WO1992008711A1 - Method for preparing tetrahydropyran derivatives - Google Patents

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WO1992008711A1
WO1992008711A1 PCT/FR1991/000871 FR9100871W WO9208711A1 WO 1992008711 A1 WO1992008711 A1 WO 1992008711A1 FR 9100871 W FR9100871 W FR 9100871W WO 9208711 A1 WO9208711 A1 WO 9208711A1
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alkyl
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Patrick Leon
Viviane Massonneau
Xavier Radisson
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Abstract

A method for preparing a tetrahydropyran derivative having general formula (I) by reducing an epoxy of general formula (II) with a mixture of lithium borohydride and a titanium derivative. In formulae (I) and (II), R1 is an alkyl radical and R2 is an alcohol function protector grouping. In formula (II), R3 is a leaving grouping (methanesulphonyloxy).

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TETRAHYDROPYRANNE PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDROPYRANE DERIVATIVES
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du tétrahydropyranne de formule générale :The present invention relates to a new process for the preparation of tetrahydropyran derivatives of general formula:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
5 dans laquelle j représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou isopropyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool, de préférence le radical triphénylméthyle.5 in which j represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or isopropyl radical, and R 2 represents a protecting group for the alcohol function, preferably the triphenylmethyl radical.
.Les produits de formule générale 0) sont des intermédiaires pour préparer stéréospécifiquement des dérivés de l'acide mévalonique selon des procédésThe products of general formula 0) are intermediates for stereospecifically preparing derivatives of mevalonic acid according to processes
10 décrits, par exemple, par Rosen et al, J. Org. Chem., 49, 3994-4003 (1984) ou dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386 ou dans le brevet américain US 4863957.10 described, for example, by Rosen et al, J. Org. Chem., 49, 3994-4003 (1984) or in the European patent applications EP-A-0303446 and EP-A-0326386 or in the American patent US 4863957.
Les dérivés analogues de l'acide mévalonique sont des produits pharmacologiquement actifs remarquables. Ce sont en particulier des inhibiteurs de 15 rhydroxy-3 méthyl-3 glutaryl-coenzyme A réductase et sont, par conséquent, des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol. De ce fait, ils sont particulièrement utiles dans la prévention ou le traitement des états hypercholestérolémiques ou hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés.Analogical derivatives of mevalonic acid are remarkable pharmacologically active products. They are in particular inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and are therefore inhibitors of cholesterol biosynthesis. Therefore, they are particularly useful in the prevention or treatment of hypercholesterolemic or hyperlipoproteinemic states, atherosclerosis and associated states.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par 20 réduction d'un époxyde de formule générale :According to the invention, the products of general formula (I) are obtained by reduction of an epoxide of general formula:
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R2 et 2 sont d comme précédemm ment et R3 représente un groupement partant tel que, par exemple, un radical de formule générale R4SO3- dans f lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle. Plus particulièrement R3 représente
Figure imgf000003_0002
wherein R 2 and d 2 are as précédemm m ent and R 3 represents a leaving group such as, for example, a radical of general formula R 4 SO 3 - in which R f 4 represents an alkyl or aryl radical. More particularly R 3 represents
25 un radical p.toluènesulfonyloxy et plus spécialement encore un radical vfy méthanesulfonyloxy.A p.toluenesulfonyloxy radical and more especially a vfy methanesulfonyloxy radical.
La réduction est effectuée au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium (L1BH4) et d'un dérivé du titane en opérant dîins un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane à une température comprise entre -20 et +30°C.The reduction is carried out using a mixture of borohydride lithium (L1BH 4 ) and a titanium derivative by operating in an organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane at a temperature between -20 and + 30 ° C.
Les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien sont les dérivés de formule TiR4 dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' (dans lequelThe titanium derivatives which are particularly suitable are the derivatives of formula TiR 4 in which the symbols R, which are identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR' radical (in which
R' représente un radical alcoyle) ou un radical OSiR^Rg dans lequel les symbolesR 'represents an alkyl radical) or an OSiR ^ Rg radical in which the symbols
R4, R5 et R& identiques ou différents, représentent un radical alcoyle (méthyle, éthyle) ou aryle (phényle). Peuvent aussi être utilisés des chélates du titane tels que les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acétylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde salicylique. Les dérivés du titane qui sont utilisés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont, par exemple, les titanates d'alcoyle de formule Ti(OR')4 tel que le titanate de butyle ou d'isopropyle, les sels d'acides carboxyliques de formule Ti(OCOR')4 ou les dérivés mixtes de formule TUOR'^OCOR n ou Ti(OR')n (OSiR^Rg)^ ou Ti(OR')2 (agent délatant) ouR 4 , R 5 and R &, identical or different, represent an alkyl (methyl, ethyl) or aryl (phenyl) radical. Can also be used titanium chelates such as titanium chelates with acetylacetone, benzoylacetone, alkyl acetylacetates or salicylic aldehyde. The titanium derivatives which are used for carrying out the process according to the invention are, for example, alkyl titanates of formula Ti (OR ′) 4 such as butyl or isopropyl titanate, the salts of 'carboxylic acids of formula Ti (OCOR') 4 or the mixed derivatives of formula TUOR '^ OCOR n or Ti (OR') n (OSiR ^ Rg) ^ or Ti (OR ') 2 (delating agent) or
TiCl2(OCOR') et les polytitanates. Ces dérivés du titane sont décrits en particulier dans "The Organic Chemistry of Titanium" par Feld et Cowe, London ButterworthsTiCl 2 (OCOR ') and polytitanates. These titanium derivatives are described in particular in "The Organic Chemistry of Titanium" by Feld and Cowe, London Butterworths
(1965).(1965).
Les dérivés du titane peuvent éventuellement être préparés in situ en introduisant dans le mélange réactionnel les réactifs nécessaires à leur formation.The titanium derivatives can optionally be prepared in situ by introducing into the reaction mixture the reagents necessary for their formation.
Parmi les dérivés du titane qui conviennent p.articulièrement bien peuvent être cités le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle.Mention may be made, among the titanium derivatives which are particularly suitable, of isopropyl titanate and butyl titanate.
Pour la mise en oeuvre du procédé, il est paiticulièrement avantageux d'utiliser au moins deux équivalents de borohydrure de lithium et au moins deux équivalents de dérivé du titane par rapport au produit de formule générale (H). Il est particulièrement avantageux d'utiliser 4 équivalents de borohydnire de lithium et 4 équivalents de dérivés du titane.For the implementation of the process, it is particularly advantageous to use at least two equivalents of lithium borohydride and at least two equivalents of titanium derivative relative to the product of general formula (H). It is particularly advantageous to use 4 equivalents of lithium borohydnire and 4 equivalents of titanium derivatives.
Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'ajouter le dérivé du titane à une solution du produit de formule générale 01) et du borohydrure de lithium.For the implementation of the process, it is particularly advantageous to add the titanium derivative to a solution of the product of general formula 01) and lithium borohydride.
Généralement, la durée de réaction est de 24 heures. De préférence, le procédé est mis en oeuvre en opérant en atmosphère inerte (azote, argon).Generally, the reaction time is 24 hours. Preferably, the process is carried out by operating in an inert atmosphere (nitrogen, argon).
Le produit de formule générale (I) peut être séparé du mél.ange réactionnel selon les techniques habituelles. Généralement, le mélange réactionnel est traité par l'eau ou par une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin (soude) puis est extrait par un solv-ant organique convenable tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane.The product of general formula (I) can be separated from the reaction mixture according to the usual techniques. Generally, the reaction mixture is treated with water or with an aqueous solution of an alkali hydroxide (soda) and then is extracted with a suitable organic solvent such as methylene chloride or dichloroethane.
Le produit de formule (I), qui est séparé de la phase organique, peut éventuellement être purifié, p-ar exemple, par chromatographie.The product of formula (I), which is separated from the organic phase, can optionally be purified, for example, by chromatography.
Les produits de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer les dérivés analogues de l'acide mévalonique par application de méthodes connues.The products of general formula (I) can be used to prepare analogous derivatives of mevalonic acid by application of known methods.
.Ainsi, le produit die formule générale (I) obtenu par le procédé selon l'invention peut être transformé en produit de formule générale :Thus, the product of general formula (I) obtained by the process according to the invention can be transformed into a product of general formula:
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R2 et R2 sont définis comme précédemment, dont le groupement protecteur R2 est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générée :
Figure imgf000005_0001
in which R 2 and R 2 are defined as above, whose protective group R 2 is replaced by a hydrogen atom to obtain the product of formula generated:
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Rj et R" sont définis comme précédemment, qui est oxydé en aldéhyde de formule générale :
Figure imgf000005_0002
in which Rj and R "are defined as above, which is oxidized to the aldehyde of general formula:
Figure imgf000005_0003
dans laquelle Rj et R" sont définis comme précédemment, qui est condensé avec un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0003
in which Rj and R "are defined as above, which is condensed with a product of general formula:
A-CH2PPlïp , Br^ dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aromatique, hétérocyclique ou alicyclique qui est rencontré dans les inhibiteurs de HMG-CoA réduct∑tse analogues de l'acide mévalonique, pour obtenir un produit de formule générale :A-CH 2 PPlïp, Br ^ in which A represents an aromatic, heterocyclic or alicyclic hydrocarbon radical which is encountered in the inhibitors of reductive HMG-CoA analogues mevalonic acid, to obtain a product of general formula:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle A, Rj et R" sont définis comme précédemment dont les groupements Rj et Si(R")3 sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
in which A, Rj and R "are defined as above whose Rj and Si (R") 3 groups are replaced by hydrogen atoms to obtain a product of general formula:
OHOH
Figure imgf000006_0002
qui est oxydé en produit de formule :
Figure imgf000006_0002
which is oxidized to the product of formula:
Figure imgf000006_0003
dans laquelle A est défini comme précédemment, qui est un dérivé analogue de 1 ' acide mévalonique.
Figure imgf000006_0003
in which A is defined as above, which is an analogous derivative of mevalonic acid.
Les produits de formule générale (H) peuvent être obtenus selon le procédé décrit par Tatsuta et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 2525-2530 (1988).The products of general formula (H) can be obtained according to the method described by Tatsuta et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 2525-2530 (1988).
L'exemple suivant illustre la présente invention.The following example illustrates the present invention.
EXEMPLE A une solution de 2,5 g d'époxy-3α,4α-méthanesulfonyloxy-EXAMPLE To a solution of 2.5 g of epoxy-3α, 4α-methanesulfonyloxy-
5β-mémoxy-6α-triphénylmémoxyméthyl-2β-tétrahydropyranne( 5 mmoles) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -10°C, sous atmosphère d'argon, 0,45 g de borohydrure de lithium (20 mmoles). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute, à -10°C, 6 cm3 de tétraisopropoxyde de titane (20 mmoles). On agite pendant 4 heures à -10°C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. Après refroidissement à une température voisine de -10°C, on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène puis 3 cm3 d'eau. Après filtration et décantation, la phase org.anique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat, on obtient 2 g d'hydroxy-4α-méthoxy-6α-triphénylméthoxyméthyl-2β- tétrahydropyranne sous forme de cristaux fondant à 98-99°C. 5β-memoxy-6α-triphenylmoxoxethyl-2β-tetrahydropyran (5 mmol) in 25 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, 0.45 g of lithium borohydride (20 mmol) is added at -10 ° C, under an argon atmosphere. Stirred for 20 minutes and then added, at -10 ° C, 6 cm3 of titanium tetraisopropoxide (20 mmol). The mixture is stirred for 4 hours at -10 ° C. and then for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After cooling to a temperature in the region of -10 ° C., 50 cm3 of methylene chloride and then 3 cm3 of water are added. After filtration and decantation, the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate. After filtration and dry concentration of the filtrate, 2 g of hydroxy-4α-methoxy-6α-triphenylmethoxymethyl-2β-tetrahydropyranne are obtained in the form of crystals, melting at 98-99 ° C.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale :1 - Process for the preparation of a tetrahydropyran derivative of general formula:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale :
Figure imgf000008_0001
in which R 2 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and R 2 represents a group which protects the alcohol function, characterized in that an epoxide of general formula is reduced:
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Rj et R2 sont définis comme précédemment et R représente un groupement partant, au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium et d'un dérivé du titane, et isole le produit obtenu.
Figure imgf000008_0002
wherein Rj and R 2 are defined as above and R represents a leaving group, by means of a mixture of lithium borohydride and a titanium derivative, and isolates the product obtained.
2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale (H) dîins laquelle R3 représente un radical R4-SO3- dans lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle.2 - Process according to claim 1 for the preparation of a tetrahydropyran derivative of general formula (I) characterized in that an epoxide of general formula (H) is reduced which R 3 represents a radical R 4 -SO 3 - in which R 4 represents an alkyl or aryl radical.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le groupement protecteur de la fonction alcool est le radical triphénylméthyle.3 - Method according to one of claims 1 or 2 characterized in that the protective group of the alcohol function is the triphenylmethyl radical.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi les dérivés de formule TiR dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle ou un radical OSiR4R5Rg dans lequel les symboles R4, R5 et R , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou aryle et les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde saUcylique. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle. t4 - Method according to one of claims 1, 2 or 3 characterized in that the titanium derivative is chosen from derivatives of formula TiR in which the symbols R, identical or different, represent a halogen atom or an OR radical 'or OCOR' in which R 'represents an alkyl radical or an OSiR 4 R 5 Rg radical in which the symbols R 4 , R 5 and R, identical or different, represent an alkyl or aryl radical and the chelates of titanium with acetylacetone, benzoylacetone, alkyl acylacetates or saUcylic aldehyde. 5 - Process according to claim 4 characterized in that the titanium derivative is chosen from isopropyl titanate and butyl titanate. t
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on utilise au moins 2 moles de borohydrure de lithium et au moins 2 moles de dérivé6 - Method according to one of claims 1 to 5 characterized in that at least 2 moles of lithium borohydride and at least 2 moles of derivative are used
5 du titane par mole d'époxyde de formule générale (H).5 of titanium per mole of epoxide of general formula (H).
7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les éthers.7 - Method according to one of claims 1 to 6 characterized in that one operates in an organic solvent chosen from ethers.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le tétrahydrof uranne, le dioxanne et le diméthoxyéthane.8 - Process according to claim 7 characterized in that the solvent is chosen from tetrahydrof uranne, dioxane and dimethoxyethane.
10 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -10 et +30°C. 10 9 - Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that one operates at a temperature between -10 and + 30 ° C.
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