WO1992014478A1 - Process for producing a medical composition with a bone marrow protective effect and an anti-neoplastic effect - Google Patents

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WO1992014478A1
WO1992014478A1 PCT/EP1992/000361 EP9200361W WO9214478A1 WO 1992014478 A1 WO1992014478 A1 WO 1992014478A1 EP 9200361 W EP9200361 W EP 9200361W WO 9214478 A1 WO9214478 A1 WO 9214478A1
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medicament
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Definitions

  • the invention relates to the manufacture of a medicament preparation for achieving a bone marrow-protective effect by stimulating leukocyte proliferation, a pharmaceutical preparation which contains such a medicament, and a medicament kit and a method for stimulating leukocyte proliferation and for producing an antineoplastic Effect.
  • leukopenia occurs in patients who are treated with chemotherapy with cytostatics or with radiation, which can lead to a possibly severe anemia through thrombopenia. For this reason, cytostatics cannot be administered in unrestrictedly high doses in chemotherapy.
  • the aim of the invention is therefore to overcome the aforementioned parts.
  • Such a product is already marketed under the name Coiibi ⁇ genS as a medicament by Laves-Arzneistoff GmbH GmbH Ronnenberg / Hanover in Germany, both as an oral solution and as an injectable solution.
  • an ampoule intended for injection contains 2 ml of a protein-free solution of the metabolic products of four trillion E. coli bacteria.
  • Indications for this medicinal product are intestinal disorders of organic and functional genesis, especially with spastic symptoms, Crohn's disease, ulcerative collitis, urticaria, eczema, purpura, food allergy, bronchial asthma, spastic bronchitis, acne and migraines.
  • Indications for the oral drinking solution are disorders of the motility and permeability of the intestinal mucosa, their damage, damage to the intestinal flora after the use of chemotherapy and antibiotic therapy, intestinal metabolic and resorption disorders, gastroenteritis salmonellosa, colidyspepsia, especially in small children and infants, endogenous enzyme, chronic loss of appetite and umbilical colic indicated.
  • a filtrate essentially shows a polysaccharide component which consists mainly of glucose, galactose and xylose. Also included
  • REPLACEMENT LEAF are peptide components which essentially contain asparagine, glutamic acid, alanine, glycerol, lysine and leucine. There is also a small proportion of fatty acids, in particular palmitic, stearic and oleic acid. Finally, small amounts of 3-hydroxymyristic acid and small amounts of bacterial endotoxin can also be found in this filtered solution from E. coli extract.
  • the invention therefore relates to a method for producing a medicament for the above-mentioned new indications using a bacteria- and protein-free filtrate containing the metabolic products of E. coli cultures.
  • a method for producing a medicament for the above-mentioned new indications using a bacteria- and protein-free filtrate containing the metabolic products of E. coli cultures is very particularly suitable for use in chemotherapy with cytostatics on cancer patients.
  • the agent is also effective in radiation therapy.
  • the patient is usually given at least one of the two pharmaceutical preparations in advance over a period of 2 hours to 5 minutes, expediently over 1 to 0.5 hours before administration of the cytostatic agent or radiation. All of the two drugs are preferably administered. Even if the pre-release is carried out 1 to 2 days before the radiation and / or chemotherapy, there are good effects. Even with a continuous oral. Administration, the surprising effect on which the invention is based is found.
  • the protective effect on which the invention is based can be achieved for all known chemical cytostatics.
  • the combination with the medicament produced according to the invention is subject to the usual conditions known to the doctor. selected for the respective tumor type.
  • Preferred cytostatics for application to colon and gastric carcinoma are fluorouracil, and for breast cancer fluorouracil, cyclophosphate, epirubicin, methotrexate, to squamous cell carcinoma. Vepesid and Platinex.
  • the medicament produced according to the invention has a particularly good effect on squamous cell carcinoma.
  • the pharmaceutical manufactured according to the invention is therefore particularly suitable for the treatment of those tumors which have already undergone multiple cytotoxic chemotherapy and which otherwise show a very unfavorable response.
  • the medicament produced in accordance with the invention is therefore particularly particularly suitable for the treatment of metastatic tumors.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical preparation which, in combination, precedes the metabolic products.
  • E. coli-containing extract as a bacterial and protein-rich filtrate and an extract from Ginkgo biloba leaves.
  • the production of such extracts is known and these can already be purchased from various manufacturers. For example, Dr. Willmar Schwabe, Düsseldorf, Germany marketed an extract standardized on ginkgo-flavone glycosides under the name TeboninR as a drug, drops and infusion ampoules.
  • antineoplastic effect of the combined drugs cytostatics and the E. coli metabolic products can be increased even further if additional substances are administered which are contained in an extract from Ginkgo biloba leaves. Through the additional administration of such an extract, even those tumors and metastases show remission that have not previously responded to any medication or any other form of therapy. An increased effect can also be found in radiation therapy.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical preparation which, in combination, contains the metabolites from E. coli as a bacteria- and protein-free filtrate and an extract from Ginkgo biloba leaves.
  • the pharmaceutical preparation can contain the metabolic products from E. coli and the extract from ginkgo biloba leaves both in mixed form and spatially separated for simultaneous, separate or staggered use.
  • the extract from ginkgo leaves according to ginkgo-flavone glycosides is preferably contained in the pharmaceutical preparation according to the invention in a standardized manner.
  • coli metabolic products and / or the extract from ginkgo leaves is preferably in an intravenously administrable form and expediently as an infusion and / or as injection ampoules.
  • the effect according to the invention can also be achieved by continuous oral administration of ginkgo extract and E. coli filtrate.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention additionally contains a cytostatic in spatially separate form for simultaneous, separate or staggered use.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention is preferably used before the use of radiation and / or cytostatics applied as a default. It is preferably suitable for the treatment of tumor diseases, in particular for the treatment of breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, sarcoma, bile duct cancer, colon cancer or melanoma.
  • Example 1 As described in Example 1, other patients who had gastric carcinoma, esophageal carcinoma and squamous cell carcinoma. and who previously did not respond to therapy, successfully with a combination of ginkgo extract, E. coli filtrate and cytostatic treated. In all cases a clear remission could be achieved by administration of the pharmaceutical combination according to the invention.

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Abstract

A medicament having an anti-neoplastic effect and a bone marrow protective effect by stimulation of leukocyte proliferation eliminates the detrimental effects of the administration of cytostatic drugs to or irradiation of cancer patients. A medicament of this type contains at least one or several metabolic products extracted from E. coli cultures as a bactery- and protein-free filtrate. In a preferred embodiment, a medicament of this type additionally contains an extract of ginkgo-biloba leaves. The medicament contains the active substances as a kit, combined so as to be administered at the same time, separately or successively, if necessary with a cytostatic agent.

Description

Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung z. Erzielung eines knochenmarksprotektiven Effektes und einer antineoplastischen Wirkung Process for the preparation of a pharmaceutical preparation e.g. Achieving a bone marrow-protective effect and an antineoplastic effect
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer Arzneizuberei¬ tung zur Erzielung eines knochenmarksprotektiven Effektes durch Stimulierung der Leukozytenproliferation, eine pharma¬ zeutische Zubereitung, die ein solches Arzneimittel enthält, sowie einen Arzneimittel-Kit und ein Verfahren zur Stimulie¬ rung der Leukozytenproliferation und zur Erzeugung einer antineoplastischen Wirkung.The invention relates to the manufacture of a medicament preparation for achieving a bone marrow-protective effect by stimulating leukocyte proliferation, a pharmaceutical preparation which contains such a medicament, and a medicament kit and a method for stimulating leukocyte proliferation and for producing an antineoplastic Effect.
Die Behandlung von Tumorpatienten wird auch heute noch ir wesentlichen durch chirurgische Eingriffe, durch Bestrahlung, durch Eingriffe in das Hormonsystem bei endokrinen Tumoren, durch immunstimulierende Mittel und/oder mittels einer zyto- statischen Chemotherapie durchgeführt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß, insbesondere bei der Anwendung von Bestrahlung und von Zytostatika, das psychische und körperliche Allge¬ meinbefinden der Patienten ganz erheblich beeinträchtigt wird. Dabei treten zahlreiche, zum Teil gefährliche Nebenwir¬ kungen auf, die durch die allgemeine Hemmung der Regeneration von solchen Geweben hervorgerufen werden, die rasch prolife- rieren bzw. sich rasch erneuern. Ein solches System ist auch das blutbildende System, von dem bekannt ist, daß es bei Bestrahlung und/oder einer Zytostatika-Therapie besonders beeinträchtigt wird. Dementsprechend treten bei Patienten, die bei einer Chemotherapie mit Zytostatika bzw. mit Strahlen behandelt werden, eine Leukopenie auf, die über eine Thrombo- penie zu einer ggfs. schwer verlaufenden Anämie führen kann. Aus diesem Grunde kann bei einer Chemotherapie das Zytostati- kum nicht in uneingeschränkt hohen Dosen appiizier werden. Die Erfindung hat daher zum Ziel, die zuvor genannten Kach¬ teile zu überwinden.The treatment of tumor patients is still essentially carried out today by surgical interventions, by radiation, by interventions in the hormonal system in endocrine tumors, by immunostimulating agents and / or by means of cytostatic chemotherapy. However, it has been shown that, particularly when using radiation and cytostatics, the psychological and physical well-being of the patient is considerably impaired. Numerous, in some cases dangerous, side effects occur which are caused by the general inhibition of the regeneration of tissues which rapidly proliferate or renew themselves rapidly. Such a system is also the hematopoietic system, which is known to be particularly affected by radiation and / or cytostatics therapy. Accordingly, leukopenia occurs in patients who are treated with chemotherapy with cytostatics or with radiation, which can lead to a possibly severe anemia through thrombopenia. For this reason, cytostatics cannot be administered in unrestrictedly high doses in chemotherapy. The aim of the invention is therefore to overcome the aforementioned parts.
Es ist bekannt, aus Escherichia coli-Kulturen ein bakterien- und eiweißfreies Filtrat von Stoffwechselprodukten herzustel¬ len. Ein solches Filtrat ist beispielsweise dadurch erhält¬ lich, daß man E. coli-Bakterien fünf Tage lang in einer Kultur züchtet. Nach dem Abtöten der Bakterien werden die StoffWechselprodukte mittels einer Filtration extrahiert. Das Extrakt enthält nach der Filtration die Stoffwechselprodukte pyrogenfrei.It is known to produce a bacterial and protein-free filtrate of metabolic products from Escherichia coli cultures. Such a filtrate can be obtained, for example, by growing E. coli bacteria in a culture for five days. After the bacteria have been killed, the metabolic products are extracted by filtration. After filtration, the extract contains the metabolites pyrogen-free.
Ein derartiges Produkt wird unter der Bezeichnung CoiibiαgenS bereits als Arzneimittel von der Firma Laves-Arzneimittei GmbH Ronnenberg/Hannover in Deutschland sowohl als oral anzu¬ wendende als auch als zu injizierende Lösung vertrieben. Dabei enthält beispielsweise eine zur Injektion vorgesehene Ampulle 2 ml einer eiweißfreien Lösung der Stof weσhselpro- dukte von vier Billionen E. coli-Bakterien.Such a product is already marketed under the name CoiibiαgenS as a medicament by Laves-Arzneimittel GmbH GmbH Ronnenberg / Hanover in Germany, both as an oral solution and as an injectable solution. For example, an ampoule intended for injection contains 2 ml of a protein-free solution of the metabolic products of four trillion E. coli bacteria.
Als Indikationen für dieses Arzneimittel gelten Darmstörun¬ gen organischer und funktioneller Genese, vor allem mit spa¬ stischen Erscheinungen, Morbus Crohn, Collitis Ulcerosa, Urticaria, Ekzem, Purpura, Nahrungsmittelallergie, Asthma bronchiale, spastische Bronchitis, Akne und Migräne. Für die oral anzuwendende Trinklösung sind als Indikationen Störungen der Motilität und Permeabilität der Darmschleimhaut, deren Schäden, Schädigung der Darmflora nach Anwendung von Che o- und Antibiotikatherapie, intestinal bedingte Stoffwechsel- und ResorptionsStörungen, Gastroenteritis salmonellosa, Coli- dyspepsie insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen, endo¬ genes Enzym, chronische Appetitlosigkeit und Nabelkolik angegeben. Bei der Analyse zeigt ein solches Filtrat im we¬ sentlichen einen Polysaccharidanteil auf, der vcr allem aus Glucose, Galactose und Xylose besteht. Ebenfalls enthaltenIndications for this medicinal product are intestinal disorders of organic and functional genesis, especially with spastic symptoms, Crohn's disease, ulcerative collitis, urticaria, eczema, purpura, food allergy, bronchial asthma, spastic bronchitis, acne and migraines. Indications for the oral drinking solution are disorders of the motility and permeability of the intestinal mucosa, their damage, damage to the intestinal flora after the use of chemotherapy and antibiotic therapy, intestinal metabolic and resorption disorders, gastroenteritis salmonellosa, colidyspepsia, especially in small children and infants, endogenous enzyme, chronic loss of appetite and umbilical colic indicated. In the analysis, such a filtrate essentially shows a polysaccharide component which consists mainly of glucose, galactose and xylose. Also included
ERSATZBLATT sind Peptidkomponenten, die im wesentlichen Asparagin, Gluta¬ minsäure, Alanin, Glycerin, Lysin und Leucin enthalten. Eben¬ falls vor liegt ein geringer Anteil an Fettsäuren, und zwar insbesondere an Palmitin-, Stearin- und Ölsäure. Schließlich sind auch noch geringe Mengen an 3-Hydroxymyristinsäure sowie geringe Mengen an bakteriellem Endotoxin in dieser filtrier¬ ten Lösung aus E. coli-Extrakt zu finden.REPLACEMENT LEAF are peptide components which essentially contain asparagine, glutamic acid, alanine, glycerol, lysine and leucine. There is also a small proportion of fatty acids, in particular palmitic, stearic and oleic acid. Finally, small amounts of 3-hydroxymyristic acid and small amounts of bacterial endotoxin can also be found in this filtered solution from E. coli extract.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich das zuvor genannte Ziel, nämlich die Leukozytenproliferation zu stimu¬ lieren und damit einen knochenmarksprotektiven Effekt zu bewirken, insbesondere bei Bestrahlung und/oder der chemothe¬ rapeutischen Behandlung mit Zytostatika, erreichen läßt, wenn man zumindest eines oder auch mehrere der Stoffwechselproduk¬ te von E. coli-Bakterien verabreicht, die aus E. coli-Kultu- ren als bakterien- und eiweißfreies Filtrat erhältlich sind.Surprisingly, it has now been found that the aforementioned goal, namely to stimulate leukocyte proliferation and thus to bring about a bone marrow-protective effect, in particular with radiation and / or chemotherapeutic treatment with cytostatics, can be achieved if at least one or also administered several of the metabolic products of E. coli bacteria, which are available from E. coli cultures as bacteria and protein-free filtrate.
Zweckmäßigerweise werden jedoch mehrere dieser Stoffwechsel¬ produkte bzw. das gesamte Filtrat verabreicht. Überraschen¬ derweise hat sich gezeigt, daß durch die Verabreichung von solchen Stoffwechselprodukten dieses Filtrates auch eine antineoplastische Wirkung erzeugt wird.Advantageously, however, several of these metabolic products or the entire filtrate are administered. Surprisingly, it has been shown that the administration of such metabolites of this filtrate also produces an antineoplastic effect.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels für die -zuvor genannten neuen Indikatio¬ nen unter Verwendung eines die StoffWechselprodukte von E. coli-Kulturen enthaltendes bakterien- und eiweißfreien Fil¬ trates. Ein solches Verfahren ist ganz besonders geeignet zur Anwendung bei der Chemotherapie mit Zytostatika an Krebspa¬ tienten. Auch bei der Strahlentherapie ist das Mittel wirk¬ sam. Bevorzugt ist es, das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel getrennt von der Applikation der Zytostatika gleichzeitig oder auch zeitlich abgestuft zu verwenden. Be¬ sonders bevorzugt ist es jedoch, dieses Arzneimittel ein- oder mehrmalig vor der Gabe von Zytostatika zu verabreichen. Dabei hat sich sowohl eine einmalige Vorabgabe vor Beginn der zytostatischen Chemotherapie als auch eine Vorabσabe jeweils vor der einzelnen Applikation der Zytostatika als zweckmäßig erwiesen.The invention therefore relates to a method for producing a medicament for the above-mentioned new indications using a bacteria- and protein-free filtrate containing the metabolic products of E. coli cultures. Such a method is very particularly suitable for use in chemotherapy with cytostatics on cancer patients. The agent is also effective in radiation therapy. It is preferred to use the medicament produced according to the invention separately from the application of the cytostatics at the same time or also in time. However, it is particularly preferred to administer this medicament one or more times before the administration of cytostatics. Both a one-time pre-release before the start of the cytostatic chemotherapy and a pre-release before the individual application of the cytostatics have proven to be expedient.
Üblicherweise erhält der Patient über eine Zeit von 2 Stunden bis 5 Minuten, zweckmäßigerweise über 1 bis 0,5 Stunden vor Gabe des Zytostatikums oder der Bestrahlung eine Vorabgabe zumindest einer der beiden Arzneimittelzubereitungen. Vor¬ zugsweise werden alle beide Arzneimittel verabreicht. Auch wenn die Vorabgabe 1 bis 2 Tage vor der Strahlen- und/odei Chemotherapie durchgeführt wird, ergeben sich guten Wirkun¬ gen. Sogar bei einer kontinuierlichen oraler. Verabreichung wird die der Erfindung zugrundeliegende überraschende Wirkung aufgefunden.The patient is usually given at least one of the two pharmaceutical preparations in advance over a period of 2 hours to 5 minutes, expediently over 1 to 0.5 hours before administration of the cytostatic agent or radiation. All of the two drugs are preferably administered. Even if the pre-release is carried out 1 to 2 days before the radiation and / or chemotherapy, there are good effects. Even with a continuous oral. Administration, the surprising effect on which the invention is based is found.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß sich die der Erfindung zugrundeliegende protektive Wirkung für alle be¬ kannten chemischen Zytostatika erreichen läßt. Dabei wird das in Kombination mit dem erfindungsgemäß hergestellten Arznei¬ mittel unter den dem Arzt bekannten üblichen Bedingunger. für die jeweilige Tumorart ausgewählt. Bevorzugte Zytostatika bei der Applikation bei Colon- und Magenkarzinom ist Fluoroura- cil, sowie für das Mammakarzinom Fluorouracil, Cyclophospha- id, Epirubicin, Methotrexat, beim Plattenepithelkarzinoir. Vepesid und Platinex. Neben den zuvor genannten Tumorarten zeigt das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel eine besonders gute Wirkung beim Plattenepithelkarzinoir..Surprisingly, it has been shown that the protective effect on which the invention is based can be achieved for all known chemical cytostatics. The combination with the medicament produced according to the invention is subject to the usual conditions known to the doctor. selected for the respective tumor type. Preferred cytostatics for application to colon and gastric carcinoma are fluorouracil, and for breast cancer fluorouracil, cyclophosphate, epirubicin, methotrexate, to squamous cell carcinoma. Vepesid and Platinex. In addition to the aforementioned types of tumors, the medicament produced according to the invention has a particularly good effect on squamous cell carcinoma.
Bei der Verabreichung von Zytostatika in Kombination mit dem erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel wurde überraschen¬ derweise gefunden, daß sich die durch Zytostasebehandlung hervorgerufene Leukozytendepression nicht nur vollständig vermeiden läßt, sondern daß häufig sogar mit einem Anstieg der Leukozytenzahl im Vergleich zur Ausgangssituation erhal¬ ten wird. Das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel ist daher besonders für die Behandlung solcher Tu ore geeignet, die zuvor schon mehrfach zytoεtatisch chemotherapiert worden sind und die ansonsten ein sehr ungünstiges Ansprechen zei¬ gen. Ganz besonders geeignet ist das erfindungsgemäß herge¬ stellte Arzneimittel daher bei der Behandlung von metastati- tiεierenden Tumoren.When cytostatics were administered in combination with the medicament produced according to the invention, it was surprisingly found that the leukocyte depression caused by cytostasis treatment can not only be completely avoided, but that it is often even obtained with an increase in the number of leukocytes compared to the initial situation. The pharmaceutical manufactured according to the invention is therefore particularly suitable for the treatment of those tumors which have already undergone multiple cytotoxic chemotherapy and which otherwise show a very unfavorable response. The medicament produced in accordance with the invention is therefore particularly particularly suitable for the treatment of metastatic tumors.
Erfindungsgemäß wurde auch gefunden, daß sich die zuvor be¬ schriebene antineoplastische Wirkung überraschenderweise noch weiter steigern läßt, wenn man das die E. coli-Stoffwechsel- produkte enthaltende bakterien- und eiweiß reie Filtrat und einen Extrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern verabreicht. Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zuberei¬ tung, die in Kombination einen die StoffWechselprodukte vor. E. coli enthaltenden Extrakt als bakterien- und eiweiß reies Filtrat und einen Extrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern enthält. Die Herstellung solcher Extrakte ist bekannt und diese sind bereits von verschiedenen Herstellern käuflich zu erwerben. So wird beispielsweise von der Firma Dr. Willmar Schwabe, Karlsruhe, Deutschland ein auf Ginkgo-Flavon-Glykoside stan¬ dardisierter Extrakt unter der Bezeichnung TeboninR als Dra¬ gees, Tropfen und Infusionsampullen vertrieben. Als Indika¬ tion für dieses Naturstoffpräparat wird zerebrale und peri- phere Mangeldurchblutung und Mangelernährung angegeben, wo¬ durch sich bei Hirnleistungsschwäche Symptome wie Schwindel, Ohrensausen und vor allem gefäßbedingte Kopfschmerzen und Sehstörungen verbessern lassen. Bei gef ßbedingter Innenohr¬ schwerhörigkeit verbessert das Medikament das gestörte Hör¬ vermögen sowie das Sprachverständnis. Weiterhin werden Merk- und Konzentrationsfähigkeit sowie das intellektuelle Lei¬ stungsvermögen, aber auch Angstzustände und depressive Ver¬ stimmungen und neurologische Störungen verbessert.According to the invention, it was also found that the previously described antineoplastic effect can surprisingly be increased even further by administering the bacterial and protein-free filtrate containing the E. coli metabolic products and an extract from ginkgo biloba leaves. The invention therefore also relates to a pharmaceutical preparation which, in combination, precedes the metabolic products. E. coli-containing extract as a bacterial and protein-rich filtrate and an extract from Ginkgo biloba leaves. The production of such extracts is known and these can already be purchased from various manufacturers. For example, Dr. Willmar Schwabe, Karlsruhe, Germany marketed an extract standardized on ginkgo-flavone glycosides under the name TeboninR as a drug, drops and infusion ampoules. As an indication for this natural product preparation, cerebral and peripheral deficiency blood flow and malnutrition are given, whereby symptoms such as dizziness, buzzing in the ears and, above all, vascular-related headaches and visual disturbances can be improved in the case of poor brain performance. In the case of vascular inner hearing loss, the medication improves the impaired hearing and speech comprehension. Furthermore, the ability to remember and concentrate as well as the intellectual performance, but also anxiety and depressive moods and neurological disorders are improved.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß sich die antineopla¬ stische Wirkung der kombinierten Arzneimittel Zytostatika und der E. coli-Stoff echselprodukte noch weiter steigern läßt, wenn man zusätzlich Substanzen verabreicht, die in einem Extrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern enthalten sind. Durch die zusätzliche Verabreichung eines solchen Extraktes zeigen sogar solche Tumore und Metastasen eine Remission, die zuvor auf kein Medikament oder eine andere Therapieform angespro¬ chen haben. Auch bei der Strahlentherapie ist eine gesteiger¬ te Wirkung festzustellen.According to the invention, it has now been found that the antineoplastic effect of the combined drugs cytostatics and the E. coli metabolic products can be increased even further if additional substances are administered which are contained in an extract from Ginkgo biloba leaves. Through the additional administration of such an extract, even those tumors and metastases show remission that have not previously responded to any medication or any other form of therapy. An increased effect can also be found in radiation therapy.
Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zube¬ reitung die in Kombination die Stoffwechselprodukte aus E. coli als bakterien- und eiweißfreies Filtrat und einen Ex¬ trakt aus Ginkgo-biloba-Blättern enthält. ErfindungsgemäS hat es sich gezeigt, daß die pharmazeutische Zubereitung die StoffWechselprodukte aus E. coli und den Extrakt aus Ginkgo- biloba-Blättern sowohl in gemischter Form als auch räumlich getrennt zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abge¬ stuften Anwendung enthalten kann. Vorzugsweise ist der Ex¬ trakt aus Ginkgo-Blättern nach Ginkgo-Flavon-Glykosiden standardisiert in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung enthalten. Vorzugsweise liegt das die E. coli- StoffWechselprodukte enthaltene Filtrat und/oder der Extrakt aus Ginkgo-Blättern in intravenös verabreichbarer Form und zwar zweckmäßigerweise als Infusion und/oder als Injektions¬ ampullen vor. Auch mit einer kontinuierlichen oralen Gabe von Ginkgo-Extrakt und E. coli-Filtrat läßt sich die erfindungs- gemäSe Wirkung erreichen.The invention therefore also relates to a pharmaceutical preparation which, in combination, contains the metabolites from E. coli as a bacteria- and protein-free filtrate and an extract from Ginkgo biloba leaves. According to the invention, it has been found that the pharmaceutical preparation can contain the metabolic products from E. coli and the extract from ginkgo biloba leaves both in mixed form and spatially separated for simultaneous, separate or staggered use. The extract from ginkgo leaves according to ginkgo-flavone glycosides is preferably contained in the pharmaceutical preparation according to the invention in a standardized manner. The filtrate containing the E. coli metabolic products and / or the extract from ginkgo leaves is preferably in an intravenously administrable form and expediently as an infusion and / or as injection ampoules. The effect according to the invention can also be achieved by continuous oral administration of ginkgo extract and E. coli filtrate.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zusätzlich in räumlich getrennter Form zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung ein Zytostatikum.In a particularly preferred embodiment, the pharmaceutical preparation according to the invention additionally contains a cytostatic in spatially separate form for simultaneous, separate or staggered use.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird vor¬ zugsweise vor Anwendung von Strahlung und/oder Zytostatika als Vorabgabe appliziert. Sie eignet sich vorzugsweise für die Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere zur Be¬ handlung des Mammakarzinoms, Prostatakarzinoms, Magenkarzi¬ noms, Oesophaguskarzinoms, Plattenepithelkarzinoms, Sarkoms, Gallengangkarzinoms, Colonkarzinoms oder Melanoms.The pharmaceutical preparation according to the invention is preferably used before the use of radiation and / or cytostatics applied as a default. It is preferably suitable for the treatment of tumor diseases, in particular for the treatment of breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, sarcoma, bile duct cancer, colon cancer or melanoma.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläu¬ tert werden.The invention is illustrated by the following examples.
Beispiel 1:Example 1:
18 Patienten mit einem metastatisierenden Mam akarzincm er¬ hielten als Vorabinfusion 200 mg eines Ginkgo-Extraktes dar unter der Bezeichnung TeboninR von der Firma Schwabe, Karls¬ ruhe, Deutschland erhältlich ist, vor Beginn einer zytcstati- schen Chemotherapie mit Fluorouracil. Vor jeder einzelnen Fluorouracil-Gabe wurden täglich 2 ml einer eiweißfreien Lösung, die die StoffWechselprodukte von 4 Billionen E. coli- Bakterien enthielt, verabreicht. Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 5 Tagen fortgeführt, wobei jeweils der Ginkgo-Extrakt und das E. coli-Filtrat vor der Zytostatik - Gabe intravenös verabreicht wurde. Mehrere Patienten erhiel¬ ten zusätzlich geringe Dosen weiterer Zytostatika und zwar Platinex, Vepesid, Cyklophosphamid Methotextrat und Epirubi- cin. Dabei zeigte es sich, daß an allen 18 Patienten mit Mammakarzinom eine Remission der Metastasen aufgefunden wur¬ de. Obwohl diese Patienten alle vorher mehrfach erfolglos mit einer zytostatischen Chemotherapie vorbehandelt waren.18 patients with a metastatic breast cancer received a pre-infusion of 200 mg of a ginkgo extract, which is available under the name TeboninR from Schwabe, Karlsruhe, Germany, before starting cytstatic chemotherapy with fluorouracil. Before each fluorouracil administration, 2 ml of a protein-free solution containing the metabolic products of 4 trillion E. coli bacteria were administered daily. The treatment was continued for a period of 5 days, the ginkgo extract and the E. coli filtrate being administered intravenously before the cytostatic administration. Several patients also received small doses of other cytostatics, namely Platinex, Vepesid, cyclophosphamide methotextrate and epirubicin. It was found that a remission of the metastases was found in all 18 patients with breast cancer. Although these patients had all previously been treated with cytostatic chemotherapy without success.
Beispiel 2 :Example 2:
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden weitere Patienten, die ein Magenkarzinom, Oesophaguskarzinom und ein Plattenepithel¬ karzinoir. aufwiesen, und die zuvor auf keine Therapie anspra¬ chen, erfolgreich mit einer Kombination von Ginkgo-Extrakt, E. coli-Filtrat und Zytostatikum behandelt. In allen Fällen konnte eine deutliche Remission durch Verabreichung der er¬ findungsgemäßen Arzneimittelkombination erreicht werden. As described in Example 1, other patients who had gastric carcinoma, esophageal carcinoma and squamous cell carcinoma. and who previously did not respond to therapy, successfully with a combination of ginkgo extract, E. coli filtrate and cytostatic treated. In all cases a clear remission could be achieved by administration of the pharmaceutical combination according to the invention.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizubereitung zur Erzielung eines knochenmarksprotektiven Effektes und/oder zur Erzielung einer antineoplastischen Wirkung mittels Stimulierung der Leukozytenproliferation, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man zumindest eines der Stoffwechselprodukte verwen¬ det, die aus Escherichia coli-Kulturen als bakterien- und eiweißfreies Filtrat erhältlich sind.1. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation for achieving a bone marrow-protective effect and / or for achieving an antineoplastic effect by stimulating leukocyte proliferation, characterized in that at least one of the metabolic products is used which can be obtained from Escherichia coli cultures as bacteria and protein-free filtrate are.
2. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 zur zytostatischen Chemotherapie von Krebs¬ patienten.2. A method for producing a medicament according to claim 1 for cytostatic chemotherapy of cancer patients.
3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es ein Arzneimittel zur Vorabgabe bei der zytostati¬ schen Chemotherapie ist.3. A process for the manufacture of a medicament according to one of claims 1 or 2, d a d u r c h g e k e n z e i c h n e t that it is a drug for pre-delivery in cytostatic chemotherapy.
4. Arzneimittel-Kit, enthaltend ein Arzneimittel erhält¬ lich nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 3 als Kombi¬ nationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung mit einem zytostatischen Mittel.4. Medicament kit containing a medicament obtainable by the method of claims 1 to 3 as a combination preparation for simultaneous, separate or graduated use with a cytostatic agent.
5. Pharmazeutische Zubereitung, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie zumindest eines der StoffWechselprodukte, die als bakterien- und eiweißfreies Filtrat aus E. coli- Kulturen erhältlich sind, und einen Extrakt aus Ginkgo- biloba-Blättern in Kombination enthält. - ια - *5. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one of the metabolic products, which are available as bacteria- and protein-free filtrate from E. coli cultures, and an extract of ginkgo biloba leaves in combination. - ια - *
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es die Stoffwechselprodukte und einen Extrakt aus Ginkgo-Blättern in gemischter Form enthält.6. Pharmaceutical preparation according to claim 5, which also contains the metabolic products and an extract of ginkgo leaves in a mixed form.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es die aus E. coli erhältlichen StoffWechselprodukte und den Extrakt aus Ginkgo-Blättern räumlich getrennt zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung enthält.7. Pharmaceutical preparation according to claim 5, which also contains the metabolic products obtainable from E. coli and the extract from ginkgo leaves spatially separated for simultaneous, separate or graded use.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, . d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es einen nach Ginkgo-Flavon-Gl kosiden standardi¬ sierten Extrakt enthält.8. Pharmaceutical preparation according to one of claims 5 to 7,. d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that it contains an extract standardized according to Ginkgo-Flavon-Gl kosiden.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es die aus E. coli erhältlichen StoffWechselprodukte und/oder den Extrakt aus Ginkgo-Blättern in intravenös verabreichbarer Form enthält.9. Pharmaceutical preparations according to one of claims 5 to 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that it contains the metabolic products obtainable from E. coli and / or the extract from ginkgo leaves in an intravenously administrable form.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es die aus E. coli erhältlichen StoffWechselprodukte und den Extrakt aus Ginkgo-Blättern als Infusion und/oder als Injektionsampullen enthält. 10. Pharmaceutical preparation according to one of claims 5 to 8, characterized in that it contains the metabolic products obtainable from E. coli and the extract from ginkgo leaves as an infusion and / or as injection ampoules.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in räumlich getrennter Form zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung ein Zyto¬ statikum enthält.11. Pharmaceutical preparation according to one of claims 5 to 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that it contains a cytostatic in spatially separated form for simultaneous, separate or time-graded application.
12. Verfahren zum Erzielen einer kπ chenmarksprotektiven Wirkung und/oder zum Erzielen eines antineoplastischen Effekts mittels Stimulierung der Leukozytenprolifera- tion, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein oder mehrere Stoffwechseiprodukte verwendet, die aus E. coli-Kulturen als bakterien- und eiweißfrei¬ es Filtrat erhältlich sind.12. A method for achieving a kπ medullary-protective effect and / or for achieving an antineoplastic effect by stimulating leukocyte proliferation, characterized in that one or more metabolic products are used which are available from E. coli cultures as bacteria- and protein-free filtrate are.
13. Verfahren nach Anspruch 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man es zum Schutz des Knochenmarkes bei der Strah¬ len- und/oder Zytostatikumtherapie anwendet.13. The method of claim 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that it is used to protect the bone marrow in radiation and / or cytostatic therapy.
14. Verfahren nach Anspruch 13, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die aus E. coli erhältlichen Stoffwechseiproduk¬ te vor der Anwendung von Strahlung und/oder Zytostatika als Vorabgabe appliziert.14. The method according to claim 13, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that the metabolic products obtainable from E. coli are applied prior to the application of radiation and / or cytostatics.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 14, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die aus E. coli erhältlichen Stoffwechseiprodukte zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden. 15. The method according to any one of claims 12 - 14, characterized in that the metabolic products obtainable from E. coli are used for the treatment of tumor diseases.
16. Verfahren nach Anspruch 15, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Tumorerkrankung ein Mammakarzinom, ein Prostata¬ karzinom, Magenkarzinom, Oesophaguskarzinom, Plattenepi- thelkarzinom, ein Sarkom, ein Gallengangkarzinom, ein Colonkarzinom oder ein Melanom ist.16. The method according to claim 15, and that the tumor disease is a breast cancer, a prostate cancer, gastric cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, a sarcoma, a biliary carcinoma, a colon cancer or a cancer of the colon.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Tumorerkrankung eine πtetastatisierende Tumorer¬ krankung ist.17. The method according to claim 15 or 16, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that the tumor disease is a πtetastatisierend Tumorer¬ disease.
IS. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man vorab einen Extrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern verabreicht.IS. Method according to one of claims 12 to 17, so that an extract from ginkgo biloba leaves is administered beforehand.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die aus E. coli erhältlichen Produkte und/oder den Extrakt aus Ginkgo-Blättern intravenös verabreich .19. The method according to any one of claims 12 to 18, that the products obtainable from E. coli and / or the extract from ginkgo leaves are administered intravenously.
20. Verfahren nach Anspruch 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die aus E. coli erhältlichen Produkte und den Extrakt aus Ginkgo-Blättern getrennt als Infusion und/oder als Injektion verabreicht.20. The method according to claim 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that the products obtainable from E. coli and the extract of ginkgo leaves are administered separately as an infusion and / or as an injection.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man den Extrakt aus Ginkgo-Blättern als einmalige Vorabgabe zu Beginn der Strahlen- und/oder Zytostatika- behandlung verabreicht. 21. The method according to any one of claims 18 to 20, that the extract from ginkgo leaves is administered as a one-time pre-release at the beginning of the radiation and / or cytostatic treatment.
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