WO1994004506A1 - Process for producing quinolinecarboxylic acid derivative - Google Patents

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WO1994004506A1
WO1994004506A1 PCT/JP1993/001181 JP9301181W WO9404506A1 WO 1994004506 A1 WO1994004506 A1 WO 1994004506A1 JP 9301181 W JP9301181 W JP 9301181W WO 9404506 A1 WO9404506 A1 WO 9404506A1
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Jun Segawa
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate useful for producing a thixoquinoline carboxylate derivative useful as an antibacterial agent.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula [II]:
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent alkyl.
  • Various thizetoquinoline carboxylic acid derivatives synthesized from the compound [I] obtained by the production method according to the present invention by the following reaction formula have extremely excellent antibacterial activity, and It is useful for treating infections caused by negative bacteria and intractable ⁇ Pseudomonas aeruginosa infections ⁇ Gram-positive infections.
  • 6-fluoro-1-methyl-7- [4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl]- 1-piperazinyl] -4-oxo-4H-, 3] thin [3,2-a] quinoline-3—forceRubonic acid has antibacterial activity and antibacterial effect It is known that it has superior characteristics to conventional ones in terms of efficiency, durability, safety, etc. (see JP-A-63-10799D and JP-A-1-294680).
  • R 1 is the same as above.
  • R represents hydrogen, alkyl, phenyl, etc.
  • 6,7-Difluoro ⁇ -4-hid 6,7-Difluoro ⁇ -4-hid, which is conventionally an important intermediate for producing such a derivative
  • a production method represented by the following reaction formula has been known (Japanese Patent Application Laid-Open No. — 107990 publication).
  • Such a production method is disadvantageous in that (1) it requires many devices and reagents due to the long process, and (2) it is necessary to protect the mercapto group.
  • an object of the present invention is to develop a production method which is significantly superior to the existing production method.
  • the present inventors studied 6,7-difluo-4--4-hydroxy-2-mercapto phenol in the course of studying various synthetic methods.
  • the present inventors have found a useful production method for producing a 3-carboxylic acid alkyl ester derivative, and have completed the present invention.
  • a feature of the present invention is that 3- [4,5-difluoro ⁇ --2-( ⁇ (oxoalkylthio) thiosamino] phenyl) -3-oxopropanoic acid ester is used as a raw material.
  • [II] By using [II] and reacting in the presence of a base at a low temperature of 0 to 50, 7-difluoro-4-1hydroxy-2-mercapto can be easily prepared.
  • -3-—Alcohol There is to obtain the sulfonic acid alcohol ester derivative [I].
  • the alkyl represented by R 1 and R 2 is Linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, t-butyl. , ⁇ -pentyl, isopentyl, ⁇ -hexyl, and isohexyl.
  • the production method according to the present invention can be carried out as follows.
  • the solvent alcohols (eg, ethanol), N-dimethylformamide, and the like can be used.
  • a base sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, lithium carbonate, or the like can be used.
  • the base is used in an amount of 2 to 5 mol, preferably 3 mol, per 1 mol of [II].
  • the reaction time varies depending on the type of the solvent / base used and the reaction temperature, but is usually 1 to 5 hours.
  • the target compound [I] thus produced can be produced by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, dissolution, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, It can be isolated and purified by mouth chromatography.
  • Starting compound [II] can be produced as follows
  • Step 1 2- 2-mino-4,5-difluorobenzoic acid and carbon disulfide are reacted in a solvent in the presence of a base at 0: to room temperature. After that, the alkylating agent is reacted to obtain 4,5-difluoro-2- ⁇ (alkylthio) thioxoamino ⁇ benzoic acid.
  • the solvent examples include ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloro-D-form and methylene chloride, and ⁇ ', ⁇ -dimethylform.
  • the base there can be used carbonated sodium, sodium carbonate, triethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), and the like.
  • the alkylating agent methyl iodide, thiol iodide, dimethyl sulfate and the like can be used. Normally, 1 to 3 moles of carbon disulfide, 1 to 5 moles of base, and 1. (! To 1.2 moles of alkylating agent)
  • the reaction time varies depending on the solvent used, the alkylating agent, the type of the base and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • a thiazetoquinoline carboxylic acid derivative having an antibacterial activity can be derived according to the above-mentioned reaction formula (JP-A-63-107990, See Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 1-294680).
  • the desired compound 6,7-difluoro mouth-4-1hi sigma-2-oxo-mercaptoquinoline-3-carboxylate can be efficiently prepared in a short process. It can produce alkyl esters [I].

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Abstract

A process for producing an alkyl ester of 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-mercaptoquinoline-3-carboxylic acid, represented by general formula (I), efficiently in a fewer steps by the ring closure of a compound represented by general formula (II) in the presence of a base, wherein R?1 and R2¿ may be the same or different from each other and each represents alkyl.

Description

明 細 書  Specification
キ ノ リ ン カ ル ボ ン酸誘導体の製法 技 術 分 野  Manufacturing technology for quinolinecarboxylic acid derivatives
本発明は、 抗菌剤と して有用なチ了ゼ ト キノ リ ンカ ルボン酸誘導 体を製造するために有用な中間体の製法に関する。  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an intermediate useful for producing a thixoquinoline carboxylate derivative useful as an antibacterial agent.
更に詳しく は、 本発明は、 一般式 [ I I ]  More specifically, the present invention relates to a compound represented by the general formula [II]:
0 0  0 0
II II  II II
[, ,] [,,]
Figure imgf000003_0001
で表される化合物を塩基の存在下、 閉環反応に付すことを特徴とす る一般式 [ I ]
Figure imgf000003_0002
で表されるキノ リ ンカ ルボン酸誘導体の製法に関する。 式中、 R 1 . R 2 は、 同一又は異なって了ルキルを表す。
Figure imgf000003_0001
Wherein the compound represented by the general formula [I] is subjected to a ring-closure reaction in the presence of a base.
Figure imgf000003_0002
And a method for producing a quinoline carboxylic acid derivative represented by the formula: In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent alkyl.
背 景 技 術  Background technology
本発明に係る製法により得られる化合物 [ I ] より下記の反応式 によ り合成される種々のチ 了ゼ ト キ ノ リ ンカ ルボン酸誘導体は、 非 常に優れた抗菌作用を有し、 グラ ム陰性菌による感染症、 難治性の 綠膿菌感染症ゃグラム陽性菌感染症の治療に有用である。 その中で も 6-フルオ ロ - 1一メ チル -7- [4- [(5-メ チル -2—ォキ ソ -1, 3— ジォキ ソ ール—4一ィ ル） メ チル ]-1-ピペ ラ ジニル ]-4 -ォキソ -4H- , 3]チ 了ゼ ト [3, 2— a]キ ノ リ ン -3—力 ルボ ン酸は、 抗菌力、 抗菌スぺク ト ル、 持続性、 安全性等の点から従来のものと比較して優れた特性を 有することが知られている （特開昭 63— 10799D号、 特開平 1-294680 号公報参照） 。 Various thizetoquinoline carboxylic acid derivatives synthesized from the compound [I] obtained by the production method according to the present invention by the following reaction formula have extremely excellent antibacterial activity, and It is useful for treating infections caused by negative bacteria and intractable 綠 Pseudomonas aeruginosa infections ゃ Gram-positive infections. Among them, 6-fluoro-1-methyl-7- [4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl]- 1-piperazinyl] -4-oxo-4H-, 3] thin [3,2-a] quinoline-3—forceRubonic acid has antibacterial activity and antibacterial effect It is known that it has superior characteristics to conventional ones in terms of efficiency, durability, safety, etc. (see JP-A-63-10799D and JP-A-1-294680).
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
( R 1 は前記と同じ。 Rは水素、 了ルキル、 フ 二ル等を表す。 ） 従来、 かかる誘導体を製造するために重要な中間体である 6, 7-ジ フルォ α -4—ヒ ド口キ シ -2—メ ルカ プ ト キ ノ リ ン -3—カ ルボン酸ェ チルエステル誘導体 [ I I I ] の製法と して下記の反応式で示され る製法が知られていた （特開昭 63— 107990号公報） 。
Figure imgf000004_0002
(R 1 is the same as above. R represents hydrogen, alkyl, phenyl, etc.) 6,7-Difluoro α -4-hid, which is conventionally an important intermediate for producing such a derivative, As a method for producing the mouth xy-2-mercaptoquinolin-3-carboxylate ethyl ester derivative [III], a production method represented by the following reaction formula has been known (Japanese Patent Application Laid-Open No. — 107990 publication).
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
( Zは保護基を表す）
Figure imgf000004_0003
(Z represents a protecting group)
かかる製法は、 ①工程が長いことから多く の装置、 試薬を要して 不利である、 ②メ ルカプ ト基を保護する必要があり、 また、 その保 護基と して発癌性のあるク ロ ロメ チルメ チルエーテルを用いる必要 がある、 ③副生成物 （主に逆閉環体） ができる等工業的に実用に適 さないという欠点があつた。  Such a production method is disadvantageous in that (1) it requires many devices and reagents due to the long process, and (2) it is necessary to protect the mercapto group. There is a disadvantage that it is not practically suitable for industrial use, for example, it is necessary to use rometyl methyl ether, and ③ by-products (mainly reverse ring-closed products) can be produced.
本発明者らはチ了ゼ トキノ リ ンカ ルボン酸誘導体の有用性に注目 し、 その中間体である 6， 7-ジフルォ 口 -4一 ヒ ド ロヰ シ- 2—メ ルカ プ ト キノ リ ン- 3—力 ルボン酸了ルキルエステル誘導体を製造する方法 の欠点を克服すべく 新規かつ有利な合成法の開発に努めてきた。 従って、 本発明の目的は、 前記既存の製法より著し く 優れた製法 を開発しよう とする点にある。  The present inventors have paid attention to the usefulness of the chito-zetoquinoline carboxylic acid derivative, and found that the intermediate 6,7-difluo-41-hydroxy-2-mercaptoquinoline -3-Power We have been working on the development of a new and advantageous synthetic method to overcome the shortcomings of the method for producing ruby oxyalkyl ester derivatives. Accordingly, an object of the present invention is to develop a production method which is significantly superior to the existing production method.
上記目的を達成するために、 本発明者らは、 種々の合成法を検討 する過程において、 6, 7-ジフルォ 口 -4 - ヒ ド ロ キ シ- 2—メ ルカ プ ト ヰ ノ リ ン -3—力ルボン酸了ルキルエステル誘導体を製造するための 有用な製法を見いだし、 本発明を完成するに到った。  In order to achieve the above object, the present inventors studied 6,7-difluo-4--4-hydroxy-2-mercapto phenol in the course of studying various synthetic methods. The present inventors have found a useful production method for producing a 3-carboxylic acid alkyl ester derivative, and have completed the present invention.
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
本発明の特徴は、 原料と して 3- [4, 5— ジフ ルォ □ - 2— { ( 了ルキ ルチオ） チォキ ソ ァ ミ ノ ） フ エ ニル] - 3 -ォキ ソ プロパン酸了ルキル エステル [ I I ] を用い、 塩基の存在下に 0 ~ 50でとい う低い温度 で反応させるという単純な操作によ り、 容易に 7-ジフ ルォロ - 4一 ヒ ド ロキ シ- 2—メ ルカ プ ト -3—力 ルボン酸アルヰルエステル誘導体 [ I ] を得る こ と にある。  A feature of the present invention is that 3- [4,5-difluoro □ --2-({(oxoalkylthio) thiosamino] phenyl) -3-oxopropanoic acid ester is used as a raw material. By using [II] and reacting in the presence of a base at a low temperature of 0 to 50, 7-difluoro-4-1hydroxy-2-mercapto can be easily prepared. -3-—Alcohol There is to obtain the sulfonic acid alcohol ester derivative [I].
一般式. [ ί ] において R 1 、 R 2 で表される了ルキルと しては、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1 〜 6 の低級アルキルが好ま し く 、 例え ば、 メ チル、 ェチル、 π-プロ ピル、 イ ソプロ ビル、 π-ブチル、 sec - ブチル、 t ert-ブチル、 π-ペンチル、 ィ ソペンチル、 π-へキシル、 ィ ソへキシル等を挙げることができる。 General formula. In [ί], the alkyl represented by R 1 and R 2 is Linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred, for example, methyl, ethyl, π-propyl, isopropyl, π-butyl, sec-butyl, t-butyl. , Π-pentyl, isopentyl, π-hexyl, and isohexyl.
本発明に係る製法は、 次のよ うに して実施することができる。  The production method according to the present invention can be carried out as follows.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1 、 R 2 は前記と同じ。 ） (In the formula, R 1 and R 2 are the same as described above.)
3- [4, 5—ジフルォ。 - 2— { (了ルキルチオ） チォキソ了 ミ ノ ） フ ヱニル] -3-ォキソプロパン酸了ルキルエステル [ I I ] を溶媒中、 塩 基の存在下、 0 ~ 50 :で反応することにより 6, 7-ジフルォ口- 4—ヒ ドロキシ -2—メ ルカプ ト -3—カルボン酸了ルキルエステル誘導体 [ I ] を得ることができる。  3- [4, 5—Gifluo. -2— {(Rualkylthio) thioxominino) phenyl] -3-oxopropanoic acid alkyl ester [II] in a solvent in the presence of a base at 0-50: 6,7- Difluoro mouth-4-hydroxy-2-mercapto-3-carboxylic acid alkyl ester derivative [I] can be obtained.
溶媒と しては、 了ルコ ール類 （例、 エタ ノ ール） 、 N-ジメ チル ホルム了 ミ ド等を用いることができる。 塩基と しては、 ナ ト リ ウム ェ トキサイ ド、 カ リ ウムェ トキサイ ド、 水素化ナ ト リ ウ 厶、 炭酸力 リ ウム等を用いることができる。 塩基は、 [ I I ] 1 モルに対し、 2〜 5 モル、 好ま しく は、 3 モル使用する。 反応時間は、 用いる溶 媒ゃ塩基の種類及び反応温度により異なるが、 通常、 1 ~ 5 時間で のる  As the solvent, alcohols (eg, ethanol), N-dimethylformamide, and the like can be used. As a base, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, lithium carbonate, or the like can be used. The base is used in an amount of 2 to 5 mol, preferably 3 mol, per 1 mol of [II]. The reaction time varies depending on the type of the solvent / base used and the reaction temperature, but is usually 1 to 5 hours.
かく して生成される目的化合物 [ I ] は、 自体公知の手段、 例え ば、 濃縮、 液性変換、 ¾溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 ク 口マ ト グラ フ ィ 一等により単離精製することができる。 原料化合物 [ I I ] は、 下記のように して製造することができる The target compound [I] thus produced can be produced by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, dissolution, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, It can be isolated and purified by mouth chromatography. Starting compound [II] can be produced as follows
Figure imgf000007_0001
工程 3
Figure imgf000007_0001
Process 3
[II]  [II]
(式中、 R 1 、 R 2 は前記と同じ） 工程 1 まず、 2-了 ミ ノ -4， 5—ジフルォ 安息香酸と二硫化炭素を溶媒中 で塩基の存在下、 0 :乃至室温で反応した後、 了ルキル化剤を反応 して、 4, 5-ジフルォロ -2- { ( アルキルチオ） チォキソ了 ミ ノ } 安 息香酸を得る。 (Wherein R 1 and R 2 are the same as described above). Step 1 First, 2- 2-mino-4,5-difluorobenzoic acid and carbon disulfide are reacted in a solvent in the presence of a base at 0: to room temperature. After that, the alkylating agent is reacted to obtain 4,5-difluoro-2-{(alkylthio) thioxoamino} benzoic acid.
溶媒と しては、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類、 ク ロ D ホルム、 塩化メ チ レ ン等のハロ ゲン化炭化水素類、 Ν', Ν-ジメ チルホルム了 ミ ド等を用いる ことができる。 塩基と しては、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 ト リ エチルァ ミ ンや D B U (1, 8-diazabi cyclo[5.4.0]undec- 7-ene)等を用いることができる。 アルキル化剤 と しては、 ヨ ウ化メ チル、 ヨ ウ化工チル、 ジメ チル硫酸等を用いる ことができる。 2-了 ミ ノ - 4， 5— ジフルォロ安息香酸 1 モルに対して 通常、 二硫化炭素は、 1〜 3モル、 塩基は 1 〜 5 モル、 了ルキル化 剤は 1. (！〜 1.2モル使用する。 反応時間は用いる溶媒、 了ルキル化 剤、 塩基の種類や反応温度によ り異なるが、 通常 30分乃至 24時間が 過当である。 工程 2 Examples of the solvent include ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloro-D-form and methylene chloride, and Ν ', Ν-dimethylform. Can be used. As the base, there can be used carbonated sodium, sodium carbonate, triethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), and the like. . As the alkylating agent, methyl iodide, thiol iodide, dimethyl sulfate and the like can be used. Normally, 1 to 3 moles of carbon disulfide, 1 to 5 moles of base, and 1. (! To 1.2 moles of alkylating agent) The reaction time varies depending on the solvent used, the alkylating agent, the type of the base and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours. Process 2
4, 5-ジフルォ 口 - 2— { (アルキルチオ） チォキ ソ ァ ミ ノ ） 安息香 酸と無水酢酸を縮台させて 6, 7-ジフルォ D -2—ァルキルチオ- 4H- [3 , 1 ]ベンゾチ了ジン- 4一オンを得る。 この反応は、 通常、 無溶媒で 過剰 （ 5〜50倍量） の無水酢酸を用いて 30分〜 3時間加熱還流する ことにより行う ことができる。  4, 5-difluor Mouth-2-((alkylthio) thioxamino) benzoic acid and acetic anhydride are shrunk to form 6, 7-difluor D-2 -alkylthio-4H- [3, 1] benzothylidine -Earn 4 One On. This reaction can be usually performed by heating and refluxing for 30 minutes to 3 hours using an excess (5 to 50 times) of acetic anhydride without a solvent.
工程 3 Process 3
6， 7-ジフルォ -2—了ルキルチオ -4H- [3. 1 ]ベンゾチアジン -4一 ォ ンに酢酸了ルキルエス亍ルを反応させて 3- [4. 5—ジフルォロ -2- { (了ルキルチオ） チォキ ソ 了 ミ ノ ） フ エニル] -3-ォキ ソ プロノヽ'ン 酸了ルキルエステルを得る。 この反応は、 通常、 溶媒 （例、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン） 中、 酢酸了ルキルエステルを 2級了 ミ ン （例、 ジィ ソ プ ピル了 ミ ンゃ 2， 2, 6, 6-テ ト ラ メ チルビべ リ ジンのようなな位 が嵩髙ぃァ ミ ン） 及び了ルキル リ チウ ム （例、 π-ブチル リ チ ウ ム） の存在下、 一 100 ：〜一 50 *Cで 1〜 5 時間反応させることにより行 う ことができる。  Reaction of 6,7-difluoro-2-alkylthiothio-4H- [3.1] benzothiazine-4one with alkylalkylester 3- [4.5.difluoro-2-{(ylalkylthio) Thioxo-iso-amino) phenyl] -3-oxo-prono-diene acid alkyl ester. This reaction is usually carried out in a solvent (eg, tetrahydrofuran) with a tertiary amine (eg, diisopropyl) in a solvent. In the presence of tetramethyl bilidine, such as bulk amine, and alkyl lithium (eg, π-butyl lithium), one hundred: one hundred fifty C * The reaction can be carried out for 1 to 5 hours.
本発明に係る製法によ り製造される化合物 [ I ] から、 前述の反 応式に従って抗菌活性を有するチアゼ ト キノ リ ンカ ルボン酸誘導体 に導く ことができる （特開昭 63— 107990号、 特開平 1-294680号公報 参照） 。  From the compound [I] produced by the production method according to the present invention, a thiazetoquinoline carboxylic acid derivative having an antibacterial activity can be derived according to the above-mentioned reaction formula (JP-A-63-107990, See Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 1-294680).
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明化合物の製造に関する参考例及び実施例を掲げて、 本発明を更に詳し く 説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples relating to production of the compound of the present invention.
参考例 1 3 - U, 5—ジフルォ口 - 2— { ( メ チルチオ） チォキソ ァ ミ ノ } フ エ二 ル] -3-ォキソプ πパン酸ェチルエステルの合成 Reference example 1 Synthesis of 3-U, 5-difluoro mouth-2-({(methylthio) thioxamino) phenyl] -3-oxop
(1) 100 mlの 1， 4-ジォキサンに 2-了 ミ ノ ー 4, 5-ジフルォ 安息香酸 10. DOg及び二硫化炭素 8.8gを溶かし、 ト リ ェチル了 ミ ン 14.0gを少 しずつ滴下した。 室温で 5.5時間攪拌した後、 S :でヨウ化メ チル 9.0gを滴下し、 同温で 1.5時間攪拌した。 その後、 自然に室温に上 昇させ、 21時間攪拌した後、 反応液を氷水 500ml、 濃塩酸 15mlの溶 液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 15.2 gの 4, 5-ジフル ォ — { (メチルチオ） チォキソァ ミ ノ ） 安息香酸を黄色固形物 として得た。 ク π □ホルムより再結晶して融点 165〜 166での結晶 元素分析値 （C 3 Hn F 2 O a S 2 と して） (1) Dissolve 2-g mino-4,5-difluorobenzoic acid 10. DOg and 8.8 g of carbon disulfide in 100 ml of 1,4-dioxane, and add 14.0 g of triethyl-min in small portions. did. After stirring at room temperature for 5.5 hours, 9.0 g of methyl iodide was added dropwise with S: and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Thereafter, the mixture was naturally raised to room temperature, stirred for 21 hours, and poured into a solution of 500 ml of ice water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15.2 g of 4,5-difluoro-{(methylthio) thioxamino) benzoic acid as a yellow solid. . Recrystallized from π □ form and crystallized at melting point 165-166 Elemental analysis value (as C 3 Hn F 2 O a S 2 )
計算値 （ ） C： 41.06 H： 2· 6 & N： 5.32  Calculated value () C: 41.06 H: 2.6 & N: 5.32
実測値 （％) C： 41.16 H： 2.54 N： 5.18  Measured value (%) C: 41.16 H: 2.54 N: 5.18
(2) 4, 5-ジフルオロ - 2— { ( メ チルチオ） チォキソ了 ミ ノ ） 安息香 酸 5.00gを 25gの無水酢酸に溶かし、 30分間加熱還流後、 反応液を 減圧濃縮して 4.46 gの 6, 7 -ジフルォ -2—メチルチオ- 4Η-[3, 1]ベ ンゾチ了ジン- 4一オ ンを得た。 エタ ノ ールよ り再結晶して融点 86〜 87での白色針状晶を得た。  (2) Dissolve 5.00 g of benzoic acid in 25 g of acetic anhydride, heat under reflux for 30 minutes, concentrate under reduced pressure, and concentrate 4.46 g of 6 , 7-Difluo-2-methylthio-4Η- [3,1] benzothione was obtained. Recrystallization from ethanol gave white needles with a melting point of 86-87.
元素分析値 （C 3 H 5 F 2 0 S 2 · 11/10 H 2 〇と して） Elemental analysis value (as C 3 H 5 F 20 S 2 · 11/10 H 2 ）)
計算値 （％) C： 40.78 H： 2.74 N： 5.28  Calculated value (%) C: 40.78 H: 2.74 N: 5.28
実測値 （％) C： 40.63 H： 2.47 N： 5.41  Measured value (%) C: 40.63 H: 2.47 N: 5.41
(3) 了ルゴン気流下、 一 78 :でジイ ソプロ ピルァ ミ ン 683mgを 10ml 4/04506 (3) 10 g of 683 mg of diisopropylamine under the air flow of Lugon 4/04506
8  8
のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンに溶かした溶液に n-ブチル リ チウム（1. 6Mへ キサン溶液〉 3.91mlを滴下した。 この混合液を自然に一 15 まで上 昇させ、 さ らに同温度で 30分間攪拌した後、 一 78tで酢酸ェチル 551mgを滴下した。 同温度で 1時間攪拌した後、 6, 7-ジフルォロ -2 ーメチルチオ- 4H-[3， 1]ベンゾチ了ジン- 4一オン 613mgを 10mlのテ ト ラ ヒ ドロフラ ンに溶かした溶液を約 15分間で滴下した。 さ らに同 温度で 2時間攪拌した後、 塩化了ンモニゥム： lgを 3 mlの水に溶解し た溶液を加え、 自然に室温まで上昇させた。 飽和食塩水と酢酸ェチ ルに分配し、 有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をカ ラ ムク ロマ トグラフィ ー （シ リカゲル C - 200、 n -へキサン ： 酢酸ェチル =4:1) で精製して黄色針状晶として 758mg の 3-[4, 5—ジフルオロ - 2— { ( メ チルチオ） チォキソァ ミ ノ ） フ ヱ ニル] -3-ォキソプロパン酸ェチルエステルを得た。 融点 96 t 元素分析値 （C 1 3H 1 3 F 2 N 03 S 2 と して） 3.91 ml of n-butyllithium (1.6M hexane solution) was added dropwise to the solution of tetrahydrofuran in Example 1. The mixture was allowed to spontaneously rise to 115, and then heated to the same temperature. After stirring for 30 minutes, 551 mg of ethyl acetate was added dropwise at 78 t. After stirring for 1 hour at the same temperature, 613 mg of 6,7-difluoro-2-methylthio-4H- [3,1] benzothylidine-4-oneone was added. In 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over a period of about 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, followed by addition of a solution of chlorinated ammonium: lg in 3 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel). C-200, n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give yellow needles. Thus, 758 mg of ethyl 3- [4,5-difluoro-2-{(methylthio) thioxoamino] phenyl] -3-oxopropanoate was obtained. Melting point 96 t Elemental analysis (as C 13 H 13 F 2 N 03 S 2)
計算値 （％) C： 46. 84 H： 3. 93 N： 4. 20  Calculated value (%) C: 46.84 H: 3.93 N: 4.20
実測値 （％) C： 46. 77 H： 3. 98 N： 4. 17  Measured value (%) C: 46.77 H: 3.98 N: 4.17
参考例 2 Reference example 2
同様に して 3-U, 5—ジフルオロ - 2— { ( メ チルチオ） チォキソ 了 ミ ノ ） フ エニル] -3-ォキソプ□パン酸 t -ブチルエステルを淡黄色固 形物と して得た。  In the same manner, 3-U, 5-difluoro-2-{((methylthio) thioxo-amino) phenyl] -3-oxosopanoic acid t-butyl ester was obtained as a pale yellow solid.
融点 122〜 124t  Melting point 122-124t
元素分析値 （C ^ H M F S N 03 S 2 と して） Elemental analysis value (as C ^ HMFSN 03 S 2 )
計算値 （％) C： 49. 85 H： 4. 74 N： 3. 88  Calculated value (%) C: 49.85 H: 4.74 N: 3.88
実測儘 { % ) C： 49. 88 H： 4. 73 N： 4. 02 実施例 1 As measured (%) C: 49.88 H: 4.73 N: 4.02 Example 1
6, 7-ジフルォ ロ -4—ヒ ド ロ キ シ— 2—メ リレカ プ ト キノ リ ン -3—力 リレボ ン酸ェチルエステルの合成  6,7-Difluoro-4—Hydroxy—2—Merylecaptoquinolin-3—Power Synthesis of Rilebonate Ethyl Ester
金属ナ ト リ ウム 24.4mgを 2 mlのエタノ ールに加え、 溶液状態と し た後、 3- [4, 5—ジフルオ ロ- 2- { ( メ チルチオ） チォキ ソ 了 ミ ノ ） フ エ ニル] -3-ォキソ プロパン酸ェチルエステル ll&mgを加え、 室温 で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水に溶かした後、 不溶物を除き、 塩酸で中和して生じた結晶を濾取し、 水洗後減圧乾 燥して 64mgの目的物を得た。 融点 200〜 202で （分解）  After adding 24.4 mg of sodium metal to 2 ml of ethanol to make a solution, 3- [4,5-difluoro-2-{(methylthio) thioxylamino) phenyl ]-3-oxopropanoic acid ethyl ester II & mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water, insolubles were removed, and the crystals formed by neutralization with hydrochloric acid were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain 64 mg of the desired product. Melting point 200 ~ 202 (decomposition)
元素分析値 （C l 2Hs F 2 N 03 Sと して） Elemental analysis (as a C l 2 Hs F 2 N 0 3 S)
計算値 （％) C： 50.52 H： 3. IB N： 4.91  Calculated value (%) C: 50.52 H: 3. IB N: 4.91
実測値 （％) C : 50.65 H： 3.08 ： 4.70  Measured value (%) C: 50.65 H: 3.08: 4.70
JH N R(CF3CD0D5 pptn: 1.63(t, 3H, J=7Hz, CH2CH3) JH NR (CF 3 CD0D5 pptn: 1.63 (t, 3H, J = 7Hz, CH 2 CH 3 )
4.78 (q, 2H. J=7Hz, CHaCH3) 4.78 (q, 2H. J = 7Hz, CH a CH 3 )
7.71(dd, 1H. J=6Hz, 9Hz, 8-H)  7.71 (dd, 1H. J = 6Hz, 9Hz, 8-H)
8.27(dd, 1H, J=8Hz, 9Hz, 5-H)  8.27 (dd, 1H, J = 8Hz, 9Hz, 5-H)
実施例 2 Example 2
6, 7-ジフルォ 口 -4ー ヒ ド ロ キ シ -2—メ ルカ プ ト キ ノ リ ン— 3—カ ルボ ン酸 t-ブチルエステルの合成  6,7-Difluo mouth -4-Hydroxy-2-2-mercaptoquinoline-3- Synthesis of tert-butyl carboxylate
実施例 1 と同様にして 3- [4, 5—ジフルオロ- 2— ( ( メ チルチオ） チォキ ソ 了 ミ ノ ） フ ヱ ニル] -3 -ォキ ソ プロパン酸 t-ブチルエステル を用いて、 目的物を黄色粉夫と して得た。  In the same manner as in Example 1, 3- [4,5-difluoro-2-((methylthio) thioxo-mino) phenyl] -3 -oxopropanoic acid t-butyl ester was used for the purpose. The product was obtained as a yellow powder.
融点 145t (分解）  145t melting point (decomposition)
Ή MR(CDC13 + DMS0- ds) δ PPm: 1.61 (s, 9H, t-Bu) 7.35 (dd, 1H, J=7Hz. 9Hz, 8-H) Ή MR (CDC1 3 + DMS0- d s ) δ PP m: 1.61 (s, 9H, t-Bu) 7.35 (dd, 1H, J = 7Hz.9Hz, 8-H)
7.80(dd, 1H, J=10Hz, 12Hz, 5-H) 参考例 3  7.80 (dd, 1H, J = 10Hz, 12Hz, 5-H) Reference example 3
6, 7-ジフルォ π -1—メ チル- 4一ォキ ソ -4Η-[1. 3]チ了ゼ ト [3， 2— a] キノ リ ン -3—カ ルボン酸ェチルエステルの合成  Synthesis of 6,7-difluoro π -1 -methyl-4-oxo-4 -4Η- [1.3] thyl [3,2-a] quinolin-3-ethylcarboxylate
臭化工チ リデン 110. Og、 炭酸カ リ.ゥム 77.4g、 ヨ ウ化カ リ ウム 4.6g、 N, N-ジメ チルホルムア ミ ド 540mlをフ ラ ス コ に入れ、 105~ llO :に加熱攪拌した。 これに実施例 1 と同様にして得た 6， 7-ジフ ルォ π - -ヒ ド ロ キ シ -2—メ リレカ プ ト キ ノ リ ン -3—カ ルボン酸ェチ ルエステル 80 gを N, N-ジメ チルホルムア ミ ド 1400mlに溶解した溶液 を滴下した。 滴下後、 同温で 2.5時間攪拌した。 反応終了後、 減圧 下に濃縮し、 澳縮液を氷水中に注ぎ、 析出する結晶を濾取し、 氷洗、 乾燥した。 ク ロ 口 ホルムとメ タ ノ ールの混合溶媒（10:1)から再結曰  110 g of bromide, 110 g of potassium carbonate, 77.4 g of potassium carbonate, 4.6 g of potassium iodide, and 540 ml of N, N-dimethylformamide are placed in a flask, and heated and stirred at 105 to 110: did. To this, 80 g of 6,7-difluoro π-hydroxy-2--2-merylenecaptoquinolin-3-ethylcarboxylate obtained in the same manner as in Example 1 was added with N, A solution dissolved in 1400 ml of N-dimethylformamide was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ice, and dried. Closing from mixed solvent of form and formanol (10: 1)
BB  BB
して無色結晶 41.2gを得た。 融点 200〜 202で  This gave 41.2 g of colorless crystals. With a melting point of 200-202
発明の効果  The invention's effect
本発明に係る製法に従えば、 短い工程で効率よ く 目的の化合物 6, 7-ジフルォ 口 -4一ヒ ド σキ シ -2—メ ルカ プ ト キノ リ ン- 3—カ ルボ ン酸了ルキルエステル [ I ] を製造する こ とができ る。  According to the production method according to the present invention, the desired compound 6,7-difluoro mouth-4-1hi sigma-2-oxo-mercaptoquinoline-3-carboxylate can be efficiently prepared in a short process. It can produce alkyl esters [I].

Claims

/04506 1 1 請 求 の 範 囲 / 04506 1 1 Scope of request
1. 一般式 [ I I ]
Figure imgf000013_0001
で表される化合物を塩基の存在下、 閉環反応に付すことを特徴とす る一般式 [ I ] 1. General formula [II]
Figure imgf000013_0001
Wherein the compound represented by the general formula [I] is subjected to a ring-closure reaction in the presence of a base.
O0R1
Figure imgf000013_0002
で表されるキノ リ ンカ ルボン酸誘導体の製法。 式中、 R1 、 R 2 は 同一又は異なつて了ルキルを表す。 O0R 1
Figure imgf000013_0002
A method for producing a quinoline carboxylic acid derivative represented by the formula: In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent alkyl.
PCT/JP1993/001181 1992-08-25 1993-08-24 Process for producing quinolinecarboxylic acid derivative WO1994004506A1 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs

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JPS57136588A (en) * 1981-02-18 1982-08-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Carboxylic acid derivative
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US4550104A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines

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