WO1991007179A1 - Medicament contenant du glycoside de tocopheryle comme ingredient actif - Google Patents

Medicament contenant du glycoside de tocopheryle comme ingredient actif Download PDF

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Toshio Satoh
Hitoshi Matsumoto
Hisao Kekegawa
Yasunori Niiro
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Nippon Hypox Laboratories Inc
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    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans

Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing tocopheryl glycoside as an active ingredient, in particular, an agent for preventing or treating delayed-type hypersensitivity, an immunoglobulin E antibody production inhibitor, and an anti-inflammatory agent.
  • Delayed-type hypersensitivity such as contact dermatitis, atopic dermatitis, and nephritis is a delayed-type reaction due to cellular immunity.
  • Immediate-type hypersensitivity such as antihistamines and antiallergic agents Prophylactic treatment cannot be performed with drugs used to treat the disease.
  • a first object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity, which has weak side effects and is excellent in the effect of preventing or treating delayed-type hypersensitivity.
  • Immunoglobulin E antibody (hereinafter referred to as IgE antibody) is an antibody that causes anaphylaxis. Diseases such as hay fever, rhinitis, allergic bronchitis, and atopic dermatitis are affected by this disease. It is thought to be caused by excessive release of histamine from obese cells / basophils due to the binding of IgE antibody to antigen (hereinafter referred to as IgE antibody-antigen-mediated immune response). I have.
  • SRS-A histamine and leukotriene
  • H1 antagonist an anti-histamine agent that inhibits the binding of released histamine to the E receptor
  • hydrocortisone Adrenal corticosteroids are used.
  • a second object of the present invention is to provide an IgE antibody production inhibitor capable of fundamentally treating a disease caused by an IgE antibody-antigen-mediated immune response.
  • non-steroid anti-inflammatory agents such as aspirin and indomethacin
  • steroid anti-inflammatory agents such as hydrocortisone and bradnisolone
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs is expressed by inhibiting the biosynthesis of prostaglandins from arachidonic acid by inhibition of cyclooxygenase.
  • Non-steroid anti-inflammatory drug ⁇ steroid anti-inflammatory drug has strong anti-inflammatory effect, because the anti-inflammatory effect of is expressed by inhibiting the release of arachidonic acid by inhibiting phospholipase A2.
  • phospholipase A2 phospholipase A2
  • a third object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent having no side effects on the digestive system and having a wide range of anti-inflammatory effects. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied the biological activity of various substances in order to achieve the first object, and as a result, a substance classified as a—tocofuryl glycoside has a weak side effect, and The present inventors have found that they are excellent in the effect of preventing and treating delayed-type hypersensitivity, and have completed the present invention.
  • the agent for preventing and treating delayed-type hypersensitivity of the present invention is selected from ⁇ -tocopheryl glycoside. Characterized in that at least one substance is the active ingredient ⁇
  • the present inventors have studied the biological activity of various substances in order to achieve the second object, and as a result, it has been found that substances classified as tocofuryl glycosides have weak side effects and g g It was found to be excellent in antibody production inhibitory action, and the present invention was completed.
  • the IgE antibody production inhibitor of the present invention is characterized in that at least one substance selected from autocodaryl dycoside is an active ingredient.
  • the present inventors have studied the biological activity of various substances to achieve the third object, and as a result, it has been found that substances classified as monotocofuryl glycosides have no side effects on the digestive system,
  • non-steroid anti-inflammatory drugs ⁇ Widely excellent anti-inflammatory action against inflammation, including inflammation that is difficult to prevent and treat with steroid anti-inflammatory drugs
  • the anti-inflammatory agent of the present invention is characterized by using at least one substance selected from natocofuryl glycoside as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a graph showing the efficacy of one embodiment of the prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity of the present invention
  • FIG. 2 is a graph showing the efficacy of another example of the prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity of the present invention
  • FIG. 3 is a graph showing an example of the effect of the anti-inflammatory agent of the present invention on antigen-adjuvant-induced inflammation.
  • FIG. 4 is a graph showing another example of the effect of the anti-inflammatory agent of the present invention on antigen-adjuvant-induced inflammation.
  • FIG. 5 shows an example of the effect of the anti-inflammatory agent of the present invention on adjuvant arthritis.
  • FIG. 6 is a graph showing an example of a drug effect of the anti-inflammatory agent of the present invention on calanigen-induced inflammation
  • FIG. 7 is a graph showing an example of a side effect test of the anti-inflammatory agent of the present invention.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity, the inhibitor of IgE antibody production, and the anti-inflammatory agent of the present invention include: At least one substance selected from cosids is the active ingredient.
  • the active ingredient in the prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity, the inhibitor of IgE antibody production and the anti-inflammatory agent of the present invention is at least one substance selected from ⁇ -tocofuryl glycosides, Coferinoremannoside, a-tocopherolonecoside, natocoferinoregalactoside, ⁇ -tocopherylfucoside, autocopherylxylonide, natocopheryloloxide, natocopherolenolamide, etc.
  • the d-isomer, 1-integral and dl-isomer of various substances of the present invention are mentioned.
  • VIE-MAN mannoside
  • VIE-GLU d1- ⁇ -tocopheryl-D-glucoside
  • V I E — MAN is the equation
  • VIE-GLU is the formula
  • VIE-MAN the above-mentioned VIE-GLU and dl- ⁇ -tocopheryl ⁇ -galaxide (hereinafter, VI VI-GAL). .
  • the prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity, the inhibitor of IgE antibody production, and the anti-inflammatory agent of the present invention contains at least one substance selected from the group consisting of ferriglycoside as an active ingredient, and its dosage form is oral solids such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. Liquid, transdermal absorbent, injection, suppository, buccal agent, ophthalmic agent, etc., and syrups, etc. It can be produced by a conventional method using a body.
  • the dosage of the preventive / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity, the inhibitor of IgE antibody production and the anti-inflammatory agent of the present invention varies depending on the type and degree of the disease, the dosage form, the age and health of the affected patient, etc.
  • Active ingredient-at least one substance selected from tocopheryl glycosides, and the desired effect can be obtained by administering 1 to 5000 times the rate of Z persons Can o
  • the above-mentioned drug solution was intraperitoneally administered to the intraperitoneal cavity for 5 consecutive days after sensitization, and the thickness of the pinna of each individual was measured on the 8th day of sensitization. On the pinna 20% of a 1% aqueous solution of picryl chloride was applied to induce delayed-type hypersensitivity.
  • the edema of the pinna was measured using a dial thickness gauge for each of the individuals in the control group and the example groups (1), (2) and (3), and 1% chloride was measured. Based on the measured values of the pinna thickness of each animal before loading with the picril olive oil solution, the edema rates were calculated for each of the example groups (1), (2), (3) and the control group. The results are shown in FIG.
  • Comparative Example 1 a methotrexate conventionally used as an immunosuppressant was used instead of VIE-MAN, and methotrexate was contained as a drug solution. Aside from the intraperitoneal administration of a physiological saline solution containing 10% nichol at a rate of methotrexate of 1 ingZkgZ days, the same side effects as in Example Groups I, II and 3 should be caused. In addition, delayed irritability was induced and the edema rate was calculated. This result is also shown in FIG. 1 as Comparative Example Group®.
  • the edema rates of the examples 1), 2) and 3) were significantly lower than the edema rates of the control group, and VIE-MAN was 10, 30, and 100 mg / day. It was confirmed that intraperitoneal administration of kg, day can prevent and treat delayed-type hypersensitivity in a dose-dependent manner. Furthermore, the prophylactic treatment effect of VIE-MAN on delayed-type hypersensitivity can be seen from the comparison of the edema rates of Example Groups 1, 2, and 3 with Comparative Example Group 3 in Fig. 1. Than preventive treatment effect was also excellent.
  • Delayed-type hypersensitivity was induced in the same manner as in Example Groups I, 2, and 3 in Example 1, respectively.
  • Example Groups I and II were significantly lower than the edema rate of the control group, and VIE-GLU and VIE-MA were effective in preventing and treating delayed-type hypersensitivity. It was confirmed that it was excellent.
  • the edema of the four limbs of each rat was measured by the volumetric method to determine the edema rate (unit:%), and the average of the edema rates of the groups was almost the same.
  • the animals were divided into 4 groups, each group consisting of 5 individuals.
  • Nikkol trade name, Nikko Kemi
  • a physiological saline solution containing a saline solution was intraperitoneally administered, and the serum of each individual was collected on the 15th day from the day of grouping, and homologous PCA reaction (passive skin) was performed for 48 hours.
  • the amount of IgE antibody in the serum was measured using anaphylactic reaction as an index.
  • the measurement of the amount of IgE antibody was shown by the maximum dilution ratio (unit:%) of the serum showing positive (blue spot of 5 or more diameter). Table 11 shows the results.
  • each individual in group II contains 10% VIE-MAN for 11 consecutive days from the date of grouping.
  • a saline solution containing nicole was intraperitoneally administered at a rate such that the amount of VIE-MAN was 30 mgZkgZ days.
  • each individual in Example Group I was given every other day for 11 days from the day of grouping.
  • a physiological saline solution containing 10% nicol containing VIE-MAN was intraperitoneally administered at a rate such that the amount of VIE-MAN became 10 OmgZkgZ days.
  • serum from each rat was collected, and the amount of IgE antibody in the serum was measured in the same manner as in the control group. The results are also shown in Table 11.
  • the remaining one of the four groups was Comparative Example Group II, and each individual in this group contained hydrocortisone, a corticosteroid, for 11 consecutive days from the day of grouping
  • a saline solution containing 10% nichol was intraperitoneally injected at a rate of 10 mg Zkg / day of hydrocortisone.
  • serum from each rat was collected, and the amount of IgE antibody in the serum was measured in the same manner as in Examples I and II. The results are also shown in Table 1.
  • the amount of IgE antibody in serum is expressed as the maximum dilution of serum showing positivity (blue spot with a diameter of 5 or more).
  • the numbers 1 to 5 in the palm indicate the numbers given arbitrarily to identify the rats constituting the group.
  • the -average value indicates the average value of the amount of IgE antibody in serum as a group.
  • VIE-GLU instead of VIE-MAN, and it was confirmed that VIE-GLU also had an excellent inhibitory effect on IgE antibody production.
  • One of the five groups was a control group, and each individual in this group contained 10% Nikkol (trade name, Nikko A physiological saline solution containing a solubilizing agent manufactured by Microtech Co., Ltd.) was intraperitoneally administered, and 0.5 hours after administration of the physiological saline solution containing 10% Nicol, the above-mentioned antigen and adjuvant were added to the right hind leg foot. It was administered intradermally.
  • Nikkol trade name, Nikko A physiological saline solution containing a solubilizing agent manufactured by Microtech Co., Ltd.
  • Example Group I One of the remaining four groups was designated as Example Group I. Each individual in this group received a 10% saline solution containing VIE-MAN and a saline solution containing VIE-MAN. Intraperitoneally at a dose of 1 OmgZkg, 0.5 hours after the administration of a saline solution containing 1% NICOL containing VIE-MAN, the above antigen and adjuvant were administered to the right hind limb. The drug was administered intradermally. After that, as in the control group, each individual was measured for phlegmia of lameness of the right hind limb, and the average of the edema rate as a group at each measurement was determined. Figure 3 also shows the results.
  • Steroidal anti-inflammatory instead of VIE-MAN containing saline solution containing 10% nicole Example group II except that a physiological saline solution containing 10% of Nicol containing hydrocortisone, which is a drug (immunosuppressant), was administered intraperitoneally at a ratio of 10 kg of hydrocortisone. Same as.
  • a 10% Nicol-containing saline solution containing VIE-MAN a 10% Nicol-containing saline solution containing diphenhydramine, an anti-histamine, is used.
  • diphenylhydramine was intraperitoneally administered at a rate of 1 OmgZkg.
  • VIE 10% Nicol containing indomethacin, a non-steroid anti-inflammatory (antipyretic analgesic and anti-inflammatory), instead of 10% Nicol-containing saline solution containing MAN
  • the procedure was the same as in Example 1 except that the physiological saline solution was administered intraperitoneally at a rate of indomethacin of 10 mg / kg.
  • the average edema rate of the group of Example II to which VIE-MAN was administered was 0.5 hours after administration of the antigen and the adjuvant. Significantly lower than the average, VIE-MAN has an excellent inhibitory effect on antigen-adjuvant-induced inflammation. It was confirmed that it had.
  • VIE-MAN has an excellent anti-inflammatory action against inflammation, which is difficult to prevent and treat with non-steroid anti-inflammatory drugs and oral anti-inflammatory drugs. confirmed.
  • the remaining three groups are the example groups 9, 10 and O, and The average edema rate for the group was determined in the same manner.
  • a saline solution containing 10% nicole containing VIE-GLU was administered intraperitoneally in place of a saline solution containing 10% nicole at a rate such that the amount of VIE-GLU became 10 mgZkg.
  • the other conditions were the same as the control group.
  • Intra-peritoneal administration of 10% saline solution containing VIE-GAL instead of saline solution containing 10% nichol at a ratio of VIE-GAL of 10 mgZkg The control group was the same as the control group except for the above.
  • a saline solution containing 10% nickel containing VIE-MAN was intraperitoneally administered in place of a saline solution containing 10% nickel, with a VIE-MAN amount of 1 OnigZkg.
  • the other conditions were the same as the control group.
  • FIG. 4 also shows the results of Examples I, II, and O.
  • the average edema rate of the group of Example II to which VIE-GLU was administered was the average of the edema rate of the control group already 0.5 hours after the administration of the antigen and the adjuvant. Significantly lower than the VIE-GLU, It was confirmed that it had an excellent inhibitory action J3 almost the same as that of VIE-MAN against pro-adjuvant-induced inflammation.
  • the average edema rate of the group I in Example VI to which VIE-GAL was administered was lower than the average edema rate of the control group already 0.5 hours after administration of the antigen and the adjuvant. It was confirmed that it had an excellent inhibitory effect on antigen-adjuvant-induced inflammation.
  • the above-mentioned complete Freund's adjuvant was administered intradermally to the foot of the right hind limb of each individual, and 24 hours after the administration, the edema of the right hind limb of each individual was measured by volumetric method, and The edema rate was determined and divided into 4 groups, each group consisting of 6 individuals, so that the average of the edema rates of the groups was almost the same.
  • each individual in this group was intraperitoneally administered with saline containing 10% nichol for 22 consecutive days from the day of grouping. And the right rear of each animal after administration of 1% sodium chloride-containing saline. Edema of limbs and feet is measured daily by volumetric method, and edema as a group for each measurement day based on the measured value of the size of right hind limbs of each individual before administration of complete Freund's adjuvant The average of the rates was determined. The results are shown in FIG.
  • a saline solution containing 10% NICE containing VIE-MAN was used intraperitoneally at a rate of 10 mg / kg NO VIE instead of a saline solution containing 10% nickel. Except administration, it was the same as the control group.
  • a saline aqueous solution containing VIE-MAN containing VIE-MAN was added at a rate such that the amount of VIE-MAN becomes 30 mg / kg / day.
  • the control group was the same as the control group except that it was administered intraperitoneally.
  • Example 1 contains indometin, a non-steroid anti-inflammatory drug (antipyretic analgesic and anti-inflammatory), instead of saline containing 10% Nicol.
  • Edema rate as a group in the same manner as in the Example group and ⁇ except that a physiological saline solution containing 10% nichol was intraperitoneally administered at a rate of indomethacin of 1 OmgZkg / day. Was calculated.
  • Fig. 5 also shows the results of this comparative example group ⁇ .
  • the average of the edema rates of the Examples ⁇ and ⁇ to which VIE-MAN was administered was significantly lower than the average of the edema rates of the control group. It was confirmed that the compound exhibited excellent dose-dependent inhibitory effects on both acute inflammation from day 14 after administration of complete adjuvant and adjuvant arthritis from day 17.
  • Comparative Example Group Indomethacin of ⁇ was also shown to inhibit both acute inflammation and adjuvant arthritis at a dose as high as 10 mg / kg day. It was much lower than the inhibitory effect.
  • One of the six groups served as a control group, and each individual in this group was intraperitoneally administered with saline containing 10% nicole and treated with saline containing 10% nicole. 0.
  • the control group was the same as the control group, except that a physiological saline solution containing 10% nicol containing VIE-MAN was intraperitoneally administered at a rate of 1 OmgZ kg of VIE-MAN.
  • the control group was the same as the control group, except that a physiological saline solution containing 10% nichol containing VIE-MAN was intraperitoneally administered at a rate of 30 mg / kg of VIE-MAN.
  • VIE contains 10% Nichol with MAN
  • the control group was the same as the control group, except that the saline solution was administered intraperitoneally at a rate of VIE-MAN of 10 Omg Z kg.
  • the remaining two groups were the comparative example groups ⁇ and ( ⁇ ), and the average edema rate of the groups was determined in the following manner.
  • VIE In place of 10% nicole-containing saline solution containing MAN, 10% nicole-containing saline solution containing cortisone acetate, which is a steroid anti-inflammatory drug (immunosuppressant), is used.
  • cortisone acetate which is a steroid anti-inflammatory drug (immunosuppressant)
  • cortisone acetate was administered intraperitoneally at a rate of 10 mgZkg.
  • VIE 10% Nicol containing indomethacin, a non-steroid anti-inflammatory drug (antipyretic analgesic and anti-inflammatory), instead of 10% Nicol-containing saline solution containing MAN
  • the physiological saline solution was administered in the same manner as in Examples 1, 2, and 3 except that the amount of indomethane was intraperitoneally administered at a rate of 10 nigZkg.
  • FIG. 6 also shows the results of these comparative examples.
  • the average of the edema rates of the groups of Examples ⁇ and ⁇ to which VIE-MAN was administered was 1
  • the edema rate of the control group was significantly lower than the average of 0.5 hours after administration of the% ⁇ -force Lanigen saline solution, and VIE-MAN was dose-dependently dependent on carrageenan-induced inflammation. It was confirmed that an excellent inhibitory action was exhibited.
  • one group was intraperitoneally administered with a saline solution containing 10% alcohol as a control group, and 16 hours after the administration, the mixture was sacrificed with ether and the stomach was removed, and the saline was injected into the stomach. After injecting 10 ml, it was fixed by immersion in 1% formalin solution for 10 minutes, the stomach was dissected along the great bay, and it developed in the glandular stomach under a dissecting microscope (X10). The length of mucosal ulcers was measured, and the average of the lengths of the five individuals was used as the ulcer coefficient.
  • One of the remaining two groups is referred to as an example group Q) .
  • a physiological saline solution containing 10% nichol a physiological saline solution containing VIE-MAN and containing 10% nickel is used. Bring the saline solution to a VIE-MAN amount of 30 OmgZkg.
  • the ulcer index was determined in the same manner as in the control group except that intraperitoneal administration was performed at a certain ratio.
  • Comparative Example Group I contains indomethacin, a non-steroid anti-inflammatory drug (antipyretic analgesic and anti-inflammatory), instead of 10% Nicol-containing saline solution.
  • the ulcer index was determined in the same manner as in the example group, except that a physiological saline solution containing 10% nichol was intraperitoneally administered at a ratio of indomethacin of 2 OmgZkg.
  • the ulcer index was as high as about 30 in spite of the fact that the dose was 20 mg / kg, which was much smaller than that of VIE-MAN. Has strong side effects on the system.
  • the prophylactic / therapeutic agent for delayed-type hypersensitivity of the present invention has a better prophylactic / therapeutic effect than conventional drugs that have been used as prophylactic / therapeutic agents for delayed-type hypersensitivity, and also has side effects. Weak. Therefore, the practice of the present invention makes it possible to more effectively prevent and treat delayed-type hypersensitivity.
  • the IgE antibody production inhibitor of the present invention has an excellent inhibitory action on IgE antibody production.
  • practicing the present invention makes it possible to fundamentally treat diseases caused by IgE antibody-antigen-mediated immune response.
  • the anti-inflammatory agent of the present invention exhibits excellent anti-inflammatory effects on a wide range of inflammation, including inflammation, which is difficult to prevent and treat with conventional non-steroid anti-inflammatory drugs And no side effects on the digestive system.

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Description

明 細 書 ト コフェ リルグリ コシ ドを有効成分とする医薬 技術分野
本発明は、 トコフェ リ ルグリ コシ ドを有効成分とす る医薬、 特に遅延型過敏症予防治療剤、 免疫グロプリ ン E抗体産生抑制剤および抗炎症剤に関する。 背景技術
( 1 ) 接触性皮膚炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 腎炎等の遅延 型過敏症は、 細胞性免疫による遅延型反応であるため. 抗ヒスタ ミ ン剤ゃ抗アレルギー剤のような即時型過敏 症の治療に用いられる薬剤では予防治療することがで きない。
このため、 上述のような遅延型過敏症を予防治療す るにあたっては、 従来よ り、 コルチゾン、 ヒ ドロコル チゾン、 プレ ドニゾロ ン等を有効成分とするステロイ ド剤や、 メ ト ト レキサ一 ト、 ァザチォプリ ン等を有効 成分とする免疫抑制剤が用いられている。
しかしながら、 従来のステロイ ド剤ゃ免疫抑制剤に よる遅延型過敏症の治療は対症療法的治療であり、 ま た副作用が強いために多量または連続的に投与するこ とができないため、 副作用を発現させることなく高い 予防治療効果を得ることは困難であるという問題があ つた。
したがって本発明の第 1の目的は、 副作用が弱く 、 かつ遅延型過敏症の予防治療効果に優れた遅延型過敏 症予防治療剤を提供することにある。
(2) 免疫グロプリ ン E抗体 （以下 I g E抗体という） はアナフィ ラキシ一を起させる抗体であり、 花粉症、 鼻炎、 アレルギー性気管支炎、 ア ト ピー性皮虜炎等の 疾患は、 この I g E抗体と抗原との結合 （以下、 I g E抗体一抗原媒介性免疫応答という） により、 肥満細 胞ゃ好塩基球からヒスタ ミ ンが過剰に遊離することに より起こると考えられている。
このような I g E抗体一抗原媒介性免疫応答に起因 する疾患を治療するにあたっては、 従来より主として、 肥満細胞や好塩基球からのヒスタ ミ ンやロイコ ト リエ ン （ S R S— A ) 等のケミ カルメディ エーターの遊離 を抑制する抗ァレルギ一剤や、 遊離されたヒスタ ミ ン が E 受容体と結合するのを阻害する抗ヒス夕 ミ ン剤 ( H 1 拮抗薬） 、 あるいはヒ ドロコルチゾン等の副腎 皮質ホルモン剤等が用いられている。
しかしながら、 従来の抗ァレルギ一剤、 抗ヒス夕 ミ ン剤、 副腎皮質ホルモン剤等の薬剤は対症療法的治療 剤であり アナフィ ラキシ一の原因となる I g E抗体 の産生抑制作用を主と して有するものではなかった。 このため従来の上記薬剤では、 I g E抗体 -抗原媒介 性免疫応答に起因する疾患を根本的に治療することが できないという問題があった。
したがって本発明の第 2の目的は、 I g E抗体—抗 原媒介性免疫応答に起因する疾患を根本的に治療する ことが可能な、 I g E抗体産生抑制剤を提供すること に ¾る。
( 3) 抗炎症剤としては、 アスピリ ン、 イ ン ドメ タシン 等の非ステロイ ド性抗炎症剤や、 ヒ ドロコルチゾン、 ブレ ドニゾロン等のステロイ ド性抗炎症剤がこれまで に開発され、 各種炎症性疾患に対して広く 臨床使用さ れている。
しかしながら、 非ステロイ ド性抗炎症剤の抗炎症作 用はシクロォキシゲナ一ゼの阻害によりァラキ ドン酸 からのプロスタグランディ ン類の生合成が抑制される ことにより発現し、 また、 ステロイ ド性抗炎症剤の抗 炎症作用はホスホリパーゼ A 2 の阻害によりァラキ ド ン酸の遊離が抑制されることにより発現するため、 非 ステロイ ド性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤は強力 な抗炎症作用を有する反面、 潰瘍形成作用という重篤 な副作用を発現するという問題点があつた。
さ らに、 従来の非ステロイ ド性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療効果に乏しい炎症があるこ とが知られている。
したがって本発明の第 3の目的は、 消化器系に対す る副作用がなく 、 かつ幅広い抗炎症作用を有する抗炎 症剤を提供するこ とにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記第 1の目的を達成するために種 々の物質についてその生理活性を検討した結果、 a — トコフヱ リルグリ コシ ドと して分類される物質が、 副 作用が弱く 、 かつ、 遅延型過敏症の予防治療効果に優 れていることを見出だし、 本発明を完成するに至った o すなわち本発明の遅延型過敏症予防治療剤は、 α - トコフェ リルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1 つの物質を有効成分とすることを特徴とするものであ る ο
また本発明者らは、 上記第 2の目的を達成するため に種々の物質についてその生理活性を検討した結果、 — トコフヱ リルグリ コシ ドと して分類される物質が、 副作用が弱く 、 かつ、 I g Ε抗体産生抑制作用に優れ ていることを見出だし、 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の I g E抗体産生抑制剤は、 ー ト コフヱ リルダリ コシ ドから選択される少なく とも 1つ の物質を有効成分とすることを特徴とするものである。
さらに本発明者らは、 上記第 3の目的を達成するた めに種々の物質についてその生理活性を検討した結果、 一 トコフヱ リルグリ コシ ドとして分類される物質が、 消化器系に対する副作用が無く 、 かつ、 非ステロイ ド 性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療しに く い炎症も含め、 広く炎症に対して優れた抗炎症作用 を示すことを見出だし、 本発明を完成するに至った。 すなわち本発明の抗炎症剤は、 な — トコフヱ リルグ リ コシ ドから選択される少なく とも 1つの物質を有効 成分とすることを特徴とするものである。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の遅延型過敏症予防治療剤の一実 施例の薬効を示すグラフであり、
第 2図は、 本発明の遅延型過敏症予防治療剤の他の 実施例の薬効を示すグラフであり、
第 : 3図は、 本発明の抗炎症剤の抗原一アジュバン ト 誘発炎症に対する薬効の一例を示すグラフであり、
第 4図は、 本発明の抗炎症剤の抗原一アジュバン ト 誘発炎症に対する薬効の他の一例を示すグラフであり . 第 5図は、 本発明の抗炎症剤のァジュバン ト関節炎 に対する薬効の一例を示すグラフであり、
第 6図は、 本発明の抗炎症剤のカラ二ゲン誘発炎症 に対する薬効の一例を示すグラフであり、
第 7図は、 本発明の抗炎症剤の副作用試験の一例を 示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態 本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤は、 — ト コ フ ヱ リ ルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1つの物質を有効成 分とするものである。
本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤において有効成分である、 α— トコフヱ リルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1 つの物質と しては、 一 ト コフェ リ ノレマンノ シ ド、 a ― ト コフヱ リ ノレダルコシ ド、 な 一 ト コフェ リ ノレガラク 卜 シ ド、 α— ト コフェ リ ルフコ シ ド、 ー 卜 コフェ リ ルキシロ ン ド、 な 一 ト コフェ リ ノレラムノ シ ド等の種々 の物質の d—体、 1 一体および dl—体が挙げられるが 本発明の遅延型過敏症予防治療剤および I g E抗体産 生抑制剤においては、 dl— 一 トコフヱ リノレ一 a— D 一マンノ シ ド （以下、 V I E— MA Nという） および d 1— α— ト コフェ リ ル一 — D—グルコ シ ド （以下、 V I E— G L Uという） を用いるのが特に好ま しい。
V I E— MA Nは、 式
Figure imgf000008_0001
で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E) と D—マン ノースとを反応させることにより得られる、 低毒性の 公知物質である。 また V I E— G L Uは、 式
Figure imgf000009_0001
で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E ) と D—グル コースとを反応させることにより得られる、 低毒性の 公知物質である。
また本発明の抗炎症剤においては、 前記の V I E一 MA N, 前記の V I E— G L Uおよび dl— α— トコフ エ リルー ^—ガラク シ ド （以下、 V I Ε— G A L) を 用いるのが特に好ま しい。
V I E— G A Lは、 式
Figure imgf000009_0002
で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E) と D—ガラ ク ト一スとを反応させることにより得られる、 低毒性 の公知物質である。
本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤は、 上述のよ う に α - ト コ フェ リ ルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1つの 物質を有効成分とするものであり、 その剤型は散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等の経 口用固形剤やシロップ剤等の経口用液体剤、 経皮吸収 剤、 注射剤、 坐剤、 口腔用剤、 眼科用剤等とすること ができ、 製剤化の際には、 そのまま、 または通常の製 剤坦体を用いて、 常法により製造することができる。
本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤の投与量は、 疾患の種類および その程度、 剤型、 罹患者の年齢や健康状態等により異 なるため特定することはできないが、 有効成分である - トコフヱ リルグリ コシ ドから選択される少なく と も 1つの物質の量で、 1〜 5000 ノ回 Z人の割合 で投与することにより、 所望の効果を得ることができ o
[実施例]
以下、 本発明の実施例について説明する。
実施例 1および比較例 1
まず、 体重が 18〜 20 gの C S B LZG N c .r j系雄性マウスを 76個体用い、 各マウスの腹部の体 毛を約 1 cifにわたつて剃毛した後、 剃毛部に 7 %塩化 ピク リルエタノ一ル溶液を 20 塗布して、 感作し た。
76個体のうち 1 8個体は対照群として、 感作後 5 日間連続して腹腔内に 1 0 %ニッ コール （N i k k o 1 ： 商品名、 日光ケミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生 理食塩水を投与し、 感作 8日目に各個体の耳介の厚さ を測定した後、 各マウスの耳介に 1 %塩化ピク リルォ リ一ブ油溶液を 2 0 i塗布して遅延型過敏症を惹起 させた。
また残りの 5 6個体は、 下記 3つの実施例群、 すな わち、
実施例群①
V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E - MA Nの量が 1 0 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与する群 （2 0 個体） 、
実施例群②
V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E — M A Nの量が 3 0 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与する群 （ 2 0 個体） 、
実施例群③
V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E — M A Nの量が 1 0 ◦ mgZkg/日となる割合で腹腔内投与する群 （ 1 8個体） 、
に分け、 それぞれ感作後 5日間連続して腹腔内に上記 薬物溶液を上述の割台で腹腔内投与し、 感作 8日目に 各個体の耳介の厚さを測定した後、 各マウスの耳介に 1 %塩化ピク リルォリ一ブ油溶液を 2 0 a 塗布して 遅延型過敏症を惹起させた。
この後、 遅延型過敏症の惹起 24時間後に、 対照群、 実施例群①、 ②および③の各個体についてダイアル シックネス ゲージ (dial thickness gauge) を用い て耳介の浮腫を測定し、 1 %塩化ピク リルオリーブ油 溶液負荷前の各個体の耳介の厚さの測定値を基に、 実 施例群①、 ②、 ③および対照群毎の浮腫率を算出した。 この結果を第 1図に示す。
また比較例 1 と して、 V I E— MA Nに代えて従来 より免疫抑制剤と して用いられているメ ト ト レキサ一 トを用い、 薬物溶液と して、 メ ト ト レキサー トを含有 する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 メ ト ト レキサー トの量が 1 ingZkgZ日となる割合で腹腔内投 与した以外は実施例群①、 ②および③と同様にして、 副作用を招く ことなく遅延型過敏症を惹起させ浮腫率 を算出した。 この結果も比較例群 ®として第 1図に示 す。
第 1図から明らかなように、 実施例群①、 ②および ③の浮腫率は対照群の浮腫率より も有意に低いもので あり、 V I E— MA Nは 1 0、 30および 1 0 0 mg/ kg,日の腹腔内投与により、 用量依存的に遅延型過敏 症を予防治療すること確認された。 さ らに、 第 1図の 実施例群①、 ②および③と比較例群③との浮腫率との 対比より、 遅延型過敏症に対する V I E— M A Nの予 防治療効果は、 メ ト ト レキサ一 トの予防治療効果より も優れたものであった。
なお、 実験群①、 ②および③のいずれにおいても、 体重減少等の副作用は認められなかった。
実施例 2
まず、 体重が 20〜 2 5 gの I C R系雄性マウスを 40個体用い、 各マウスの腹部の体毛を約 1 cifにわた つて剃毛した後、 剃毛部に 7 %塩化ピク リルエタノー ル溶液を 20〃 塗布して、 感作した。
4 0個体のうち 14個体は対照群と し、 実施例 1に おける対照群と同様にして遅延型過敏症を惹起させた c また残りの 26個体は、 下記 2つの実施例群、 すな わち、
実施例群④
薬物溶液と して、 V I E— G L Uを含有する 1 ◦ %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E — G L Uの量が 1 0 OmgZkg/日となる割合で腹 腔内投与する群 （ 14個体） 、
実施例群⑤
薬物溶液と して、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E ー^八 1^の量が 1 0 OmgZkgZ日となる割合で腹 腔内投与する群 （ 1 2個体） 、
に分け、 それぞれ実施例 1における実施例群①、 ②ぉ よび③と同様にして、 遅延型過敏症を惹起させた。
この後、 対照群、 実施例群④および⑤について、 実 施例 1 と同様にして耳介の浮腫の測定および浮腫率の 算出を行った。 この結果を第 2図に示す。
第 2図から明らかなように、 実施例群④および⑤の 浮腫率は対照群の浮腫率より も有意に低いものであり、 V I E— G L Uおよび V I E -M A は遅延型過敏症 の予防治療効果に優れていることが確認された。
なお、 実験群④および⑤のいずれにおいても、 体重 減少等の副作用は認められなかつた。
実施例 3および比較例 2
まず、 体重が 180〜 220 gの S D系雄性ラッ ト を 20個体用意した。 また、 I g E抗体一抗原媒介性 免疫応答を惹起させるための抗原として、 ラッ ト 1個 体につき 1 mgの卵白アルブミ ンを用意し、 さ らに、 免 疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラッ ト 1個体につ き 2 Omgの水酸化アルミニウムと 0. 6 mlの百日咳ヮ クチンとからな'る混合物を用意した。
次に、 各ラッ トの 4肢の足踱皮内に上述の抗原およ びアジュバン トを均等に投与して、 感作した。
感作から 24時間後に、 各ラ ッ トの 4肢の浮腫を容 積法により測定してそれぞれの浮腫率 （単位 ： ％) を 求め、 群と しての浮腫率の平均がほぼ同じとなるよう に 1群 5個体と して 4群に分けた。
この後、 4群のうちの 1つの群は対照群と し、 この 群の各個体には、 群分けした日から 1 1 日間連続して、 1 0 %ニッ コール （N i k k o l : 商品名、 日光ケミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生理食塩水を腹腔内投与 し、 群分けした日から 1 5日目に各個体の血清を採取 して、 48時間ホモ口ガス （homologous) P C A反応 (受動皮膚アナフイ ラキシー反応） を指標と して、 血 清中の I g E抗体量を測定した。 なお、 I g E抗体量 の測定は、 陽性 （直径 5顧以上の青斑） を示す血清の 最大希釈倍率 （単位 ： ％) で示した。 この結果を表一 1に示す。
残りの 3群のうちの 2つ群は実施例群⑥、 ⑦と し、 実施例群⑥の各個体には、 群分けした日から 1 1日間 連続して、 V I E— MANを含有する 10%二ッ コー ル含有生理食塩水溶液を、 V I E - MANの量が 30 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与し、 実施例群⑦の 各個体には、 群分けした日から 1 1日間、 一日おきに (投与日数 ： 6日）、 V I E— MANを含有する 10% ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E— MANの 量が 10 OmgZkgZ日となる割合で腹腔内投与した。 そして、 群分けした日から 1 5日目に各ラッ トの血清 を採取し、 対照群と同様にして血清中の I g E抗体量 を測定した。 この結果も表一 1に示す。
4群のうちの残りの 1群は比較例群⑤と し、 この群 の各個体には、 群分けした日から 1 1日間連続して、 副腎皮質ホルモン剤であるヒ ドロコルチゾンを含有す る 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 ヒ ドロコ ルチゾンの量が 10 mgZkg 日となる割合で腹腔内投 与し、 群分けした日から 1 5日目に各ラ ッ トの血清を 採取して、 実施例群⑥、 ⑦と同様にして血清中の I g E抗体量を測定した。 この結果も表— 1 に示す。
(以下余白）
表 1
Figure imgf000017_0001
* 1 ：血清中の I g E抗体量は、 陽性 （直径 5難以上の青斑） を示す血清の最大希釈倍率 で表している。 また、 この櫚中の 1〜5の数字は、 群を構成するラット個体を識別する ために任意に付した番号を意味する。
* 2 ： -Ψ均値は、血清中の I g E抗体量の群としての平均値を示す。
表— 1から明らかなように、 実施例群⑥または⑦の I g E抗体量の群と しての平均値は、 対照群の I g E 抗体量の群と しての平均値より も有意に低いものであ り、 V I E— MA Nは、 I g E抗体の産生に対する優 れた抑制作用を有していることが確認された。 表— 1 の比較例群⑥の結果より、 一方ヒ ドロコルチゾンの I g E抗体の産生に対する抑制作用は、 V I E— MA N に比較して弱かった。
また、 いずれの実施例群⑥、 ⑦においても体重減少 等の副作用は認められなかった。
なお、 V I E— M A Nに代え V I E— G L Uを用い て同様の試験を行ったところ、 V I E— G L Uも、 I g E抗体の産生に対する優れた抑制作用を有している ことが確認された。
実施例 4
まず、 体重が 180〜 220 gの S D系雄性ラッ 卜 を 1群 5個体として 5群 （計 2 5個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足躕の大きさを測定した。 また、 抗原— アジュバン ト誘発炎症を惹起させるための抗原として、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 2 mgの卵白アルブミ ンを用意 し、 さ らに、 免疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラ ッ ト 1個体につき 4 mgの水酸化アルミニゥムと 0. 1 tnlの百曰咳ワクチンとからなる混合物を用意した。
5群のうちの 1つの群は対照群とし、 この群の各個 体には、 1 0 %ニッ コール （Nikkol ： 商品名、 日光ケ ミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生理食塩水を腹腔内投 与し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水の投与から 0. 5時間後に、 上述の抗原およびアジュバン トを右後肢 の足踱皮内に投与した。 次いで、 抗原およびアジュバ ン トの投与から 0. 5、 1、 2、 4、 6、 1 2、 24 時間後の各個体の右後肢の足踱の浮腫を容積法により 測定し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を投与する 前の各個体の右後肢の足踱の大きさの測定値を基に、 測定時毎の群と しての浮腫率の平均を求めた。 この結 果を第 3図に示す。
残りの 4群のうちの 1つの群は実施例群⑧と し、 こ の群の各個体には、 V I E— MA Nを含有する 1 0 % ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E - MA Nの 量が 1 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与し、 V I E— MA Nを含有する 1 ◦ %ニッ コール含有生理食塩水溶 液の投与から 0. 5時間後に、 前述の抗原およびアジ ュバン トを右後肢の足酖皮内に投与した。 この後、 対 照群と同様に各個体の右後肢の足跛の淳腫を測定して、 測定時毎の群と しての浮腫率の平均を求めた。 この結 果も第 3図に示す。
残りの 3群は比較例群 ©、 ⑥および @と し、 以下の 要領で群と しての浮腫率の平均を求めた。
比較例群 ©
V I E—MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 ステロイ ド性抗炎症 剤 （免疫抑制剤） であるヒ ドロコルチゾンを含有 する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 ヒ ドロコルチゾンの量が 1 0 ノ kgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群⑧と同様にした。
比較例群⑧
V I E— M A Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 抗ヒス夕 ミ ン剤であ る ジフェ ンヒ ドラ ミ ンを含有する 1 0 %二ッ コ一 ル含有生理食塩水溶液を、 ジフヱ ンヒ ドラ ミ ンの 量が 1 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与した以外 は実施例群⑧と同様にした。
比較例群 (D
V I E— M A Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎 症剤 （解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タ シンを 含有する 1 0 %二ッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タシンの量が 1 0 mg/kgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群⑧と同様にした。
これら比較例群 ©、 0)および (Dの結果も第 3図に示 す。
第 3図から明らかなように、 V I E— MA Nを投与 した実施例群⑧の浮腫率の平均は、 抗原およびアジュ バン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮 腫率の平均より も有意に低く 、 V I E— MA Nは、 抗 原ーァジュバン ト誘発炎症に対して優れた抑制作用を 有していることが確認された。
一方、 比較例群 ©のヒ ドロコルチゾンおよび比蛟例 群⑧のジフ ヱ ンヒ ドラ ミ ンでは、 抑制作用が確認され なかった。 また比較例群 @のイ ン ドメ タシンでは、 1 0 mgノ kgという高用量において、 抗原およびアジュバ ン トを投与した 2時間後から有意な抑制作用が確認さ れたが、 V I E— M A Nの抑制作用よりはるかに低い ものであった。
これらの結果から V I E— M A Nは、 非ステロイ ド 性抗炎症剤ゃステ口ィ ド性抗炎症剤では予防治療しに く い炎症に対しても、 優れた抗炎症作用を有している ことが確認された。
実施例 5
まず、 体重が 1 8 0〜 2 2 0 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1群 5個体と して 4群 （計 2 0個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足跛の大きさを測定した。 また、 抗原一 アジュバン ト誘発炎症を惹起させるための抗原と して、 ラ ッ ト 1個体につき 0 . 2 mgの卵白アルブミ ンを用意 し、 さ らに、 免疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラ ッ ト 1個体につき 4 の水酸化アルミニゥムと 0 . 1 mlの百日咳ワクチンとからなる混合物を用意した。
4群のうちの 1つの群は対照群と し、 実施例 4にお ける対照群と同様にして、 群と しての浮腫率の平均を 求めた。 この結果を第 4図に示す。
残りの 3群は実施例群⑨、 ⑩および Oと し、 以下の 要領で群と しての浮腫率の平均を求めた。
実施例群⑨
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E - G L Uを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E - G L Uの量が 1 0 mgZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
実施例群⑩
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— GA Lを含有する 1 ◦ %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E - G A Lの量が 1 0 mgZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
実施例群 11
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E -M A Nを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 1 OnigZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
これら実施例群⑨、 ⑩および Oの結果も第 4図に示 す。
第 4図から明らかなように、 V I E— G L Uを投与 した実施例群⑨の浮腫率の平均は、 抗原およびアジュ バン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮 腫率の平均より も有意に低く 、 V I E - G L Uは、 抗 原—アジュバン ト誘発炎症に対して V I E— MA Nと ほぼ同等の優れた抑制作 J3を有していることが確認さ れた。 また、 V I E— G A Lを投与した実施例群⑩の 浮腫率の平均も、 抗原およびアジュバン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮腫率の平均より も 低く 、 V I E— G A Lも、 抗原ーァジュバン ト誘発炎 症に対して優れた抑制作用を有していることが確認さ れた。
実施例 6
まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 24個体用意し、 各個体の右後肢の足跛の大きさを 測定した。 また、 アジュバン ト関節炎を惹起させるた めの物質と して、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 0 5 mlのフ ロ イ ン ト完全ア ジ ュバン ト [商品名 ： ADJUVANT COMPLETEFREUND. ディ フ コ （Difco) 社製] を用意 した。
次に、 各個体の右後肢の足摭皮内に上述のフロイ ン ト完全アジュバン トを投与し、 投与から 24時間後に、 各個体の右後肢の浮腫を容積法により測定してそれぞ れの浮腫率を求め、 群と しての浮腫率の平均がほぼ同 じとなるように 1群 6個体と して 4群に分けた。
この後、 4群のうちの 1つの群は対照群と し、 この 群の各個体には、 群分けした日から 22日問連続して、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を腹腔内投与し、 1 ◦ %二ッ コ—ル含有生理食塩水投与後の各個体の右後 肢足躕の浮腫を容積法により毎日測定して、 フロイ ン ト完全アジュバン ト投与前の各個体の右後肢足躕の大 きさの測定値を基に、 測定日毎の群と しての浮腫率の 平均を求めた。 この結果を第 5図に示す。
残りの 3群のうちの 2つの群は実施例群 ©および と し、 以下の要領で群としての浮腫率の平均を求めた C 実施例群 ©
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 1 Omg/kg ノ日となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
実施例群 ©
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 30 mg/kg /日となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
これら実施例群 ©および Θの結果も第 5図に示す。 残りの 1群は比較例群 Φと し、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水に代えて、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （解 熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タイ ンを含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タシン の量が 1 OmgZkg/日となる割合で腹腔内投与した以 外は実施例群 、 ◎と同様にして、 群としての浮腫率 の平均を求めた。 この比較例群 Φの結果も第 5図に示 す。
第 5図から明らかなように、 V I E— MA Nを投与 した実施例群◎および ©の浮腫率の各平均は、 対照群 の浮腫率の平均より も有意に低く 、 V I E— MA Nは、 フロイ ン ト完全ァジュバン ト投与から 14日目までの 急性炎症および 17日目からのアジュバン ト関節炎の 双方に対して、 用量依存的に優れた抑制作用を示すこ とが確認された。
—方比較例群 Φのイ ン ドメ タシンでも、 10mg/kg 日という高用量において、 急性炎症およびァジュバ ン ト関節炎の双方に対して抑制作用を示すことが確認 されたが、 V I E— MA Nの抑制作用よりはるかに低 いものであった。
実施例 7
まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1群 5個体と して 6群 （計 30個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足躕の大きさを測定した。
また、 カラ二ゲン誘発炎症を惹起させるために、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 1 mlの 1 %ス 一カラ二ゲン生理食 塩水溶液を用意した。
6群のうちの 1つの群は対照群と し、 この群の各個 体には、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を腹腔内投 与し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水の投与から 0.
5時間後に、 0. 1 mlの 1 %ス —カラ二ゲン生理食塩 水溶液を右後肢の足跡:皮内に投与した。 次いで、 0. l mlの 力ラニゲン生理食塩水溶液の投与から 0. 5、 1、 2、 3、 4時間後の各個体の右後肢の足 躕の浮腫を容積法により測定し、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水を投与する前の各個体の右後肢の足踱の 大きさの測定値を基に、 測定時毎の群と しての浮腫率 の平均を求めた。 この結果を第 6図に示す。
残りの 5群のうちの 3つの群は実施例群 Θ、 ©およ び ©とし、 以下の要領で群と しての淳膪率の平均を求 めた。
実施例群 ©
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、
V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E一 MANの量が 1 OmgZ kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同 様にした。
実施例群 ©
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、
V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 30 mgノ kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同 様にした。
実施例群 ©
1 0 %二ッ コ一ル含有生理食塩水溶液に代えて、
V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 1 0 Omg Z kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
これら実施例群 0、 ©および ®の結果も第 6図に示 す。
残りの 2群は比較例群 ©および (Β)と し、 以下の要領 で群と しての浮腫率の平均を求めた。
比較例群 (Ε)
V I E— MA Nを含有する 1 0%ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 ステロイ ド性抗炎症 剤 （免疫抑制剤） である酢酸コルチゾンを含有す る 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 酢酸 コルチゾンの量が 1 0 mgZkgとなる割合で腹腔内 投与 し た以外は実施例群 o、 O, Oと 同様 に o
比較例群⑤ '
V I E— MA Nを含有する 10%ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎 症剤 （解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タ シ ンを 含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タンンの量が 10 nigZkgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群 ©、 ©、 ©と同様に した。
これら比較例群⑧ぉよび⑤の結果も第 6図に示す。 第 6図から明らかなように、 V I E— M A Nを投与 した実施例群 Θ、 および ©の浮腫率の各平均は、 1 % λ—力ラニゲン生理食塩水溶液を投与した 0. 5時 間後から既に、 対照群の浮腫率の-平均より も有意に低 く 、 V I E— MA Nは、 用量依存的にカラ二ゲン誘発 炎症に対して優れた抑制作用を示すことが確認された。
一方、 比較例群②の酢酸コルチゾンおよび比較例群 (E)のイ ン ドメ タシンでも、 1 ◦ mgZkgという高用量に おいて、 1 % λ—カラ二ゲン生理食塩水溶液抗原を投 与した 0. 5時間後から有意な抑制作用が認められた が、 V I Ε— M A Νの抑制作用より低いものであった。 実施例 8
まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1 5個体用意し、 各個体とも 24時間絶食させた後 に 1群 5個体と して 3群に分けた。
この後、 1つの群は対照群と して腹腔内に 1 0 %二 ッ コール含有生理食塩水溶液を投与し、 投与 1 6時間 後にエーテル致死させて胃を摘出して、 胃内に生理食 塩水 1 0 mlを注入した後、 1 %ホルマリ ン液中に 1 0 分間浸漬して固定し、 胃を大湾に沿って切開して、 解 剖顕微鏡下 （X 10) に腺胃部に発生した粘膜潰瘍の 長さ （議） を測定し、 5個体の長さの平均値を潰瘍係 数と した。
また、 残りの 2群のうちの 1つの群は実施例群 Q)と し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、 V I E - M A Nを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生理 食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 30 OmgZkgとな る割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様にして、 潰瘍係数を求めた。
残りの 1群は比較例群①とし、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎症剤 (解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タシンを含有する
1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タ シンの量が 2 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与した以 外は実施例群 と同様にして、 潰瘍係数を求めた。
これらの結果を第 7図に示す。
第 7図から明らかなように、 V I E -M A Nを投与 した実施例群 では対照群と同様に粘膜潰瘍が全く認 められず、 V I E— M A Nは消化器系に対する副作用 がないことが確認された。
—方、 イ ン ドメ タ シンを投与した比較例群①では、 投与量が 20 mg/kgと V I E— M A Nに比べてはるか に少ないにも拘らず、 潰瘍係数が約 30編と高く 、 消 化器系に対して強い副作用を有している。
なお、 V I E— MA Nに代えて、 1 £ー 0 11及 び V I E _ G A Lを用いた副作用試験でも、 V I E— MA Nとほぼ同様の結果が得られた。
以上説明したことをまとめると以下の通りである。
(1) 本発明の遅延型過敏症予防治療薬は、 遅延型過 敏症の予防治療剤と して利用されてきた従来の薬剤よ り優れた予防治療効果を有しており、 かつ副作用も弱 い。 したがって本発明を実施することにより、 遅延型過 敏症をより効果的に予防治療することが可能となる。
(2) 本発明の I g E抗体産生抑制剤は、 I g E抗体 の産生に対する優れた抑制作用を有している。
したがって本発明を実施することにより、 I g E抗 体 -抗原媒介性免疫応答に起因する疾患を根本的に治 療することが可能となる。
(3) 本発明の抗炎症剤は、 従来の非ステロイ ド性抗 炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療しにく い 炎症も含め、 広く炎症に対して優れた抗炎症作用を示 し、 かつ消化器系に対する副作用が無い。
したがって本発明を実施することにより、 各種の炎 症をより安全に、 また効果的に予防治療することが可 能となる。

Claims

請求の範囲 び 一 トコフェ リルグリ コシ ドから選択される少な く とも 1つの物質を有効成分とすることを特徴とす る遅延型過敏症予防治療剤。
. α — ト コフ ェ リ ルグリ コ シ ドが、 d 1— α — ト コフ エ リ ノレ一 び 一 D —マ ンシ ド又は d l— α — ト コ フ ェ リ ルー 3 — D —グルコシ ドである、 請求の範囲第 1項 に記載の遅延型過敏症予防治療剤。
. 一 トコフ ェ リ ルグリ コシ ドから選択される少な く とも 1つの物質を有効成分とすることを特徴とす る免疫グロプリ ン Ε抗体産生抑制剤。
. α — ト コフ ェ リ ノレグリ コ シ ドが、 d 1— a — ト コフ エ リ ノレ一 一 D —マ ン シ ド又は d l— α — ト コ フ ェ リ ルー ^ — D —グルコシ ドである、 請求の範囲第 3項 に記載の免疫グロプリ ン Ε抗体産生抑制剤。
. a - トコフヱ リルグリ コ シ ドから選択される少な く とも 1つ物質を有効成分とすることを特徴とする 抗炎症剤。
. a — ト コフ ヱ リ ノレグリ コ シ ドが、 d 1— α — ト コフ エ リ ノレ一 a — D —マ ンノ シ ド、 d l— α — ト コフ ェ リ ルー ） S — D —グルコ シ ドおよび d 1— α — トコフェ リ ルー ^ー D —ガラク シ ドからなる群から選択される 請求の範囲第 5項に記載の抗炎症剤。
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