WO1990011997A2 - Inhibitors of mono-amine oxidase, process for their preparation, and their use in therapeutics. - Google Patents

Inhibitors of mono-amine oxidase, process for their preparation, and their use in therapeutics. Download PDF

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François Bellamy
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Definitions

  • Monoamine oxidase inhibitors process for their preparation and their use in therapy
  • the present invention relates to novel monoamine oxidase inhibitors. It also relates to their use in therapy and their preparation process.
  • the products according to the invention act on the central nervous system as inhibitors of monoamine oxidase A (abbreviated MAOA-A) and / or B (abbreviated MAOI-B) and are useful in particular in the treatment of pathologies linked to degenerative processes and certain depressive states, alone or in combination with biogenic monoamine precursors.
  • MAOA-A monoamine oxidase A
  • MAOI-B monoamine oxidase A
  • Monoinamine oxidase inhibitors are now proposed which are different from the antihypertensive compounds described in DE-A-2534339 (i) by their structure and (ii) by their therapeutic utility as as inhibitors of monoamine oxidase A and / or B which is a completely different therapeutic area from hypertension.
  • the compounds of formula Io below are targeted.
  • - R represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group
  • X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O-,
  • a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, can form with the nitrogen atom to which they are linked an N-heterocyclic group of 5 to 7 vertices capable of contain a second heteroatom chosen from N, O and S) and Y represents
  • halogen is meant fluorine, chlorine and bromine atoms and preferably chlorine and fluorine atoms.
  • C 1 -C 4 alkoxy group is meant a group of formula C t H 2t + 1 O where t can take the integer values 1 to 4 and where the part C t H 2t + 1 is linear or branched.
  • the preferred alkoxy group is the methoxy group.
  • C 1 -C 4 alkyl group is meant a group of formula C t H 2t + 1 , linear or branched, where t can take the integer values 1 to 4.
  • the preferred alkyl group is the methyl group.
  • R 1 and R 2 form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic group
  • the morpholinyl group and the piperidinyl group are preferred.
  • the other heterocyclic NR 1 R 2 groups which are suitable according to the invention, mention may in particular be made of pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl, 4- (4-chlorophenyl) piperazinyl and hexamethyleneimino groups.
  • the products according to formula (Io) where Z represents a group NR 1 R 2 can be salified by mineral or organic acids.
  • the mineral acids hydrochloric acid is preferred.
  • the organic acids fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and citric acid are preferred.
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 0, 1, 2 or 3
  • p 1
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the oxygen atom
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • 3) X represents the group (CH 2 ) 2 O
  • Y represents a single bond
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group CONH
  • n 2
  • p 1
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group CONH
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group NHCO
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group NHCO
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 1, 2, 3
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 2
  • p 1
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 3
  • p 0,
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above.
  • a therapeutic composition is recommended, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from the group consisting of:
  • R represents a halogen atom, a C i -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
  • X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O- - Z represents
  • a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, which can form with the nitrogen atom to which they are linked an N- heterocyclic group of ⁇ with 7 vertices capable of co-containing a second chosen heteroatom among N, 0 and S) and Y represents
  • the compounds of formula I can be prepared according to methods known per se by application of conventional reaction mechanisms. According to the invention, it is recommended to prepare the compounds of formula I in the following manner:
  • L represents a labile group, such as for example the chlorine atom or the mesyl group, for example according to a reaction of WILLIAMSON
  • n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • c) if necessary, protection of the amino group is carried out, in particular by means of diterbutyldicarbonate to obtain a phenol of formula: (XVIII) where na has the meaning indicated above and where R ' 1 and R' 2 have the meanings indicated above or can represent a protective group such as for example t-butyloxycarbonate, d) the phenol of formula XVIII is subjected to a substitution nucleophile with a benzyl chloride of formula: where R has the meaning indicated above, for example according to a WILLIAMSON reaction to obtain an ether of formula:
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) an amine of formula is subjected:
  • A represents a halogen atom, an OH group or a single bond
  • the isolated organic phase is washed with water, using a saturated aqueous NaCl solution and then using an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure. 7.17 g are obtained (yield ⁇ 100%) of the expected product which melts at 86-87oC after washing with hexane.
  • N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl-4- [(3-chlorophenyl) methoxy] - ⁇ -methyl-benzenebutamine Has a suspension of 0.95 g (0.0396 mol) of NaH in 200 cm 3 of dimethylformamide at - 25oC under an argon atmosphere are successively added a solution of 7.1 g (0.0242 mole) of N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) - N- (methyl) - (4-hydroxy) - ⁇ -methyl-benzenebutanamine obtained in preparation XXXXIV in 70 cm 3 of dimethylformamide then after 2 hours of stirring at - 10oC, 10 minutes at room temperature and after having lowered the temperature to around - 25oC, a solution of 4.28 g (0.026 mole) of 3-chlorobenzyl chloride in 10 cm 3 of dimethylformamide.
  • a mixture of 6.5 g (0.0277 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -phenol obtained in preparation L, of 5.36 g (0.039 mole) of potassium carbonate, of 0.8 g of sodium iodide and 5.53 g (0.059 mole) of chloroacetone in acetone is brought to reflux under nitrogen for 2 days.
  • the precipitate formed is filtered, the mother liquors are evaporated and the residue obtained is dissolved in ether.
  • the organic phase obtained is washed with IN sodium hydroxide solution, then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • a suspension of 2.76 g (0.01 mol) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzoic acid methyl ester obtained in preparation LVI in 5 ml of 2-aminoethylamine under nitrogen is brought to 130oC for 5 hours then the reaction medium obtained is poured into water.
  • the precipitate formed is filtered and dried, then partitioned between a solution of IN hydrochloric acid, methanol and ethyl acetate.
  • the isolated organic phase is extracted many times with a 1N hydrochloric acid solution, then the acid aqueous phases are made basic by adding sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried and evaporated under reduced pressure.
  • the inhibitory effect of all the products tested is determined after different preincubation times at 37oC between the product and the enzyme, in particular 60 minutes.
  • the inhibitory power is given by the IC 50 (concentration in mole / 1 of product which inhibits by 50% the control activity).
  • the products according to the invention are useful in therapy. They can be used alone or in combination with precursors of biogenic monoamines, such as tryptophan, 1-dopa or phenylalanine, as well as in combination with physiologically acceptable excipients, in particular in certain depressive states and in pathologies linked to degenerative processes due to the environment or to age, such as Parkinson's disease and senile dementia and senile preeminence.
  • biogenic monoamines such as tryptophan, 1-dopa or phenylalanine

Abstract

The present invention relates to those compounds which, as new industrial products, are chosen from amongst the compounds of formula (I), in which R represents a halogen atom, an alkoxy group at C1-C4, a cyano group, a nitro group or trifluoromethyl group; X represents a -(CH2)2O- group or a -CH2O- group; Z represents (i) a NR1R2 group (where R1 and R2, identical or different, each represent the hydrogen atom, an alkyl group at C1-C4, a -(CH2)v-CH2OH group where v equals 1, 2 or 3, R1 and R2, considered together, being able to form with the nitrogen atom to which they are attached an N-heterocyclic group of 5 to 7 apexes capable of containing a second heteroatom chosen from amongst N, O and S) and Y represents a simple bond, in which case n = 0, 1, 2, or 3 and p= 0 or 1; the oxygen atom, in which case n = 1 and p = 1; the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0; and the addition salts formed with the NR1R2 group; ii) an OR3 group (where R3 represents the hydrogen atom, an alkyl group at C1-C4 or a -COalk- group where alk representsan alkyl group at C1-C4) and y represents a simple bond, in which case n = 1, 2, or 3 and p = 0 or 1; the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0.

Description

Inhibiteurs de la mono-amine oxydase, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique  Monoamine oxidase inhibitors, process for their preparation and their use in therapy
DOMAINE DE L'INVENTION FIELD OF THE INVENTION
La présente invention a trait à de nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase. Elle concerne également leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation. The present invention relates to novel monoamine oxidase inhibitors. It also relates to their use in therapy and their preparation process.
Les produits selon l'invention agissent sur le système nerveux central en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A (en abrégé IMAO-A) et/ou B (en abrégé IMAO-B ) et sont utiles notamment dans le traitement des pathologies liées aux processus dégénératifs et à certains états dépressifs, seuls ou en association avec des précurseurs de mono-amines biogènes. The products according to the invention act on the central nervous system as inhibitors of monoamine oxidase A (abbreviated MAOA-A) and / or B (abbreviated MAOI-B) and are useful in particular in the treatment of pathologies linked to degenerative processes and certain depressive states, alone or in combination with biogenic monoamine precursors.
ART ANTERIEUR PRIOR ART
On connait du document de brevet DE-A-2534339 le composé 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzène éthanamine et le composé 4-[(4-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneéthanamine en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de 1-(aralkoxyphényl)-2- (ou-3)-(bisarylalkylamino)alkanes utiles en tant qu'agents antihypertenseurs. Dans ce document, il n'est pas décrit d'application thérapeutique pour lesdits produits intermédiaires. We know from patent document DE-A-2534339 the compound 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzene ethanamine and the compound 4 - [(4-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzeneethanamine in as synthetic intermediates in the preparation of 1- (aralkoxyphenyl) -2- (or-3) - (bisarylalkylamino) alkanes useful as antihypertensive agents. In this document, no therapeutic application is described for said intermediate products.
OBJET DE L'INVENTION OBJECT OF THE INVENTION
On propose à présent des inhibiteurs de mono-amine oxydase différents des composés antihypertenseurs décrits dans DE-A-2534339 (i) par leur structure et (ii) par leur utilité thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A et/ou B qui est un domaine thérapeutique totalement différent de l'hypertension. Selon un premier aspect de l'invention on vise, en tant que produits industriels nouveaux, les composés de formule Io ci-après. Monoinamine oxidase inhibitors are now proposed which are different from the antihypertensive compounds described in DE-A-2534339 (i) by their structure and (ii) by their therapeutic utility as as inhibitors of monoamine oxidase A and / or B which is a completely different therapeutic area from hypertension. According to a first aspect of the invention, as new industrial products, the compounds of formula Io below are targeted.
Selon un second aspect, on vise le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I ci-après. According to a second aspect, the process of preparation and the therapeutic use of the compounds of formula I below is targeted.
Les nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par : The new monoamine oxidase inhibitors according to the invention are characterized in that they are chosen from the group consisting of:
(i) les composés de formule : (i) the compounds of formula:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, in which: - R represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
X représente un groupe -(CH2)2O- ou un groupe -CH2O-, X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O-,
- Z représente  - Z represents
(i) un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v-CH2 OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S) et Y représente (i) a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, can form with the nitrogen atom to which they are linked an N-heterocyclic group of 5 to 7 vertices capable of contain a second heteroatom chosen from N, O and S) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 avec la condition supplémentaire que, lorsque X représente le groupe CH2O, n = 1, p = 1 et R représente le groupe 4-Cl ou le groupe 3-Cl, alors l'un au moins des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ; - a single bond, in which case n = 0, 1, 2 or 3 and p = 0 or 1 with the additional condition that, when X represents the group CH 2 O, n = 1, p = 1 and R represents the group 4 -Cl or the group 3-Cl, then at least one of the groups R 1 or R 2 is different from the hydrogen atom;
- l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et - the oxygen atom, in which case n = 1 and
P = 1 ; P = 1;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,  - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0; and,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ; addition salts formed with the group NR 1 R 2 ;
(ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente (ii) a group OR 3 (where R 3 represents the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a group -COalk- where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;  - a single bond, in which case n = 1, 2 or 3 and p = 0 or 1;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.  - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore et de brome et de préférence les atomes de chlore et de fluor. By halogen is meant fluorine, chlorine and bromine atoms and preferably chlorine and fluorine atoms.
Par groupe alkoxy en C1-C4, on entend un groupe de formule CtH2t+1O où t peut prendre les valeurs entières 1 à 4 et où la partie CtH2t + 1 est linéaire ou ramifiée. Le groupe alkoxy préféré est le groupe méthoxy. Par groupe alkyle en C1-C4, on entend un groupe de formule CtH2t+1, linéaire ou ramifié, où t peut prendre les valeurs entières 1 à 4. Le groupe alkyle préféré est le groupe méthyle. By C 1 -C 4 alkoxy group is meant a group of formula C t H 2t + 1 O where t can take the integer values 1 to 4 and where the part C t H 2t + 1 is linear or branched. The preferred alkoxy group is the methoxy group. By C 1 -C 4 alkyl group is meant a group of formula C t H 2t + 1 , linear or branched, where t can take the integer values 1 to 4. The preferred alkyl group is the methyl group.
Lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique, on préfère le groupe morpholinyle et le groupe pipéridinyle. Parmi les autres groupes NR1 R2 hétérocycliques qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les groupes pyrrolidinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazinyle, 4-(4- chlorophényl)pipérazinyle et hexaméthylèneimino. Les produits selon la formule (Io) où Z représente un groupe NR1R2 sont salifiables par les acides minéraux ou organiques. Parmi les acides minéraux, on préfère l'acide chlorhydrique. Parmi les acides organiques, on préfère l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oxalique et l'acide citrique. When R 1 and R 2 form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic group, the morpholinyl group and the piperidinyl group are preferred. Among the other heterocyclic NR 1 R 2 groups which are suitable according to the invention, mention may in particular be made of pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl, 4- (4-chlorophenyl) piperazinyl and hexamethyleneimino groups. The products according to formula (Io) where Z represents a group NR 1 R 2 can be salified by mineral or organic acids. Among the mineral acids, hydrochloric acid is preferred. Among the organic acids, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and citric acid are preferred.
Parmi les composés de formule Io selon l'invention on préfère les familles telles que : Among the compounds of formula Io according to the invention, families such as:
1 ) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, 1, 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 1) X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 0, 1, 2 or 3, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
2) X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 3) X représente le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 2) X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above , 3) X represents the group (CH 2 ) 2 O, Y represents a single bond, n = 2, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above ,
4) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 4) X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
5) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 5) X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
6) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 6) X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
7) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 7) X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, n = 2, p = 0, Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
8) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 , p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 8) X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 1, 2, 3, p = 0, Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
9) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 10) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 3, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. 9) X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 2, p = 1, Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above, 10) X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 3, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above.
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par : According to the invention, a therapeutic composition is recommended, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from the group consisting of:
les composés de formule :  the compounds of formula:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
dans laquelle : in which :
R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, R represents a halogen atom, a C i -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
X représente un groupe - (CH2)2O- ou un groupe -CH2 O- - Z représente X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O- - Z represents
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci -C4 , un groupe -(CH2)v-CH2OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N- hétérocyclique de δ à 7 sommets susceptible de coontenir un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S) et Y représente (i) a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, which can form with the nitrogen atom to which they are linked an N- heterocyclic group of δ with 7 vertices capable of co-containing a second chosen heteroatom among N, 0 and S) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;  - a single bond, in which case n = 0, 1, 2 or 3 and p = 0 or 1;
- ll' atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et - The oxygen atom, in which case n = 1 and
P = 1 ; - le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et, P = 1; - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0; and,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ; (ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente addition salts formed with the group NR 1 R 2 ; (ii) a group OR 3 (where R 3 represents the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a group -COalk- where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;  - a single bond, in which case n = 1, 2 or 3 and p = 0 or 1;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.  - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention on préconise de préparer les composés de formule I de la manière suivante : The compounds of formula I can be prepared according to methods known per se by application of conventional reaction mechanisms. According to the invention, it is recommended to prepare the compounds of formula I in the following manner:
Variante A, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : Variant A, when X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 0, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) subjecting the phenol of formula:
Figure imgf000009_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000009_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000009_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000009_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a reaction of WILLIAMSON, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000010_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite la cétone de formule IV par le formamide selon une réaction de LEUCKART pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000010_0001
where R has the meaning indicated above, b) the ketone of formula IV is treated with formamide according to a LEUCKART reaction to obtain a compound of formula:
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du composé de formule V, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'acide chlorhydrique à une température comprise entre la température ambiante (15- 25°C) et la température d'ébullition du milieu reactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di- alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un composé mono ou di- halogène, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formule O[CO2 C(CH3 )3 ]2 , puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue. where R has the meaning indicated above, c) a deformylation of the compound of formula V is carried out, according to methods known to those skilled in the art, for example by the action of hydrochloric acid at a temperature between room temperature (15-25 ° C) and boiling temperature of the reaction medium, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0, R 1 = R 2 = H and R has the meaning indicated above, d) if necessary, a mono- or a di-alkylation is carried out according to the methods known to those skilled in the art, for example by action of a mono or dihalogen compound, or by protection of the amino group, in particular by means of di-tert-butyl-dicarbonate of formula O [CO 2 C (CH 3 ) 3 ] 2 , then followed alkylation (i) reduction or (ii) deprotection followed by a second alkylation, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0 and R , R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary, the amine thus obtained is salified.
On peut aussi accéder aux composés de formule I où R représente un halogène, un groupe alkoxy en C1-C4 ou un groupe nitro et R2 a la signification indiquée ci- dessus, X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R1 = CH3 par alkylation, par exemple au moyen d'un iodure d' alkyle, du composé de formule V puis réduction du composé ainsi obtenu, par exemple au moyen d' aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. It is also possible to access the compounds of formula I where R represents a halogen, a C 1 -C 4 alkoxy group or a nitro group and R 2 has the meaning indicated above, X represents the CH 2 O group, Y represents a single bond, p = 1, n = 0 and R 1 = CH 3 by alkylation, for example by means of an alkyl iodide, of the compound of formula V then reduction of the compound thus obtained, for example by means of aluminohydride lithium or boron trihydride.
On peut également accéder aux composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = H, R2 = CH3 et R a la signification indiquée ci-dessus par réduction du composé de formule V, par exemple au moyen d'aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. We can also access the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0, R 1 = H, R 2 = CH 3 and R has the meaning indicated above. above by reduction of the compound of formula V, for example by means of lithium aluminum hydride or boron trihydride.
On peut encore accéder aux composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = H, R2 = CH2-alk' (où alk' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3) et R a la signification indiquée ci-dessus par acylation du composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R1 = R2 = H selon les méthodes connues de l'homme de l'art puis réduction du composé obtenu, par exemple au moyen d' aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. Variante B, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2, R représente un halogène eu un groupe alkoxy en C1-C4 et R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
Figure imgf000012_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000012_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000012_0003
We can also access the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0, R 1 = H, R 2 = CH 2 -alk '(where alk' represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 ) alkyl group and R has the meaning indicated above by acylation of the compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0 and R 1 = R 2 = H according to the methods known to those skilled in the art, then reduction of the compound obtained, for example by means of lithium aluminum hydride or boron trihydride. Variant B, when X represents the CH 2 O group, Y represents a single bond, n = 1, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 , R represents a halogen or a C 1 -C 4 alkoxy group and R 1 , R 2 have the meanings indicated above, a) the phenol of formula is subjected:
Figure imgf000012_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000012_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a reaction of WILLIAMSON, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000012_0003
où R a la signification indiqtiée ci-dessus , bl on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroéthane, par exemple selon une réaction de KNOEVENAGEL, pour obtenir un composé de formule : where R has the meaning indicated above, bl the aldehyde of formula VII is treated with nitroethane, for example according to a KNOEVENAGEL reaction, to obtain a compound of formula:
Figure imgf000013_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit le nitro-alcène VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di-alkylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert- butyl-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue, Variante C, lorsque X représente le groupe CH2O ou le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
Figure imgf000014_0001
où n = 2 ou 3, à une substitution nucléophile par un composé de formule :
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000013_0001
where R has the meaning indicated above, c) the nitro-alkene VIII thus obtained is reduced, in particular in the presence of lithium aluminum hydride to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a bond simple, p = 1, n = 1, R 1 = R 2 = H and R has the meaning indicated above, d) if necessary, a mono- or a di-alkylation is carried out, in particular by the action of a mono or di-halogenated compound, or by protection of the amino group, in particular by means of di-tert-butyl-dicarbonate, then alkylation followed (i) by reduction or (ii) by deprotection followed by a second alkylation , to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 1 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary , the amine thus obtained is salified, Variant C, when X represents the group CH 2 O or the group (CH 2 ) 2 O, Y represents a single bond, n = 2 or 3, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) subjecting the phenol of formula:
Figure imgf000014_0001
where n = 2 or 3, to a nucleophilic substitution by a compound of formula:
Figure imgf000014_0002
où u et R ont les significations indiquées ci- dessus et où L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000014_0003
où n = 2 ou 3 et R a la signification indiquée ci- dessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 2 ou 3 et R, R1 et R2 ont les signif ications indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue. where u and R have the meanings indicated above and where L represents a labile group, such as for example the chlorine atom or the mesyl group, for example according to a reaction of WILLIAMSON, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000014_0003
where n = 2 or 3 and R has the meaning indicated above, b) the ketone X thus obtained is subjected to a reductive amination, for example according to the BORCH method, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 2 or 3 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, c) if necessary, the amine thus obtained is salified.
Variante D, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1 , p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet l'hydroquinone de formule
Figure imgf000015_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000015_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule : Variant D, when X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated ci above, a) subject the hydroquinone of formula
Figure imgf000015_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000015_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a reaction of WILLIAMSON, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000015_0003
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet le phénol XII ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacétone de formule :
Figure imgf000016_0001
pour obtenir un éther de formule
Figure imgf000015_0003
where R has the meaning indicated above, b) the phenol XII thus obtained is subjected to nucleophilic substitution with the chloroacetone of formula:
Figure imgf000016_0001
to get an ether of formula
Figure imgf000016_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus,
Figure imgf000016_0002
where R has the meaning indicated above,
C) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus , d) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue. C) the ketone XIV thus obtained is subjected to a reductive amination, for example according to the BORCH method, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1 , p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, d) if necessary, the amine thus obtained is salified.
Variante E, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet la cétone de formule
Figure imgf000017_0001
où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule : Variant E, when X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 1, 2, 3 or 4, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) the ketone of formula is submitted
Figure imgf000017_0001
where n is equal to 1, 2, 3 or 4 to a reducing amination, for example according to the BORCH method, to obtain a compound of formula:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule XVI est soumis à une déméthylation selon une méthode connue en soi, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule : where n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, b) the compound of formula XVI is subjected to demethylation according to a method known per se, in particular in the presence of an acid to obtain a phenol of formula:
Figure imgf000017_0003
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule : (XVIII)
Figure imgf000018_0001
où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci- dessus ou peuvent représenter un groupe protecteur comme par exemple le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000018_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000017_0003
where n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, c) if necessary, protection of the amino group is carried out, in particular by means of diterbutyldicarbonate to obtain a phenol of formula: (XVIII)
Figure imgf000018_0001
where na has the meaning indicated above and where R ' 1 and R' 2 have the meanings indicated above or can represent a protective group such as for example t-butyloxycarbonate, d) the phenol of formula XVIII is subjected to a substitution nucleophile with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000018_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a WILLIAMSON reaction to obtain an ether of formula:
Figure imgf000018_0003
où R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, f) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue.
Figure imgf000018_0003
where R, n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary, a deprotection is carried out to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 1, 2, 3 or 4, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, f) if necessary, salify the amine thus obtained.
Variante F, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : Variant F, when X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OH and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) subjecting the phenol of formula:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :  to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000019_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000019_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a reaction of WILLIAMSON, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000019_0003
où R a la signification indiquée ci-dessus. b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucléophile par une base de formule :
Figure imgf000019_0003
where R has the meaning given above. b) the ester thus obtained is subjected to nucleophilic substitution with a base of formula:
H2N-(CH2)2 -Z' (XXII) H 2 N- (CH 2 ) 2 -Z '(XXII)
où Z' représente un groupe OH ou un groupe NR1 R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus où représentent un groupe protecteur, comme par exemple le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé obtenue quand Z' représente un groupe NR1 R2. Variante G, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R,where Z 'represents an OH group or a NR 1 R 2 group where R 1 and R 2 have the meanings indicated above where represent a protective group, such as for example the t-butyloxycarbonate group, c) if necessary the compound is deprotected thus obtained to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OH and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, d) if necessary, the amine obtained is salified when Z ′ represents a group NR 1 R 2 . Variant G, when X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OR ' 3 where R' 3 represents the atom of hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group and R,
R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une aminé de formule : R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) an amine of formula is subjected:
(XXIII)
Figure imgf000020_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule : (XXIII)
Figure imgf000020_0001
where R has the meaning indicated above, to an acylation with a compound of formula:
OO
II II
A—C-(CH2)2-Z" (XXIV) A — C- (CH 2 ) 2 -Z "(XXIV)
où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1 R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxy carbonate, ou Z" représente un groupe OR'3 où R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR' 3 et R, R1, R2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on salifie l'aminé ainsi obtenue quand Z représente un groupe NR1 R2. where A represents a halogen atom, an OH group or a single bond, Z "represents an oxygen atom linked by A to the group CO when A represents a single bond or Z" represents a group NR 1 R 2 where R 1 and R 2 have the meanings indicated above or represent a protective group, in particular the t-butyloxy carbonate group, or Z "represents a group OR ' 3 where R' 3 has the meaning indicated above, b) if necessary we deprotects the compound thus obtained to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OR '3 and R, R 1 , R 2 and R ' 3 have the meanings indicated above, c) if necessary, the amine thus obtained is salified when Z represents a group NR 1 R 2 .
Vaniante H, lorsque X représente le groupe CH2 O, Y représente une liaison simple, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
Figure imgf000021_0001
où n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000022_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu : Vaniante H, when X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n is equal to 1, 2, 3 or 4, p = 0, Z represents a group OR 3 and R, R 3 have the meanings indicated ci above, a) the phenol of formula is subjected:
Figure imgf000021_0001
where na has the meaning indicated above, to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000022_0001
where R has the meaning indicated above, for example according to a WILLIAMSON reaction, to obtain a compound of formula I where R 3 represents the hydrogen atom, b) if necessary, the compound thus obtained is subjected:
(i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle enC1-C4 , ou (i) alkylation according to methods known to those skilled in the art, in particular by the action of an alkyl iodide, in order to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl group, or
(ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4. Var iante I, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = 1, Z représente le groupe OR3 et R1, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : (ii) to an esterification according to the methods known to a person skilled in the art, in particular by the action of an anhydride or an acid chloride, to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a -COalk group - where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group. Variant I, when X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n is equal to 2, p = 1, Z represents the group OR 3 and R 1 , R 3 have the meanings indicated above, a ) the phenol of formula is subjected:
Figure imgf000023_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000023_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000023_0002
où R à la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, b) on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction selon une méthode connue en soi, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu :
Figure imgf000023_0002
where R has the meaning indicated above, for example according to a WILLIAMSON reaction, b) the ketone thus obtained is subjected to a reduction according to a method known per se, in particular by the action of sodium tetrahydroboride, c) if necessary it is subjected the compound thus obtained:
(i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou (ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4. (i) alkylation according to methods known to those skilled in the art, for example by the action of an alkyl iodide, to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a C 1 -C alkyl group 4 , or (ii) to an esterification according to the methods known to a person skilled in the art, in particular by the action of an anhydride or an acid chloride, to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a -COalk group - where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group.
L'invention sera mieux comprise à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation d'un certain nombre de composés de formule I et de résultats des essais biochimiques entrepris avec un certain nombre de composés selon l'invention. The invention will be better understood on reading the following description of examples of the preparation of a certain number of compounds of formula I and of the results of the biochemical tests undertaken with a number of compounds according to the invention.
Ces exemples et résultats sont donnés pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter dans sa portée. En particulier, l'homme de l'art pourra, à l'aide de ses connaissances et sans sortir du cadre de l'invention, apporter des modifications qui pourront néanmoins s'écarter sensiblement de la description qui en est donnée. These examples and results are given to illustrate the invention without however limiting it in its scope. In particular, those skilled in the art will be able, with the aid of their knowledge and without departing from the scope of the invention, to make modifications which may nevertheless deviate significantly from the description given therein.
PREPARATION I PREPARATION I
Obtention de méthyl (4-(3-chlorobenzyloxy)phényl) méthanone Obtaining methyl (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) methanone
A une suspension de 5,9 g (246 mmoles) d'hydrure de sodium dans 200 ml de dimethylformamide anhydre à 0ºC, est ajoutée en 1,5 heure sous atmosphère d'azote, une solution de 30 g (220 mmoles) d'acétyl-4-phénol dans 300 ml de dimethylformamide anhydre. Le mélange est agité 1 heure à 0ºC, puis on ajoute une solution de 40,6 g (252 mmoles) de chlorure de métachlorobenzyle dans 50 ml de dimethylformamide anhydre. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis est versé sur 1,5 litre d'eau glacée. On obtient 56,38 g (rendement : 98 %) du produit attendu sous forme d'un solide fondant à 78ºC. To a suspension of 5.9 g (246 mmol) of sodium hydride in 200 ml of anhydrous dimethylformamide at 0 ° C, is added over 1.5 hours under a nitrogen atmosphere, a solution of 30 g (220 mmol) of acetyl-4-phenol in 300 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C., then a solution of 40.6 g (252 mmol) of metachlorobenzyl chloride in 50 ml of anhydrous dimethylformamide is added. The mixture is stirred overnight at room temperature and then poured into 1.5 liters of ice water. 56.38 g are obtained (yield: 98%) of the expected product in the form of a solid melting at 78 ° C.
PREPARATION Il PREPARATION It
Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)éthyl]- formamide Un mélange de 13 g (50 mmoles) du produit obtenu à la préparation I, de 15,75 g (350 mmoles) de formamide et 6,9 g (150 mmoles) d'acide formique est agité à 190ºC pendant 7 heures. Le milieu reactionnel refroidi à température ambiante (15-25ºC) est dilué par 200 ml d'eau. Le produit est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 14,5 g de produit brut. Par recristallisation de l'éther, on obtient 9,05 g (rendement : 62 % ) du produit attendu fondant à 79ºC. PREPARATION IlI Obtaining N- [1- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) ethyl] - formamide A mixture of 13 g (50 mmol) of the product obtained in preparation I, 15.75 g (350 mmol) of formamide and 6.9 g (150 mmol) of formic acid is stirred at 190ºC for 7 hours. The reaction medium cooled to room temperature (15-25ºC) is diluted with 200 ml of water. The product is extracted with 2 times 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are washed 3 times with a saturated aqueous NaCl solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 14.5 g of crude product are obtained. By recrystallization from ether, 9.05 g (yield: 62%) of the expected product are obtained, melting at 79 ° C. PREPARATION IlI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzèneméthanaaine (exemple 4) Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenemethanaaine (Example 4)
Une suspension de 2,31 g (8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II, dans 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 M est portée à 100ºC pendant 45 minutes. Le milieu reactionnel refroidi à température ambiante est extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther, filtré puis partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'éther. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 1,59 g (rendement : 76 %) d'une huile qui cristallise à -18ºC. Le chlorhydrate de cette huile (exemple 4') fond à 141ºC. A suspension of 2.31 g (8 mmol) of the product obtained in Preparation II, in 100 ml of a 3M hydrochloric acid solution is brought to 100 ° C for 45 minutes. The reaction medium, cooled to room temperature, is extracted with 3 times 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The solid obtained is triturated with ether, filtered and then partitioned between a saturated solution of sodium bicarbonate and ether. The aqueous phase is extracted 3 times with ether. The organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1.59 g are obtained (yield: 76%) of an oil which crystallizes at -18ºC. The hydrochloride of this oil (example 4 ') melts at 141ºC.
PREPARATION IV PREPARATION IV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneméthanamine (exemple 1) Obtaining N-methyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenememethanamine (Example 1)
A une suspension de 0,39 g (10,4 mmoles) d' aluminohydrure de lithium dans 30 ml d'éther anhydre est ajoutée en 0,5 heure sous azote une solution de 1,5 g (5,2 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 75 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté à reflux de l'éther pendant 1 heure. Le milieu reactionnel est refroidi à température ambiante puis est hydrolyse par addition très lente de 0,38 ml d'eau puis 0,38 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 %, puis 1,2 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure puis du sulfate de magnésium est ajouté et le mélange est à nouveau agité 1 heure. L'alumine et le sulfate de magnésium formés sont filtrés et lavés à l'éther avant d'être écartés. Les phases organiques rassemblées sont évaporées sous vide et on obtient 1,1 g (rendement : 77 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont on peut former le maléate (exemple 1') fondant à 105ºC puis 126ºC (double point de fusion). To a suspension of 0.39 g (10.4 mmol) of lithium aluminum hydride in 30 ml of anhydrous ether is added over 0.5 hour under nitrogen a solution of 1.5 g (5.2 mmol) of the product obtained in Preparation II in 75 ml of anhydrous ether. The mixture is brought to reflux of the ether for 1 hour. The reaction medium is cooled to ambient temperature then is hydrolyzed by very slow addition of 0.38 ml of water then 0.38 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution, then 1.2 ml of water. The mixture is stirred for 1 hour then magnesium sulfate is added and the mixture is again stirred for 1 hour. The alumina and magnesium sulfate formed are filtered and washed with ether before being discarded. The combined organic phases are evaporated in vacuo and 1.1 g (yield: 77%) of the expected product are obtained in the form of an oil from which the maleate can be formed (example 1 ′) melting at 105 ° C. then 126 ° C. (double point of merger).
PREPARATION V PREPARATION V
Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl) éthyl]-acétamide Obtaining N- [1- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) ethyl] -acetamide
Un mélange de 0,80 g (3,06 mmoles) du produit obtenu à la préparation III, de 0,63 g (6 mmoles) d'anhydride acétique, de 0,71 g (9 mmoles) de pyridine et de 40 ml de chlorure de méthylène anhydre est agité pendant 5 heures à température ambiante. Le mélange reactionnel est dilué par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par une solution d'acide chlorhydrique 1 M, puis à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 0,80 g (rendement : 86 %) du produit attendu fondant à 103-104ºC. A mixture of 0.80 g (3.06 mmol) of the product obtained in preparation III, 0.63 g (6 mmol) of acetic anhydride, 0.71 g (9 mmol) of pyridine and 40 ml anhydrous methylene chloride is stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 200 ml of ethyl acetate and washed twice with a 1 M hydrochloric acid solution, then with brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. 0.80 g is obtained (yield: 86%) of the expected product melting at 103-104 ° C.
PREPARATION VI PREPARATION VI
Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneméthanaaine (exemple 5) Obtaining N-ethyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenemethanaaine (Example 5)
A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'aluminohydrure de lithium dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre, une solution de 0,74 g (2,44 mmoles) du produit obtenu à la préparation V dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre est ajoutée en 10 minutes. Le mélange résultant est porté à reflux durant 3,5 heures puis refroidi à température ambiante et hydrolyse avec précaution par addition successive de 0,38 ml d'eau, 0,38 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 % (p/v) et 1,2 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure puis est dilué par de l'éther. Le solide formé est filtré puis lavé à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous vide. On obtient 0,68 g (rendement : 96 %) d'une huile incolore dont on peut former le chlorhydrate (exemple 5') qui fond à 203ºC. To a suspension of 0.38 g (10 mmol) of lithium aluminum hydride in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, a solution of 0.74 g (2.44 mmol) of the product obtained in preparation V in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added in 10 minutes. The resulting mixture is brought to reflux for 3.5 hours then cooled to room temperature and hydrolysis carefully by successive addition of 0.38 ml of water, 0.38 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution (w / v) and 1.2 ml of water. The mixture is stirred for 1 hour then is diluted with ether. The solid formed is filtered and then washed with ether. The organic phases are evaporated in vacuo. 0.68 g is obtained (yield: 96%) of a colorless oil from which the hydrochloride can be formed (example 5 ′) which melts at 203 ° C.
PREPARATION VII PREPARATION VII
Obtention de. N-méthyl-N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl)éthyl]-formamide Obtaining. N-methyl-N- [1- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) ethyl] -formamide
A une suspension refroidie à 0ºC de 0,36 g (15,2 mmoles) d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée sous atmosphère d'azote une solution de 4 g (13,8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante, refroidi à 0ºC, puis une solution de 4,26 g (30 mmoles) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis est versé sur de l'eau glacée. Le composé attendu est extrait à l'éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. On obtient 4,1 g (rendement : 97 %) du produit attendu foddant à 70-72ºC. PREPARATION VIII To a suspension cooled to 0ºC of 0.36 g (15.2 mmol) of sodium hydride in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is added under a nitrogen atmosphere a solution of 4 g (13.8 mmol) of the product obtained preparation II in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, cooled to 0 ° C., then a solution of 4.26 g (30 mmol) of methyl iodide in 10 ml of anhydrous dimethylformamide is added. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature, then is poured onto ice water. The expected compound is extracted with ether. The organic phases are washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo. 4.1 g are obtained (yield: 97%) of the expected product foddant at 70-72ºC. PREPARATION VIII
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzèneméthanamine (exemple 7) Obtaining N, N-dimethyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - α-methyl-benzenemethane (Example 7)
Selon le mode opératoire décrit à la préparation IV, au départ de 4,19 g (13,8 mmoles) du produit obtenu à la préparation VII et de 1,05 g (27,6 mmoles) d'aluminohydrure de lithium, on obtient 3,60 g (rendement : 90 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le citrate (exemple 7') fond à 114ºC. According to the procedure described in Preparation IV, starting from 4.19 g (13.8 mmol) of the product obtained in Preparation VII and from 1.05 g (27.6 mmol) of lithium aluminum hydride, 3.60 g (yield: 90%) of the expected product in the form of an oil whose citrate (example 7 ') melts at 114ºC.
PREPARATION IX PREPARATION IX
Obtention de 1-chloro-3-[[4-(2-nitro-1-propenyl) phénoxy]-méthyl]-benzène Obtaining 1-chloro-3 - [[4- (2-nitro-1-propenyl) phenoxy] -methyl] -benzene
Un mélange de 2,47 g (0,01 mole) de 4-(3- chlorobenzyloxy)-benzaldéhyde, de 0,45 g d'acétate d'ammonium et de 10 ml de nitroéthane est chauffé pendant 1 heure et 30 minutes à 100ºC. Le milieu reactionnel obtenu est partiellement évaporé sous vide et 20 ml d'éther sont ajoutés. Après 3 heures à 20ºC les cristaux obtenus sont filtrés puis dissous dansA mixture of 2.47 g (0.01 mole) of 4- (3-chlorobenzyloxy) -benzaldehyde, 0.45 g of ammonium acetate and 10 ml of nitroethane is heated for 1 hour and 30 minutes to 100ºC. The reaction medium obtained is partially evaporated in vacuo and 20 ml of ether are added. After 3 hours at 20ºC the crystals obtained are filtered and then dissolved in
100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée à l ' eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 1,51 g (rendement :100 ml of methylene chloride. The organic phase obtained is washed with water and then dried over magnesium sulfate and evaporated. 1.51 g are obtained (yield:
50 %) du produit attendu fondant à 118ºC. PREPARATION X 50%) of the expected product melting at 118ºC. PREPARATION X
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxyj-α-méthyl- benzèneéthanasiine (exemple 2) Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxyj-α-methyl-benzeneethanasiine (Example 2)
Une solution de 1,50 g (0,493 mmole) du produit obtenu à la préparation IX dans 20 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée lentement sous argon à une suspension de 0,85 g (22 mmoles) d' aluminohydrure de lithium. Après 20 minutes d'agitation à 20ºC, le milieu est hydrolyse par addition de 4 ml d'eau puis 2 ml de NaOH IN. Après une heure d'agitation, le précipité est filtré puis lavé à l'éther. Les filtrats obtenus sont séchés sur carbonate de sodium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,20 g (rendement : 88 %) d'une huile dont le maléate (exemple 2') fond à 148ºC. A solution of 1.50 g (0.493 mmol) of the product obtained in preparation IX in 20 ml of tetrahydrofuran is added slowly under argon to a suspension of 0.85 g (22 mmol) of lithium aluminohydride. After 20 minutes of stirring at 20ºC, the medium is hydrolyzed by adding 4 ml of water and then 2 ml of IN NaOH. After one hour of stirring, the precipitate is filtered and then washed with ether. The filtrates obtained are dried over sodium carbonate and then the solvents are evaporated under reduced pressure. 1.20 g are obtained (yield: 88%) of an oil whose maleate (example 2 ′) melts at 148 ° C.
PREPARATION XI PREPARATION XI
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzèneéthanamine Obtaining N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzeneethanamine
A une solution refroidie à 0ºC de 5,69 g (20,6 mmoles) du produit obtenu à la préparation X dans 100 ml de dioxanne et 15 ml d'eau sont ajoutées successivementTo a solution cooled to 0ºC of 5.69 g (20.6 mmol) of the product obtained in preparation X in 100 ml of dioxane and 15 ml of water are added successively
3,2 g (31,7 mmoles) de triéthylamine puis une solution de 5,4 g (24,7 mmoles) de di-tert-butyl-dicarbonate dans 10 ml de dioxanne. Après 1,5 heure d'agitation à 0ºC, le mélange reactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à3.2 g (31.7 mmol) of triethylamine then a solution of 5.4 g (24.7 mmol) of di-tert-butyl-dicarbonate in 10 ml of dioxane. After 1.5 hours of stirring at 0ºC, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give a residue which is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with a sodium hydrogen sulfate solution at
5 % dans l'eau, à l'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.5% in water, with water saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated under vacuum.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (de granulométrie moyenne 70-35 μm) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (15/85) (v/v). On obtient 5,08 g (rendement : 67 %) du produit attendu qui fond à 85ºC. The residue obtained is purified by chromatography on silica (with an average particle size of 70-35 μm), eluting with an ethyl acetate / hexane (15/85) (v / v) mixture. 5.08 g is obtained (yield: 67%) of the expected product which melts at 85 ° C.
PREPARATION XII PREPARATION XII
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4- [(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzèneéthanamine Obtaining N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl-4- [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzeneethanamine
Selon le mode opératoire décrit à la préparation III, au départ de 4,72 g (0,0125 mole) du produit obtenu à la préparation XI, de 0,53 g (0,0175 mole) d'hydrure de sodium et de 0,94 cm3 d'iodure de méthyle on obtient 4,3 g (rendement : 88 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses. According to the procedure described in preparation III, starting from 4.72 g (0.0125 mole) of the product obtained in preparation XI, 0.53 g (0.0175 mole) of sodium hydride and 0 94 cm 3 of methyl iodide, 4.3 g (yield: 88%) of the expected product are obtained in the form of an oil whose purity is considered sufficient to continue the syntheses.
PREPARATION XIII PREPARATION XIII
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneéthanamine (exemple 10) A une solution refroidie à 0ºC de 3,95 g (10,1 mmoles) du produit obtenu à la préparation XII dans 20 ml de chlorure de méthylène est additionnée sous atmosphère d'azote, une solution de 10 ml d'acide trifluoroacétique dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est conservé 0,5 heure à 0ºC puis concentré sous vide. Le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium 1 M dans l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavage avec un peu d'eau saturée de chlorure de sodium puis évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 2,75 g (rendement : 94 %) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 10') fond à 174ºC. Obtaining N-methyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzeneethanamine (Example 10) In a solution cooled to 0ºC of 3.95 g (10.1 mmol) of the product obtained in preparation XII 20 ml of methylene chloride are added under a nitrogen atmosphere to a solution of 10 ml of trifluoroacetic acid in 10 ml of methylene chloride. The mixture is kept for 0.5 hour at 0ºC and then concentrated in vacuo. The residue is partitioned between a solution of 1 M sodium hydroxide in water and ethyl acetate. After extraction with ethyl acetate, washing with a little water saturated with sodium chloride then evaporation of the solvent under reduced pressure, 2.75 g is obtained (yield: 94%) of the expected product in the form of an oil whose fumarate (example 10 ') melts at 174ºC.
PREPARATION XIV PREPARATION XIV
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzèneéthanamine (exemple 14) A une suspension de 1,01 g (26,5 mmoles) d' aluminohydrure de lithium dans 100 ml d'éther anhydre est additionnée à 0ºC sous atmosphère d'azote une solution de 3,47 g (8,9 mmoles) du composé obtenu à la préparation XII dans 50 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté au reflux de l'éther durant 3 heures puis, après refroidissement, est hydrolyse avec précaution par addition de 2,8 ml d'eau, puis 2,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 % (p/v) dans l'eau puis 10,8 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, le solide formé est filtré, lavé plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous pression réduite. On obtient 2,12 g (rendement : 78 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 14') fond à 159ºC. Obtaining N, N-dimethyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - α-methyl-benzeneethanamine (Example 14) To a suspension of 1.01 g (26.5 mmol) of lithium aluminum hydride in 100 ml anhydrous ether is added at 0ºC under a nitrogen atmosphere to a solution of 3.47 g (8.9 mmol) of the compound obtained in preparation XII in 50 ml of anhydrous ether. The mixture is brought to reflux of ether for 3 hours and then, after cooling, is carefully hydrolyzed by the addition of 2.8 ml of water, then 2.8 ml of a 15% sodium hydroxide solution (w / v) in water then 10.8 ml of water. After 1 hour of stirring, the solid formed is filtered, washed several times with ether. The organic phases are evaporated under reduced pressure. 2.12 g are obtained (yield: 78%) of the expected product in the form of an oil, the fumarate of which (example 14 ') melts at 159 ° C.
PREPARATION XV PREPARATION XV
Obtention de 4-(4-(3-chlorobenzyloxy)ρhényl)-2-butanone Obtaining 4- (4- (3-chlorobenzyloxy) ρhenyl) -2-butanone
A une solution refroidie à -20ºC, de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone dans 170 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute 2,52 g (105 mmoles) d'hydrure de sodium par petites fractions sous atmosphère d'azote en 1 heure. Le mélange est agité 2 heures à -10ºC puis 0,25 heure à température ambiante. Le mélange est refroidi à nouveau à -20ºC et est additionné d'une solution de 17,71 g (110 mmoles) de chlorure de 3-chlorobenzyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange reactionnel est gardé 24 heures à 5ºC puis est versé sur de l'eau glacée. Le solide formé est filtré puis recristallisé de l'hexane. On obtient 27 g (rendement : 93 %) du produit attendu fondant à 86ºC. To a solution cooled to -20ºC, 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone in 170 ml of anhydrous dimethylformamide is added 2.52 g (105 mmol) of sodium hydride in small fractions under a nitrogen atmosphere. 1 hour. The mixture is stirred for 2 hours at -10ºC then 0.25 hours at room temperature. The mixture is again cooled to -20ºC and is supplemented with a solution of 17.71 g (110 mmol) of 3-chlorobenzyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is kept 24 hours at 5ºC and then poured onto ice water. The solid formed is filtered and then recrystallized from hexane. 27 g (yield: 93%) of the expected product, melting at 86 ° C., are obtained.
PREPARATION XVI PREPARATION XVI
Obtention de 4-(4-(3-méthoxybenzyloxy)phényl)-2- butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,4 g (0,094 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 16,25 g (0,104 mole) de chlorure de 3-méthoxybenzyle et de 2,96 g (0,123 mole) d'hydrure de sodium on obtient 24,2 g (rendement : 91 %) du produit attendu fondant à 59ºC. Obtaining 4- (4- (3-methoxybenzyloxy) phenyl) -2- butanone According to the procedure described in Preparation XV, starting from 15.4 g (0.094 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) -2- butanone, 16.25 g (0.104 mol) of 3-methoxybenzyl chloride and 2.96 g (0.123 mol) of sodium hydride, 24.2 g (yield: 91%) of the expected product melting at 59 ° C. are obtained .
PREPARATION XVII Obtention de 4-(4-(2-chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone PREPARATION XVII Obtaining 4- (4- (2-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 16,2 g (0,0987 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,5 g (0,108 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle et de 3,11 g (0,129 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 21,1 g (rendement : 74 %) du produit attendu fondant à 66ºC. PREPARATION XVllI According to the procedure described in preparation XV, starting from 16.2 g (0.0987 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone, from 17.5 g (0.108 mole) of 2- chloride chlorobenzyl and 3.11 g (0.129 mole) of sodium hydride, after recrystallization from a toluene / hexane mixture, 21.1 g (yield: 74%) of the expected product melting at 66 ° C. are obtained. XVllI PREPARATION
Obtention de 4-(4-(4-chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,77 g (0,096 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,01 g (0,106 mole) de chlorure de 4-chlorobenzyle et de 3,02 g (0,126 mole) d'hydrure de sodium, on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 22,3 g (rendement : 80 %) du produit attendu fondant à 70ºC. Obtaining 4- (4- (4-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone According to the procedure described in preparation XV, starting from 15.77 g (0.096 mole) of 4- (4- hydroxyphenyl) -2- butanone, 17.01 g (0.106 mol) of 4-chlorobenzyl chloride and 3.02 g (0.126 mol) of sodium hydride, 22.3 g are obtained after recrystallization from a toluene / hexane mixture (yield: 80%) of the expected product melting at 70ºC.
PREPARATION XIX PREPARATION XIX
Obtention de 4-(4-(3-cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone Obtaining 4- (4- (3-cyanobenzyloxy) phenyl) -2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 6,09 g (0,040 mole) de chlorure de 3- cyanobenzyle et de 1,15 g (0,0382 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 8,60 g (rendement : 84 %) du produit attendu fondant à 85ºC. According to the procedure described in preparation XV, starting from 6 g (0.0365 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) - 2-butanone, from 6.09 g (0.040 mole) of 3-cyanobenzyl chloride and 1.15 g (0.0382 mole) of sodium hydride, after recrystallization from a toluene / hexane mixture, 8.60 g (yield: 84%) of the expected product melting at 85 ° C. is obtained.
PREPARATION XX PREPARATION XX
Obtention de 4-(4-(3-nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone Obtaining 4- (4- (3-nitrobenzyloxy) phenyl) -2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2- butanone, de 5,66 g (0,033 mole) de chlorure de 3- nitrobenzyle et de 0,95 g (0,0315 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 8,13 g du produit attendu (rendement : 90,5 %) fondant à 84ºC. PREPARATIO N XXI According to the procedure described in Preparation XV, starting from 5 g (0.03 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone, 5.66 g (0.033 mole) of 3-nitrobenzyl chloride and of 0.95 g (0.0315 mole) of sodium hydride, 8.13 g of the expected product are obtained (yield: 90.5%) melting at 84 ° C. PREPARATIO N XXI
Obtention de 4-(4-(3-fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone Obtaining 4- (4- (3-fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2- butanone, de 4,77 g (0,033 mole) de chlorure de 3- fluorobenzyle et de 0,96 g (0,031δ mole) d'hydrure de sodium, on obtient 5,6 g du produit attendu (rendement : 68,5 %) fondant à 79ºC. According to the procedure described in preparation XV, starting from 5 g (0.03 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone, 4.77 g (0.033 mole) of 3-fluorobenzyl chloride and 0.96 g (0.031δ mole) of sodium hydride, 5.6 g of the expected product are obtained (yield: 68.5%) melting at 79ºC.
PREPARATION XXII PREPARATION XXII
Obtention de 4-(4-(4-fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone Obtaining 4- (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-( 4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 5,81 g (0,040 mole) de chlorure de 4- fluorobenzyle et de 1,15 g (0,0383 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 7,28 g du produit attendu (rendement : 73 %) fondant à 46ºC. According to the procedure described in preparation XV, starting from 6 g (0.0365 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) - 2-butanone, 5.81 g (0.040 mole) of 4-fluorobenzyl chloride and 1.15 g (0.0383 mole) of sodium hydride, 7.28 g of the expected product are obtained (yield: 73%) melting at 46 ° C.
PREPRATION XXIII PREPRATION XXIII
Obtention de N-[3-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)-1- méthylpropyl]-morpholine ( exemple 13) Obtaining N- [3- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -1- methylpropyl] -morpholine (Example 13)
Un mélange de 5 g (17,3 mmoles) du produit obtenu à la préparation XV, de 10,7 g (86,6 mmoles) de chlorhydrate de morpholine et de 1,63 g (25,9 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium dans 150 ml de méthanol anhydre est agité 48 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium 1 M et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. On obtient 6,1 g (rendement : 98 %) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 13') fond à 132-133ºC. A mixture of 5 g (17.3 mmol) of the product obtained in preparation XV, 10.7 g (86.6 mmol) of morpholine hydrochloride and 1.63 g (25.9 mmol) of sodium cyanoborohydride in 150 ml of anhydrous methanol is stirred for 48 hours at room temperature. The methanol is evaporated and the residue is partitioned between a 1 M sodium hydroxide solution and acetate ethyl. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. 6.1 g (yield: 98%) of the expected product are obtained in the form of an oil, the fumarate of which (example 13 ') melts at 132-133ºC.
PREPARATION XXIV PREPARATION XXIV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanaaine (exemple 8) Obtaining N-methyl-4 - [(3-methoxyphenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanaaine (Example 8)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0175 mole) de 4-(4-(3- méthoxybenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVI, de 5,94 g (0,088 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,66 g (0,0264 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,74 g (rendement : 89 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 8') fond à 101-103ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 5 g (0.0175 mole) of 4- (4- (3- methoxybenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XVI, of 5.94 g ( 0.088 mole) of methylamine hydrochloride and 1.66 g (0.0264 mole) of sodium cyanoborohydride, 4.74 g (yield: 89%) is obtained of the expected product in the form of an oil including fumarate (Example 8 ') melts at 101-103ºC.
PREPARATION XXV PREPARATION XXV
Obtention de N-méthyl-4-[(2-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 11) Obtaining N-methyl-4 - [(2-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 11)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0173 mole) de 4-(4-(2- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVII, de 5,84 g (0,086 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,63 g (0,026 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,87 g (rendement : 93 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 11') fond à 134-137ºC. PREPARATION XXVI According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 5 g (0.0173 mole) of 4- (4- (2-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XVII, of 5.84 g ( 0.086 mole) of methylamine hydrochloride and 1.63 g (0.026 mole) of sodium cyanoborohydride, 4.87 g (yield: 93%) are obtained of the expected product in the form of an oil, including fumarate (example 11 ′) melts at 134-137ºC. PREPARATION XXVI
Obtention de N-méthyl-4-[(4-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 12) Obtaining N-methyl-4 - [(4-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 12)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0173 mole) de 4-(4-(4- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVIII, de 5,84 g (0,086 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,63 g (0,026 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,2 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d'un solide dont le fumarate (exemple 12') fond à 170-171ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 5 g (0.0173 mole) of 4- (4- (4- chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XVIII, of 5.84 g ( 0.086 mole) of methylamine hydrochloride and 1.63 g (0.026 mole) of sodium cyanoborohydride 4.2 g (yield: 80%) of the expected product are obtained in the form of a solid, including the fumarate (example 12 ′) melts at 170-171ºC.
PREPARATION XXVII PREPARATION XXVII
Obtention de N-propyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 19) Obtaining N-propyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 19)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,3 g (0,0345 mole) de chlorhydrate de n-propylamine et de 0,65 g (0,010 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,28 g (rendement : 99 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 19') fond à 97ºC puis 115ºC (double point de fusion). PREPARATION XXVIII According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.0069 mole) of 4- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 3.3 g ( 0.0345 mole) of n-propylamine hydrochloride and 0.65 g (0.010 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.28 g (yield: 99%) of the expected product are obtained, including the fumarate (example 19 ′) melts at 97ºC then 115ºC (double melting point). PREPARATION XXVIII
Obtention de N-[3-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)-1- méthylpropyl]-pipéridine (exemple 18) Obtaining N- [3- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -1- methylpropyl] -piperidine (Example 18)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g {0,0069 mole) de 4- (4- (3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 4,21 g (0,035 mole) de chlorhydrate de pipéridine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,95 g (rendement : 35 % ) du produit attendu dont le fumarate (exemple 18') fond à 130ºC. PREPARATION XXVIX According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.0069 mol) of 4- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 4.21 g ( 0.035 mole) of piperidine hydrochloride and 0.65 g (0.0103 mole) of sodium cyanoborohydride, 0.95 g (yield: 35%) of the expected product is obtained, the fumarate of which (example 18 ′) melts at 130 ° C. . PREPARATION XXVIX
Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-α-méthyl-benzènepropanamine (exemple 26) Obtaining N- (2-hydroxyethyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanamine (Example 26)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,38 g (0,0346 mole) de chlorhydrate de 2-hydroxyéthylamine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,33 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 26') fond à 115-118ºC. PREPARATION XXX According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.0069 mole) of 4- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 3.38 g ( 0.0346 mole) of 2-hydroxyethylamine hydrochloride and 0.65 g (0.0103 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.33 g are obtained (yield ≈ 100%) of the expected product including fumarate (example 26 ' ) melts at 115-118ºC. PREPARATION XXX
Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 9) Obtaining N-ethyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 9)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 2,85 g (0,035 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,7 g (rendement : 70 %) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 9') fond de 101ºC à 107ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.0069 mole) of 4- (4- (3- chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, 2.85 g (0.035 mole) of ethylamine hydrochloride and 0.65 g (0.0103 mole) of sodium cyanoborohydride, 1.7 are obtained g (yield: 70%) of the expected product including the oxalate (example 9 ') melts from 101ºC to 107ºC.
PREPARATION XXXI PREPARATION XXXI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 3) Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanamine (Example 3)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,017 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 32 g (0,59 mole) de chlorure d'ammonium et de 10 g (0,159 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 7,5 g du produit attendu sous forme d'huile dont le chlorhydrate (exemple 3') fond à 165ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 8 g (0.017 mole) of 4- (4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 32 g (0.59 mole ) of ammonium chloride and 10 g (0.159 mole) of sodium cyanoborohydride, 7.5 g of the expected product are obtained in the form of an oil, the hydrochloride (example 3 ') melts at 165 ° C.
PREPARATION XXXII PREPARATION XXXII
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzènepropanamine (exemple 6) Obtaining N, N-dimethyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - α-methyl-benzenepropanamine (Example 6)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 48 g (0,58 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 10 g (0,159 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 3 g (rendement : 35 %) du produit attendu dont le citrate (exemple 6') fond à 84-86ºC. PREPARATTON XXXIII According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 8 g (0.027 mole) of 4- (4- (3- chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 48 g (0.58 mole ) of dimethylamine hydrochloride and 10 g (0.159 mole) of sodium cyanoborohydride, 3 g (yield: 35%) of the expected product are obtained, the citrate (example 6 ′) melts at 84-86ºC. PREPARATTON XXXIII
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 15) Obtaining N-methyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 15)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 9,5 g (0,140 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 2,3 g (0,036 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 6,5 g (rendement : 79 %) du produit attendu dont le chlorhydrate (exemple 15') fond à 148-149ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 8 g (0.027 mole) of 4- (4- (3- chlorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XV, of 9.5 g (0.140 mole ) methylamine hydrochloride and 2.3 g (0.036 mole) of sodium cyanoborohydride, 6.5 g (yield: 79%) of the expected product are obtained, the hydrochloride (example 15 ′) melts at 148-149ºC.
PREPARATTON XXXIV PREPARATTON XXXIV
Obtention de 4-[(3-fluorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 25) Obtaining 4 - [(3-fluorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanamine (Example 25)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 1,8 g (0,0066 mole) de 4-(4-(3- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 1,77 g (0,033 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,62 g (0,0098 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,63 g (rendement : 90,35 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 25') fond à 185-187ºC. PREPARATION XXXV According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 1.8 g (0.0066 mole) of 4- (4- (3- fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XXI, of 1.77 g (0.033 mole) of ammonium chloride and 0.62 g (0.0098 mole) of sodium cyanoborohydride, 1.63 g is obtained (yield: 90.35%) of the expected product including fumarate (Example 25 ') melts at 185-187ºC. PREPARATION XXXV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-fluorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 22) Obtaining N-methyl-4 - [(3-fluorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 22)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,4 g (0,0088 mole) de 4-(4-(3- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 3 g (0,044 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,9 g (0,0143 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,39 g (rendement : 94,5 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 22') fond à 129ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2.4 g (0.0088 mole) of 4- (4- (3- fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XXI, of 3 g ( 0.044 mole) of methylamine hydrochloride and 0.9 g (0.0143 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.39 g are obtained (yield: 94.5%) of the expected product including the fumarate (example 22 ′) melts at 129ºC.
PREPARATION XXXVI PREPARATION XXXVI
Obtention de N-méthyl-4-[(4-fluorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 23) Obtaining N-methyl-4 - [(4-fluorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 23)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,00934 mole) de 4-(4-(4- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 2,48 g (0,0367 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,69 g (0,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g (rendement : 99,6 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 23') fond à 165ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.00934 mole) of 4- (4- (4- fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XXII, of 2.48 g ( 0.0367 mole) of methylamine hydrochloride and 0.69 g (0.0100 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.09 g (yield: 99.6%) of the expected product is obtained, including the fumarate (example 23 ′) ) melts at 165ºC.
PREPARATION XXXVII PREPARATION XXXVII
Obtention de 4-[(4-fluorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 24) Obtaining 4 - [(4-fluorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanamine (Example 24)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,00734 mole) de 4-(4-(4- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 1,96 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,69 g (0,0109 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g ( rendement≈ 100 % ) du produit attendu dont le fumarate (exemple 24') fond à 175-179ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.00734 mole) of 4- (4- (4- fluorobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XXII, 1.96 g (0.036 mole) of ammonium chloride and 0.69 g (0.0109 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.09 is obtained g (yield≈ 100%) of the expected product, the fumarate of which (example 24 ') melts at 175-179ºC.
PREPARATION XXXVIII PREPARATION XXXVIII
Obtention de 4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-o-méthyl- benzènepropanamine (exemple 17) Obtaining 4 - [(3-cyanophenyl) methoxy] -o-methyl-benzenepropanamine (Example 17)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-(4-(3- cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 1,93 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,68 g (0,0108 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,8 g (rendement : 89 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 17') fond à 167ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.0072 mole) of 4- (4- (3- cyanobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XIX, of 1.93 g ( 0.036 mole) of ammonium chloride and 0.68 g (0.0108 mole) of sodium cyanoborohydride, 1.8 g (yield: 89%) are obtained of the expected product, the fumarate of which (example 17 ′) melts at 167ºC.
PREPARATION XXXIX PREPARATION XXXIX
Obtention de N-méthyl-4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 16) Obtaining N-methyl-4 - [(3-cyanophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 16)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,072 mole) de 4-(4-(3- cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 2,42 g (0,036 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,68 g (0,0108 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,12 g (rendement : 100 %) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 16') fond à 132-136ºC. PREPARATION XXXX According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2 g (0.072 mole) of 4- (4- (3- cyanobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XIX, of 2.42 g (0.036 mole ) methylamine hydrochloride and 0.68 g (0.0108 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.12 g (yield: 100%) of the expected product are obtained, the oxalate (example 16 ′) melts at 132- 136ºC. PREPARATION XXXX
Obtention de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 21) Obtaining 4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanamine (Example 21)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,06 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 1,84 g (0,034 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,05 g (rendement : 99 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 21') fond à 176-179ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2.06 g (0.0069 mole) of 4- (4- (3- nitrobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XX, of 1.84 g (0.034 mole) of ammonium chloride and 0.65 g (0.0103 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.05 g (yield: 99%) is obtained of the expected product including fumarate (example 21 ') melts at 176-179ºC.
PREPARATION XXXXl PREPARATION XXXXl
Obtention de N-méthyl-4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 20) Obtaining N-methyl-4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 20)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,02 g (0,00675 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 2,26 g (0,0334 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,63 g (0,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,04 g (rendement : 96 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 20') fond à 112ºC. PREPARATION XXXXll According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 2.02 g (0.00675 mole) of 4- (4- (3- (nitrobenzyloxy) phenyl) -2-butanone obtained in preparation XX, of 2.26 g (0.0334 mole) of methylamine hydrochloride and 0.63 g (0.0100 mole) of sodium cyanoborohydride, 2.04 g (yield: 96%) of the expected product is obtained, including the fumarate (example 20 ′) ) melts at 112ºC. PREPARATION XXXXll
Obtention de N-méthyl-(4-méthoxy)-α-méthyl-benzène butanamine Obtaining N-methyl- (4-methoxy) -α-methyl-benzene butanamine
On ajoute à une solution de 5,7 g (0,03 mole) de 4- méthoxy-benzène-2-pentanone dans 300 cm3 de méthanol anhydre, 10,13 g (0,15 mole) de chlorhydrate de méthylamine et 2,83 g (0,045 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle/soude IN. La phase organique est lavée plusieurs fois au moyen d'une solution de soude IN, puis à l'eau et évaporée sous pression réduite après séchage sur sulfate de magnésium. On obtient 5,9 g (rendement : 95 %) du produit attendu sous forme d'huile ºc = 1,5169).To a solution of 5.7 g (0.03 mole) of 4-methoxy-benzene-2-pentanone in 300 cm 3 of anhydrous methanol, 10.13 g (0.15 mole) of methylamine hydrochloride and 2 are added. , 83 g (0.045 mole) sodium cyanoborohydride. After 12 hours of stirring at room temperature, the methanol is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in an ethyl acetate / IN sodium hydroxide mixture. The organic phase is washed several times with IN sodium hydroxide solution, then with water and evaporated under reduced pressure after drying over magnesium sulfate. 5.9 g are obtained (yield: 95%) of the expected product in the form of an oil ºc = 1.5169).
Figure imgf000044_0001
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PREPARATION XXXXlll PREPARATION XXXXlll
Obtention de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-α- méthyl-benzènebutanamine Obtaining N-methyl- (4-hydroxy) -α- methyl-benzenebutanamine hydrobromide
5,1 g (0,0246 mole) du N-méthyl-(4-méthoxy)-α-méthyl- benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXII sont dissous dans 70 ml d'une solution d'acide bromhydrique. La solution obtenue est portée à 130-140ºC pendant 4 heures. L'acide bromhydrique est ensuite évaporé sous pression réduite et l'on obtient une huile brune qui est rincée au moyen de toluène. On obtient, après cristallisation, 6,5 g (rendement : 96,4 %) du produit attendu sous forme de cristaux bruns fondant à 95-98ºC. PREPARATION XXXXlV 5.1 g (0.0246 mole) of N-methyl- (4-methoxy) -α-methyl-benzenebutanamine obtained in preparation XXXXII are dissolved in 70 ml of a hydrobromic acid solution. The solution obtained is brought to 130-140ºC for 4 hours. The hydrobromic acid is then evaporated under reduced pressure and a brown oil is obtained which is rinsed with toluene. After crystallization, 6.5 g (yield: 96.4%) of the expected product are obtained in the form of brown crystals melting at 95-98ºC. PREPARATION XXXXlV
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl- (4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine Obtaining N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl- (4-hydroxy) -α-methyl-benzenebutanamine
A une solution de 6,5 g (0,024 mole) de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIII dans un mélange H2O/dioxanne à 0ºC sont ajoutés successivement 5,34 g (0,053 mole) de triethylamine en solution dans du dioxanne, puis après 15 minutes sous agitation, 6,28 g (0,0287 mole) de di- tert-butyl-dicarbonate en solution dans du dioxanne. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est dissous dans un mélange H2O/acétate d'éthyle. La phase organique isolée est lavée à l'eau, au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaCl puis au moyen d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 7,17 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu qui fond à 86-87ºC après lavage à l'hexane. To a solution of 6.5 g (0.024 mole) of N-methyl- (4-hydroxy) -α-methyl-benzenebutanamine hydrobromide obtained in preparation XXXXIII in a H 2 O / dioxane mixture at 0 ° C are successively added 5, 34 g (0.053 mole) of triethylamine in solution in dioxane, then after 15 minutes with stirring, 6.28 g (0.0287 mole) of di-tert-butyl-dicarbonate in solution in dioxane. After 12 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is concentrated under reduced pressure to give a residue which is dissolved in a H 2 O / ethyl acetate mixture. The isolated organic phase is washed with water, using a saturated aqueous NaCl solution and then using an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure. 7.17 g are obtained (yield ≈ 100%) of the expected product which melts at 86-87ºC after washing with hexane.
PREPARATION XXXXV PREPARATION XXXXV
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4- [(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzènebutamine A une suspension de 0,95 g (0,0396 mole) de NaH dans 200 cm3 de diméthylformamide à - 25ºC sous atmosphère d'argon sont ajoutées successivement une solution de 7,1 g (0,0242 mole) de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)- N-(méthyl)-(4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIV dans 70 cm3 de diméthylformamide puis après 2 heures d'agitation à - 10ºC, 10 minutes à température ambiante et après avoir abaissé la température à environ - 25ºC, une solution de 4,28 g (0,026 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après 2 heures d'agitation à -25ºC, puis 12 heures d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse par un mélange H2O/glace puis le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 10 g du produit attendu (rendement : 64,3 %) sous forme d'huileObtaining N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl-4- [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenebutamine Has a suspension of 0.95 g (0.0396 mol) of NaH in 200 cm 3 of dimethylformamide at - 25ºC under an argon atmosphere are successively added a solution of 7.1 g (0.0242 mole) of N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) - N- (methyl) - (4-hydroxy) -α-methyl-benzenebutanamine obtained in preparation XXXXIV in 70 cm 3 of dimethylformamide then after 2 hours of stirring at - 10ºC, 10 minutes at room temperature and after having lowered the temperature to around - 25ºC, a solution of 4.28 g (0.026 mole) of 3-chlorobenzyl chloride in 10 cm 3 of dimethylformamide. After 2 hours of stirring at -25ºC, then 12 hours of stirring at room temperature the reaction medium is hydrolyzed by a H 2 O / ice mixture then the expected product is extracted using ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with water, then using a saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 10 g of the expected product are obtained (yield: 64.3%) in the form of an oil
( ºc s 1,5285). (ºc s 1,5285).
PREPARATION XXXXVI PREPARATION XXXXVI
Obtention de N-(méthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènebutanamine (exemple 28) Obtaining N- (methyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α- methyl-benzenebutanamine (Example 28)
A une solution de 6,5 g (0,0155 mole) de N-(1,1- diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-α-méthyl-benzènebutanamine dans 30 cm3 de chlorure de méthylène à 0ºC est ajoutée une solution de 15 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. Après 1 heure sous agitation, l'acide trifluoroacétique est évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est solubilisée dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de potassium, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 4,42 g (rendement : 89,7 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 28') fond à 98ºC. PREPARATION XXXXVll To a solution of 6.5 g (0.0155 mole) of N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl-4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenebutanamine in 30 cm 3 of methylene chloride at 0ºC is added a solution of 15 cm 3 of trifluoroacetic acid in 15 cm 3 of methylene chloride. After 1 hour with stirring, the trifluoroacetic acid is evaporated under reduced pressure. An oil is obtained which is dissolved in ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with a potassium bicarbonate solution, then with water, then dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. 4.42 g (yield: 89.7%) of the expected product are obtained, the fumarate of which (example 28 ′) melts at 98 ° C. PREPARATION XXXXVll
Obtention de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanoïque Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - benzenepropanoic acid
A une solution de 15 g (0,090 mole) d'acide 4-hydroxy- benzènepropanoïque dans 400 cm3 d'éthanol à 95 X on ajoute successivement 38 g (0,275 mole) de carbonate de potassium, 1,4 g d'iodure de sodium puis 25,3 g (0,157 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle. Après 12 heures sous agitation à reflux, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. On obtient un solide pâteux blanc qui est trituré dans une solution d'acide chlorhydrique IN glacée. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 20,5 g (rendement : 76 %) du produit attendu fondant à 94-97ºC. To a solution of 15 g (0.090 mole) of 4-hydroxybenzenepropanoic acid in 400 cm 3 of 95% ethanol is added successively 38 g (0.275 mole) of potassium carbonate, 1.4 g of iodide of sodium then 25.3 g (0.157 mole) of 3-chlorobenzyl chloride. After 12 hours with stirring at reflux, the ethanol is evaporated under reduced pressure. A white pasty solid is obtained which is triturated in an ice-cold solution of IN hydrochloric acid. The expected product is extracted using ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with a saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After recrystallization from a toluene / hexane mixture, 20.5 g (yield: 76%) of the expected product, melting at 94-97ºC, are obtained.
PREPARATION XXXXVlll Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanamide PREPARATION XXXXVlll Obtaining N- (ethyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - benzenepropanamide
A une solution de 10 g (0,0344 mole) d'acide 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanoïque obtenu à la préparation XXXVII dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 4,88 g (0,045 mole) de chloroformate d'éthyle puis à 0ºC, 4,86 g (0,048 mole) de triethylamine. Le mélange obtenu est ensuite maintenu sous agitation pendant 1 heure à 0ºC et est ajouté goutte à goutte sur une solution à 0ºC de 68,9 g (1,53 mole) d'éthylamine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Après 12 heures sous agitation à température ambiante le mélange obtenu est hydrolyse au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 3N glacée. La phase aqueuse obtenue est extraite au moyen de chlorure de méthylène. Les phases organiques obtenues sont rassemblées, lavées successivement au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique IN, d'une solution de soude IN puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées par sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 5 g (rendement : 46 %) du produit attendu fondant à 119ºC. 4.88 g (0.045) are successively added to a solution of 10 g (0.0344 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzenepropanoic acid obtained in preparation XXXVII in 200 cm 3 of methylene chloride mole) of ethyl chloroformate then at 0ºC, 4.86 g (0.048 mole) of triethylamine. The mixture obtained is then kept stirring for 1 hour at 0ºC and is added dropwise to a 0ºC solution of 68.9 g (1.53 mole) of ethylamine in 100 cm 3 of methylene chloride. After 12 hours with stirring at room temperature the mixture obtained is hydrolyzed using an ice-cold 3N hydrochloric acid solution. The aqueous phase obtained is extracted using methylene chloride. The organic phases obtained are combined, washed successively using an IN hydrochloric acid solution, an IN sodium hydroxide solution and then a saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated under pressure. scaled down. After recrystallization from a toluene / hexane mixture, 5 g (yield: 46%) of the expected product, melting at 119 ° C., are obtained.
PREPARATION XXXXlX PREPARATION XXXXlX
Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanamine (exemple 27) Obtaining N- (ethyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - benzenepropanamine (Example 27)
A une suspension de 1,1 g (0,029 mole) d' aluminohydrure de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte une solution de 4,43 g (0,0140 mole) de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanamide obtenu à la préparation XXXXVIII dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure sous agitation à température ambiante et 2,5 heures à reflux, le milieu reactionnel est refroidi à température ambiante. On ajoute 1,5 cm3 d'eau, 1,5 cm3 d'une solution de soude IN puis 4,5 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est soumis à une vigoureuse agitation pendant 1 heure puis filtré sur CéliteR. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,97 g (rendement : 94 %) du produit attendu dont le maléate (exemple 29') fond à 118ºC. PREPARATION L To a suspension of 1.1 g (0.029 mole) of lithium aluminum hydride in 150 cm 3 of tetrahydrofuran is added dropwise a solution of 4.43 g (0.0140 mole) of N-ethyl-4 - [( 3-chlorophenyl) methoxy] -benzenepropanamide obtained in preparation XXXXVIII in 150 cm 3 of tetrahydrofuran. After 1 hour with stirring at room temperature and 2.5 hours at reflux, the reaction medium is cooled to room temperature. 1.5 cm 3 of water, 1.5 cm 3 of an IN sodium hydroxide solution and then 4.5 cm 3 of water are added. The mixture obtained is subjected to vigorous stirring for 1 hour and then filtered through Celite R. The organic phase obtained is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 3.97 g (yield: 94%) of the expected product are obtained, the maleate of which (example 29 ′) melts at 118 ° C. PREPARATION L
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-phénol Un mélange de 10 g (0,091 mole) d'hydroquinone, de 14,65 g (0,090 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle et de 25,15 g (0,18 mole) de carbonate de potassium dans 400 cm3 d'éthanol à 95 %, en présence de 0,27 g d'iodure de sodium est porté à reflux 1,5 h sous argon. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. On obtient 16,1 g de cristaux qui sont purifiés par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/3) (v/v). On obtient 5,8 g (rendement : 28 %) du produit attendu qui fond à 117ºC. Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -phenol A mixture of 10 g (0.091 mole) of hydroquinone, 14.65 g (0.090 mole) of 3-chlorobenzyl chloride and 25.15 g (0 , 18 mole) of potassium carbonate in 400 cm 3 of 95% ethanol, in the presence of 0.27 g of sodium iodide is brought to reflux 1.5 h under argon. The precipitate formed is filtered, the mother liquors are evaporated and the residue obtained is dissolved in ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under vacuum. 16.1 g of crystals are obtained which are purified by "flash chromatography", eluting with a hexane / ethyl acetate mixture (1/3) (v / v). 5.8 g (yield: 28%) of the expected product are obtained, which melts at 117 ° C.
PREPARATION LI PREPARATION LI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phénoxy- propanone Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenoxypropanone
Un mélange de 6,5 g (0,0277 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-phénol obtenu à la préparation L, de 5,36 g (0,039 mole) de carbonate de potassium, de 0,8 g d'iodure de sodium et de 5,53 g (0,059 mole) de chloroacetone dans l'acétone est porté à reflux sous azote pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées puis le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase organique obtenue est lavée à la soude IN, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 7,8 g (rendement : 96 %) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 73-74ºC. PREPRATION Lll Obtention de N-méthyl-1-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy] phénoxy]-2-propanamine (exemple 29) A mixture of 6.5 g (0.0277 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -phenol obtained in preparation L, of 5.36 g (0.039 mole) of potassium carbonate, of 0.8 g of sodium iodide and 5.53 g (0.059 mole) of chloroacetone in acetone is brought to reflux under nitrogen for 2 days. The precipitate formed is filtered, the mother liquors are evaporated and the residue obtained is dissolved in ether. The organic phase obtained is washed with IN sodium hydroxide solution, then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. 7.8 g (yield: 96%) of the expected product are obtained in the form of yellow crystals which melt at 73-74ºC. PREPRATION Lll Obtaining N-methyl-1- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenoxy] -2-propanamine (Example 29)
Un mélange de 2,6 g (0,0089 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]phénoxy-propanone obtenu à la préparation LI, de 0,81 g (0,013 mole) de cyanoborohydrure de sodium et de 2,9 g (0,043 mole) de chlorhydrate de méthylamine dans 150 cm3 de méthanol anhydre est agité à température ambiante sous azote pendant 5 heures. Le méthanol est ensuite évaporé sous pression réduite puis le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et de la soude IN. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées à la soude, à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. On obtient 2,80 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 29') fond à 122ºC. A mixture of 2.6 g (0.0089 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenoxy-propanone obtained in preparation LI, 0.81 g (0.013 mole) of sodium cyanoborohydride and 2, 9 g (0.043 mole) of methylamine hydrochloride in 150 cm 3 of anhydrous methanol is stirred at room temperature under nitrogen for 5 hours. The methanol is then evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate and IN sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate and then the organic phases are combined, washed with sodium hydroxide, with water and then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 2.80 g are obtained (yield ≈ 100%) of the expected product, the fumarate of which (example 29 ′) melts at 122 ° C.
PREPARATION LllI LllI PREPARATION
Obtention de méthanesulfonate de 3-chlorobenzèneéthyle Obtaining 3-chlorobenzeneethyl methanesulfonate
A une solution de 8,57 g (0,055 mole) de 3- chlorobenzèneéthanol dans 100 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 0ºC, on ajoute successivement 8,35 g (0,0826 mole) de triethylamine en solution dans le chlorure de méthylène puis, après 15 minutes d'agitation, 10,65 g (0,093 mole) de chlorure de l'acide méthanesuifonique. Après 15 minutes sous agitation à 0ºC, le milieu reactionnel est hydrolyse par une solution d'hydrogénosulfate de potassium dans l'eau glacée. Le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques obtenues sont lavées à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient 13,85 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu sous forme d'huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses. To a solution of 8.57 g (0.055 mole) of 3-chlorobenzeneethanol in 100 cm 3 of methylene chloride cooled to 0ºC, 8.35 g (0.0826 mole) of triethylamine dissolved in methylene chloride are successively added then, after 15 minutes of stirring, 10.65 g (0.093 mole) of methanesulfonic acid chloride. After 15 minutes with stirring at 0ºC, the reaction medium is hydrolyzed with a solution of potassium hydrogen sulfate in ice water. The expected product is extracted with methylene chloride. The organic phases obtained are washed with water, then using a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 13.85 g are obtained (yield ≈ 100%) of the expected product in the form of an oil, the purity of which is considered sufficient to continue the syntheses.
PREPARATION LIV PREPARATION LIV
Obtention de 4-[4-[2-(3-chlorophényl)éthyloxy]phényl]- 2-butanone Obtaining 4- [4- [2- (3-chlorophenyl) ethyloxy] phenyl] - 2-butanone
A une suspension de 0,56 g (0,023 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de diméthylformamide refroidie à -25ºC, on ajoute successivement 2,2 g (0,0134 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2-butanone, puis après 3 heures sous agitation à -10ºC et après avoir abaissé la température du milieu à -25ºC, 3,5 g (0,0149 mole) de méthanesulfonate de 3-chlorobenzèneéthyle préparé selon la préparation LllI. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 2 heures à -10ºC puis 12 heures à température ambiante puis hydrolyse par un mélange eau/glace. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'huile qui est purifiée par "flash chromatography" en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle 85/15 puis 80/20 (v/v). PREPARATION LV To a suspension of 0.56 g (0.023 mole) of sodium hydride in 20 cm 3 of dimethylformamide cooled to -25ºC, 2.2 g (0.0134 mole) of 4- (4-hydroxyphenyl) - are successively added - 2-butanone, then after 3 hours with stirring at -10ºC and after having lowered the temperature of the medium to -25ºC, 3.5 g (0.0149 mole) of 3-chlorobenzeneethyl methanesulfonate prepared according to the preparation III. The medium is kept stirring for 2 hours at -10ºC then 12 hours at room temperature then hydrolysis with a water / ice mixture. The expected product is extracted using ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with water, using a saturated solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of an oil which is purified by "flash chromatography", eluting with a hexane / ethyl acetate mixture 85/15 then 80/20 (v / v). PREPARATION LV
Obtention, de N-éthyl-4-[2-(3-chlorophényl)éthyloxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 30) Obtaining of N-ethyl-4- [2- (3-chlorophenyl) ethyloxy] -α- methyl-benzenepropanamine (Example 30)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 0,33 g (0,00108 mole) de 4-[4-[2- (3-chlorophényl)éthyloxy]phényl]-2-butanone obtenu à la préparation LIV, de 0,900 g (0,011 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,22 g (0,0035 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,30 g (rendement : 36 %) du produit attendu sous forme d'huile dont l'oxalate (exemple 30') fond à 90ºC. According to the procedure described in preparation XXIII, starting from 0.33 g (0.00108 mole) of 4- [4- [2- [2- (3-chlorophenyl) ethyloxy] phenyl] -2-butanone obtained in preparation LIV , 0.900 g (0.011 mole) of ethylamine hydrochloride and 0.22 g (0.0035 mole) of sodium cyanoborohydride, 0.30 g is obtained (yield: 36%) of the expected product in the form of an oil whose oxalate (example 30 ') melts at 90ºC.
PREPARATION LVI LVI PREPARATION
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzoïque Obtaining the methyl ester of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzoic acid
A une suspension de 3,6 g (0,12 mole) d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylformamide refroidie à 0ºC on ajoute 15,2 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque en solution dans 50 ml de diméthylformamide, 100 ml de diméthylformamide puis, après 1,5 heure sous agitation à 20ºC, 17,7 g (0,11 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide. Après 20 heures sous agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est hydrolyse par un mélange glace/eau (1 litre environ) et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'hexane et séché sous vide. On obtient, après recristallisation du méthanol, 19,2 g du produit attendu ( rendement : 69 %) fondant à 70 ºC. PREPARATION LVll To a suspension of 3.6 g (0.12 mole) of sodium hydride in 60 ml of dimethylformamide cooled to 0ºC is added 15.2 g (0.01 mole) of methyl ester of 4-hydroxybenzoic acid dissolved in 50 ml of dimethylformamide, 100 ml of dimethylformamide then, after 1.5 hours with stirring at 20ºC, 17.7 g (0.11 mole) of 3-chlorobenzyl chloride dissolved in 50 ml of dimethylformamide. After 20 hours with stirring at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed by an ice / water mixture (about 1 liter) and the precipitate formed is filtered, washed with water and then with hexane and dried under vacuum. After recrystallization from methanol, 19.2 g of the expected product are obtained (yield: 69%) melting at 70 ºC. PREPARATION LVll
Obtention de N-(2-aminoéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzamide (exemple 31) Obtaining N- (2-aminoethyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzamide (Example 31)
Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 5 ml de 2-amino-éthylamine sous azote est portée à 130ºC pendant 5 heures puis le milieu reactionnel obtenu est versé dans l'eau. Le précipité formé est filtré et séché puis partagé entre une solution d'acide chlorhydrique IN, du méthanol et de l'acétate d'éthyle. La phase organique isolée est extraite de nombreuses fois par une solution d'acide chlorhydrique IN, puis les phases aqueuses acides sont rendues basiques par addition de soude puis extraites au moyen d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées et évaporées sous pression réduite. On obtient 1,8 g du produit attendu qui est purifié sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v). On obtient un solide fondant à 94-96ºC (base) dont le chlorhydrate fond à 204-205ºC (rendement : 20 %). A suspension of 2.76 g (0.01 mol) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzoic acid methyl ester obtained in preparation LVI in 5 ml of 2-aminoethylamine under nitrogen is brought to 130ºC for 5 hours then the reaction medium obtained is poured into water. The precipitate formed is filtered and dried, then partitioned between a solution of IN hydrochloric acid, methanol and ethyl acetate. The isolated organic phase is extracted many times with a 1N hydrochloric acid solution, then the acid aqueous phases are made basic by adding sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried and evaporated under reduced pressure. 1.8 g of the expected product are obtained which is purified on an alumina column, eluting with a 9/1 (v / v) chloroform / methanol mixture. A solid melting at 94-96ºC (base) is obtained, the hydrochloride of which melts at 204-205ºC (yield: 20%).
PREPARATION LVIII PREPARATION LVIII
Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzamide (exemple 32) Obtaining N- (2-hydroxyethyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzamide (Example 32)
Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 10 ml d'aminoéthanol est chauffée pendant 2 heures à 130ºC. Le mélange reactionnel refroidi est hydrolyse par un mélange acide chlorhydrique lN/glace. On obtient un précipité qui est filtré, lavé à l'eau puis dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 2,63 g de produit blanc cristallisé (rendement : 86 %) qui est recristallisé deux fois du méthanol. On obtient 1,40 g du produit attendu, pur, fondant à 129ºC. A suspension of 2.76 g (0.01 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzoic acid methyl ester obtained in preparation LVI in 10 ml of aminoethanol is heated for 2 hours at 130ºC. The cooled reaction mixture is hydrolyzed with a 1N hydrochloric acid / ice mixture. A precipitate is obtained which is filtered, washed with water and then dissolved in 200 ml of acetate. ethyl. The organic phase obtained is dried over magnesium sulfate. 2.63 g of white crystallized product are obtained (yield: 86%) which is recrystallized twice from methanol. 1.40 g of the expected product are obtained, pure, melting at 129ºC.
PREPARATION LIX Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- [N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-propanamide PREPARATION LIX Obtaining N- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenyl] -3- [N- (tert-butyloxycarbonyl) amino] -propanamide
A un mélange de 1,52 g (0,008 mole) d'acide N-(tert- butyloxycarbonyl)-β-aminopropionique et de 1,04 g (0,0096 mole) de chloroformate d'éthyle refroidi à 0ºC, on ajoute 1,05 g (0,0104 mole) de triethylamine puis après 30 minutes sous agitation, 1,8 g (0,008 mole) de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-aniline. Après 2 heures sous agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est hydrolyse sur bicarbonate de potassium, extrait au moyen de chloroforme, séché et évaporé sous pression réduite. On obtient 2,7 g du produit attendu (rendement : 84 %) fondant à 148ºC. To a mixture of 1.52 g (0.008 mole) of N- (tert-butyloxycarbonyl) -β-aminopropionic acid and 1.04 g (0.0096 mole) of ethyl chloroformate cooled to 0ºC, 1 0.05 g (0.0104 mole) of triethylamine and then after 30 minutes with stirring, 1.8 g (0.008 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -aniline. After 2 hours with stirring at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed on potassium bicarbonate, extracted with chloroform, dried and evaporated under reduced pressure. 2.7 g of the expected product are obtained (yield: 84%) melting at 148ºC.
PREPARATION LX LX PREPARATION
Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- amino-propanamide (exemple 33) Obtaining N- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenyl] -3- amino-propanamide (Example 33)
Un mélange de 2,6 g (0,00643 mole) de N-[4-[(3- chlorophénjrl)méthoxy]phényl]-3-[N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-propanamide obtenu à la préparation LIX et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène est agité 3 heures à température ambiante puis évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est dissoute dans 30 ml d'eau, puis on ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à pH basique. Le solide beige obtenu est filtré et rincé à l'éther. On obtient 1,7 g (rendement : 90 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 33') fond à 180- 182ºC. A mixture of 2.6 g (0.00643 mole) of N- [4 - [(3-chlorophenjrl) methoxy] phenyl] -3- [N- (tert-butyloxycarbonyl) amino] -propanamide obtained in preparation LIX and of 5 cm 3 of trifluoroacetic acid in 20 cm 3 of methylene chloride is stirred for 3 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. An oil is obtained which is dissolved in 30 ml of water, then add solid sodium bicarbonate to basic pH. The beige solid obtained is filtered and rinsed with ether. 1.7 g (yield: 90%) of the expected product are obtained, the fumarate of which (example 33 ′) melts at 180-182 ° C.
PREPARATION LXI Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- hydroxypropanamide (exemple 34) LXI PREPARATION Obtaining N- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenyl] -3- hydroxypropanamide (example 34)
A une solution de 3 g (0,013 mole) de 4-((3- chlorophényl)méthoxy)-benzènamine dans 30 cm3 de toluène on ajoute 4,6 g (0,064 mole) de β-propiolactone et l'on porte à reflux sous agitation pendant 3 heures. Après complet refroidissement du milieu reactionnel, on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, séchée et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,1 g de cristaux que l'on recristallise successivement du toluène, puis de l'éthanol. On obtient 1,4 g (rendement : 35 %) du produit attendu fondant à 144ºC. To a solution of 3 g (0.013 mole) of 4 - ((3-chlorophenyl) methoxy) -benzenamine in 30 cm 3 of toluene is added 4.6 g (0.064 mole) of β-propiolactone and the mixture is brought to reflux with stirring for 3 hours. After complete cooling of the reaction medium, 150 cm 3 of ethyl acetate are added. The organic phase obtained is washed with an aqueous solution of potassium bicarbonate, dried and evaporated under reduced pressure. 3.1 g of crystals are obtained which are recrystallized successively from toluene, then from ethanol. 1.4 g (yield: 35%) of the expected product, melting at 144 ° C., are obtained.
PREPARATION LXII PREPARATION LXII
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène propanol (exemple 35) Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzene propanol (Example 35)
Un mélange de 2 g (0,013 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 2,11 g (0,013 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,59 g (0,0259 mole) de carbonate de potassium et de 0,19 g (0,0013 mole) d'iodure de sodium dans 80 cm3 d'éthanol à 95 %, est porté à reflux pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré. Les eaux-mères sont évaporées sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'aide de soude IN, puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et enfin à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Après recristallisation du cyclohexane, on obtient 3,2 g (rendement : 89 %) du produit attendu fondant à 54ºC. A mixture of 2 g (0.013 mole) of 4-hydroxybenzenepropanol, 2.11 g (0.013 mole) of 3-chlorobenzyl chloride, 3.59 g (0.0259 mole) of potassium carbonate and 0 , 19 g (0.0013 mol) of sodium iodide in 80 cm 3 of 95% ethanol is brought to reflux for 2 days. The precipitate formed is filtered. The mother liquors are evaporated under reduced pressure and the residue obtained is dissolved in ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with IN sodium hydroxide, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride and finally with water, then dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. After recrystallization from cyclohexane, 3.2 g (yield: 89%) of the expected product, melting at 54 ° C., is obtained.
PREPARATION LXIII PREPARATION LXIII
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène méthanol (exemple 36) Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzene methanol (Example 36)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,2 g (0,016 mole) de 4- hydroxybenzèneméthanol, de 2,6 g (0,016 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,7 g (0,027 mole) de carbonate de potassium et de 0,20 g (0,0135 mole) d'iodure de potassium, on obtient, après recristallisation du mélange toluène/hexane 1/1 (v/v), 3,38 g (rendement : 85 %) du produit attendu fondant à 76ºC. According to the procedure described in preparation LXII, starting from 2.2 g (0.016 mole) of 4-hydroxybenzenemethanol, 2.6 g (0.016 mole) of 3-chlorobenzyl chloride, 3.7 g (0.027 mole ) potassium carbonate and 0.20 g (0.0135 mole) of potassium iodide, 3.38 g are obtained, after recrystallization of the 1/1 toluene / hexane mixture (v / v) (yield: 85 %) of the expected product melting at 76ºC.
PREPARATION LXIV LXIV PREPARATION
Obtention de 1-(3-méthoxypropyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène (exemple 37) Obtaining 1- (3-methoxypropyl) -4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzene (example 37)
0,5 g (1,8.10-3 mole) de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzèneméthanol obtenu à la préparation LXIII et 3 cm3 de diméthylformamide sont introduits dans un mélange de 0,06 g (2.10-3 mole) d'hydrure de sodium et de 2 cm3 de diméthylformamide. Le milieu reactionnel obtenu est agité 15 minutes à température ambiante. On obtient une suspension jaunâtre dans laquelle on introduit 0,28 g (2.10-3 mole) d'iodure de méthyle. Après 12 heures d'agitation, le milieu est hydrolyse par de l'eau. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, 0,4 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d'huile. 0.5 g (1.8.10 -3 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - benzenemethanol obtained in preparation LXIII and 3 cm 3 of dimethylformamide are introduced into a mixture of 0.06 g (2.10 -3 mole) of sodium hydride and 2 cm 3 of dimethylformamide. The reaction medium obtained is stirred for 15 minutes at room temperature. We get a yellowish suspension into which 0.28 g (2.10 -3 mole) of methyl iodide is introduced. After 12 hours of stirring, the medium is hydrolyzed with water. The organic phase obtained is washed with a sodium bicarbonate solution, then with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. After purification by chromatography on a silica column, eluting with ether, 0.4 g (yield: 80%) of the expected product in the form of an oil.
PREPARATION LXV Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène éthanol (exemple 38) PREPARATION LXV Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzene ethanol (example 38)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 4,9 g (0,035 mole) de 4-hydroxy- benzèneéthanol, de 6,19 g (0,0385 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle , de 10 g ( 0 , 070 mole ) de carbonate de sodium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 5,7 g (rendement : 50 %) du produit attendu fondant à 78ºC. According to the procedure described in preparation LXII, starting from 4.9 g (0.035 mole) of 4-hydroxybenzeneethanol, 6.19 g (0.0385 mole) of 3-chlorobenzyl chloride, of 10 g ( 0.070 mole) of sodium carbonate and 0.6 g of sodium iodide, 5.7 g (yield: 50%) of the expected product, melting at 78 ° C., are obtained after recrystallization from cyclohexane.
PREPARATION LXVI LXVI PREPARATION
Obtention de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 39) Obtaining 4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] -benzenepropanol (Example 39)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 3,5 g (0,023 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 4,35 g (0,0253 mole) de chlorure de 3-nitrobenzyle, de 6,5 g (0,045 mole) de carbonate de potassium et de 0,35 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation d'un mélange chloroforme/ pentane, 3,7 g (rendement : 56 %) du produit attendu fondant à 42ºC. According to the procedure described in preparation LXII, starting from 3.5 g (0.023 mole) of 4-hydroxybenzenepropanol, 4.35 g (0.0253 mole) of 3-nitrobenzyl chloride, 6.5 g (0.045 mole) of potassium carbonate and 0.35 g of sodium iodide, after recrystallization from a chloroform / pentane, 3.7 g (yield: 56%) of the expected product melting at 42ºC.
PREPARATION LXVII PREPARATION LXVII
Obtention de 4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 40) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,8 g (0,0184 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 3,6 g (0,0183 mole) de carbonate de potassium et de 0,3 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l'éther isopropylique, 1,8 g (rendement : 36 %) du produit attendu fondant à 64ºC. Obtaining 4 - [(3-cyanophenyl) methoxy] -benzenepropanol (Example 40) According to the procedure described in preparation LXII, starting from 2.8 g (0.0184 mole) of 4-hydroxybenzenepropanol, of 3 , 6 g (0.0183 mole) of potassium carbonate and 0.3 g of sodium iodide, 1.8 g (yield: 36%) of the expected melting product are obtained, after recrystallization from isopropyl ether at 64ºC.
PREPARATION LXVIII Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènebutanol (exemple 41) PREPARATION LXVIII Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzenebutanol (example 41)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,3 g (0,014 mole) de 4-hydroxy- benzènebutanol, de 2,7 g (0,0168 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,5 g (0,025 mole) de carbonate de potassium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 2 g (rendement : 50 %) du produit attendu fondant à 63ºC. PREPARATION LXIX According to the procedure described in preparation LXII, starting with 2.3 g (0.014 mole) of 4-hydroxybenzenebutanol, 2.7 g (0.0168 mole) of 3-chlorobenzyl chloride, 3.5 g (0.025 mol) of potassium carbonate and 0.6 g of sodium iodide, 2 g (yield: 50%) of the expected product, melting at 63 ° C., is obtained after recrystallization from cyclohexane. LXIX PREPARATION
Obtention de 4-[[3-(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]- benzènepropanol (exemple 42) Obtaining 4 - [[3- (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] - benzenepropanol (example 42)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 1,05 g (0,0069 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 1,68 g (0,0086 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzyle, de 2 g (0,0145 mole) de carbonate de potassium et de 0,11 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l' hexane, 1 g (rendement : 46 %) du produit attendu fondant à 48ºC. According to the procedure described in preparation LXII, starting from 1.05 g (0.0069 mole) of 4-hydroxybenzenepropanol, 1.68 g (0.0086 mole) of 3- (trifluoromethyl) benzyl chloride , 2 g (0.0145 mole) of potassium carbonate and 0.11 g of sodium iodide, after recrystallization from hexane, 1 g (yield: 46%) of the expected product melting at 48 ° C. is obtained. .
PREPARATION LXX LXX PREPARATION
Obtention de l'acétate de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]- benzènepropanol (exemple 43) A une solution de 1 g (0,0035 mole) de 4- [(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI dans 15 cm3 de pyridine, on ajoute 2 cm3 (0,021 mole) d'anhydride acétique. Le milieu reactionnel obtenu est agité 12 heures à température ambiante, puis hydrolyse par une solution d'acide chlorhydrique IN à 0ºC. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée au moyen d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient, après recristallisation de l'éthanol à 95 X (v/v), 0,8 g (rendement : 70 %) du produit attendu fondant à 65ºC. PREPARATION LXXI Obtaining the acetate of 4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] - benzenepropanol (Example 43) To a solution of 1 g (0.0035 mole) of 4- [(3-nitrophenyl) methoxy] -benzenepropanol obtained with LXVI preparation in 15 cm 3 of pyridine, 2 cm 3 (0.021 mole) of acetic anhydride are added. The reaction medium obtained is stirred for 12 hours at room temperature, then hydrolyzed with a solution of IN hydrochloric acid at 0 ° C. The expected product is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. After recrystallization from ethanol at 95 X (v / v), 0.8 g (yield: 70%) of the expected product, melting at 65 ° C., is obtained. LXXI PREPARATION
Obtention de l'acétate de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanol (exemple 44) Obtaining the acetate of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] - benzenepropanol (example 44)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXX, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXII et de 4,4 g (0,043 mole) d'anhydride acétique, on obtient, après recristallisation de l'hexane, 2 g (rendement : 87 %) du produit attendu fondant à 36ºC. According to the procedure described in preparation LXX, starting from 2 g (0.0072 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzenepropanol obtained in preparation LXII and 4.4 g (0.043 mole) d acetic anhydride, after recrystallization from hexane, 2 g (yield: 87%) of the expected product, melting at 36 ° C., are obtained.
PREPARATION LXXII PREPARATION LXXII
Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 45) 1,3 g (0,0108 mole) de chlorure de diméthyl-2,2- propanoyle sont ajoutés à 0ºC à une solution de 2 g de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation. LXII dans 15 cm3 de pyridine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique IN, d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane 3/7 (v/v), on obtient 1,6 g (rendement : 61 %) du produit attendu sous forme d'huile. PREPARATION LXXIII Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzenepropanol dimethyl-2,2-propanoate (example 45) 1.3 g (0.0108 mole) of dimethyl-2,2-propanoyl chloride are added at 0 ° C. to a solution of 2 g of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzenepropanol obtained in the preparation. LXII in 15 cm 3 of pyridine. After 12 hours of stirring at room temperature the reaction medium is hydrolyzed with an aqueous solution of 3N hydrochloric acid. The expected product is extracted with ethyl acetate. The organic phase obtained is washed with an IN hydrochloric acid solution, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, then evaporated under pressure. scaled down. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a 3/7 ether / hexane mixture (v / v), 1.6 g (yield: 61%) of the expected product are obtained in the form of an oil. PREPARATION LXXIII
Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 46) Obtaining 4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] -benzenepropanol dimethyl-2,2-propanoate (Example 46)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXXII, au départ de 1,28 g (4,45.10-3 mole) de 4-[(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI et de 0,8 g (6,68.10-3 mole) de chlorure de diméthyl-2,2-propanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane 3/7 (v/v), 1,3 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d ' huile . According to the procedure described in Preparation LXXII, starting from 1.28 g (4,45.10- 3 mol) of 4 - [(3-nitrophenyl) methoxy] -benzènepropanol obtained in preparation LXVI and 0.8 g ( 6.68.10 -3 mole) of 2,2-dimethyl-propanoyl chloride, after purification by chromatography on a silica column, 1.3 g (ether / hexane 3/7 (v / v)) are obtained, 1.3 g (yield: 80%) of the expected product in the form of an oil.
PREPARATION LXXIV LXXIV PREPARATION
Obtention de 1-(4-méthoxypropyl)-4-[(3-cyanophényl) méthoxy]-benzène (exemple 47) Obtaining of 1- (4-methoxypropyl) -4 - [(3-cyanophenyl) methoxy] -benzene (example 47)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXIV, au départ de 1 g (0,0037 mole) de 4-[(3- cyanophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI, de 0,12 g (0,005 mole) d'hydrure de sodium et de 0,765 g (0,0054 mole) d'iodure de méthyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen d'éther, 0,85 g (rendement : 81 %) du produit attendu sous forme d'huili. PREPARATION LXXV According to the procedure described in the LXIV preparation, starting from 1 g (0.0037 mole) of 4 - [(3-cyanophenyl) methoxy] -benzenepropanol obtained in the LXVI preparation, of 0.12 g (0.005 mole) d hydride of sodium and 0.765 g (0.0054 mole) of methyl iodide, 0.85 g (yield: 81%) is obtained, after purification by chromatography on a silica column, eluting with ether expected product in the form of oil. PREPARATION LXXV
Obtention de 4-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-2- butanone Obtaining 4- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenyl] -2- butanone
3,84 g (0,16 mole) d'hydrure de sodium sont ajoutés à -25ºC dans un mélange de 20 g (0,1218 mole) de 4- hydroxyphényl-2-butanone dans 100 cm3 de diméthyl formamide. Après 2 heures d'agitation à -10ºC, 21,57 g (0,134 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle sont ajoutés au milieu reactionnel à -25ºC. Après 12 heures sous agitation, le milieu reactionnel est hydrolyse sur un mélange glace/eau. Le précipité formé est recristallisé de l'hexane. On obtient 27,68 g (rendement : 78,7 %) du produit attendu fondant à 87ºC. 3.84 g (0.16 mole) of sodium hydride are added at -25ºC in a mixture of 20 g (0.1218 mole) of 4-hydroxyphenyl-2-butanone in 100 cm 3 of dimethyl formamide. After 2 hours of stirring at -10ºC, 21.57 g (0.134 mole) of 3-chlorobenzyl chloride are added to the reaction medium at -25ºC. After 12 hours with stirring, the reaction medium is hydrolyzed on an ice / water mixture. The precipitate formed is recrystallized from hexane. 27.68 g are obtained (yield: 78.7%) of the expected product melting at 87ºC.
PREPARATION LXXVI Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanol (exemple 48) PREPARATION LXXVI Obtaining 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -α-methyl-benzenepropanol (example 48)
A un mélange de 6 g (0,02 mole) de 4-[4-[(3- chlorophényl)méthoxy]phényl]-2-butanone obtenus à la préparation LXXV dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 0,86 (0,023 mole) de tétrahydroborure de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse sur un mélange de 5 g de chlorure d'ammonium solide, 1 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther. Le précipité obtenu est filtré. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Après recristallisation d'un mélange éther isopropylique/hexane, on obtient 5,5 g (rendement : 83,3 %) du produit attendu sous forme de crisaaux blancs fondant à 62ºC. On a regroupé dans les tableaux I à III ci-après un certain nombre de produits selon l'invention. To a mixture of 6 g (0.02 mole) of 4- [4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] phenyl] -2-butanone obtained in preparation LXXV in 150 cm 3 of methanol, 0.86 ( 0.023 mol) of sodium tetrahydroboride. After 30 minutes of stirring at room temperature the reaction medium is hydrolyzed on a mixture of 5 g of solid ammonium chloride, 1 cm 3 of water and 100 cm 3 of ether. The precipitate obtained is filtered. The solvents are evaporated under reduced pressure and the residue obtained is dissolved in ether. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure. After recrystallization from an isopropyl ether / hexane mixture, 5.5 g (yield: 83.3%) of the expected product are obtained in the form of white crystals melting at 62 ° C. A number of products according to the invention have been grouped together in Tables I to III below.
On a résumé dans le tableau IV ci-après les résultats des essais biochimiques entrepris avec les composés selon l'invention. The results of the biochemical tests undertaken with the compounds according to the invention are summarized in table IV below.
Mesure de l'inhibition des activités des MAO-A et MAO-B de cerveau de rat in vitro : Les activités des MAO-A et MAO-B sont déterminées dans le cerveau de rat Wistar mâle selon la méthode décrite par DOSTERT Ph. et al (J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35 : 161-165). La sérotonine (5-HT = 480 μM) et la B-phényléthylaminé (β-PEA = 12 μM) sont utilisées respectivement comme substrat vis-à-vis de la MAO-A et de la MAO-B. Measurement of the inhibition of the activities of MAO-A and MAO-B of rat brain in vitro: The activities of MAO-A and MAO-B are determined in the brain of male Wistar rats according to the method described by DOSTERT Ph. And al (J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35: 161-165). Serotonin (5-HT = 480 μM) and B-phenylethylamine (β-PEA = 12 μM) are used respectively as a substrate with respect to MAO-A and MAO-B.
L'effet inhibiteur de tous les produits testés est déterminé après différents temps de préincubation à 37ºC entre le produit et l'enzyme, notamment 60 minutes. The inhibitory effect of all the products tested is determined after different preincubation times at 37ºC between the product and the enzyme, in particular 60 minutes.
La puissance inhibitrice est donnée par l'IC 50 (concentration en mole/1 de produit qui inhibe de 50 % l'activité témoin). The inhibitory power is given by the IC 50 (concentration in mole / 1 of product which inhibits by 50% the control activity).
La sélectivité des produits pour l'effet IMAO(B) par rapport à l'effet IMAO(A) est donnée par le rapport .The selectivity of the products for the MAOI effect (B) compared to the MAOI effect (A) is given by the report.
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Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec des précurseurs de mono-amines biogènes, tels que le tryptophane, la 1-dopa ou la phénylalanine, ainsi qu'en association avec des excipients physiologiquement acceptables, notamment dans certains états dépressifs et dans les pathologies liées aux processus dégénératifs dus à l'environnement ou à l'âge, comme par exemple la maladie de Parkinson et les démences séniles et les prédémences séniles.
Figure imgf000063_0001
The products according to the invention are useful in therapy. They can be used alone or in combination with precursors of biogenic monoamines, such as tryptophan, 1-dopa or phenylalanine, as well as in combination with physiologically acceptable excipients, in particular in certain depressive states and in pathologies linked to degenerative processes due to the environment or to age, such as Parkinson's disease and senile dementia and senile preeminence.
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Claims

REVENDICATIO NS REVENDICATIO NS
1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par : les composés de formule : (CH2)n-[CH-(CH3)]p-Z (Io)
Figure imgf000072_0001
dans laquelle 1. Compound characterized in that it is chosen from the group consisting of: the compounds of formula: (CH 2 ) n- [CH- (CH 3 )] pZ (Io)
Figure imgf000072_0001
in which
- R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un- groupe trifluorométhyle, R represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
X représente un groupe -(CH2)2O- ou un groupe -CH2O-, X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O-,
- Z représente  - Z represents
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v -CH2 OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S) et Y représente (i) a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, can form with the nitrogen atom to which they are linked an N-heterocyclic group of 5 to 7 vertices likely to contain a second heteroatom chosen from N, 0 and S) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 avec la condition supplémentaire que, lorsque X représente le groupe CH2O, n = 1, p = 1 et R représente le groupe 4-Cl ou le groupe 3-Cl, alors l'un au moins des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ; - l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et- a single bond, in which case n = 0, 1, 2 or 3 and p = 0 or 1 with the additional condition that, when X represents the group CH 2 O, n = 1, p = 1 and R represents the group 4 -Cl or the group 3-Cl, then at least one of the groups R 1 or R 2 is different from the hydrogen atom; - the oxygen atom, in which case n = 1 and
P = 1 ; P = 1;
- le groupe CONH ou le groupe XHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,  - the CONH group or the XHCO group, in which case n = 2 and p = 0; and,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ; (ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe aikyie en C1-C4) et Y représente addition salts formed with the group NR 1 R 2 ; (ii) a group OR 3 (where R 3 represents the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a group -COalk- where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 1,  - a single bond, in which case n = 1,
2 ou2 or
3 et p = 0 ou 1 ; 3 and p = 0 or 1;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0 , 1, 2 ou 3, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2. - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0. 2. Compound according to claim 1 characterized in that X represents the CH 2 O group, Y represents a single bond, n = 0, 1, 2 or 3, p = 1 and Z represents a group NR 1 R 2 . 3. Compound according to claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1, p = 1 and Z represents a group NR 1 R 2 .
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe ( CH2 )2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2. 4. Compound according to claim 1 characterized in that X represents the group (CH 2 ) 2 O, Y represents a single bond, n = 2, p = 1 and Z represents a group NR 1 R 2 .
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = O et Z représente un groupe NR1 R2. 5. A compound according to claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = O and Z represents a group NR 1 R 2 .
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0 et Z représente un groupe OR3. 6. Compound according to claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0 and Z represents a group OR 3 .
7. Composé selon ia revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, 1 représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0 et 2 représente un groupe NR1 R2. 7. A compound according to ia claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, 1 represents the group NHCO, n = 2, p = 0 and 2 represents a group NR 1 R 2 .
8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe XHCO, n = 2, p = 0 et Z représente un groupe OR3. 8. Compound according to claim 1 characterized in that X represents the CH 2 O group, Y represents the XHCO group, n = 2, p = 0 and Z represents an OR 3 group.
9. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3, p = 0 et Z représente un groupe OR3. 9. A compound according to claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 1, 2, 3, p = 0 and Z represents a group OR 3 .
10. Composé selon ia revendication 1 caractérisé en ce que représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1 et Z représente un groupe OR3. 10. Compound according to ia claim 1 characterized in that represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 2, p = 1 and Z represents a group OR 3 .
11. Compose selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 3 , p = 0 et Z représente un groupe XR1 R2. 11. A compound according to claim 1 characterized in that X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 3, p = 0 and Z represents a group XR 1 R 2 .
12. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physioiogiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par : les composés de formule : 12. Therapeutic composition characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from the group consisting of: the compounds of formula:
Y-(CH2)n-[CH-(CH3)]p-Z (l)
Figure imgf000074_0001
dans laquelle : R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe eyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorαmethyle,Y- (CH 2 ) n- [CH- (CH 3 )] pZ (l)
Figure imgf000074_0001
in which : R represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group, an eyano group, a nitro group or a trifluorαmethyl group,
A représente un groupe - ( CH2 )2O- ou un groupe -CH2O-, A represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O-,
- Z représente - Z represents
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2 )v-CH2OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont iiés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second héteroatome choisi parmi N, 0 et S 1 et Y représente (i) a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, can form with the nitrogen atom to which they are linked an N-heterocyclic group of 5 to 7 vertices likely to contain a second heteroatom chosen from N, 0 and S 1 and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou c et p = 0 ou 1 ;  - a single bond, in which case n = 0, 1, 2 or c and p = 0 or 1;
- l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et  - the oxygen atom, in which case n = 1 and
- ie groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et, - ie group CONH or group NHCO, in which case n = 2 and p = 0; and,
les sels d'addition formes avec le groupe XR1R2; (ii) un groupe OR3 ( où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente addition salts formed with the group XR 1 R2; (ii) a group OR 3 (where R 3 represents the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a group -COalk- where alk represents a C 1 -C 4 alkyl group) and Y represents
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;  - a single bond, in which case n = 1, 2 or 3 and p = 0 or 1;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.  - the CONH group or the NHCO group, in which case n = 2 and p = 0.
13. utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitue par les composes de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique en tant qu'agent IMAO vis-à-vis des états dépressifs et des pathologies liées aux processus dégéneratifs. 13. use of a substance chosen from the group consisting of the compounds of formula I and their non-toxic addition salts for obtaining a medicament intended for therapeutic use as an MAOI agent with regard to depressive states and pathologies linked to degenerative processes.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble des méthodes constituées par 14. Process for the preparation of a compound of formula I or of one of its addition salts according to claim 12, characterized in that it is chosen from all of the methods constituted by
(A) pour l'obtention des composes de formule 1 où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, p = 1, Z représente un groupe XR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
Figure imgf000076_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyie de formule :
Figure imgf000076_0002
ou R a la signification indiquée ci-dessus, peur obtenir un éther de formule (A) for obtaining the compounds of formula 1 where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 0, p = 1, Z represents a group XR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) subjecting the phenol of formula:
Figure imgf000076_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyie chloride of formula:
Figure imgf000076_0002
or R has the meaning indicated above, to obtain an ether of formula
Figure imgf000076_0003
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite ia cétone de formuxe IV par le formamlde pour obtenir un compose de formule :
Figure imgf000076_0003
where R has the meaning indicated above, b) the formuxe IV ketone is treated with the formamlde to obtain a compound of formula:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
où ci a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du composé de formule V par action de l'acide chlorhydrique a une température comprise entre la température ambiante ( 15-25ºC) et ia température d'ébullition du milieu reactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2 O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci- dessus, d) si nécessaire, on procède a une mono- ou une di- aikylation par action d'un composé mono ou di-haicgené, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formuxe O[CO2C(CH3 )3]2, puis alkyiation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue ; where ci has the meaning indicated above, c) a deformylation of the compound of formula V is carried out by the action of hydrochloric acid at a temperature between room temperature (15-25 ° C) and the boiling point of the medium reaction, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 0, R 1 = R 2 = H and R has the meaning indicated above, d ) if necessary, a mono- or di-aikylation is carried out by the action of a mono or di-haicgenated compound, or by protection of the amino group, in particular by means of di-tert-butyl-dicarbonate of formuxe O [CO 2 C (CH 3 ) 3 ] 2 , then alkyiation followed (i) by reduction or (ii) by deprotection followed by a second alkylation, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O , Y represents a single bond, p = 1, n = 0 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary, its lify the amine thus obtained;
(Bj pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2, R représente un halogène ou un groupe alkoxy en C1-C4 et R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, ai on soumet le phénol ue formule : (Bj for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 1, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 , R represents a halogen or a group C 1 -C 4 alkoxy and R 1 , R 2 have the meanings indicated above, ai we submit the phenol ue formula:
Figure imgf000078_0001
a une substitution nucléophile par un chlorure de benzyie de formule :
Figure imgf000078_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000078_0001
has a nucleophilic substitution with a benzyie chloride of formula:
Figure imgf000078_0002
where R has the meaning indicated above, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000078_0003
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroethane pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000078_0003
where R has the meaning indicated above, b) treating the aldehyde of formula VII with nitroethane to obtain a compound of formula:
Figure imgf000078_0004
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit ie nitro-aicene VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de rormuie I où X représente ie groupe CH2O, 1 représente une liaison simple, p = 1 , a = 1, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-αessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di-aikylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert- butyi-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente ie groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi ootenue;
Figure imgf000078_0004
where R has the meaning indicated above, c) reducing the nitro-aicene VIII thus obtained, in particular in the presence of lithium aluminum hydride to obtain a compound of rormui I where X represents the group CH 2 O, 1 represents a single bond, p = 1, a = 1, R 1 = R 2 = H and R has the meaning indicated above, d) if necessary, a mono- or a-aikylation is carried out, in particular by the action of a mono or di-halogenated compound, or by protection amino group, in particular by means of di-tert-butyi-dicarbonate, then alkylation followed (i) by reduction or (ii) deprotection followed by a second alkylation, to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 1 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary, the amine thus preserved is salified;
(C) pour l'ootention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O ou le groupe (CH2 ) 2 O , Y représente une liaison simple, n = 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, (C) for the omission of the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O or the group (CH 2 ) 2 O, Y represents a single bond, n = 2 or 3, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
a; on soumet le pnenol de formule
Figure imgf000080_0001
ou n =2 ou 3, à une substitution nucléophile par un composé de formule :
Figure imgf000080_0002
où u et R ont les significations indiquées ci- dessus et ou L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000080_0003
où n = 2 ou 3 et R a la signification indiquée ci- dessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue à une animation réductrice pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 2 ou 3 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie amine ainsi obtenue; at; we submit the formula pnenol
Figure imgf000080_0001
or n = 2 or 3, to a nucleophilic substitution by a compound of formula:
Figure imgf000080_0002
where u and R have the meanings indicated above and or L represents a labile group, such as for example the chlorine atom or the mesyl group, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000080_0003
where n = 2 or 3 and R has the meaning indicated above, b) the ketone X thus obtained is subjected to a reductive animation to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond , p = 1, n = 2 or 3 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, c) if necessary, the amine thus obtained is salified;
(D) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet l'hyoroquinone de formule :
Figure imgf000081_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000081_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un éther de formule :
Figure imgf000081_0003
où R a ia signif ication indiquée c i-dessus , b) on soumet ie phénol XII ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacetone de formule :
Figure imgf000082_0001
(D) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) the hyoroquinone of formula is subjected:
Figure imgf000081_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000081_0002
where R has the meaning indicated above to obtain an ether of formula:
Figure imgf000081_0003
where R has the meaning indicated above, b) the phenol XII thus obtained is subjected to nucleophilic substitution with the chloroacetone of formula:
Figure imgf000082_0001
pour obtenir un étner de formule : to get a formula formula:
Figure imgf000082_0002
où R a ia signification indiquée ci-dessus,
Figure imgf000082_0002
where R has the meaning indicated above,
C) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule l où X représente ie groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe XR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue; C) the ketone XIV thus obtained is subjected to a reductive amination in order to obtain a compound of formula l where X represents the group CH 2 O, Y represents the oxygen atom, n = 1, p = 1, Z represents a group XR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, d) if necessary, the amine thus obtained is salified;
(E) pour l'obtention des composés de formule I où X représente ie groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquéesci-dessus a) on soumet la cétone de formule (E) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n = 1, 2, 3 or 4, p = 1, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above a) the ketone of formula is submitted
Figure imgf000083_0001
où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000083_0001
where n is 1, 2, 3 or 4 to a reducing amination to obtain a compound of formula:
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule XVI est soumis à une déméthylation, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule :
Figure imgf000083_0003
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule : where n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, b) the compound of formula XVI is subjected to demethylation, in particular in the presence of an acid to obtain a phenol of formula:
Figure imgf000083_0003
where n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, c) if necessary, protection of the amino group is carried out, in particular by means of diterbutyldicarbonate to obtain a phenol of formula:
(XVIII)
Figure imgf000084_0001
où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci- dessus ou peuvent représenter un groupe protecteur, notamment le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000084_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule : (XVIII)
Figure imgf000084_0001
where na has the meaning indicated above and where R ' 1 and R' 2 have the meanings indicated above or can represent a protective group, in particular t-butyloxycarbonate, d) the phenol of formula XVIII is subjected to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000084_0002
where R has the meaning indicated above, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000084_0003
où R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, f) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue;
Figure imgf000084_0003
where R, n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, e) if necessary, a deprotection is carried out to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, p = 1, n = 1, 2, 3 or 4, Z represents a group NR 1 R 2 and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, f) if necessary, the amine thus obtained is salified;
(F) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2 , p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet le phénol de formule :
Figure imgf000085_0001
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000085_0002
où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule : (F) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OH and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) the phenol of formula is subjected:
Figure imgf000085_0001
to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000085_0002
where R has the meaning indicated above, to obtain an ether of formula:
Figure imgf000085_0003
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucléophile par une base de formule :
Figure imgf000085_0003
where R has the meaning indicated above, b) the ester thus obtained is subjected to nucleophilic substitution with a base of formula:
H2N-(CH2)2-Z' (XXII) H 2 N- (CH 2 ) 2 -Z '(XXII)
où Z' représente un groupe OH ou un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus où représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé obtenue quand Z' représente un groupe NR1R2 ; where Z 'represents an OH group or a NR 1 R 2 group where R 1 and R 2 have the meanings indicated above where represent a protective group, in particular the t-butyloxycarbonate group, c) if necessary the compound thus deprotected to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group CONH, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OH and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, d) if necessary, the amine obtained is salified when Z ′ represents a group NR 1 R 2 ;
(G) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une aminé de formule (G) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, n = 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OR ' 3 where R ' 3 represents the hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group and R, R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) an amine of formula is subjected
(XXIII)
Figure imgf000086_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule : (XXIII)
Figure imgf000086_0001
where R has the meaning indicated above, to an acylation with a compound of formula:
00
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
A—C-(CH2)2-Z'' (XXIV) A — C- (CH 2 ) 2 -Z '' (XXIV)
où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxy carbonate, ou Z" représente un groupe OR'3 où R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n s 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR'3 et R, R1, R2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on salifie l'aminé ainsi obtenue quand Z représente un groupe NR1 R2 ; where A represents a halogen atom, an OH group or a single bond, Z "represents an oxygen atom linked by A to the group CO when A represents a single bond or Z" represents a group NR 1 R 2 where R 1 and R 2 have the meanings indicated above or represent a protective group, in particular the t-butyloxy carbonate group, or Z "represents a group OR ' 3 where R' 3 has the meaning indicated above, b) if necessary we deprotects the compound thus obtained to obtain a compound of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents the group NHCO, ns 2, p = 0, Z represents a group NR 1 R 2 or a group OR ' 3 and R , R 1 , R 2 and R ' 3 have the meanings indicated above, c) if necessary, the amine thus obtained is salified when Z represents a group NR 1 R 2 ;
(H) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal a 1, 2, 3 ou 4, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : (XXV)
Figure imgf000088_0002
où n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : (H) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a single bond, n is equal to 1, 2, 3 or 4, p = 0, Z represents a group OR 3 and R, R 3 have the meanings indicated above, a) subjecting the phenol of formula: (XXV)
Figure imgf000088_0002
where na has the meaning indicated above, to a nucleophilic substitution with a benzyl chloride of formula:
(III)(III)
Figure imgf000088_0001
où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu :
Figure imgf000088_0001
where R has the meaning indicated above, to obtain a compound of formula I where R 3 represents the hydrogen atom, b) if necessary, the compound thus obtained is subjected:
(i) à une alkylation, notamment par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1- C4, ou (i) to an alkylation, in particular by the action of an alkyl iodide, in order to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl group, or
(ii) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4. (ii) to an esterification, in particular by the action of an anhydride or of an acid chloride, to obtain a compound of formula I where R 3 represents a group —COalk- where alk represents a C 1 -C alkyl group 4 .
(I) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = 1, Z représente le groupe OR3 et R1, R3 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet le phénol de formule : (I) for obtaining the compounds of formula I where X represents the group CH 2 O, Y represents a bond simple, n is equal to 2, p = 1, Z represents the group OR 3 and R 1 , R 3 have the meanings indicated above, a) the phenol of formula is subjected:
Figure imgf000089_0001
à une substitutio'n nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
Figure imgf000089_0002
où R à la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu :
Figure imgf000089_0001
to a nucleophilic substitute with a benzyl chloride of formula:
Figure imgf000089_0002
where R has the meaning indicated above, b) the ketone thus obtained is subjected to a reduction, in particular by the action of sodium tetrahydroboride, c) if necessary the compound thus obtained is subjected:
(i) à une alkylation, par exemple par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou (i) to an alkylation, for example by the action of an alkyl iodide, in order to obtain a compound of formula I in which R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl group, or
( ii ) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4 . (ii) to an esterification, in particular by the action of an anhydride or of an acid chloride, to obtain a compound of formula I where R 3 represents a group —COalk- where alk represents a C 1 -C alkyl group 4 .
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