WO1995027725A1 - 11β,19-BRIDGED 13α-ALKYL STEROIDS - Google Patents

11β,19-BRIDGED 13α-ALKYL STEROIDS Download PDF

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WO1995027725A1
WO1995027725A1 PCT/EP1995/001339 EP9501339W WO9527725A1 WO 1995027725 A1 WO1995027725 A1 WO 1995027725A1 EP 9501339 W EP9501339 W EP 9501339W WO 9527725 A1 WO9527725 A1 WO 9527725A1
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WO
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benzo
dihydro
hydroxy
dione
estr
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PCT/EP1995/001339
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German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Schwede
Wolfgang Halfbrodt
Joachim Kuhnke
Rolf Krattenmacher
Hans-Peter Muhn
Karl-Heinrich Fritzemeier
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of WO1995027725A1 publication Critical patent/WO1995027725A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Definitions

  • the present invention relates to 11 ⁇ , 19-bridged 13 ⁇ -alkyl steroids of the general formula I
  • R 6a and R 6b each represent a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain saturated ⁇ - or ⁇ -substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or
  • R 6a and R 6b together for a methylene group or one together with the
  • R 6a represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a straight-chain or branched-chain saturated C 1 -C 4 -alkyl radical, in which case R 6b and R 7 are each one
  • R 7 each represent a hydrogen atom
  • R 6a can be ⁇ or ⁇ , or
  • R 6a represents a hydrogen atom, in which case R 6b and R 7 together represent an ⁇ - or ⁇ -methylene bridge or an additional bond, and
  • R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond or an ⁇ - or ⁇ -methylene bridge, or
  • R 11 ' and R 19' each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, R 17a / R 17b one of the substituent combinations
  • R 21 and R 23 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
  • R 22 has the meaning of a C 1 -C 3 alkyl or a 1-hydroxy-C 1 -C 3 alkyl group
  • A has the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, a radical of the formula -COOR 24 or -OR 25 , where R 24 represents a C 1 -C 4 alkyl radical and R 25 represents hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl radical,
  • B has the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 -C 4 -alkyl, C 2 - or C 3 -alkynyl group, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkanoyloxyalkyl group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy or / and alkanoyloxy part
  • D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group
  • n has the meaning 0, 1, 2, 3 or 4,
  • n has the meaning 0, 1 or 2
  • p 0 or 1
  • R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • serpentine lines in the representation of the general formula I mean that the substituent in question can be ⁇ - or ⁇ -permanent.
  • R 6a and R 6b each represent a hydrogen atom or
  • R 6a for a chlorine atom or for a straight-chain saturated, optionally ⁇ or ⁇ , C 1 -C 4 -alkyl radical, or
  • R 6b and R 7 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond, or
  • R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond
  • the compounds according to the invention are distinguished surprisingly through strong agonistic, ie gestagen effectiveness and are very effective in the pregnancy maintenance test on the rat after subcutaneous application.
  • the compounds of general formula I according to the invention have very strong gestagenic activity with only weak androgenic or even weakly antiandrogenic activity (dissociation).
  • the new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogen in contraceptive preparations.
  • the dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) or 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-1,3,5 ( 10) -estratrien-3,16 ⁇ , 17 ⁇ -trioI (WO 91/08219) into consideration.
  • the estrogen is administered in an amount equal to that of 0.01 to 0.05 mg of ethinyl estradiol.
  • the new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the compounds according to the invention are particularly well suited for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual complaints is about 1 to 20 mg.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a manner known per se by processing the active ingredient, optionally in combination with an estrogen, with the carrier substances, diluents, optionally flavoring agents, etc. customary in galenics, and in the desired application form transferred.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
  • Oily solutions such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration.
  • Solubilizers such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added to increase the solubility.
  • the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagonist (HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • the dosage is in the range already specified, the formulation can be carried out as with conventional OC preparations.
  • the additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially.
  • the new compounds of general formula I are prepared according to the invention as described below.
  • the synthesis route for the basic structure containing the novel bridging element with a 13 ⁇ -s permanent alkyl group is shown in Scheme 1:
  • K is a common ketal protecting group, for example the ethylenedioxy or the 2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy group. Other common keto protection groups are also considered. K can also represent a protected hydroxyl group and a hydrogen atom, where the hydroxyl group is then protected, for example as methoxymethyl, methoxyethyl, tetra-hydroxypyranyl or silyl ether, for example as tert-butyl-dimethyl-silyl ether. By splitting off the protective group and oxidizing the free hydroxy group, the keto group is obtained.
  • Compound 2 is then converted to compound 3 by oxidation of the 17-hydroxy group by known methods.
  • the configuration at C-13 is then reversed starting from a compound 3 by irradiation with UV light (see, for example, EP-A 0 259 248 or US Pat. No. 5,273,971).
  • the configuration reversal at C-13 can also be carried out, for example, starting from epoxide 1 by oxidation to 17-ketone and irradiation at the epoxide stage (the corresponding 13 ⁇ -epoxide was described, for example, in US Pat. No. 5,273,971 or DE -A 38 22 770).
  • Analogous propargyl addition to the 13 ⁇ -alkyl-17-ketone obtained also leads to a compound 4 in this way.
  • protection of the 17-keto function during the propargyl addition may be necessary in order to prevent an undesired addition of the propargyl residue on the To prevent 17 carbon atom.
  • the groups mentioned above under the definition of K are possible as protective groups.
  • the configuration reversal can also be carried out at a later intermediate stage.
  • Compound 4 is finally brominated by a known method at the terminal end of the triple bond (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)) and the compound 5 obtained by hydrogenation or hydride transfer converted into the vinyl halide 6.
  • the reaction is preferably carried out by means of diimide reduction.
  • Solvents such as toluene, or the reaction with lithium in liquid
  • reaction in the present case does not proceed selectively to the 6-endo-trig product (11 ⁇ , 19 bridge), but portions of 5-exo product (9 ⁇ , 19 bridge) are also obtained. , but the z. B. by
  • the compounds 7 are central starting product in the preparation of compounds of the general formula I. They belong to the subject of the present invention as compounds of the general formula II.
  • the vinyl bridge is hydrogenated by known processes (if R 11 and R 19 'are each intended to represent a hydrogen atom).
  • the next steps then include the desired functionalizations in the D-ring.
  • a 15.16 double bond (R 15 and R 16 form a common additional bond) is introduced, for example, by a modified Saegusa oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura and J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913) of the corresponding enol compounds of 17-ketone.
  • R 15 and R 16 represent a common ⁇ or ⁇ 3-ring
  • this 3-ring is introduced, for example, by implementing the corresponding 15,16-en-17-one verb. with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; EJ Corey and M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 ( 1962)).
  • the addition to C-17 is also not stereoselective in the present case.
  • the ratio of the two isomers to one another varies, the ⁇ addition (entry of the substituent to be added from the rear) being mostly preferred due to the 11 ⁇ , 19 bridge.
  • the introduction of the substituent -C ⁇ CB as R 17a with the meanings given for B takes place with the aid of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone.
  • the metalated compounds are formed, for example, by reacting the acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia.
  • the alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • 3-Hydroxy-1-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of propargyl alcohol (3-hydroxypropine), e.g. the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function, such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propyne.
  • propargyl alcohol 3-hydroxypropine
  • the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propyne.
  • the hydroxypropyl and hydroxypropenyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives.
  • the representation of the hydroxypropyl chain is e.g. by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • Compounds with a Z-configured double bond in the side chain are prepared by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst, e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
  • a deactivated noble metal catalyst e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate.
  • Connections with an E-configured double bond in the side chain are created by reducing the triple bond, for example with sodium in liquid ammonia (KN Cambell and LT Eby, J.Am. Chem. Soc. 63, 216 (1941)), with sodium amide in liquid ammonia or with lithium in low molecular weight amines (RA Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 3378 (1955)).
  • hydroxyalkenes and hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with their metalated derivatives (EJ Corey and RH Wollenberg, J.Org.Cem. 40, 2265 (1975); HP On, W. Lewis and G. Doubt , Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis and JF Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); PE Eaton et al., J.Org. Chem. 37, 1947 (1972)).
  • the introduction of homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups is possible in an analogous manner.
  • Compounds with a saturated spiroether can also be prepared by hydrogenating the unsaturated spiroethers over platinum or palladium catalysts.
  • the 17-cyanomethyl side chain is either built up directly from the 17-ketone
  • transition metal catalysts with alkoxyvinyltin or zinc compounds can be coupled (see, for example, M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano and T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); PG Ciattini, E. Morera and G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Acid hydrolysis of the coupling products gives the ⁇ 16 -17-acetyl compounds.
  • enones can be reacted with trimethylsulfoxonium iodide to give 16,17-methylene-17-acetyl compounds according to the processes given above for the cyclopropanation of the ⁇ 15 -17-ketones, or by conjugate addition of alkyl copper compounds into the 16 ⁇ - or ⁇ -alkyl- Transfer progesterone derivatives.
  • R 17a is an alkanoyl radical and R 17b is an alkyl radical
  • R 17a is an alkanoyl radical
  • R 17b is an alkyl radical
  • ⁇ 16 -17-alkanoyl compounds or 17 ⁇ (or ⁇ ) -hydroxy-17 ⁇ (or ⁇ ) -alkanoyl compounds by reducing in with lithium liquid ammonia, mixed with tetrahydrofuran, 17-enolate anions, which can be alkylated with the corresponding alkyl halide to give the desired compounds (see, for example, MJ Weiss, RE Schaub, GR Allen, Jr., JFPoletto, C. Pidacks, RB Conrow and CJ Coscia , Tetrahedron 20, 357 (1964).
  • nitriles can be prepared by separation of the isomers, e.g. deprotonated with lithium diisopropylamide or other strong bases and then alkylated with alkyl halides.
  • the nitriles can finally be converted into the alkanoyl compounds by reaction with alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds.
  • the corresponding 17 ⁇ (or .beta.) (2-propenyl) compounds are prepared, for example, by reductive allylation of the ⁇ 16 -17-acetyl compounds mentioned above.
  • the terminal double bond is then oxidative either via hydroboration, for example with 9-BBN (9-borabicyclononane) Work-up and further oxidation to the corresponding C3 aldehyde or converted into the C 2 aldehyde by ozonolytic degradation.
  • the 6-ring or 5-ring spiroketones can then be prepared via an aldol reaction. This produces the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones, which, if desired, can be reduced to the saturated ketones using known methods.
  • the corresponding 17-ketone can be synthesized with trimethylsilyl cyanide in a suitable solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of crown ethers, for example 18-crown-6, as a mixture of the isomeric 17-cyanohydrins.
  • sily.protected cyanohydrins are then separated, for example by chromatography, and either reacted directly with an alkyl magnesium halide or an alkyl lithium compound, for example methyl lithium, or initially reduced with diisobutyl aluminum hydride (DIBAH) to the aldehydes, which then react with an alkyl magnesium halide or an alkyl lithium compound and reoxidation 20-ketone give the 17 ⁇ - or 17 ⁇ -alkanoyl compounds.
  • DIBAH diisobutyl aluminum hydride
  • the 17 ⁇ -alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner by esterification of the 17-hydroxy function.
  • 17 ⁇ -Acetyl-17 ⁇ -fluorine compounds can also be prepared by methods known from the literature.
  • the 17-ketones are initially in ⁇ 17 (20) -20- methoxy- 21-alcohol transferred.
  • 17 ⁇ -fluoro-20-enol ether is then obtained by reaction with DAST (diethylaminosulfur trifluoride) according to a formal S N 2 'process. Acid cleavage of the enol ether finally gives the 17 ⁇ -acetyl-17 ⁇ -fluorine compounds (G. Neef et al., Tetrahedron Lett. 35, 8587 (1994)).
  • the preparation of the 17 ⁇ -acetyl-17 ⁇ -fluorine compounds can also e.g. from the 17 ⁇ -bromo-17 ⁇ -acetyl compounds (see R. Deghenghi et al., Can. J. Chem. 39, 1553 (1961).
  • the subsequent release of the 3-keto function with elimination of water and formation of the 4 (5) double bond takes place by treatment with acids or an acidic ion exchanger.
  • the acidic treatment is carried out in a manner known per se by dissolving the corresponding 5 ⁇ -hydroxy-3-ketal in a water-miscible solvent, such as methanol, ethanol or acetone, and adding catalytic amounts of mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, to the solution. Sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, until the protective groups are removed.
  • the reaction takes place at temperatures from 0 to 100 ° C.
  • Dienol ether bromination can be carried out, for example, analogously to the instructions by JA Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers and Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963).
  • the elimination of hydrogen bromide is accomplished by heating the 6-bromo compound with basic agents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures of 50-120 ° C. or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine .
  • a 6,7-methylene function is introduced from the 4,6-diene-3-one by reaction with dimethylsulfoxonium methylide, giving a mixture of the ⁇ and ⁇ isomers (the ratio depends on the substrates used and is approx 1: 1), e.g. can be separated into the individual isomers by column chromatography.
  • R 7 is an alkyl radical
  • R 7 is an alkyl radical
  • R 6a represents a chlorine atom and R 6b and R 7 form a common additional bond are also prepared starting from the 4,6-diene-3-one compounds.
  • the 6,7-double bond is first used using organic peracids, such as, for example, meta-chloroperbenzoic acid in methylene chloride and, if appropriate, in the presence of sodium hydrogen carbonate (see W. Adam et al., J.Org.Chem. 38, 2269 (1973)) epoxidized. This epoxide is opened and the primarily formed 7 ⁇ -hydroxy group is eliminated, for example, by reaction with hydrogen chloride gas in glacial acetic acid (see, inter alia, DE-A 11 58 966 and DE-A 40 06 165).
  • a 6-methylene group can, for example, starting from a 3-amino-3,5-diene derivative, by reaction with formalin in alcoholic solution to form a 6 ⁇ -hydroxymethyl group and subsequent acidic elimination, e.g. with hydrochloric acid in dioxane / water.
  • acidic elimination e.g. with hydrochloric acid in dioxane / water.
  • the elimination of water can also take place in such a way that the hydroxyl group is first exchanged for a better escape group and then eliminated.
  • escape groups are e.g. the mesylate, tosylate or benzoate are suitable (see DE-A 34 02 3291, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
  • 6-methylene compounds Another possibility for the production of the 6-methylene compounds consists in the direct reaction of the 4 (5) unsaturated 3-ketones with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see e.g. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of the general formula I in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • one of D. Burn et al. use the method described in Tetrahedron 21, 1619 (1965), in which isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst, which has been pretreated either with hydrogen or by heating with a small amount of cyclohexene, be achieved.
  • the isomerization can also be carried out with a catalyst which has not been pretreated if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture is added.
  • the presence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
  • 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be prepared directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)) .
  • R 6a represents an ⁇ -methyl function
  • R 6a represents an ⁇ -methyl function
  • transfer hydrogenation EA Brande, RP Linstead and PWD Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)
  • a suitable solvent such as ethanol
  • 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields.
  • Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (see, for example, D. Burn, DN Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6 ⁇ -alkyl compounds is also possible.
  • the 4 (5) -unsaturated 3-ketones are e.g. reacted with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid (e.g. p-toluosulfonic acid) to give the corresponding 3-ketals.
  • an acid e.g. p-toluosulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (6).
  • a selective epoxidation of this 5 (6) double bond succeeds e.g. by using organic peracids, e.g. m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of e.g. Hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the 5,6 ⁇ -epoxides formed can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. This leads to 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the 3-keto protective group can be cleaved to maintain the 5 ⁇ -hydroxy function by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.). Basic elimination of the 5 ⁇ -hydroxy function with e.g. Verd.
  • aqueous sodium hydroxide solution gives the 3-keto-4-ene compounds with a ⁇ -6-alkyl group.
  • ketal cleavage under more severe conditions gives the corresponding 6 ⁇ -alkyl compounds.
  • Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), where
  • Formula I with W in the meaning of two hydrogen atoms can, for example, according to the specification given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal
  • Example 1b Analogously to Example 1b), 530 mg of the substance described under 3c) are reacted with 600 mg of chromium trioxide and 2.2 ml of pyridine in dichloromethane. After purification by column chromatography, 385 mg 3d) is obtained as a white foam.

Landscapes

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

The invention discloses new 11β,19-bridged 13α-alkyl steroids of general formula (I), in which W, R?6a, R6b, R7, R15, R16, R17a¿ as well as R?17b, R18, R11' and R19'¿ are as defined in the description. Disclosed also is a method for preparing them. The new compounds have strong progestational activity and may be used in the manufacture of drugs.

Description

11β,19-überbrückte 13α-Alkylsteroide  11β, 19-bridged 13α-alkyl steroids
Die vorliegende Erfindung betrifft 11β,19-überbrückte 13α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I The present invention relates to 11β, 19-bridged 13α-alkyl steroids of the general formula I
Figure imgf000003_0001
worin
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wherein
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N~OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,  W represents an oxygen atom, the hydroxyimino group (= N ~ OH) or two hydrogen atoms,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen gerad-oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C1-C4-Alkylrest steht oder R 6a and R 6b each represent a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain saturated α- or β-substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit demR 6a and R 6b together for a methylene group or one together with the
Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet oderCarbon atom 6 formed three ring and R 7 represents a hydrogen atom or
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C1-C4-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R7 je einR 6a represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a straight-chain or branched-chain saturated C 1 -C 4 -alkyl radical, in which case R 6b and R 7 are each one
Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R6b undHydrogen atom or together represent an additional bond and when R 6b and
R7 je ein Wassers toffatom bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder R 7 each represent a hydrogen atom, R 6a can be α or β, or
R6a für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R6b und R7 gemeinsam für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, und R 6a represents a hydrogen atom, in which case R 6b and R 7 together represent an α- or β-methylene bridge or an additional bond, and
R15 und R16 je fur ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, oder R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond or an α- or β-methylene bridge, or
R15 für ein Wasserstoffatom und R16 für eine α- oder β-ständige C1-C4-Alkylgruppe oder aber R16 gemeinsam mit R17a für eine α- oder ß-ständige Methylenbrücke und R17b für einen stehen, sowieR 15 for a hydrogen atom and R 16 for an α- or β-position C 1 -C 4 -alkyl group or R 16 together with R 17a for an α- or β-position methylene bridge and R 17b for one, and
Figure imgf000003_0002
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R11' und R19' je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen, R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen R 11 ' and R 19' each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, R 17a / R 17b one of the substituent combinations
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oder R17a/R17b gemeinsam
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or R 17a / R 17b together
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bedeuten, mit mean with
R21 und R23 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkyl- oder einer C1-C4-Alkanoylgruppe, R 21 and R 23 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
R22 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkyl- oder einer 1-Hydroxy-C1-C3-Alkylgruppe, A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR24 oder -OR25, wobei R24 für einen C1-C4-Alkylrest und R25 für Wasserstoffatom, einen C1 -C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkanoylrest stehen, R 22 has the meaning of a C 1 -C 3 alkyl or a 1-hydroxy-C 1 -C 3 alkyl group, A has the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, a radical of the formula -COOR 24 or -OR 25 , where R 24 represents a C 1 -C 4 alkyl radical and R 25 represents hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl radical,
B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C1-C4-Alkyl-, C2- oder C3-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/und Alkanoyloxyteil, D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C 1-C4-Alkoxy- oder C1-C4- Alkanoyloxygruppe, B has the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 -C 4 -alkyl, C 2 - or C 3 -alkynyl group, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkanoyloxyalkyl group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy or / and alkanoyloxy part, D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group,
n in der Bedeutung 0,1,2,3 oder 4,  n has the meaning 0, 1, 2, 3 or 4,
m in der Bedeutung 0,1 oder 2,  m has the meaning 0, 1 or 2,
p in der Bedeutung 0 oderl,  p is 0 or 1,
k in der Bedeutung 0,1,2 oder 3 und  k in the meaning 0,1,2 or 3 and
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht. R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Die Schlangenlinien in der Darstellung der allgemeinen Formel I bedeuten, daß der betreffende Substituent α- oder β-ständig sein kann. The serpentine lines in the representation of the general formula I mean that the substituent in question can be α- or β-permanent.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen According to the present invention, preference is given to those compounds of the general formula I in which
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,  W for one oxygen atom or two hydrogen atoms,
R6a und R6b je für ein Wasserstoffatom oder R 6a and R 6b each represent a hydrogen atom or
R6a für ein Chloratom oder für einen geradkettigen gesättigten, gegebenenfalls α- oder β- ständigen, C1-C4-Alkylrest, oder R 6a for a chlorine atom or for a straight-chain saturated, optionally α or β, C 1 -C 4 -alkyl radical, or
R6b und R7 je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung, oderR 6b and R 7 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond, or
R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond
stehen, stand,
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bedeuten, mean,
sowie die anderen Substituenten alle die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können. and the other substituents can all have the meanings given in formula I.
Nachstehend genannte Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt: 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; The compounds mentioned below are particularly preferred according to the invention: 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyI-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethinyI-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (l-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11 ]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (l-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6,H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6 , H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -6-chloro-9,11α-dihydro-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -6-chloro-9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione ;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6-methyl-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione ;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 9,11α-dihydro-17-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 9,11α-dihydro-17-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 9,11α-dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 9,11α-dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(l-propinyl)-6'H-beπzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (l-propynyl) -6'H-beπzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-one;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-17β-ol; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17β-ol; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15- dien-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17α-ethynyl-17β-hydroxy-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17β-ethynyl-17α-hydroxy-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17α-Hydroxy-17β-(1-propinyI)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one; 17α-hydroxy-17β- (1-propinyI) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-4,,5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; '9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-ene-3,20-dione 17- (acetyloxy) -4, 5, ;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -6-methyl-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3 , 20-dione;
17-(Acetyloxy)-6-methyI-4,,5,,9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion. 19,11ß-überbrückte Steroide als den vorliegend beschriebenen Verbindungen strukturell nächstkommende Spezies gehen erstmals aus der DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428) hervor. Die bekannten Verbindungen weisen im Unterschied zu den hier in Frage stehenden Verbindungen aber keine Etheno- oder Ethanobrücke zwischen C11 und C19 auf; vielmehr sind dort die beiden Kohlenstoffatome durch zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines im allgemeinen substituierten Phenylenringes überbrückt. Sowohl die bekannten als auch die hier beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Gestagenrezeptor-Bindungstest unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von 3H-Progesteron als Bezugssubstanz durch eine außerordentlich hohe Affinität zum Gestagenrezeptor aus. 17- (acetyloxy) -6-methyl-4, 5, 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene -3.20-dione. 19,11β-bridged steroids as structurally the closest species structurally to the compounds described here emerge for the first time from DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428). In contrast to the compounds in question here, the known compounds have no etheno or ethano bridge between C11 and C19; rather, the two carbon atoms there are bridged by two adjacent carbon atoms of a generally substituted phenylene ring. Both the known and the compounds described here are distinguished in the gestagen receptor binding test using cytosol from rabbit uterine homogenate and 3 H-progesterone as reference substance by an extraordinarily high affinity for the gestagen receptor.
Während diese starke Bindung aber bei den bekannten Verbindungen in erster Linie zu ausgeprägter kompetitiver progesteron-antagonistischer Wirksamkeit führt und diese Verbindungen somit in erster Linie zur Auslösung von Aborten, gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden können, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise durch starke agonistische, d.h. gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwangerschaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam. While this strong bond leads primarily to pronounced competitive progesterone-antagonistic activity in the known compounds and these compounds can thus primarily be used to trigger abortion, to combat hormonal irregularities, to trigger menstruation and to induce birth, the compounds according to the invention are distinguished surprisingly through strong agonistic, ie gestagen effectiveness and are very effective in the pregnancy maintenance test on the rat after subcutaneous application.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen über sehr starke gestagene Wirksamkeit bei nur schwacher androgener oder sogar schwach antiandrogener Aktivität (Dissoziation). The compounds of general formula I according to the invention have very strong gestagenic activity with only weak androgenic or even weakly antiandrogenic activity (dissociation).
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. Because of their gestagenic activity, the new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogen in contraceptive preparations.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen. The dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.  The gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations. The daily dose is preferably administered once.
Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-trioI (WO 91/08219) in Betracht. Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricht. Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14α, 17α-ethano-1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) or 14α, 17α-ethano-1,3,5 ( 10) -estratrien-3,16α, 17β-trioI (WO 91/08219) into consideration. The estrogen is administered in an amount equal to that of 0.01 to 0.05 mg of ethinyl estradiol.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg. The new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the compounds according to the invention are particularly well suited for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia. The daily dose for the treatment of premenstrual complaints is about 1 to 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a manner known per se by processing the active ingredient, optionally in combination with an estrogen, with the carrier substances, diluents, optionally flavoring agents, etc. customary in galenics, and in the desired application form transferred.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Oily solutions, such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration. Solubilizers, such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added to increase the solubility.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. It is also possible to incorporate the substances according to the invention into a transdermal system and thus to apply them transdermally.
Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245). Finally, the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagonist (HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß wie nachstehend beschrieben hergestellt. Die Syntheseroute für den die neuartige Überbrückung enthaltenden Grundkörper mit 13α-s tändiger Alkylgruppe ist in Schema 1 gezeigt: The dosage is in the range already specified, the formulation can be carried out as with conventional OC preparations. The additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially. The new compounds of general formula I are prepared according to the invention as described below. The synthesis route for the basic structure containing the novel bridging element with a 13α-s permanent alkyl group is shown in Scheme 1:
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K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetra-hydroxypyranyl- oder Silylether, z.B. als tert.-Butyl-dimethyl-silylether, geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe. K is a common ketal protecting group, for example the ethylenedioxy or the 2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy group. Other common keto protection groups are also considered. K can also represent a protected hydroxyl group and a hydrogen atom, where the hydroxyl group is then protected, for example as methoxymethyl, methoxyethyl, tetra-hydroxypyranyl or silyl ether, for example as tert-butyl-dimethyl-silyl ether. By splitting off the protective group and oxidizing the free hydroxy group, the keto group is obtained.
Gemäß Schema 1 wird das zum Beispiel in den EP-A 0 110 434 und 0 127 864 beschriebene Epoxid 1, in dem R 18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und K für eine Ketalschutzgruppe, durch Öffnung mit Propargylmagnesiumhalogeniden der Formel H-C≡CH2MgHal (HaI = CI, Br; Darstellung siehe "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H. D. Verkruijsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981) in eine Verbindung 2 überführt. According to Scheme 1, the epoxy 1 described, for example, in EP-A 0 110 434 and 0 127 864, in which R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group and K represents a ketal protective group, by opening with propargyl magnesium halides of the formula HC≡CH 2 MgHal (HaI = CI, Br; representation see "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma and HD Verkruijsse, p. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981) converted into a compound 2 .
Verbindung 2 wird dann durch Oxidation der 17-Hydroxygruppe nach bekannten Verfahren in eine Verbindung 3 umgewandelt. Compound 2 is then converted to compound 3 by oxidation of the 17-hydroxy group by known methods.
Die Umkehr der Konfiguration an C-13 erfolgt dann ausgehend von einer Verbindung 3 durch Bestrahlung mit UV-Licht (siehe z. B. EP-A 0 259 248 oder US-A 5,273,971).  The configuration at C-13 is then reversed starting from a compound 3 by irradiation with UV light (see, for example, EP-A 0 259 248 or US Pat. No. 5,273,971).
Alternativ zur geschilderten Vorgehensweise kann die Konfigurationsumkehr an C-13 aber auch beispielsweise ausgehend vom Epoxid 1 durch Oxidation zum 17-Keton und Bestrahlung auf der Epoxidstufe erfolgen (die Darstellung des entsprechenden 13α-Epoxids wurde z. B. in US-P 5,273,971 oder DE-A 38 22 770 beschrieben). Durch analoge Propargyladdition an das erhaltene 13α-Alkyl-17-keton gelangt man auch auf diesem Weg zu einer Verbindung 4. Bei dieser Vorgehensweise kann ein Schutz der 17-Ketofunktion während der Propargyl-Addition erforderlich werden, um eine ungewünschte Addition des Propargylrestes auch am 17-Kohlenstoffatom zu unterbinden. Als mögliche Schutzgruppen kommen die vorstehend unter der Definition von K angegebenen Gruppen infrage. As an alternative to the procedure described, the configuration reversal at C-13 can also be carried out, for example, starting from epoxide 1 by oxidation to 17-ketone and irradiation at the epoxide stage (the corresponding 13α-epoxide was described, for example, in US Pat. No. 5,273,971 or DE -A 38 22 770). Analogous propargyl addition to the 13α-alkyl-17-ketone obtained also leads to a compound 4 in this way. With this procedure, protection of the 17-keto function during the propargyl addition may be necessary in order to prevent an undesired addition of the propargyl residue on the To prevent 17 carbon atom. The groups mentioned above under the definition of K are possible as protective groups.
Generell ist die Konfigurationsumkehr aber auch auf einer späteren Zwischenstufe durchführbar. In general, the configuration reversal can also be carried out at a later intermediate stage.
Verbindung 4 wird schließlich nach einem bekannten Verfahren am terminalen Ende der Dreifach bindung bromiert (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)) und die erhaltene Verbindung 5 durch Hydrierung bzw. Hydrid-Übertragung in das Vinylhalogenid 6 überführt. Vorzugsweise wird die Reaktion mittels Diimid-Reduktion durchgeführt.  Compound 4 is finally brominated by a known method at the terminal end of the triple bond (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)) and the compound 5 obtained by hydrogenation or hydride transfer converted into the vinyl halide 6. The reaction is preferably carried out by means of diimide reduction.
Die radikalische Cyclisierung von Verbindung 6 erfolgt analog zu der bereits beschriebenen Cyclisierung entsprechender Arylhalogenide, d.h. von Verbindungen, worin die Doppelbindung Bestandteil eines Phenylenrestes ist (siehe zum Beispiel E. Ottow, G. Neef und R. Wiechert, Angew. Chem. 101, 776 (1989)). Von den möglichen Verfahren zur Generierung der intermediären Radikale kommen auch hier insbesondere zwei zur Anwendung: The radical cyclization of compound 6 takes place analogously to the cyclization of corresponding aryl halides already described, ie of compounds in which the double bond is part of a phenylene radical (see, for example, E. Ottow, G. Neef and R. Wiechert, Angew. Chem. 101, 776 (1989)). Of the possible processes for generating the intermediate radicals, two are used here in particular:
Die Reaktion mit Trialkylstannanen, vorzugsweise mit Tri-n-butyl-zinnhydrid, in geeigneten The reaction with trialkylstannanes, preferably with tri-n-butyltin hydride, is suitable
Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Toluol, oder die Umsetzung mit Lithium in flüssigemSolvents, such as toluene, or the reaction with lithium in liquid
Ammoniak, gemischt mit einem organischen Lösungsmittel wie zum BeispielAmmonia mixed with an organic solvent such as
Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -78 und -33°C. Tetrahydrofuran at temperatures between -78 and -33 ° C.
Im Gegensatz zu den oben erwähnten Arylhalogeniden verläuft die Reaktion im vorliegenden Fall allerdings nicht selektiv zum 6-endo-trig-Produkt (11β,19-Brücke), sondern man erhält auch Anteile an 5-exo-Produkt (9β,19-Brücke), die aber z. B. durch In contrast to the aryl halides mentioned above, the reaction in the present case does not proceed selectively to the 6-endo-trig product (11β, 19 bridge), but portions of 5-exo product (9β, 19 bridge) are also obtained. , but the z. B. by
Säulenchromatographie ohne Probleme abgetrennt werden können. Column chromatography can be separated without problems.
Die Verbindungen 7 sind zentrales Ausgangsprodukt bei der Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie gehören als Verbindungen der allgemeinen Formel II zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The compounds 7 are central starting product in the preparation of compounds of the general formula I. They belong to the subject of the present invention as compounds of the general formula II.
Gegebenenfalls wird die Vinylbrücke nach bekannten Verfahren hydriert (wenn R11 und R19' je für ein Wasserstoffatom stehen sollen). If necessary, the vinyl bridge is hydrogenated by known processes (if R 11 and R 19 'are each intended to represent a hydrogen atom).
Die nächsten Schritte beinhalten dann gewünschte Funktionalisierungen im D-Ring. The next steps then include the desired functionalizations in the D-ring.
Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung (R15 und R16 bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons. A 15.16 double bond (R 15 and R 16 form a common additional bond) is introduced, for example, by a modified Saegusa oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura and J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913) of the corresponding enol compounds of 17-ketone.
Für Beispiele in denen R15 und R 16 einen gemeinsamen α- oder β-ständigen 3-Ring darstellen, erfolgt die Einführung dieses 3-Ringes zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden 15,16-en-17-on-Verb. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey und M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)). For examples in which R 15 and R 16 represent a common α or β 3-ring, this 3-ring is introduced, for example, by implementing the corresponding 15,16-en-17-one verb. with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; EJ Corey and M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 ( 1962)).
Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R17a und R17b am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition der gewünschten 17-Seitenkette oder eines reaktiven Vorläufers von dieser an die 17-Ketogruppe. Analog zu früher beschriebenen 13α-konfigurierten Verbindungen (siehe z. B. DE-A 38 22 770, US-A 5,273,971) verläuft auch im vorliegenden Fall die Addition an C-17 nicht stereoselektiv. Je nach verwendetem Nucleophil variiert hierbei das Verhältnis der beiden Isomeren zueinander, wobei bedingt durch die 11β,19-Brücke die α-Addition (Eintritt des zu addierenden Substituenten von der Rückseite) meist bevorzugt ist. After the D-ring modification has taken place, the further steps initially apply to the introduction of the residues R 17a and R 17b on the C-17 atom. This introduction is carried out analogously to methods known from the literature (for example J. Fried, JA Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 and 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society , London, Vol 1-2) by nucleophilic addition of the desired 17-side chain or a reactive precursor from it to the 17-keto group. Analogous to previously described 13α-configured compounds (see, for example, DE-A 38 22 770, US Pat. No. 5,273,971), the addition to C-17 is also not stereoselective in the present case. Depending on the nucleophile used, the ratio of the two isomers to one another varies, the α addition (entry of the substituent to be added from the rear) being mostly preferred due to the 11β, 19 bridge.
Die Einführung des Substituenten -C≡C-B als R17a mit den genannten Bedeutungen für B erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen in denen B = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z.B. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)). The introduction of the substituent -C≡CB as R 17a with the meanings given for B takes place with the aid of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone. The metalated compounds are formed, for example, by reacting the acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia. The alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium. Compounds in which B = bromine or iodine are prepared from the 17-ethynyl compounds in a known manner (see, for example, H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984 )).
Die Einführung von 3-Hydroxy-1-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), z.B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z.B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propin. 3-Hydroxy-1-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of propargyl alcohol (3-hydroxypropine), e.g. the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function, such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propyne.
Die Ηydroxypropyl- und Ηydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Ηydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Ηydroxypropylkette erfolgt z.B. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.  The hydroxypropyl and hydroxypropenyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives. The representation of the hydroxypropyl chain is e.g. by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator, z.B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Equivalents Wasserstoff abgebrochen.  Compounds with a Z-configured double bond in the side chain are prepared by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst, e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette enstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell und L. T. Eby, J.Am.Chem.Soc. 63, 216 (1941)), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 3378 (1955)). Connections with an E-configured double bond in the side chain are created by reducing the triple bond, for example with sodium in liquid ammonia (KN Cambell and LT Eby, J.Am. Chem. Soc. 63, 216 (1941)), with sodium amide in liquid ammonia or with lithium in low molecular weight amines (RA Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 3378 (1955)).
Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit deren metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey und R. H. Wollenberg, J.Org.Cem. 40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis und G. Zweifel, Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis und J. F. Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); P. E. Eaton et al., J.Org.Chem.37, 1947 (1972)). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in analoger Weise möglich.  The hydroxyalkenes and hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with their metalated derivatives (EJ Corey and RH Wollenberg, J.Org.Cem. 40, 2265 (1975); HP On, W. Lewis and G. Doubt , Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis and JF Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); PE Eaton et al., J.Org. Chem. 37, 1947 (1972)). The introduction of homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups is possible in an analogous manner.
Produkte in denen R17a/R17b für
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mit x =1 oder 2 steht, lassen sich aus den Products where R 17a / R 17b for
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with x = 1 or 2 can be derived from the
17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z.B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, 17- (3-hydroxypropyl) or 17- (4-hydroxybutyl) compounds by oxidation in a known manner, e.g. with the Jones reagent, manganese dioxide, pyridinium dichromate,
Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen. Represent pyridinium chlorochromate, chromic acid pyridine or the Fetizon reagent.
Produkte, in denen R17a/R17b für
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Products where R 17a / R 17b for
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mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3- Hydroxyprop-1-enyl) bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-1-butenyl)-17β-hydroxy-Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden.where x = 1 or 2, the corresponding (Z) -17α- (3-hydroxyprop-1-enyl) or (Z) -17α- (4-hydroxy-1-butenyl) -17β-hydroxy- Compounds or the corresponding saturated in the side chain compounds are shown.
Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden. Compounds with a saturated spiroether can also be prepared by hydrogenating the unsaturated spiroethers over platinum or palladium catalysts.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch The 17-cyanomethyl side chain is either built up directly from the 17-ketone
Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K.Addition of acetonitrile or by cleavage of the spiroepoxide with HCN according to K.
Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978) 259-260. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
Die Synthese von 16,17(α bzw. β)-Methylen-17(β bzw. α)-alkanoyl-substituierten The synthesis of 16.17 (α or β) -methylene-17 (β or α) -alkanoyl-substituted
Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen Δl6-17-Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die inConnections are made using methods known from the literature. For example, starting from the 17-ketones, Δl6-17-perfluorosulfonyloxy compounds, which are described in
Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen gekuppelt werden können (siehe z.B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Saure Hydrolyse der Kupplungsprodukte ergibt die Δ16-17-Acetylverbindungen. Diese Enone lassen sich nach den oben für die Cyclopropanierung der Δ15-17-Ketone angegebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 16,17-Methylen-17-acetylverbindungen umsetzen, oder aber durch konjugierte Addition von Alkylkupferverbindungen in die 16α- bzw. β-Alkyl-Progesteronderivate überführen. Presence of transition metal catalysts with alkoxyvinyltin or zinc compounds can be coupled (see, for example, M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano and T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); PG Ciattini, E. Morera and G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Acid hydrolysis of the coupling products gives the Δ 16 -17-acetyl compounds. These enones can be reacted with trimethylsulfoxonium iodide to give 16,17-methylene-17-acetyl compounds according to the processes given above for the cyclopropanation of the Δ 15 -17-ketones, or by conjugate addition of alkyl copper compounds into the 16α- or β-alkyl- Transfer progesterone derivatives.
Verbindungen, in denen R17a ein Alkanoylrest und R17b ejn Alkylrest ist, lassen sich beispielsweise aus Δ16-17-Alkanoylverbindungen oder 17α(oder β)-Hydroxy-17β(oder α)-alkanoylverbindungen darstellen, indem man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak, gemischt mit Tetrahydrofuran, 17-Enolatanionen erzeugt, die sich mit dem entsprechenden Alkylhalogenid zu den gewünschten Verbindungen alkylieren lassen (siehe z.B. M.J. Weiss, R.E. Schaub, G.R. Allen, Jr., J.F.Poletto, C. Pidacks, R.B. Conrow und C. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964). Compounds in which R 17a is an alkanoyl radical and R 17b is an alkyl radical can be prepared, for example, from Δ 16 -17-alkanoyl compounds or 17α (or β) -hydroxy-17β (or α) -alkanoyl compounds by reducing in with lithium liquid ammonia, mixed with tetrahydrofuran, 17-enolate anions, which can be alkylated with the corresponding alkyl halide to give the desired compounds (see, for example, MJ Weiss, RE Schaub, GR Allen, Jr., JFPoletto, C. Pidacks, RB Conrow and CJ Coscia , Tetrahedron 20, 357 (1964).
Alternativ hierzu kann aber auch ausgehend von den entsprechenden 17-Ketonen mit Tosylmethylisocyanat (TosMic) und z.B. Kaliumtert.butylat als Base in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Dimethoxyethan ein Gemisch der 17α/17β-Nitrile hergestellt werden. Nach Trennung der Isomeren wird dann z.B. mit Lithiumdiisopropylamid oder anderen starken Basen deprotoniert und anschließend mit Alkylhalogeniden alkyliert. Die Nitrile können schließlich durch Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithium Verbindungen in die Alkanoyl-Verbindungen überführt werden.  Alternatively, starting from the corresponding 17-ketones with tosyl methyl isocyanate (TosMic) and e.g. Potassium tert.butylate as a base in suitable solvents such as diethyl ether or dimethoxyethane, a mixture of the 17α / 17β-nitriles can be prepared. After separation of the isomers, e.g. deprotonated with lithium diisopropylamide or other strong bases and then alkylated with alkyl halides. The nitriles can finally be converted into the alkanoyl compounds by reaction with alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds.
Die Darstellung von Derivaten, in den R17a und R17b gemeinsam für The representation of derivatives, in the R 17a and R 17b together for
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stehen, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z.B. EP-A-0 444 3951, 1991; und EP-A-0 154 429, 1989). Hierzu werden beispielsweise durch reduktive Allylierung der oben erwähnten Δ16-17-Acetylverbindungen die entsprechenden 17α(bzw. β)-(2-PropenyI)-verbindungen dargestellt. Die endständige Doppelbindung wird dann entweder über Hydroborierung, z.B. mit 9-BBN (9-Borabicyclononan), oxidative Aufarbeitung und Weiteroxidation zum entsprechenden C3-Aldehyd oder aber durch ozonolytischen Abbau in den C2-Aldehyd überführt. Die 6-Ring- bzw. 5-Ringspiroketone können dann via Aldolreaktion dargestellt werden. Hierbei entstehen zunächst die α,β-ungesättigten Ketone, die gewünschtenfalls nach bekannten Methoden zu den gesättigten Ketonen reduziert werden können.
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stand, takes place starting from the 17-ketone according to methods known from the literature (for example EP-A-0 444 3951, 1991; and EP-A-0 154 429, 1989). For this purpose, the corresponding 17α (or .beta.) (2-propenyl) compounds are prepared, for example, by reductive allylation of the Δ 16 -17-acetyl compounds mentioned above. The terminal double bond is then oxidative either via hydroboration, for example with 9-BBN (9-borabicyclononane) Work-up and further oxidation to the corresponding C3 aldehyde or converted into the C 2 aldehyde by ozonolytic degradation. The 6-ring or 5-ring spiroketones can then be prepared via an aldol reaction. This produces the α, β-unsaturated ketones, which, if desired, can be reduced to the saturated ketones using known methods.
Die Einführung des Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters (R17a=Acetyl, R17b=Hydroxy) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Beispielsweise kann das entsprechende 17-Keton mit Trimethylsilylcyanid in geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, ggf. in Gegenwart von Kronenethern, z.B. 18-Krone-6, als Gemisch der isomeren 17-Cyanhydrine synthetisiert werden. Die sily .geschützten Cyanhydrine werden dann z.B. chromatographisch getrennt und entweder direkt mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder einer Alkyllithiumverbindung, z.B. Methyllithium, umgesetzt oder aber zunächst mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) zu den Aldehyden reduziert, die dann nach Umsetzung mit einem Alkylmagnesiumhalogeniden oder einer Alkyllithiumverbindung und Reoxidation zum 20-Keton die 17α- bzw. 17β-Alkanoyl-Verbindungen ergeben. The hydroxyprogesterone substitution pattern (R 17a = acetyl, R 17b = hydroxy) is introduced by methods known from the literature. For example, the corresponding 17-ketone can be synthesized with trimethylsilyl cyanide in a suitable solvent, such as, for example, dichloromethane, optionally in the presence of crown ethers, for example 18-crown-6, as a mixture of the isomeric 17-cyanohydrins. The sily.protected cyanohydrins are then separated, for example by chromatography, and either reacted directly with an alkyl magnesium halide or an alkyl lithium compound, for example methyl lithium, or initially reduced with diisobutyl aluminum hydride (DIBAH) to the aldehydes, which then react with an alkyl magnesium halide or an alkyl lithium compound and reoxidation 20-ketone give the 17α- or 17β-alkanoyl compounds.
Ausgehend von den 17α- (bzw. β-)Hydroxy-17β- (bzw. α-)Alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise durch Veresterung der 17-Hydroxyfunktion die 17α-Alkanoyloxyderivate erhalten werden.  Starting from the 17α- (or β-) hydroxy-17β- (or α-) alkanoyl compounds, the 17α-alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner by esterification of the 17-hydroxy function.
Des weiteren besonders hervorzuheben ist die formale Wasseraddition an 17α-(bzw. 17β-)Ethinyl-17β(bzw. 17α)-hydroxy-Derivate beispielsweise mittels Oxymercurierung. Hierbei entstehen ausgehend vom 17α-Ethinylisomeren die 17α-Acetyl- und ausgehend vom 17β-Ethinylisomeren die 17β-Acetyl-Verbindung. Die Einführung des Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters ist aber auch aus den 17-Ethinylverbindungen unter Umkehr der ursprünglichen Stereochemie an C-17 möglich (17α-Ethinyl-17β-hydroxy ergibt 17β-Acetyl-17α-hydroxy und umgekehrt). Hierfür sind besonders die Überführung von 17α-(oder β)-Ethinyl-17β-(oder α)-nitrooxy-Verbindungen (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem.Ber. 111, 3086 (1978)) bzw. von aus 17α-(oder β)-Ethinyl-17β-(oder α)-hydroxy- Verbindungen generierten Allensulfoxiden (siehe V. VanRheenen und K.P. Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979)) in die entsprechenden 17β-(bzw. α)-Acetyl-17α-(bzw. β)-hydroxy-Verbindungen hervorzuheben.  The formal water addition to 17α- (or. 17β-) ethynyl-17β (or. 17α) -hydroxy derivatives, for example by means of oxymercuration, is also particularly noteworthy. This results in the 17α-acetyl starting from the 17α-ethynyl isomer and the 17β-acetyl compound starting from the 17β-ethynyl isomer. However, the introduction of the hydroxyprogesterone substitution pattern is also possible from the 17-ethynyl compounds by reversing the original stereochemistry at C-17 (17α-ethynyl-17β-hydroxy gives 17β-acetyl-17α-hydroxy and vice versa). The conversion of 17α- (or β) -ethynyl-17β- (or α) -nitrooxy compounds is particularly important for this (see H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978)) or from allene sulfoxides generated from 17α- (or β) -ethynyl-17β- (or α) -hydroxy compounds (see V. VanRheenen and KP Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979) ) in the corresponding 17β- (or α) -acetyl-17α- (or β) -hydroxy compounds.
17β-Acetyl-17α-fluorverbindungen können ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren dargestellt werden. Hierzu werden zum Beispiel die 17-Ketone zunächst in Δ17(20)-20- Methoxy- 21-alkohole überführt. Aus diesen werden dann durch Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) nach einem formalen SN2'-Prozeß 17α-Fluor-20-enolether erhalten. Saure Spaltung des Enolethers ergibt schließlich die 17β-Acetyl-17α-fluorverbindungen (G. Neef et al., Tetrahedron Lett. 35, 8587 (1994)). 17β-Acetyl-17α-fluorine compounds can also be prepared by methods known from the literature. For this purpose, for example, the 17-ketones are initially in Δ 17 (20) -20- methoxy- 21-alcohol transferred. From these, 17α-fluoro-20-enol ether is then obtained by reaction with DAST (diethylaminosulfur trifluoride) according to a formal S N 2 'process. Acid cleavage of the enol ether finally gives the 17β-acetyl-17α-fluorine compounds (G. Neef et al., Tetrahedron Lett. 35, 8587 (1994)).
Die Darstellung der 17β-Acetyl-17α-fluorverbindungen kann aber auch z.B. aus den 17α-Brom-17β-acetylverbindungen erfolgen (siehe R. Deghenghi et al., Can. J. Chem. 39, 1553 (1961).  The preparation of the 17β-acetyl-17α-fluorine compounds can also e.g. from the 17α-bromo-17β-acetyl compounds (see R. Deghenghi et al., Can. J. Chem. 39, 1553 (1961).
Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab. The subsequent release of the 3-keto function with elimination of water and formation of the 4 (5) double bond takes place by treatment with acids or an acidic ion exchanger. The acidic treatment is carried out in a manner known per se by dissolving the corresponding 5α-hydroxy-3-ketal in a water-miscible solvent, such as methanol, ethanol or acetone, and adding catalytic amounts of mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, to the solution. Sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, until the protective groups are removed. The reaction takes place at temperatures from 0 to 100 ° C.
Die nächsten Schritte gelten in aller Regel der Einführung der Reste R6a, R6b und R7. The next steps generally apply to the introduction of the residues R 6a , R 6b and R 7 .
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung gelingt ausgehend vom 3-Keton (W = Sauerstoffatom) über Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374). A 6,7-double bond can be introduced starting from 3-ketone (W = oxygen atom) via dienol ether bromination and subsequent elimination of hydrogen bromide (see, for example, J. Fried, JA Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, by Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265- 374).
Die Dienoletherbromierung kann z.B. analog der Vorschrift von J.A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers und Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, wie z.B. LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel wie Collidin oder Lutidin erhitzt werden. Dienol ether bromination can be carried out, for example, analogously to the instructions by JA Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers and Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963). The elimination of hydrogen bromide is accomplished by heating the 6-bromo compound with basic agents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures of 50-120 ° C. or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine .
Die Einführung einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt aus dem 4,6-Dien-3-on durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei ein Gemisch der α- und β-Isomeren erhalten wird (das Verhältnis ist abhängig von den verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1:1), das z.B. über Säulenchromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.  A 6,7-methylene function is introduced from the 4,6-diene-3-one by reaction with dimethylsulfoxonium methylide, giving a mixture of the α and β isomers (the ratio depends on the substrates used and is approx 1: 1), e.g. can be separated into the individual isomers by column chromatography.
Verbindungen, worin R7 für einen Alkylrest steht, werden aus den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82; und A. Hosomi und H. Sakurai, J.Am.Chem.Soc.99, 1673 (1977)). Besonders hervorzuheben ist hierbei die Addition von Dialkylkupferlithium-Verbindungen. Compounds in which R 7 is an alkyl radical are prepared from the 4,6-diene-3-one compounds by 1,6 addition by known methods (J. Fried, JA Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry," by Nostrand Reinhold Company 1972, pages 75 to 82; and A. Hosomi and H. Sakurai, J.Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Of particular note here is the addition of dialkyl copper lithium compounds.
Verbindungen, in denen R 6a ein Chloratom darstellt und R6b und R7 eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organischer Persäuren, wie z.B. meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid und ggf. in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (siehe W. Adam et al., J.Org.Chem.38, 2269 (1973)) epoxidiert. Die Öffnung dieses Epoxides und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u.a. DE-A 11 58 966 und DE-A 40 06 165). Compounds in which R 6a represents a chlorine atom and R 6b and R 7 form a common additional bond are also prepared starting from the 4,6-diene-3-one compounds. For this purpose, the 6,7-double bond is first used using organic peracids, such as, for example, meta-chloroperbenzoic acid in methylene chloride and, if appropriate, in the presence of sodium hydrogen carbonate (see W. Adam et al., J.Org.Chem. 38, 2269 (1973)) epoxidized. This epoxide is opened and the primarily formed 7α-hydroxy group is eliminated, for example, by reaction with hydrogen chloride gas in glacial acetic acid (see, inter alia, DE-A 11 58 966 and DE-A 40 06 165).
Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3,5-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung z.B. mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst die Hydroxygruppe gegen eine bessere Fluchtgruppe ausgetauscht und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind z.B. das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 3291, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)). The introduction of a 6-methylene group can, for example, starting from a 3-amino-3,5-diene derivative, by reaction with formalin in alcoholic solution to form a 6α-hydroxymethyl group and subsequent acidic elimination, e.g. with hydrochloric acid in dioxane / water. However, the elimination of water can also take place in such a way that the hydroxyl group is first exchanged for a better escape group and then eliminated. As escape groups are e.g. the mesylate, tosylate or benzoate are suitable (see DE-A 34 02 3291, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).  Another possibility for the production of the 6-methylene compounds consists in the direct reaction of the 4 (5) unsaturated 3-ketones with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see e.g. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden. The 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of the general formula I in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
Hierzu kann man z.B. ein von D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden. For example, one of D. Burn et al. use the method described in Tetrahedron 21, 1619 (1965), in which isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst, which has been pretreated either with hydrogen or by heating with a small amount of cyclohexene, be achieved. The isomerization can also be carried out with a catalyst which has not been pretreated if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture is added. The presence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).  However, 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be prepared directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)) .
Verbindungen, in denen R6a eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J.Chem.Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6β-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (siehe z.B. D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)). Compounds in which R 6a represents an α-methyl function can be prepared from the 6-methylene compounds by hydrogenation under suitable conditions. The best results (selective hydrogenation of the exo-methylene function) are achieved by transfer hydrogenation (EA Brande, RP Linstead and PWD Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives are heated in a suitable solvent, such as ethanol, in the presence of a hydride donor, such as cyclohexene, 6α-methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6β-methyl compound can be acid isomerized (see, for example, D. Burn, DN Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6β-Alkylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4(5)-ungesättigten 3-Ketone z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, (z.B. p-ToluoIsulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5(6). Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α-Hydroxy-6β-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit z.B. verd. wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer β-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen. The targeted representation of 6β-alkyl compounds is also possible. For this the 4 (5) -unsaturated 3-ketones are e.g. reacted with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid (e.g. p-toluosulfonic acid) to give the corresponding 3-ketals. During this ketalization the double bond isomerizes to position 5 (6). A selective epoxidation of this 5 (6) double bond succeeds e.g. by using organic peracids, e.g. m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents such as dichloromethane. Alternatively, the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of e.g. Hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone. The 5,6α-epoxides formed can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. This leads to 5α-hydroxy-6β-alkyl compounds. The 3-keto protective group can be cleaved to maintain the 5α-hydroxy function by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.). Basic elimination of the 5α-hydroxy function with e.g. Verd. aqueous sodium hydroxide solution gives the 3-keto-4-ene compounds with a β-6-alkyl group. Alternatively, ketal cleavage under more severe conditions (aqueous hydrochloric acid or another strong acid) gives the corresponding 6α-alkyl compounds.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen W für ein Sauerstoffatom steht, können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit W in der Bedeutung vonThe compounds of general formula I obtained, in which W represents an oxygen atom, can, if desired, be reacted with hydroxylamine hydrochloride in The presence of a tertiary amine at temperatures between -20 and + 40 ° C in their corresponding oximes (general formula I with W in the meaning of
N~OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobeiN ~ OH, where the hydroxy group can be syn- or anti-stable). Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), where
Pyridin bevorzugt ist. Pyridine is preferred.
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts der allgemeinen Removal of the 3-oxo group to produce an end product of the general
Formel I mit W in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals derFormula I with W in the meaning of two hydrogen atoms can, for example, according to the specification given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal
3-Ketoverbindung erfolgen. 3-keto compound.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: The following examples serve to explain the invention in more detail:
Beispiel 1 example 1
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10.9.11]-13α-estr-4-en-3-on 9,11α-dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10.9.11] -13α-estr-4-en-3-one
a) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5α-androst-9(11)-en-5,17β-diol a) 3,3- [2,2-Dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 19-ethynyl-5α-androst-9 (11) -en-5,17β-diol
Zu einer Suspension von 24,3 g Magnesiumspänen in 350 ml absolutem Diethylether werden 1,5 g Quecksilber(II)-chlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten nach und kühlt dann auf 0°C. Anschließend werden unter Argon zunächst 4 ml 3-Brompropin addiert. Nach dem Anspringen der Reaktion (Temperaturanstieg) wird auf -5°C gekühlt. Dann werden weitere 33,5 ml 3-Brompropin mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Innentemperatur nicht 0°C übersteigt. Nach vollständiger Zugabe wird 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 25 g 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5,10α-epoxy-5α-estr-9(ll)-en-17β-ol in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und dekantiert dann vom überschüssigen Magnesium ab. Anschließend addiert man vorsichtig 500 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren (starke Gasentwicklung). Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 22,5 g 1a) als weiße Kristalle. 1.5 g of mercury (II) chloride are added to a suspension of 24.3 g of magnesium shavings in 350 ml of absolute diethyl ether. The mixture is stirred for 30 minutes and then cooled to 0 ° C. 4 ml of 3-bromopropyne are then first added under argon. After the reaction has started (temperature rise), the mixture is cooled to -5 ° C. Then a further 33.5 ml of 3-bromopropyne are added dropwise at such a rate that the internal temperature does not exceed 0 ° C. After the addition is complete, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then a solution of 25 g of 3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5,10α-epoxy-5α-estr-9 (ll) -en-17β-ol slowly added dropwise in 300 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is left to stir for one hour at 0 ° C. and then decanted from the excess magnesium. Then 500 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution are carefully added and the mixture is stirred for one hour at room temperature (strong gas evolution). It is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It is filtered and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from diisopropyl ether. 22.5 g 1a) are obtained as white crystals.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,42 m (1H,H-11); 4,40 s (1H,0H); 3,75 dd (J=14, 7.5Hz, 1H,H17); 3,40-3,60 m (4H,Ketal); 1,93 t (J=1.5 Hz,1H,Ethin); 0,99 s (3H,Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,76 s (3H,C-18) b) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5-hydroxy-5α-androst-9(11)-en-17-on 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 5.42 m (1H, H-11); 4.40 s (1H, 0H); 3.75 dd (J = 14, 7.5Hz, 1H, H17); 3.40-3.60 m (4H, ketal); 1.93 t (J = 1.5 Hz, 1H, ethyne); 0.99 s (3H, Me ketal); 0.92 s (3H, Me ketal); 0.76 s (3H, C-18) b) 3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 19-ethynyl-5-hydroxy-5α-androst-9 (11) -en-17-one
Zu 110 ml Pyridin in 900 ml Dichlormethan werden bei 0°C 33 g Chromtrioxid addiert. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 22,5 g der unter la) beschriebenen Substanz in 250 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung abdekantiert und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 21 g 1b) als weißen Schaum. 33 g of chromium trioxide are added to 110 ml of pyridine in 900 ml of dichloromethane at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes and then a solution of 22.5 g of the substance described under la) in 250 ml of dichloromethane is added. Then allowed to stir at 0 ° C for one hour. The reaction solution is then decanted off and the residue is washed three times with dichloromethane. The combined organic phases are twice with 5% aqueous sodium hydroxide solution and washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It is filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 21 g 1b) are obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCI3): δ= 5,43 ppm dbr (J=5.5 Hz, 1H, H-11); 4,40 s (1H, OH); 3,40-3,60 m (4H, Ketal); 1,92 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 1,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal) c) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5-hydroxy-5α,13α-androst-9(11)-en-17-on 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 5.43 ppm dbr (J = 5.5 Hz, 1H, H-11); 4.40 s (1H, OH); 3.40-3.60 m (4H, ketal); 1.92 t (J = 1.5 Hz, 1H, ethyne); 1.02 s (3H, C-18); 0.95 s (3H, Me ketal); 0.91 s (3H, Me-ketal) c) 3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 19-ethynyl-5-hydroxy-5α, 13α-androst-9 ( 11) -en-17-one
21 g der unter 1b) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 1 Dioxan gelöst. Die Lösung wird danach in einer Quarzglas-Apparatur 1,5 Stunden mit UV-Licht bestrahlt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,8 g 1c) als weißen Schaum. 21 g of the compound described under 1b) are dissolved in 1.5 l of dioxane. The solution is then irradiated with UV light in a quartz glass apparatus for 1.5 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 13.8 g 1c) are obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCI3): δ= 5,35 ppm m (1H, H-11); 4,30 s (1H, OH); 3,45-3,60 m (4H, Ketal); 1,90 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal) 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 5.35 ppm m (1H, H-11); 4.30 s (1H, OH); 3.45-3.60 m (4H, ketal); 1.90 t (J = 1.5 Hz, 1H, ethyne); 1.12 s (3H, C-18); 1.00 s (3H, Me ketal); 0.96 s (3H, Me ketal)
d) 19-(2-Bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5α,13α-androst-9(11)-en-17-on d) 19- (2-bromoethynyl) -3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5α, 13α-androst-9 (11) -en-17-one
13,8 g der unter 1c) beschriebenen Substanz werden in 400 ml Aceton gelöst. Man addiert unter Argon 580 mg Silbernitrat und 7,32 g N-Bromsuccinimid. Anschließend wird 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann gießt man die Reaktionslösung auf 350 ml eiskalte gesättigte wäßrige Νatriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Νatriumchloridlösung gewaschen und über Νatriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 15,6 1d), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird. e) 19-(2-BromethenyI)-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-5α,13α-androst-9(11)-en-17-on 13.8 g of the substance described under 1c) are dissolved in 400 ml of acetone. 580 mg of silver nitrate and 7.32 g of N-bromosuccinimide are added under argon. The mixture is then stirred at room temperature for 20 minutes. Then the reaction solution is poured onto 350 ml of ice-cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It is filtered and concentrated in vacuo. This gives 15.6 1d), which is used in the next step without cleaning. e) 19- (2-bromoethenyI) -3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-5α, 13α-androst-9 (11) -en-17- on
15,6 g der unter 1d) beschriebenen Substanz werden in 300 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) gelöst. Man addiert unter Argon 24 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid und 15,6 g Natriumacetat. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf 150 ml eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtiert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 9,4 g 1e) als weißen Schaum. 15.6 g of the substance described under 1d) are dissolved in 300 ml of a mixture of tetrahydrofuran and water (1: 1). 24 g of p-toluenesulfonic acid hydrazide and 15.6 g of sodium acetate are added under argon. The mixture is then boiled under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction solution is poured onto 150 ml of ice-cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It is filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 9.4 g 1e) are obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,12 ppm dbr (J= 7 Hz, 1H, Vinyl); 5,70 q (J=7 Hz, 1H, Vinyl); 5,26 m (1H, H-11); 4,32 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,12 s (3H, C-18); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal) 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 6.12 ppm dbr (J = 7 Hz, 1H, vinyl); 5.70 q (J = 7 Hz, 1H, vinyl); 5.26 m (1H, H-11); 4.32 s (1H, OH); 3.50-3.60 m (4H, ketal); 1.12 s (3H, C-18); 0.99 s (3H, Me ketal); 0.98 s (3H, Me ketal)
f) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo- [10,9,11]-5α,13α-estran-17-on f) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -5α, 13α -estran-17-one
9,4 g der unter le) beschriebenen Substanz werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst. Man addiert unter Argon 9 ml Tributylzinnhydrid und 25 mg Azobisisobutyronitril und kocht eine Stunde unter Rückfluß (bei gleichzeitiger Bestrahlung mit einer UV-Lampe). Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 4,6 g 1f) sowie 2,4 g 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-3Η-cyclopenta[9,10]-9β,13α-estran-17-on als weiße Schäume. 9.4 g of the substance described under le) are dissolved in 250 ml of absolute toluene. 9 ml of tributyltin hydride and 25 mg of azobisisobutyronitrile are added under argon and the mixture is boiled under reflux for one hour (with simultaneous irradiation with a UV lamp). After the reaction is complete, the reaction solution is concentrated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of Ηexane / ethyl acetate. 4.6 g of 1f) and 2.4 g of 3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-3Η-cyclopenta [9,10] -9β, 13α are obtained -estran-17-one as white foams.
1Η-NMR (CDCI3): δ= 5,43 ppm m (1Η, Bügel); 5,36 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,35 m (1H, H-11); 1,00 s (6H, C-18 + Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal) g) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiyibis(oxy)]-17α-ethinyl-6'H-benzo- 1 Η NMR (CDCI 3 ): δ = 5.43 ppm m (1Η, bow); 5.36 dbr (J = 10 Hz, 1H, bow); 4.40 s (1H, OH); 3.50-3.60 m (4H, ketal); 2.35 m (1H, H-11); 1.00 s (6H, C-18 + Me ketal); 0.97 s (3H, Me ketal) g) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediibis (oxy)] - 17α-ethynyl-6'H-benzo
[10,9,11]-5α,13α-estran-5,17β-diol [10,9,11] -5α, 13α-estran-5,17β-diol
30 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Ethingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 400 mg der unter 1f) beschriebenen Substanz in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid lösung. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Anschließend filtriert man und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 261 mg 1g) als weißen Schaum. 30 ml of absolute tetrahydrofuran are saturated with Ethingas at 0 ° C for 30 minutes. 6 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane are then added under argon and the mixture is stirred at 0 ° C. for a further 30 minutes. A solution of 400 mg of the substance described under 1f) in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is then added. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Then it is filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 261 mg 1g) are obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,65 ppm m (1H, Bügel); 5,52 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,37 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,50 s (1H, Ethin); 2,49 m (1H, H-ll); 1,15 s (3H, C-18); 1,00 s (6H, Me-Ketal) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.65 ppm m (1H, bow); 5.52 dbr (J = 10 Hz, 1H, bow); 4.37 s (1H, OH); 3.50-3.65 m (4H, ketal); 2.50 s (1H, ethyne); 2.49 m (1H, H-II); 1.15 s (3H, C-18); 1.00 s (6H, Me-Ketal)
h) 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on h) 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one
261 mg der unter 1g) beschriebenen Substanz werden in 12 ml Aceton gelöst. Man addiert 0,6 ml 4 normale wäßrige Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 160 mg 1h) als weißen Schaum. 261 mg of the substance described under 1g) are dissolved in 12 ml of acetone. 0.6 ml of 4 normal aqueous hydrochloric acid is added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution is then diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 160 mg 1h) are obtained as a white foam.
1Η-NMR (CDCI3): δ= 5,80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5,71 m (1H, Bügel); 5,59 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 2,60 m (1H, H-11); 2,50 s (1H, Ethin); 1,15 s (3H, C-18) Beispiel 2 1 Η NMR (CDCI 3 ): δ = 5.80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5.71 m (1H, bow); 5.59 dbr (J = 10 Hz, 1H, bow); 2.60 m (1H, H-11); 2.50 s (1H, ethyne); 1.15 s (3H, C-18) Example 2
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on a) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-5,17β-diol 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one a) 9,11α-dihydro- 3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -5α, 13α-estran-5, 17β-diol
30 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C 30 Minuten mit Propingas gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Dann wird eine Lösung von 400 mg der unter 1f) beschriebenen Verbindung in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid lösung. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 276 mg 2a) als weißen Schaum. 30 ml of absolute tetrahydrofuran are saturated at 0 ° C for 30 minutes with propyne gas. 6 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane are then added under argon and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. A solution of 400 mg of the compound described under 1f) in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is then added. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. It is filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 276 mg 2a) are obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,61 ppm m (1H, Bügel); 5,53 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,35 s (1H, 0H); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,47 m (1H, H-11); 1,93 s (3H, Propin); 1,13 s (3H, C-18); 1,00 s (6H, Me-Ketal) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.61 ppm m (1H, bow); 5.53 dbr (J = 10 Hz, 1H, bow); 4.35 s (1H, 0H); 3.50-3.65 m (4H, ketal); 2.47 m (1H, H-11); 1.93 s (3H, propyne); 1.13 s (3H, C-18); 1.00 s (6H, Me-Ketal)
2b) 9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on 2b) 9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one
Analog zu Beispiel 1h) werden 276 mg der unter 2a) beschriebenen Substanz in 12 ml Aceton mit 0,6 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure umgesetzt. Man erhält nach Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat 170 mg 2b) als weißen Schaum. Analogously to Example 1h), 276 mg of the substance described under 2a) in 12 ml of acetone are reacted with 0.6 ml of 4 normal aqueous hydrochloric acid. After purification of the crude product by column chromatography on silica gel with a mixture of Ηexan / ethyl acetate 170 mg 2b) is obtained as a white foam.
1Η-NMR (CDCI3): δ= 5,80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5,65 m (1H, Bügel); 5,59 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 2,57 m (1H, H-11); 1,88 s (3H, Propin); 1,10 s (3H, C-18) Beispiel 3 1 Η NMR (CDCI 3 ): δ = 5.80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5.65 m (1H, bow); 5.59 dbr (J = 10 Hz, 1H, bow); 2.57 m (1H, H-11); 1.88 s (3H, propyne); 1.10 s (3H, C-18) Example 3
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione
3a) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17β-3a) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-17β-
[(trimethylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-17α-carbonitril [(trimethylsilyl) oxy] -6'H-benzo [10,9,11] -5α, 13α-estran-17α-carbonitrile
1,88 g der unter 1f) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man addiert 15 mg Kaliumcyanid, 15 mg 18-Krone-6 sowie 0,7 ml Trimethylsilylcyanid und läßt bei Raumtemperatur 8 Stunden nachrühren. Die Reaktionslösung wird direkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,165 g 3a). 1.88 g of the compound described under 1f) are dissolved in 10 ml of dichloromethane. 15 mg of potassium cyanide, 15 mg of 18-crown-6 and 0.7 ml of trimethylsilyl cyanide are added and the mixture is stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution is purified directly by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 1.165 g 3a) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,45-5,52 m (2H, Bügel); 4,30 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-11); 1,25 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,20 s (9H, SiMe3) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.45-5.52 m (2H, bow); 4.30 s (1H, OH); 3.50-3.60 m (4H, ketal); 2.40 m (1H, H-11); 1.25 s (3H, C-18); 1.00 s (3H, Me ketal); 0.98 s (3H, Me ketal); 0.20 s (9H, SiMe 3 )
3b) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17β- [(trimethylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-17α-carbaldehyd 3b) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-17β- [(trimethylsilyl) oxy] -6'H-benzo [10, 9.11] -5α, 13α-estran-17α-carbaldehyde
Zu einer Lösung von 1,165 g der unter 3a) beschriebenen Substanz in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -10°C 11 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan addiert. Man läßt 6 Stunden bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml Ethylacetat gelöst. Man versetzt mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung sowie 0,5 ml gesättigter wäßriger Oxalsäure und läßt zwei Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter wäßriger Natriumchlorid lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 644 mg 3b) als weißen Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 9,60 s (1H, Aldehyd), 5,50-5,55 m (2H, Bügel); 4,40 s (1H, 0H); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-11); 1,05 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,20 s (3H, SiMe3); 0,10 (6H, SiMe3) 11 ml of a 1 molar solution of diisobutylaluminum hydride in hexane are added at -10 ° C. to a solution of 1.165 g of the substance described under 3a) in 20 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is left to stir at 0 ° C. for 6 hours and then the reaction mixture is carefully poured onto water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is dissolved in 20 ml of ethyl acetate. 10 ml of saturated ammonium chloride solution and 0.5 ml of saturated aqueous oxalic acid are added, and the mixture is stirred for two hours at room temperature. The organic phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After purification of the crude product by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate 644 mg 3b) is obtained as a white foam. 1 H-NMR (CDCI 3 ): δ = 9.60 s (1H, aldehyde), 5.50-5.55 m (2H, bow); 4.40 s (1H, 0H); 3.50-3.60 m (4H, ketal); 2.40 m (1H, H-11); 1.05 s (3H, C-18); 1.00 s (3H, Me ketal); 0.98 s (3H, Me ketal); 0.20 s (3H, SiMe 3 ); 0.10 (6H, SiMe 3 )
3c) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-5α, 13α, 17α-pregnan-5,20ξ-diol 3c) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 17 - [(trimethylsilyl) oxy] -6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-5α, 13α, 17α-pregnan-5.20ξ-diol
Zu einer Lösung von 644 mg der unter 3b) beschriebenen Substanz in 20 ml absolutem Diethylether werden bei 0°C 2,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung auf gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid lösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 530 mg 3c) als Gemisch der 20-Isomeren, welches ohne Trennung in die Folgestufe eingesetzt wird. 2.5 ml of a 1.6 molar solution of methyl lithium in diethyl ether are added at 0 ° C. to a solution of 644 mg of the substance described under 3b) in 20 ml of absolute diethyl ether. The mixture is stirred at 0 ° C. for one hour and then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous ammonium chloride solution while cooling with ice. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 530 mg 3c) are obtained as a mixture of the 20 isomers, which is used in the subsequent step without separation.
3d) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17- [(trimethylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-5α,13α,17α-pregnan-20-on 3d) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-17- [(trimethylsilyl) oxy] -6'H-benzo [10, 9,11] -19-nor-5α, 13α, 17α-pregnan-20-one
Analog zu Beispiel 1b) werden 530 mg der unter 3c) beschriebenen Substanz mit 600 mg Chromtrioxid und 2,2 ml Pyridin in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie 385 mg 3d) als weißen Schaum. Analogously to Example 1b), 530 mg of the substance described under 3c) are reacted with 600 mg of chromium trioxide and 2.2 ml of pyridine in dichloromethane. After purification by column chromatography, 385 mg 3d) is obtained as a white foam.
1Η-NMR (CDCI3): δ= 5,50-5,55 m (2Η, Bügel); 4,30 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-ll); 2,20 s (3H, Acetyl); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,82 s (3H, C-18); 0,15 s (9H, SiMe3) 1 Η NMR (CDCI 3 ): δ = 5.50-5.55 m (2Η, bow); 4.30 s (1H, OH); 3.50-3.60 m (4H, ketal); 2.40 m (1H, H-11); 2.20 s (3H, acetyl); 1.00 s (3H, Me ketal); 0.98 s (3H, Me ketal); 0.82 s (3H, C-18); 0.15 s (9H, SiMe 3 )
e) 9,11α-Dihydro-5,17-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-5α,13α,17α-pregnan-20-on Zu einer Lösung von 385 mg der unter 3d) beschriebenen Substanz in 15 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 1,5 ml einer 1,1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden nachrühren, gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (315 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. e) 9,11α-dihydro-5,17-dihydroxy-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6'H-benzo [10,9,11] -19- nor-5α, 13α, 17α-pregnan-20-one 1.5 ml of a 1.1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran are added at room temperature to a solution of 385 mg of the substance described under 3d) in 15 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left to stir for 1.5 hours, then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product obtained (315 mg) is used in the next stage without purification.
3f) 9, 11 α-Dihydro-17-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion 3f) 9, 11 α-dihydro-17-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione
Analog zu Beispiel 1h) werden 315 mg der unter 3e) beschriebenen Substanz mit 0,8 ml 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie 195 mg 3f) als weißen Schaum. Analogously to Example 1h), 315 mg of the substance described under 3e) are reacted with 0.8 ml of 4 normal hydrochloric acid in acetone. After purification by column chromatography, 195 mg 3f) is obtained as a white foam.
1Η-NMR (CDCl3): δ= 5,80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5,65 m (1H, Bügel); 5,55 dt (J=10, 2.5 Hz, 1H, Bügel); 3,10 s (1H, H-11); 2,26 s (3H, Acetyl); 0,95 s (3H, C-18) 1 Η NMR (CDCl 3 ): δ = 5.80 ppm sbr (1Η, Η-4); 5.65 m (1H, bow); 5.55 dt (J = 10, 2.5 Hz, 1H, bow); 3.10 s (1H, H-11); 2.26 s (3H, acetyl); 0.95 s (3H, C-18)
3g) 17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion 3g) 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione
Zu einer Suspension von 195 mg der unter 3f) beschriebenen Verbindung in 3,5 ml Eisessig werden bei 0°C 1,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid addiert. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und tropft anschließend das Reaktionsgemisch vorsichtig auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 150 mg 3g) erhalten. 1.2 ml of trifluoroacetic anhydride are added at 0 ° C. to a suspension of 195 mg of the compound described under 3f) in 3.5 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then the reaction mixture is carefully added dropwise to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. After purification by column chromatography on silica gel with a mixture of Ηexane / ethyl acetate, 150 mg 3g) are obtained.
1Η-NMR (CDCI3): δ= 5,80 sbr (1Η, Η-4); 5,68 m (1Η, Bügel); 5,62 dt (J=10, 2.5 Hz, 1H, Bügel); 2,53 m (1H, H-11); 2,10 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy); 0,90 s (3H, C-18) 1 Η NMR (CDCI 3 ): δ = 5.80 sbr (1Η, Η-4); 5.68 m (1Η, bow); 5.62 dt (J = 10, 2.5 Hz, 1H, bow); 2.53 m (1H, H-11); 2.10 s (3H, acetyl); 2.09 s (3H, acetoxy); 0.90 s (3H, C-18)

Claims

Patentansprüche  Claims
1) 11β,19-überbrückte 13α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I 1) 11β, 19-bridged 13α-alkyl steroids of the general formula I
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
worin wherein
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N~OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,  W represents an oxygen atom, the hydroxyimino group (= N ~ OH) or two hydrogen atoms,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C1-C4-Alkylrest steht oder R 6a and R 6b each represent a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain saturated α- or β-position C 1 -C 4 -alkyl radical or
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C1-C4-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R7 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R6b und R7 je ein Wasserstoffatom bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder R 6a and R 6b together represent a methylene group or a triple ring formed together with the carbon atom 6 and R 7 represents a hydrogen atom or R 6a represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a straight-chain or branched-chain saturated C 1 -C 4 alkyl, where R 6b and R 7 each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond and, if R 6b and R 7 each represent a hydrogen atom, R 6a can be α or β, or
R6a für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R6b und R7 gemeinsam für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, und R 6a represents a hydrogen atom, in which case R 6b and R 7 together represent an α- or β-methylene bridge or an additional bond, and
R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, oder R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond or an α- or β-methylene bridge, or
Rl5 für ein Wasserstoffatom und R1 6 für eine α- oder β-ständige C1-C4-Alkylgruppe oder aber R16 gemeinsam mit R17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und R17b für einen stehen, sowieRl5 for a hydrogen atom and R 1 6 for an α- or β-position C 1 -C 4 -alkyl group or R 16 together with R 17a for an α- or β-position methylene bridge and R 17b for one, and
Figure imgf000030_0002
R 11' und R19' je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
Figure imgf000030_0002
R 11 ' and R 19' each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond,
R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen R 17a / R 17b one of the substituent combinations
Figure imgf000031_0001
oder R17a/R17b gemeinsam
Figure imgf000031_0001
or R 17a / R 17b together
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
bedeuten, mit mean with
R21 und R23 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1 -C4-Alkyl- oder einer C1-C4-Alkanoylgruppe, R 21 and R 23 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
R22 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkyl- oder einer 1-Hydroxy-C1-C3-Alkylgruppe, A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR24 oder -OR25, wobei R24 für einen C1-C4-Alkylrest und R25 für Wasserstoffatom, einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkanoylrest stehen, R 22 has the meaning of a C 1 -C 3 alkyl or a 1-hydroxy-C 1 -C 3 alkyl group, A has the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, a radical of the formula -COOR 24 or -OR 25 , where R 24 represents a C 1 -C 4 alkyl radical and R 25 represents hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl radical,
B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C1-C4-Alkyl-, C2- oder C3-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/undB has the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl, C 2 or C3 alkynyl group, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or Alkanoyloxyalkyl group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy or / and
Alkanoyloxyteil, Alkanoyloxy part,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4- Alkanoyloxygruppe, D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group,
n in der Bedeutung 0,1,2,3 oder 4, n has the meaning 0, 1, 2, 3 or 4,
m in der Bedeutung 0,1 oder 2, m has the meaning 0, 1 or 2,
p in der Bedeutung 0 oder1, p has the meaning 0 or 1,
k in der Bedeutung 0,1,2 oder 3 und k in the meaning 0,1,2 or 3 and
Rl8 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.  Rl8 represents a hydrogen atom or a methyl group.
2) 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 2) 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propiny])-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propiny]) - 6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11 ]-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6,H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6 , H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-3-one;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -6-chloro-9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione; 17- (acetyloxy) -6-chloro-9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione ;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione ;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6α-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 9,11α-dihydro-17-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 9,11α-dihydro-17-methyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 9,11α-dihydro-6,17-dimethyl-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 9,11α-dihydro-6,17-dimethyl-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17ß-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17ß-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6,H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on; 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17α-hydroxy-17β- (1-propynyl) -6 , H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-3-one; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-17β-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estra-4,15-dien-3-one;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-l3α-estra-4,15-dien-3-on; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-17α-hydroxy-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-l3α-estra-4,15-dien-3-one;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -9,11α-dihydro-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-17β-ol; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17β-ol; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15- dien-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estra-4,15-dien-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol; 9,11α-dihydro-17α-ethynyl-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyI-6'H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol; 9,11α-dihydro-17β-ethinyI-6'H-benzo [10,9,11] -18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4',5,,9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17α-ethynyl-17β-hydroxy-4 ', 5, 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17β-ethynyl-17α-hydroxy-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyI)-4',5',9,11α-tetrahydro-6,H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17β-hydroxy-17α- (1-propinyI) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6 , H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on; 17α-hydroxy-17β- (1-propynyl) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -13α-estr-4-en-3-one;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-4',5',9,11α-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dione; 17- (Acetyloxy) -4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dione ;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5',9,11α-tetrahydro-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion; 17- (acetyloxy) -6-methyl-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α-pregna-4,6-diene-3 , 20-dione;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5',9,11α-tetrahydro-6,H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion. 17- (acetyloxy) -6-methyl-4 ', 5', 9,11α-tetrahydro-6 , H-benzo [10,9,11] -19-nor-13α, 17α-pregna-4,6-diene -3.20-dione.
3) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. 3) Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
4) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln. 4) Use of the compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of medicaments.
5) Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II 5) Intermediate compounds of the general formula II
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
worin wherein
K für eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom sowie  K for a keto protecting group or a protected hydroxy group and a hydrogen atom as well
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group
stehen. stand.
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