WO1995002569A1 - Derive du cyclohexenemethanol, sa preparation et son emploi dans la synthese de taxoides - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to cis-3-hydroxy-2,2,6-trimethyl-5-cyclohexenemethanol of formula
- the product of formula (I) can be obtained by cyclization of a product of general formula:
- R represents a protective group for the hydroxy function, and replacement of the protective group for the hydroxy function of the product obtained with a hydrogen atom.
- R represents a trialkylsilyl, aryldialkylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radical in which the alkyl radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the aryl radicals are optionally substituted phenyl radicals.
- R represents a trialkylsilyl radical such as trimethylsilyl.
- the cyclization of the product of general formula (II) is carried out in the presence of a Lewis acid by operating in an inert organic solvent.
- a Lewis acid is stannic chloride (SnCLj).
- solvent it is particularly advantageous to use an aromatic hydrocarbon such as toluene.
- the process is carried out at a temperature below 0 ° C and preferably below -20 ° C. It is particularly advantageous to operate at a temperature in the region of -50 ° C. so as to avoid the formation of secondary products of formula:
- the product of general formula (II) can be obtained by protecting the hydroxy function of the cis- or trans-3,7-dimethyl-6,7-epoxy-2-octene-1-ol of formula:
- R represents a silyl radical
- R represents a silyl radical
- X represents a halogen atom and the symbols Rj, which are identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a
- the residue obtained is dissolved in 1 liter of methanol at a temperature in the region of 20 ° C. 81 g of potassium carbonate are added all at once. The solution is stirred overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 200 cm3 of water.
- the aryl radical which is preferably a phenyl radical optionally substituted, on a product of general formula (III).
- an inert organic solvent such as an ether such as ethyl ether in the presence of a mineral or organic base.
- an aliphatic tertiary amine such as triethylamine is used. It is particularly advantageous to operate at a temperature between -20 and 20 ° C, preferably close to 0 ° C.
- the epoxidation can be carried out by reacting an N-halo-succinimide on geranyl acetate by operating in a hydro-organic medium such as an acetone-water mixture at a temperature in the region of 0 ° C.
- a hydro-organic medium such as an acetone-water mixture
- the epoxidation can also be carried out using a peracid such as metachloroperbenzoic acid according to the method described in J. Org. Chem., 52, 7226-7234 (1992).
- the saponification is carried out in the presence of a mineral base such as a hydroxide or a carbonate of an alkali or alkaline earth metal. It is particularly advantageous to use potassium carbonate in an aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol.
- the product of formula (I) is particularly useful for preparing the cycle A of the taxane nucleus by carrying out the succession of the following stages: aqueous solution is extracted with 3 times 250 cm3 of ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium carbonate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a hexane-ethyl acetate mixture (6-4 by volume). There is thus obtained, with a yield of 82%, trans-3,7-dimethyl-6,7-epoxy-2-octene-1-ol, the characteristics of which are as follows:
- the second fraction contains the mixture of alcohols of formula (I) and (la) from which the product of formula (I) is separated pure by crystallization. There is thus obtained, with a yield of 40% relative to the starting epoxide, cis-3-hydroxy-2,2,6-trimethyl-5-cyclohexenemethanol in the form of a white solid whose characteristics are the following :
- the product of formula (la) [cis-3-hydroxy-2,2-dimethyl-5-methylenecyclohexanemethanol] is in the form of a colorless liquid whose characteristics are the following: - infrared spectrum (film): characteristic absorption bands at 3342, 2934, 2872, 1642, 1449, 1384, 1079, 897 and 732 cm-1
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Abstract
Le cis-3-hydroxy-2,2,6-trimethyl-5-cyclohexènemethanol de formule (I) sa préparation, et son utilisation dans la synthèse totale de taxoïdes.
Description
DERIVE DU CYCLOHEXENEMETHANOL. SA PREPARATION ET SON EMPLOI DANS LA SYNTHESE DE TAXOÏDES
La présente invention concerne le cis-3-hydroxy-2,2,6-triméthyl-5-cyclo- hexèneméthanol de formule
De nombreuses approches de la synthèse de taxoïdes ont été décrites par D.G.I. Kingston et coll., Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 61, Springer-Verlag (1993). II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule (I), qui est facilement accessible à partir de l'acétate de géranyle, constitue un intermédiaire de choix pour la synthèse totale de taxoïdes.
Selon la présente invention, le produit de formule (I) peut être obtenu par cyclisation d'un produit de formule générale :
Plus particulièrement, R représente un radical trialkylsilyle, aryldialkylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radicaux phényles éventuellement substitués. De préférence, R représente un radical trialkylsilyle tel que triméthylsilyle.
Généralement, la cyclisation du produit de formule générale (II) s'effectue en présence d'un acide de Lewis en opérant dans un solvant organique inerte. De
préférence, l'acide de Lewis est le chlorure stannique (SnCLj). Comme solvant, il est particulièrement avantageux d'utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le toluène.
Généralement, le procédé est mis en oeuvre à une température inférieure à 0°C et de préférence inférieure à -20°C. Il est particulièrement avantageux d'opérer à un température voisine de -50°C de façon à éviter la formation des produits secondaires de formule :
Le produit de formule (Ib) et sa préparation ont été décrits par R. J. Amstrong et L. Weiler, Can. J. Chem., 4, 584 (1986) et par R.M. Coates et L. S. Melvin, J. Org. Chem., 2 L 865 (1970).
Le remplacement du groupement protecteur s'effectue spontanément lors de la mise en oeuvre du procédé.
Le produit de formule générale (II) peut être obtenu en protégeant la fonction hydroxy du cis- ou trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-ol de formule :
Lorsque R représente un radical silylé, il est particulièrement avantageux de faire réagir un halogénure de trialkylsilyle de formule générale :
X-Si (Rχ)3 (IN)
dans laquelle X représente un atome d'halogène et les symboles Rj, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un
L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE
Une solution de 50,0 g d'acétate de géranyle commercial (254,7 mmoles) dans 1 litre de mélange acétone-eau (6-1 en volumes) est maintenue à -5°C. On ajoute par portions, en 1 heure, 54,5 g de N-bromosuccinimide (305,7 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à -5°C. L'acétone est évaporée sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur carbonate de sodium. Après filtration, la solution est concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est mis en solution dans 1 litre de méthanol à une température voisine de 20°C. On ajoute en une seule fois 81 g de carbonate de potassium. La solution est agitée pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 200 cm3 d'eau. La
radical aryle qui est, de préférence, un radical phényle éventuellement sustitue, sur un produit de formule générale (III).
Généralement on opère dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme l'éther éthylique en présence d'une base minérale ou organique. De préférence, on utilise une aminé tertiaire aliphatique comme la triéthylamine. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre -20 et 20°C, de préférence voisine de 0°C.
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par époxydation de l'acétate de géranyle de formule :
OCOCH3
(V)
suivie de la saponification du produit obtenu.
L'époxydation peut être réalisée en faisant réagir une N-halo-succinimide sur l'acétate de géranyle en opérant en milieu hydro-organique tel qu'un mélange acétone-eau à une température voisine de 0°C. L'époxydation peut être également réalisée au moyen d'un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 52, 7226-7234 (1992).
La saponification est effectuée en présence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le carbonate de potassium dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme le méthanol.
Le produit de formule (I) est particulièrement utile pour préparer le cycle A du noyau taxane en réalisant la succession des étapes suivantes :
solution aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur carbonate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 82 %, le trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-ol dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3425, 2970, 2925, 2875, 1673, 1450, 1381, 1300 et 1011 cm"1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,29 et 1,25 (2 s ; 6H : H8 et H10) ; 1,70 (s ;3H :H9) ; 1,60-1,72 (m ; 2H : H5) ; 2,16 (q ; J app. = 6,5 ; 2H : H4) ; 2,70 (t ; J = 6,2 ; 1H :H6) ; 4,13 (d ; J = 6,5 ; 2H : Hl) ; 5,43 (t ; J = 6,5 ; 1H : H2).
A une solution de 20 g du produit obtenu précédemment (117,5 mmoles) dans 600 cm3 d'éther à 0°C, on ajoute 65,4 cm3 de triéthylamine (470,0 mmoles) puis, goutte à goûte, 22,4 cm3 de chlorure de triméthylsilyle (176,2 mmoles). La solution se trouble progressivement et un précipité blanc se forme. On agite pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. Après refroidissement au voisinage de 0°C, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le précipité est lavé à l'éther glacé. Les phases éthérées sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, le trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-triméthylsilyloxy sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point d'ébullition : 58°C (0,004 kPa)
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 2959, 2926, 2871, 1671, 1456, 1378, 1250 et 1063 cm'1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,11 (s ; 9H : MS3S ; 1,28 et 1,24 (2 s ; 6H : H8 et H 10) ; 1,69 (s ; 3H : H9) ; 1,57-1,72 (m ; 2H :H5) ; 2,13 (q app. ; J app. = 7,0 ; 2H : H4) ; 2,69 (t ; J = 6,2 ; 1H : H6) ; 4,13 (d ; J = 6,5 ; 2H : Hl) ; 5,43 (t ; J ≈ 6,5 ; 1H : H2).
A une solution de 5 g de l'époxyde obtenu précédemment (29,37 mmoles) dans 460 cm3 de toluène anhydre refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte, en 1 heure, 14, 68 cm3 d'une solution de chorure stannique 1 M dans le dichlorométhane diluée dans 40 cm3 de toluène anhydre. La solution jaunit progressivement. Trente
minutes après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La solution se décolore. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur carbonate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient, avec un rendement global de 80 %, deux fractions : - la première fraction (rendement : 20 %) contient le cis-2,2,6-triméthyl-l-hydroxy- méthyl-oxabicyclo[2,2,l]heptane sous forme d'une huile incolore dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3413, 2968, 2872, 1467, 1384, 1196, 1031, 1002 et 984 cm"1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,07 et 1,13 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,37 (s ; 3H : H10) ; 1,35-2,00 (m ; 5H : Hl, H4 et H5) ; 3,54-3,67 ( m ; 2H : H7) ; 3,73 (d ; J = 5,1 ; IH : H3).
- la seconde fraction (rendement : 60 %) contient le mélange des alcools de formule (I) et (la) dont on sépare le produit de formule (I) pur par cristallisation. On obtient ainsi, avec un rendement de 40 % par rapport à l'époxyde de départ, le cis-3-hydroxy- 2,2,6-triméthyl-5-cyclohexèneméthanol sous forme d'un solide blanc dont les crarac- téristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 96-97°C - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3228, 2959, 2912, 2885, 1471, 1450, 1385, 1364, 1079 et 908 cπr1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : :0,95 et 1,10 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,75 (s ; 3H ; H10) ; 1,70-1,80 (m ; IH ; Hl) ; 2,00-2,22 ( 2 m ; IH ; H4) ; 2,28-2,52 (2 m ; IH ; H4) ; 3,39 (d ; J = 4,5 ; IH : H3) ; 3,75 (d ; J = 2,6 ; 2H :H7) ; 5,45 (m ; IH : H5).
Le produit de formule (la) [cis-3-hydroxy-2,2-diméthyl-5-méthylènecyclo- hexaneméthanol] se présente sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3342, 2934, 2872, 1642, 1449, 1384, 1079, 897 et 732 cm-1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : :0,96 et 0,99 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,30-2,50 (m ; 5H : Hl, H4 et H5) ; 3,45 (dd ; J = 5,5 et 3,4 . IH : H3) ; 3,68 (partie A du système ABX : Jab = 11,0 ; Jax = 3,5 ; IH : H7) ; 3,92 (partie B du système ABX : Ja = 11,0 ; Jbx = 7,0 ; IH : H7) ; 4,37 et 4,92 (2 s ; 2H : H10).
Claims
REVENDICATIONS
1 - Le cis-3-hydroxy-2,2,6-triméthyl-5-cyclohexèneméthanol de formule
2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation d'un produit de formule générale :
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le groupement protecteur est choisi parmi les radicaux trialkylsilyles, aryldialkylsilyles, alkyldiaryl- silyles ou triarylsilyles dans lesquels les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radiacaux phényles éventuellement substitués.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical triméthylsilyle.
5 - Procédé selon l'une des revendications caractérisé 2 à 4 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée en présence d'un acide de Lewis en opérant dans un solvant organique inerte.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le chlorure stannique.
7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant organique inerte est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques.
8 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 7 caractérisé en ce que l'on opère à une température inférieure à 0°C.
9 - Utilisation du produit selon la revendication 1 pour la synthèse totale du cycle taxane.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9308597A FR2707630B1 (fr) | 1993-07-13 | 1993-07-13 | Dérivé du cyclohexèneméthanol, sa préparation et son emploi dans la synthèse de taxoïdes. |
| FR93/08597 | 1993-07-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| WO1995002569A1 true WO1995002569A1 (fr) | 1995-01-26 |
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ID=9449206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1994/000864 WO1995002569A1 (fr) | 1993-07-13 | 1994-07-11 | Derive du cyclohexenemethanol, sa preparation et son emploi dans la synthese de taxoides |
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| WO (1) | WO1995002569A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000719A2 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-21 | L. Givaudan & Cie Société Anonyme | 1,4-Epoxy-triméthyl-butenylidène-cyclohexanes (I), procédé pour leur préparation, leur utilisation comme agents parfumants et/ou aromatisants, compositions parfumantes et/ou aromatisantes les contenant |
-
1993
- 1993-07-13 FR FR9308597A patent/FR2707630B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-11 WO PCT/FR1994/000864 patent/WO1995002569A1/fr active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000719A2 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-21 | L. Givaudan & Cie Société Anonyme | 1,4-Epoxy-triméthyl-butenylidène-cyclohexanes (I), procédé pour leur préparation, leur utilisation comme agents parfumants et/ou aromatisants, compositions parfumantes et/ou aromatisantes les contenant |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "10TH COLLECTIVE INDEX ,CHEMICAL SUBSTANCES", CHEMICAL ABSTRACTS, COLUMBUS,OHIO,US * |
| R KAISER ET AL: "INHALTSSTOFFE DES OSMANTHUS-ABSOLUES", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 61, no. 1, 1978, BASEL CH, pages 373 - 382 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2707630A1 (fr) | 1995-01-20 |
| FR2707630B1 (fr) | 1995-09-29 |
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