to the method of Example 1 from 2-phenylamino-1-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile and 2-aminomethyl-14- (p-fluorobenzyl) morpholine. Yield 61%.
m. p.65-67°C (泡状固体）  m. p.65-67 ° C (foamed solid)
^NMRCCDCla) 51.95(t, J=llHz, 1H), 2.18(dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.65 -2.70(m, 2H), 3.25-3.31(m, 2H), 3.40-3.52(m, 3H), 3.67-3.75(m, 2H), 3.54(d, J=10Hz, 1H), 6.24(bs, 1H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.36-7.40(m, 2H), 8.36(bs.1H)  ^ NMRCCDCla) 51.95 (t, J = llHz, 1H), 2.18 (dt, J = 3Hz, 12Hz, 1H), 2.65 -2.70 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.40-3.52 (m , 3H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.54 (d, J = 10Hz, 1H), 6.24 (bs, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.20-7.29 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.36 (bs.1H)
IR(KBr) 3258, 2206. 2182, 1607, 1588, 1510, 1222, 692cm"1 IR (KBr) 3258, 2206. 2182, 1607, 1588, 1510, 1222, 692cm " 1
MS m/z 391(M+) 実施例 4 MS m / z 391 (M + ) Example 4
2— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] — 2—メチルァミノ一 1, 1—ェチレンジカルボ二トリル  2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 2-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
2—メチルァミノー 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリ ルと 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリ ンより. 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 87%。 According to the method of Example 1, 2-methylamino-1,2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile and 2-aminomethyl-41- (ρ-fluorobenzyl) morpholine. 87% yield.
m. p.143-144°C (エタノールより再結晶）  m.p.143-144 ° C (recrystallized from ethanol)
'HNMRCCDC ) 51.93(t, J=10Hz, 1H), 2.17(dt. J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.67 (t, J=10Hz, 2H), 3.08(d, J=5Hz, 3H), 3.17-3.24(m, 1H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.46(d, J=13Hz, 1H), 3.51(d, J=13Hz, 1H), 3.62-3.66(m, 1H), 3.71 (dt, J=2Hz.11Hz, 1H), 3.92(dd, J=2Hz, 11Hz.1H), 5.70(t, J=5Hz, 1H). 6.69(bs, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.23-7.30(m.2H)  'HNMRCCDC) 51.93 (t, J = 10Hz, 1H), 2.17 (dt.J = 3Hz, 11Hz, 1H), 2.67 (t, J = 10Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5Hz, 3H), 3.17 -3.24 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13Hz, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.71 ( dt, J = 2Hz.11Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 2Hz, 11Hz.1H), 5.70 (t, J = 5Hz, 1H). 6.69 (bs, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H) , 7.23-7.30 (m.2H)
IR(KBr) 3294, 2870, 2204, 2174, 1603. 1586, 1509, 1221, 1058, 845cm'1 IR (KBr) 3294, 2870, 2204, 2174, 1603. 1586, 1509, 1221, 1058, 845cm ' 1
MS m/z 329(M+) MS m / z 329 (M + )
実施例 5 Example 5
2—シクロへキシルアミノー 2— [4 - (ρ—フルォロベンジル） ー 1 一ピペラジニル] 一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2-cyclohexylamino-2- [4- (ρ-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] -1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
2—シク口へキシルァミ ノ一 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジカル ボニトリルと 1— ( p—フルォロベンジル） ピぺラジンより、 実施例 1 の方法に従って合成した。 収率 47%。 2-hexylamino 2-methylthio-1,1-ethylendenical The compound was synthesized from bonitrile and 1- (p-fluorobenzyl) pidazine according to the method of Example 1. Yield 47%.
m. p.145-147°C (泡状固体)  m.p.145-147 ° C (foamed solid)
'HNMRCCDCls) 51.24-1.39(m, 5H), 1.59-1.75(m, 5H), 2.54(t, J=5Hz, 4H), 3.41(t, J=5Hz,4H), 3.50(s, 2H), 3.79-3.80(m, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.26-7.29(m, 2H)  'HNMRCCDCls) 51.24-1.39 (m, 5H), 1.59-1.75 (m, 5H), 2.54 (t, J = 5Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.79-3.80 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H)
IR(KBr) 3284, 2922, 2850， 2188, 1560, 1487, 1448. 1220. 1007, 808cm-1 IR (KBr) 3284, 2922, 2850, 2188, 1560, 1487, 1448. 1220. 1007, 808cm- 1
MS m/z 367(M+) MS m / z 367 (M + )
実施例 6 Example 6
2—べンジルアミノー 2— [4 - (p—フルォロベンジル） 一 1ーピぺ ラジニル] 一 1.1一エチレンジカルボ二トリル  2-Benzylamino-2- [4- (p-fluorobenzyl) 1-1-piperazinyl] 1-1.1-Ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
2—べンジルアミノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二ト リルと 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺラジンより、 実施例 1の方法 に従って合成し、 黄色アモルファスを得た。 収率 61%。 It was synthesized according to the method of Example 1 from 2-benzylamino-2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile and 11- (p-fluorobenzyl) piperazine to obtain a yellow amorphous. Yield 61%.
'HNMRCCDCls) 52.51(t, J=5Hz, 4H), 3.45(t, J=5Hz.4H), 3.49(s, 2H), 4.41(d, J=5Hz, 2H), 5.04(t, J=5Hz, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.33-7.42(m, 3H)  'HNMRCCDCls) 52.51 (t, J = 5Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5Hz.4H), 3.49 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5Hz, 2H), 5.04 (t, J = 5Hz , 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 3H)
IR(KBr) 3248, 2204, 2182, 1562, 1510, 1222, 1001, 699cm"1 IR (KBr) 3248, 2204, 2182, 1562, 1510, 1222, 1001, 699cm " 1
MS m/z 375( +) MS m / z 375 ( + )
実施例 7 Example 7
2 - [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] — 2—ィソブチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
Figure imgf000030_0001
2- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] — 2-isobutylamino1,1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000030_0001
2—イソブチルアミ ノー 2—メチルチオ一 1.1ーェチレンジカルボ二 トリルと 2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリン より、 実施例 1の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 48%。 The compound was synthesized from 2-isobutylamino 2-methylthio-1.1-ethylenedicarbitolitol and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine according to the method of Example 1 to obtain a yellow oil. Yield 48%.
^NMRCCDCls) δ 0.97(d, J=7Hz, 6H), 1.82-1.92(m, 1H), 1.95(t, J=llHz, 1H), 2.15(dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.67(d, J=12Hz, 2H), 3.17-3.35(m,4H), 3.47(d, J=13Hz, 1H), 3.51(d, J=13Hz, 1H), 3.62-3.66(m, lfl), 3.71(dt, J=2Hz, 11Hz, 1H)， 3.88(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 5.96(t, J=6Hz, 1H), 7.00- 7.05(m, 2H), 7.26-7.29(m, 2H)  ^ NMRCCDCls) δ 0.97 (d, J = 7Hz, 6H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.95 (t, J = llHz, 1H), 2.15 (dt, J = 3Hz, 12Hz, 1H), 2.67 ( d, J = 12Hz, 2H), 3.17-3.35 (m, 4H), 3.47 (d, J = 13Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13Hz, 1H), 3.62-3.66 (m, lfl), 3.71 (dt, J = 2Hz, 11Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2Hz, 11Hz, 1H), 5.96 (t, J = 6Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.26-7.29 (m , 2H)
IR(KBr) 3310, 2960, 2202, 2176, 1575, 1516, 1230, 1092, 845 cm - 1  IR (KBr) 3310, 2960, 2202, 2176, 1575, 1516, 1230, 1092, 845 cm-1
MS m/z 371(M+) MS m / z 371 (M + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.110-114°C  m.p.110-114 ° C
実施例 8 Example 8
3—べンジルアミノー 3— [4 - (p—フルォロベンジル） 2—モル ホリニルメチルァミノ] 一 2—シァノアク リル酸ェチル  3-benzylamino-3- (4- (p-fluorobenzyl) 2-morpholinylmethylamino) -1-ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000030_0002
3—ベンジルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアクリル酸ェチル (1.07 g, 3.87mmol) のァセトニトリル （lOmL) 溶液に、 2—アミノメ チルー 4— (p—フルォロベンジル） モルホリン （0.90s. 4.02mmol) を加え、 室温で 10時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をシリカ ゲルカラムクラマトグラフィ一で精製し、 へキサン一酢酸ェチル （ 1 Z 1 ) の留分から標題化合物の白色結晶 （0.70g) を得た。 収率 40%。 m. p.107-108°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）
Figure imgf000030_0002
To a solution of 3-benzylamine 3 -methylthio- 1 -cyanoacrylate (1.07 g, 3.87 mmol) in acetonitrile (10 mL), 2-aminomethyl-4- (p-fluorobenzyl) morpholine (0.90 s. 4.02 mmol) Was added and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain white crystals (0.70 g) of the title compound from a fraction of hexane monoethyl acetate (1Z1). Yield 40%. mp107-108 ° C (recrystallized from ethyl hexane monoacetate)
'HNMRCCDCls) δ 1.30(t, J=7Hz, 3H), 1.86(t， J=llHz, 1H), 2.08(dd, J= 3Hz, 12Hz.1H), 2.59(d, J=llHz, 2H), 3.27(bs, 1H), 3.37-3.46(br, 1H), 3.38(d, J=13Hz, 1H), 3.45(d, J=13Hz, 1H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.70(d, J= 11Hz, 1H), 4.18(q, J=7Hz, 2H), 4.58(bs, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.22- 7.39(m, 7H)  'HNMRCCDCls) δ 1.30 (t, J = 7Hz, 3H), 1.86 (t, J = llHz, 1H), 2.08 (dd, J = 3Hz, 12Hz.1H), 2.59 (d, J = llHz, 2H), 3.27 (bs, 1H), 3.37-3.46 (br, 1H), 3.38 (d, J = 13Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.70 (d , J = 11Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7Hz, 2H), 4.58 (bs, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.22- 7.39 (m, 7H)
IR(KBr) 3220, 2192， 1657, 1604, 1515. 1288, 1228, 1123, 1096, 775cm-1 IR (KBr) 3220, 2192, 1657, 1604, 1515. 1288, 1228, 1123, 1096, 775cm- 1
MS m/z 452( +) MS m / z 452 ( + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.103-107°C  m.p.103-107 ° C
実施例 9 Example 9
3— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 3—フヱニルアミノー 2—シァノアクリル酸ェチル  3- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] -3-phenylamino-2-ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
3—フヱニルァミノ一 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸ェチル と 2—アミノメチル一 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリ ンより、 実施例 8の方法に従って合成した。 収率 66%。  It was synthesized according to the method of Example 8 from 3-ethylamino-3-ethylthio-2-cyanoacrylic acid ethyl ester and 2-aminomethyl-14- (ρ-fluorobenzyl) morpholine. Yield 66%.
m.p.114-116°C  m.p.114-116 ° C
•HNMRCCDgOD) 61.26(bs, 3H), 1.89(t, J=llHz, 1H), 2. I9(t, J=llHz, 1H), 2.65(m, 2H), 3.15-3.24(m, 2H), 3.45(d, J=13Hz, 1H), 3.50(d, J=13 Hz, 1H), 3.66(bs, 2H), 3.91(d, J=llHz, 1H), 4.14(bs, 2H), 7.02-7.33(m， 9H) (HNMRCCDgOD) 61.26 (bs, 3H), 1.89 (t, J = llHz, 1H), 2.I9 (t, J = llHz, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.91 (d, J = llHz, 1H), 4.14 (bs, 2H), 7.02-7.33 (m, 9H)
IR( Br) 3168, 2482, 2200, 1654, 1612, 1516, 1455， 1285, 1113, 1096, 771, 751, 696cm-1 IR (Br) 3168, 2482, 2200, 1654, 1612, 1516, 1455, 1285, 1113, 1096, 771, 751, 696cm- 1
MS m/z 438( +) MS m / z 438 ( + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.174- 179。C  m. p.174-179. C
実施例 10 Example 10
3— [4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 3—ィソブチルァミノー 2—シァノアクリル酸ェチル  3- [4- (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] -3-isobutylamine 2-ethyl ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
3—ィソブチルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアクリル酸ェチ ルと 2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリ ンより、 実施例 8の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 22%。 The compound was synthesized from 3-isobutylamine 3-methylthio-12-cyanoacrylate and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine according to the method of Example 8 to obtain a yellow oil. Yield 22%.
'HNMRCCDCls) 50.98(d, J=7Hz, 6H), L29(t, J=7Hz, 3H), 1.82-1.90(m, 1H), 1.96(t, J=llHz, 1H), 2.17(dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.66(d. J=llHz, 2H), 3.15-3.42(m, 4H), 3.43(d. J=13Hz, 1H), 3.50(d, J=13Hz, 1H), 3.64 -3.73(m, 2H), 3.90(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 4.16(q, J=7Hz.2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.25-7.29(m.2H)  'HNMRCCDCls) 50.98 (d, J = 7Hz, 6H), L29 (t, J = 7Hz, 3H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.96 (t, J = llHz, 1H), 2.17 (dt, J = 3Hz, 12Hz, 1H), 2.66 (d.J = llHz, 2H), 3.15-3.42 (m, 4H), 3.43 (d.J = 13Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13Hz, 1H), 3.64 -3.73 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 2Hz, 11Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7Hz.2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.25-7.29 (m.2H)
IR(filra) 3254, 2960, 2190, 1656, 1605, 1569, 1517, 1288, 1232, 1112, 776cm-1 IR (filra) 3254, 2960, 2190, 1656, 1605, 1569, 1517, 1288, 1232, 1112, 776cm- 1
MS m/z 418( +) MS m / z 418 ( + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.133- 136°C / 実施例 1 1 mp133-136 ° C / Example 1 1
3—シク口へキシルァミノー 3 [4一 （p—フルォロベンジル） 2 一モルホリニルメチルァミノ ] 2—シァノアク リル酸ェチル  3-cyclohexylamino 3 [4- (p-fluorobenzyl) 2 1-morpholinylmethylamino] 2-ethylanoyl acrylate
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
3—シク口へキシルァミ ノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸 ェチルと 2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリン より、 実施例 8の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 10%。
Figure imgf000033_0002
3H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.58-1.61(m,lH), 1.70-1.73(ιπ, 2H), 1.98-1.93(m, 3H), 2.17(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.66(d, J = llHz, 2H), 3.27(bs, 1H), 3.40(bs, 1H), 3.44(df J=13Hz, 1H), 3.50(d, J=13Hz, 1H), 3.67-3.72(m.2H), 3.90(dd, J =2Hz, 11Hz.1H), 4.16(q, J=7Hz, 2H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H) It was synthesized from 3-ethylhexylamino 3-ethylmethyl-2-cyanoacrylate and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine according to the method of Example 8 to give a yellow oil. Yield 10%.
Figure imgf000033_0002
3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, lH), 1.70-1.73 (ιπ, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 2.17 (dt, J = 3Hz, 11Hz, 1H ), 2.66 (d, J = llHz, 2H), 3.27 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.44 (d f J = 13Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13Hz, 1H), 3.67 -3.72 (m.2H), 3.90 (dd, J = 2Hz, 11Hz.1H), 4.16 (q, J = 7Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H)
IR(film) 3228, 2856, 2190, 1656, 1605, 1515, 1287, 1228, 1124, 1094, 77cm-1 IR (film) 3228, 2856, 2190, 1656, 1605, 1515, 1287, 1228, 1124, 1094, 77cm- 1
MS m/z 444(M+) MS m / z 444 (M + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p.105-113°C  m.p.105-113 ° C
実施例 12 Example 12
3— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 3—（p—メ トキシベンジル）アミノー 2—シァノアク リル酸ェチル
Figure imgf000034_0001
3- [4- (p-fluorobenzyl) -12-morpholinylmethylamino] -13- (p-methoxybenzyl) amino-2-ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000034_0001
3— （p—メ トキシフエニル） アミノー 3—メチルチオ一 2—シァノ ァクリル酸ェチルと 2—ァミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 8の方法に従って合成した。 収率 71%。  It was synthesized according to the method of Example 8 from 3- (p-methoxyphenyl) amino-3-methylthio-12-cyanoacrylic acid ethyl ester and 2-aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine. Yield 71%.
in. p. 131-133°C  in.p. 131-133 ° C
' HNMRCDMSO-de) (5 1. 18(t, J=7fiz, 3H), 1. 79(t, J=HHz, 1H), 2. 08(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 59(d, J=llHz. 2H), 3. 12-3. 27(m. 2H), 3. 34(s, 3H), 3. 39(d, J=13Hz, 1H), 3. 47(d, J=13Hz, 1H), 3. 50-3. 57 (m， 2H)， 3. 82(d, J= 11Hz. 1H), 4. 05(q, J=7Hz, 2H), 6. 88(d, J=9Hz, 2H). 7. 00(d, J=9Hz, 2H), 7. 10-7. 14 (m, 2H), 7. 29-7. 33(m. 2H)  'HNMRCDMSO-de) (5 1.18 (t, J = 7fiz, 3H), 1.79 (t, J = HHz, 1H), 2.08 (dt, J = 3Hz, 11Hz, 1H), 2. 59 (d, J = llHz.2H), 3.12-3.27 (m.2H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (d, J = 13Hz, 1H), 3.47 ( d, J = 13Hz, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11Hz.1H), 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 9Hz, 2H) .7.00 (d, J = 9Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.29-7.33 (m.2H)
IR(KBr) 3240. 2932, 2196, 1656, 1615, 1513, 1250, 1239， 1220, 1117, 1142, 825cm- 1 IR (KBr) 3240. 2932, 2196, 1656, 1615, 1513, 1250, 1239, 1220, 1117, 1142, 825cm- 1
MS m/z 468( +) MS m / z 468 ( + )
さらに常法に従い塩酸塩を得た。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method.
m. p. 125-131°C  m.p. 125-131 ° C
実施例 1 3 Example 13
3— [ 4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ] _ 3—メチルァミノー 2—シァノアクリル酸ェチル  3- [4- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] _3-methylamino-2-ethyl ethyl cyanoacrylate
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
3—メチルアミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸ェチルと 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリ ンより、 実 施例 8の方法に従って合成し、 黄色油状物を得た。 収率 53%。 From methyl 3-ethylamino-3-methylthiocyanoacrylate and 2-aminomethyl-41- (ρ-fluorobenzyl) morpholine The compound was synthesized according to the method of Example 8 to obtain a yellow oil. Yield 53%.
'HNMRCCDClg) (51.30(t, J=7Hz, 3H), 1.95(t. J=llHz, 1H), 2.17(dt, 1= 3Hz, 11Hz, 1H), 2.65(d， J=llHz, 2H), 3.06(bs, 3H), 3.23-3.55(m, 2H), 3.43(d, J=13Hz, 1H), 3.50(d, J=13Hz.1H), 3.66-3.73(m, 2H), 3.91(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 4.17(q, J=7Hz, 2H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.29-7.50(m, 2H)  'HNMRCCDClg) (51.30 (t, J = 7Hz, 3H), 1.95 (t.J = llHz, 1H), 2.17 (dt, 1 = 3Hz, 11Hz, 1H), 2.65 (d, J = llHz, 2H), 3.06 (bs, 3H), 3.23-3.55 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13Hz.1H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.91 (dd , J = 2Hz, 11Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7Hz, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.29-7.50 (m, 2H)
IR(film) 3232, 2186, 1738cm-1 IR (film) 3232, 2186, 1738cm- 1
MS m/z 376( +) MS m / z 376 ( + )
実施例 14 Example 14
3—シクロへキシルアミノー 3— [7— （p—フルオロフヱニル） 一 6 一ァザー 3—ォキサヘプチルァミノ] 一 2—シァノアク リル酸ェチル 3-cyclohexylamino-3- [7- (p-fluorophenyl) 16-one 3-oxohexylamino] 1-2-ethyl cyanylacrylate
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
a) 3— [6— （tert—ブチルォキシカルボニル） 一 7— （p—フルォ ロフヱニル） 一 6—ァザ一 3—ォキサヘプチルメチル] 一 3—シク 口へキシルァミノー 2—シァノアクリル酸ェチルの合成 a) 3- [6- (tert-butyloxycarbonyl) -17- (p-fluorophenyl) -16-aza-13-oxaheptylmethyl] 13-cyclohexylamino 2-ethyl cyanoacrylate Synthesis
3—シク口へキシルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸 ェチル （1.50g, 5.60關01) をァセトニトリル （10mL) に溶かし、 tert 一ブトキシ N— (5—アミノー 3—ォキサペンチル） 一 N— (p—フ ルォロベンジル） 力ルバメート （3.10g, 11.2mmol) を加え、 室温で 18 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一で精製し、 へキサン一酢酸ェチル （2Z1) の留分から標題化 合物の淡黄色油状物 （1.72g) を得た。 収率 58%。  3-cyclohexylamino 3-ethylthio-2-ethyl cyanoacrylate (1.50 g, 5.60) was dissolved in acetonitrile (10 mL), and tert-butoxy N— (5-amino-3-oxapentyl) -1 N— (p —Fluorobenzyl) -lebamate (3.10 g, 11.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil (1.72 g) of the title compound from a fraction of hexane monoacetate (2Z1). Yield 58%.
'HNMRCCDCla) (51.16-1.44(m, 4H), 1.29(t, J=7Hz, 3H), 1.44(bs, 9H), 1.58-1.64(m.2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 3.33-3.55(m, 8H)， 4.16(q. J = 7Hz, 2H). 4.43(bs.2H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.19(bs, 2H) 'HNMRCCDCla) (51.16-1.44 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7Hz, 3H), 1.44 (bs, 9H), 1.58-1.64 (m.2H), 1.70-1.72 (m, 2H), 1.94 -2.04 (m, 2H), 3.33-3.55 (m, 8H), 4.16 (q. J = 7Hz, 2H). 4.43 (bs.2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.19 (bs, 2H)
IR(film) 3308, 2932, 2193. 1607, 1513cm-1 IR (film) 3308, 2932, 2193. 1607, 1513cm- 1
b) 3—シクロへキシルアミノー 3— [7 - (p—フルオロフェニル） — 6—ァザー 3—ォキサヘプチルァミノ] 一 2—シァノアクリル酸 ェチルの合成 b) Synthesis of 3-cyclohexylamino-3- [7- (p-fluorophenyl) —6-aza3-oxaheptylamino] ethyl 2-cyanoacrylate
3— [6— （tert—ブチルォキシカルボニル） 一 7— （p—フルォロ フエニル） 一 6—ァザー 3—ォキサヘプチルメチル] 一 3—シクロへキ シルァミノー 2—シァノアクリル酸ェチル （1· 72 g, 3.23mmol) をメ夕 ノール （15mL) に溶かし、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （2.5mL) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水 （50mL) を加え、 水 酸化ナトリゥム水溶液で P Hを 12にした後、 クロロホルム（50mLx 3) で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 クロ口ホルムーメ タノ一ルーアンモニア水 （30ノ 1 0.05) の留分から標題化合物の黄色 油状物 （1.06g) を得た。 収率 76%。  3- [6- (tert-butyloxycarbonyl) -17- (p-fluorophenyl) -16-aza-3-oxheptylmethyl] -3-cyclohexylamino 2-ethyl ethyl cyanoacrylate (1.772 g) , 3.23 mmol) was dissolved in methanol (15 mL), 4N hydrochloric acid monoethyl acetate solution (2.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated, water (50 mL) was added to the residue, and the pH was adjusted to 12 with an aqueous sodium hydroxide solution, followed by extraction with chloroform (50 mL × 3). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and a yellow oily substance (1.06 g) of the title compound was obtained from a fraction of ammonia water (30-10.05) from a formaldehyde. Yield 76%.
'HN RCCDCls) 61.23-1.40(m, 8H), 1.58-1.61(m, 1H), 1.70- 1.75(m, 4H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.81( J=5Hz, 2H), 3.58-3.65(m, 5H), 3.78(s, 2H), 4.13(q, J=7Hz, 2H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.26-7.31(m.2H)  'HN RCCDCls) 61.23-1.40 (m, 8H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.70- 1.75 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.81 (J = 5Hz, 2H), 3.58 -3.65 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7Hz, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.26-7.31 (m.2H)
IR(film) 3222, 2856, 2190, 1649, 1223， 778cm—1 IR (film) 3222, 2856, 2190, 1649, 1223, 778cm— 1
MS m/z 432(M+) MS m / z 432 (M + )
さらに常法に従い、 塩酸塩を得た（無色高粘性オイル）。  Further, a hydrochloride was obtained according to a conventional method (colorless high-viscosity oil).
実施例 15 Example 15
3—べンジルアミノー 3— [ 4 - (p—フルォロベンジル） 一 1ーピぺ ラジニル] 一 2—シァノアク.リル酸ェチル
Figure imgf000037_0001
3-Benzylamino-3— [4- (p-Fluorobenzyl) -1-1-piperazinyl] -1-2-cyanoac.ethyl ester
Figure imgf000037_0001
3—ベンジルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸ェチル (1.50g, 5.43mmol) と 1一（ p—フルォロベンジル） ピぺラジン （2.11 g, 10.9mmol) にァセトニトリル （ 1 mL) を加え、 80°Cで 2時間加熱還 流した。 反応物をシリカゲルカラムクラマトグラフィ一で精製し、 へキ サン一酢酸ェチル （1 1) の留分より標題化合物の褐色油状物 （0.48 g) を得た。 収率 21%。 3-Acetonitrile (1 mL) was added to 3-benzylamine 3-ethylmethyl-2-ethyl cyanoacrylate (1.50 g, 5.43 mmol) and 11- (p-fluorobenzyl) pidazine (2.11 g, 10.9 mmol). It was heated and refluxed at ° C for 2 hours. The reaction product was purified by silica gel column chromatography to obtain a brown oily substance (0.48 g) of the title compound from a fraction of hexane monoethyl acetate (11). Yield 21%.
'HNMRCCDC ) 61.29(t, J=7Hz, 3H), 2.50(bs, 4H), 3.37(bs, 4H), 3.47(s, 2H), 4.18(q, J=7Hz, 2H), 4.35(d, J=6Hz, 2H), 6.97 - 7.01(m， 2H), 7.24-7.37(m, 7H), 8.46(bs, 1H)  'HNMRCCDC) 61.29 (t, J = 7Hz, 3H), 2.50 (bs, 4H), 3.37 (bs, 4H), 3.47 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7Hz, 2H), 4.35 (d, J = 6Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 7H), 8.46 (bs, 1H)
IR(film) 3266, 2938, 2196, 1658, 1512, 1134， 756cm"1 IR (film) 3266, 2938, 2196, 1658, 1512, 1134, 756cm " 1
MS m/z 422(M+) MS m / z 422 (M + )
実施例 1 6 Example 16
2 - (p—フルォロベンジルァミノ） 一 2— [4一 （p—フルォロベン ジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ] 一 1, 1—ェチレンジカルボ二ト リル  2- (p-Fluorobenzylamino) 1 2- [4- (p-Fluorobenzyl) -1 2-morpholinylmethylamino] 1,1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
a) 2 - [4 - (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァ ミノ] 一 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル
Figure imgf000038_0001
2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリン（500mg,a) 2- [4- (p-Fluorobenzyl) -l- 2-morpholinylmethylamino] -l-methylthio-l, l-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000038_0001
2-aminomethyl-4-1 (p-fluorobenzyl) morpholine (500mg,
2.23随 ol) のァセトニトリル （10mい 溶液に 2， 2—ジメチルチオ一 1, 1一 エチレンジカルボ二トリル （417mg, 2.46mmol) を加え、 室温下に 2.5時 間撹拌した。 反応液を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2Z1) の留分から標題 化合物 650mgを得た。 収率 84%。 2.23 ar) of acetonitrile (10-m solution of 2,2-dimethylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile (417 mg, 2.46 mmol)) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 650 mg of the title compound from a fraction of ethyl acetate-hexane (2Z1), yield 84%.
^NMRCCDC ) δ 1.92(t, J=10Hz, 1H), 2.21(dt, J=3Hz, 11Hz.1H), 2.52 -2.76(m.2H), 2.62(s, 3H), 3.35-3.57(m, 3H), 3.58-3.79(m.3H), 3.82- ^ NMRCCDC) δ 1.92 (t, J = 10Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 3Hz, 11Hz.1H), 2.52 -2.76 (m.2H), 2.62 (s, 3H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.58-3.79 (m.3H), 3.82-
3.97(s, 1H), 6.30-6.53(br, 1H), 7.02(t, J=8Hz, 2H), 7.15-7.36(m.2H) b) 2 - (p—フルォロベンジルァミノ） 一 2— [4— （p—フルォロ ベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ] —1,1一エチレンジカ ルボニトリル 3.97 (s, 1H), 6.30-6.53 (br, 1H), 7.02 (t, J = 8Hz, 2H), 7.15-7.36 (m.2H) b) 2-(p-Fluorobenzylamino) 2— [4— (p-Fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethylamino] —1,1-ethylenedicarbonitrile
2— [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ] 一 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル （650mg， 1.88 mmol)のァセトニトリル（ 7mU溶液に p—フルォロベンジルァミン（0.24 niL, 2. Immol) を加え 13時間加熱還流した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキ サン （2Z1) の留分から標題化合物の淡黄色油状物（760mg) を得た。 収率 96%。  2- [4- (p-fluorobenzyl) -12-morpholinylmethylamino] -12-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile (650 mg, 1.88 mmol) in acetonitrile (7-mU solution of p-fluoro Robenzylamine (0.24 niL, 2. Immol) was added, and the mixture was heated under reflux for 13 hours.The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (2Z1) was applied. The title compound was obtained as a pale yellow oil (760 mg) in a fraction of 96% in a yield of 96%.
'HN RCCDCls) δΐ.87(t, J=ll.23Hz, 1H), 1.98-2.12(m, 1H), 2.51- 2.68(m.2H), 3.11-3.23(m, 1H), 3.23-3.36(m, 1H), 3.42(d, J=12.7Hz, 1H), 3.48(d, J=13.19Hz, 1H), 3.51-3.73(m, 3H), 4.56(d, J=4.88Hz, 2H), 5.62-5.78(brm, 1H), 6.90-7.13(m, 4H), 7.18-7.32(m,4H) IR(film) 3300, 2205, 2180, 1600, 1580, 1505cm"1 'HN RCCDCls) δΐ.87 (t, J = ll.23Hz, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 2.51- 2.68 (m.2H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.23-3.36 ( m, 1H), 3.42 (d, J = 12.7Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.19Hz, 1H), 3.51-3.73 (m, 3H), 4.56 (d, J = 4.88Hz, 2H), 5.62-5.78 (brm, 1H), 6.90-7.13 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 4H) IR (film) 3300, 2205, 2180, 1600, 1580, 1505cm " 1
実施例 1 Ί Example 1
2—シァノー 3— [エンド一 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 9ーァザ 一 3—ォキサビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミノ] 一 3—メチル アミノアクリル酸ェチル  2-cyano 3— [endo-1 9-1 (ρ-fluorobenzyl) -1-9-aza-1 3-oxabicyclo [3.3.1] nonar 7-ylamino] 1-3-methylaminoethyl acrylate
Figure imgf000039_0001
エンド一 7—ァミノ一 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3 —ォキサビシクロ [3.3.1] ノナン（280mg, 0.979mmol) のァセトニトリ ル （5mL) 溶液に 2—シァノー 3—メチルァミノー 3—メチルチオァク リル酸ェチル （249mg， 1.27mniol) を加え、 室温下に 1.5時間撹拌後、 さ らに 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1Z1) の 留分から標題化合物 （220mg) を得た。 収率 52%。
Figure imgf000039_0001
Endo 7-Amino 9-1 (ρ-Fluorobenzyl) 1-91 Other 3 —Oxabicyclo [3.3.1] Nonane (280 mg, 0.979 mmol) in acetonitrile (5 mL) solution of 2-cyano 3-methylamino 3 -methylthioacrylyl Ethyl acid (249 mg, 1.27 mniol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and further heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to give the title compound (220 mg) from the fraction of ethyl acetate-hexane (1Z1). Yield 52%.
'HN RCCDCls) δ\.29(t, J=7Hz, 3H), 1.54(d, J=16Hz, 2H), 2.41-2.58 (m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 2.85(d, J=5Hz, 3H), 3.79(d, J=14Hz, 4H), 3.98(d. J=llHz, 2H), 4.17(q. J=7Hz, 2H), 4.73(bs, 1H), 6.95-7.060，· 2H), 7.29(m, 2H), 7.82(bs.1H), 9.00(bs, 1H)  'HN RCCDCls) δ \ .29 (t, J = 7Hz, 3H), 1.54 (d, J = 16Hz, 2H), 2.41-2.58 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.85 (d , J = 5Hz, 3H), 3.79 (d, J = 14Hz, 4H), 3.98 (d.J = llHz, 2H), 4.17 (q.J = 7Hz, 2H), 4.73 (bs, 1H), 6.95- 7.060, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (bs.1H), 9.00 (bs, 1H)
IR(KBr) 3275, 2200, 1645cm-1 IR (KBr) 3275, 2200, 1645cm- 1
実施例 18 Example 18
2 - [エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9—ァザー 3—ォキサ ビシクロ [3.3.1] ノナ一 7—ィルァミノ] 一 2—メチルアミノー 1， 1一 エチレンジカルボ二トリル
Figure imgf000040_0001
エンド一 7—アミノー 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3 ーォキサビシクロ [3.3.1] ノナンと 2—メチルアミノー 2—メチルチ ォー 1, 1一エチレンジカルボ二ト リルより、 実施例 17の方法に従って合 成した。 収率 100%。 2-[Endone 9-1 (p-fluorobenzyl) -1- 9-other 3-oxabicyclo [3.3.1] nona-1 7-ylamino] -1-methylamino-1,1-ethylenedicarbonitrile
Figure imgf000040_0001
The method of Example 17 from endo-1-amino-9-1 (ρ-fluorobenzyl) -19-aza-3-oxabicyclo [3.3.1] nonane and 2-methylamino-2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile Synthesized according to Yield 100%.
m. p.226.5-228°C  m.p.226.5-228 ° C
lHN R(CDCl3) 51. 2-1.72(m, 4H). 1.40-1.60(m, 2H), 2.65-2.80(br, 2H), 2.86(d, J=5Hz, 3H)， 3.76(d， J=9Hz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 3.41 -3.63(br, 1H), 5.23-5.42(br, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 2H), 7.18-7.470, 2H), 8.13(d, J=llHz, 1H) lHN R (CDCl 3 ) 51. 2-1.72 (m, 4H). 1.40-1.60 (m, 2H), 2.65-2.80 (br, 2H), 2.86 (d, J = 5Hz, 3H), 3.76 (d, J = 9Hz, 2H), 3.99 (d, J = llHz, 2H), 3.41 -3.63 (br, 1H), 5.23-5.42 (br, 1H), 7.01 (t, J = 8Hz, 2H), 7.18-7.470 , 2H), 8.13 (d, J = llHz, 1H)
IR(film) 2200, 2175, 1560cm-1 IR (film) 2200, 2175, 1560cm- 1
実施例 19 Example 19
2— [エンド一 9— [3— （p—フルオロフエノキシ） プロピル] 一 9 一ァザー 3—ォキサビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィルァミノ] 一 2— メチルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル  2— [End 1—9— [3— (p-Fluorophenoxy) propyl] 1—9 Other 3—oxabicyclo [3.3.1] Nonar 7—Illamino] 1—2—Methylamine 1,1—Ethylenedicarbone Toril
N .CN N .CN
MeNH义MeNH 义
Figure imgf000040_0002
2—メチルアミノー 2—メチルチオ一 1， 1ーェチレンジカルボ二トリ ルとエンド一 7—アミノー 9一 [3— (ρ—フルオロフエノキシ） プロ ピル] 一 9一ァザー 3—ォキサビシクロ [3.3.1] ノナンより、 実施例 17の方法に従って合成した。 収率 32%。
Figure imgf000040_0002
2-Methylamino-2-methylthio-1,1-ethylenedicarbonitrile and endo-7-amino-91- [3- (ρ-fluorophenoxy) propyl] -19-one 3-oxoxabicyclo [3.3. 1] From Nonan, Example Synthesized according to the method of 17. Yield 32%.
m. p.195-196°C (へキサン—酢酸ェチルより再結晶）  m.p.195-196 ° C (recrystallized from hexane-ethyl acetate)
'HNMECCDCls) ^ 1.52(d, J=16Hz, 2H), 1.86(dd, J=6Hz, 7Hz, 2H), 2.43- 2.50(m, 2H). 2.78-2.81 (m, 4H), 2.85(d, J=5Hz, 3H), 3.77(d, J=12Hz, 2H), 3.96(d, J=llHz, 2H), 3.99(t. J=6Hz, 2H), 4.46(bs, 1H), 5.51(bs, 1H)， 6.80-6.85(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 8.10(d, J=10Hz, 1H)  'HNMECCDCls) ^ 1.52 (d, J = 16Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 6Hz, 7Hz, 2H), 2.43- 2.50 (m, 2H). 2.78-2.81 (m, 4H), 2.85 (d, J = 5Hz, 3H), 3.77 (d, J = 12Hz, 2H), 3.96 (d, J = llHz, 2H), 3.99 (t.J = 6Hz, 2H), 4.46 (bs, 1H), 5.51 (bs , 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 8.10 (d, J = 10Hz, 1H)
IR(KBr) 3282, 2200, 2176, 1559, 1509, 1428, 1386， 1338, 1247,
Figure imgf000041_0001
IR (KBr) 3282, 2200, 2176, 1559, 1509, 1428, 1386, 1338, 1247,
Figure imgf000041_0001
MS m/z 399(M+) MS m / z 399 (M + )
実施例 20 Example 20
N- [エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9一ァザー 3—ォキサ ビシクロ [3.3.1] ノナー 7—ィル] 一 N'—メチルー 2—二トロビニリ デンー 1, 1一ジァミン  N- [End-9-1-1 (p-Fluorobenzyl) -19-1 Other 3-oxabicyclo [3.3.1] Nonar 7-yl] N'-Methyl-2-nitrovinylidene 1,1-Diamine
Figure imgf000041_0002
エンド一 7—アミノー 9一ァザー 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 3 ーォキサビシクロ [3.3.1] ノナン （1.55g) と N—（1—メチルチオ一 2—二トロビニル） 一 N—メチルァミ ン （2, llg) を 80°Cで 2時間加熱 した。 反応混合物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルムーメタノ一ルーアンモニア水（20Z 1 /0.5) の留分より標 記化合物 （0.65g) を得た。 収率 30%。
Figure imgf000041_0002
Endone 7-Amino-9-1 Other 91- (ρ-Fluorobenzyl) 1-3-oxabicyclo [3.3.1] Nonane (1.55g) and N- (1-Methylthio-1-2-nitrovinyl) One N-Methylamine (2, llg ) Was heated at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, and the title compound (0.65 g) was obtained from a fraction of ammonia water (20Z 1 / 0.5) in a form of methanol. Yield 30%.
m. p.184-186°C  m.p.184-186 ° C
'HNMRCCDCla) (51.48(d, J=15Hz, 2H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.73(bs, 2H), 2.89(d, J=5Hz,3H), 3.73(d, J=llHz, 2H), 3.80(s，2H), 3.81-3.87 (m, 2H)， 4.01(d. J = llHz( 2H), 6.66(s, 1H), 6.99-7.05(m.2H), 7.30-'HNMRCCDCla) (51.48 (d, J = 15Hz, 2H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.89 (d, J = 5Hz, 3H), 3.73 (d, J = llHz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.01 (d.J = llHz ( 2H), 6.66 (s, 1H), 6.99-7.05 (m.2H), 7.30-
7.34(m, 2H), 7.85(d, J=10Hz, 1H), 10.23(bs.1H) 7.34 (m, 2H), 7.85 (d, J = 10Hz, 1H), 10.23 (bs.1H)
IR(KBr) 2940, 1676, 1570, 1516, 1229, 1072, 924cm"1 IR (KBr) 2940, 1676, 1570, 1516, 1229, 1072, 924cm " 1
標題化合物 （0.63g) をクロ口ホルム （10mL) に溶かし、 氷冷下で 4 Dissolve the title compound (0.63 g) in chloroform (10 mL) and add 4 ml under ice-cooling.
N塩酸一酢酸ェチル溶液（0.5raL) を加えた。 析出した結晶を濾取し、 減 圧乾燥して塩酸塩 （0.64g) を得た。 N-ethyl acetate monohydrochloride solution (0.5raL) was added. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a hydrochloride (0.64 g).
m.p.180°C (分解）  m.p.180 ° C (decomposition)
実施例 21 Example 21
1一 [4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチル] 一 3 ーフヱニル尿素  1- [1- (p-fluorobenzyl) -1-2-morpholinylmethyl] -1-phenylurea
Figure imgf000042_0001
2—アミ ノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリ ン（l.Og, 4.5mmol) のジメチルホルムアミ ド（10mい 溶液に、 イソシアン酸フエ二 ル（0.53mL、 4.9mmol) を氷冷下に加え、 30分間撹拌した。 反応液に精製 水 （20mL) を加え析出する結晶を濾取し、 標題化合物（1. lg) を得た。 収率 72%。
Figure imgf000042_0001
2-Aminomethyl-41- (p-fluorobenzyl) morpholine (l.Og, 4.5 mmol) in dimethylformamide (10 m solution), phenyl isocyanate (0.53 mL, 4.9 mmol) was added under ice cooling. Purified water (20 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (1. lg), yield 72%.
'HNMRCCDCla) δ 1.93(t, J=llHz, 1H, ), 2.13(dt. J=3Hz, 12Hz, 1H, ), 'HNMRCCDCla) δ 1.93 (t, J = llHz, 1H,), 2.13 (dt.J = 3Hz, 12Hz, 1H,),
2.63(d, J=llHz, 1H, ). 2.70(d, J=llHz, 1H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.38-2.63 (d, J = llHz, 1H,). 2.70 (d, J = llHz, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.38-
3.50(m, 1H), 3.44(s, 2H), 3.58-3.70(tn, 2H)( 3.84(dd, J=lHz.11Hz, 1H), 5.10-5.23(br.1H), 6.70-6.89(br, 1H), 6.94-7.14(m.3H), 7.19-7.39 (m, 6H) 3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.58-3.70 (tn, 2H) ( 3.84 (dd, J = lHz.11Hz, 1H), 5.10-5.23 (br.1H), 6.70-6.89 (br , 1H), 6.94-7.14 (m.3H), 7.19-7.39 (m, 6H)
IR(KBr) 3350. 1648. 1562. 1500. 1220cm-1 IR (KBr) 3350. 1648. 1562. 1500. 1220cm- 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。  Further, hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
m. p.183-187°C 実施例 2 2 mp183-187 ° C Example 22
1一 [ 4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチル] 一 3 一メチル尿素  1-1 [4-(p-fluorobenzyl)-1-2-morpholinylmethyl]-1-1-methylurea
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
2—アミノメチルー 4一 （Ρ—フルォロベンジル） モルホリンとイソ シアン酸メチルより、 実施例 21の方法に従い合成した。 収率 65%。 The compound was synthesized from 2-aminomethyl-41- (Ρ-fluorobenzyl) morpholine and methyl isocyanate according to the method of Example 21. Yield 65%.
m. p. 164-166°C  m.p. 164-166 ° C
^NMRCCDCl a) (5 1. 90(t, J=llHz, 1H), 2. 12(dt, J=3Hz, HBz, 1H), 2. 62 (dd, J=lHz, 11Hz, 1H), 2. 69 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 2. 76 (d, J=5Hz, 3H), 3. 01-3. 13(m, 1H). 3. 31-3. 49(m, 1H), 3. 44(s, 2H), 3. 52-3. 61 (m. 2H), 3. 75-3. 90 (m, 1H), 4. 50-4. 82(br, 2H). 7. 00 (t, J=9flz, 2H), 7. 18-7. 34 (m, 2H)  ^ NMRCCDCl a) (5 1.90 (t, J = llHz, 1H), 2.12 (dt, J = 3Hz, HBz, 1H), 2.62 (dd, J = lHz, 11Hz, 1H), 2 69 (dd, J = 2Hz, 11Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5Hz, 3H), 3.01-3.13 (m, 1H) .3.31-3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.52-3.61 (m.2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.50-4.82 (br, 2H) 7.00 (t, J = 9flz, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H)
IR(film) 3320, 1638, 1590cm- 1 IR (film) 3320, 1638, 1590cm- 1
実施例 2 3 Example 23
1一 [エンド一 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 9ーァザ一 3—ォキサ ビシクロ [3. 3. 1] ノナー 7—ィル] 一 3—メチル尿素  1- 1 [End 1-9-1 (ρ-fluorobenzyl) 1- 9-aza-1 3-oxabicyclo [3.3.1] Noner 7-yl] 1- 3-Methylurea
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
エンド一 7—アミノー 9一 （ρ—フルォロベンジル） 一 9—ァザー 3 —ォキサビシクロ [3. 3. 1] ノナン （670mg、 2. 34mmol) のトルエン （7 mL) 溶液にイソシアン酸メチル（0. 15mし、 2. 6mmol) を氷冷下に加え、 30 分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （30mL) を加え、 10%水酸化ナトリ ゥム水溶液 （20mL) で洗浄後炭酸カリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し、 メタノール 一クロ口ホルム （1ノ 9 ) の留分から標題化合物（690mg) を得た。 収率 86%。 1-Amino-9-1- (ρ-fluorobenzyl) -1-9-aza3-cycloxabicyclo [3.3.1] Nonane (670 mg, 2.34 mmol) in toluene (7 mL) was treated with methyl isocyanate (0.15m). , 2.6 mmol) under ice-cooling and stirred for 30 minutes. Ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction solution, and 10% sodium hydroxide was added. The extract was washed with an aqueous solution of palladium (20 mL), dried over potassium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography, and the title compound (690 mg) was obtained from a fraction of methanol (1-9) in methanol. 86% yield.
m. p. 167-169°C  m.p. 167-169 ° C
^N RCCDCl g) (51. 41 (d, J=15Hz, 2H), 2. 31-2. 44(m, 2H), 2. 62(bs, 2H), 2. 74(d, J=5Hz, 3H), 3. 72(d, J=llHz, 2H), 3. 78(s，2H), 3. 94(d, J= 11Hz, 2H), 4. 29-4. 40 (m, 1H), 4. 44-4. 61 (m, 1H), 6. 93-7. 12(m, 2H), 7. 26-7· 39(πι, 2H)  ^ N RCCDCl g) (51.41 (d, J = 15Hz, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.74 (d, J = 5Hz , 3H), 3.72 (d, J = llHz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11Hz, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H ), 4.44-4.61 (m, 1H), 6.93-7.12 (m, 2H), 7.26-739 (πι, 2H)
IR(film) 3375, 1645cm- 1 IR (film) 3375, 1645cm- 1
実施例 2 4 Example 2 4
本発明化合物の消化管でのァセチルコリン遊離促進作用は、 以下の方 法で調べた。 すなわち、 モルモッ 卜より摘出した回腸より、 縦走筋 （神 経叢を含む） 標本を作製し、 マグヌス管に懸垂した。 この標本を栄養液 で灌流し、 さらに標本を白金電極を介した電流により刺激した。 この剌 激により標本の神経叢よりァセチルコリンの遊離が起こり、 縦走筋は収 縮を示し、 この収縮を等尺性に記録した。 従って、 アセチルコリンの遊 離を促進する薬物は電気刺激のみによる収縮を増強することになる。 化 合物の評価は化合物による電気刺激収縮に対する増加率で表した。 用い た化合物は実施例番号で表した。 結果を次の表で示す。 The acetylcholine release-promoting action of the compound of the present invention in the digestive tract was examined by the following method. That is, a longitudinal muscle (including the nerve plexus) specimen was prepared from the ileum extracted from a guinea pig, and suspended in a Magnus duct. The specimen was perfused with a nutrient solution, and the specimen was stimulated with a current through a platinum electrode. This stimulation caused release of acetylcholine from the plexus of the specimen, and the longitudinal muscle showed contraction, and this contraction was recorded isometrically. Therefore, a drug that promotes the release of acetylcholine will enhance contraction due to electrical stimulation alone. The evaluation of the compound was represented by the rate of increase relative to the electrical stimulation contraction by the compound. The compounds used were represented by the example numbers. The results are shown in the following table.
収縮増加率（％) Shrinkage increase rate (%)
実施例番号 10_7M 10"5M Example number 10 _7 M 10 " 5 M
i π n  i π n
1 0. Ό 丄ん 0  1 0.
2 r  2 r
0.0  0.0
7 4， y  7 4, y
o on  o on
O o. U U,  O o. U U,
o  o
y U. ί  y U. ί
Ό c  Ό c
1U o.0 οΔ.4 1U o.0 οΔ.4
Figure imgf000045_0001
o. / 01
Figure imgf000045_0001
o./01
0丄， Q Ό  0 丄, Q Ό
19 Q 1 11 0  19 Q 1 11 0
丄丄.0 丄 丄 .0
Α n U. R 0 7 q  Α n U.R 0 7 q
16 4.9 15.0  16 4.9 15.0
18 3.9  18 3.9
19 3.1  19 3.1
21 3.2 5.7  21 3.2 5.7
22 9.8  22 9.8
23 4.2 最後に、 本発明の化合物を有効成分とする医薬製剤の具体例を実施例 として以下に示す。  23 4.2 Finally, specific examples of pharmaceutical preparations containing the compound of the present invention as an active ingredient are shown below as examples.
実施例 25 Example 25
(製剤例その 1)  (Formulation example 1)
錠剤 （1錠） Tablet (1 tablet)
実施例 10の化合物 lmg  Compound lmg of Example 10
乳糖 70mg  Lactose 70mg
結晶セルロース 2 Omg  Crystalline cellulose 2 Omg
トウモロコシ澱粉 8mg  8mg corn starch
ステアリ ン酸マグネシウム lmg  Magnesium stearate lmg
合計 10 Omg 各成分を均一に混合し、 直打用粉末とする。 これをロータリー式打錠機 で直径 6mm、 重量 lOOnigの錠剤に成型する。 Total 10 Omg Each component is mixed uniformly to make a powder for direct hitting. This is formed into tablets with a diameter of 6 mm and a weight of lOOnig using a rotary tableting machine.
(製剤例その 2)  (Formulation Example 2)
顆粒剤 （1分包） Granules (1 package)
A：実施例 11の化合物 lmg  A: lmg of the compound of Example 11
乳糖 99 rag  Lactose 99 rag
トウモロコシ緞粉 50«ng  Corn flour 50 «ng
結晶セルロース 50mg  50mg crystalline cellulose
B ： ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 Omg  B: Hydroxypropylcellulose 1 Omg
エタノーノレ 9 mg  Ethanore 9 mg
Aの成分を均一に混合した後、 Bの溶液を加えて練合し、 押出造粒法 で整粒し、 次いで 50°Cの乾燥機で乾燥する。 乾燥上がり顆粒を粒度 297 〃m— 1460;/ mにふるい分けたものを顆粒剤とする。 1分包量を 200mg とする。  After uniformly mixing the components of A, the solution of B is added and kneaded, sized by extrusion granulation, and then dried by a dryer at 50 ° C. The dried granules are sieved to a particle size of 297 μm-1460; / m to obtain granules. Assume 200mg per package.
(製剤例その 3)  (Formulation Example 3)
シ口ップ剤 Mouthwash
実施例 1の化合物 0.100 g  0.100 g of the compound of Example 1
白糖 30.000 g  30.000 g white sugar
D—ソルビトール 70W/V% 25.900 g  D—Sorbitol 70W / V% 25.900 g
パラォキシ安息香酸ェチル 0.030 g  Ethyl paraoxybenzoate 0.030 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0.015 g  Propyl paraoxybenzoate 0.015 g
香味料 0.200 g  Flavoring 0.200 g
グリセリ ン 0.150 g  Glycerin 0.150 g
96 %ェタノ一ル 0.500 g  96% ethanol 0.500 g
蒸留水 全量を 100mlとする量  Distilled water Amount to make the total amount 100 ml
白糖、 D—ソルビトール、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピルおよび実施例 1の化合物を温水 60gに溶解する。 冷却後 グリセリ ンおよびェタノールに溶解した香味料の溶液を加える。 つぎに 'この混合物に水を加えて 100mlにする。 Sucrose, D-sorbitol, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the compound of Example 1 are dissolved in 60 g of warm water. After cooling Add a solution of the flavoring agent dissolved in glycerin and ethanol. Next, add water to the mixture to make 100 ml.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
本発明により提供されるジアミノメチリデン誘導体（1 )またはその薬 理学的に許容しうる塩は、 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 液化性 潰瘍に伴う消化器症状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 偽性腸閉塞を 含む消化器疾患の治療に用いて消化管運動促進薬として有用である。  The diaminomethylidene derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present invention may be used for chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal symptoms associated with liquefied ulcer, reflux esophagitis, irritability It is useful as a gastrointestinal motility enhancer in the treatment of gastrointestinal disorders including genital bowel syndrome and pseudo-ileus.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
. —般式 （ I ) 、 —The general formula (I),
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
[式中、  [Where,
B1は、 水素原子、 C!一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 C3 一 C6シク口アルキル d— C4アルキル基、 ァリール基またはァリ一ル(^ —C4アルキル基であって、 ここでァリール基、 およびァリール 一 C4 アルキル基のァリール基部分はハロゲン原子、 c6アルキル基、 ノヽ 口 d— C6アルキル基、 — C6アルコキシ基、 d— c6アルコキシカルボ ニル基、 フヱニル基、 またはァミノ基で置換されていてもよく、 B 1 represents a hydrogen atom, C one C 6 alkyl group, C 3 -! C 6 cycloalkyl group, C 3 one C 6 consequent opening alkyl d-C 4 alkyl group, Ariru group or § Li Ichiru (^ -C A 4- alkyl group, wherein the aryl group and the aryl group portion of the aryl-C 4 alkyl group are a halogen atom, a c 6 alkyl group, a d-C 6 alkyl group, a —C 6 alkoxy group, a d-c 6 may be substituted with an alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or an amino group,
Xは、 0、 S、 CHN02、 C(C00R4) 2、 C(C00B4)CN、 または C(CN) 2であ つて、 ここで R4は、 d— C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 ァ リール基、 またはァリール 一 C4アルキル基であり、 X is, 0, S, CHN0 2, C (C00R 4) 2, C (C00B 4) CN or C (CN) 2 der connexion, wherein R 4 is, d-C 6 alkyl group, C 3 - A C 6 cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl-C 4 alkyl group;
R2は、 下記の一般式 （Π) 〜 （IX) R 2 has the following general formula (Π) to (IX)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0004
(IX) (ここで式中、 R5は、 一 C6アルキル基、 ァリール —C4アルキル基. ヘテロァリ一ル 一 C4アルキル基、 ァリールォキシ C2— C6アルキル基- またはピロリジニルカルボ二ル^一 C4アルキル基で、 上記の基のァリ ール基部分はハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 ハロ d— C6アルキル 基、 d— C6アルコキシ基、 d— C6アルコキシカルボニル基、 フヱニル 基、 またはァミノ基で置換されていてもよく、 Reは、 水素原子、 d— C6アルキル基、 ァリール d— C4アルキル基、 またはァリール基であり、 Z 1および Z2は、 0、 S、 N CC!—Ceアルキル）、 または CH 2であり、 Z3は、 N、 または CHであり、 1 は 0— 2であり、 mが 0のとき nは 4、 mが 1のとき nは 1または 3、 mが 2のとき nは 2であり、 pは 1一 2で あり、 j は 0— 3であり、 kは 0— 3であり、 j と kの和は 1一 6で あり、 hは 1一 6であり、 Qは、 0、 NR8、 CH0R9、 または 0CH2CH20で あり、 R7および!?8は、 同一もしくは異なって水素原子、 d— C6アルキ ル、 または d— C4アルコキシ C2— C4アルキル基であり、 は、 水素原 子、 または 一 C6アルキル基である） の基であり、 (IX) (Wherein, R 5 is a C 6 alkyl group, aryl-C 4 alkyl group. Heteroaryl-1 C 4 alkyl group, aryloxy C 2 —C 6 alkyl group- or pyrrolidinylcarbonyl ^ A C 4 alkyl group, wherein the aryl group of the above group is a halogen atom, a C 6 alkyl group, a halo d—C 6 alkyl group, a d—C 6 alkoxy group, a d—C 6 alkoxycarbonyl group, a phenyl group; R e is a hydrogen atom, a d—C 6 alkyl group, an aryl d—C 4 alkyl group, or an aryl group, and Z 1 and Z 2 are 0, S, N CC! —Ce alkyl) or CH 2 , Z 3 is N or CH, 1 is 0—2, n is 4 when m is 0, n when m is 1 Is 1 or 3, when m is 2, n is 2, p is 1 and 2, j is 0—3, k is 0—3, and j and The sum of k is 1-6, h is 1-6, Q is 0, NR 8 , CH0R 9 , or 0CH 2 CH 20 , and R 7 and!? 8 are the same or different A hydrogen atom, d—C 6 alkyl, or d—C 4 alkoxy C 2 —C 4 alkyl group, and is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group);
R3は、 水素原子、 一 C6アルキル基、 または 一 C6アルコキシ C2— C6アルキル基であるか、 R 3 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, or a C 6 alkoxy C 2 —C 6 alkyl group,
または と R3とを一緒にしてこれらが結合している窒素原子と共に 下記の一般式 （X ) Or together with R 3 together with the nitrogen atom to which they are bonded, the following general formula (X)
— Ν ― N— R s ( X ) の N—置換ピぺラジン環 （ここで式中、 R5は上記した通りの基を表す） を表すものとする。 — Ν—N—R s (X) represents an N-substituted piperazine ring (wherein, R 5 represents a group as described above).
ただし、 R1がァリール基で、 Xが 0で、 R 2が一般式 （II) (ただし 式中、 R5は、 d— C2アルキル基である） で表される化合物を除く ] で表されるジァミノメチリデン誘導体またはその薬理学的に許容しう
Figure imgf000049_0001
However, R 1 is an aryl group, X is 0, and R 2 is a compound represented by the general formula (II) (wherein, R 5 is a d—C 2 alkyl group). Diaminomethylidene derivative or its pharmacologically acceptable
Figure imgf000049_0001
.4?一 .4?
2 . 上記した一般式 （ I ) 2. The above general formula (I)
[式中、  [Where,
R 1は、 水素原子、 d— C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 フ ェニル基、 ナフチル基、 C3— 06シクロアルキル 一 C4アルキル基、 ま たはフヱニル(^一 C4アルキル基であり、 ここでフヱニル基、 ナフチル 基、 またはフヱニルじ！一 C4アルキル基のフヱニル環は、 ハロゲン原子, Ct一 C6アルキル基、 ハロ d—Ceアルキル基、 一 C6アルコキシ基、 C! 一 C6アルコキシカルボニル基、 またはフヱニル基でモノ一トリ置換さ れていてもよく、 R 1 is hydrogen atom, d-C 6 alkyl group, C 3 - C 6 cycloalkyl group, full Eniru group, a naphthyl group, C 3 - 0 6 cycloalkyl one C 4 alkyl group, or is Fuweniru (^ one A C 4 alkyl group, wherein a phenyl group, a naphthyl group or a phenyl ring of a C 4 alkyl group is a halogen atom, a Ct-C 6 alkyl group, a halo d-Ce alkyl group, a C 6 alkoxy A mono-tri-substituted group, a C! -C 6 alkoxycarbonyl group, or a phenyl group;
Xは、 0、 S、 CHN02、 C (C00R 4 ) 2、 C (C00R 4 ) CN、 または C (CN) 2で あって、 ここで は、 Ct一 C6アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基、 フエニル基、 またはフヱニルじ！一 C4アルキル基であり、 X is, 0, S, CHN0 2, C (C00R 4) 2, C (C00R 4) CN or a C (CN) 2,, where, Ct one C 6 alkyl group, C 3 - 6 cycloalkyl Alkyl, phenyl or phenyl! A C 4 alkyl group;
R3が水素原子、 一 C6アルキル基または 一 C6アルコキシ C2— Ceァ ルキル基のとき、 R 2は一般式（Π )〜（ΙΧ) (式中、 R 5は、 一 C6アル キル基、 フヱニル(^一 C4アルキル基、 ナフチル 一 C4アルキル基、 ピ リジル d— C4アルキル基、 フヱノキシ C2— C6アルキル基、 またはピロ リジニルカルボ二ル 一 C4アルキル基であり、 上記の基のフヱニル基、 フェノキシ基およびナフチル基部分はハロゲン原子、 一 c6アルキル 基、 ハロ C!一 C6アルキル基、 d— C6アルコキシ基、 d— c6アルコキシ カルボニル基、 またはフヱニル基でモノ一トリ置換されていてもよく、R 3 is a hydrogen atom, one C 6 alkyl radical or a C 6 alkoxy C 2 - C when e § alkyl group, R 2 is Formula (Π) ~ (ΙΧ) (wherein, R 5 is one C 6 Alkyl group, phenyl (^ 1 C 4 alkyl group, naphthyl 1 C 4 alkyl group, pyridyl d-C 4 alkyl group, phenoxy C 2 -C 6 alkyl group, or pyrrolidinyl carbonyl 1 C 4 alkyl group , Fuweniru group of the above group, a phenoxy group, and a naphthyl moiety is a halogen atom, one c 6 alkyl group, halo C! one C 6 alkyl group, d-C 6 alkoxy group, d-c 6 alkoxy carbonyl group or Fuweniru, May be mono-tri-substituted by a group,
R6は、 水素原子、 一 C6アルキル基、 フヱニルじ！—^アルキル基、 フ ェニル基、 またはナフチル基であり、 Z1は、 0、 S、 N d—Ceアルキ ル） 、 または CH 2であり、 Z2は、 0、 NCd—Ceアルキル） 、 または CH2 であり、 Z3は、 N、 または CHであり、 1 は 0— 2であり、 mが 0のと き nは 4、 mが 1のとき nは 1または 3、 mが 2のとき nは 2であり、 pは 1— 2であり、 j は 0— 3であり、 kは 0— 3であり、 j と kの 和は 1— 6であり、 hは 1一 6であり、 Qは、 0、 NR8、 CH0R9、 また は 0CH2CH20であり、 および R8は、 同一または異なって水素原子、 d 一 C6アルキル、 または 一 C4アルコキシ C2— C4アルキルであり、 R9は. 水素原子、 または C!一 C6アルキルである） を表すものとする。 R 6 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, phenyl! — ^ Is an alkyl, phenyl, or naphthyl group; Z 1 is 0, S, Nd—Ce alkyl), or CH 2 ; Z 2 is 0, NCd—Ce alkyl), or CH 2 , Z 3 is N or CH, 1 is 0—2, when m is 0, n is 4, when m is 1, n is 1 or 3, and when m is 2, n is 2, p is 1-2, j is 0-3, k is 0-3, the sum of j and k is 1-6, h is 1-6, Q is 0, NR 8 , CH0R 9 , and Is 0CH 2 CH 20 , and R 8 is the same or different and is a hydrogen atom, d-C 6 alkyl, or d-C 4 alkoxy C 2 —C 4 alkyl, and R 9 is a hydrogen atom, or C ! 1 C 6 alkyl).
ただし、 β1がフヱニル基、 ナフチル基であり、 かつ Xが 0であり、 R2が一般式（Π) (ただし式中、 R5は、 d— C2アルキル基であるものと する） で表される化合物を除く ] Provided that β 1 is a phenyl group or a naphthyl group, X is 0, and R 2 is a general formula (Π) (where R 5 is a d—C 2 alkyl group) Excluding the compounds represented
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうるThe compound according to claim 1 represented by or a pharmacologically acceptable compound thereof.
-am o-am o
. 上記した 一般式 （ I ) The above general formula (I)
[式中、  [Where,
R1は、 水素原子、 C!一 C6アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基、 フ ェニル基、 ナフチル基、 C3— C6シクロアルキル 一 C4アルキル基、 ま たはフヱニル ー^アルキル基であり、 ここでフヱニル基、 ナフチル 基、 またはフヱニル 一 C4アルキル基のフヱニル環は、 ハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 ハロ d— C6アルキル基、 C!一 C6アルコキシ基、 一 c6アルコキシカルボニル基、 またはフヱニル基でモノ一トリ置換さ れていてもよく、 R 1 is hydrogen atom, C one C 6 alkyl group, C 3 -! 6 cycloalkyl group, full Eniru group, a naphthyl group, C 3 - C 6 cycloalkyl one C 4 alkyl group, or is Fuweniru over ^ alkyl Wherein the phenyl ring of a phenyl group, a naphthyl group or a phenyl-C 4 alkyl group is a halogen atom, a C 6 alkyl group, a halo d—C 6 alkyl group, a C! -C 6 alkoxy group, c 6 alkoxycarbonyl group or Fuweniru group may be mono- one trisubstituted,
Xは、 ◦、 S、 CHN02、 C(C00R4) 2 C(C00R4)CN、 または C(CN) 2であ つて、 ここで R4は、 C!一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 フ ヱニル基、 またはフヱニル(！一 C4アルキル基であり、 ! X is, ◦, S, CHN0 2, C (C00R 4) 2 C (C00R 4) CN or C (CN) 2 der connexion, wherein R 4 is, C one C 6 alkyl group, C 3 - C 6 cycloalkyl group, phenyl group, or phenyl (! C 4 alkyl group;
R2と R3とは、 一緒にしてこれらが結合している窒素原子と共に上記 した一般式（X ) の N—置換ピぺラジン環（ここで R5は、 上記した通り の基を表す） ] R 2 and R 3 are taken together and together with the nitrogen atom to which they are attached, the N-substituted piperazine ring of the above general formula (X) (where R 5 represents a group as described above) ]
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる 塩。2. The compound according to claim 1, which is represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
. 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表される化合物またはその薬理学 的に許容し得る塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許容される医 薬品添加物を配合してなる消化管運動促進薬。A compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable drug as required. Gastrointestinal motility promoter containing chemical additives.
. 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍に伴う消化器症状. 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 および偽性腸閉塞を含む消化器疾患 の治療に用いる請求項 4に記載の消化管運動促進薬。 A gastrointestinal symptom associated with chronic gastritis, diabetes, postgastrectomy syndrome, and peptic ulcer. The digestion according to claim 4, which is used for treating gastrointestinal diseases including reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, and pseudo intestinal obstruction. Duct motility enhancer.
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