WO1994006819A1 - Gestagen-effective 4,5;11,12-estradienes, process for their production, medicaments containing these estradienes and their use in producing medicaments - Google Patents

Gestagen-effective 4,5;11,12-estradienes, process for their production, medicaments containing these estradienes and their use in producing medicaments Download PDF

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homoestra
hydroxy
propynyl
group
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Wolfgang Schwede
Wolfgang Halfbrodt
Günter Neef
Eckhard Ottow
Klaus Schöllkopf
Rolf Krattenmacher
Karl-Heinrich Fritzemeier
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • Estradienes process for their preparation, medicaments containing them and their use in the production of medicaments
  • the present invention relates to 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I
  • W represents an oxygen atom, the hydroxyimino group N ⁇ OH or two hydrogen atoms
  • R 14 , R 15 and R 16 each for a hydrogen atom or R 14 for an ⁇ -hydrogen atom and R 15 and R 16 together for an additional bond between the carbons atoms C 15 and C 16 or R 16 represent a hydrogen atom and R 14 and R 15 represent an additional bond between the carbon atoms C14 and C15,
  • R 1 and R 3 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
  • R 2 in the meaning of a C 1 -C 3 alkyl group, in the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, of CO 2 R 4 or OR 5 , where R 4 is C 1 -C 4 alkyl and R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl, B has the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkanoyloxyalkyl group each having 1-4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy and alkanoyloxy part ,
  • D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group, n has the meaning 0, 1, 2 or 3, m has the meaning 0, 1 or 2, p is 0 or 1, k is 0, 1 or 2 and
  • R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 11 is C 1 -C 2 -alkyl radicals and the C 1 -C 4 alkyl group which occurring under R 1 and R 3 is C 1 -C 4 alkyl group
  • the possible for R 2 is C 1 -C 3 alkyl group
  • the possible for R 4 and R 5 is C 1 -C 4 alkyl groups
  • said C 1 -C 4 alkyl under B come under the corresponding definition in each case aile falling possible alkyl radicals, namely methyl, ethyl, n- Propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and tert-butyl.
  • a methyl group is preferred in each case.
  • R 1 , R 3 and R 5 a formyl, acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl group is intended.
  • R 1 , R 3 and / or R 5 denotes an alkanoyl group, it is an acetyl radical.
  • D is a C 1 -C 4 alkoxy group, this can be the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n, iso or tert-butoxy group.
  • the C 1 -C 4 alkanoyloxy group D can be a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy or isobutyryloxy radical.
  • Preferred according to the present invention are those compounds of the general formula I in which
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, in particular a methyl group, a chlorine or bromine atom, an ethenyl (vinyl) or ethynyl group,
  • R 14 represents a hydrogen atom
  • R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond between the carbon atoms C15 and C16,
  • R 17 ⁇ is an ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl or 1-hexynyl group or an acetyloxy, propionyloxy or butyryloxy radical,
  • R 17ß for a free, etherified with a C 1 -C 4 alkyl radical or with a C 1 -C 4 alkanoyl esterified hydroxy group or a C 1 -C 4 alkanoyl group or R 17 ⁇ and R 17.beta. together represent a ring of the partial formula
  • R 18 represents a methyl radical or a hydrogen atom.
  • the new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogen (s) in contraceptive preparations.
  • the dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275), 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-1,3,5 ( 10) -estratrien-3,16 ⁇ , 17ß-triol (WO 91/08219) into consideration.
  • the estrogen is administered in an amount equal to that of 0.01 to 0.05 mg of ethynyl estradiol.
  • the new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the verb according to the invention Particularly suitable for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual complaints is about 1 to
  • the pharmaceutical preparations based on the new compounds are formulated in a manner known per se by adding the active ingredient, if appropriate in combination with a
  • Estrogen processed with the carrier substances, diluents, possibly flavoring agents etc. used in galenics and converted into the desired application form.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
  • Oily solutions such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil are particularly suitable for parenteral administration.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added.
  • the new compounds can advantageously also be applied by means of a transdermal system
  • the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagome, (H. B Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed . by Runnebaum, Rabe &. Kiesel - Vol. 2 Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245.
  • a competitive progesterone antagome H. B Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed . by Runnebaum, Rabe &. Kiesel - Vol. 2 Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245.
  • the dosage is in the range already specified
  • Formulation can be carried out as with conventional OC preparations.
  • the additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially.
  • R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 ⁇ , R 17ß and R 18 in formula I and R 17 ⁇ ' and R 17ß' together also mean an oxygen atom and K is a keto protective group, by acid treatment in one converted into the ⁇ 4 -3 keto system with water-miscible solvents, possibly modifying an R 17 ⁇ ' or R 17ß' group or any 17 keto group still present (R 17 ⁇ ' and R 17ß together 0) by nucleophilic addition of the Substituents R 17 ⁇ or a reactive precursor of R 17 ⁇ , optionally hydrogenating an unsaturated C 17 side chain in a compound of the general transferred my formula I with the ultimately desired meaning of R 17 ⁇ and R 17ß and optionally with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines at a temperature between - 20 ° and + 40 ° C in the 3-position of the hydroxyimino group> N ⁇ OH ( ⁇ means syn - or anti-OH) or
  • K can also mean a protected hydroxyl group and a hydrogen atom, the hydroxyl group then being protected, for example, as methoxymethyl, methoxyethyl, tetrahydropyranyl or silyl ether.
  • the compound of general formula B can then be coupled in the presence of a transition metal catalyst with alkyl-, cycloalkyl- or alkenylstannannes or corresponding organoboron compounds quite analogously to that described in international patent application WO 91/18917 (there for the introduction of a substituted aryl radical in the 11-position), the radical R 11 'being established to obtain a compound of the general formula C (PJ Stang, M. Hanack, LR Subramanian, Synthesis (1982), p. 85; WJ Scott, GT Crisp, JK Stille, J. Am. Chem Soc. 106, 4630 (1984); WJ Scott, JK Stille, J. Am. Chem. Soc. 108, 3033 (1986)).
  • L in the compound of the general formula B is preferably the trifluoromethylsulfonyloxy or the nonafluorobutylsulfonyloxy group.
  • Palladium tetrakistriphenylphoshin is preferably used as the transition metal catalyst for coupling; however, nickel tetrakistriphenylphosphine or similar transition metal catalysts could also be used.
  • the alkyl, cycloalkyl or alkenyl groups can also be introduced by reacting a compound of the general formula B with appropriate cuprates (JE McMurry, WJ Scott, Tet. Lett. 21, 4313 (1980); JE McMurry, S.
  • R 11 'represents a group of the type C ⁇ CV can be produced, for example, from the 11-acetyl compounds.
  • the 11-acetyl compounds are converted into the corresponding enolphosphorus compounds or the enoltrif luormethanesulfonyl compounds, from which the triple bond is then produced by elimination using strong bases (for example diisopropylamide) (BE Marron, KC Nicolaou, Synthesis (1989), 537; E. Negishi, AD King, WL Klima, J. Org. Chem. 45, 2526 (1980); PJ Stang, MG Mangun, DP Fox, P.
  • strong bases for example diisopropylamide
  • radical V can be achieved by deprotonation of the terminal acetylene (for example with butyllithium or sodium amide) and reaction of the organometallic compound formed with alkyl halides or by halogenation (see for example H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert , Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
  • R 11 is hydrogen
  • compounds in which R 11 is hydrogen can also be prepared from a compound of the general formula B by reaction with trialkyltin hydrides (preferably tributyltin hydride) or with other reducing agents (for example ammonium formates) in the presence of transition metal catalysts (S. Cacchi, E. Morera , G. Ortar, Tet. Lett. 25, 4821 (1984); J. Tsuji, T. Yamakawa. Tet. Lett. (1979), p. 613; JR Weir, BA Patel, RF Heck, J. Org. Chem 45, 4926 (1980).
  • transition metal catalysts S. Cacchi, E. Morera , G. Ortar, Tet. Lett. 25, 4821 (1984); J. Tsuji, T. Yamakawa. Tet. Lett. (1979), p. 613; JR Weir, BA Patel, RF Heck, J. Org. Chem 45, 4926 (1980).
  • R 11 represents a halcenator
  • R 11 represents a halcenator
  • R 11 represents a halcenator
  • L represents a perfluoroalkylsulfonyloxy group, preferably trifluoromethylsulfonyloxy group, with hexabutylditin or hexamethylditin in the corresponding vinyltin compounds
  • halogens I 2
  • CsSO 4 F cesium fluoroxysulfate
  • the keto protective group can be selectively cleaved in the 17 position with a weak acid (acetic acid, oxalic acid).
  • the next steps then possibly include functionalizations in the D-ring.
  • a 15, 16 double bond (R 15 ' and R 16' form a common additional bond) is introduced, for example, by a modified Saegusa oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), p. 2971; EP-A 0 299 913) of the corresponding enol compounds of 17-ketone.
  • the double bond can be isomerized according to position 14.
  • the 15,16-en compounds are treated with, for example, silica gel / triethylamine (S. Scholz et al. Lieb. Ann. Chem. 1989, p. 151).
  • nucleophiles are introduced with the addition of cerium salts (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).
  • the introduction of the substituent C ⁇ CY as R 17 ⁇ ' with the meanings given for Y is carried out with the aid of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone.
  • the metalated compounds are formed, for example, by reacting the corresponding acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia.
  • the alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • 3-Hydroxy-l-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of propargyl alcohol (3-hydroxypropine), e.g. the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function, such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -1-propyne.
  • propargyl alcohol 3-hydroxypropine
  • the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -1-propyne.
  • the hydroxypropyl and hydroxypropenyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives.
  • the hydroxypropyl chain is represented e.g. by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • Compounds with a Z configuration double bond in the side chain are prepared by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst, e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
  • a deactivated noble metal catalyst e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate.
  • Connections with an E-configured double bond in the side chain are created by reducing the triple bond, for example with sodium in liquid ammonia (KN Cambell, LT Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), p. 216), with sodium amide in liquid ammonia or with lithium in low molecular weight amines (RA Benkeser et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), p. 3378).
  • hydroxyalkenes and hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives (EJ Corey, RH Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); HP On, W. Lewis, G. Doubt, Synthesis 1981, p. 999; G. Gohiez, A. Alexakis, JF Normant, Tet. Lett. 1978, p. 3013; PE Eaton et al., J. Org. Chem. 37, 1947).
  • the introduction of homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups is possible in a corresponding manner.
  • the 17-cyanomethyl side chain is built up from the 17-ketone either directly by adding acetonitrile or by cleaving the spiroepoxide with HCN according to K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978), 259-260.
  • the 17-ketone is reacted, for example, with acetone cyanohydrin in suitable solvent systems, for example ethanol or methanol and dichloromethane at a suitable (mostly slightly basic) pH value (is adjusted to NaOH by adding KCN or NaCN or KOH). Crystallization of the 17 ⁇ -cyano compound can be achieved under these reaction conditions.
  • the 17 ⁇ -hydroxy function is then protected and then the cyano group is allowed to react, for example, with alkyl lithium (methyl lithium) or alkyl magnesium halides, in order then to obtain the 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -alkanoyl compound after acidic cleavage.
  • the 17 ⁇ -alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner.
  • the 3-keto function is released to form the 4 (5) double bond by treatment with acid or an acidic ion exchanger.
  • the acidic treatment is carried out in a manner known per se by adding the corresponding 3-ketal in a water-miscible solvent, such as aqueous methanol, ethanol or acetone, dissolves and act on the solution catalytic amounts of mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, as long as leaves until existing protective groups are removed.
  • the reaction which takes place at temperatures from 0 to 100 ° C, can also be carried out with an acidic ion exchanger. The course of the reaction can be followed using analytical methods, for example samples taken by thin-layer chromatography.
  • the compounds of general formula I with X equal to oxygen can be obtained by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tert. Amines are converted into the oximes at temperatures between - 20 and + 40 ° C (general formula I with X in the meaning of N OH, where the hydroxyl group can be syn or antististant).
  • Lithium diisopropylamide is prepared from 27 ml diisopropylamine and 120 ml n-butyllithium (1.6 molar solution in hexane) in 300 ml absolute tetrahydrofuran at -30 ° C. A solution of 25 g of 3,3,17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestr-5-en-11-one in 250 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and the mixture is left at 0 ° C. stir for an hour.
  • Example 1d Analogously to Example 1d), 1.3 g of the substance prepared under 1c) are reacted with 24 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne gas in absolute absolute tetrahydrofuran. After purification, 1.31 g 2a) is obtained.
  • Lithium diisopropylamide is prepared from 6.65 ml of diisopropylamine and 30 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane in 200 ml of absolute tetrahydrofuran at -30 ° C. Subsequently, a solution of 6 g of the substance produced under lc) in 60 ml added dropwise to absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for one hour at -30 ° C and then 8.4 ml of trimethylsilyl chloride are added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and worked up in aqueous form (B, F). The crude product obtained (7.3 g) is used in the next stage without purification.
  • Example 3b Analogously to Example 3b), 2.4 g of the substance described under 5a) are reacted with 1.35 g of PaUadium (II) acetate in 50 ml of acetonitrile. After purification, 1.43 g 5b) is obtained as a white foam.
  • Example le Analogously to Example le), 1.40 g of the substance produced under 5c) are reacted with 5 ml of 4 normal hydrochloric acid in 25 ml of acetone. After purification, 995 mg 5d) is obtained as a white foam.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 4.5 g of the compound described under a) are reacted with 16 g of silica gel and 1.6 ml of saturated aqueous oxalic acid solution in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 2.9 g of 6b) are obtained.
  • Example 2a Analogously to Example 2a), 650 mg of the compound described under b) are reacted with 11 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne gas. The crude product obtained (700 mg) is used in the next stage without purification.
  • Example 3b Analogously to Example 3b), 1.2 g of the compound described under 7a) are reacted with 700 mg of palladium (II) acetate in 20 ml of acetonitrile. After purification, 690 mg 7b) are obtained.
  • Example le Analogously to Example le), 770 mg of the compound described under c) are reacted with 4 normal hydrochloric acid in acetone. After recrystallization from diisopropyl ether, 408 mg 7d) are obtained.
  • Washed sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution After purification, 4 g 8a) are obtained.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride added. Then leave for two hours
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 2.1 g of the compound described under b) are reacted with 7.3 g of silica gel and 0.73 ml of saturated aqueous oxalic acid solution in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 1.3 g 8c) are obtained.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 2.4 g of the substance described under b) are reacted with saturated aqueous oxalic acid solution and 5 g of silica gel in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 1.3 g 9c) are obtained.

Abstract

The proposal is for the novel 4,5;11,12-estradienes of general formula (I) in which the substituents W, R?11, R14, R15, R16, R17α, R17β, R18¿ have the meanings given in the description, and a process for their production. The novel compounds have a strong gestagen activity and are suitable for use in medicaments, e.g. as gestagen components in preparations for hormonal contraception.

Description

Gestagen wi rksame 4 , 5 ; 11 , 12-Progestin effective 4, 5; 11, 12-
Estradiene , Verfahren zu ihrer Herstellung , diese Estradiene en thaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Estradienes, process for their preparation, medicaments containing them and their use in the production of medicaments
Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5; 11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I The present invention relates to 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I
,.
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W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe N≈OH oder zwei Wasserstoffatome steht, W represents an oxygen atom, the hydroxyimino group N≈OH or two hydrogen atoms,
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Cyclopropyloder Cyclobutylgruppe, für ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, für die Gruppierung -CX = CYZ mit X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl und Y und Z in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl oder für die Gruppierung -C≡CV mit V in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder eines C1 -C2-Alkylrestes, R 11 for a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl group, for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for the grouping -CX = CYZ with X in the meaning of hydrogen or methyl and Y and Z in the meaning of hydrogen or C 1 -C 2 alkyl or for the grouping -C≡CV with V in the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C 1 -C 2 alkyl radical,
R14, R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R15 und R16 gemeinsam für eine zusatzliche Bindung zwischen den Kohlen stoffatomen C15 und C16 oder R16 für ein Wasserstoffatom und R14 und R15 für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C14 und C15 stehen, R 14 , R 15 and R 16 each for a hydrogen atom or R 14 for an α-hydrogen atom and R 15 and R 16 together for an additional bond between the carbons atoms C 15 and C 16 or R 16 represent a hydrogen atom and R 14 and R 15 represent an additional bond between the carbon atoms C14 and C15,
R1 7 ß R 1 7 α - OR1 - H R 1 7 ß R 1 7 α - OR 1 - H
- OR1 - (CH2)n CH2A - OR 1 - (CH 2 ) n CH 2 A
- OR1 - (CH2)m-C≡C-B - OR 1 - (CH 2 ) m -C≡CB
- OR1 - (CH2)p-CH=CH-(CH2)k-CH2-D - OR 1 - (CH 2 ) p -CH = CH- (CH 2 ) k -CH 2 -D
C-R2 - OR3 CR 2 - OR 3
0 oder R1 7 ß R1 7 α gemeinsam 0 or R 1 7 ß R 1 7 α together
mit x = 1 oder 2 mit Q = 0 oder ,
Figure imgf000004_0002
bedeuten, mit with x = 1 or 2 with Q = 0 or,
Figure imgf000004_0002
mean with
R1 und R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkyl- oder einer C1-C4-Alkanoylgruppe, R 1 and R 3 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
R2 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkylgruppe, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, von CO2R4 oder OR5, wobei R4 für C1-C4-Alkyl und R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl stehen, B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4- Alkylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxyteil, R 2 in the meaning of a C 1 -C 3 alkyl group, in the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, of CO 2 R 4 or OR 5 , where R 4 is C 1 -C 4 alkyl and R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl, B has the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkanoyloxyalkyl group each having 1-4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy and alkanoyloxy part ,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder C1 -C4 -Alkanoyloxygruppe, n in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, m in der Bedeutung 0, 1 oder 2, p in der Bedeutung 0 oder 1, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2 und D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group, n has the meaning 0, 1, 2 or 3, m has the meaning 0, 1 or 2, p is 0 or 1, k is 0, 1 or 2 and
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht. R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Für die vorstehend unter R11 genannten C1-C2-Alkylreste und die C1-C4-Alkylgruppe, die unter R1 und R3 vorkommende C1-C4-Alkylgruppe, die für R2 mögliche C1-C3-Alkylgruppe, die für R4 und R5 möglichen C1-C4-Alkylgruppen sowie die unter B genannte C1-C4-Alkylgruppe kommen jeweils aile unter die entsprechende Definition fallenden möglichen Alkylreste in Betracht, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl sowie tert.-Butyl. Eine Methylgruppe ist jeweils bevorzugt. For the above-mentioned under R 11 is C 1 -C 2 -alkyl radicals and the C 1 -C 4 alkyl group which occurring under R 1 and R 3 is C 1 -C 4 alkyl group, the possible for R 2 is C 1 -C 3 alkyl group, the possible for R 4 and R 5 is C 1 -C 4 alkyl groups and said C 1 -C 4 alkyl under B come under the corresponding definition in each case aile falling possible alkyl radicals, namely methyl, ethyl, n- Propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and tert-butyl. A methyl group is preferred in each case.
Bei den C1-C4-Alkanoylgruppen, die unter R1 , R3 und R5 aufgeführt sind, ist an eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe gedacht. In erster Linie handelt es sich, wenn R1 , R3 und/oder R5 eine Alkanoylgruppe bedeutet, um einen Acetylrest. Steht für D eine C1-C4-Alkoxygruppe kann dies die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-, iso- oder tert.-Butoxygruppe sein. In the case of the C 1 -C 4 alkanoyl groups which are listed under R 1 , R 3 and R 5 , a formyl, acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl group is intended. Primarily, when R 1 , R 3 and / or R 5 denotes an alkanoyl group, it is an acetyl radical. If D is a C 1 -C 4 alkoxy group, this can be the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n, iso or tert-butoxy group.
Die C1-C4-Alkanoyloxygruppe D kann ein Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxyrest sein. The C 1 -C 4 alkanoyloxy group D can be a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy or isobutyryloxy radical.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Preferred according to the present invention are those compounds of the general formula I in which
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome W for one oxygen atom or two hydrogen atoms
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethenyl(Vinyl)-, oder Ethinylgruppe, R 11 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, in particular a methyl group, a chlorine or bromine atom, an ethenyl (vinyl) or ethynyl group,
R14 für ein Wasserstoffatom, R 14 represents a hydrogen atom,
R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C15 und C16 , R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together for an additional bond between the carbon atoms C15 and C16,
R17α für eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1-Pentinyloder 1-Hexinylgruppe oder einen Acetyloxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxyrest, R 17α is an ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl or 1-hexynyl group or an acetyloxy, propionyloxy or butyryloxy radical,
R17ß für eine freie, mit einem C1-C4-Alkylrest veretherte oder mit einem C1-C4-Alkanoylrest veresterte Hydroxygruppe oder für eine C1-C4-Alkanoylgruppe oder R17α und R17ß gemeinsam für einen Ring der Teilformel R 17ß for a free, etherified with a C 1 -C 4 alkyl radical or with a C 1 -C 4 alkanoyl esterified hydroxy group or a C 1 -C 4 alkanoyl group or R 17α and R 17.beta. together represent a ring of the partial formula
Figure imgf000006_0001
R18 für einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom stehen.
Figure imgf000006_0001
R 18 represents a methyl radical or a hydrogen atom.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die nachstehend genannten Verbindungen: The compounds mentioned below are particularly preferred according to the invention:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
4',5'-Dihydrospiro[18a-homoestra-4,11-dien-17ß,2'(3'H)-furan]-3-on 4 ', 5'-Dihydrospiro [18a-homoestra-4,11-diene-17ß, 2' (3'H) -furan] -3-one
3',4'-Dihydrospiro[18a-homoestra-4,11-dien-17ß,2'(5'H)-furan]-3,5'-dion 3 ', 4'-Dihydrospiro [18a-homoestra-4,11-diene-17ß, 2' (5'H) -furan] -3,5'-dione
17-(Acetyloxy)-18a-homo-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -18a-homo-19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homo-4,11,15-trien-3-one
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11-dien-3-on 17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one
17-(Acetyloxy)-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17ß-Hydroxy-l7 a-(1-propinyl)estra-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17 a- (1-propynyl) estra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17β-hydroxy-11-methyl-17α- (l-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one 17β-Hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
11-Ethinyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 11-Ethynyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
11-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
11-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
11-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 11-chloro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
1 l-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 1 l-chloro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17-(Acetyloxy)-11-chlor-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -11-chloro-19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17α-(1-Propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17ß-ol 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-diene-17ß-ol
17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-17ß-ol 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-triene-17ß-ol
11-Methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17ß-ol 11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-17ß-ol
4,5;9,10;11,12-Estratriene, die gegenüber den erf indungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in jedem Fall also eine zusätzliche 9,10-Doppelbindung aufweisen, sind u.a. bereits in dem US-Patent 3,257,278 beschrieben worden. Die bekannten Verbindungen weisen relativ hohe Bindungsaffinität zum Gestagenrezeptor bei gleichzeitiger mäßiger Bindung an den Androgenrezeptor auf. 4,5; 9,10; 11,12-estratrienes, which therefore have an additional 9,10 double bond in each case compared to the compounds of the general formula I according to the invention, have already been described, inter alia, in US Pat. No. 3,257,278. The known compounds have a relatively high binding affinity for the gestagen receptor with simultaneous moderate binding to the androgen receptor.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise ebenfalls sehr stark an den Gestagenrezeptor binden, teilweise bei äußerst geringer Affinität zum Androgenrezeptor. It has now been found that the new compounds of the general formula I surprisingly also bind very strongly to the gestagen receptor, sometimes with extremely low affinity for the androgen receptor.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit Östrogen(en) in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. The new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogen (s) in contraceptive preparations.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen. The dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
Die gestagenen und östrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt. The gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations. The daily dose is preferably administered once.
Als Ostrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275), 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) in Betracht. Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14α, 17α-ethano-1,3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275), 14α, 17α-ethano-1,3,5 ( 10) -estratrien-3,16α, 17ß-triol (WO 91/08219) into consideration.
Das Östrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylöstradiol entspricht. The estrogen is administered in an amount equal to that of 0.01 to 0.05 mg of ethynyl estradiol.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbin dungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bisThe new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the verb according to the invention Particularly suitable for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia. The daily dose for the treatment of premenstrual complaints is about 1 to
20 mg. 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einemThe pharmaceutical preparations based on the new compounds are formulated in a manner known per se by adding the active ingredient, if appropriate in combination with a
Östrogen, mit den in der Galenik gebrauchlichen Tragersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Estrogen, processed with the carrier substances, diluents, possibly flavoring agents etc. used in galenics and converted into the desired application form.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Losungen infrage. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Losungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl geeignet. Zur Erhöhung der Loslichkeit können Losungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Oily solutions such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil are particularly suitable for parenteral administration. To increase the solubility, solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added.
Zur Behandlung gynäko l o g is cher Störungen und zur Substitutionstherapie können die neuen Verbindungen vorteilhafterweise auch mittels eines transdermalen Systems appliziert werden For the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy, the new compounds can advantageously also be applied by means of a transdermal system
Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitatskontrolle , die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagomsten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B Croxatto und A M Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed. by Runnebaum, Rabe &. Kiesel - Vol. 2 Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245. Finally, the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagome, (H. B Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed . by Runnebaum, Rabe &. Kiesel - Vol. 2 Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245.
Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, dieThe dosage is in the range already specified
Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden. Formulation can be carried out as with conventional OC preparations. The additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially.
Die neuen Estradiene der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II The new estradienes of the general formula I are prepared according to the invention by a compound of the general formula II
,.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
worin R11 ', R14 ', R15 ' R15' , R17α' , R17ß ' und R18 ' dieselbewherein R 11 ' , R 14' , R 15 ' R 15' , R 17α ' , R 17ß' and R 18 'the same
Bedeutung wie R11, R14, R15, R16, R17α, R17ß und R18 in Formel I angegeben haben und R17α ' und R17ß ' gemeinsam auch ein Sauerstoff atom und K eine Ketoschutzgruppe bedeuten, durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das ∆4-3-Ketosystem überführt, gegebenenfalls eine R17α '- oder R17ß' -Gruppe modifiziert oder eine eventuell noch vorhandene 17-Ketogruppe (R17α ' und R17ß gemeinsam = 0) durch nucleoohile Addition des Substituenten R17α oder eines reaktiven Vorläufers von R17α, gegebenenfalls Hydrieren einer ungesättigten C17-Seitenkette in eine Verbindung der allge meinen Formel I mit der letztlich gewünschten Bedeutung von R17α und R17ß überführt und diese gegebenenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen - 20º und + 40° C in 3-Stellung der Hydroxyiminogruppe >N~OH ( ~ bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder gegebenenfalls das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(1',3'-Ethylendithio)-Ketal, hergestellt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für zwei Wasserstoffatome steht, gespalten wird. Meaning as R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17α , R 17ß and R 18 in formula I and R 17α ' and R 17ß' together also mean an oxygen atom and K is a keto protective group, by acid treatment in one converted into the ∆ 4 -3 keto system with water-miscible solvents, possibly modifying an R 17α ' or R 17ß' group or any 17 keto group still present (R 17α ' and R 17ß together = 0) by nucleophilic addition of the Substituents R 17α or a reactive precursor of R 17α , optionally hydrogenating an unsaturated C 17 side chain in a compound of the general transferred my formula I with the ultimately desired meaning of R 17α and R 17ß and optionally with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines at a temperature between - 20 ° and + 40 ° C in the 3-position of the hydroxyimino group> N ~ OH (~ means syn - or anti-OH) or optionally the 3-thioketal, preferably the 3- (1 ', 3'-ethylenedithio) ketal, and this is reductively cleaved to the compound of the general formula I, in which X represents two hydrogen atoms.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind gemäß nachstehender Syntheseroute zugänglich (Schema I): The starting compounds of general formula II required for the preparation of the compounds of general formula I are accessible according to the synthesis route below (scheme I):
Figure imgf000012_0001
Gemäß Schema I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel A (Rech. Trav. Chem. Pays-Bas 107 , 331 (1988); WO 91/18917), in der R18' für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und K eine Ketalschutzgruppe wie beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe bedeuten, nach literaturbekannten Verfahren, z.B. wie in J. Org. Chem. 1989, 54, 2886 und WO 91/18917 beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel B, in welcher L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe Cn F2n+1SO2 O- (n= 1,2,3,4) steht, überführt. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.
Figure imgf000012_0001
According to Scheme I, a compound of the general formula A (Rech. Trav. Chem. Pays-Bas 107, 331 (1988); WO 91/18917) in which R 18 'represents a hydrogen atom or a methyl group and K is a ketal protective group such as mean, for example, the ethylenedioxy or the 2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy group, according to methods known from the literature, for example as described in J. Org. Chem. 1989, 54, 2886 and WO 91/18917, into a compound of the general formula B, in which L represents a perfluoroalkylsulfonyloxy group Cn F 2n + 1 SO 2 O- (n = 1,2,3,4). K can also mean a protected hydroxyl group and a hydrogen atom, the hydroxyl group then being protected, for example, as methoxymethyl, methoxyethyl, tetrahydropyranyl or silyl ether. By splitting off the protective group and oxidizing the free hydroxy group, the keto group is obtained.
Die Verbindung der allgemeinen Formel B kann dann in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators mit Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylstannannen oder entsprechenden Organoborverbindungen ganz analog wie in der internationalen Patentanmeldung WO 91/18917 beschrieben (dort zur Einführung eines substituierten Arylrestes in 11-Position) gekuppelt werden, wobei der Rest R11 ' unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel C etabliert wird (P. J. Stang, M. Hanack, L. R. Subramanian, Synthesis (1982), S. 85; W. J. Scott, G. T. Crisp, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 106, 4630 (1984); W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 108, 3033 (1986)). Für L in der Verbindung der allgemeinen Formel B steht vorzugsweise die Trifluormethylsulfonyloxy- oder die Nonafluorbutylsulfonyloxygruppe. Als Übergangsmetallkatalysator zur Kupplung dient vorzugsweise Palladiumtetrakistriphenylphoshin; genausogut könnte aber Nickeltetrakistriphenylphosphin oder ähnliche Übergangsmetallkatalysatoren verwendet werden. Alternativ zu den Übergangsmetall -katalysierten Kupp lungen kann die Einführung der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel B mit entsprechenden Cupraten erfolgen (J. E. McMurry, W. J. Scott, Tet. Lett. 21 , 4313 (1980); J. E. McMurry, S. Mohanrai, Tet. Lett. 24, 2723 (1983)). Verbindungen, in denen R11 ' für eine Gruppe des Types C≡CV steht, können zum Beispiel aus den 11-Acetylverbindungen erzeugt werden. Hierzu werden die 11-Acetylverbindungen in die entsprechenden Enolphosphorverbindungen oder die Enoltrif luormethansulfonylverbindungen überführt, aus denen dann durch Eliminierung mit Hilfe starker Basen (zum Beispiel Diisopropylamid) die Dreifachbindung erzeugt wird (B. E. Marron, K. C. Nicolaou, Synthesis (1989), 537; E. Negishi, A. D. King, W. L. Klima, J. Org. Chem. 45, 2526 (1980); P. J. Stang, M. G. Mangun, D. P. Fox, P. Haak, J. Am. Chem. Soc. 96, 4562 (1974)). Eine etwaige Variation des Restes V kann durch Deprotonierung des terminalen Acetylenes (zum Beispiel mit Butyllithium oder Natriumamid) und Reaktion der gebildeten metallorganischen Verbindung mit Alkylhalogeniden oder durch Halogenierung (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96 , 720 (1984)) erfolgen. The compound of general formula B can then be coupled in the presence of a transition metal catalyst with alkyl-, cycloalkyl- or alkenylstannannes or corresponding organoboron compounds quite analogously to that described in international patent application WO 91/18917 (there for the introduction of a substituted aryl radical in the 11-position), the radical R 11 'being established to obtain a compound of the general formula C (PJ Stang, M. Hanack, LR Subramanian, Synthesis (1982), p. 85; WJ Scott, GT Crisp, JK Stille, J. Am. Chem Soc. 106, 4630 (1984); WJ Scott, JK Stille, J. Am. Chem. Soc. 108, 3033 (1986)). L in the compound of the general formula B is preferably the trifluoromethylsulfonyloxy or the nonafluorobutylsulfonyloxy group. Palladium tetrakistriphenylphoshin is preferably used as the transition metal catalyst for coupling; however, nickel tetrakistriphenylphosphine or similar transition metal catalysts could also be used. As an alternative to the transition metal-catalyzed coupling lungs, the alkyl, cycloalkyl or alkenyl groups can also be introduced by reacting a compound of the general formula B with appropriate cuprates (JE McMurry, WJ Scott, Tet. Lett. 21, 4313 (1980); JE McMurry, S. Mohanrai, Tet. Lett. 24, 2723 (1983)). Compounds in which R 11 'represents a group of the type C≡CV can be produced, for example, from the 11-acetyl compounds. For this purpose, the 11-acetyl compounds are converted into the corresponding enolphosphorus compounds or the enoltrif luormethanesulfonyl compounds, from which the triple bond is then produced by elimination using strong bases (for example diisopropylamide) (BE Marron, KC Nicolaou, Synthesis (1989), 537; E. Negishi, AD King, WL Klima, J. Org. Chem. 45, 2526 (1980); PJ Stang, MG Mangun, DP Fox, P. Haak, J. Am. Chem. Soc. 96, 4562 (1974)). Any variation of the radical V can be achieved by deprotonation of the terminal acetylene (for example with butyllithium or sodium amide) and reaction of the organometallic compound formed with alkyl halides or by halogenation (see for example H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert , Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
Verbindungen, in denen R11 gleich Wasserstoff ist, können ebenfalls aus einer Verbindung der allgemeinen Formel B durch Umsetzung mit Trialkylzinnhydriden (vorzugsweise Tributylzinnhydrid) oder mit anderen Reduktionsmitteln (zum Beispiel Ammoniumformiaten) in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren dargestellt werden (S. Cacchi, E. Morera, G. Ortar, Tet. Lett. 25, 4821 (1984); J. Tsuji, T. Yamakawa. Tet. Lett. (1979), S. 613; J. R. Weir, B. A. Patel, R. F. Heck, J. Org. Chem. 45, 4926 (1980). Zur Einführung eines Wasserstoff atoms als R11 ist aber auch die Reduktion einer Enolphosphorverbindung unter Birchbedingungen oder die Umset- zung eines Tosylhydrazones in einer Shapiro- oder Bamford- Stevens-Reaktion möglich (R. H. Shapiro, Tet. Lett. (1968), S. 345; W. R. Bamford, T. S. Stevens, J. Chem. Soc. (1952), S. 4735). Compounds in which R 11 is hydrogen can also be prepared from a compound of the general formula B by reaction with trialkyltin hydrides (preferably tributyltin hydride) or with other reducing agents (for example ammonium formates) in the presence of transition metal catalysts (S. Cacchi, E. Morera , G. Ortar, Tet. Lett. 25, 4821 (1984); J. Tsuji, T. Yamakawa. Tet. Lett. (1979), p. 613; JR Weir, BA Patel, RF Heck, J. Org. Chem 45, 4926 (1980). However, the introduction of a hydrogen atom as R 11 also requires the reduction of an enolphosphorus compound under Birch conditions or the reaction a tosylhydrazone in a Shapiro or Bamford-Stevens reaction is possible (RH Shapiro, Tet. Lett. (1968), p. 345; WR Bamford, TS Stevens, J. Chem. Soc. (1952), p. 4735) .
Die Darstellung von Verbindungen, in denen R11 für ein Halcenatora steht, können zum Beispiel durch Umsetzung der in der bereits erwähnten Shapiro-Reaktion intermediär gebildeten 11-Lithiumverbindung direkt mit dem entsprechenden Halogen oder mit Reagenzien wie N-Brom-, N-Chlor- oder N-Jodsuccinimid dargestellt werden. Alternativ hierzu ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel B, in denen L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise Trifluormethylsulfonyloxygruppe, steht, zunächst mit Hexabutyldizinn oder Hexamethyldizinn in die entsprechenden Vinylzinnverbindungen Compounds in which R 11 represents a halcenator can be prepared, for example, by reacting the 11-lithium compound formed as an intermediate in the aforementioned Shapiro reaction directly with the corresponding halogen or with reagents such as N-bromo, N-chloro or N-iodosuccinimide. As an alternative to this, it is also possible to first compound the compounds of the formula B, in which L represents a perfluoroalkylsulfonyloxy group, preferably trifluoromethylsulfonyloxy group, with hexabutylditin or hexamethylditin in the corresponding vinyltin compounds
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zu überführen und diese dann direkt mit Halogenen (I2) oder aber mit z.B. N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, Xenondifluorid oder Cäsiumfluoroxysulfat (CsSO4F) reagieren zu lassen oder aber durch Austausch des Stannylrestes mit Alkyllithium, z.B. mit Methyl- oder Butyllithium, wiederum zu den 11-Lithiumverbindungen zu gelangen, die dann wie oben beschrieben, in die 11-Halogenverbindungen überführt werden.
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to be transferred and then reacted directly with halogens (I 2 ) or with, for example, N-chloro- or N-bromosuccinimide, xenon difluoride or cesium fluoroxysulfate (CsSO 4 F) or by exchanging the stannyl radical with alkyl lithium, for example with methyl or Butyllithium, again to get to the 11-lithium compounds, which are then converted into the 11-halogen compounds as described above.
Nach Etablierung des Restes R11 kann die Ketoschutzgruppe in 17-Position mit einer schwachen Säure (Essigsäure, Oxalsäure) selektiv gespalten werden. Die nächsten Schritte beinhalten dann ggf. Funktionalisierungen im D-Ring. Die Einführung einer 15 , 16-Doppelbindung (R15 ' und R16 ' bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), S. 2971; EP-A 0 299 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons. After the radical R 11 has been established , the keto protective group can be selectively cleaved in the 17 position with a weak acid (acetic acid, oxalic acid). The next steps then possibly include functionalizations in the D-ring. A 15, 16 double bond (R 15 ' and R 16' form a common additional bond) is introduced, for example, by a modified Saegusa oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), p. 2971; EP-A 0 299 913) of the corresponding enol compounds of 17-ketone.
Gegebenenfalls kann die Doppelbindung nach Position 14 isomerisiert werden. Hierzu behandelt man die 15,16-en Verbindungen zum Beispiel mit Kieselgel/Triethylamin (S. Scholz et al. Lieb. Ann. Chem. 1989, S. 151). If necessary, the double bond can be isomerized according to position 14. To this end, the 15,16-en compounds are treated with, for example, silica gel / triethylamine (S. Scholz et al. Lieb. Ann. Chem. 1989, p. 151).
Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R17 ' und R17ß' am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1971, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 - 2) durch nucleophile Addition an das C-17-Atom. After the D-ring modification has taken place, the further steps initially apply to the introduction of the residues R 17 ' and R 17ß' on the C-17 atom. This introduction is carried out analogously to methods known from the literature (for example J. Fried, JA Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1971, Vol. 1 and 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society , London, Vol. 1 - 2) by nucleophilic addition to the C-17 atom.
Im Falle eines leicht enolisierbaren 17-Ketons, wie z.B. der 14,15-en Verbindungen, werden Nucleophile unter Zusatz von Cersalzen eingeführt (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)). In the case of an easily enolizable 17-ketone, e.g. of the 14,15-en compounds, nucleophiles are introduced with the addition of cerium salts (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).
Die Einführung des Substituenten C≡C-Y als R17α ' mit den genannten Bedeutungen für Y erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der entsprechenden Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen, in denen Y = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)). The introduction of the substituent C≡CY as R 17α ' with the meanings given for Y is carried out with the aid of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone. The metalated compounds are formed, for example, by reacting the corresponding acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia. The alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium. Compounds in which Y = bromine or iodine are prepared from the 17-ethynyl compounds in a known manner (see, for example, H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
Die Einführung von 3-Hydroxy-l-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), z.B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z.B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-1-propin. 3-Hydroxy-l-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of propargyl alcohol (3-hydroxypropine), e.g. the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function, such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -1-propyne.
Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropylkette erfolgt z.B. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium. The hydroxypropyl and hydroxypropenyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives. The hydroxypropyl chain is represented e.g. by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konf igurierxer Doppelbindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desakt iviert en Edelmetallkatalysator, z.B. 10 % Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 % Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei (II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff abgebrochen. Compounds with a Z configuration double bond in the side chain are prepared by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst, e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
Verbindungen mit E-konf igurierter Doppelbindung in der Seitenkette entstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell, L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), S. 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), S. 3378). Connections with an E-configured double bond in the side chain are created by reducing the triple bond, for example with sodium in liquid ammonia (KN Cambell, LT Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), p. 216), with sodium amide in liquid ammonia or with lithium in low molecular weight amines (RA Benkeser et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), p. 3378).
Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, S. 999; G. Gohiez, A. Alexakis, J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, S. 3013; P. E. Eaton et al., J. Org. Chem. 37, 1947). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich. The hydroxyalkenes and hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives (EJ Corey, RH Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); HP On, W. Lewis, G. Doubt, Synthesis 1981, p. 999; G. Gohiez, A. Alexakis, JF Normant, Tet. Lett. 1978, p. 3013; PE Eaton et al., J. Org. Chem. 37, 1947). The introduction of homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups is possible in a corresponding manner.
Produkte in denen R 1 7 α /R1 7 ß ' für
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Products where R 1 7 α / R 1 7 ß ' for
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mit x = 1 oder 2 steht, lassen aus den 17-(3-Hydroxypropyl)-bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z.B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen. with x = 1 or 2, let from the 17- (3-hydroxypropyl) or. 17- (4-hydroxybutyl) compounds by oxidation in a known manner, e.g. with the Jones reagent, manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, chromic acid pyridine or the Fetizon reagent.
Produkte in denen R17α ' /R17ß ' für oder
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mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3-Hydroxyprop-1-enyl bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-1-butenyl-17ß-hydroxy-Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platinoder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden. Products where R 17α ' / R 17ß' for or
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with x = 1 or 2, can by ring closure reaction of the corresponding (Z) -17α- (3-hydroxyprop-1-enyl or (Z) -17α- (4-hydroxy-1-butenyl-17ß-hydroxy compounds or Compounds with a saturated spiroether can also be prepared by hydrogenation of the unsaturated spiroethers over platinum or palladium catalysts.
Die Darstellung von Derivaten, in denen R17α und R17ß gemeinsam für oderThe representation of derivatives in which R 17α and R 17ß together for or
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steht, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z.B. EP-A-04443951, 1991; und EP-A-0152429, 1989).
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is carried out starting from the 17-ketone by methods known from the literature (for example EP-A-04443951, 1991; and EP-A-0152429, 1989).
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978), 259 - 260. The 17-cyanomethyl side chain is built up from the 17-ketone either directly by adding acetonitrile or by cleaving the spiroepoxide with HCN according to K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978), 259-260.
Die Einführung einer Hydroxyprogesteronkette (R17ß ' =Acetyl, R17α' =Hydroxy) oder die Synthese der entsprechenden Komologen 17ß-Alkanoyl-/17α-Hydroxyverbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17ß-Cyano-17α-hydroxyverb. (Cyanhydrinmethode; siehe u.a. DE 3 931 064 A1 (1989); DDR-Pat. 147669 (1981); DE 2 110 140 (1971); Jap. Pat. Nr. 57062296-300 (1982); J. C. Gase und L. Nedelec, Tet. Lett. 1971, S. 2005; J. N. M . Batist, N. C. M. E. Barendse, A. F. Marx, Steroids 1990, S. 109). Hierbei wird das 17-Keton zum Beispiel mit Acetoncyanhydrin in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z.B. Ethanol oder Methanol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht basischen) pH-Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH nach NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann ein Auskristallisieren der 17ß-Cyanoverbindung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfunktion wird dann geschützt und anschließend läßt man die Cyanogruppe z.B. mit Alkyllithium (Methyllithium) oder Alkylmagnesiumhalogeniden reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindung zu gelangen. Ausgehend von den 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden. The introduction of a hydroxyprogesterone chain (R 17β ' = acetyl, R 17α' = hydroxy) or the synthesis of the corresponding comologists 17ß-alkanoyl / 17α-hydroxy compounds is carried out according to methods known from the literature. Of particular note here is the route via a 17β-cyano-17α-hydroxy verb. (Cyanohydrin method; see, inter alia, DE 3 931 064 A1 (1989); DDR Pat. 147669 (1981); DE 2 110 140 (1971); Jap. Pat. No. 57062296-300 (1982); JC Gase and L. Nedelec , Tet. Lett. 1971, p. 2005; JN M. Batist, NCME Barendse, AF Marx, Steroids 1990, p. 109). Here, the 17-ketone is reacted, for example, with acetone cyanohydrin in suitable solvent systems, for example ethanol or methanol and dichloromethane at a suitable (mostly slightly basic) pH value (is adjusted to NaOH by adding KCN or NaCN or KOH). Crystallization of the 17β-cyano compound can be achieved under these reaction conditions. The 17α-hydroxy function is then protected and then the cyano group is allowed to react, for example, with alkyl lithium (methyl lithium) or alkyl magnesium halides, in order then to obtain the 17α-hydroxy-17β-alkanoyl compound after acidic cleavage. Starting from the 17α-hydroxy-17ß-alkanoyl compounds, the 17α-alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner.
Die Einführung der Hydroxyprogesteronkette kann aber auch nach anderen literaturbekannten Verfahren erreicht- werden. Aus diesen Methoden soll die Überführung von 17α-Ethinyl- 17ß-nitrooxy-Verbindungen in 17α-Hydroxy-20-oxopregnane besonders hervorgehoben werden (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978). The introduction of the hydroxyprogesterone chain can also be achieved by other methods known from the literature. From these methods, the conversion of 17α-ethynyl-17ß-nitrooxy compounds into 17α-hydroxy-20-oxopregnane should be particularly emphasized (see H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Chem. Ber. 111 , 3086 (1978).
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II (Verbindungen der Formeln D, E und F), worin die Substituenten R11' , R14 ' , R15 ' , R16 ' , R17α ' , R17ß ' und R18 ' die bereits angegebene Bedeutung haben, gehören ebenfalls zum Gegenstand vorliegender Erfindung. The intermediate compounds of the general formula II (compounds of the formulas D, E and F), in which the substituents R 11 ' , R 14' , R 15 ' , R 16' , R 17α ' , R 17ß' and R 18 'are those already given Have importance also belong to the subject of the present invention.
Nach Einführung aller Reste werden noch vorhandene Schutzgruppen nach Standardverfahren abgespalten. After all residues have been introduced, existing protective groups are split off using standard procedures.
Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100° C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden. The 3-keto function is released to form the 4 (5) double bond by treatment with acid or an acidic ion exchanger. The acidic treatment is carried out in a manner known per se by adding the corresponding 3-ketal in a water-miscible solvent, such as aqueous methanol, ethanol or acetone, dissolves and act on the solution catalytic amounts of mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, as long as leaves until existing protective groups are removed. The reaction, which takes place at temperatures from 0 to 100 ° C, can also be carried out with an acidic ion exchanger. The course of the reaction can be followed using analytical methods, for example samples taken by thin-layer chromatography.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X gleich Sauerstoff können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrocholorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen - 20 und + 40° C in die Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit X in der Bedeutung von N OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). If desired, the compounds of general formula I with X equal to oxygen can be obtained by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tert. Amines are converted into the oximes at temperatures between - 20 and + 40 ° C (general formula I with X in the meaning of N OH, where the hydroxyl group can be syn or antististant).
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A-28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen. The removal of the 3-oxo group to an end product of the general formula I with X meaning two hydrogen atoms can be carried out, for example, by reductive cleavage of the thioketal according to the procedure given in DE-A-28 05 490.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiele: The following examples serve to explain the invention in more detail: Examples:
Generelle Anmerkungen: General remarks:
I) Alle Versuche werden unter Schutzgasatmosphäre (Argon) durchgeführt. II) Falls nicht anders angegeben, erfolgt die Aufarbeitung der Experimente wie folgt: Die Reaktionslösung wird entweder auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (A), gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (B) oder gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (C) gegossen. Anschließend wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden entweder mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (D) oder gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (E) sowie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (F) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt. I) All tests are carried out under a protective gas atmosphere (argon). II) Unless otherwise stated, the experiments are worked up as follows: The reaction solution is poured either onto saturated aqueous sodium chloride solution (A), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (B) or saturated aqueous ammonium chloride solution (C). The mixture is then extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed either with saturated aqueous ammonium chloride solution (D) or saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (E) and with saturated aqueous sodium chloride solution (F) and dried over sodium sulfate. Then it is filtered and concentrated in vacuo.
III.) Falls nicht anders angegeben, werden die erhaltenen Rohprodukte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. III.) Unless otherwise stated, the crude products obtained are purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate.
Beispiel 1 example 1
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 17α-ethynyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-one a)
3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-18a-homoestra- 5,11-dien  3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11 - [[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy] -18a-homoestra-5,11-diene
Aus 27 ml Diisopropylamin und 120 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -30°C Lithiumdiisopropylamid dargestellt. Anschließend addiert man eine Lösung von 25 g 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestr-5-en-11-on in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt bei 0°C eine Stunde nachrühren. Danach wird eine Lösung von 34,5 g N-Phenyl-bistrifluormethansulfonimid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt weitere 30 Minuten nachrühren und gießt dann die Reaktionsmischung auf 500 ml gesättigte Natriurnhydrogencarbonatlösung. Es wird 30 Minuten gerührt und anschließend wäßrig (D,F) aufgearbeitet. Man erhält nach Aufreinigung 25,1 g 1a). 1H-NMR (CDCI3): δ= 5,96 ppm sbr (1H, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-3,98 m (8H, Ketal); 1,01 t (J= 7 Hz, 3H, Methyl) Lithium diisopropylamide is prepared from 27 ml diisopropylamine and 120 ml n-butyllithium (1.6 molar solution in hexane) in 300 ml absolute tetrahydrofuran at -30 ° C. A solution of 25 g of 3,3,17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestr-5-en-11-one in 250 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and the mixture is left at 0 ° C. stir for an hour. A solution of 34.5 g of N-phenylbistrifluoromethanesulfonimide in 150 ml of absolute tetrahydrofuran is then added. The mixture is stirred for a further 30 minutes and then poured into 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The mixture is stirred for 30 minutes and then worked up in water (D, F). After purification, 25.1 g 1a) are obtained. 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 5.96 ppm sbr (1H, H-12); 5.59 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.88-3.98 m (8H, ketal); 1.01 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
b) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien b) 3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestra-5,11-diene
Zu einer Mischung aus 17 g der unter la) hergestellten Verbindung, 42 ml Triethylamin, 457 mg Palladium(II)acetat und 1,01 g Triphenylphosphin in 135 ml N,N-Dimethylformamid werden 7,6 ml Ameisensäure addiert. Man rührt 1,5 Stunden bei 60°C und arbeitet dann wäßrig (A,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 11,09 g 1b).1H-NMR (CDCl3): δ= 5,86 ppm m (2H, H-11, H-12); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, Ketal); 0,99 t (J= 7 Hz, 3H, Methyl) 7.6 ml of formic acid are added to a mixture of 17 g of the compound prepared under la), 42 ml of triethylamine, 457 mg of palladium (II) acetate and 1.01 g of triphenylphosphine in 135 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred at 60 ° C. for 1.5 hours and then worked up in water (A, F). After purification, 11.09 g 1b) are obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 5.86 ppm m (2H, H-11, H-12); 5.54 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.88-4.00 m (8H, ketal); 0.99 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien-17-on c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestra-5,11-dien-17-one
40 g Kieselgel werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit 4 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung versetzt. Zu dieser Suspension werden 11,09 g der unter 1b) hergestellten Substanz, gelöst in 60 ml Dichlormethan addiert. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und filtriert danach die Reaktionsmischung über Celite. Man engt im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation aus Diisopropylether. Man erhält 6,9 g lc) als weiße Kristalle. 40 g of silica gel are suspended in 100 ml of dichloromethane and 4 ml of saturated aqueous oxalic acid solution are added. 11.09 g of the substance prepared under 1b), dissolved in 60 ml of dichloromethane, are added to this suspension. The mixture is stirred for 7 hours at room temperature and then the reaction mixture is filtered through Celite. The mixture is concentrated in vacuo and the crude product obtained is purified by crystallization from diisopropyl ether. 6.9 g lc) are obtained as white crystals.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,15 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,80 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,57 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 2,47 dd (J=16, 9 Hz, 1H, H-16); 0,86 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 6.15 ppm dd (J = 10, 2 Hz, 1H, H-12); 5.80 dd (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5.57 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 2.47 dd (J = 16.9 Hz, 1H, H-16); 0.86 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
d) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol d) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 17α-ethynyl-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
80 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Ethingas gesättigt. Anschließend addiert man 20 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 1,2 g der unter 1c) hergestellten Verbindung in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 1,08 g 1d).80 ml of absolute tetrahydrofuran are saturated with Ethingas at 0 ° C for 30 minutes. 20 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane are then added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. A solution of 1.2 g of the compound prepared under 1c) in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is then added. The mixture is left to stir at 0 ° C. for one hour and then worked up with water (C, F). After purification, 1.08 g 1d) is obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 5,99 ppm dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5,88 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,53 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 2,54 s (1H, Ethin); 1,00 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) e) 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 5.99 ppm dd (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5.88 dbr (J = 10 Hz, 1H, H-11); 5.53 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 2.54 s (1H, ethyne); 1.00 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) e) 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Eine Lösung von 1,08 g der unter ld) hergestellten Substanz in 25 ml Aceton wird mit 4 ml 4 normaler Salzsäure eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. WäßrigeA solution of 1.08 g of the substance prepared under ld) in 25 ml of acetone is stirred with 4 ml of 4 normal hydrochloric acid for one hour at room temperature. Watery
Aufarbeitung (B/F) und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether ergibtWorking up (B / F) and recrystallization of the crude product from diisopropyl ether results
850 mg 1e). 850 mg 1e).
Fp.= 192°C, [α]20 D= +38,0° (CHCl3; c= 0,52) Mp = 192 ° C, [α] 20 D = + 38.0 ° (CHCl 3 ; c = 0.52)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,05 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,88 sbr (1H, H-4); 5,85 dd1H NMR (CDCl 3 ): δ = 6.05 ppm dd (J = 10, 2 Hz, 1H, H-12); 5.88 sbr (1H, H-4); 5.85 dd
(J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 2,51 s (1H, Ethin); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 2.51 s (1H, ethyne); 1.02 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
Beispiel 2 Example 2
17 ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol 17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one a) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11-diene-17β-ol
Analog zu Beispiel 1d) werden 1,3 g der unter 1c) hergestellten Substanz mit 24 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,31 g 2a). Analogously to Example 1d), 1.3 g of the substance prepared under 1c) are reacted with 24 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne gas in absolute absolute tetrahydrofuran. After purification, 1.31 g 2a) is obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 5,95 dd (J= 10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5,82 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,53 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,84 s (3H, Propin); 0,99 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 5.95 dd (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5.82 dbr (J = 10 Hz, 1H, H-11); 5.53 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 1.84 s (3H, propyne); 0.99 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
b) 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on b) 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,31 g der unter 2a) hergestellten Substanz mit 4,5 ml 4 normaler Salzsäure in 30 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation ausAnalogously to Example 1e), 1.31 g of the substance produced under 2a) are reacted with 4.5 ml of 4 normal hydrochloric acid in 30 ml of acetone. It is obtained after recrystallization
Diisopropylether 1,04 g 2b) als weiße Kristalle. Diisopropyl ether 1.04 g 2b) as white crystals.
Fp.= 179,4°C; [α]20 D=+49,7° (CHCl3; c=0,515) Mp = 179.4 ° C; [α] 20 D = + 49.7 ° (CHCl 3 ; c = 0.515)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,00 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,89 sbr (1H, H-4); 5,79 dd1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 6.00 ppm dd (J = 10, 2 Hz, 1H, H-12); 5.89 sbr (1H, H-4); 5.79 dd
(J=10, 1.5 Hz, 1H, H-ll); 1,83 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) Beispiel 3 (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-II); 1.83 s (3H, propyne); 1.01 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) Example 3
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a-homoestra-5,11,16-trien 17ß-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one a) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 17 - [(trimethylsilyl) oxy] -18a-homoestra-5,11,16-triene
Aus 6,65 ml Diisopropylamin und 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -30°C Lithiumdiisopropylamid hergestellt Anschließend wird eine Lösung von 6 g der unter lc) hergestellten Substanz in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei -30°C nachrühren und addiert dann 8,4 ml Trimethylsilylchlorid. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und wäßrig (B,F) aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (7,3 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Lithium diisopropylamide is prepared from 6.65 ml of diisopropylamine and 30 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane in 200 ml of absolute tetrahydrofuran at -30 ° C. Subsequently, a solution of 6 g of the substance produced under lc) in 60 ml added dropwise to absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for one hour at -30 ° C and then 8.4 ml of trimethylsilyl chloride are added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and worked up in aqueous form (B, F). The crude product obtained (7.3 g) is used in the next stage without purification.
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-on b) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestra-5,11,15-trien-17-one
Zu einer Lösung von 7,3 g der unter 3a) hergestellten Substanz in in 150 ml Acetonitril werden 4,5 g Palladium(II)acetat addiert. Man läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert danach über Celite und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 4,43 g 3b) als weiße Kristalle. 4.5 g of palladium (II) acetate are added to a solution of 7.3 g of the substance prepared under 3a) in 150 ml of acetonitrile. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, then filtered through Celite and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by recrystallization from diisopropyl ether. 4.43 g 3b) are obtained as white crystals.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,53 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,34 dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 6,06 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,77 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,58 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,85 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.53 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 6.34 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, H-12); 6.06 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.77 dd (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5.58 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 0.85 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 17α- (l-propynyl) -18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g der unter 3b) hergestellten Verbindung mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und Propingas in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,40 g 3c) als weißen Schaum. Analogously to Example 2a), 1.3 g of the compound prepared under 3b) are reacted with 25 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propane gas in 130 ml of absolute tetrahydrofuran. After purification, 1.40 g 3c) is obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCl3: δ= 6,12 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, H-12); 5,96 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,69 dd (J=6. 3 Hz, 1H, H-16); 5,06 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 0,88 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) d) 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 1 H-NMR (CDCl 3 : δ = 6.12 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, H-12); 5.96 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5.75 dbr ( J = 10 Hz, 1H, H-11); 5.69 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.06 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3, 95-4.00 m (4H, ketal); 1.87 s (3H, propyne); 0.88 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) d) 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,40 g der unter 3c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 20 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation ausAnalogously to Example 1e), 1.40 g of the substance produced under 3c) are reacted with 5 ml of 4 normal hydrochloric acid in 20 ml of acetone. It is obtained after recrystallization
Diisopropylether 1,05 g 3d) als weiße Kristalle. Diisopropyl ether 1.05 g 3d) as white crystals.
Fp.= 128,6°C; [α]20 D= -129,7° (CHCl3; c=0,525) Mp = 128.6 ° C; [α] 20 D = -129.7 ° (CHCl 3 ; c = 0.525)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,16 ppm dd (J=10, 2.5 Hz, 1H, H-12); 5,98 dbr (J=6 Hz, 1H,1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 6.16 ppm dd (J = 10, 2.5 Hz, 1H, H-12); 5.98 dbr (J = 6 Hz, 1H,
H-15); 5,90 sbr (1H, H-4); 5,72 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H,H-15); 5.90 sbr (1H, H-4); 5.72 dd (J = 10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5.70 dd (J = 6.3 Hz, 1H,
H-16); 1,88 s (3H, Propin); 0,92 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) H-16); 1.88 s (3H, propyne); 0.92 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
Beispiel 4 Example 4
11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homoestra-5,11-dien 11-ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one a) 3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] -11-ethenyl-18a-homoestra-5,11-diene
Eine Lösung von 8 g der unter la) beschriebenen Substanz, 20 ml Tributylvinylzinn, 353 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 4,65 g Lithiumchlorid wird in 150 ml Dioxan 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man erhält nach wäßriger Aufarbeitung (A,F)und Aufreinigung 5,38 g 4a) als weißen Schaum. A solution of 8 g of the substance described under la), 20 ml of tributyl vinyl tin, 353 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine and 4.65 g of lithium chloride is boiled under reflux in 150 ml of dioxane for 1.5 hours. After aqueous work-up (A, F) and purification, 5.38 g of 4a) is obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,40 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,90 sbr (1H, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,18 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,90-4,00 m (8H, Ketal); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.40 ppm dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 5.90 sbr (1H, H-12); 5.59 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.18 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.84 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl); 3.90-4.00 m (8H, ketal); 1.02 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-on b) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethenyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-one
Analog zu Beispiel lc) werden 5,38 g der unter 4a) beschriebenen Substanz mit 18 gAnalogously to Example 1c), 5.38 g of the substance described under 4a) are added with 18 g
Kieselgel und 1,95 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in 75 ml Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 3,59 g 4b) als weißeSilica gel and 1.95 ml of saturated aqueous oxalic acid solution in 75 ml of dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 3.59 g of 4b) are obtained as white
Kristalle. Crystals.
1H-NMR (CDCl3): δ-= 6,28 dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,26 sbr (1H, H-12); 5,63 dbr 1 H NMR (CDCl 3 ): δ- = 6.28 dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 6.26 sbr (1H, H-12); 5.63 dbr
(J=5 Hz, 1H, H-6); 5,25 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl);(J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.25 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.87 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl);
3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,90 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol 3.95-4.00 m (4H, ketal); 0.90 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethenyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) wird 1 g der unter 4b) beschriebenen Substanz mit 17,6 ml einerAnalogously to Example 2a), 1 g of the substance described under 4b) is combined with 17.6 ml of a
1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und mit Propin in 120 ml absolutem1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and with propyne in 120 ml of absolute
Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 890 mg 4c) als weißenTetrahydrofuran implemented. After purification, 890 mg 4c) are obtained as white
Schaum. Foam.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,40 ppm dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,03 sbr (1H, H-12); 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 6.40 ppm dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 6.03 sbr (1H, H-12);
5,58 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,23 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,86 dd (J=10, 2 Hz, 1H,5.58 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.23 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.86 dd (J = 10, 2 Hz, 1H,
Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) Vinyl); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 1.82 s (3H, propyne); 1.01 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
d) 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on d) 11-ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Analog zu Beispiel le) werden 890 mg der unter 4c) hergestellten Substanz mit 3 ml 4 normaler Salzsäure in 15 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation ausAnalogously to example le), 890 mg of the substance produced under 4c) are reacted with 3 ml of 4 normal hydrochloric acid in 15 ml of acetone. It is obtained after recrystallization
Diisopropylether 711 mg 4d) als weiße Kristalle. Diisopropyl ether 711 mg 4d) as white crystals.
Fp.=125,5°C; [α]20 D= +8,l (CHCl3; c=0,515) Mp = 125.5 ° C; [α] 20 D = + 8.1 (CHCl 3 ; c = 0.515)
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,34 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,19 sbr (1H, H-12);1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 6.34 ppm dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 6.19 sbr (1H, H-12);
5,87 sbr (1H, H-4); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,85 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl);5.87 sbr (1H, H-4); 5.28 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.85 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl);
1,80 s (3H, Propin); 1,03 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1.80 s (3H, propyne); 1.03 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
Beispiel 5 Example 5
11-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a-homoestra- 5,11,16-trien 11-ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one a) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11- ethenyl-17 - [(trimethylsilyl) oxy] -18a-homoestra-5,11,16-triene
Analog zu Beispiel 3a) werden 2 g der unter 4b) dargestellten Substanz mit 1,6 ml Diisopropylamin, 7,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2,1 ml Trimethylsilylchlorid in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (2,4 g) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt. b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-on Analogously to Example 3a), 2 g of the substance shown under 4b) are reacted with 1.6 ml of diisopropylamine, 7.8 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and 2.1 ml of trimethylsilyl chloride in 80 ml of absolute tetrahydrofuran. The crude product obtained (2.4 g) is used in the next step without purification. b) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethenyl-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-one
Analog zu Beispiel 3b) werden 2,4 g der unter 5a) beschriebenen Substanz mit 1,35 g PaUadium(II)acetat in 50 ml Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,43 g 5b) als weißen Schaum. Analogously to Example 3b), 2.4 g of the substance described under 5a) are reacted with 1.35 g of PaUadium (II) acetate in 50 ml of acetonitrile. After purification, 1.43 g 5b) is obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,50 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,47 sbr (1H, H-12); 6,26 dd (J=17.5 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,08 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,64 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,87 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.50 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 6.47 sbr (1H, H-12); 6.26 dd (J = 17.5 10 Hz, 1H, vinyl); 6.08 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.64 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.28 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.87 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 0.87 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
c) c)
3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol  3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethenyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 1,43 g der unter 5b) beschriebenen Substanz mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und Propin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,40 g 5c) als weißen Schaum. Analogously to Example 2a), 1.43 g of the substance described under 5b) are reacted with 25 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. After purification, 1.40 g of 5c) is obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,33 dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,28 sbr (1H, H-12); 5,92 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,62 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,24 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,83 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 0,87 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.33 dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 6.28 sbr (1H, H-12); 5.92 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5.70 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.62 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.24 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.83 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 1.82 s (3H, propyne); 0.87 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
d) 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on d) 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
Analog zu Beispiel le) werden 1,40 g der unter 5c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 25 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 995 mg 5d) als weißen Schaum. Analogously to Example le), 1.40 g of the substance produced under 5c) are reacted with 5 ml of 4 normal hydrochloric acid in 25 ml of acetone. After purification, 995 mg 5d) is obtained as a white foam.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,41 ppm sbr (1H, H-12); 6,29 dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,94 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,90 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J= 6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,29 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 1,83 s (3H, Propin); 0,92 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) Beispiel 6 1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 6.41 ppm sbr (1H, H-12); 6.29 dd (J = 17.5, 10 Hz, 1H, vinyl); 5.94 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5.90 sbr (1H, H-4); 5.73 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.29 dd (J = 17.5, 2 Hz, 1H, vinyl); 4.84 dd (J = 10, 2 Hz, 1H, vinyl); 1.83 s (3H, propyne); 0.92 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) Example 6
17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-18a-homoestra-5,11-dien 17ß-hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one a) 3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] -11-methyl-18a-homoestra-5,11-diene
7,7 g der unter 1a) beschriebenen Verbindung werden mit 7 ml Tetramethylzinn, 580 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 4,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid in 75 ml Dioxan im Druckgefäß 16 Stunden bei 130°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird wäßrig aufgearbeitet (A,F). Man erhält nach Aufreinigung 4,5 g 6a). 7.7 g of the compound described under 1a) are reacted with 7 ml of tetramethyltin, 580 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine and 4.5 g of anhydrous lithium chloride in 75 ml of dioxane in a pressure vessel at 130 ° C. for 16 hours. After cooling, the mixture is worked up in aqueous form (A, F). After purification, 4.5 g 6a) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,60 ppm dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,53 sbr (1H, H-12); 3,88-4,00 m (8H, Ketal); 1,88 sbr (3H, 11-Methyl); 0,98 t (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.60 ppm dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 5.53 sbr (1H, H-12); 3.88-4.00 m (8H, ketal); 1.88 sbr (3H, 11-methyl); 0.98 t (J = 7 Hz, 3H, 18-methyl)
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-on b) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-methyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-one
Analog zu Beispiel 1c) werden 4,5 g der unter a) beschriebenen Verbindung mit 16 g Kieselgel und 1,6 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,9 g 6b). Analogously to Example 1c), 4.5 g of the compound described under a) are reacted with 16 g of silica gel and 1.6 ml of saturated aqueous oxalic acid solution in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 2.9 g of 6b) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,89 ppm sbr (1H, H-12); 5,62 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,90-4,03 m (4H, Ketal); 1,87 sbr (3H, 11-Methyl); 0,85 t (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.89 ppm sbr (1H, H-12); 5.62 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.90-4.03 m (4H, ketal); 1.87 sbr (3H, 11-methyl); 0.85 t (J = 7 Hz, 3H, 18-methyl)
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 650 mg der unter b) beschriebenen Verbindung mit 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (700 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Analogously to Example 2a), 650 mg of the compound described under b) are reacted with 11 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne gas. The crude product obtained (700 mg) is used in the next stage without purification.
d) 17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on d) 17β-Hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Analog zu Beispiel 1e) werden 700 mg der unter 6c) beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 500 mg 6d). [α]20 D= -62,9° (CHCl3; c=0,505) Analogously to Example 1e), 700 mg of the compound described under 6c) are reacted with 4 normal hydrochloric acid in acetone. After purification, 500 mg 6d) are obtained. [α] 20 D = -62.9 ° (CHCl 3 ; c = 0.505)
1H-NMR (CDCI3): δ= 5,88 ppm sbr (1H, H-4); 5,85 sbr (1H, H-12); 1,95 sbr (3H, 11-Methyl); 1,84 s (3H, Propin); 1,00 t (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl) Beispiel 7 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 5.88 ppm sbr (1H, H-4); 5.85 sbr (1H, H-12); 1.95 sbr (3H, 11-methyl); 1.84 s (3H, propyne); 1.00 t (J = 7 Hz, 3H, 18-methyl) Example 7
17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on a) 3 ,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a-homoestra-5,11,16-trien 17β-Hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homo-4,11,15-trien-3-one a) 3, 3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11- methyl-17 - [(trimethylsilyl) oxy] -18a-homoestra-5,11,16-triene
Analog zu Beispiel 3a) wird 1 g der unter 6b) beschriebenen Verbindung mit 1,4 ml Diisopropylamin, 6,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie 1,7 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,2 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Analogously to Example 3a), 1 g of the compound described under 6b) is reacted with 1.4 ml of diisopropylamine, 6.5 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and 1.7 ml of trimethylchlorosilane in absolute tetrahydrofuran. The crude product obtained (1.2 g) is used in the next stage without purification.
b) 3 ,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-on b) 3, 3- [1,2-Ethanediylbis (oxy)] - 11-methyl-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-one
Analog zu Beispiel 3b) werden 1,2 g der unter 7a) beschriebenen Verbindung mit 700 mg Palladium(II)acetat in 20 ml Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 690 mg 7b). Analogously to Example 3b), 1.2 g of the compound described under 7a) are reacted with 700 mg of palladium (II) acetate in 20 ml of acetonitrile. After purification, 690 mg 7b) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,53 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,10 sbr (1H, H-12); 6,05 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,68 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,86 sbr (3H, 11-Methyl); 0,81 1 (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 7.53 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 6.10 sbr (1H, H-12); 6.05 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 5.68 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.05 m (4H, ketal); 1.86 sbr (3H, 11-methyl); 0.81 1 (J = 7 Hz, 3H, 18-methyl)
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11,15-trien-17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 690 mg der unter b) beschriebenen Verbindung mit 12 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (770 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Analogously to Example 2a), 690 mg of the compound described under b) are reacted with 12 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propane gas in absolute tetrahydrofuran. The crude product obtained (770 mg) is used in the next stage without purification.
d) 17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on d) 17β-Hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homo-4,11,15-trien-3-one
Analog zu Beispiel le) werden 770 mg der unter c) beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 408 mg 7d). Analogously to Example le), 770 mg of the compound described under c) are reacted with 4 normal hydrochloric acid in acetone. After recrystallization from diisopropyl ether, 408 mg 7d) are obtained.
[α]20 D= -217° (CHCl3; c=0,515) 1H-NMR (CDCI3): δ= 6,07 sbr (1H, H-12); 5,92 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,89 sbr (1H, H-4); 5,71 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 1,90 sbr (3H, 11-Methyl); 1,83 s (3H, Propin); 0,88 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) [α] 20 D = -217 ° (CHCl 3 ; c = 0.515) 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.07 sbr (1H, H-12); 5.92 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5.89 sbr (1H, H-4); 5.71 dd (J = 6.3 Hz, 1H, H-16); 1.90 sbr (3H, 11-methyl); 1.83 s (3H, propyne); 0.88 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
Beispiel 8 Example 8
11-Ethinyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 1-[3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien-11-yl]ethanon 11-Ethynyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one a) 1- [3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis ( oxy)] - 18a-homoestra-5,11-dien-11-yl] ethanone
Ein Gemisch aus 5 g der unter 1a) beschriebenen Substanz, 4,8 ml (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 420 mg Palladiumtetrakistriphenylphospnin, 5,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 1,8 ml Pyridin in 90 ml Dioxan wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und wäscht die- organische Phase mehrmals mit einem Gemisch aus gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung. Anschließend wird mit gesättigter wäßrigerA mixture of 5 g of the substance described under 1a), 4.8 ml (1-ethoxyvinyl) tributyltin, 420 mg palladium tetrakistriphenylphosphine, 5.5 g anhydrous lithium chloride and 1.8 ml pyridine in 90 ml dioxane is boiled under reflux for two hours. The reaction mixture is then poured onto water. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed several times with a mixture of saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous oxalic acid solution. Then it is saturated with aqueous
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhält nach Aufreinigung 4 g 8a). Washed sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. After purification, 4 g 8a) are obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,02 ppm sbr (1H, H-12); 5,43 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (8H, Ketal); 2,10 s (3H, Acetyl); 1.02 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.02 ppm sbr (1H, H-12); 5.43 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (8H, ketal); 2.10 s (3H, acetyl); 1.02 1 (J = 7 Hz, 3H, methyl)
b) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-ethinyl-18a-homoestra-5,11-dien b) 3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethynyl-18a-homoestra-5,11-diene
Zu einer Lösung von 4 g der unter 8a) beschriebenen Verbindung und 5,4 mlTo a solution of 4 g of the compound described in 8a) and 5.4 ml
2,6-Di-tertärbutylpyridin in 50 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,9 ml2,6-di-tert-butylpyridine in 50 ml dichloromethane are 1.9 ml at 0 ° C
Trifluormethansulfonsäureanhydrid addiert. Anschließend läßt man zwei Stunden beiTrifluoromethanesulfonic anhydride added. Then leave for two hours
0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (B,F) auf. Nach Aufreinigung werden 2,1 g 8b) erhalten. Stir 0 ° C and then works up water (B, F). After purification, 2.1 g 8b) are obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,40 ppm d (J=2 Hz, 1H, H-12); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 1 H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.40 ppm d (J = 2 Hz, 1H, H-12); 5.55 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6);
3,90-4,00 m (8H, Ketal); 2,30 sbr (1H, Ethinyl); 1,00 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethinyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-on 3.90-4.00 m (8H, ketal); 2.30 sbr (1H, ethynyl); 1.00 t (J = 7 Hz, 3H, methyl) c) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethynyl-18a-homoestra-5,11-dien-17-one
Analog zu Beispiel 1c) werden 2,1 g der unter b) beschriebenen Verbindung mit 7,3 g Kieselgel und 0,73 ml gesättigter- wäßriger Oxalsäurelösung in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,3 g 8c). Analogously to Example 1c), 2.1 g of the compound described under b) are reacted with 7.3 g of silica gel and 0.73 ml of saturated aqueous oxalic acid solution in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 1.3 g 8c) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,70 ppm d (J=2 Hz, 1H, H-12); 5,59 sbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 2,41 sbr (1H, Ethin); 0,90 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 6.70 ppm d (J = 2 Hz, 1H, H-12); 5.59 sbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (4H, ketal); 2.41 sbr (1H, ethyne); 0.90 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
d) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethinyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol d) 3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-ethynyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
Analog zu 2a) werden 1,3 g der unter c) beschriebenen Verbindung mit 20 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Analogously to 2a), 1.3 g of the compound described under c) are reacted with 20 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium and propyne gas in absolute tetrahydrofuran. The crude product obtained (1.4 g) is used in the next stage without purification.
e) 11-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on e) 11-Ethynyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,4 g der unter d) erhaltenen Verbindung mit 4 normalerAnalogously to Example 1e), 1.4 g of the compound obtained under d) become 4 normal
Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 745 mg 8e). Hydrochloric acid converted into acetone. After purification, 745 mg 8e) are obtained.
[α]20 D= -104,6° (CHCI3; c=0,515) [α] 20 D = -104.6 ° (CHCI 3 ; c = 0.515)
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,65 ppm d (J=2 Hz, 1H, H-12); 5,88 sbr (1H, H-4); 2,88 sbr (1H,1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 6.65 ppm d (J = 2 Hz, 1H, H-12); 5.88 sbr (1H, H-4); 2.88 sbr (1H,
Ethin); 1,82 s (3H, Propin); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) Ethyne); 1.82 s (3H, propyne); 1.02 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)
Beispiel 9 Example 9
11-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) [3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien-11-yl]trimethyl-stannan 11-chloro-17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one a) [3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy) ] -18a-homoestra-5,11-dien-11-yl] trimethyl-stannane
Eine Mischung aus 5 g der unter 1a) beschriebenen Verbindung, 6,3 g Hexamethyldizinn, 700 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 960 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 2,8 ml Di-tertiärbutylpyridin in 40 ml Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 3,7 g 9a). A mixture of 5 g of the compound described under 1a), 6.3 g of hexamethylditine, 700 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine, 960 g of anhydrous lithium chloride and 2.8 ml of di-tert-butylpyridine in 40 ml of dioxane is added for 3 hours Boiled under reflux Then the reaction mixture is filtered through Celite and concentrated in vacuo. After purification, 3.7 g 9a) are obtained.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,95 ppm sbr (1H, H-12); 5,52 dbr (J= 5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (8H, Ketal); 0,93 t (J=7 Hz, 3H, Methyl); 0,10 s (9H, Me3Sn) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 5.95 ppm sbr (1H, H-12); 5.52 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.95-4.00 m (8H, ketal); 0.93 t (J = 7 Hz, 3H, methyl); 0.10 s (9H, Me 3 Sn)
b) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-chlor-18a-homoestra-5,11-dien b) 3,3; 17,17-bis [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 11-chloro-18a-homoestra-5,11-diene
3,3 g der unter a) beschriebenen Substanz werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit 7 g N-Chlorsucciitimid und läßt 30 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan und wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Man erhält nach Aufreinigung 2,4 g 9b). 3.3 g of the substance described under a) are dissolved in 50 ml of dichloromethane. 7 g of N-chlorosucciitimide are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 hours. The reaction mixture is then poured onto saturated aqueous sodium chloride solution. It is extracted with dichloromethane and the organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution. After purification, 2.4 g 9b) are obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,00 ppm sbr (1H, H-12); 5,58 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,90-4,00 m (8H, Ketal); 1,01 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCI 3 ): δ = 6.00 ppm sbr (1H, H-12); 5.58 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.90-4.00 m (8H, ketal); 1.01 1 (J = 7 Hz, 3H, methyl)
c) 11-Chlor-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien-17-on c) 11-chloro-3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 18a-homoestra-5,11-dien-17-one
Analog zu Beispiel 1c) werden 2,4 g der unter b) beschriebenen Substanz mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung und 5 g Kieselgel in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,3 g 9c). Analogously to Example 1c), 2.4 g of the substance described under b) are reacted with saturated aqueous oxalic acid solution and 5 g of silica gel in dichloromethane. After recrystallization from diisopropyl ether, 1.3 g 9c) are obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ= 6,34 sbr (1H, H-12); 5,60 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,90-4,00 m (4H, Ketal); 0,891 (J=7 Hz, 3H, Methyl) d) 11-Chlor-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien- 17β-ol 1H NMR (CDCI 3 ): δ = 6.34 sbr (1H, H-12); 5.60 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3.90-4.00 m (4H, ketal); 0.891 (J = 7 Hz, 3H, methyl) d) 11-chloro-3,3- [1,2-ethanediylbis (oxy)] - 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-5,11-diene- 17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g der unter c) beschriebenen Verbindung mit 22 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltenen Rohprodukt (1,4 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. Analogously to Example 2a), 1.3 g of the compound described under c) are reacted with 22 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane and propyne gas in absolute tetrahydrofuran. The crude product obtained (1.4 g) is used in the next stage without purification.
e) 11-Chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on e) 11-chloro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,4 g der unter d) beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 750 mg 9e). [α]20 D= -107,6° (CHCl3; c=0,525) Analogously to Example 1e), 1.4 g of the compound described under d) are converted into 4 normal hydrochloric acid converted into acetone. After purification, 750 mg 9e) are obtained. [α] 20 D = -107.6 ° (CHCl 3 ; c = 0.525)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,30 ppm sbr (1H, H-12); 5,89 sbr (1H, H-4); 1,88 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl) 1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 6.30 ppm sbr (1H, H-12); 5.89 sbr (1H, H-4); 1.88 s (3H, propyne); 1.01 t (J = 7 Hz, 3H, methyl)

Claims

Pa t ent an sp r üc h e 1 . 4 , 5 ; 11 , 12-Estradiene der allgemeinen Formel I Pa t ent to sp 1 1. 4, 5; 11, 12-Estradienes of the general formula I
,.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
worin wherein
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe N≈OH oder zwei Wasserstoffatome steht, W represents an oxygen atom, the hydroxyimino group N≈OH or two hydrogen atoms,
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Cyclopropyloder Cyclobutylgruppe, für ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, für die Gruppierung -CX = CYZ mit X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl und Y und Z in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl oder für die Gruppierung -C≡CV mit V in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder eines C1-C2-Alkylrestes, R 11 for a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl group, for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for the grouping -CX = CYZ with X in the meaning of hydrogen or methyl and Y and Z in the meaning of hydrogen or C 1 -C 2 alkyl or for the grouping -C≡CV with V in the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C 1 -C 2 alkyl radical,
R14, R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R15 und R16 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoff atomen C15 und C16 oder R16 für ein Wasserstoff atom und R14 und R15 für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C14 und C15 stehen, R1 7 ß R1 7 α - OR1 - H R 14 , R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or R 14 for an α-hydrogen atom and R 15 and R 16 together for an additional bond between the carbon atoms C 15 and C 16 or R 16 for a hydrogen atom and R 14 and R 15 represent an additional bond between the carbon atoms C 14 and C 15 , R 1 7 ß R 1 7 α - OR 1 - H
- OR1 - (CH2)n CH2A - OR 1 - (CH 2 ) n CH 2 A
- OR1 - (CH2)m-C≡C-B - OR 1 - (CH 2 ) m -C≡CB
- OR1 - (CH2)p-CH=CH-(CH2 )k-CH2-D - OR 1 - (CH 2 ) p -CH = CH- (CH 2 ) k -CH 2 -D
- OR3
Figure imgf000036_0001
oder R17ß ¦ R17α gemeinsam - OR 3
Figure imgf000036_0001
or R 17ß ¦ R 17α together
0
Figure imgf000036_0002
mit x = 1 oder 2 mit Q = 0 oder ,
Figure imgf000036_0003
bedeuten, mit 0
Figure imgf000036_0002
with x = 1 or 2 with Q = 0 or,
Figure imgf000036_0003
mean with
R1 und R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkyl- oder einer C1-C4-Alkanoylgruppe, R 1 and R 3 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl or a C 1 -C 4 alkanoyl group,
R2 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkylgruppe, A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, von CO2R4 oder OR5, wobei R4 für C1-C4-Alkyl und R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl stehen, R 2 is a C 1 -C 3 alkyl group, A is a hydrogen atom, the cyano group, CO 2 R 4 or OR 5 , where R 4 is C 1 -C 4 alkyl and R 5 is hydrogen, Are C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1 -C4- Alkylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- Alkoxy- und Alkanoyloxyteil, D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkanoyloxygruppe, n in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, m in der Bedeutung 0, 1 oder 2, p in der Bedeutung 0 oder 1, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2 und B has the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or alkanoyloxyalkyl group each having 1-4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy and alkanoyloxy part, D has the meaning of a hydrogen atom, a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkanoyloxy group, n has the meaning 0, 1, 2 or 3, m has the meaning 0, 1 or 2, p is 0 or 1, k is 0, 1 or 2 and
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht. R 18 represents a hydrogen atom or a methyl group.
2. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht2. 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I, in which W represents one oxygen atom or two hydrogen atoms
3. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethenyl(Vinyl-)-, oder Ethinylgruppe steht. 3. 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I, in which R 11 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a chlorine or bromine atom, an ethenyl (vinyl -) -, or ethynyl group.
4. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R14 für ein Wasserstoffatom steht. 4. 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I, in which R 14 represents a hydrogen atom.
5. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C15 und C16 stehen. 5. 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I, in which R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond between the carbon atoms C 15 and C 16 .
6. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R17a für eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1- Pentinyl- oder 1-Hexinylgruppe oder einen Acetyloxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxyrest, und 6. 4,5; 11,12-estradienes of the general formula I, wherein R 17a represents an ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl or 1-hexynyl group or an acetyloxy, propionyloxy or Butyryloxy, and
R17 ß für eine freie, mit einem C1-C4-Alkylrest veretherte oder mit einem C1-C4-Alkanoyloxyrest veresterteR 17 beta for a free, with a C 1 -C 4 alkyl etherified or with a C 1 -C 4 alkanoyloxy esterified
Hydroxygruppe oder für eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht oder Hydroxy group or represents a C 1 -C 4 alkanoyl group or
R17 α und R17ß gemeinsam für einen Ring der Teilformel R 17 α and R 17ß together for a ring of the sub- formula
Figure imgf000038_0001
oder
Figure imgf000038_0002
stehen .
Figure imgf000038_0001
or
Figure imgf000038_0002
stand .
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich: 7. Compounds of the general formula I, namely:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3- on 17β-Hydroxy-17α- (l-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
4',5'-Dihydrospiro[18a-homoestra-4,11-dien-17ß,2' (3'H) furan]-3-on 3 ',4'-Dihydrospiro[18a-homoestra-4,11-dien-17ß,2' (5Η)-furan]-3,5'-dion 4 ', 5'-Dihydrospiro [18a-homoestra-4,11-diene-17ß, 2'(3'H) furan] -3-one 3 ', 4'-Dihydrospiro [18a-homoestra-4,11-diene-17ß, 2' (5Η) -furan] -3,5'-dione
17-(Acetyloxy)-18a-homo-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -18a-homo-19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homo-4,11,15-trien-3-one
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11-dien-3-on 17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,11-dien-3-one
17-(Acetyloxy)-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 17β-hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
17ß-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 17β-Hydroxy-11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
11-Ethinyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 11-Ethynyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
11-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
11-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on 11-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11-dien-3-on 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one 11-chloro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-3-one
11-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11,15-trien-3-on 11-chloro-17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-trien-3-one
17-(Acetyloxy)-11-chlor-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion 17- (acetyloxy) -11-chloro-19-norpregna-4,11-diene-3,20-dione
17α-(1-Propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17ß-ol 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-diene-17ß-ol
17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-17ß-ol 17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11,15-triene-17ß-ol
11-Methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17ß- ol11-methyl-17α- (1-propynyl) -18a-homoestra-4,11-dien-17ß-ol
8. Verfahren zur Herstellung d
Figure imgf000040_0002
er 4,5;11,12-Estratriene der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II 8. Method of making d
Figure imgf000040_0002
er 4,5; 11,12-estratrienes of the general formula I, characterized in that a compound of the general formula II
,.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das _4-3-Ketosystem überführt, gegebenenfalls eine R17α '- oder R17ß ' -Gruppe modifiziert oder eine eventuell noch vorhandene 17-Ketogruppe (R17α' und R17ß' gemeinsam = 0) durch nucleophile Addition des Substituenten R17α oder eines reaktiven Vorläufers von R17α, gegebenenfalls Hydrieren einer ungesättigten C17 - Seitenkette in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der letztlich gewünschten Bedeutung von R17α und R17ß überführt und diese gegebenenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen - 20º und + 40° C in 3-Stellung der Hydroxyiminogruppe N OH ( bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder gegebenenfalls das 3- Thioketal, vorzugsweise das 3-(1' ,3'-Ethylendithio)- Ketal, hergestellt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für zwei Wasserstoffatome steht, gespalten wird. converted into the _ 4 -3-keto system by acid treatment in a water-miscible solvent, if necessary an R 17α ' or R 17ß' group modified or a 17 keto group which may still be present (R 17α 'and R 17ß ' together = 0 ) by nucleophilic addition of the Substituents R 17α or a reactive precursor of R 17α , optionally hydrogenating an unsaturated C 17 side chain, are converted into a compound of the general formula I with the ultimately desired meaning of R 17α and R 17ß and optionally with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines in a Temperature between - 20 ° and + 40 ° C in the 3-position of the hydroxyimino group N OH (means syn- or anti-OH) or optionally the 3-thioketal, preferably the 3- (1 ', 3'-ethylenedithio) ketal, and this is reductively split into the compound of the general formula I, in which X represents two hydrogen atoms.
9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. 9. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound of general formula I according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln. 10. Use of the compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of medicaments.
11 Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II 11 intermediate compounds of the general formula II
,.
Figure imgf000041_0001
worin R11 ', R14 ', R15 ' , R16 ' , R17α ' , R17β' und R18' dieselbe Bedeutung wie R11, R14, R15, R16, R17α, R17ß und R18 in Formel I angegeben haben und R17α'und R17ß' gemeinsam auch ein Sauerstoffatom und K eine Ketoschutzgruppe bedeuten.
Figure imgf000041_0001
wherein R 11 ' , R 14' , R 15 ' , R 16' , R 17α ' , R 17β' and R 18 'have the same meaning as R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17α , R 17ß and R 18 in formula I and R 17α 'and R 17ß' together also mean an oxygen atom and K is a keto protective group.
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