WO1991015473A1 - Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO1991015473A1
WO1991015473A1 PCT/FR1991/000268 FR9100268W WO9115473A1 WO 1991015473 A1 WO1991015473 A1 WO 1991015473A1 FR 9100268 W FR9100268 W FR 9100268W WO 9115473 A1 WO9115473 A1 WO 9115473A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
acid
formula
methyl ester
Prior art date
Application number
PCT/FR1991/000268
Other languages
English (en)
Inventor
Boubia Benaissa
Charles Mioskowski
François Bellamy
Original Assignee
Laboratoires Fournier S.C.A.
Laboratoire Chauvin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Fournier S.C.A., Laboratoire Chauvin filed Critical Laboratoires Fournier S.C.A.
Publication of WO1991015473A1 publication Critical patent/WO1991015473A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • Leukotriene antagonists process for their preparation and their use in therapy
  • the present invention relates, as industrial products, useful in particular as new leukotriene antagonists, to the compounds of formulas I and the below, their enantiomers and diastereoisomers. It also relates to the preparation process and the therapeutic use of these new products.
  • X represents the group - (CH 2 ) 2 -, the group - (CH 2 ) 3 - or the group -CH 2 OCH 2 -,
  • - R represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or an alkali metal atom
  • C 1 -C 4 alkyl group is meant here a branched or linear hydrocarbon residue containing 1 to 4 carbon atoms, the preferred alkyl group being the methyl group.
  • stereochemical elements are present: a double bond whose configuration is not fixed, on the one hand, and 2 asymmetric carbons (represented * and ** in table I below), on the other hand.
  • the present invention relates to the different stereoisomers obtainable by combining the 2 possible configurations of the double bond and the 2 possible configurations of each of the asymmetric carbons as well as the mixtures of these stereoisomers.
  • the compounds of formula I are salifiable. Consequently, the invention relates in particular to metal salts alkali metals (especially the Na, K and Li salts) of the compounds of formula I.
  • the preferred alkali metal salts are the potassium and sodium salts.
  • the compounds of formula I can also exist in lactonic form la.
  • the lactones of formula la are obtained by internal cyclization intervening between the hydroxy group and the carboxy group carried by the same chain.
  • R is a C1-C4 alkyl group as indicated above, in a polar organic solvent, in particular a C 1 -C 4 alcohol, such as for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanols, and preferably alcohol corresponding to group R, at a temperature between 15oC and 60oC, in particular at room temperature (15-25oC), in the presence of a base, preferably an organic base, for example an amine such as triethylamine, to obtain a compound of formula I or la where R and R 'each represent a C 1 -C 4 alkyl group;
  • a polar organic solvent in particular a C 1 -C 4 alcohol, such as for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanols, and preferably alcohol corresponding to group R, at a temperature between 15oC and 60oC, in particular at room temperature (15-25oC), in the presence of a base, preferably an organic base
  • the ester of formula I or the saponified is saponified, in particular in the presence of a mineral base or of an alkali metal alcoholate, such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium methylate, to obtain an alkali metal salt of the compound of formula I wherein R is an alkali metal atom; (iii) if necessary, by acid hydrolysis of said alkali metal salt thus obtained, a compound of formula I is obtained in which R represents the hydrogen atom.
  • the intermediate compounds of formula II are new compounds and constitute another of the objects of the invention.
  • a therapeutic composition is recommended, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from the group consisting of the products of formulas I and Ia, their enantiomers and their diastereoisomers .
  • the active ingredient intervenes in a therapeutically effective amount.
  • the compounds of formulas I and la, their enantiomers and their diastereoisomers are useful in therapy as leukotriene antagonists. They are particularly useful in the prevention and treatment of asthma, allergic or non-allergic rhinitis, chronic bronchitis, hypersensitivity reactions (such as anaphylactic shock, dermatitis, contact eczema, hives), psoriasis, cardiovascular disease (such as coronary ischemia, myocardial infarction, shock due to endotoxin or trauma), kidney disease (such as glomerulonephritis and transplant rejection ), gastrointestinal diseases (such as ulcers, gastritis, intestinal inflammations such as ulcerative colitis or enteritis), brain diseases (such as ischemia, migraine) and eye inflammations (such as conjunctivitis).
  • hypersensitivity reactions such as anaphylactic shock, dermatitis, contact eczema, hives
  • psoriasis cardiovascular disease (such as coronary ischemia
  • a leukotriene antagonist substance and belonging to the group consisting of the compounds of formulas I and la, their enantiomers and their diastereoisomers is recommended for obtaining a medicament intended for preventing or cure a medical condition in which leukotrienes are involved.
  • PREPARATION XVI Obtaining the methyl ester of 3- (2- (4- (5- (phenyl-2-pentenyl) phenyl) ethenyl) -oxiranepropanoic acid [(2R, cis) - (E, Z)] - ( +) and [(2R, cis) - (Z, Z)] - (+)
  • PREPARATION XIX Obtaining the methyl ester of 3- (2- (4- (5- (phenyl-2-pentenyl) phenyl) ethenyl) -oxiranepropanoic acid [(2R, trans) - (E, Z)] - ( +) and [(2B, trans) - (Z, Z)] - (-)
  • leukotrienes of the products according to the invention was demonstrated according to the following operating protocol: the study is carried out using ileum of male guinea pigs of Dunkin Hartley strain weighing from 250 to 300 g according to the technique of HOLROYDE MC, GHELANI AM European Journal of Pharmacology 1983; 90: 251-255. Ileum segments with a length of about 1.5 cm are placed in a 10 ml tank containing 7.5 ml of a Tyrode solution maintained at 37oC and aerated by an O 2 / CO 2 95/5 (v / v) mixture. These fragments are suspended under a tension of 1 g from an isometric sensor.
  • a histamine solution (10 -5 M) is added to the tank, the contractions of the ileum are recorded.
  • Several stimulations, each followed by rinsing the preparation, are carried out.
  • the Tyrode solution (T 1 ) is replaced by a second Tyrode solution (T 2 ) to which is added mepyramine (10 -6 M), atropine (10 -6 M ) and indomethacin (2.8.10 -6 M).
  • LTD 4 at a concentration of 4.10 -9 M is then added near the ileum and the contractions of the organ are recorded for approximately 5 minutes.
  • a concentration giving 50% of activity (EC 50 ) is calculated using a modeling by method of least squares (in table II, one indicated the difference in parentheses).
  • the compounds according to the invention can be formulated for oral, topical administration or in the form of an aerosol or an ophthalmological preparation. They can be administered alone or in combination with an antihistamine agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, utiles notamment en tant que substances antagonistes de leucotriènes, des composés choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les produits de formule (I), (ii) les produits de formule (Ia) dans lesquelles: Y représente le groupe -(CH2)2-CH3 ou le groupe phényle, le symbole (alpha) représente une double liaison de configuration cis (Z) ou trans (E), X représente le groupe -(CH2)2-, le groupe -(CH2)3- ou le groupe -CH2OCH2-, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome de métal alcalin, R' représente un groupe alkyle en C1-C4; et (iii) leurs énantiomères et diastéréoisomères.

Description

Antagonistes de leucotriènes, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
La présente invention concerne en tant que produits industriels, utiles notamment comme nouveaux antagonistes de leucotriènes, les composés de formules I et la ci-après, leurs énantiomères et diastéreoisomères. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits .
Les composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par :
(i) les produits de formule
(I)
Figure imgf000003_0001
(ii) les produits de formule
(la)
Figure imgf000003_0002
dans lesquelles : - Y représente le groupe -(CH2)2-CH3 ou le groupe phényle,
- le symbole représente une double liaison
Figure imgf000004_0001
de configuration cis (Z) ou trans (E),
X représente le groupe -(CH2)2-, le groupe -(CH2)3- ou le groupe -CH2OCH2-,
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome de métal alcalin,
- R' représente un groupe alkyle en C1-C4 ; et
(iii) leurs énantiomères et diastéreoisomères,
Par groupe alkyle en C1 -C4 , on entend ici un reste hydrocarboné , ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle.
Les produits selon l'invention sont représentés par la formule I et la forme lactonique correspondante de formule la.
Dans ces formules des éléments stéréochimiques sont présents : une double liaison dont la configuration n'est pas fixée, d'une part, et 2 carbones asymétriques (représentés * et ** dans le tableau I ciaprès), d'autre part.
La présente invention concerne les différents stéréoisomères pouvant être obtenus par combinaison des 2 configurations possibles de la double liaison et des 2 configurations possibles de chacun des carbones asymétriques ainsi que les mélanges de ces stéréoisomères.
Les composés de formule I sont salifiables. Par suite l'invention concerne en particulier les sels de métaux alcalins (notamment les sels de Na, K et Li) des composés de formule I. Les sels de métaux alcalins préférés sont les sels de potassium et de sodium.
Les composés de formule I peuvent également exister sous forme lactonique la. Selon un autre objet de l'invention, on vise les lactones de formule la obtenues par cyclisation interne intervenant entre le groupe hydroxy et le groupe carboxy portés par la même chaîne. Pour accéder aux composés de formule I ou la selon l'invention on préconise un procédé selon lequel
(i) on fait réagir un composé oxirane de formule :
( I I )
Figure imgf000005_0001
où Y, le symbole
Figure imgf000005_0003
~ et X ont les significations indiquées ci-dessus, et R représente un groupe alkyle en C1-C4, avec un ester de l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E) de formule : (III)
Figure imgf000005_0002
où R est un groupe alkyle en C1-C4 comme indiqué ci-dessus, dans un solvant organique polaire, notamment un alcool en C1-C4, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou les butanols, et de préférence l'alcool correspondant au groupe R, à une température comprise entre 15ºC et 60ºC, notamment à la température ambiante (15- 25ºC), en présence d'une base, de préférence une base organique, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule I ou la où R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ;
(ii) si nécessaire, on saponifie l'ester de formule I ou la ainsi obtenu, notamment en présence d'une base minérale ou d'un alcoolate de métal alcalin, comme par exemple la soude, la potasse ou le méthylate de sodium, pour obtenir un sel de métal alcalin du composé de formule I où R est un atome de métal alcalin ; (iii) si nécessaire, par hydrolyse acide dudit sel de métal alcalin ainsi obtenu, on obtient un composé de formule I où R représente l'atome d'hydrogène.
Les composés intermédiaires de formule II sont des composés nouveaux et constituent un autre des objets de l'invention.
Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formules I et la, leurs énantiomères et leurs diastéreoisomères . Bien entendu , dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace.
Les composés de formules I et la, leurs énantiomères et leurs diastéreoisomères sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antagonistes de leucotriènes. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement de l'asthme, des rhinites allergiques ou non allergiques, de la bronchite chronique, des réactions d'hypersensibilité (comme par exemple le choc anaphylactique, la dermite, l'eczéma de contact, l'urticaire), du psoriasis, des maladies cardiovasculaires (comme par exemple l'ischémie coronarienne, l'infarctus du myocarde, les chocs dus aux endotoxines ou à un trauma), des maladies rénales (comme par exemple la glomérulonéphrite et le rejet de greffes), des maladies gastro-intestinales (comme par exemple les ulcères, la gastrite, les inflammations intestinales telles que la colite ulcérative ou l'entérite), des maladies cérébrales (comme par exemple l'ischémie, la migraine) et des inflammations oculaires (comme par exemple la conjonctivite).
Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance antagoniste de leucotriènes et appartenant à l'ensemble constitué par les composés de formules I et la, leurs énantiomères et leurs diastéreoisomères, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou guérir un état pathologique où sont impliqués les leucotriènes.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture d'exemples de préparation qui suivent, nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Dans ces exemples la nomenclature stéréochimique est celle employée dans les "Chemicals Abstracts".
PREPARATION I Obtention de l'alcool 4-bromométhyl-benzylique
Dans un extracteur liquide-liquide on introduit 20 g (145.10-3 mole) d'alcool 4-hydroxyméthyl-benzylique dissout dans 200 ml d'acide bromhydrique à 47 %. On extrait en continu à l'éther pendant une nuit. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen de chlorure de méthylène. On obtient 26,8 g (rendement : 92 %) du produit attendu. F = 88-90ºC
PREPARATION II Obtention de l'alcool 4-(5-phényl-2-pentynyl)- benzylique
On dissout 1,95 g (15.10-3 mole) de 4-phényl-1-butyne dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Le milieu réactionnel est refroidi à - 78ºC puis on ajoute 10 ml (15.10-3 mole) de n-butyl-lithium (1,5 M). La température est ramenée à - 40ºC et on ajoute 1 g (5.10-3 mole) d'alcool 4-bromométhyl-benzylique et 2,61 ml (15.10-3 mole) d'hexaméthylphosphoramide (HMPT). Après 4 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,2 g (rendement : 92 %) du produit attendu.
RMN 1H (CDCI3) :
7,34-7,15 (m, 9H); 4,63 (s, 2H); 3,55 (t, 2H; J=2,4); 2,85 (t, 2H; J=7,5); 2,51 (tt, 2H; J=7,5 et J=2,4)
PREPARATION III
Ob tention de 4- ( 5-phényl-2-pentènyl )- benzylique (Z)
Dans 95 ml d'éthanol absolu on additionne successivement 4 g de tétrahydroborure de sodium (NaBH4) et 5 ml de soude 2N. Après filtration, 1 ml de la solution obtenue est ajouté sous argon à 0,25 g (10-3 mole.) de diacétate de nickel tétrahydraté (Ni(OCOCH3 )2, 4H2O) dissout dans 10 ml d'éthanol. Puis sous pression normale d'hydrogène et à température ambiante on additionne 0,133 ml (2.10-3 mole) d'éthylène diamine fraîchement distillée sur potasse et 2,38 g (10.10-3 mole) d'alcool 4-(5-phényl-2-pentynyl)- benzylique et la solution obtenue est agitée jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. Le milieu obtenu est filtré sur CéliteR, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatograhie sur colonne de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 2,12 g (rendement : 88 %) du produit attendu.
F = 37ºC
PREPARATION IV Obtention du 1-(bromométhyl)-4-(5-phényl-2-pentènyl)-benzène (Z)
0,428 g (1,56.10-3 mole) de tribromure de phosphore (PBr3) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1 g (3,96.10-3 mole) d'alcool 4-(5-phényl-2-pentènyl)- benzylique (Z) dans 20 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite une goutte de pyridine. Le précipité formé est filtré et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,16 g (rendement : 93 % ) d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3) :
7,71-7,36 (m, 9H); 5,96-5,90 (m,2H); 4,72 (s, 2H); 3,66 (d, 2H;
J=5,5); 3,08 (t, 2H; J=7,5); 2,88-2,78 (m, 2H).
RMN 13C (CDCl3) :
141,7; 141,2; 135,2; 129,9; 129,0; 128,8; 128,6; 128,4; 128,2; 127,9; 125,8; 35,7; 33,5; 33,1; 29,1. PREPARATION V Obtention du bromure de ( (4-(5-phenyl-2- pentènxl)phénzl)méthyl)-triphénylphosphonium (Z)
1 g (3,17.10-3 mole) de 1-(bromométhyl)-4-(5-phényl-2- pentènyl)-benzène (Z) et 0,92 g (3,49.10-3 mole) de triphénylphosphine sont dissous dans de l'acétonitrile. Après 4 heures sous agitation à température ambiante, l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite puis le produit brut visqueux obtenu est cristallisé dans l'éther anhydre. On obtient 1,76 g (rendement : 96 %) d'un solide blanc.
F = 162-164ºC.
PREPARATION VI
Obten tio n de l'ester méthylique de l'acide 3-(3-
(p hénylméthyloxym éthyl)oxiran yl)-2-propènoïque
[ ( 2S , cis )-( E ) ] -( + )
1,16 g (6.10-3 mole) de 3-(phénylméthyloxyméthyl)- oxiraneméthanol (2S, cis) sont dissous dans 15 ml de diméthylsulfoxyde anhydre sous atmosphère d'argon, puis on additionne successivement 0,48 ml (6.10-3 mole) de pyridine, 0,23 ml (3.10-3 mole) d'acide trifluoroacétique et 3,72 g (18.10-3 mole) de N,N'- méthanetétraylbis-cyclohexanamine (D.C.C). Le milieu réactionnel est agité pendant 1,5 h puis 2,59 g
(7,75.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide triphénylphosphoranylidène acétique sont ajoutés. Le mélange obtenu est maintenu sous agitation pendant 12 heures à température ambiante puis refroidi à 0ºC et hydrolyse par addition de 100 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'acide citrique et 100 ml d'éther. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite trois fois au moyen de 100 ml d'éther. Les phases organiques sont réunies puis lavées trois fois au moyen de 75 ml d'eau et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 6/4 (v/v). On obtient 1,3 g (rendement : 87 %) d'une huile incolore.
RMN 1H (CDCl3) :
7,62 (s, 5H); 6,77 (dd, J=6,5 et 15,5; 1H); 6,13 (d, J=15,5; 1H); 4,59 et 4,50 (système AB, J=12,0; 2H); 3,73 (s, 3H); 3,67-3,39
(m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) :
165,5; 141,2; 137,4; 128,2; 127,6; 127,5; 125,0; 73,1; 67,2;
57,3; 54,0; 51,5.
[α]D 25 = + 15,3º (c = 1,24 ; CHCI3)
Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-(3-(phénylméthyloxyméthyl) oxiranyl)-2-propènoïque [(2R, cis)-(E)]-(-) ayant les mêmes caractéristiques spectrales.
[α]D 25 = - 15,6° (c = 1,14 ; CHCI3) PREPARATIO N VII Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3- (phénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropano ïque (2S, cis) (-)
1,00 g (4.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-(3-(phénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque
[(2S, cis)-(E)]-(+) est dissous dans 100 ml de méthanol anhydre sous argon, puis la solution est chauffée à 45'C et 2,40 g (8.10"3 mole) d'acide 2,4,6-tri(1- méthyléthyl)-hydrazide-benzènesulfonique sont ajoutés par petites fractions pendant 4 heures. La solution est agitée pendant 15 heures à température ambiante, puis le méthanol est évaporé à 30ºC sous pression réduite. Le produit brut réactionnel obtenu est dissous dans 60 ml d'éther, lavé trois fois au moyen de 10 ml de solution de bicarbonate de sodium 1N à 0ºC puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/éther 95/5 (v/v). On obtient 0,8 g (rendement : 80 %) d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3) :
7,37-7,25 (m, 5H); 4,62 et 4,52 (système AB, J=12,0; 2H); 3,71 (s, 3H); 3,76-3,51 (m, 2H); 3,20 (td, J=4,5 et 6,0; 1H); 3,07-2,99 (m, 1H); 2,49 (t, J=6,0; 2H); 1,91-1,74 (m, 2H).
RMN 13C (CDCl3) :
172,9; 137,6; 128,3; 127,7; 73,2; 67,9; 55,2; 54,9; 51,6; 30,8; 23,4.
[α]D 25 = - 19,7° (c = 1,4 ; CHCl3)
Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-(phénylméthyloxyméthyl)- oxiranepropanoïque (2R, cis) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales.
[α]D 25 = + 19,3° (c = 1,2 ; CHCI3)
PREPARATION VIII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3- hydroxyméthyl-oxiranepropanoïque (2S,cis) (-)
A une solution de 1 g (4.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-(phénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2S,cis) (-) dans 80 ml de méthanol on ajoute 0,30 g de charbon palladié à 10 % sous argon. Le milieu réactionnel est placé ensuite sous atmosphère d'hydrogène et forte agitation pendant 1 heure, puis le catalyseur est filtré sur CéliteR et le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange cyclohexane/acétone 7/3 (v/v). On obtient 0,45 g (rendement : 70 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore.
RMN 1H (CDCI3) :
3,76 (d,J=5,5; 2H); 3,69 (s, 3H); 3,17 (td, J=5,5 et 4,0; 1H);
3,02 (td, J=6,0 et 4,0; 1H); 2,57-2,48 (m, 2H); 1,88 (td, J=6,0 et 6,0; 2H).
RMN 13C (CDCI3) :
173,6; 60,3; 56,8; 56,2; 51,9; 30,6; 22,7.
[α]D 25 = - 14,1° (c = 0,82 ; CHCI3)
Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-hydroxyméthyl oxiranepropanoïque (2R, cis) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales.
[α]D 25 = + 13, 8º (c = 0,84 ; CHCI3)
PREPARATION IX Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoϊque (2S, cis) (-)
A une solution de 1,1 g (6,9.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-hydroxyméthyloxiranepropanoïque (2S, cis) (-) dans un mélange benzène/diméthylsulfoxide 4/1 (v/v) on additionne successivement 0,54 g (6,9.10-3 mole) de pyridine et 0,40 g (3,5.10-3 mole) d'acide trifluoroacétique puis 2,87 g (13.8.10-3 mole) de N,N'-méthanetétraylbiscyclohexanamine. Après 1,5 h sous agitation le milieu réactionnel est dilué au moyen de 150 ml de benzène et agité pendant 10 minutes. Le précipité formé est éliminé par filtration et la phase organique est lavée trois fois par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange CH2Cl2/éther éthylique 8/2 (v/v) on obtient 0,85 g (rendement : 78 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore.
RMN 1H ( CDCI3) :
9,49 (d, J=5,0; 1H); 3,69 (s, 3H); 3,42-3,29 (m, 2H); 2,56 (td, J=2,5 et 6,0; 2H); 2,01 (td, J=6,0 et 6,0; 2H).
[α]D 25 = - 118,9° (c = 0,98 ; CHCI3) Selon le même mode opératoire on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 3-formyl-oxiranepropanoïque
(2R, cis) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales.
[α]D 23 = + 125,0 (c = 1,20 ; CHCI3)
PREPARATION X
Obtention du 4-(4-bromophénylméthyloxy)-2-butènol (E)
A une suspension à 0°C de 4,08 g (170.10-3 mole) de NaH dans 300 ml de tetrahydrofuranne, on additionne goutte à goutte en 15 min une solution de 30 g de 2-butène- 1,4-diol (E) dans 50 ml de tetrahydrofuranne. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on additionne, en 30 min, 0,3 g (0,81.10-3 mole) d'iodure de tétrabutylammonium et 28,41 g (0,1136 mole) de bromure de 4-bromobenzyle. Après 24 h d'agitation à température ambiante, on additionne du méthanol jusqu'à dissolution complète. La solution résultante est adsorbée sur silice et purifiée par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle 8/2 (v/v) puis acétate d' éthyle/acétone 1/1 (v/v). une distillation sous vide permet d'obtenir 18,7 g (rendement : 64 % ) d'une huile incolore.
Eb = 140ºC (0,1 mm Hg) PREPARATION XI
Obtention du 3-(4-bromophénylméthyloxyméthyl)- oxiraneméthanol (2R, trans) (+)
A une suspension à - 20°C de 0,62 g de tamis moléculaires 0,4 nm dans 40 ml de chlorure de méthylène fraîchement distillé sur CaH2 et sous atmosphère d'argon, on additionne 0,454 g (1,6.10-3 mole) d'isopropylate de titane dans 1 ml de chlorure de méthylène, 0,515 g (2.2.10-3 mole) de D (-) tartrate d'isopropyle et 3,6 ml (16.10-3 mole) d'une solution 4,4 M d'hydroperoxide de tert-butyl dans le chlorure de méthylène. Après 30 min d'agitation à - 20°C, on additionne 2,06 g (8.10-3 mole) de 4-(4- bromophénylméthyloxy)-2-butènol (E) en solution dans 4 ml de chlorure de méthylène et l'agitation est poursuivie pendant 2 h à - 20°C. Sous agitation vigoureuse on additionne ensuite 9 ml d'eau, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1' h. On additionne ensuite 2 ml d'une solution de soude à 30 % saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite deux fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur CéliteR, évaporées sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétone 8/2 (v/v). On obtient 1,86 g (rendement : 85 %) du produit attendu.
F = 52°C
[α]D 22 = + 17,68° (c = 2,12 ; CHCl3) Selon le même mode opératoire on a obtenu le 3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiraneméthanol (2S, trans) (-).
F = 51-52°C
[α]D 22 = - 17,7° (c = 2,075 ; CHCl3 )
PREPARATION XII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque
[(2R, trans)-(E)]-(+) et [(2S, trans)-(E)]-(-) Selon un mode opératoire analogue à la préparation VI on a obtenu :
- l'ester méthylique de l'acide 3-(3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque
[(2R,trans)-(E)]-(+)
F < 46°C
[α]D 22 = + 17,4° (c = 2,3 ; CHCI3 )
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)-2-propènoïque
[(2S, trans)-(E)]-(-)
F < 46°C
[α]D 22 = - 17,1° (c = 2,075 ; CHCl3 ) PREPARATION XIII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque
(2R, trans) (+ ) et (2 S, trans) (-)
Selon un mode opératoire analogue à la préparation VII on a obtenu : - l'ester méthylique de l'acide 3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque
(2R, trans) (+)
Eb = 100ºC (0,01 mm Hg)
[α]D 24 = + 19,26° (c = 2,45 ; CHCI3)
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(4- bromophénylméthyloxyméthyl)-oxiranepropanoïque
(2S, trans) (-)
Eb = 100°C (0,01 mm Hg )
[α]D 24 = - 19,6° (c = 2,5 ; CHCI3 ) PREPARATION XIV Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(hydroxyméthyl)-oxiranepropanoïque (2R, trans) (+) et (2S, trans) (-)
Selon un mode opératoire analogue à la préparation VIII, mais en présence de bicarbonate de sodium, on a obtenu : - l'ester méthylique de l'acide 3-(hydroxyméthyl)- oxiranepropanoïque (2R, trans) (+)
Eb = 85°C (0,1 mm Hg)
[α]D 22 = + 42° (c = 1,325 ; CHCl3)
et,
l'ester méthylique de l'acide 3-(hydroxyméthyl)- oxiranepropanoïque (2S, trans) (-)
Eb = 85°C (0,1 mm Hg )
[ α ]D 2 2 = - 41 , 9 º ( c = 1 , 625 ; CHCI3 )
PREPARATION XV
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2R, trans) (-) et (2S, trans) (+)
Selon un mode opératoire analogue à la préparation IX on a obtenu :
- l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2R, trans) (-)
RMN 1H (CDCI3) :
9,00 (d, J=6,0; 1H); 3,67 (s, 3H); 3,32 (ddd, J=2,0 et 5,0 et
6,5; 1H); 3,15 (dd, J=2,0 et 6,0; 1H); 2,48 (t, J=7,0; 2H); 2,15-
1,78 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) :
197,8; 172,5; 58,9; 55,5; 51,8; 29,8; 26,3.
Eb = 70-72°C (0,08 mm Hg)
[α]D 25 = - 82,8° (c = 1,5 ; CHCl3) et ,
- l'ester méthylique de l'acide 3-formyloxiranepropanoïque (2S, trans) (+) ayant les mêmes caractéristiques spectrales.
Eb = 68-69 ° C ( 0 , 07 mm Hg )
[ α ] D 2 5 = + 84 , 6 ° ( c = 1 , 3 ; CHCI3 )
PREPARATION XVI Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5- phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis)-(E,Z)]-(+) et [(2R, cis)-(Z,Z)]-(+)
A une suspension de 0,5 g (0,87.10-3 mole) de bromure de ((4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)méthyl)- triphénylphosphonium (Z) obtenu à la préparation V dans 10 ml de tetrahydrofuranne anhydre à - 40°C, on ajoute goutte à goutte 0,587 ml (0,87.10-3 mole) de n-butyllythium 1,5 M. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à - 20°C puis on ajoute à - 40°C 0,147 g (0,87.10-3 mole) d'ester méthylique de l'acide 3-formyl-oxiranepropanoïque (2R, cis) (+) dilué dans 2 ml de tetrahydrofuranne anhydre et on laisse remonter la température à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolyse à l'eau. Les produits formés sont extraits à l'éther et la phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice traitée avec 10 % de triéthylamine. On obtient 0,267 g (rendement : 81 %) d'un mélange E/Z 2/3 d'une huile incolore que l'on sépare par chromatographie sur silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther/triéthylamine 70/28/2 (v/v/v).
On obtient ainsi :
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis)- (E,Z)]-(+)
RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,17 (m, 7H); 7,05 (d, J=8; 2H); 6,77 (d, J=16,0; 1H); 6,00
(dd, J=16,0 et 8,0; 1H); 5,64-5,48 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,61
(dd, J=4,5 et 8,0; 1H); 3,33 (d, J=5,5; 2H); 3,24(td, J=7,0 et
4,5; 1H); 2,74 (t, J=7,5; 2H); 2,57-2,44(m, 4H); 1,95 (td, J=7,5 et 7,0;2H).
[α]D 23 = + 20,0° (c = 1,20 ; CHCl3)
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R, cis)-
(Z,Z)]-(+)
RMN 1H (CDCI3) :
7,35-7,16 (m, 7H); 7,10 (d, J=8,0; 2H); 6,76 (d, J=12,0; 1H);
5,60-5,46 (m, 3H); 3,81 (dd, J=4,0 et 7,5; 1H); 3,70 (s, 3H); 3,34 (d, J=5,5; 2H); 3,26 ( td, J=7,0 et 4,0; 1H); 2,74 (t, J=7,5; 2H); 2,62-2,44 (m, 4H); 1,95 (td, J=7,0 et 7,5;2H).
[α]D 23 = + 238,3° (c = 1,80 ; CHCI3 ) PREPARATION XVII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5- phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S , cis)-(E,Z)]-(-) et [(2S, cis)-(Z,Z)]-(-)
Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient : - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S, cis)- (E,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère t(2R,cis)- (E,Z)]-(+).
[α]D 23 = - 19,8° (c = 1,40 ; CHCl3 )
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2S, cis)-
(Z,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2R,cis)-
(Z,Z)]-(+).
[α]D 23 = - 235,6° (c = 1,90 ;CHCl3 )
PREPARATION XVIII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5- phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[(2S,trans)-(E,Z)]-(-) et [(2S, trans)-(Z,Z)]-(+) Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient : - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[(2S, trans)-(E,Z)]-(-)
RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,17 (m, 7H); 7,05 (d, J=8, 0; 2H); 6, 75(d, J=16, 0; 1H); 5,86 (dd, J=16,0 et 8,0; 1H); 5,64-5, 48(m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,37- 3 , 29 ( m, 3H ) ; 3 , 04 ( ddd, J=2 , 0 et 5 , 0 et 6 , 5 ; 1H ) ; 2 , 74 (t, J=7,0; 2H); 2,56-2,43 (m, 4H); 2,17-1, 78 (m, 2H).
[α]D 23 = - 32,3° (c = 0,47 ; CHCl3)
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[(2S, trans)-(Z,Z)]-(+)
RMN 1H (CDCI3) :
7,37-7,17 (m, 7H); 7,08 (d, J=8,0; 2H); 6,72 (d, J=11,5; 1H); 5,57 (m,2H); 5,33 (dd, J=11,5 et 8,5; 1H); 3,69 (s, 3H); 3,56 (dd, J=2,0 et 8,5; 1H); 3,35 (d, J=5,0; 2H); 3,08-3,01 (m, 1H); 2,75 (t, J=7,0; 2H); 2,55-2,45 (m, 4H); 2,19-2,02 et 1,92-1,78 (ms, 2H).
[α]D 23 = + 62,6° (c = 1,25 ; CHCI3)
PREPARATION XIX Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5- phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R,trans)-(E,Z)]-(+) et [(2B,trans)-(Z,Z)]-(-)
Selon le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation XVI, on obtient : - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[(2R, trans)-(E,Z)]-(+) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2S, trans)-(E,Z)]-(-).
[α]D23 = + 32,8° (c = 0,61 ; CHCl3)
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[(2R,trans)-(Z,Z)]-(-) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [(2S,trans)-(Z,Z)]-(+).
[ α ]D 2 3 = - 62 , 2 º ( c = 1 , 54 ; CHCI3 )
PREPARATIO N XX Obtention de l'ester méthylique de l'acide 7-(4-(5- phényl-2-pentànyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6- oxo-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,R*-(E,E,Z)]] (exemple 20)
A une solution de 0,048 g (0.13.10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [(2R,cis)- (E,Z )]-(+) dans 3 ml de méthanol anhydre, on ajoute successivement 0,2 ml de triéthylamine et 0,038 g (0,26.10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E). Sous agitation on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince. Le solvant est évaporé. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexane/éther 1/1 (v/v). On obtient ainsi (rendement : 94 %) 0,035 g du produit attendu et 0,03 g de la lactone correspondante. RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,18 (m, 7H); 7,06 (d, J=8,0; 2H); 6,41 (d, J=15,5; 1H); 6,01 (dd, J=15,5 et 10; 1H); 5,63-5,53 (m, 4H); 3,78-3,58 (m, 2H); 3,68 (s,6H); 3,32 (d, J=5,5; 2H); 3,04 (d, J=5,5; 2H); 2,74(t, J=7,0; 2H); 2,57-2,28 (m, 8H); 1,80-1,50 (m, 2H).
Selon un mode opératoire analogue, on a obtenu les produits suivants : - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,R*-(E,E,Z)]]
(exemple 21) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,R*- (E,E,Z)]].
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,R*-(Z,E,Z)]]
(exemple 28).
RMN 1H (CDCl3)
7,35-7,17 (m, 7H) 7,06(d, J=8,0; 2H); 6,62(d, J=11,0; 1H);
5,62-5,31 (m, 5H) 3,83 (dd, J=11,0 et 8,0; 1H); 3,68 (s, 6H);
3,62-3,56 (m, 1H) 3,33 (d, J=5,5; 2H); 3,00(d, J=5,5; 2H));
2,74 (t, J=7,0; 2H); 2,59-2,12 (m, 8H); 1,85-1,52 (m, 2H) . RMN 13C (CDCl3) :
174,1; 172,3; 141,8; 140,1; 133,9; 132,1; 131,3; 129,8; 128,8; 128,5; 128,4; 128,3; 125,8; 123,4; 72,2; 51,8; 51,6; 50,0; 37,7; 35,8; 33,1; 32,8; 30,7; 29,7; 29,2; 28,8.
[α]D23 = + 145º (c = 1,42 ; CHCl3)
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,R*-(Z,E,Z)]]
(exemple 27) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,R*- (Z,E,Z)]] sauf [α]D 23 = - 141° (c = 1,20 ; CHCI3)
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,S*-(E,E,Z)]]
(exemple 23).
RMN 1H (CDCI3) :
7,35-7,16 (m, 7H); 7,05 (d, J=8,0; 2H); 6,46 (d, J=16,0; 1H); 6,11 (dd, J=16,0 et 9,5; 1H); 5,62-5,46 (m, 4H); 3,82-3,75 (m, 1H); 3,68 (s, 6H); 3,47 (dd, J=9,5 et 4,5; 1H); 3,32 (d, J=5,0; 2H); 3,04 (d, J=5,0; 2H); 2,73 (t, J=7,5; 2H); 2,60-2,30 (m, 8H); 1,92- 1,81 (m, 2H).
- ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxo- tétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl)
phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [R-[R*,S*- (E,E,Z)]]. RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,35-7,12 (10, 7H); 7,05 (d, J=8,0; 2H); 6,48 (d, J=16,0; 1H); 6,01 (dd, J=16,0 et 9,0; 1H); 5,66-5,46 (m, 4H); 4,67 (td, J=6,0 et 6,0; 1H); 3,68 (s, 3H); 3,57 (dd, J=6,0 et 9,0; 1H); 3,32 (d, J=5,5; 2H); 3,04 (d, J=5,5; 2H); 2,73 (t, J=7,0; 2H); 2,67- 2,16 (m, 10H).
[α]D 23 = - 97,3° (c = 0,8 ; CHCI3)
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*-(E,E,Z)]]
(exemple 22) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [ R-[R*,S*- (E,E,Z)]].
- ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxo- tétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [S-[R*,S*- (E,E,Z)]] ayant les mêmes caractéristiques spectrales que celles de son énantiomère [R-[R*,S*-(E,E,Z)]] sauf
[α]D 23 = + 101,9° (c = 0,92 ; CHCI3)
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,S*-(Z,E,Z)]] (exemple 30). RMN 1H (CDCI3) :
7,35-7,14 (m, 7H); 7,08 (d, J=8,0; 2H); 6,68 (d, J=11,5; 1H); 5,68-5,32 (m, 5H); 3,96 (dd, J=4,5 et 11,5; 1H); 3,80- 3,74 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); (d, J=5,0; 2H); 3,00 (d, J=6,0; 2H); 2,73 (d, J=8,0; 2H); 2,65-2,40 (m, 6H); 2,16 (td, J=6,0 et 6,5; 2H); 1,90-1,75 (m, 2H).
- ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxo- tétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [R-[R*,S*- (Z,E,Z)]].
RMN 1H (CDCI3) :
7,34-7,16 (m, 7H); 7,08 (d, J=9,0; 2H); 6,71 (d, J=11,5; 1H);
5,60-5,31 (m, 5H); 4,66 (td, J=6,0 et 6,0; 1H); 4,06(dd, J=6,0 et 11,5; 1H); 3,69 (s, 3H); 3,33 (d, J=6,0; 2H); 2,99 (d, J=6,0;
2H); 2,73 (t, J=7,0; 2H); 2,69-2,09(m, 10H).
[α]D 23 = + 83,6° (c = 1,33 ; CHCI3)
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*-(Z,E,Z)]] (exemple 29) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,S*- (Z,E,Z)]].
- ester méthylique de l'acide 6-((1-(2-oxotétrahydrofuran-5-yl)-3-(4-(5-phényl-2-pentènyl) phényl)-2-propènyl)thio)-3-hexènoïque [S-[R*,S*- (Z,E,Z)]] ayant les mêmes caractéristiques spectrales que celles de son énantiomère [R-[R*,S*-(Z,E,Z)]] sauf
[ α]D 2 3 = - 85 , 5 ° ( c = 0 , 53 ; CHCI3 ) - ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyljthio)-6-heptènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]
(exemple 19).
- ester méthylique de l'acide 7-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3- hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R*,S*-(Z,E,Z)]
(exemple 26).
PREPARATION XXI
Obtention de l'acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)- 4-hydroxy-5-((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [B-[R*,R*-(E.E,Z) ]] (exemple 2)
A une solution à température ambiante de 0,035 g (0,07.10-3 mole) de 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)- 4-hydroxy-5-((6-méthoxy-6-oxo-3-hexènyl)thio)-6- heptènoïque [R-[R*,R*-(E,E,Z)]] dans 2 ml d'un mélange équimolaire de 1,2-diméthoxyéthane et d'eau on ajoute 0,42 ml (0,21.10-3 mole) d'une solution de soude 0,5 M. On contrôle la disparition du produit de départ par chromatographie en couche mince. On neutralise le milieu réactionnel au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique IM. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 9/1 ( v/v ) . On obtient 0,022 g (rendement : 63 %) d'une gomme peu colorée. RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,36-7,19(m,7H);7,07(d,J=8,0;2H);6,47(d,J=16,0;1H);6,13 (dd,J=16,0 et 9,0;1H);5,65-5,50(m,4H);3,90-3,75(m,1H); 3,48(dd,J=4,5 et 9,0;1H);3,34(d,J=5,0;2H);3,09(d,J=5,0; 2H);2,75(t,J=7,0;2H);2,67-2,34(m,8H);1,98-1,76(m,2H). [α]D 23 = - 100,5° (c = 1,00 ; DMSO)
De façon analogue à la préparation XXI, on a obtenu les composés suivants :
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,R*- (E,E,Z)]] (exemple 3) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,R*-(E,E,Z)]] sauf
[α]D 23 = + 98,8° (c = 0,53 ; DMSO)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,R* (Z,E,Z)]] (exemple 10) RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,14(m,7H);7,08(d,J=8,0;2H);6,68(d,J=11,5;1H);
5,68-5,32(m,5H);3,96(dd,J=4,5 et 11,0;1H);3,82- 3,76(m,1H);3,33(d,J=5,0;2H);3,02(d,J=6,0;2H);2,73(t,
J=8,0;2H);2,66-2,42(m,6H);2,16(td,J=6,0 et 6,5;2H);1,89-1,79(m,2H).
RMN 13C (CD3OD) :
182,7;180,7;143,2;141,3;135,8;131,4;131,0;130,9;130,7;
130,0;129,9;129,6;129,4;129,3;128,1;126,7;75,5;43,1;
36,7;36,2;34,4;34,0;32,6;30,8;30,4.
[α]D 23 = + 37,5º (c = 0,8 ; éthanol) [α]D23 ( di-sel de sodium) = + 28° (c = 1 ; méthanol) et + 23° (c = 0,34;H2O)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,R*- (Z,E,Z)]] (exemple 9) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,R*-(Z,E,Z)]] sauf
[α]D 23 = - 36° (c = 0,73 ; éthanol)
[α]D 23 (di-sel de sodium) = - 26° (c = 0,86 ; méthanol)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,S*- (E,E,Z)]] (exemple 5)
RMN 1H ((CD3)2CO) :
7,35-7,13(m,7H);7,02(d,J=8,0;2H);6,46(d,J=16,0;1H);6,14 (dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,62-5,45(m,4H);3,75-3,66(m,1H); 3,46(dd,J=9,5 et 6,0;1H);3,27(d,J=5,0;2H);2,96(d,2H); 2,70(t,J=6,5;2H);2,63-2,24(m,8H);1,95-1,60(m,2H).
[α]D23 = - 114,2° (c = 0,88 ; éthanol)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*- (E,E,Z)]] (exemple 4) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,S*-(E,E,Z)]] sauf
[α]D23 = + 116, 5° (c = 1,07 ; éthanol) - acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R-[R*,S*- (Z,E,Z)]] (exemple 12)
RMN 1H ((CD3)2CO) :
7,31-7,10(7H,m);7,05(d,J=8,0;2H);6,56(d,J=11,5;1H);
5,73-5,23(m,5H);3,94(dd,J=11,5 et 6,0;1H);3,78- 3,69(m,1H);3,28(d,J=5,0;2H);2,89(d,J=5,5;2H);2,67(t, J=8,0;2H);2,49-2,29(m,8H);1,94-1,60(m,2H).
[α]D 23 = + 39,6° (c = 1,06 ; éthanol)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5- ( ( 6-carboxy-3-hexènyl) hio)-6-heptènoïque [S-[R*,S*- (Z,E,Z)]] (exemple 11) dont les caractéristiques spectrales sont identiques à celles de son énantiomère [R-[R*,S*-(Z,E,Z)]] sauf
[α]D23 = - 38,8° (c = 1,13 ; éthanol)
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R*,S*- (E,E,Z)] (exemple 1).
- acide 7-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl)-4-hydroxy-5-((6-carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R*,S*- (Z,E,Z)] (exemple 8). PREPARATION XXII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide (3 -
(phenylm éthyloxymét hyl)oxiranyl) méthyxoxy-acétique (cis)-(±)
0,40 g (9,2.10-3 mole) d'hydrure de sodium à 55 % sont mis en suspension à température ambiante dans 50 ml d'éther anhydre. On ajoute successivement 0,90 g (4,6.10-3 mole) de 3-(phénylméthyloxyméthyl)- oxiraneméthanol (cis) (±) et 1,53 g (9,2.10 -3 mole) de bromoacétate de méthyle. Après 20 min le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau puis extrait par 3 fois au moyen de 20 ml d'éther. Les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par "flash chromatography" en éluant au moyen d'un mélange hexane/éther 1/4 (v/v). On obtient 0,79 g (rendement : 64 % ) d'une huile incolore.
RMN 1H (CDCl3) :
7,38-7,27(m,5H);4,63 et 4,53(système AB,J=12,0;2H);4,22 et 4,10(système AB,J=16,5;2H);3,74(s,3H);4,05-3,51 (m,4H);3,29-3,24(m,2H).
RMN 13 C (CDCl3) :
170,2;137,5;128,1;127,5;127,4;72,9;69,2;67,9;67,7;54,0;53,8;51,8.
Selon un mode opératoire analogue on a obtenu : l'ester méthylique de l'acide (3- (phénylméthyloxyméthyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique (trans)-(±) RMN 1 H (CDCI3) :
7,35-7,27(m,5H);4,58 et 4,52(système AB,J=13,0;2H); 4,15(s,2H);3,90-3,72(m,2H);3,73(s,3H);3,57-3,44(m,2H); 3,14-3,09(m,2H).
RMN 1 3C (CDCI3) :
170,4;137,6;128,26127,6;127,5;73,1;71,0;69,4;68,2;54,0; 53,9;51,7.
Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation VIII on a obtenu : l'ester méthylique de l'acide (3- (hydroxyméthyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique (cis)-(±)
RMN 1H (CDCI3) :
4,23 et 4,03(système AB, J=16 , 5 ; 2H ) ; 3 , 81-3 , 65(m, 7H); 3,30-3,10(m,2H).
RMN 13C (CDCI3) :
170,7;69,2;67,9;60,2;55,5;54,2;51,9. et,
l'ester méthylique de l'acide (3-
(hydroxyméthyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique (trans)-(±)
RMN 1H (CDCI3) :
4,12(s,2H);3,71(s,3H);3,88-3,44(m,4H);3,25-3,18(m,1H); 3,08-3,00(m,1H).
RMN 13C (CDCI3) :
170,3;70,9;68,2;61,0;55,5;53,9;51,8.
Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation IX on a obtenu : l'ester méthylique de l'acide (3- formyloxiranyl)méthyloxy-acétique (cis)-(±)
RMN 1 H (CDCl3) :
9,42(d,J=4,5;1H);4,11(s,2H);3,96-3,74(m,2H);3,71(s,3H); 3,51(td,J=4,5 et 3,5;1H);3,42(dd,J=4,5 et 4,5;1H).
RMN 13C (CDCl3) :
197,3;169,9;68,2;67,7;57,3;57,1;51,8.
et,
l'ester méthylique 1 de l'acide (3- formyloxiranyl)méthyloxy-acétique (trans)-(±)
RMN 1 H (CDCl3) :
9,03(d,J=6,0;1H);4,14(s,2H);3,95(dd,J=4,5 et 13,5;1H); 3,74(s,3H);3,64(dd,J=5,0 et 13,5;1H);3,5(ddd,J=4,5 et5,0 et 2,0,1H);3,34(dd,J=6,0 et 2,0;1H).
RMN 1 3C (CDCl3) :
197,3;170,2;69,7;68,4;55,9;54,8;51,9.
Selon un mode opératoire analogue à celui de la préparation XVI on a obtenu :
- l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique
[cis-(E,Z)]-(±)
RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,18(m,7H);7,08(d,J=8,0;2H);6,77(d,J=16,0;lH);6,00 (dd,J=16,0 et 8,0;1H);5,60-5,53(m,2H);4,30 et 4,14 (système AB;J=19,0;2H);3,96-3,60(m,3H);3,76(s,3H);3,52- 3,46(m,1H);3,33(d,J=6,0;2H);2,74(t,J=8,0;2H);2,52
(m,2H). - l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique
[cis-(Z,Z)]-(±)
RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,18(m,7H);7,10(d,J=8,0;2H);6,75(d,J=12,0;1H);
5,61-5,31(m,3H);4,30 et 4,14(système AB;J=19,0;2H); 3,963,62(m,3H);3,78(s,3H);3,543,49(m,1H);
3,34(d,J=6,0;2H);2,74(t, J=8,0;2H);2,52(m,2H).
et,
- l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique
[trans-(E,Z)]-(±)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,36-7,17(m,7H);7,11(d,J=8,0;2H);6,79(d,J=16,0;1H);
5,88(dd,J=16,0 et 8,0;1H);5,62-5,54(m,2H);4,20(s,2H); 3,94(dd,J=3,0 et 12,0;1H);3,79(s,3H);3,64 (dd,J=5,5 et 12,0;1H);3,50(dd,J=2,0 et 8,5;1H);3,33(d,J=5,5;2H); 3,26(m,1H);2,75(t,J=7,0;2H);2,50(m,2H).
- l'ester méthylique de l'acide (3-(2-(4-(5-phényl-2- pentènyl)phényl)éthènyl)oxiranyl)méthyloxy-acétique
[trans-(Z,Z)]-(±)
RMN 1H (CDCl3) :
7,36-7,17(m,7H);7,11(d,J=8,0;2H);6,76(d,J=11,5;1H);
5,62-5,54(m,2H);5,37(dd,J=11,5 et 8,5;1H);4,20(s,2H);3,94(dd,J=3,0 et 11,5;1H);3,77(s,3H);3,71(dd,J=2,0 et 8,5;1H);3,63(dd,J=5,5 et 11,5;1H);3,35(d,J=5,5;2H); 3,26(m,1H);2,75(t,J=7,0;2H);2,50(m,2H). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu :
- l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl- 2-pentènyl)phényl)éthènyl)-3-(2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy)propyl)thio)-3-hexènoïque [R*,R*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 24) RMN 1 H (CDCl3) :
7,35-7,18(m,7H);7,05(d,J=8,0;2H);6,43(d,J=16,0;1H);
6,06(dd,J=16,0 et 9,5;1H);5,61-5,50(m,4H);4,15(s,2H); 3,93-3,52(m,4H);3,79(s,3H);3,68(s,3H);3,32(d,J=5,5;2H); 3,03(d,J=5,5;2H);2,73(t,J=7,5;2H);2,60-2,41(m,4H);2,38- 2,32(m,2H).
- l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-{5-phényl-2-pentènyl)phényl)éthènyl)-3-(2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxyKpropyl)thio)-3-hexènoïque [R*,R*-(Z,E,Z)]-(±) (exemple 31)
RMN 1H (CDCl3) :
7,35-7,16(m,7H);7,06(d,J=8,0;2H);6,60(d,J=11,5;1H);
5,61-5,33(m,5H);4,15(s,2H);4,09(dd,J=7,0 et 11,0;1H);
3,93-3,58(m,3H);3,75(s,3H);3,66(s,3H);3,32(d,J=5,5;2H);
2,98(d,J=5,5;2H);2,74(t,J=7,5;2H);2,54-2,41(m,4H);2,14-
2,06(m,2H).
RMN 13C (CDCl3) :
172,2;171,0;141,8;140,1;133,9;132,3;131,2;129,8;128,9;
128,5;128,4;128,3;128,2;128,1;125,8;123,2;73,9;72,5;
68,6;51,9;51,7;45,9;37,7;35,8;33,l;32,7;29,3;29,2.
et, - l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl- -2-pentènyl)phényl)éthènyl)-3-(2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy)propyl)thio)-3-hexènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 25)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,34-7,20(m,7H);7,05(d,J=8,0;2H);6,42(d,J=16,0;1H);
6,30(dd,J=16,0 et 10,0;1H);5,70-5,40(m,4H);4,14(s,2H); 4,03-3,52(m,4H);3,79(s,3H);3,68(s,3H);3,32(d,J=5,0;2H); 3,03(d,J=5,5;2H);2 =7,0;2H);2,56-2,44(m,4H);2,40- 2,28(m,2H).
- l'ester méthylique de l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl- 2-pentènyl)phénylJéthènyl)-3-(2-oxo-2-méthoxy-éthoxy)- 2-hydroxy)propyl)thio)-3-hexènoïque [R*,S*-(Z,E,Z)]-(±) (exemple 32)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,34-7,17(m,7H);7,07(d,J=8,0;2H);6,66(d,J=11,5;1H);
5,74-5,40(m,5H);4,15(s,2H);4,10-3,57(m,4H);3,78(s,3H);
3,67(s,3H);3,33(d,J=5,0;2H);3,00(d,J=5,5;2H);2,74(t,
J=7,0;2H);2,54-2,43(m,4H);2,14-2,10(m,2H).
RMN 13 C (CDCl3) :
172,3;171,1;141,8;140,0;134,1;132,3;132,0;129,8;128,8;
128,6;128,5;128,3;128,2;127,7;125,8;123,2;75,0;71,6;
68,5;52,0;51,8;45,2;37,7;35,8;33,1;32,9;29,4;29,2.
De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXI on a obtenu : - l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3- hexènoïque [R*,R*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 6) RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,38-7,15 (m, 7H); 7,05 (d, J=8,0; 2H); 6,45 (d, J=16,0; 1H); 6,00 (d, J=16,0 et 11,0; 1H); 5,65-5,45 (m, 4H); 4,13 (s, 2H); 3,95- 3,55 (m, 4H); 3,30 (d, J=5,0; 2H); 3,08(d, J=5,5; 2H); 2,73 (t, J=6,5; 2H); 2, 60-2, 40 (m, 4H); 2,34-2,27 (m, 2H). - l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxyJpropyl)thio)-3- hexènoïque [R*,R*-(Z,E,Z)]-(±) (exemple 13)
RMN 1H (CDCI3) :
7,34-7,16 (m, 7H); 7,07 (d, J=8,0; 2H); 6,67(d, J=11,5; 1H);
5,60-5,30 (m, 5H); 4,16 (s, 2H); 4,13-3,95 (m, 2H); 3,82- 3,62 (m, 2H); 3,32 (d, J=5,0; 2H); 3,00 (d, J=6,0; 2H); 2,73 (t,
J=6,5; 2H); 2,50 et 2,46 (ts, J=7,0 et 7,0; 4H); 2,12 (td, J=6,0 et 6,0; 2H).
et,
- l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3- hexènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 7)
RMN 1 H (CDCI3) :
7,34-7,15 (m, 7H); 7,04 (d, J=8,0; 2H); 6,43 (d, J=16,0; 1H); 6,07 (dd, J=16,0 et 10,0; 1H); 5,59-5,52 (m, 4H); 4,16 (s, 2H); 4,12- 3,64 (m, 4H); 3,31 (d, J=5,5; 2H); 3,07 (d, J=5,0; 2H); 2,73 (t, J=6,5; 2H); 2,59-2,40 (m, 4H); 2,34-2,27 (m, 2H).
- l'acide 6-(((1-(2-(4-(5-phényl-2-pentènyl)phényl) éthènyl)-3-(2-carboxy-éthoxy)-2-hydroxy)propyl)thio)-3- hexènoïque [R*,S*-(Z,E,Z)]-(±) (exemple 14) RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,35-7,16 (m, 7H); 7,08 (d, J=8,0; 2H); 6,61 (d, J=11,5; 1H); 5,58-5,26 (m, 5H); 4,18 (s, 2H); 4,16-4,08 (m, 1H); 3,82- 3,60 (m, 3H); 3,32 (d, J=5,5; 2H); 3,00 (d, J=7,0; 2H); 2,73 (t, J=6,5; 2H); 2,49-2,46 (ts, J=7,0 et 7,0; 4H); 2,10-2,06 (m, 2H).
PREPARATION XXIII Obtention du 4-(2-octènyl)-benzonitrile (Z)
A une suspension à - 50ºC de 51,4 g (250.10-3 mole) de complexe bromure cuivreux/diméthylsulfure (CuBr/(CH3)2S) dans 500 ml d'éther anhydre on additionne 500 ml (0,55 mole) d'une solution de pentyllithium (1,1 M) dans de l'éther anhydre. On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 30 min à - 30°C puis on refroidit à - 50°C. On dissout 11,2 1 (0,5 mole) d'acétylène sec dans le milieu réactionnel puis on additionne goutte à goutte 107,8 g (0,55 mole) de 4-bromométhyl-benzonitrile dans 150 ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel réchauffé à température ambiante est hydrolyse par une solution saturée en chlorure d'ammonium puis extrait à l'éther. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther 95/5 (v/v). On obtient 90,5 g (rendement : 85 %) d'une huile jaune. RMN 1H (CDCl3) :
7,47 et 7,21 (ds, 4H, J=7,5); 5,57-5,49 (m, 2H); 3,45 (d, 2H, J=6,5); 2,04(td, 2H, Jt=7,5, Jd=7,0); 1,40-1, 10(m, 6H); 0,85 (t, 3H, J=6,5).
PREPARATION XXIV
Obtention du 4-(2-octènyl)-benzaldéhyde (Z)
A une solution à 0ºC de 21,3 g (100.10-3 mole) de 4-(2- octènyl)-benzonitrile (Z) dans 200 ml d'hexane on additionne goutte à goutte 110 ml (0,11 mole) d'une solution molaire d'hydrure de diisobutylaluminium [(CH3)2CHCH2]2AlH. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on l' hydrolyse par une solution à 10 % d'acide chlorhydrique dans le 1,2-diméthoxyéthane et on extrait à l'éther. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther 9/1 (v/v). On obtient 21 g (rendement : 97 %) d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3) :
9,97 (s, 1H); 7,81 et 7,36 (ds, 4H; J=8,0); 5,67-5,45 (m, 2H); 3,75 (d, 2H, J=6,0); 2,15 (td, 2H, Jt=6,5 et Jd=7,0); 1,44- 1,26 (m, 6H); 0,89 (t, 3H, J=6,5). PREPARATION XXV Obtention du 4-(2-octènyl)-a-éthènyl-benzèneméthanol (Z)
A une solution de 4 g (18,5.10-3 mole) de 4-(2- octènyl)-benzaldéhyde (Z) dans 20 ml de tetrahydrofuranne anhydre on additionne 21 ml (27,8.10- 3 mole) de bromure d'éthènylmagnésium en solution dans le tetrahydrofuranne. Après 30 min d'agitation on hydrolyse le milieu réactionnel par une solution saturée en chlorure d'ammonium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,9 g (rendement : 86 %) d'une huile jaune-orange qui sera utilisée sans purification ultérieure.
RMN 1H (CDCl3) :
7,22 et 7,12 (ds, 4H, J=8,0); 5,98 (ddd, 1H, J=17,0, J=11,0, J=6,0); 5,45 (m, 2H); 5,28 (d, 1H, J=17,0); 5,12 (dd, 2H, J = 11,0, J=6,0); 3,32 (d,2H, J=5,5); 2,05 (td, 2H, Jt=12,5, Jd=6,5); 1,80 (s, 1H); 1,36-1,20 (m, 6H); 0,82 (t, 3H, J=6,5). PREPARATION XXVI Obtention du 4-(2-octènyl)-1-(3-bromo-1-propènyl)- benzène (E, Z)
On dissout 3,9 g (16.10-3 mole) de 4-(2-octènyl)-α- éthènyl-benzèneméthanol (Z) dans 200 ml d'éther anhydre. On fait ensuite barbotter du bromure d'hydrogène dans le milieu réactionnel, puis on hydrolyse par une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à pH basique et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 4,4 g (rendement : 87,5 %) d'une huile brune qui sera utilisée sans purification ultérieure.
RMN 1H (CDCl3) :
7,24 et 7,08 (ds, 4H, J=8,0); 6,55 (d, 1H; J=15,5); 6,28 (td, 1H, Jt=7,5, Jd=15,5); 5,45 (m, 2H); 4,09 (d, 2H, J=7,5); 3,31 (d,2H, J=5,0); 2,06 (td, 2H, Jt=6, 5, Jd=5,5); 1,37-1,20 (m, 6H); 0,82 (t, 3H, J=6,5).
PREPARATION XXVII
Obtention du bromure de (3-(4-(2-octènyl)phényl)-2- propènyl)-triphénylarsénium (E,Z)
On dissout 4,4 g (14,4.10-3 mole) de 4-(2-octènyl)-1- (3-bromo-1-propènyl)-benzène(E,Z) et 6,24 g (20,6.10-3 mole) de triphénylarsine dans de l'acétonitrile. On agite le milieu réactionnel pendant 2 jours à température ambiante puis on évapore le solvant sous pression réduite et on précipite le produit attendu à l'éther anhydre. On obtient 7,2 g (rendement : 82 %) du produit attendu.
F = 54ºC
PREPARATION XXVIII
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2- octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranebutanoïgue (E, Z)
A une suspension à - 50°C de 1,5 g (2,44.10-3 mole) de bromure de (3-(4-(2-octènyl)phényl)-2-propènyl)- triphénylarsénium(E,Z) dans 30 ml de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 8,9 ml de lithium diisopropylamide 0,3 M dans le tetrahydrofuranne. On maintient l'agitation à - 25°C pendant 30 min puis on additionne 0,349 g (2,68.10-3 mole) de l'ester méthylique de l'acide 3-formyl-butanoïque et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante. On additionne de l'eau au milieu réactionnel et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther/triéthylamine 90/8/2 (v/v/v). On obtient 600 mg (rendement : 69 %) du mélange des époxides cis et trans dans un rapport 1/1.
On sépare les deux époxides par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/éther/triéthylamine 90/8/2 (v/v/v). On obtient ainsi : - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2- octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranebutanoïque
[trans, (E,Z)]-(±)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,30 et 7,14(ds, 4H, J=8,0); 6,74 (d, 1H, J=16,0); 5,84 (dd, 1H, J=16,0 et J=8,0); 5,52 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,38 (d,2H, J=5,0); 3,23 (dd, 1H, J=8,0 et J=2,0); 2,95 (td, 1H, Jt=4,5 et Jd=2,0); 2,39 (t, 2H, J=7,5); 2,14 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,40-1,24 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J=6,5).
et, - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2- octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranebutanoïque [cis,(E,Z)]- (±)
RMN 1 H (CDCI3) :
7,31 et 7,15 (ds, 4H, J=8,0); 6,75 (d, 1H, J=16,0); 5,99 (dd, 1H, J=16,0 et J=8,0); 5,52 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,58 (dd, 1H, J=8,0 et J=4,0); 3,38 (d, 2H, J=5,0); 3,16 (td, 1H, J=6,0 et J=4,0); 2,39 (t, 2H, J=7,5); 2,14 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,40-1,24 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J=6,5).
De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu : - l'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2- octènyl)phényl)-6-((6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-7- octènoïque [R*,R*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 36)
RMN 1H (CDCI3) :
7,33 et 7,15 (ds, J=8,0; 4H); 6,45 (d, J=16,0; 1H);
6,11 (dd, J=16,0 et 9,5; 1H); 5,60-5,50 (m, 4H); 3,80-
3,72(m, 1H); 3,68 et 3,66 (2s, 6H); 3,47 (dd, J=9,5 et
4,0; 1H); 3,38 (d, J=5,0; 2H); 3,04
(d, J=5,0; 2H); 2,55 (t, J=7,0; 2H); 2,39-2,31 (m, 4H); 2,14 (td,
J=5,5 et 5,5; 2H); 1,85-1,24 (m, 10H); 0,90 (t, J=6,5; 3H).
et,
- l'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2- octènyl)phényl)-6-((6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-7- octènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 35) RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,32 et 7,15 (2d, J=8,0; 4H); 6,40 (d, J=16,0; 1H); 6,01 (dd, J=16,0 et 9,5; 1H); 5,68-5,49 (m, 4H); 3,80- 3,53 (m, 1H); 3,68 et 3,64 (2s, 6H); 3,39 (d, J=4,5; 2H); 3,40- 3,33 (m, 1H); 3,04 (d, J=5,0; 2H); 2,56 (t, J=7,0; 2H); 2,34 (t, J=7,0; 4H); 2,14 (td, J=6,5 et 6,5; 2H); 1,91- 1,28 (m, 10H); 0,90 (t, J=6,5; 3H).
De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXI on a obtenu : - l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2-octènyl)phényl)-6-((6- carboxy-3-hexènyl)thio)-7-octènoïque [R*,R*-(E,E,Z)]- (±) (exemple 18)
RMN 1 H (CD3OD) :
7,27 et 7,08 (ds, J=8,0; 4H); 6,34 (d, J=16,0; 1H); 6,08 (dd, J=16,0 et 9,0; 1H); 5,68-5,38 (m, 4H); 3,65-3,60 (m, 1H); 3,46- 3,41 (m, 1H); 3,32 (2H sous le méthanol); 2,86 (d, J=6,5; 2H); 2,50-2,43 (m, 2H); 2,28-2, 10 (m, 6H); 1,90-1,20 (m, 10H); 0,84 (t, J=6,5; 3H).
et,
- l'acide 5-hydroxy-8-(4-(2-octènyl)phényl)-6-((6- carboxy-3-hexènyl)thio)-7-octènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]- (±) (exemple 17) RMN 1 H (CD3OD) :
7,29 et 7,10 (ds, J=8,0; 4H); 6,33 (d, J=16,0; 1H); 5,98 (dd, J=16,0 et 9,0; 1H); 5,57-5,45 (m, 4H); 3,65-3,55 (m, 1H); 3,40-3,31 (m, 3H); 3,10 (d, J=5,0; 2H); 2,52 (t, J=6,5; 2H);
2,32-2,08 (m, 6H); 1,88-1,27 (m, 10H); 0,90 (t, J=6,5; 3H). De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXVIII on a obtenu un mélange des époxides cis et trans de l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4- (2-octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque (E,Z) que l'on sépare. On obtient ainsi : - l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2- octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque
[trans, (E,Z) J-(±)
RMN 1 H (CDCI3) :
7,30 et 7,14 (ds, 4H, J=8,0); 6,74 (d, 1H, J=16,0); 5,84 (dd, 1H, J=16,0 et J=8,0); 5,52 (m, 2H); 3,70(s, 3H); 3,38 (d, 2H, J=5,0); 3,30 (dd, 1H, J=8,0 et J=2,0); 3,03 (td, 1H, Jt=4,0 et Jd=2,0); 2,47 (t, 2H, J=7,0); 2,18-1,76 (m,4H); 1,47-1,27 (m, 6H); 0,89 (t, 3H, J=6,5).
et,
- l'ester méthylique de l'acide 3-(2-(4-(2- octènyl)phényl)éthènyl)-oxiranepropanoïque [cis, ( E,Z)]- (±)
RMN 1H (CDCI3) :
7,31 et 7,15 (ds, 4H, J=8,0); 6,75 (d, 1H, J=16,0); 6,00 (dd, 1H, J= 16,0 et J=8,0); 5,52 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,62 (dd, 1H, J=8,0 et J=4,0); 3,38 (d, 2H, J=5,0); 3,24 (td, 1H, J=6,0 et J=4,0); 2, 52, (td, 2H, Jt=7,5 et Jd=1,5); 2,15 (m, 2H); 1,95 (td, 2H, Jt=7,3 et Jd=6,0); 1,45-1,22 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J=6,5).
De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XX on a obtenu : - l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2- octènyl)phényl)-5-((6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-6- heptènoïque (E,E,Z)-(±) (exemple 33)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,47 et 7,15 (ds, 4H, J=8,0); 6,47 et 6,42 (ds, 1H, J=16,0); 6,10 et 6,02 (dds, 1H, J=16,0 et J=10,0); 5,60-5,50 (m, 4H); 3,82-3,60 (m, 7H); 3,38 (d, 2H, J=5,0); 3,52-3,30 (m, 1H); 3,10 (d, 2H, J=5,0); 2,62-2,48 (m, 4H); 2,40-2, 26 (m, 2H); 2,20 2,08 (m, 2H); 1,90-0, 8(m, 11H).
- l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2- octènyl)phényl)-5-((6-oxo-6-méthoxy-3-hexènyl)thio)-6- heptènoïque [R*,S*-(E,E,Z)]-(±) (exemple 34)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,33 et 7,14 (ds, J=8,0; 4H); 6,46 (d, J=16,0; 1H); 6,11 (dd, J=16,0 et 9,5; 1H); 5,65-5, 44 (m, 4H); 3,80- 3,75 (m, 1H); 3,67 (2s, 6H); 3,47 (dd, J=9,5 et 4,5; 1H); 3,38 (d, J=5,0; 2H); 3,03 (d, J=5,0; 2H); 2,59-2, 45 (m, 4H); 2,36- 2,27 (m, 2H); 2,14 (td, J=6,5 et 5,0; 2H); 1,95- 1,80 (m, 2H); 1,43-1,24 (m, 6H); 0,9 (t, J=6,5; 3H).
RMN 13C (CDCl3) :
174,1; 172,2; 141,0; 133,9; 133,0; 132,2; 131,1; 128,5; 127,6; 126,5; 125,1; 123,4; 72,1; 55,2; 51,7; 51,6; 37,7; 33,1; 32,6; 31,4; 30,5; 30,2; 29,5; 29,2; 27,1; 22,5; 14,0.
De façon analogue au mode opératoire décrit à la préparation XXI, on a obtenu : - l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2-octènyl)phényl)-5-((6- carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque (E,E,Z)-(±) (exemple 15) RMN 1 H ( CDCl3 ) :
7,47 et 7,15 (ds, 4H, J=16,0); 6,47 et 6,42 (ds, 1H, J=16,0); 6,10 et 6,02 (dds, 1H, J=16,0 et J=10,0); 5,60-5,50 (m, 4H); 3,80-3, 70 (m, 1H); 3,50-3, 39 (m, 1H); 3,38 (d, 2H, J=5,0);
3,00 (d, 2H, J=3,5); 2,62-2,40 (m, 4H); 2,40-2,25 (m, 2H); 2,20- 2,07 (m, 2H); 1,90-0,8 (m, 11H).
et,
- l'acide 4-hydroxy-7-(4-(2-octènyl)phényl)-5-((6- carboxy-3-hexènyl)thio)-6-heptènoïque [R*, S*-(E,E,Z)]- (±) (exemple 16)
RMN 1 H (CDCl3) :
7,32 et 7,15 (ds, J=8,0; 4H); 6,46 (d, J=16,0; 1H); 6,10 (dd, J=16,0 et 9,0; 1H); 5,60-5,45 (m, 4H); 3,85-3, 77 (m, 1H); 3,47 (dd, J=9,0 et 4,5; 2H); 3,38(d, J=5,0; 2H); 3,07(d, J=5,5; 2H); 2,59-2,50 (m, 4H); 2,37-2,28 (m, 2H); 2,14 (td, J=6,5 et 5,0; 2H); 2,00-1,74 (m, 2H); 1,44-1,27 (m, 6H); 0,91 (t, J=6,5; 3H).
On a regroupé dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés selon l'invention.
L'effet antagoniste de leucotriènes des produits selon l'invention a été mis en évidence selon le protocole opératoire suivant : l'étude est réalisée à partir d'iléons de cobayes mâles de souche Dunkin Hartley pesant de 250 à 300 g selon la technique de HOLROYDE M.C., GHELANI A.M. European Journal of Pharmacology 1983 ; 90 : 251-255. Des segments d'iléon d'une longueur d'environ 1,5 cm sont placés dans une cuve de 10 ml contenant 7,5 ml d'une solution de Tyrode maintenue à 37ºC et aérée par un mélange O2/CO2 95/5 (v/v). Ces fragments sont suspendus sous une tension de 1 g à un capteur isométrique. Après plusieurs rinçages et une période de repos d'une heure environ, une solution d'histamine (10-5 M) est ajoutée à la cuve, les contractions de l'iléon sont enregistrées. Plusieurs stimulations, chacunes suivies d'un rinçage de la préparation, sont réalisées. Une heure après la dernière stimulation, la solution de Tyrode(T1) est remplacée par une seconde solution de Tyrode (T2) à laquelle on ajoute de la mépyramine (10-6 M), de l'atropine (10-6 M) et de l'indométacine (2,8.10-6 M). Du LTD4 à la concentration de 4.10-9 M est alors ajouté près de l'iléon et les contractions de l'organe sont enregistrées durant environ 5 minutes.
Après un lavage de la préparation et une période de repos d'un quart d'heure environ, les produits à étudier en solution dans du diméthylsulfoxyde sont :
- tout d'abord ajoutés seuls à la préparation : une éventuelle contraction est alors notée (effet propre), - ajoutés dans la cuve 2 minutes avant l'addition de la solution de LTD4 (4.10-9 M) et on note la contraction de la préparation (effet préventif),
- introduits dans la cuve au moment où l'effet du LTD4 est maximal : l'effet curatif est suivi durant
1 minute. EXPRES S ION DES RESULTATS
Trois effets sont enregistrés : - effet propre du produit étudié, exprimé en % de contractions de la préparation par rapport à celle induite par une solution d'histamine (10-5 M), - effet préventif, exprimé en % d'inhibition des contractions induites par le LTD4 seul (4.10-9 M),
- effet curâtif, exprimé en % de relaxation de la préparation sous LTD4 (4.10-9 M) et mesuré 1 minute après l'addition du produit.
Pour les produits ayant une activité préventive et/ou curative, une concentration donnant 50 % d ' activité (EC50) est calculée à l'aide d'une modélisation par méthode des moindres carrés (dans le tableau II, on a indiqué l'écart entre parenthèses).
On a regroupé dans le tableau II ci-après les résultats obtenus sur un certain nombre de produits selon l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour administration par voie orale, topique ou sous forme d'aérosol ou de préparation ophtalmologique. Ils peuvent être administrés seul ou en association avec un agent antihistaminique.
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par :
(i) les produits de formule :
(I)
Figure imgf000061_0001
(ii) les produits de formule
(la)
Figure imgf000061_0002
dans lesquelles
- Y représente le groupe -(CH2)2-CH3 ou le groupe phényle,
- le symbole
Figure imgf000061_0003
représente une double liaison de configuration cis (Z) ou trans (E),
- X représente le groupe -(CH2)2-, le groupe -(CH2)3- ou le groupe -CH2OCH2-, - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome de métal alcalin,
- R' représente un groupe alkyle en C1-C4 ; et (iii) leurs énantiomères et diastéreoisomères,
2) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe phényle et X représente le groupe -(CH2)2-.
3) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe phényle et X représente le groupe -CH2OCH2-. 4) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe -(CH2)2-CH3 et X représente le groupe -(CH2)2-.
5) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Y représente le groupe -(CH2)2-CH3 et X représente le groupe -(CH2)3-.
6) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en quantité thérapeutiquement efficace.
7) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un agent antihistaminique et un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en quantité thérapeutiquement efficace. 8) Utilisation d'une substance caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en tant que substance antagoniste de leucotriènes, pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou guérir un état pathologique où sont impliqués les leucotriènes, notamment l'asthme.
9) Procédé de préparation d'un composé de formule I ou la selon la revendication 1, caractérisé en ce que : (i) on fait réagir un composé oxirane de formule
(II)
Figure imgf000063_0001
où Y, le symbole
Figure imgf000063_0003
et X ont les significations indiquées ci-dessus, et R représente un groupe alkyle en C1-C4,
avec un ester de l'acide 6-thiol-3-hexènoïque (E) de formule
(III)
Figure imgf000063_0002
où R est un groupe alkyle en C1-C4 comme indiqué ci-dessus, dans un solvant organique polaire, notamment un alcool en C1-C4, à une température comprise entre 15ºC et 60ºC, en présence d'une base, de préférence une aminé, notamment la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule I ou la où R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ;
(ii) si nécessaire, on saponifie l'ester de formule I ou la ainsi obtenu, , notamment en présence d'une base minérale ou d'un alcoolate de métal alcalin, pour obtenir un sel de formule I où R est un atome de métal alcalin ; et
(iii) si nécessaire, par hydrolyse acide dudit sel de métal alcalin ainsi obtenu, on obtient un composé de formule I où R représente l'atome d'hydrogène. 10) Produit intermédiaire utile dans la préparation des composés de formules I et la, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule
(II)
Figure imgf000064_0001
dans laquelle,
Y, le symbole
Figure imgf000064_0002
et X ont les significations données ci-dessus et R représente un groupe alkyle en C1-C4.
PCT/FR1991/000268 1990-04-09 1991-04-03 Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique WO1991015473A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR90/04511 1990-04-09
FR9004511A FR2660655A1 (fr) 1990-04-09 1990-04-09 Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1991015473A1 true WO1991015473A1 (fr) 1991-10-17

Family

ID=9395564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1991/000268 WO1991015473A1 (fr) 1990-04-09 1991-04-03 Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2660655A1 (fr)
WO (1) WO1991015473A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034247A2 (fr) * 2000-10-23 2002-05-02 The Arizona Disease Control Research Commission Agents anticancereux dont l'action repose sur la regulation de la prenylation de proteines

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0121350A2 (fr) * 1983-03-07 1984-10-10 Smithkline Beckman Corporation Acides mercaptocarboxyliques insaturés substitués et dérivés comme antagonistes de leukotriène
EP0193303A2 (fr) * 1985-02-18 1986-09-03 Imperial Chemical Industries Plc Dérivés alcéniques, alcyniques ou cycloalcéniques
US4665092A (en) * 1985-10-03 1987-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Styrene derivatives, their use as antiallergic agents and intemediate epoxides for their synthesis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0121350A2 (fr) * 1983-03-07 1984-10-10 Smithkline Beckman Corporation Acides mercaptocarboxyliques insaturés substitués et dérivés comme antagonistes de leukotriène
EP0193303A2 (fr) * 1985-02-18 1986-09-03 Imperial Chemical Industries Plc Dérivés alcéniques, alcyniques ou cycloalcéniques
US4665092A (en) * 1985-10-03 1987-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Styrene derivatives, their use as antiallergic agents and intemediate epoxides for their synthesis

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034247A2 (fr) * 2000-10-23 2002-05-02 The Arizona Disease Control Research Commission Agents anticancereux dont l'action repose sur la regulation de la prenylation de proteines
WO2002034247A3 (fr) * 2000-10-23 2003-01-16 Arizona Disease Control Res Co Agents anticancereux dont l'action repose sur la regulation de la prenylation de proteines
US7019031B2 (en) 2000-10-23 2006-03-28 The Arizona Disease Control Research Commission Anticancer agents based on regulation of protein prenylation
US7423170B2 (en) 2000-10-23 2008-09-09 Arizona Biomedical Research Commission Anticancer agents based on regulation of protein prenylation
US7943665B2 (en) 2000-10-23 2011-05-17 Arizona Biomedical Research Commission Anticancer agents based on regulation of protein prenylation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2660655A1 (fr) 1991-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11617733B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
US9029574B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
WO2004024713A1 (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu&#39;agents antimicrobiens
US8258321B2 (en) Beta-lactone compounds
FR2554818A1 (fr) 7-oxabicycloheptane thio ethers a action therapeutique
WO1991015473A1 (fr) Antagonistes de leucotrienes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0256936A1 (fr) Nouveaux dérivés de la benzyl-4 pipérazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0728755B1 (fr) Nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601953A1 (fr) Acides hydroximiques d&#39;ethers et de thioethers de 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique
JP3041049B2 (ja) シス（＋）３−［４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリンの製法及び中間体
EP0650953B1 (fr) Analogues cyclisés de métabolites d&#39;acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0384812A1 (fr) Trifluorométhoxy-5 benzimidazolamine-2, procédé pour sa préparation et médicaments la contenant
EP0379440A1 (fr) Dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1240146A1 (fr) Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
HU197880B (en) Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives
BE899931A (fr) 5-amino-3-oxo-4-phenyl-2,3-dihydrofurannes substitues sur le radical phenyle herbicides et leurs derives.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: CA