WO1987005014A1 - Tricyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them - Google Patents

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Hitoshi Uno
Mikio Kurokawa
Fuminori Sato
Shunsuke Naruto
Kanoo Hosoki
Kunihiko Takeyama
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a new and useful ⁇ -[(hetero) aryl-containing amino] valcanyl having a calcium antagonistic effect.
  • the present invention relates to a tricyclic compound having a mino group, a production method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Ri and R 2 are the same or different and each represent hydrogen, halogen, C1-Cs alkyl or C1-C6 alkyl.
  • Rs means hydrogen, Ci to Cs phenol or Ci to Cs alkoxy;
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, carbon other than 1-position is hydroxy, C 1 -C salkoxy, oxo or asoxy.
  • C2 to Cs replaced by rox, possibly replaced by hydro or aqua. ⁇
  • Ci ⁇ Cerky quinole or Ci ⁇ Cs may be replaced by alkoxy (to phenyl or monocyclic to form a territory). Meaning,
  • R 5 is full E D Le, full Interview two le you have a 1-3 substitution groups (the substitution group C b gain down, heat mud key sheet, two collected by filtration,, C 1 ⁇ C s ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , Ci Ci Ci Ci Ci ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Amino, cyano, C2 to C7 alkali carbonyl, carbamba, N- (C1 to C8 alkaryl) carbamba Or N, N-di (Ci to C6 alkyl) canoleba is a model, and when two replacement groups are adjacent to each other, it becomes a link and becomes a Ci Cs alkyl. May mean forming a dioxin) or monocyclic to tertiary, W means C1 to C12 alkylene,
  • X is a single bond, and in some cases, C2 to C7 arylcarbonyl or-(H- (where R s is hydrogen or acyl ⁇ ,
  • b may be replaced by 1 or 2) C t to C 6 alkylene, or -0-, — S-,-CH-(where Re is Is
  • the physiologically acceptable salts of the compound represented by the formula ⁇ 1) include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydrobromide and the like.
  • ⁇ Le key Le group or ⁇ Le key Le unit content is linear Yo I be either partial technique chain with is rather to be non-replacement that is indicated by R 4 is replacement ⁇ Le key Le It is better to be able to perform the skill in the first place.
  • the alkylene group or the alkylene portion may be in the form of a straight chain or in the form of a branch, preferably in the form of a straight chain.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine, but fluorine, chlorine, and bromine are preferred.
  • anoryl include, for example, methyl, ethyl, propyl, isoprobil, butyl, isobutyl, pentyl, and diyl.
  • the J-box is, for example, metoxi, jet, propoxy, isopro-box, butoxy, t-butoxy.
  • acyl means an aliphatic carboxylate residue having 1 to 7 carbon atoms or an aromatic carboxylate residue.
  • holminole, acetyl, 2—methylenacetyl, propionyl, butylyl, isobutyryl, benzoyl, Naftiles are listed.
  • alkenyl refers to a compound having one or two double bonds other than the 1- and 2-positions, for example, aryl, 2-butenyl. , 3 — Methyl 1 2 — Butenisole, 3-or 4-pentinole, 2 —, 3-, 4-or 5-Hexenizole, 2 ⁇ 4-entgenil and the like.
  • alkynil means a compound having a triple bond other than the 1-2 position, for example, 2-propynyl, 3-butynyl. , 5 -hexyl etc. are listed.
  • Cycle kill includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentisole, cyclohexylene, and cyclohexyl.
  • cycloalkenyl examples include, for example, “monocyclic saturated complex” which includes cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.
  • Ring J is a ring-shaped ether, one- or two-membered ring containing one or two nitrogen atoms, oxygen atoms or zeo atoms. It means a group that comes from such as, for example, tetrahydrofuryl, tetrahydrophenyl, tetrahydroranil, 1,3—.
  • 1,4-dioxin cyclohexyl 2-or 3-pyrrolidine, 2-, 3-or 4-biphenyl , 2-or 3-morpholinyl, 2-or 3-pirazine, etc. which come from the ring-shaped amine.
  • the base nitrogen is Ci to C ⁇ ⁇ Le key Le, base down di Le, ⁇ shea Le, C 2 ⁇ C 7 ⁇ le co key imposes Le port two Le of Yo U of the replacement group chromatic to be I Yo I.
  • “kilen” include, for example, methylene, ethylene, methylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene. Len, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, and the like.
  • R 1 and R 2 in formula (I) are hydrogen, and the other is hydrogen or halogen.
  • emissions the C i ⁇ C 3 ⁇ Le key Sole or Ri ⁇ with C i to C 3 ⁇ le co key sheet, R Is hydrogen, W is-(CH 2 ) n-, and n is an integer of 1 to 5 and a physiologically acceptable salt thereof. .
  • Y - Z is - CH 2 S - or - CH- CH- in ⁇ Ri
  • R i ⁇ beauty over towards R 2 is Ri ⁇ with hydrogen, the other it is water element
  • Ri ⁇ R 3 is at hydrogen
  • R 4 is C t ⁇ C 8 ⁇ Le key Le, 1-position other than carbon-containing non-de-b key sheet
  • old Kiso also rather is C 2 ⁇ C 7 ⁇ Le
  • Roh I le O key sheet in replacement has been C 2 ⁇ C s ⁇ Le key Le, if you Yes Yo I C 4 ⁇ C 8 ⁇ Le Quai d Le, C 3 ⁇ C 8 shea click b ⁇ Le key Le
  • a substitution group optionally replacement has been I in Yo Ri inhibit mud and half the ci ⁇ C 3 ⁇ Le key Le (said substitution groups,.
  • Rs' is hydrogen or C 2 -C 7 alkanol, and is a compound whose p is 1 or 2 and its physiologically permissible compounds. Salt. O size M
  • the reaction between the compound of the formula (m) and the compound of the formula (IV) is carried out in a non-solvent or in a suitable solvent, and as an example of a specific example of the solvent.
  • a suitable solvent such as benzene, toluene, and xylene, ketones such as methyl-to-ketone, and tetras.
  • Alcohols such as Hydrofuran and Zoxan, Alcohols such as Ethanol and Isopro-Provall Call These solvents, such as cetonitrile and dimethylformamide, can be used alone or as a mixture of two or more.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base, and examples of the base include sodium bicarbonate and sodium bicarbonate.
  • Calcium bicarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, etc. are triethylamine, tributylamine.
  • organic bases such as ruamine and disopropylethylamine N-methyl morpholin are listed below. It can also serve as an excess of the compound.
  • ⁇ chlorine or bromine in the formula (m)
  • a compound such as a sodium chloride or sodium chloride. The reaction proceeds smoothly with the addition of a simple alkaline metal oxide. --Yes.
  • Reaction temperature is normally about 0 ° C for I to about 200 e C, good or to rather is Ri ⁇ about 40 V for I to about 150 hand, during the time of reaction is I a between times normal 1 It takes 24 hours. A per cent, the reaction of ⁇ Mi Roh group in R 4 of I spoon compound is-out bet you existence of Formula (IV), is a group of this are we to protect and follow the normal method In this case, it is desirable to desorb after the reaction.
  • Y-Z of the raw material of the formula ( ⁇ ) is -CH 2 S-,
  • the compound can be obtained by oxidizing a compound in which Y-Z is —CH 2 S— according to a conventional method. it can .
  • the compound represented by the formula (I) By reacting the compound represented by the formula (I) or its reactive derivative, the compound represented by the formula (I) can be obtained. it can .
  • Examples of the reactive conductor of the compound of the formula (VI) include, for example, a polyester, an acid anhydride, and an acid halide (particularly, acid chloride).
  • Examples of active esters include p-nitrophenylester, 2 ⁇ 4,5-trichlorof Nylester, Pentaklorov Engineering Nylester, Cyanomenoester, N-Hydroxysuccinoimidate , N-Hydroxy Shifter, N-Hydroxy-5 — Norbolene — 2 »3 — Zicalboximid Ester, N—Hydroxy Principle ester, 8-Hydroxy quinoline ester, 2—Hydroxy ninir STELL, 2-HYDROXY-4 ⁇ 5-Diclo-L-Cnylester, 2-HYDROXYBIRGISTER, 2-Pyridine Such as rutile and sterling.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used, and as a concrete example of the mixed acid anhydride, chlorophoric acid is used.
  • chloroformic acid and polyester such as sodium chloride and sodium chloroformate, acid anhydride, and chloroformic acid vinyl Mixed acid with anhydrous chloroformate Mixed acid with anhydrous alkanolic acid, such as isocyanic acid, isovaleric acid, pivalic acid Things are listed.
  • dicyclohexylcarbodiimide ', 1-ethyl-l3— (3-dimethylyl) (Minoprovir) carbodiimide hydrochloride, ⁇ , ⁇ '— carboxy-n-dimidazole, 1 — ethoxycarboxylic bonil 1 2 -It can react in the presence of a condensing agent such as ethoxy-1 and 2-dihydroxyquinoline.
  • a condensing agent such as ethoxy-1 and 2-dihydroxyquinoline.
  • dicyclohexyl benzoylimide is used as the condensing agent, it is necessary to use ⁇ -hydroxysuccinic acid imid, 11-hydroxy.
  • the reaction between the compound of the formula (V) and the compound of the formula (VI) or the reactive derivative thereof is usually carried out in a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound, for example, Benzen, Tonoren, and Xylene.
  • Lemon-like aromatic carbohydrates dipropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and other salts, salts ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) , Dimethyl selenium hydroxide, water, etc., each of which is a single solvent, and a mixture of two or more of these solvents. It is.
  • This reaction is carried out in the presence of a base as necessary, and examples of the base include the base examples described in the part of the method (a). It can be raised as it is.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, etc., but is usually about -20 ° C to about 150. C is preferably about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours.
  • a reactive amino or carboxyl is present in R4 or R5 of the compound of the formula (VI)
  • these groups are treated in a conventional manner. Therefore, it is desirable to protect it and release it after the reaction.
  • -CH 2 CH 2 - can be produced according to the method described in the literature, as described in (a) Part of the method.
  • Y-Z is -CH 2 S- or -CH 2 S-.
  • the compound was obtained by oxidizing a suitable intermediate for the production of a compound according to the formula (V) wherein Y-Z is -CH 2 S- in a conventional manner. Later, it can be manufactured by directing it to the desired 5-oxide or 5,5-dioxide body. If the product obtained according to the production method (a) or (b) has a hydroxy in its structure,-follow the usual method. When you do this, you can convert it to a corresponding insulator. For example, in a hydroxy acid body in an approximately equimolar amount to approximately 3 times the molar amount of a suitable acid anhydride and virgin, at about 0 ° C to about 30 ° C By reacting with C, you can lead to the corresponding acyl conductor.
  • the compound of formula (I) produced by each of the above methods is isolated by a conventional method such as chromatography, recrystallization or reprecipitation. It is manufactured.
  • the compound of the formula (I) may be a free salt or a salt or a hydrate depending on the selection of the raw material compound, the reaction and the processing conditions, and the like. It is obtained in the form of a solvate.
  • the salt may be treated in the usual way, for example, with a salt such as calcium carbonate, and the free salt may be added to the salt. It can be changed.
  • a free salt group can be converted to a salt by treating with a variety of acids according to a conventional method.
  • the salt of formula (I) By reacting the compound with an appropriate acid in a solvent and purifying the product by recrystallization or reprecipitation, the compound of the formula (I) is obtained. You can get salt.
  • the solvent used include chloroform, methanol, ethanol, isopropropyl alcohol, water and the like. It is terrible.
  • the amount of the acid to be used is usually about equimolar to about 3 times the molar amount of the compound of formula (I).
  • the reaction temperature is usually about 10 to 80. Enter with C.
  • Test P A 2 Test A 2 Compound Compound
  • the antihypertensive effect test for the hypertension spontaneous disease rat was performed by the self-breeding at Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Male SHRs 18-26 weeks old [Okamoto-Aoki; Jap. Circul. J., 27, 282-293 (1963)] were used. The mean blood pressure of most animals ranged from 150 to 170 iraHg. According to the method of Weeks and Jones C Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646-648 (I960)], the cannulae in the abdominal artery of the rat. Polyethylene tube (PE-50) manufactured by Clay Adams of the United States is embedded. The other end of the cannula was exposed to the back of the neck and fixed.
  • PE-50 Polyethylene tube manufactured by Clay Adams of the United States
  • Table 2 shows the maximum blood pressure drop of the test compound relative to the mean blood pressure. Most of the compounds of the present invention showed the maximum anti-hypertensive effect 30 to 60 minutes after administration. Table 2 Antihypertensive effects
  • mice Five d dY mice were used in each group. Examples 18, 22, 29,
  • the route of administration of the compound of the formula (I) and its physiologically tolerable salts is as follows: administration through the rectum and administration through the non-administrative tract. Even if the administration is different, the administration is preferred.
  • the amount of the compound of the formula (I) or its salt to be administered varies depending on the type of the compound, the method of administration, the symptom of the patient, the age of the patient, etc., but is usually the same. 0.001 to 20 mg / kg /, preferably 0,01 to 5 / kg /. These doses are administered in several divided doses.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • a substance which is commonly used in the field of a drug and does not react with the compound of the formula (I) or a salt thereof is used. It is. Concretely, for example, lactose, budose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, starch, sucrose, meta- Magnesium citrate, Magnesium silicate, Crystallized cellulose, Crystal cellulose, Canoleboximecellulose sodium Reams, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose carbs, ion exchange resins, methylcells Rose, gelatin, arabia, rubber, pluran, hydroxypropyl cellulose, low replacement hydroxypropyl Leurose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinizolepyrrolidon, poly Vinyl alcohol, light water-free calcium acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentnait, beaga , Carboxy vinyl polymer, oxidized titanium, sorbitan fatty acid este
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, condyles, granules, powders, syrups, humectants, injections, suppositories, and the like. . These preparations are prepared according to a conventional method. For liquid preparations, it may be dissolved or suspended in water or another suitable medium when used. Tablets, condyles, and granules may be coated in a well-known manner.
  • compositions contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof in a proportion of 0.5% or more, preferably 1-70%. It can be included in all cases. These preparations may also contain other components with therapeutic value.
  • Example 2 with a melting point of 91-92 (recrystallization from ethyl acetate-hexan)
  • Example 8 The above-mentioned free salt group is treated in the same manner as in Example 2 to obtain the target oxalate * 3/2 hydrate. Melting point 90-93 (re-precipitation from ethanol one-jet-lether) --Example 8
  • the compounds of the present invention and the salts of the compounds of the formula (I) of the present invention, and the salts permitted in the process thereof, are considered as calcium antagonists and are considered as human antagonists.
  • the present invention is useful for prevention and treatment of hypertension and / or ischemic heart disease in mammals containing the same.

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Abstract

Compounds represented by general formula (I), (wherein Y-Z represents (II), -CH=CH- or -CH2CH2-, R1 and R2 each represents a substituent, R3 represents hydrogen, alkyl or alkoxy, R4 represents hydrogen, alkyl, optionally substituted alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, phenyl, monocyclic heteroaryl or substituted alkyl, R5 represents phenyl, substituted phenyl or monocyclic heteroaryl, W represents alkylene, X represents a single bond, optionally substituted alkylene, or alkylene interrupted by a group selected from among -O-, -S-, (III) and -CH=CH- or bound to R5 through one of these groups, and a represents an integer of 0 to 2), salts thereof, a process for their preparation, and a medicinal composition containing them. The compounds and the salts show such a strong calcium-antagonistic effect that they are useful for prophylaxis and/or treatment of hypertensive and/or ischemic heart diseases.

Description

- ー  -ー
明 細 書 三 環 性 化 合 物 、 そ れ ら の 製 造 法  Description Tricyclic compounds and their methods of manufacture
及 び そ れ ら を 含 有 す る 医 薬 組 成 物  And pharmaceutical compositions containing them
技 術 分 野 Technical field
本 発 明 は 、 カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作 用 を 有 す る 、 新 規 で 有 用 な ω - [ ( へ テ ロ ） ァ リ ー ル 含 有 ァ ミ ノ ] ァ ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 基 を 有 す る 三 環 性 化 合 物 、 そ れ ら の 製 造 法 及 び そ れ ら を 含 有 す る 医 薬 組 成 物 に 関 す る 。  The present invention relates to a new and useful ω-[(hetero) aryl-containing amino] valcanyl having a calcium antagonistic effect. The present invention relates to a tricyclic compound having a mino group, a production method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
背 景 技 術 Background technology
近 年 、 生 体 内 カ ル シ ゥ ム の 生 理 的 役 割 が 解 明 さ れ る に っ れ 、 種 々 の 化 学 構 造 を 有 す る カ ル シ ゥ ム 拮 抗 剤 が 市 販 ぁ る ぃ は 研 究 さ れ て き た 。 代 表 的 な も の と し て 、 プ レ ニ ラ ミ ン 系 ， べ ラ パ ミ ル 系 ， ニ フ ヱ ジ ピ ン 系 ぁ る ぃ は ジ ル チ ァ ゼ ム 系 の ィ匕 合 物 が 知 ら れ て ぃ る 。 し か し な が ら 、 本 発 明 者 ら の 知 る 限 り に ぉ ぃ て 、 ω - [ (へ テ ロ ） ァ リ 一 ル 含 有 ァ ミ ノ ] ァ ル カ ノ 'ィ ル ァ ミ ノ 基 を 有 す る 三 環 性 ィ匕 合 物 が カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作 用 を 示 す と の 報 告 は 見 当 ら な ぃ 。  In recent years, as the physiologic role of intravital calcium has been elucidated, a variety of chemical structures have been introduced in the market for calcium antagonists. Rupo has been studied. As typical examples, there are known di-diazemide-based compounds such as plenilamin, verapamil, and n-didipine. I'm sorry. However, to the best of the inventor's knowledge, ω-[(hetero) aryl-containing amino] alkano ylamino It has not been reported that tricyclic conjugates having a group show a calcium antagonistic effect.
ー 方 、 ョ 一 ロ ッ パ 公 開 特 許 公 報 第 12987 号 明 钿 書 に ぉ ぃ て 、 5 — [ ( Ν ，Ν — ジ ェ チ ゾレ ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ] ァ ミ ノ - 5， 11 - ジ ヒ ド ロ [ 1 ] べ ン ズ ォ キ セ ビ ノ [ 3， 4 - b ] ビ リ ジ ン の ょ ぅ な 5 — ( 置 換 ァ ミ ノ ァ ル カ ノ ィ ソレ ） ァ ミ ノ ー 5， 11 - ジ ヒ ド ロ [ 1 ] べ ン ズ ォ キ セ ピ ノ [ ¾ 4 - b ] ピ リ ジ ン 誘 導 体 が 抗 潰 瘍 剤 と し て 有 用 で ぁ る と 記 載 さ れ て ぃ る 。 こ れ ら の 化 合 物 と 本 発 明 の 化 合 物 と は 、 基 本 骨 格 ， ω - ァ ミ ノ 基 の 置 換 基 の 種 類 及 び 薬 理 作 用 の 点 で 明 ら か に 異 な っ て ぃ る 。 本 発 明 者 ら は 、 従 来 の カ ル シ ゥ ム 拮 抗 剤 と は 異 な る 化 学 構 造 を 有 し 、 か っ 優 れ た 効 果 を 発 揮 す る 新 規 化 合 物 を 見 ぃ だ す べ く 鋭 意 研 究 を 重 ね た 結 果 、 後 記 ー 般 式 （ I ) で 表 さ れ る ω - C ( へ テ ロ ） ァ リ ー ノレ 含 有 ァ ミ ノ ] ァ ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 基 を 有 す る 三 環 性 ィヒ 合 物 が 強 ぃ カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作 用 を 有 す る こ と を 見 ぃ だ し 、 本 発 明 を 完 成 し た 。 発 明 の 開 示 本 発 明 は 、 ー 般 式 （ I ) According to the statement of the Japanese Patent Publication No. 12987, the Japanese Patent Publication No. 12987, 5 — [(Ν, Ν — チ レ ミ） セ セ]]) ミ ミ ミ ノ-5, 11-Dihydro [1] Benzoxevino [3, 4-b] The best alternative to the virgin 5 — (Replacement function) Ami No 5, 11-dihydro [1] Benzoxepino [¾4-b] It is stated that pyridin derivatives are useful as an anti-ulcer agent. It has been done. These compounds and the compounds of the present invention are obviously different from each other in terms of the basic skeleton, the type of the ω-amino group substitution group, and the pharmacological action. What is it? The present inventors have found a new compound which has a different chemical structure from the conventional calcium antagonist and exerts a superior effect. As a result of intensive research, the following-ω-C (hetero) -aryno-containing amino represented by the general formula (I) is described below. The present inventors have found that tricyclic thiocyanate compounds having a neurolamino group have a potent calcium antagonistic effect, and have completed the present invention. . Disclosure of the Invention This invention is based on the general formula (I)
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[ 式 中 、 Y - Z は - CH2S -， CH=CH- 又 は — CH2CH2— を [Where Y-Z is-CH 2 S-, CH = CH- or-CH 2 CH 2-
(O)a  (O) a
意 味 し 、  Meaning,
Ri及 び R2 は 同 ー 又 は 異 な っ て そ れ ぞ れ 、 水 素 ， ハ'ロ ゲ ン ， C 1〜 C.s ァ ル キ ノレ 又 は C 1〜 C 6 ァ ル コ キ シ を 意 味 し 、 Ri and R 2 are the same or different and each represent hydrogen, halogen, C1-Cs alkyl or C1-C6 alkyl. Taste
Rs は 水 素 ， Ci〜 Cs ァ ノレ キ ル 又 は C i〜 Cs ァ ル コ キ シ を 意 味 し 、 R4 は 水 素 ， C 1 〜 C12ァ ル キ ル ， 1 位 以 外 の 炭 素 が ヒ ド ロ キ シ ， C 1 〜 C sァ ル コ キ シ ， ォ キ ソ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ た C 2 〜 C sァ ル キ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ Cs 〜Rs means hydrogen, Ci to Cs phenol or Ci to Cs alkoxy; R 4 is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, carbon other than 1-position is hydroxy, C 1 -C salkoxy, oxo or asoxy. C2 to Cs replaced by rox, possibly replaced by hydro or aqua.ぃ Cs ~
C 10ァ ル ケ ニ ル ， C 3 〜 C 10ァ ル キ ニ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 〜 C12 シ ク ロ ァ ル キ ル ， フ ヱ ニ ル ， 単 環 性 へ テ ロ ァ リ 一 ル 又 は 置 換 基 を 有 す る Ci ^ Ceァ ル キ ル （ 該 置 換 基 は カ ル ボ キ シ ， C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， カ ル バ モ ィ ル ， N - ( C 1 〜 C 8 ァ ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ゾレ ， N ， N — ジ ( C 1 〜 C 8 ァ-ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 C10 alkenyl, C3-C10 alkynyl, in some cases replaced by hydroxy or asoxy. Ci ^ Ce alkyl having a C 3 -C 12 cycloalkyl, vinyl, monocyclic tertiary or substitution group (the substitution group is Cal box, C 2 to C 7 alkal car bonil, Cal bacill, N- (C 1 to C 8 alk yl) N, N — di (C1-C8 alkyl) calvamole, sometimes replaced by hydro or aqua Yo I C 3 even if I
〜 C 12シ ク ロ ァ ル キ ル ， C 5 〜 C 10 シ ク ロ ァ ル ケ ニ ル ， 単 璟 性 飽 和 複 素 環 ， 場 合 に ょ り 1 〜 2 個 の ハ ロ ゲ ン ， Ci 〜 Ce ァ ル キ ノレ も し く は Ci〜 Csァ ル コ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ フ ェ ニ ル 又 は 単 環 性 へ テ ロ ァ リ 一 ソレ で ぁ る ）を 意 味 し 、 C12 to C12 cycloalkyl, C5 to C10 cyclokenyl, monosaturated complex ring, sometimes one to two halogens, Ci ~ Cerky quinole or Ci ~ Cs may be replaced by alkoxy (to phenyl or monocyclic to form a territory). Meaning,
R5 は フ ェ ニ ル ， 1 〜 3 個 の 置 換 基 を 有 す る フ ュ ニ ル （該 置 換 基 は ハ ロ ゲ ン ， ヒ ド ロ キ シ ， ニ ト ロ， ， C 1 〜 C s ァ ル キ ル ， ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ， Ci〜 Ceァ ル コ キ シ ， Ci〜 C s ァ ル キ ル チ ォ ， ァ シ ル ォ キ シ ， ァ ミ ノ ， ァ シ ル ァ ミ ノ ， シ ァ ノ ， C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， カ ル バ モ ィ ル ， N - ( C 1 〜 C 8 ァ ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ル 又 は N ， N - ジ （ C i〜 C 6 ァ ル キ ル ） カ ノレ バ モ ィ ル で ぁ り 、 2 個 の 置 換 基 が 隣 接 す る と き は ー 緒 に な っ て Ci Csァ ル キ レ ン ジ ォ キ シ を 形 成 し て ぃ て も ょ ぃ ）又 は 単 環 性 へ テ ロ ァ リ 一 ル を 意 味 し 、 W は C 1〜 C 12ァ ル キ レ ン を 意 味 し 、 R 5 is full E D Le, full Interview two le you have a 1-3 substitution groups (the substitution group C b gain down, heat mud key sheet, two collected by filtration,, C 1 ~ C s キ キ ロ 〜 ル, フ キ ロ メ ， Ci Ci Ci Ci キ キ キ キ キ キ キ キ キ キ キ キ キ キ キAmino, cyano, C2 to C7 alkali carbonyl, carbamba, N- (C1 to C8 alkaryl) carbamba Or N, N-di (Ci to C6 alkyl) canoleba is a model, and when two replacement groups are adjacent to each other, it becomes a link and becomes a Ci Cs alkyl. May mean forming a dioxin) or monocyclic to tertiary, W means C1 to C12 alkylene,
X は 単 結 合 ， 場 合 に ょ り C 2〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル も し く は - ( H- ( 式 中 、 Rsは 水 素 又 は ァ シ ル で ぁ り 、 X is a single bond, and in some cases, C2 to C7 arylcarbonyl or-(H- (where R s is hydrogen or acyl ぁ,
(CH2)b (CH 2 ) b
ORs  ORs
b は 1 又 は 2 で ぁ る ）で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C t〜 C 6 ァ ル キ レ ン ， 又 は -0- , — S - ， - CH- ( 式 中 、 Reは  b may be replaced by 1 or 2) C t to C 6 alkylene, or -0-, — S-,-CH-(where Re is Is
OR6 OR 6
前 掲 に 同 じ も の を 意 味 す る ） 及 び - CH=CH- か ら 選 ば れ る 基 で 中 断 さ れ て ぃ る か 、 又 は こ れ ら の 基 を 介 し て と 結 合 す る Ci〜 Csァ ソレ キ レ ン を 意 味 し 、 a は 0 〜 2 の 整 数 を 意 味 す る 。 但 し 、 前 記 定 義 に ぉ け る フ ヱ ニ ル に ぉ ぃ て 2 個 の 置 換 基 が 存 在 す る 場 合 に は 、 こ れ ら は 同 ー 又 は 異 な っ て ぃ て も ょ ぃ 。 ] で 表 さ れ る ィヒ 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 、 そ れ ら の 製 造 法 並 ぴ に そ れ ら を 有 効 成 分 と す る 医 薬 組 成 物 を 提 供 す る も の で ぁ る 。 式 < 1 ) で 表 さ れ る 化 合 物 の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 と し て は 、 例 ぇ ば 塩 酸 塩 ， 臭 化 水 素 酸 塩 ， ョ ゥ 化 水 素 酸 塩 ， 硫 酸 塩 ， リ ン 酸 塩 等 の 無 機 酸 塩 、 及 び シ ュ ゥ 酸 塩 ， マ レ ィ ン 酸 塩 ， フ マ ル 酸 塩 ， 乳 酸 塩 ， リ ン ゴ 酸 塩 ， ク ェ - - ン 酸 塩 ， 酒 石 酸 塩 ， 安 息 香 酸 塩 ， メ タ ン ス ル ホ ン 酸 塩 等 の 有 機 酸 塩 が 挙 げ ら れ る 。 式 （ I ) の 化 合 物 及 び そ の 塩 は 水 和 物 又 は 溶 媒 和 物 の 形 で 存 在 す る こ と も ぁ る の で 、 こ れ ら の 水 和 物 及 び 溶 媒 和 物 も ま た 本 発 明 の 化 合 物 に 包 含 さ れ る 。 式 （ I ) の ィヒ 合 物 の 多 く は 、 1 個 以 上 の 不 斉 炭 素 原 子 を 有 し 、更 に 式 （ I ) に ぉ ぃ て Y - Z が - C H 2 S - で ぁ る ィ匕 And the same is given above) and is interrupted by a group selected from -CH = CH-, or concluded through these groups. Means Ci to Cs associlene, and a means an integer from 0 to 2. However, if two substituting groups are present in the vinyl defined in the definition above, they may be the same or different. Yeah. And the physiologically acceptable salts thereof represented by the general formula (1), their production methods, and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients. The product is provided. The physiologically acceptable salts of the compound represented by the formula <1) include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydrobromide and the like. , Sulfates, phosphates, and other inorganic salts, and oxalates, maleates, fumarates, lactates, lingates, quenches --Organic acids such as acid salts, tartaric acid salts, benzoic acid salts and methansulphonic acid salts are listed. Since the compounds of the formula (I) and salts thereof may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates may be present. The substance is also included in the compound of the present invention. Many of I arsenide compound of formula (I), have a chiral-carbon atom on one or more, further to the formula (I) Te per cent I Y - Z is - CH 2 S - in § Ru
0  0
合 物 は 1 個 の 不 斉 ィ ォ ゥ 原 子 を 有 す る の で 、 立 体 異 性 体 と し て 存 在 し 得 る 。 こ れ ら の 立 体 異 性 体 ， そ れ ら の 混 合 物 ¾ び ラ セ ミ 体 は 本 発 明 の 化 合 物 に 包 含 さ れ る 。 本 明 細 書 に ぉ け る 用 語 を 以 下 に 説 明 す る 。 ァ ル キ ル 基 又 は ァ ル キ ル 部 分 は 、 直 鎖 状 で も 分 技 鎖 状 で も ょ ぃ が 、 R 4で 示 さ れ る 非 置 換 も し く は 置 換 ァ ル キ ル は 1 位 で 分 技 し て ぃ な ぃ も の が 好 ま し ぃ 。 ァ ル キ レ ン 基 又 は ァ ル キ レ ン 部 分 は 直 鎖 状 で も 分 技 鎮 状 で も ょ ぃ が 、 直 鎖 状 の も の が 好 ま し ぃ 。 「 ハ ロ ゲ ン 」 と は 、 フ ッ 素 ， 塩 素 ， 臭 素 ， ョ ゥ 素 を 意 味 す る が 、 フ ツ 素 ， 塩 素 ， 臭 素 が 好 ま し ぃ 。 「 ァ ノレ キ ル 」 と し て は 、 例 ぇ ば メ チ ル ， ェ チ ル ， プ ロ ピ ル ， ィ ソ プ ロ ビ ル ， ブ チ ル ， ィ ソ ブ チ ル ， ぺ ン チ ル ， ィ ソ ぺ ン チ ル ， 1 — メ チ ル ブ チ ル ， 2 — メ チ ル ブ チ ル ， 2» 2 - ジ メ チ ル プ ロ ピ ル ， へ キ シ ル ， 2 - ェ チ ル ブ チ ル ， へ プ チ ル ， ォ ク チ ル ， デ シ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 「 ァ ル コ キ シ J と し て は 、 例 ぇ ば メ ト キ シ ， ェ ト キ シ ， プ ロ ポ キ シ ， ィ ソ プ ロ ボ キ シ ， ブ ト キ シ ， t -ブ ト キ シ 等 が 挙 げ ら れ る 。 「 ァ シ ル 」 と は 、 炭 素 原 子 数 1 〜 7 の 脂 肪 族 カ ル ポ ン 酸 残 基 又 は 芳 香 族 カ ル ボ ン 酸 残 基 を 意 味 し 、 例 ぇ ば ホ ル ミ ノレ ， ァ セ チ ル ， 2 — メ チ ノレ ァ セ チ ル ， プ ロ ピ ォ ニ ル ， ブ チ リ ル ， ィ ソ ブ チ リ ル ， べ ン ゾ ィ ル ， ナ フ ト ィ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 Γァ ル ケ ニ ル 」 と は 、 1 — 2 位 間 以 外 に ニ 重 結 合 を 1 〜 2 個 有 す る も の を 意 味 し 、 例 ぇ ば ァ リ ル ， 2 - ブ テ ニ ル ， 3 — メ チ ル 一 2 — ブ テ ニ ソレ ， 3 - も し く は 4 - ぺ ン テ ニ ノレ ， 2 — ， 3 - , 4 - も し く は 5 - へ キ セ ニ ゾレ ， 2^ 4 - ぺ ン タ ジ ェ ニ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 ァ ソレ ケ ニ ル が ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ る と き は 、 炭 素 原 子 数 は 4 以 上 で ぁ り 、 か っ 該 置 換 基 は 1 位 以 外 の 飽 和 炭 素 に 結 合 し て ぃ る 。 「 ァ ル キ ニ ル 」 と は 、 1 - 2 位 問 以 外 に 三 重 結 合 を 有 す る も の を 意 味 し 、 例 ぇ ば 2 - プ ロ ピ ニ ル ， 3 - ブ チ ニ ル ， 5 - へ キ シ ニ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 「 シ ク ロ ァ ル キ ル 」 と し て は 、 例 ぇ ば シ ク ロ プ ロ ピ ル ， シ ク ロ ブ チ ル ， シ ク ロ ぺ ン チ ソレ ， シ ク ロ へ キ シ ノレ ， シ ク ロ へ ブ チ ノレ ， シ ク ロ ォ ク チ ル ， シ ク ロ ド デ シ ル ， ァ ダ マ ン チ ノ 'レ ， ノ ル ボ ル ニ ル ， デ カ ヒ ド ロ ナ フ チ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。「単 環 性 へ テ ロ ァ リ ー ル 」 と は 、 窒 素 原 子 ， 酸 素 原 子 又 は ィ ォ ゥ 原 子 を 少 な く と も 1 個 含 む も の を 意 味 し 、 例 ぇ ば フ リ ル ， チ ェ ニ ル ， - - ィ ミ ダ ゾ リ ル ， チ ァ ゾ リ ル ， ォ キ サ ゾ リ ル ， ィ ソ ォ キ サ ゾ リ ル ,， ピピ リリ ジジ ルル 等等 がが 挙挙 げげ らら れれ るる 。。 「「 gg 換換 基基 をを 有有 すす るる ァァ ル キ ル 」 と は 、 任 意 の 位 置 に 前 掲 の 置 換 基 1 個 を 有 す る も の を 意 味 す る 。 「 シ ク ロ ァ ル ケ ニ ル 」 と し て は 、 例 ぇ ば シ ク ロ ぺ ン テ ニ ル ， シ ク ロ へ キ セ ニ ル 等 が 挙 げ ら れ る 「 単 環 性 飽 和 複 素 環 J と は 、 窒 素 原 子 ， 酸 素 原 子 又 は ィ ォ ゥ 原 子 を 1 〜 2 個 含 む 環 状 ヱ ー テ ル ， 環 状 チ ォ ヱ 一 テ ル 又 は 環 状 ァ ミ ン か ら 由 来 す る 基 を 意 味 し 、 例 ぇ ば テ ト ヒ ド ロ フ リ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ニ ル ， 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル ， 1, 3 — も し く は 1， 4 - ジ ォ キ サ シ ク ロ へ キ シ ル 2 — も し く は 3 — ピ ロ リ ジ ニ ル ， 2 - ， 3 — も し く は 4 — ビ ぺ リ ジ ニ ル ， 2 - も し く は 3 — モ ル ホ リ ニ ル ， 2 - も し く は 3 - ピ ぺ ラ ジ ニ ル 等 が 挙 げ ら れ る が 、 環 状 ァ ミ ン か ら 由 来 す る 基 に ぉ け る 窒 素 は 、 C i 〜 C β ァ ル キ ル ， べ ン ジ ル ， ァ シ ル ， C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ポ ニ ル の ょ ぅ な 置 換 基 を 有 し て ぃ て も ょ ぃ 。 Γ ァ ル キ レ ン 」 と し て は 、 例 ぇ ば メ チ レ ン ， ェ チ レ ン ， メ チ ル メ チ レ ン ， ト リ メ チ レ ン ， テ ト ラ メ チ レ ン ， ぺ ン タ メ チ レ ン ， へ キ サ メ チ レ ン ， へ プ タ メ チ レ ン ， ォ ク タ メ チ レ ン ， ノ ナ メ チ レ ン ， デ カ メ チ レ ン 等 が 挙 げ ら れ る 。 Since the compound has one chiral atom, it can exist as a stereoisomer. These stereoisomers, their mixtures and racemic bodies are included in the compounds of the present invention. The terms used in this specification are described below. § Le key Le group or § Le key Le unit content is linear Yo I be either partial technique chain with is rather to be non-replacement that is indicated by R 4 is replacement § Le key Le It is better to be able to perform the skill in the first place. The alkylene group or the alkylene portion may be in the form of a straight chain or in the form of a branch, preferably in the form of a straight chain. "Halogen" means fluorine, chlorine, bromine, and iodine, but fluorine, chlorine, and bromine are preferred. Examples of "anoryl" include, for example, methyl, ethyl, propyl, isoprobil, butyl, isobutyl, pentyl, and diyl. SONTIL, 1—METHYL BUTYL, 2—METHYL BUTYL, 2 »2-METHYL PROPYL, HEXIL, 2—METHYL BUTYL , Heptile, octyl, decyl, etc. . "For example, the J-box is, for example, metoxi, jet, propoxy, isopro-box, butoxy, t-butoxy. The term "acyl" means an aliphatic carboxylate residue having 1 to 7 carbon atoms or an aromatic carboxylate residue. For example, holminole, acetyl, 2—methylenacetyl, propionyl, butylyl, isobutyryl, benzoyl, Naftiles are listed. The term "alkenyl" refers to a compound having one or two double bonds other than the 1- and 2-positions, for example, aryl, 2-butenyl. , 3 — Methyl 1 2 — Butenisole, 3-or 4-pentinole, 2 —, 3-, 4-or 5-Hexenizole, 2 ^ 4-entgenil and the like. When the gas atom is replaced by hydroxy or hydroxy, the number of carbon atoms must be 4 or more. The substituent is bonded to a saturated carbon other than the 1-position. The term "alkynil" means a compound having a triple bond other than the 1-2 position, for example, 2-propynyl, 3-butynyl. , 5 -hexyl etc. are listed. "Cycle kill" includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentisole, cyclohexylene, and cyclohexyl. (2) Hebutinole, cyclooctyl, cyclododecyl, adamanchinore, norvolnil, decahydronaphthyl, etc. It is terrible. The term "monocyclic heteroaryl" means a substance containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or zeo atom, for example. Frills, chenille, --There are imidazolyl, thiazolyl, oxazozolyl, isoxoxazolyl, pipyridyl, and the like. . The expression “a file having a gg substitution group” means one having the above-mentioned substitution group at any position. Examples of the “cycloalkenyl” include, for example, “monocyclic saturated complex” which includes cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc. Ring J is a ring-shaped ether, one- or two-membered ring containing one or two nitrogen atoms, oxygen atoms or zeo atoms. It means a group that comes from such as, for example, tetrahydrofuryl, tetrahydrophenyl, tetrahydroranil, 1,3—. Or 1,4-dioxin cyclohexyl 2-or 3-pyrrolidine, 2-, 3-or 4-biphenyl , 2-or 3-morpholinyl, 2-or 3-pirazine, etc., which come from the ring-shaped amine. The base nitrogen is Ci to C β § Le key Le, base down di Le, § shea Le, C 2 ~ C 7 § le co key imposes Le port two Le of Yo U of the replacement group chromatic to be I Yo I. gamma § Le Examples of “kilen” include, for example, methylene, ethylene, methylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene. Len, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, and the like.
本 発 明 の 化 合 物 の 内 で 好 適 な も の は 、 式 （ I ) に ぉ ぃ て R 1 及 び R 2 の ー 方 が 水 素 で ぁ り 、 他 方 が 水 素 ， ハ ロ ゲ ン ， C i 〜 C 3 ァ ル キ ソレ 又 は C i〜 C 3 ァ ル コ キ シ で ぁ り 、 R が 水 素 で ぁ り 、 W が - (CH2) n - で 、 n が 1 〜 5 の 整 数 で ぁ る 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 で ぁ る 。 Among the compounds of the present invention, preferred are those in which R 1 and R 2 in formula (I) are hydrogen, and the other is hydrogen or halogen. emissions, the C i ~ C 3 § Le key Sole or Ri § with C i to C 3 § le co key sheet, R Is hydrogen, W is-(CH 2 ) n-, and n is an integer of 1 to 5 and a physiologically acceptable salt thereof. .
更 に 好 適 な 化 合 物 は 、 Y - Z が - CH2S - 又 は - CH- CH- で ぁ り 、 R i及 び R2の ー 方 が 水 素 で ぁ り 、 他 方 が 水 素 ， フ ッ 素 又 は メ チ ル で ぁ り 、 R3が 水 素 で ぁ り 、 R4が C t〜 C 8 ァ ル キ ル ， 1 位 以 外 の 炭 素 が ヒ ド ロ キ シ ， C 1 〜 C 3 ァ ル コ キ シ ， 才 キ ソ も し く は C2 〜 C7 ァ ル カ ノ ィ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ た C 2 〜 C s ァ ル キ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ 半 シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C 4 〜 C 8 ァ ル ケ ニ ル ， C3 〜 C8 シ ク ロ ァ ル キ ル ， 置 換 基 を 有 す る Ci 〜 C3 ァ ル キ ル （ 該 置 換 基 は 、 . C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は C2 〜 ァ ル カ ノ ィ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 〜 C 8 シ ク ロ ァ ソレ キ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ル 又 は テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル で ぁ る ） で ぁ り 、 R5がFurther a good optimal reduction compounds may, Y - Z is - CH 2 S - or - CH- CH- in § Ri, R i及beauty over towards R 2 is Ri § with hydrogen, the other it is water element, the full Tsu-containing or Ri § with main switch le, Ri § R 3 is at hydrogen, R 4 is C t~ C 8 § Le key Le, 1-position other than carbon-containing non-de-b key sheet, C 1 ~ C 3 § le co key sheet, old Kiso also rather is C 2 ~ C 7 § Le Ca Roh I le O key sheet in replacement has been C 2 ~ C s § Le key Le, if you Yes Yo I C 4 ~ C 8 § Le Quai d Le, C 3 ~ C 8 shea click b § Le key Le, a substitution group optionally replacement has been I in Yo Ri inhibit mud and half the ci ~ C 3 § Le key Le (said substitution groups,. C 2 ~ C 7 § le co key imposes Le Bo two Le, if the Yo Ri inhibit mud key sheet also rather is C 2 ~ § Le mosquitoes Bruno I le O key sheet with replacement by Yo I C 3 ~ C 8 even I to click b § Sole key Le , Te door La arsenide mud unfavorable Lumpur or Ru § hand door La human mud-bi-la-two Le) in § is, is R 5
1 〜 2 個 の ハ ロ ゲ ン ， ニ ト ロ ， Ci〜 Csァ ル キ ル ， Ci〜One to two halogens, nitro, Ci ~ Cs alkyl, Ci ~
C3 ァ ル コ キ シ も し く は C2 〜 C7 ァ ノレ カ ノ ィ ノレ ァ ミ ノ も し く は 1 個 の メ チ レ ン ジ ォ キ シ で 置 換 さ れ た フ - ニ ル 又 は ピ リ ジ ル で ぁ り 、 W が ト リ 'メ チ レ ン で ぁ り 、 X が C 3 -alkoxy or C 2 -C 7 -oryl-amino-mino or one methylene-substituted funil Or in the form of a pill, W is in the form of a trimethylene, and X is
- (CH2)P - V- で 、 V が 単 結 合 ， - 0 - 又 は - CH- ( 式 中 、 -(CH 2 ) P-V-, where V is a single bond,-0-or-CH- (where,
ORe'  ORe '
Rs' は 水 素 又 は C2 〜 C 7 ァ ル カ ノ ィ ル で ぁ る ） で ぁ り 、 p が 1 又 は 2 で ぁ る 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 で ぁ る 。 O寸M Rs' is hydrogen or C 2 -C 7 alkanol, and is a compound whose p is 1 or 2 and its physiologically permissible compounds. Salt. O size M
00 00
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- - リ ル ァ ミ ノ ] - 3 - フ ル ォ ロ 一 6, 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ピ ン ， --Lilamino]-3-Fluoro-6, 11-Dihydrobenzo [b, e] chippin,
11一 [ 4 - ( N — べ ン ジ ル - N - ぺ ン チ ル ァ ミ ノ ） プ チ リ ル ァ ミ ノ ] ー 6» 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン ，  11-1 [4-(N-benzyl-N-pentylamino) petitylamino]-6 »11-dihydrobenzo [b, e] Epin,
11 - [ 4 - C N - ( 3 - ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 N — ぺ ン チ ル ァ ミ ノ ] ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ] - 6, 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, G] チ ェ ピ ン ，  11- [4-CN- (3-pyridylmethyl) -1-N-methylamino] butyrolamino] -6,11-dihydrobenzo [b, G] chippin,
11 - C 4 - C N - ( 4 - ァ セ チ ル ァ ミ ノ べ ン ジ ル ） 一 N - シ ク ロ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ] プ チ. リ ル ァ ミ ノ ] - 6, 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ -[ b， e] チ ェ ピ ン ，  11-C 4-CN-(4-acetylamino) 1-N-cyclopropylamino] petit. Dihydrobenzo- [b, e] chipin,
11 - [ 4 — ( N — べ ン ジ ル ー N - シ ク ロ プ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ] - 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン ，  11-[4-(N-benzene N-cyclopropylamino) butyrinolemino]-6, 11-dihydrobenzene [b, e ] Chepin,
11 - C 4 - [ N — べ ン ジ ル ( 2 - ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] — 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン ，  11-C4- [N-benzyl (2-hydroxypropyl) amino] butyrylamino] —6,11-dihydrobenzo [b, e] chebin,
11 - C 4 - [ N — べ ン ジ ノレ - N — ( 2 - ヒ ド ロ キ シ - 2 - メ チ ル プ ロ ピ ソレ ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] — 2 - メ チ ソレ - 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン ，  11-C 4-[N-benzene-N-(2-hydroxy-2-methylpropisole) amino] butyrilamino]-2-amino Thisole-6, 11-dihydrobenzene [b, e]
11ー C 4 - [ N — べ ン ジ ル ー N - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ブ チ ゾレ ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] — 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ピ ン ， - Π '9 - [ / ^ J, Λί d ^ [ / ミ キ ΰ 11-C 4-[N-benzyl N-(2-hydroxybutizole) amino] butylyl amino]-6, 11-dihydrogen Benzo [b, e] chippin, -Π '9-[/ ^ J, Λί d ^ [/ Miki ΰ
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- - な ハ ロ ゲ ン 、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ ， ェ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ の ょ ぅ な 低 級 ァ ル キ ノレ ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 べ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ノレ ォ キ シ ， p - ト ル ェ ン ス ル ホ ニ ゾレ ォ キ シ m - ニ ト ロ べ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ の ょ ぅ な ァ リ ー ル ス ル ホ ニ ル ォ キ シ が 挙 げ ら れ る 。 --Halogen, methansulhonirokishi, hetansuruhonirokushi, low-quality alkinolesulhonirokishi, Benzensulhonokireokishi, p-Trensuruhonokireokishi m- Nitrobenzensuruhonokireokishi is probably the best Reel Sur Honi Rokushi is listed.
式 （ m ) の 化 合 物 と 式 （ IV ) の 化 合 物 と の 反 応 は 、 無 溶 媒 下 、 又 は 適 当 な 溶 媒 中 で 行 ゎ れ 、 溶 媒 の 具 体 例 と し て は 、 べ ン ゼ ン ， ト ル ヱ ン ， キ シ レ ン の ょ ぅ な 芳 香 族 炭 化 水 素 類 、 メ チ ル ヱ チ ル ケ ト ン の ょ ぅ な ケ ト ン 類 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン の ょ ぅ な ェ 一 テ ル 類 、 ェ タ ノ ー ル ， ィ ソ プ ロ ビ ル ァ ル コ ー ル の ょ ぅ な ァ ル コ 一 ル 類 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ジ メ チ ノレ ホ ル ム ァ ミ ド 等 が 挙 げ ら れ る こ れ ら の 溶 媒 は そ れ ぞ れ 単独で 、 又 は 2 種 以 上 を 混 合 し て 用 ぃ ら れ る 。 本 反 応 は 塩 基 の 存 在 下 に 行 ぅ の が 好 ま し く 、 塩 基 の 具 体 例 と し て は 、 重 炭 酸 ナ ト リ ゥ ム ， 重 炭 酸 カ リ ゥ ム の ょ ぅ な 重 炭 酸 ァ ル カ リ 、 炭 酸 ナ ト リ ゥ ム ， 炭 酸 カ リ ゥ ム の ょ ぅ な 炭 酸 ァ ル カ リ ぁ る ぃ は ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ， ト リ ブ チ ル ァ ミ ン ， ジ ィ ソ プ ロ ピ ル ェ チ ル ァ ミ ン N - メ チ ル モ ル ホ リ ン の ょ ぅ な 有 機 塩 基 が 挙 げ ら れ る が 式 （ IV ) の ィヒ 合 物 の 過 剰 量 で 兼 ね る こ と も で き る 。 ま た 式 （ m ) に ぉ ぃ て τ が 塩 素 又 は 臭 素 で ぁ る 化 合 物 を 用 ぃ る と き は 、 ョ ゥ ィ匕 ナ ト リ ゥ ム ， ョ ゥ ィ匕 カ リ ゥ ム の ょ ぅ な ァ ル カ リ 金 属 ョ ゥ 化 物 を 添 加 す る と 反 応 は 円 滑 に 進 行 す - - る 。 反 応 温 度 は 通 常 約 0 °C な ぃ し 約 200 eC 、 好 ま し く は 約 40 V な ぃ し 約 150 て で ぁ り 、 反 応 時 間 は 通 常 1 時 間 な ぃ し 24時 間 で ぁ る 。 な ぉ 、 式 （ IV ) の ィ匕 合 物 の R4中 に 反 応 性 の ァ ミ ノ 基 が 存 在 す る と き は 、 こ れ ら の 基 は 常 法 に 従 っ て 保 護 し て ぉ き 、 反 応 後 に 脱 離 さ せ る の が 望 ま し ぃ 式 （ ΙΠ ) の 原 料 ィ匕 合 物 の ぅ ち Y- Z が - CH2S - ， The reaction between the compound of the formula (m) and the compound of the formula (IV) is carried out in a non-solvent or in a suitable solvent, and as an example of a specific example of the solvent. Are aromatic carbohydrates such as benzene, toluene, and xylene, ketones such as methyl-to-ketone, and tetras. Alcohols such as Hydrofuran and Zoxan, Alcohols such as Ethanol and Isopro-Provall Call These solvents, such as cetonitrile and dimethylformamide, can be used alone or as a mixture of two or more.ぃThis reaction is preferably performed in the presence of a base, and examples of the base include sodium bicarbonate and sodium bicarbonate. Calcium bicarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, etc. are triethylamine, tributylamine. Examples of organic bases such as ruamine and disopropylethylamine N-methyl morpholin are listed below. It can also serve as an excess of the compound. In addition, when a compound in which τ is chlorine or bromine in the formula (m) is used, when the compound is used, it is possible to use a compound such as a sodium chloride or sodium chloride. The reaction proceeds smoothly with the addition of a simple alkaline metal oxide. --Yes. Reaction temperature is normally about 0 ° C for I to about 200 e C, good or to rather is Ri § about 40 V for I to about 150 hand, during the time of reaction is I a between times normal 1 It takes 24 hours. A per cent, the reaction of § Mi Roh group in R 4 of I spoon compound is-out bet you existence of Formula (IV), is a group of this are we to protect and follow the normal method In this case, it is desirable to desorb after the reaction. Y-Z of the raw material of the formula (原) is -CH 2 S-,
- CH = CH- 又 は - CH2CH2- で ぁ る 化 合 物 は 、 例 ぇ ば 下 記 反 応 式 で 示 さ れ る ょ ぅ に 、式 （ V' ) の 化 合 物 と 式 （ VI ) の 酸 ク ロ リ ド と を 通 常 の ァ ミ ド ィヒ 条 件 下 に 反 応 さ せ る こ と に ょ り 得 る こ と が で き る 。 出 発 物 質 （ ν' ) は 、文 献 記 載 の 方 法 [ 例 ぇ ば 、 Υ - Ζ が - C H2 S - で ぁ る ィ匕 合 物 に っ ぃ it Col lection Czechos 1 o v . Cheia . Coimun . , 45， 517 〜The compound represented by-CH = CH-or-CH 2 CH 2- can be represented by the following reaction formula, for example, the compound of the formula (V ') and the formula (V') VI) can be obtained by reacting with the acid chlorides under normal Amiddig conditions. Derived substance (ν ') is calculated according to the method described in the literature [For example,---is-CH 2 S-. Coimun., 45, 517〜
528 ( 1980), — CH = CH— で ぁ る ィ匕 合 物 に っ ぃ て は Chem. Abstr . , 66， 2426 a ( 1967), ー C H2 C H2 - で ぁ る 化 合 物 に っ ぃ て は J . Med . Chen . , 6 , 255- 261 ( 1963) 参 照 ] に 従 っ て 製 造 す る こ と が で き る 。 Chem. Abstr., 66, 2426a (1967),-CH 2 CH 2-for the compound of CH 528 (1980), — CH = CH—. J. Med. Chen., 6, 255-261 (1963)].
R2 R 1 + C 1 CO W T 化合物 （BI)
Figure imgf000017_0001
R2 R 1 + C 1 CO WT compound (BI)
Figure imgf000017_0001
( V ) ( VI )  (V) (VI)
( 式 中 、 Ri , R2 , R3， W 及 び T は 前 掲 に 同 じ も の を 意 味 し 、 Υ' — Z' は - CH2S - ， - CH=CH— 又 は ー CH2CH2- - - を 意 味 す る (In the formula, Ri, R 2 , R 3 , W and T mean the same as described above, and Υ '-Z' is-CH 2 S-,-CH = CH-or-CH. 2 CH 2- Means--
式 （ HI ) に ぉ ぃ て Y - Z が - C H2 S - 又 は ー C H2 S— で ぁ る In formula (HI) per cent I Te Y - Z is - CH 2 S - or Ru chromatography CH 2 S- in §
0 0 0  0 0 0
化 合 物 は 、 式 （ ΙΠ ) に ぉ ぃ て Y - Z が — C H2 S— で ぁ る ィ匕 合 物 を 常 法 に 従 っ て 酸 化 す る こ と に ょ り 得 る こ と が で き る 。 方 法 （ b ) According to the formula (II), the compound can be obtained by oxidizing a compound in which Y-Z is —CH 2 S— according to a conventional method. it can . Method (b)
ー 般 式 （ V )  ー General formula (V)
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Figure imgf000018_0001
( 式 中 、 Y-Z ， Ri， R2及 び R3 は 前 掲 に 同 じ も の を 意 味 す る 。 ） (In the formula, YZ, Ri, R 2及beauty R 3 is it meaning taste before the same also of the supra.)
で 表 さ れ る ィヒ 合 物 と 、 ー 般 式 （ W ) And a general formula (W)
R4 R4
HOOC — W— N ( VI )  HOOC — W— N (VI)
X — R5  X — R5
( 式 中 、 ， R5 ， W及 び X は 前 掲 に 同 じ も の を 意 味 す る 。 ） (In the formula,, R 5, W及beauty X is it meaning taste of the same in the bulletin before.)
で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 反 応 性 誘 導 体 と を 反 応 さ せ る こ と に ょ り 、 式 （ I ) で 表 さ れ る ィヒ 合 物 を 得 る こ と が で き る 。 By reacting the compound represented by the formula (I) or its reactive derivative, the compound represented by the formula (I) can be obtained. it can .
式 （ VI ) の 化 合 物 の 反 応 性 誇 導 体 と し て は 、 例 ぇ ば 性 ェ ス テ ル ， 酸 無 水 物 ， 酸 ハ ラ ィ ド （ 特 に 酸 ク ロ リ ド ） を 挙 げ る こ と が で き る 。 活 性 ェ ス テ ル の 具 体 例 と し て は p - ニ ト ロ フ ヱ ニ ル ェ ス テ ノレ ， 2^ 4, 5 - ト リ ク ロ ロ フ ニ ル ェ ス テ ル ， ぺ ン タ ク ロ ロ フ 工 ニ ル ェ ス テ ル ， シ ァ ノ メ チ ノレ ェ ス テ ル ， N ー ヒ ド ロ キ シ コ ノヽ ク 酸 ィ ミ ド ェ ス テ ル ， N - ヒ ド ロ キ シ フ タ ル ィ ミ ド ェ ス テ ル ， N 一 ヒ ド ロ キ シ - 5 — ノ ル ボ ル ネ ン — 2» 3 — ジ カ ル ボ キ シ ィ ミ ド ェ ス テ ル ， N — ヒ ド ロ キ シ ピ ぺ リ ジ ン ェ ス テ ル ， 8 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン ェ ス テ ル ， 2 — ヒ ド ロ キ シ フ ニ ニ ル ェ ス テ ル ， 2 — ヒ ド ロ キ シ - 4^ 5 - ジ ク ロ ロ フ c ニ ル ェ ス テ ル ， 2 - ヒ ド ロ キ シ ビ リ ジ ン ェ ス テ ル ， 2 - ピ リ ジ ル チ ォ ー ル ヱ ス テ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 酸 無 水 物 と し て は 、 対 称 酸 無 水 物 又 は 混 合 酸 無 水 物 が 用 ぃ ら れ 、 混 合 酸 無 水 物 の 具 体 例 と し て は ク ロ ル ギ 酸 ェ チ ル ， ク ロ ル ギ 酸 ィ ソ ブ チ ル の ょ ぅ な ク ロ ル ギ 酸 ァ ル キ ル ェ ス テ ル と の 混 合 酸 無 水 物 、 ク ロ ル ギ 酸 フ ヱ ニ ル の ょ ぅ な ク ロ ル ギ 酸 ァ リ ー ル ェ ス テ ル と の 混 合 酸 無 水 物 、 ィ ソ 吉 草 酸 ， ピ バ リ ン 酸 の ょ ぅ な ァ ル カ ン 酸 と の 混 合 酸 無 水 物 等 が 挙 げ ら れ る 。 Examples of the reactive conductor of the compound of the formula (VI) include, for example, a polyester, an acid anhydride, and an acid halide (particularly, acid chloride). Can be used. Examples of active esters include p-nitrophenylester, 2 ^ 4,5-trichlorof Nylester, Pentaklorov Engineering Nylester, Cyanomenoester, N-Hydroxysuccinoimidate , N-Hydroxy Shifter, N-Hydroxy-5 — Norbolene — 2 »3 — Zicalboximid Ester, N—Hydroxy Principle ester, 8-Hydroxy quinoline ester, 2—Hydroxy ninir STELL, 2-HYDROXY-4 ^ 5-Diclo-L-Cnylester, 2-HYDROXYBIRGISTER, 2-Pyridine Such as rutile and sterling. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used, and as a concrete example of the mixed acid anhydride, chlorophoric acid is used. Mixture of chloroformic acid and polyester, such as sodium chloride and sodium chloroformate, acid anhydride, and chloroformic acid vinyl Mixed acid with anhydrous chloroformate Mixed acid with anhydrous alkanolic acid, such as isocyanic acid, isovaleric acid, pivalic acid Things are listed.
式 （ VII ) の 化 合 物 を 用 ぃ る 場 合 に は 、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ボ ジ ィ ミ ド '， 1 一 ェ チ ル 一 3 — ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） カ ル ボ ジ ィ ミ ド 塩 酸 塩 ， Ν ， Ν ' — カ ル ボ ―ニ ル ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル ， 1 — ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 一 2 - ェ ト キ シ - 1， 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン の ょ ぅ な 縮 合 剤 の 存 在 下 に 反 応 さ せ る こ と が で き る 。 縮 合 剤 と し て ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ノレ ボ ジ ィ ミ ド を 用 ぃ る 場 合 に は 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ コ ハ ク 酸 ィ ミ ド ， 1 一 ヒ ド ロ キ シ べ ン ゾ ト リ ァ ゾ 一 ル ^ When a compound of the formula (VII) is used, dicyclohexylcarbodiimide ', 1-ethyl-l3— (3-dimethylyl) (Minoprovir) carbodiimide hydrochloride, Ν, Ν '— carboxy-n-dimidazole, 1 — ethoxycarboxylic bonil 1 2 -It can react in the presence of a condensing agent such as ethoxy-1 and 2-dihydroxyquinoline. When dicyclohexyl benzoylimide is used as the condensing agent, it is necessary to use Ν-hydroxysuccinic acid imid, 11-hydroxy. Xi Benzo Triazole ^
3 - ヒ ド ロ キ シ - 4 一 ォ キ ソ 一 3^ 4 — ジ ヒ ド ロ — 1， ¾ 3 - べ ン ゾ ト リ ァ ジ ン ， N — ヒ ド ロ キ シ 一 5 - ノ ル ボ ル ネ ン - 2» 3 - ジ カ ル ボ キ シ ィ ミ ド 等 を 添 加 し て 反 応 さ せ て も ょ ぃ 。 3-Hydroxy-4 oxo 1 3 ^ 4-Dihydro-1, ¾ 3-Benzotriazine, N-Hydroxy 1-5-Norbo Rene-2 »3-Dical carboximid, etc. May be added and reacted.
式 （ V ) の 化 合 物 と 式 （ VI ) の 化 合 物 又 は そ の 反 応 性 誘 導 体 と の 反 応 は 通 常 、 溶 媒 中 で 行 ゎ れ る 。 使 用 す る 溶 媒 は 、 原 料 化 合 物 の 種 類 等 に 従 っ て 適 宜 選 択 さ れ る べ き で ぁ る が 、 例 ぇ ば べ ン ゼ ン ， ト ノレ ェ ン ， キ シ レ ン の ょ ぅ な 芳 香族 炭 化 水 素類 、 ジ ヱ チ ル ヱ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン の ょ ぅ な ヱ 一 テ ル 類 、 塩 ィ匕 メ チ レ ン ク ロ ロ ホ ル ム の ょ ぅ な ハ ロ ゲ ン 化 炭 化 水 素 類 、 酢 酸 ェ チ ル 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド 、 水 等 が 挙 げ ら れ 、 こ れ ら の 溶媒 は そ れ ぞ れ 単 独 で 、 ぁ る ぃ は 2 種 以 上 を 混 合 し て 用 ぃ ら れ る 。 本 反 応 は 必 要 に 応 じ て 塩 基 の 存 在 下 に 行 ゎ れ 、 塩 基 の 具 体 例 と し て は 、 （ a )法 の 部 分 で 述 べ た 塩 基 の 具 体 例 を そ の ま ま 挙 げ る こ と が で き る 。 反 応 温 度 は 用 ぃ る 原 料 化 合 物 の 種 類 等 に ょ り 異 な る が 、 通 常 約 - 20°C な ぃ し 約 150 。C 好 ま し く は 約 0 C な ぃ し 約 80°C で ぁ り 、 反 応 時 間 は 通 常 1 時 間 な ぃ し 24時 間 で ぁ る 。 な ぉ 、 式 （ VI ) の 化 合 物 の R4 又 は R5 中 に 反 応 性 の ァ ミ ノ 又 は カ ル ボ キ シ が 存 在 す る と き は 、 こ れ ら の 基 は 常 法 に 従 っ て 保 護 し て ぉ き 、 反 応 後 に 脱 離 さ せ る の が 望 ま し ぃ 。 式 （ V ) に ぉ ぃ て Y-Z が -CH2S- ， - CH = CH- 又 は The reaction between the compound of the formula (V) and the compound of the formula (VI) or the reactive derivative thereof is usually carried out in a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound, for example, Benzen, Tonoren, and Xylene. Lemon-like aromatic carbohydrates, dipropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and other salts, salts匕 匕 レ レ レ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ロ ハ ハ ハ ロ ハ ハ ロ ロ ロ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ロ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ ハ) , Dimethyl selenium hydroxide, water, etc., each of which is a single solvent, and a mixture of two or more of these solvents. It is. This reaction is carried out in the presence of a base as necessary, and examples of the base include the base examples described in the part of the method (a). It can be raised as it is. The reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, etc., but is usually about -20 ° C to about 150. C is preferably about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours. However, when a reactive amino or carboxyl is present in R4 or R5 of the compound of the formula (VI), these groups are treated in a conventional manner. Therefore, it is desirable to protect it and release it after the reaction. In equation (V), YZ is -CH 2 S-, -CH = CH- or
- CH2CH2- で ぁ る 原 料 ィ匕 合 物 は 、 （ a ) 法 の 部 分 で 述 べ た ょ ぅ に 文 献 記 載 の 方 法 に 従 っ て 製 造 す る こ と が で き る 式 （ V ) に ぉ ぃ て Y - Z が - C H2 S - 又 は - C H2 S - で ぁ る ィ匕 -CH 2 CH 2 -can be produced according to the method described in the literature, as described in (a) Part of the method. According to the formula (V), Y-Z is -CH 2 S- or -CH 2 S-.
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合 物 は 、 式 （ V ) に ぉ ぃ て Y - Z が - C H2 S - で ぁ る ィヒ 合 物 製 造 の た め の 適 当 な 中 間 体 を 常 法 に ょ り 酸 化 し た 後 、 目 的 の 5 - ォ キ シ ド 又 は 5， 5 - ジ ォ キ シ ド 体 に 導 く こ と に ょ り 製 造 す る こ と が で き る 。 製 法 （ a ) 又 は （ b ) に ょ っ て 得 ら れ る 生 成 物 が 、 そ の 構 造 中 に ヒ ド ロ キ シ を 有 す る と き は 、 - 常 法 に 従 っ て ァ シ ル ィ匕 す る こ と に ょ り 、 対 応 す る ァ シ ル 誘 導 体 に 変 換 す る こ と が で き る 。 例 ぇ ば 、 ヒ ド ロ キ シ 体 を 約 等 モ ル 量 な ぃ し 約 3 倍 モ ル 量 の 適 当 な 酸 無 水 物 と ビ リ ジ ン 中 、 約 0 °C な ぃ し 約 30 °C で 反 応 さ せ る こ と に ょ り 、 対 応 す る ァ シ ル 誘 導 体 に 導 く こ と が で き る 。 上 記 各 製 法 に ょ り 生 成 す る 式 （ I ) の 化 合 物 は 、 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ， 再 結 晶 又 は 再 沈 殿 等 の 常 法 に ょ り 単 離 精 製 さ れ る 。 式 （ I ) の 化 合 物 は 、 原 料 化 合 物 の 選 定 ， 反 応 · 処 理 条 件 等 に ょ り 、 遊 離 塩 基 も し く は 塩 ， 又 は 水 和 物 も し く は 溶 媒 和 物 の 形 で 得 ら れ る 。 塩 は 、 常 法 、 例 ぇ ば 炭 酸 ァ ル カ リ の ょ ぅ な 塩 基 で 処 理 す る こ と に ょ り 、 遊 離 塩 基 に 変 ぇ る こ と が で き る 。 ー 方 、 遊 離 塩 基 は 、 常 法 に 従 っ て 各 種 の 酸 と 処 理 す る こ と に ょ り 、 塩 に 導 く こ と が で き る- 例 ぇ ば 、 式 （ I ) の 化 合 物 と 適 当 な 酸 を 溶 媒 中 で 反 応 さ せ 、 生 成 物 を 再 結 晶 又 は 再 沈 殿 で 精 製 す る こ と に ょ り 、 式 （ I )の 化 合 物 の 塩 を 得 る こ と が で き る 。 使 用 す る 溶 媒 と し て 'は 、 例 ぇ ば ク ロ ロ ホ ル ム ， メ タ ノ 一 ル ， ェ タ ノ 一 ル ， ィ ソ ブ ロ ピ ル ァ ル コ ー ル ， 水 等 が 挙 げ ら れ る 。 酸 の 使 用 量 は 、 通 常 式 （ I ) の ィヒ 合 物 に 対 し て 約 等 モ ル 量 な ぃ し 約 3 倍 モ ル 量 で ぁ る 。 反 応 温 度 は 通 常 約 10て な ぃ し 約 80。C で ぁ る 。 The compound was obtained by oxidizing a suitable intermediate for the production of a compound according to the formula (V) wherein Y-Z is -CH 2 S- in a conventional manner. Later, it can be manufactured by directing it to the desired 5-oxide or 5,5-dioxide body. If the product obtained according to the production method (a) or (b) has a hydroxy in its structure,-follow the usual method. When you do this, you can convert it to a corresponding insulator. For example, in a hydroxy acid body in an approximately equimolar amount to approximately 3 times the molar amount of a suitable acid anhydride and virgin, at about 0 ° C to about 30 ° C By reacting with C, you can lead to the corresponding acyl conductor. The compound of formula (I) produced by each of the above methods is isolated by a conventional method such as chromatography, recrystallization or reprecipitation. It is manufactured. The compound of the formula (I) may be a free salt or a salt or a hydrate depending on the selection of the raw material compound, the reaction and the processing conditions, and the like. It is obtained in the form of a solvate. The salt may be treated in the usual way, for example, with a salt such as calcium carbonate, and the free salt may be added to the salt. It can be changed. On the other hand, a free salt group can be converted to a salt by treating with a variety of acids according to a conventional method. For example, the salt of formula (I) By reacting the compound with an appropriate acid in a solvent and purifying the product by recrystallization or reprecipitation, the compound of the formula (I) is obtained. You can get salt. Examples of the solvent used include chloroform, methanol, ethanol, isopropropyl alcohol, water and the like. It is terrible. The amount of the acid to be used is usually about equimolar to about 3 times the molar amount of the compound of formula (I). The reaction temperature is usually about 10 to 80. Enter with C.
以 下 に 、 本 発 明 の 代 表 旳 化 合 物 並 び に 巿 販 の カ ル シ .ゥ ム 拮抗 剤 で ぁ る 塩 酸 ジ ル チ ァ ゼ ム に っ ぃ て の 薬 理 試 験 の ^ 果 を 示 し 、 本 発 明 の 化 合 物 の 薬 理 作 用 を 説 明 す る 。  The following is a pharmacological test of dilutiazem hydrochloride, which is a representative compound of the present invention and a commercially available calcium antagonist. Results and explain the pharmacological effects of the compounds of the present invention.
試 驗 例 1 カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作用 Test Example 1 Antagonism of calcium
本 試 験 は 、 Godf raind と Kaba の 方 法 [ Br . J . Phar mac . 36 , 549- 560 ( 1969)] に 準 じ て 行 っ た 。  This test was conducted according to the method of Godf raind and Kaba [Br. J. Pharmac. 36, 549-560 (1969)].
体 重 約 300 g .の 雄 性 ゥ ィ ス タ 一 （ Wistar) 系 ラ ッ ト の 摘 出 胸 部 大 '動 脈 を 螺 旋 状 に 切 開 し 、 幅 3 〜 4 aa ， 長 さ 約 30 mn の 動 脈 切 片 標 本 を 作 製 し た 。 & 5% 02 + 5 % C02の 混 合 ガ ス を 通 気 し 、 37 て に 保 温 し た 10 m 1の ク レ ブ ス ♦ ビ カ ー ボ ネ ー ト 液 を 入 れ た マ グ ヌ ス 槽 内 に 標 本 を 懸 垂 し 、 l g の 張 カ を 加 ぇ た 。 標 本 の 収 縮 反 応 は 張 カ - 変 位 ト ラ ン ス ジ ュ ー サ ー を 介 し て ィ ン ク 書 き ォ シ ロ グ ラ フ で 記 録 An excision of a male pectoral (Wistar) rat with a body weight of about 300 g was made. A large incision was made in the thoracic vein. A spiral incision was made, and the width was 3 to 4 aa and the length was about 30 m. A sample of n- arterial slices was prepared. & 5% 0 2 + 5% C0 2 mixed gas was passed through, and the temperature was maintained at 37 ° C. The sample was suspended in the nucleus tank, and lg was stretched. The shrinkage response of the sample is recorded in an ink-written oscillograph via a Zhang-Displacement Transducer.
( 曰 ^ 止 ） (Saying ^ Stop)
° 4拏 ¾ ^ 镜 齒 鷇 ¾ 虫 ュ ° 4 Halla ¾ ^ 镜 Tooth 鷇 虫 Bug
、 本 9 〜 8 、 掛 ¾ ® φ拏 ° 4 ^：¾ 1 拏 ¾ 畓 , Book 9-8, Kake ¾ ® Halla ° 4 ^: ¾ 1 Halla ¾ 畓
¾ ¾ ¾ ^ ¾ © ¾ 饔 ¾ ^ ^ 篛 ^ ¾ 蛋 ^ 3 0? s ^ $ m u -ii ^ m ^ m ?4 z ¾ ( 丄 ¾ # ^ ¾ ^ ^ ^ ) m - v t ^i #^ « ？ ζνά 、 ， ¾ 。 ^ っ fp¾ ¾ ¾ ^ ¾ © ¾ 饔 ¾ ^ ^ 篛 ^ ¾ Protein ^ 30 0 s ^ $ mu -ii ^ m ^ m? 4 z ¾ (¾ 丄 # ^ ¾ ^ ^ ^) m-vt ^ i # ^ «? ζ νά,, ¾. ^ Fp
¾ sVd ¾ ¾ マ 4 ^ Λ( c ς\ ^ 5 [(8961 ) 088 〜66S¾ s Vd ¾ ¾ ¾ 4 ^ Λ (c ς \ ^ 5 [(8961) 088 ~ 66S
' g† 1； ' - uXpoo¾m ' \ M \ · qoav ] ¾ ø nnsso¾ u ¾'g † 1;'-uXpoo¾m '\ M \ · qoav] ¾ ø nnsso¾ u ¾
、 ^ ^ 篛 印 ^ - 譽 ^ ：^ ^ ：） ^ o , ^ ^ 印 mark ^-honor ^: ^ ^ :) ^ o
コ 止 ¾ # 1¾ ^：^ ^ ^ コ5 。 ^ 9? ^ ¾篛 耶 ^ ¾ - 畺 ¾ 2 ^ ^ 3 ^ Ί D¾ { ^ ¾ ^ ¾ 0 ¾ 3 ¾ ¾ ^ ^- § ΒΪ ¾ ¾ ¾ ¾ Ί ¾ ^ ¾ 4 - ^ p - ¾i , * . +¾ Si i ¾ ? ¾ * ：） ¾ ¾ ¾ © y 嶎 ^ っ 垂 ¾ 伞 篛 、 ^ 军  Stop ¾ # 1¾ ^: ^ ^ ^ Ko 5. ^ 9? ^ ¾ 篛 ^ ^ ¾-畺 ¾ 2 ^ ^ 3 ^ Ί D¾ {^ ¾ ^ ¾ 0 ¾ 3 ¾ ¾ ^ ^-§ ΒΪ ¾ ¾ ¾ Ί ¾ ^ ¾ 4-^ p-¾i, * + ¾ Si i ¾? ¾ * :) ¾ ¾ ¾ © y 嶎 ^ ： 伞 ^, ^ 军
- IZ --IZ-
S8000/i8df/ Dd flOSO/Z.8 O - 表 1 カ ル シ ゥ ム 拮抗作用
Figure imgf000024_0001
S8000 / i8df / Dd flOSO / Z.8 O -Table 1 Antagonism of calcium
Figure imgf000024_0001
) 実施例 1の化合物を意味する （以下同じ） 表 1 ( 続 き ） ) Means the compound of Example 1 (the same applies hereinafter) Table 1 (continued)
試 験 P A2 試 験 P A: 化 合 物 化 合 物 Test PA 2 Test PA : Compound Compound
85 8.19土 0.07 171 7.98土 0.05 86 9.60土 0.08 172 9.58士 0.09 37 9.22土 0.09 173 9.98士 0.08 88 8.37士 0.09 174 9. "士 0.05 92 8.49士 0.08 175 9.14土 0.10 93 8.71土 0.17 176 8.96土 0.14 94 8.38士 0.10 178 8.84士 0.04 98 8.33土 0.04 179 9.97士 0.09 102 7.64土 0.14 180 9.35土 0.08 103 7.64土 0.05 181 9.50土 0.06 105 7.98士 0.24 182 9.09土 0.05 110 9.51土 0.17 183 9.25土 0.03 111 8.74士 0.16 184 9.51土 0.09 115 7.63士 0.08 185 9.65士 0.05 119 8.39士 0.13 186 8.43土 0.11 120 8.93土 0.08 187 8.09土 0.11 121 8.57土 0.01 188 9. "士 0.08 129 8.34土 0.04 189 9.46士 0.12 138 8.70土 0.01 190 8.97土 0.16 140 8.38土 0.17 191 8.67士 0.00 149 8.88土 0.09 195 8.08土 0.27 150 8.58土 0.11 196 7.47土 0.15 152 8.41士 0.10 200 7.8" 0.17 155 8.51土 0.04 202 7.71士 0.02 160 8.65土 0.12 203 7.73土 0.15 161 8.36土 0.05 205 8.80土 0.06 162 8.23士 0.15 206 9.32土 0.06 164 8.56土 0.13 207 9.01士 0.09 186 8.65± 0.09 209 8.44士 0.02 168 8.79土 0.04 213 9.43土 0.04 170 8.65士 0.15 217 9.19土 0.07 表 1 ( 続 き ） 85 8.19 Sat 0.07 171 7.98 Sat 0.05 86 9.60 Sat 0.08 172 9.58 sq. 0.09 37 9.22 Sat. 0.09 173 9.98 sq. 0.08 88 8.37 sq. 0.09 174 9. "Sq. 0.05 92 8.49 Sq. 0.08 175 9.14 Sat. 94 8.38 0.10 178 8.84 0.04 98 8.33 Sat 0.04 179 9.97 0.09 102 7.64 Sat 0.14 180 9.35 Sat 0.08 103 7.64 Sat 0.05 181 9.50 Sat 0.06 105 7.98 0.24 182 9.09 Sat 0.05 110 9.51 Sat 0.17 183 9.25 Sat 0.03 111 8.74 0.16 184 9.51 Sat 0.09 115 7.63 Sa 0.08 185 9.65 Sa 0.05 119 8.39 Sa 0.13 186 8.43 Sa 0.11 120 8.93 Sa 0.08 187 8.09 Sa 0.11 121 8.57 Sa 0.01 188 9. "Sa 0.08 129 8.34 Sa 0.04 189 9.46 Sa 0.12 138 8.70 Sat 0.01 190 8.97 Sat 0.16 140 8.38 Sat 0.17 191 8.67 Sr. 0.00 149 8.88 Sat. 0.09 195 8.08 Sat. 0.27 150 8.58 Sat. 0.11 196 7.47 Sat. 0.15 152 8.41 Sr. 0.10 200 7.8 "0.17 155 8.51 Sat. 203 7.73 Sat 0.15 161 8.36 Sat 0.05 205 8.80 Sat 0.06 162 8.23 0.15 206 9.32 Sat 0.06 164 8.56 Sat 0.13 207 9.01 0.09 186 8.65 ± 0.09 209 8.44 0.02 168 8.79 Sat 0.04 213 9.43 0.04 170 8.65 Officer 0.15 217 9.19 Sat 0.07 Table 1 (continued)
試 験 P A 2 試 A 2 化 合物 化合 物 Test P A 2 Test A 2 Compound Compound
218 7 .62土 0 .03 279 8 .37士 0 .15218 7 .62 Sat 0.03 279 8.37 Person 0 .15
222 7 .83士 0 .10 280 8 .56土 0 - 11222 7.83 people 0 .10 280 8.56 Sat 0-11
223 9 .65土 0 - 13 281 7 .85土 0 .17223 9.65 Sat 0-13 281 7.85 Sat 0.17
224 8 .37士 0 .09 282 9 .45土 0 .10224 8 .37 person 0 .09 282 9.45 Saturday 0 .10
225 8 .39土 0 .13 283 8 .70土 0 .12225 8 .39 Sat 0.13 283 8.70 Sat 0.12
226 8 . "土 0 .17 284 8 .81土 0 .07226 8. "Sat 0 .17 284 8 .81 Sat 0 .07
227 8 .65土 0 .20 288 8 .40土 0 .14227 8.65 Sat 0.20 288 8.40 Sat 0.14
228 8 .55土 0 .09 287 δ .04土 0 .13228 8 .55 Sat 0.09 287 δ .04 Sat 0.13
229 7 .79土 0 .14 290 8 .52土 0 .06229 7 .79 Sat 0.14 290 8.52 Sat 0 .06
230 9 .20土 0 .15 291 8 .84土 0 .12230 9 .20 Sat 0.15 291 8.84 Sat 0.12
231 9 .35土 0 .08 292 8 .33土 0 .19231 9.35 Sat 0.08 292 8.33 Sat 0.19
232 8 .99士 0 .15 293 9 .09 ± 0 .08232 8.99 99.15 293 9.09 ± 0.08
233 7 .66士 0 .11 294 8 .35土 0 .09233 7.66 Person 0 .11 294 8.35 Sat 0 .09
234 8 .44土 0 ， 10 295 8 .89土 0 .14234 8 .44 Sat 0, 10 295 8.89 Sat 0.14
236 8 .46土 0 .09 297 8 .73土 0 .03236 8 .46 Sat 0.09 297 8.73 Sat 0 .03
238 7 . & 5土 0 .14 302 8 .62土 0 .09238 7. & 5 Sat 0.14 302 8.62 Sat 0.09
240 8 .84土 0 .07 303 8 .78土 0 - 10240 8 .84 Sat 0.07 303 8 .78 Sat 0-10
241 8 .55土 0 .11 304 8 .48土 0 - 14241 8 .55 Sat 0.11 304 8.48 Sat 0-14
242 8 .43士 0 .24 305 7 .87士 0 .08242 8 .43 persons 0.24 305 7.87 persons 0 .08
243 9 .35土 0 .17 306 9 .19土 0 .09243 9 .35 Sat 0.17 306 9 .19 Sat 0 .09
245 8 .77土 0 .12 322 8 .36士 0 .16245 8 .77 Sat 0 .12 322 8 .36 Person 0 .16
246 9 .01土 0 .12 323 7 .87士 0 - 14246 9 .01 Sat 0 .12 323 7.87 Person 0-14
247 9 .40土 0 .08 324 8 .59土 0 .09247 9 .40 Sat 0.08 324 8 .59 Sat 0 .09
249 8 .34土 0 .11 325 7 .53士 0 .10249 8 .34 Sat 0.11 325 7.53 53 0.10
251 8 .56土 0 .18 329 7 .95土 0 .07251 8 .56 Sat 0.18 329 7.95 Sat 0 .07
252 7 .76士 0 .02 331 8 .58土 0 .12252 7.76 person 0.02 331 8.58 Saturday 0.12
266 8 .84土 0 .08 332 7 .42土 0 .14266 8 .84 Sat 0 .08 332 7 .42 Sat 0 .14
272 8 .38土 0 .13 333 7 .51土 0 .03272 8 .38 Sat 0.13 333 7.51 Sat 0.03
27Θ 8 .55土 0 .19 27Θ 8.55 Sat 0.19
277 8 . "土 0 .20 塩酸ジルチァゼム 7 .42土 0 .05 277 8. "Sat 0.20 Diltiazem hydrochloride 7.42 Sat 0.05
278 8 .11土 0 .12 - - 表 1 か ら 明 ら か な ょ ぅ に 、 試 験 し た 本 発 明 化 合 物 の 大 部 分 は 、 塩 酸 ジ ル チ ァ ゼ ム ょ り も は る か に 強 ぃ カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作 用 を 示 し た 。 278 8 .11 Sat 0.12 --It is clear from Table 1 that most of the compounds tested were significantly stronger than dilute chloride hydrochloride. It showed a rubber antagonistic effect.
試 験 例 2 Test example 2
高 血 圧 自 然 発 症 ラ ッ ト （ SHR ) に ぉ け る 抗 高 血 圧 作 用 実 験 に は 、 大 日 本 製 薬 株 式 会 社 総 合 研 究 所 で 自 家 繁 殖 し た 生 後 18〜 26週 令 の 雄 性 SHR [ 岡 本 - 青 木 系 統 ； Jap. C ircul . J. , 27, 282 〜 293( 1963 ) 参 照 〕 を 用 ぃ た 。 大 部 分 の 動 物 の 平 均 血 圧 は 150〜 170iraHg で ぁ っ た 。 Weeks と Jones の 方 法 C Proc . Soc . Exp . Biol . Med . , 104, 646〜 648 (I 960 )]に 準 じ て 、 ラ ッ ト の 腹 部 大 動 脈 内 に カ ニ ュ 一 レ （ 米 国 C lay Adams 社 製 ボ リ ヱ チ レ ン チ ュ ー ブ ， P E - 50 ) を 埋 込 ん だ 。 カ ニ ュ 一 レ の 他 端 は 頸 背 部 に 露 出 さ せ 固 定 し た 。 1〜 4 日 後 に カ ニ ュ ー レ を 圧 ト ラ ン ス ジ ュ 一 サ 一 （ 日 本 光 電 製 ， MP - 4T 型 ） に 接 ,镜 し 、 直 接 法 に ょ り 覚 醒 時 血 圧 を 測 定 し た 。 実 験 当 日 、 投 与 前 血 圧 を 1 時 間 に ゎ た り 測 定 し た 後 、 0.5 % ト ラ ガ ン ト 水 溶 液 に 懸 蜀 し た 試 験 化 合 物 を 経 ロ 投 与 （ 3.0 m 1 / ）し 、 以 後 5 時 間 に ゎ た り 血 圧 を .淳続 的 に 测 定 し た 。 な ぉ 、 1 群 2 〜 5 匹 の 動 物 を 使 用 し た 。 The antihypertensive effect test for the hypertension spontaneous disease rat (SHR) was performed by the self-breeding at Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Male SHRs 18-26 weeks old [Okamoto-Aoki; Jap. Circul. J., 27, 282-293 (1963)] were used. The mean blood pressure of most animals ranged from 150 to 170 iraHg. According to the method of Weeks and Jones C Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646-648 (I960)], the cannulae in the abdominal artery of the rat. Polyethylene tube (PE-50) manufactured by Clay Adams of the United States is embedded. The other end of the cannula was exposed to the back of the neck and fixed. After 1 to 4 days, connect the cannula to a pressure transducer (Nippon Koden, MP-4T type), connect the cannula, and use the direct method to wake up blood. The pressure was measured. On the day of the experiment, the blood pressure was measured or measured for 1 hour before administration, and then the test compound suspended in 0.5% tragant-water solution was administered through the test (b). 3.0 m 1 /), and blood pressure was continuously measured 5 hours later. However, 2 to 5 animals per group were used.
表 2 に 試 験 化 合 物 の 平 均 血 圧 に ぉ け る 最 大 降 圧 度 を 示 す 。 本 発 明 化 合 物 の 大 部 分 は 投 与 後 30〜 60分 で 最 大 の 降 圧 効 果 示 し た 。 表 2 抗高血圧作用 Table 2 shows the maximum blood pressure drop of the test compound relative to the mean blood pressure. Most of the compounds of the present invention showed the maximum anti-hypertensive effect 30 to 60 minutes after administration. Table 2 Antihypertensive effects
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
実施例 1の化合物を意味する （以下同じ） - - 表 2 ( 続 き ） Means the compound of Example 1 (the same applies hereinafter) --Table 2 (continued)
Figure imgf000029_0001
表 2 か ら 明 ら か な ょ ぅ に 、 本 発 明 の ィ匕 合 物 は ぃ ず れ も 10〜 30 / kg の 経 ロ 投 与 で 明 確 な 降 圧 効 果 を 示 し た 。 こ れ に 対 し て 、 塩 酸 ジ ル チ ァ ゼ ム は 30 / で は 有 意 な 降 圧 効 果 を 示 さ な か っ た 。
Figure imgf000029_0001
It is clear from Table 2 that the compounds of the present invention all showed a clear pressure-reducing effect at a dose of 10-30 kg / kg. On the other hand, diluthamate hydrochloride did not show any significant antihypertensive effect at 30 /.
試 験 例 4 急 性 毒 性 Test Example 4 Acute toxicity
d dY 系 マ ゥ ス を 各 群 5 匹 使 用 し た 。実 施 例 18, 22, 29， Five d dY mice were used in each group. Examples 18, 22, 29,
73及 び 17-3 の ィヒ 合 物 を そ れ ぞ れ 500 BS / ks 経 ロ 投 与 し た 後 、73 Re the I arsenide compound of及beauty 17-3 their respectively after the grant 500 BS / k s through Russia-throw,
7 日 間 観 察 し た 。 そ の 锆 果 、 ぃ ず れ の 場 合 も 7 日 後 に ぉ ぃ て 半 数 以 上 の 動 物 が 生 存 し て ぃ た 。 上 記 実 験 結 果 か ら 明 ら か な ょ ぅ に 、 式 （ I ) の 化 合 物 及 び そ の 生 理 旳 に 許 容 さ れ る 塩 類 は 、 強 ぃ カ ル シ ゥ ム 拮 抗 作 用 を 示 し 、 か っ 毒 性 も 弱 ぃ の で 、 カ ル シ ゥ ム 拮 抗 剤 と し て 高 血 圧 症 及 び ノ 又 は 虚 血 性 心 疾 崽 の 予 防 並 び に 治 療 に 使 用 す る こ と が で き る 。 Observed for 7 days. As a result, more than half of the animals survived after seven days in all cases. From the above experimental results, it is clear that the compounds of the formula (I) and the salts permitted in their physiologically active salts are strong calcium antagonists. It shows anti-effects and is weakly toxic, so it can be used as a calcium antagonist for the prevention and prevention of hypertension and no or ischemic heart disease. It can be used for medical treatment.
式 （ I ) の 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 の 投 与 経 路 と し て は 、経 ロ 投 与 ，非 経 ロ 投 与 ぁ る ぃ は 直 腸 内 投 与 の ぃ ず れ で も ょ ぃ が 、 経 ロ 投 与 が 好 ま し ぃ 。 式 （ I ) の 化 合 物 又 は そ の 塩 の 投 与 量 は 、 化 合 物 の 種 類 ， 投 与 方 法 ， 崽 者 の 症 状 ♦年 令 等 に ょ り 異 な る が 、 通 常 0 . 00 1〜 20 mg / kg /曰 、 好 ま し く は 0 , 0 1 〜 5 / kg /曰 で ぁ る 。 こ れ ら は ー 度 に ぁ る ぃ は 数 回 に 分 け て 投与 さ れ る 。 式 （ I ) の 化 合 物 又 は そ の 塩 は 通 常 、 製 剤 用 担 体 と 混 合 し て 調 製 し た 製 剤 の 形 で 投 与 さ れ る 。 製 剤 用 担 体 と し て は 、 製 剤 分 野 に ぉ ぃ て 常 用 さ れ 、 か っ 式 （ I ) の 化 合 物 又 は そ の 塩 と 反 応 し な ぃ 物 質 が 用 ぃ ら れ る 。 具 体 的 に は 、 例 ぇ ば 乳 糖 ， ブ ド ゥ 糖 ， マ ン ニ ヅ ト ， デ キ ス ト リ ン ， シ ク ロ デ キ ス ト リ ン ， デ ン プ ン ， 白 糖 ， メ タ ケ ィ 酸 ァ ル ミ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム ， 合 成 ケ ィ 酸 ァ ル ミ ニ ゥ ム ， 結 晶 セ ル ロ ー ス ， カ ノレ ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル デ ン プ ン ， カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ 一 ス カ ル シ ゥ ム ， ィ ォ ン 交 換 榭 脂 ， メ チ ル セ ル ロ ー ス ， ゼ ラ チ ン ， ァ ラ ビ ァ ゴ ム ， プ ル ラ ン ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス ， 低 置 換 度 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ 一 ス ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス ， ポ リ ビ ニ ゾレ ピ ロ リ ド ン ， ポ リ ビ ニ ル ァ ル コ ー ル ， 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 ， ス テ ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム ， タ ル ク ， ト ラ ガ ン ト ， べ ン ト ナ ィ ト ， ビ ー ガ ム ， カ ル ボ キ シ ビ ニ ル ボ リ マ ー ， 酸 ィ匕 チ タ ン ， ソ ル ビ タ ン 脂 肪 酸 ェ ス テ ル ， ラ ゥ リ ル 硫 酸 ナ ト リ ゥ ム ， グ リ セ リ ン ， 脂 肪 酸 グ リ セ リ ン ェ ス テ ル ， 精 製 ラ ノ リ ン ， 'グ リ セ ロ ゼ ラ チ ン ， ボ リ ソ ル べ 一 ト ， マ ク ロ ゴ 一 ル ， 植 物 油 ， ロ ゥ ， プ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ル ， 水 等 が 挙 げ ら れ る 。 剤 型 と し て は 、 錠 剤 ， カ プ セ ル 剤 ， 顆 粒 剤 ， 細 粒 剤 ， 散 剤 ， シ ロ ッ プ 剤 ， 懸 芻 剤 ， 注 射 剤 ， 坐 剤 等 が 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら の 製 剤 は 常 法 に 従 っ て 調 製 さ れ る 。 な ぉ 液 体 製 剤 に ぁ っ て は 、 用 時 、 水 又 は 他 の 適 当 な 媒 体 に 溶 解 又 は 懸 蜀 す る 形 で ぁ っ て も ょ ぃ 。 ま た 錠 剤 ， 顆 .粒 剤 ， 钿 粒 剤 は 周 知 の 方 法 で コ ー テ ィ ン グ し て も ょ ぃ 。 The route of administration of the compound of the formula (I) and its physiologically tolerable salts is as follows: administration through the rectum and administration through the non-administrative tract. Even if the administration is different, the administration is preferred. The amount of the compound of the formula (I) or its salt to be administered varies depending on the type of the compound, the method of administration, the symptom of the patient, the age of the patient, etc., but is usually the same. 0.001 to 20 mg / kg /, preferably 0,01 to 5 / kg /. These doses are administered in several divided doses. The compound of the formula (I) or a salt thereof is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier. As a carrier for a drug, a substance which is commonly used in the field of a drug and does not react with the compound of the formula (I) or a salt thereof is used. It is. Concretely, for example, lactose, budose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, starch, sucrose, meta- Magnesium citrate, Magnesium silicate, Crystallized cellulose, Crystal cellulose, Canoleboximecellulose sodium Reams, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose carbs, ion exchange resins, methylcells Rose, gelatin, arabia, rubber, pluran, hydroxypropyl cellulose, low replacement hydroxypropyl Leurose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinizolepyrrolidon, poly Vinyl alcohol, light water-free calcium acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentnait, beaga , Carboxy vinyl polymer, oxidized titanium, sorbitan fatty acid ester, sodium peryl sulfate, grease Lin, fatty acid glycerine ester, refined lanolin, 'glycerose latin, bolisolate, macrogol, plant Examples include oil, rubber, propylene glycol, and water. Examples of the dosage form include tablets, capsules, condyles, granules, powders, syrups, humectants, injections, suppositories, and the like. . These preparations are prepared according to a conventional method. For liquid preparations, it may be dissolved or suspended in water or another suitable medium when used. Tablets, condyles, and granules may be coated in a well-known manner.
こ れ ら の 製 剤 は 、 式 （ I ) の ィヒ 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 0 . 5 % 以 上 、 好 ま し く は 1 〜 70 % の 割 合 で 含 有 す ，る こ と が で き る 。 こ れ ら の 製 剤 は ま た 、 治 療 上 価'値 ぁ る 他 の 成 分 を 含 有 し て ぃ て も ょ ぃ 。  These preparations contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof in a proportion of 0.5% or more, preferably 1-70%. It can be included in all cases. These preparations may also contain other components with therapeutic value.
明 を 実 施 す る た め の S 良 の 形_態  The form of S-Ryo for carrying out the light
本 発 明 を 更 に 具 体 旳 に 説 明 す る た め に 、 以 下 に 実 施 例 及 び 参 考 例 を 挙 げ る が 、 本 発 明 は こ れ ら 実 施 例 に 限 定 さ れ る も の で は な ぃ 。 な ぉ 、 化 合 物 の 同 定 は 元 素 分 析 値 ， マ ス * ス ぺ ク ト ル ， I R ス ぺ ク ト ル ， NM R ス ぺ ク ト ノレ 等 に ょ り 行 っ た 。 ま た 、 以 下 の 実 施 例 及 び 参 考 例 に ぉ ぃ て 記 載 の 簡 略 化 の た め に 次 の 略 号 を 使 用 す る こ と も ぁ る In order to further explain the present invention to the concrete examples, the following examples and reference examples are given, but the present invention is limited to these examples. It shouldn't be. However, the identification of the compound was carried out according to the elementary analysis value, the mask * spectrum, the IR spectrum, the NMR spectrum, and the like. In addition, the following abbreviations may be used for simplification of the description in the following working examples and reference examples.
Me メ チ ノレ  Me
E t ェ テ ノレ  ET
Ph フ ニ ノレ  Ph Funi Nore
Ac ： ァ セ チ ル  Ac: a-acetyl
c- C mH2m - 1 m の シ ク ロ ァ ソレ キ ノレ  c- C mH2m-1 m cyclosole
A ェ タ ノ 一 ソレ  A
AE. 酔 酸 ェ チ ノレ  AE. Drunk acid
CH ク ロ ロ ホ ノレ ム  CH Kuroro Honorem
E ジ ェ チ ル ェ ー テ ル  E Jet Lether
H ： へ キ サ ン  H: Hexan
T ト ノレ ェ ン  T Tonoraen
実 施 例 1 Example 1
11 - C 4 - ( N - べ ン ジ ル 一 N - シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ C b, e] チ ェ ピ ン の 製 造 ：  11-C 4-(N-benzyl-N-cyclohexylmethylamino) butyrylamino]-11-Dihydrobenzene Cb , e] Production of Chipin:
11一 （ 4 — ク ロ ロ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） - 8， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ビ ン 2.0 g , N — べ ン ジ ル - N - シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ノレ ァ ミ ン 2.5 g 及 び キ シ レ ン 100 B lの 混 合 物 を 撹 拌 下 に 12時 間 加 熱 還 流 す る 。 冷 後 、 反 応 液 を 10% 炭 酸 カ リ ゥ ム ， 水 ， 飽 和 食 塩 水 で 順 次 洗 挣 し た 後 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 し て 目 的 物 2.0 g を 得 る 。 11-1 (4—chlorobutyryl amino) -8,11-dihydrobenzo [b, e] chebin 2.0 g, N—benzyl -N- Heat and reflux a mixture of 2.5 g of cyclohexylmethylamin and 100 Bl of xylene for 12 hours with stirring. After cooling, the reaction solution is washed successively with 10% calcium carbonate, water, and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is Attached to Liquor Gel Chromatograph and eluted with chloroform to obtain 2.0 g of the target substance.
融 点 91〜 92て （ 酢 酸 ェ チ ル - へ キ サ ン か ら 再 結 晶 ） 実 施 例 2 Example 2 with a melting point of 91-92 (recrystallization from ethyl acetate-hexan)
5 - C 5 - ( N — べ ン ジ ル - N — ブ チ ル ァ ミ ノ ） バ レ リ ル ァ ミ ノ ] ー 5 H — ジ べ ン ゾ [ a， d] シ ク ロ へ プ テ ン の 製 造 ：  5-C 5-(N-benzyl-N-butylamine) Valerylamino]-5H-benzo [a, d] cyclone Manufacturing of :
5 - ( 5 — ク ロ ロ バ レ リ ノレ ァ ミ ノ ） — 5 H — ジ べ ン ゾ C a, d] シ ク ロ へ プ テ ン 1.5 g , N - べ ン ジ ル ブ チ ル ァ ミ ン 1.5 g ， ョ ゥ 匕 ナ ト リ ゥ ム 2. O g 及 び ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 50 m 1の 混 合 物 を 100 て で 1.5 時 間 撹 拌 す る 。 冷 後 、 反 応 液 に 10 % 炭 酸 カ リ ゥ ム を カ Π ぇ ク ロ ロ ホ ル ム で 油 出 す る 。 油 出 液 を 水 ， 飽 和 食 塩 水 で 順 次 洗 挣 し た 後 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 ク ロ ロ ホ ル ム を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 し て 目 的 物 1.1 g を 油 状 物 と し て 得 る 上 記 遊 離 塩 基 l .O g と シ ュ ゥ 酸 0.4 g を ヱ タ ノ ー ル 5 B1 に 溶 解 す る 。 こ の ヱ タ ノ ー ル 溶 液 を 撹 拌 下 ジ ヱ チ ル ェ 一 テ ル 200 alに 滴 下 し 、 折 出 す る 沈 殿 を 濾 取 し て 目 的 物 の シ ュ ゥ 酸 塩 * 3 / 4 水 和 物 1.0 g を 得 る 。 融 点 98〜 lOl'C 実 施 例 3  5-(5-chlorovalley renomino)-5H-dibenzo C a, d] cycloheptan 1.5 g, N-benzyl butyral 1.5 g, sodium chloride 2. Stir the mixture of Og and 50 ml of dimethylformamide in 100 parts for 1.5 hours. After cooling, the reaction liquid is lubricated with 10% carbonated carbon dioxide using carbon dioxide. The oil effluent is washed successively with water and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. After distilling off the chloroform, the residue is applied to silica gel chromatography chromatograph and eluted with chloroform to achieve the target. 1.1 g. as an oily substance, dissolve 1.0 g of the above-mentioned free base and 0.4 g of oxalic acid in ethanol 5B1. This ethanol solution is dropped into 200 ml of distillate with stirring, and the precipitated precipitate is collected by filtration to obtain the desired oxalate. * 3 / 4 1.0 g of hydrate is obtained. Melting point 98-lOl'C Example 3
11— [ 4 - [N - べ ン ジ ル ( 2 - ヒ ド ロ キ シ — 2 - メ チ ル プ ロ ピ ノレ ） ァ ミ ノ ]ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ] — 2 — メ ^ ル - 6» 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e ] チ ェ ピ ン の 製 造 ： 11 - ( 4 - ク ロ ロ ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ） ー 2. - メ チ ル 一 6, 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン 1.0 g ， N - べ ン ジ ル 一 N - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ー 2 - メ チ ル プ ロ ピ ル ） ァ ミ ン 1.0 g , ョ ゥ ィ匕 ナ ト リ ゥ ム 3.0 g及 び ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 20u lの 混 合 物 を 60。C で 18時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 、 目 的 物 0.7 g を 油 状 物 と し て 得 る 。 11— [4— [N-benzyl (2-hydroxy—2-methylpropynole) amino] butylinolemin——2—me ^ -6 »11-Dihydrobenzene [b, e] Production of chippin: 11-(4-chlorobutyrinolemino)-2.-Methyl One, 11-dihydrobenzo [b, e] chippin 1.0 g, N-benzyl one N- (2-hydroxyl 2-methylpro 60) A mixture of 1.0 g of pill / amin, 3.0 g of jordani sodium and 20 ul of dimethylformamide. Stir with C for 18 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 2 to obtain 0.7 g of the target substance as an oily substance.
上 記 遊 離 塩 基 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 、 目 的 物 の シ ュ ゥ 酸 塩 * 1 水 和 物 を 得 る 。 融 点 87〜 90°C (ヱ タ ノ 一 ル ー ジ ェ チ ル ェ 一 テ ノレ か ら 再 沈 殿 ）  The above-mentioned labile salt group is treated in the same manner as in Example 2 to obtain the target oxalate * 1 hydrate. Melting point 87-90 ° C (re-precipitation from ethanol)
実 施 例 4 Example 4
11一 [ 4 - [ N - べ ン ジ ル ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ブ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ピ ン の 製 造 ：  11-1 [4- [N-benzyl (2—hydroxybutino) amide] butylylamino]-6, 11-dihydrobenzene b, e] Production of Chipin:
11一 （ 4 一 ク ロ ロ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） ー 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン 2.0 g , N — べ ン ジ ル ー N — ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ブ チ ノレ ） ァ ミ ン 2.0 g , ョ ゥ ィ匕 ナ ト リ ゥ ム 4.0 g 及 び ジ メ f ル ホ ノレ ム ァ ミ ド 3013 1の 混 合 物 を 60で で 16時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 目 的 物 1.3 g を 油 状 物 と し て 得 る 。  11- (41-chlorobutyryl amino) -6,11-dihydrobenzo [b, e] chipin 2.0 g, N—Benzyru N— (2 -Hydroxybutinole) A mixture of 2.0 g of amidin, 4.0 g of jordani nadurimu and 3031 of dimethyl honolamide is mixed with 60. And stir for 16 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 2 to obtain 1.3 g of the target substance as an oily substance.
上 記 遊 離 塩 基 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 、 目 的 物 の シ ュ ゥ 酸 塩 * 3 / 4 水 和 物 を 得 る 。 融 点 90〜 92て （ ヱ タ - - ノ ー ル - ジ ェ チ ル ェ ー テ ル か ら 再 沈 殿 ） The above-mentioned labile salt group is treated in the same manner as in Example 2 to obtain the target oxalate * 3/4 hydrate. Melting point 90-92 --Re-deposit from Knoll-Jetleether)
実 施 例 5 Example 5
11 - C 4 - ( N — べ ン ジ ル — N — プ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e ] チ ェ ビ ン - 5， 5 - ジ ォ キ シ ド の 製 造 ：  11-C 4-(N-benzyl-N-butylamino) butyrylamino]-11-Hydrogenbenzo [b, e] chevin -5, 5-Preparation of Doxydide:
11 - ( 4 - ク ロ ロ ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ） — 6» 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン — 5， 5 - ジ ォ キ シ ド 2.0 g , N - べ ン ジ ル 一 N - ブ チ ル ァ ミ ン 2.0 g , ョ ゥ 化 ナ ト リ ゥ ム 3.0 g 及 び ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 15alの 混 合 物 を 60 て で 20時 間 攪 拌 す る 。 反 応 液 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 目 的 物 0.35 g を 油 状 物 と し て 得 る 。  11- (4-chlorobutyrinamino) — 6 »11-dihydrobenzo [b, e] chebin —5,5-doxydide 2.0 g A mixture of 2.0 g of N-benzyl-N-butylamine, 3.0 g of sodium bromide and 15al of dimethylformamide is added to the mixture for 60 minutes. Stir for 20 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 2 to obtain 0.35 g of the target substance as an oil.
マ ス ♦ ス ぺ ク ト ノレ mZ z ： 490 ( M+ ) Mass ♦ Spectrum mZ z: 490 (M +)
実 施 例 6 Example 6
5 - [ 5 - [ N — べ ン ジ ル ー N — （ 1 一 ヒ ド ロ キ シ シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ル ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 10, 11 - ジ ヒ ド ロ — 5 H - ジ べ ン ゾ [ a， d] シ ク ロ へ プ テ ン の 製 造 ：  5-[5-[N-benzyl-N-(1-Hydroxy-cyclo-methyl) methyl] butyl] butyl]-10, 11 -Dihydro — 5H-Dibenzo [a, d] Cyclone Production of ptene:
5 — ( 4 - ク ロ ロ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） ー 10，11ー ジ ヒ ド ロ - 5 H - ジ べ ン ゾ [ a， d] シ ク ロ へ プ テ ン 2.0 g , N - べ ン ジ ル 一 N - ( 1, — ヒ ド ロ キ シ シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ノレ ） ァ ミ ン 2.5 g , ョ ゥ ィ匕 ナ ト リ ゥ ム 2.0 g ·及 び ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 30ι 1の 混 合 物 を 100 て で 3 時 間 撹 拌 す る 。 冷 後 、 反 応 液 に 10% 炭 酸 カ リ ゥ ム を 加 ぇ ク ロ ロ ホ ル ム で 油 出 す - - る 。 油 出 液 を 水 ， 飽 和 食 塩 水 で 順 次 洗 浄 し た 後 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 ク ロ ロ ホ ル ム を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム — メ タ ノ ー ル （ 100: 3 ) で 溶 出 し て 目 的 物 2.3 g を 得 る 。 融 点 151〜 ： 153eC ( 酢 酸 ヱ チ ソレ - ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル か ら 再 結 晶 ) 5 — (4-chlorobutyryl amino)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclopentane 2.0 g, N- Benzyl N- (1, —Hydroxycyclohexyl) amine 2.5 g, Nylon Nadrome 2.0 g, and Dimethyl Stir the mixture of Leformamide 30ι1 with 100 for 3 hours. After cooling, add 10% carbonated carbonate to the reaction solution and oil out with chloroform. --Yes. The oil effluent is washed successively with water and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. The chloroform is distilled off, and the residue is applied to silica gel chromatography chromatograph, and the chloroform-methanol (100: It elutes in 3) to obtain 2.3 g of the target substance. Melting point 151~: 153 e C (acetic acid We Chi Sole - or we recrystallization di E Chi le E one Te Le)
実 施 例 7 Example 7
11 - [ 4 - [ N — べ 、ノ ジ ル - N 一 ( 2 ー 亍 ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル メ チ ル ） ァ ミ ノ ]プ チ リ ル ァ ミ ノ ] — ¾ 11一 ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン の 製 造 ：  11- [4- [N-B, Na-zyl-N- (2-dipropylhydranylmethyl) amino] butyl-ylamino] —¾11-1 Manufacture of hydrobenzo [b, e] chippin:
4 - [ N - べ ン ジ ル — N - ( 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル メ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] 酪 酸 2.0 g ， 1 — ェ チ ル — 3 — ( 3 - ジ メ チ ソレ ァ ミ ノ プ ロ ピ ル ） カ ル ポ ジ ィ ミ ド 塩 酸 塩 2.2 s 及 び ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 20 π】の 混 合 物 に 11— ァ ミ ノ - 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン 8 g を 加 ぇ 、 室 温 で 3 時 間 撹 拌 す る 。 反 応液 を 水 中 に 注 ぎ ト ル ヱ ン で 油 出 し 、 抽 出 液 を 水 洗 し た の ち 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 ト ル ェ ン を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ .一 に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 し て 目 旳 物 . 2.2 g を 油 状 物 と し て 得 る 。  4-[N-benzyl-N-(2-tetrahydropyranyl methyl) amino] butyric acid 2.0 g, 1-ethyl-3-(3-di- Methisolaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 2.2 s and dimethylformamide 20π] in a mixture of 11-amino-6 Add 8 g of, 11-dihydrobenzo [b, e] chipin and stir at room temperature for 3 hours. Pour the reaction solution into water, remove oil with a toluene solution, wash the extracted solution with water, and dry with magnesium sulfate. The toluene is distilled off, and the residue is applied to silica gel chromatography chromatograph, which is eluted with chloroform and the target substance is 2.2. g as an oil.
上 記 遊 離 塩 基 を 実 施 例 2 と 同 様 に 処 理 し て 目 的 物 の シ ュ ゥ 酸 塩 * 3 /2 水 和 物 を 得 る 。 融 点 90〜 93 （ ェ タ ノ ー ル 一 ジ ェ チ ル ェ ー テ ル か ら 再 沈 殿 ） - - 実 施例 8 The above-mentioned free salt group is treated in the same manner as in Example 2 to obtain the target oxalate * 3/2 hydrate. Melting point 90-93 (re-precipitation from ethanol one-jet-lether) --Example 8
11 - C 4 - ( N - べ ン ジ ル 一 N - シ ク ロ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ソレ ァ ミ ノ ] - N - メ チ ル 一 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン の 製 造 ：  11-C4- (N-benzyl-1N-cyclopropylamino) -butylisolamino] -N-methyl-1 11-dihydroben Production of zo [b, e] chippin:
4 - ( N - べ ン ジ ル — シ ク ロ プ ロ ビ ノレ ァ ミ ノ ） 酪 酸 1.5 g ， 1 — ェ チ ル - 3 — ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ ル ）カ ル ボ ジ ィ ミ ド 塩 酸 塩 1.5 g 及 び ク ロ ロ ホ ル ム 30 a 1 の 混 合 物 を 0 て で 1 時 間 撹 拌 す る れ に 11 - メ チ ル ァ ミ ノ - 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ビ ン 1.5 g を 加 ぇ 、 室 S で 3 時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 水 洗 し た の ち 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 し て 目 的 物 2.0 g を 油 状 物 と し て 得 る 。  4-(N-benzyl-cyclopropinovinylamino) butyric acid 1.5 g, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) A mixture of 1.5 g of rubodimide hydrochloride and 30a1 of chloroform was stirred at 0 ° C for 1 hour to obtain 11-methylamino-6, Add 1.5 g of 11-dihydrobenzo [b, e] chebin and stir in room S for 3 hours. After washing the reaction solution with water, dry it with magnesium sulfate. The solvent is distilled off, the residue is applied to silica gel chromatography chromatograph, and eluted with chloroform to obtain 2.0 g of the target substance as an oily substance. And get it.
マ ス ♦ ス ぺ ク ト ル mZz ： 456 ( M+ ) Mass ♦ Spectrum mZz: 456 (M + )
実 施 例 9 Example 9
5 — [ 4 - (N ， N — ジ べ ン ジ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 5 H — ジ べ ン ゾ [ a, d] シ ク ロ へ プ テ ン の 製 造 ： 5 — [4-(N, N — dibenzylamino) butyrilamino]-5 H — dibenzo [a, d] Manufacture of cyclohepten :
4 ( N ， N — ジ べ ン ジ ル ァ ミ ノ ） 酪 酸 1.0 g ， - ェ チ ル 一 3 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ ル ） カ ル ボ ジ ィ ミ ド 塩 酸 塩 1 g 及 び ク ロ ロ ホ ル ム 20 π 1の 混 合 物 を 0 'C で 1時 間 撹 拌 す る 。 こ れ に 5 - ァ ミ ノ - 5 H - ジ べ ン ゾ [a， d] シ ク ロ へ プ テ ン l .Ogを カ Π ぇ 、 室 温 で 2 時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 水 洗 し た 後 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 残 ¾ を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で 溶 出 し て 目 的 物 1.2 g を 得 る 。 融 点 139〜 140'C ( ク ロ ロ ホ ノレ ム - へ キ サ ン か ら 再 結 晶 ） 実 施 例 1 0 4 (N, N-dibenzylamino) butyric acid 1.0 g, -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide salt A mixture of 1 g of the acid salt and 20π of chloroform is stirred at 0'C for 1 hour. To this, the peptide l.Og is added to a 5-amino-5H-dibenzo [a, d] cyclone, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After washing the reaction solution with water, dry it with magnesium sulfate. Solvent And the residue is applied to silica gel chromatography chromatograph, and eluted with chloroform to obtain 1.2 g of the intended product. Melting point 139 to 140'C (Chloro-Honorem-recrystallized from hexane) Example 10
11— C 4 - [ N - べ ン ジ ル ( 2 - ァ セ ト キ シ ブ チ ル ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン の 製 造 ：  11—C4-[N-benzyl (2-acetoxybutyl) amino] butyrylamino] -11-dihydrobenzo [b, e] Production of chipin:
11 - [ 4 - [ N - べ ン ジ ル - N — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ブ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , e] チ ェ ビ ン 1.0 g の ピ リ ジ ン 10 π 1溶 液 に 無 水 酢 酸 0.5 g を 加 ぇ 、 室 温 で ー 夜 放 置 す る 。 応 液 を 水 中 に 注 ぎ ト ル ェ ン で 油 出 す る 。 油 出 液 を 水 洗 し た の ち 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 し て 目 的 物 0.9 g を 油 状 物 と し て 得 る 。  11-[4-[N-benzyl-N-(2-hydroxybutinole) amino] butyryl amino]-dihydrobenzene [b , e] Add 0.5 g of anhydrous acetic acid to a solution of 1.0 g of the pyridine 10 π 1 solution of the chevin and leave it at room temperature overnight. Pour the reaction solution into water and drain with a toluene. The oil effluent is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain 0.9 g of the target substance as an oily substance.
上 記 遊 離 塩 基 を 実 施 例 2 と 同 に 処 理 し て 目 的 物 の シ ュ ゥ 酸 塩 * 1 水 和 物 を 得 る 。 融 点 81〜 84'C ( ヱ タ ノ ー ル 一 ジ 'ェ チ ル ェ ー テ ル か ら 再 沈 殿 ）  The above-mentioned labile salt group is treated in the same manner as in Example 2 to obtain a target oxalate * 1 hydrate. Melting point 81-84'C (re-precipitation from ethanol)
実 施 例 1 1 〜 334 Example 1 1 to 334
対 応 す る 原 料 化 合 物 を 用 ぃ 、 実 施 例 1 〜 10と 同 様 に 反 応 * 処 理 し て 表 3 〜 10に 示 す 化 合 物 を 得 る 。  Using the corresponding raw material compound, the same reaction as in Examples 1 to 10 is performed *, and the compounds shown in Tables 3 to 10 are obtained.
( 以 下 余 白 ） - - 3 (The following margin) --3
Q Q
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
) マス ' スぺク トルにぉける m z (M+ ) (以下同じ） 3 ( 続 き ） n ι\ 4 Λ 融 点 ( ） ) Mz (M + ) for mass' spectrum (the same applies hereinafter) 3 (continued) n ι \ 4 Λ melting point ()
(再結晶又は再沈殿溶媒）  (Recrystallization or reprecipitation solvent)
30 3 C" C 4 Η 7 シュゥ酸塩 · 70〜 74 (Α-Ε) 30 3 C "C 4 Η 7 oxalate70-74 (Α-Ε)
0 2Η2θ  0 2Η2θ
31 C-C 5Η9 シュゥ酸塩♦ 94〜 97 (A- Ε)  31 C-C 5.9 oxalate ♦ 94-97 (A- Ε)
Q // 〃 90〜 94 (A - Ε) Q // 〃 90-94 (A-Ε)
// C* C 7 Hl3 シュゥ酸塩 * 90〜 94 (A - Ε)  // C * C 7 Hl3 oxalate * 90-94 (A-Ε)
3/2H20  3 / 2H20
34 〃 c-C aHis シュゥ酸塩♦ 86〜 89 (A- Ε)  34 〃 c-C aHis oxalate ♦ 86 ~ 89 (A- Ε)
H20  H20
35 〃 2 -ノルボルニル クェン酸塩 105〜110 (A- Ε) 35 〃 2-norbornyl citrate 105-110 (A- Ε)
36 〃 CH2CH=CH2 1/4H20 36 〃 CH2CH = CH2 1 / 4H20
37 〃 CH2CH=CMe 2 ー 126〜127 (A) 37 〃 CH2CH = CMe 2 ー 126〜127 (A)
38 CH2C≡CH 1/4H20 110〜111 (A-E)38 CH2C≡CH 1 / 4H20 110 ~ 111 (A-E)
39 〃 CH2-C-C3H5 〃 Il4〜ll5 (AE - H)39 〃 CH2-C-C3H5 〃 Il4 ~ ll5 (AE-H)
40 〃 CH2-C-C 5H9 シュゥ酸塩 · 78〜 84 (A - E) 40 〃 CH2-C-C 5H9 oxalate78-84 (A-E)
3/4H20  3 / 4H20
41 〃 CH2-C-C7H13 3/4E t OH 80〜 82 ( >A) 41 〃 CH2-C-C7H13 3 / 4E t OH 80 ~ 82 (> A)
42 (CH2)20H ー 115〜1Γ7 (E-H)42 (CH2) 20H ー 115〜1Γ7 (E-H)
43 〃 (CH2)30H シュゥ酸塩 · 73〜 75 (A - E) 43 〃 (CH2) 30H oxalate73-75 (A-E)
44 シュゥ酸塩♦ 8 88 (A - E) 44 oxalate ♦ 8 88 (A-E)
HaO  HaO
45 〃 (CH2)40H シュゥ酸塩 · 74〜 77 (A - E)  45 〃 (CH2) 40H oxalate74-77 (A-E)
3/4Η20  3 / 4Η20
46 〃 CH2C(OH)Me2 〃 86- 89 (A-E) 46 〃 CH2C (OH) Me2 〃 86-89 (A-E)
47 〃 CH2CC0 A c) e 2 油状物 （516) 47 〃 CH2CC0 A c) e 2 Oil (516)
48 〃 CH2C(0H)E t 2 ¾状物 （502) 48 〃 CH2C (0H) E t 2 物 (502)
,4 9 CH2C(0Ac)E t 2 油状物 （544) , 4 9 CH2C (0Ac) E t 2 oil (544)
50 〃 1/4H20 I84〜l85 (AE -Ή)  50 〃 1 / 4H20 I84〜l85 (AE -Ή)
51 〃 シュゥ酸塩 93〜 96 (A-E) 51 〃 oxalate 93-96 (A-E)
OH ー OH ー
3 ( 続 き ） 実施例 R4 Q 融 、  3 (continued) Example R4 Q fusion,
(再結晶又は再沈殿溶媒）  (Recrystallization or reprecipitation solvent)
52 C 油状物 (500) 53 * 92〜 95 (A - E) 54 C 献物 (514) 55 油状物 （556) 52 C oil (500) 53 * 92-95 (A-E) 54 C offering (514) 55 oil (556)
56 142〜143 (AE) 57 C 184·〜185 (ΑΕ-Η) 58 C 油状物 （542) 56 142 to 143 (AE) 57 C 184 to 185 (ΑΕ-Η) 58 C Oil (542)
59 油状物 （528)59 Oil (528)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
60 10卜 104 (A- Ε)  60 10 104 (A- Ε)
61 88〜 90 (A- Ε) 61 88 ~ 90 (A- Ε)
62 79〜 82 (A - Ε) 62 79-82 (A-Ε)
63 7 77 (A- Ε) 63 7 77 (A- Ε)
64 60〜 63 (A - Ε) 65 72〜 78 (A - Ε) - 66 70〜 78 (A - Ε) 64 60-63 (A-Ε) 65 72-78 (A-Ε)-66 70-78 (A-Ε)
67 76〜 82 (A - Ε) 67 76-82 (A-Ε)
68 98〜； 102 (A- Ε)68 98 ~; 102 (A-Ε)
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
69 (CH2)20 A c 88〜 90 (CH-H) 3 ( 続 き ） 69 (CH2) 20 A c 88 to 90 (CH-H) 3 (continued)
Figure imgf000042_0001
- - 4
Figure imgf000042_0001
- - Four
Q
Figure imgf000043_0001
Q
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
) m/z ( + ) (以下同じ） ) m / z ( + ) (the same applies hereinafter)
) 再結晶又は再沈殿溶媒 （以下同じ） 4 ( 続 き ） ) Recrystallization or reprecipitation solvent (the same applies hereinafter) 4 (continued)
ノレ ，
Figure imgf000044_0001
- 4 ( 続 き ）Nore,
Figure imgf000044_0001
-4 (continued)
Figure imgf000045_0001
4 ( 続 き ）
Figure imgf000045_0001
4 (continued)
Figure imgf000046_0001
5
Figure imgf000046_0001
Five
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
) マス' スぺク トルにぉける m/z (M+ ) (以下同じ） β ) M / z (M + ) to the mass' spectrum (the same applies hereinafter) β
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
0〜2  0-2
〜 (:V  ~ (: V
〜 (:V  ~ (: V
、 ,
3HV-
Figure imgf000049_0001
3HV-
Figure imgf000049_0001
へ What
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
- - 5 ( 続 き ）--5 (continued)
Figure imgf000051_0001
5 ( 続 き ）
Figure imgf000051_0001
5 (continued)
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
( 以 下余 白 ） 6 (Below margin) 6
、 · Q
Figure imgf000053_0001
実施例 Ri R4 R Q 融点 (て）又は マス♦スぺク トル | , · Q
Figure imgf000053_0001
Example Ri R4 RQ Melting point (te) or mass ♦ spectrum |
255 3 - F CH2CHMe CH2 255 3-F CH2CHMe CH2
OA c  OA c
256 2 -Me CH2CHE t  256 2 -Me CH2CHE t
OH  OH
257 3 - F CH2C(OH)M e 2  257 3-F CH2C (OH) M e 2
258 2 -Me 258 2 -Me
259 CH259 CH
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
260 (CH2)3Me CH2. 261 (CH2)4 e  260 (CH2) 3Me CH2. 261 (CH2) 4 e
262 c-C 3H5 262 c-C 3H5
263 3 - F CH2 -c-C βΗπ 263 3-F CH2 -c-C βΗπ
264 2 -Me CH2CH(OH) e 264 2 -Me CH2CH (OH) e
265 3 - F CH265 3-F CH
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0003
266 2 - e  266 2-e
267 CH2CHE 267 CH2CHE
OH  OH
268 CH2CHE  268 CH2CHE
OA c
Figure imgf000053_0004
OA c
Figure imgf000053_0004
* ) 再結晶又は再沈殿溶媒 （以下同じ） *) Recrystallization or reprecipitation solvent (the same applies hereinafter)
m/z (M+ ) (以下同じ） 表 6 ( 铙 き ）
Figure imgf000054_0002
m / z (M + ) (the same applies hereinafter) Table 6 (铙)
Figure imgf000054_0002
表 7Table 7
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0003
* ) m/z (M+ ) (以下同じ） *) m / z (M + ) (the same applies hereinafter)
寸 o l Dimensions o l
I  I
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
7 ( 続 き ） 7 (continued)
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
( 以 下 余 白 ） (The following margin)
- - 8--8
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
) m/z (M+ ) (以下同じ） ) m / z (M +) (the same applies hereinafter)
) 再結晶又は再沈殿溶媒 （以下同じ） 9 ) Recrystallization or reprecipitation solvent (the same applies hereinafter) 9
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
) 再結晶又は再沈殿溶媒 （以下同じ）  ) Recrystallization or reprecipitation solvent (the same applies hereinafter)
) m/z (M+ ) ) m / z (M + )
( 以 下 余 白 ） (The following margin)
- - 表 1 o
Figure imgf000059_0001
--Table 1 o
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
* ) マス · スぺク トルにぉける m/z ( + ) 実 施 例 1 〜 334 に ぉ け る 原 料 化 合 物 は 、 以 下 の 参 考 例 に 記 載 の 方 法 に ょ り 製 造 さ れ る 。 *) M / z ( + ) in mass spectrum The raw material compounds in Examples 1 to 334 are manufactured according to the method described in the following reference examples. It is made.
参 考 例 1 Reference Example 1
11 - ( 5 - ク ロ ロ バ レ リ ル ァ ミ ノ ） 一 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ビ ン の 製 造 ：  11- (5-Chlorovaleryl amino) -16,11-Dihydrobenzo [b, e] Chebin production:
11 ァ ミ ノ 6， 11 ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン 8.8 g , 5 ― ク ロ ロ 吉 草 酸 ク ロ リ ド 6. O g 及 び ジ ォ キ サ ン 100 a 1の 混 合 物 を 撹 拌 下 に 15時 間 加 熱 還 流 す る 。 浩 媒 を 減 圧 で 留 去 し 、 残 渣 を ェ タ ノ ー ル か ら 再 結 晶 し て 目 的 物 12. '5 g を 得 る 。 融 点 155〜 156て - - 参 考 例 2 〜 2 7 11 amino 6,11 dihydrobenzone [b, e] chippin 8.8 g, 5-chlorochlorovaleric acid chloride 6.Og and dioxan Heat and reflux the mixture of 100a1 under stirring for 15 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is recrystallized from ethanol to obtain 12.5 g of the desired product. Melting point 155-156 --Reference example 2 to 2 7
対 応 す る 原 料 化 合 物 を 用 ぃ 、 参 考 例 1 と 同 様 に 反 応 処 理 し て 表 11及 び 12$こ 示 す 化 合物 を 得 る 表 1 1 Use the corresponding raw material compound, and react it in the same way as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Tables 11 and 12 Table 11
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
) m/z (Μ+ ) (以下同じ） ) m / z (Μ + ) (the same applies hereinafter)
( 以 下 余 白 ） 表 1 2 (The following margin) Table 1 2
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
* ) m/z (M+ ) (以下同じ） 参 考 例 2 5 *) m / z (M + ) (the same applies hereinafter) Reference Example 25
5 - ( 4 — ク ロ ロ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） — 10, 11— ジ ヒ ド ロ - 5 H - ジ べ ン ゾ [ a d] シ ク ロ へ プ テ 'ン の 製 造 ：  5-(4-Chlorobutylylamino)-10, 11-Dihydro-5H-Gibenzo [ad] Production of cycloheptene:
対 応 す る 原 料 化 合 物 を 用 ぃ 、 参 考 例 1 と 同 様 に 反 応 ♦ 処 理 し て 目 旳 物 を 得 る 。 融 点 220 222°C ( ト ル ェ ン か ら 再 結 晶 ） 参 考 例 2 6 Use the corresponding raw material compound and react in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the target product. Melting point 220 222 ° C (recrystallized from toluene) Reference Example 2 6
11 - ( 4 - ク ロ ロ ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ） 一 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン - 5， 5 - ジ ォ キ シ ド の 製 造 ： 11- (4-Chlorobutylinolemino) 1-11Hydroxybenzo [b, e] Chepin-5, 5-Dioxide Production:
11 - ( 4 - ク ロ ロ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） — 6， 11一 ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ピ ン 5. G g を ク ロ ロ ホ ル ム 100 mlに 溶 解 し 、 こ れ に 氷 冷 下 m - ク ロ ロ 過 安 息 香 酸 12 g を 加 ぇ た 後 、 0 °C で 1 時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 10 % 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム ， 水 ， 飽 和 食 塩 水 で 順 次 洗 浄 し た の ち 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 を メ タ ノ ー ル か ら 再 結 晶 し て 目 的 物 5.1 g を 得 る 。 融 点 215〜 227°C _考 例 2 7 ' 11- (4-chlorobutyrylamino) — 6,11-dihydrobenzo [b, e] chepin 5. After dissolving the mixture in an ice-cooled solution, add 12 g of m-chloroperbenzoic acid under ice-cooling, and stir at 0 ° C for 1 hour. The reaction solution is washed successively with 10% sodium hydroxide, water, and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from methanol to obtain 5.1 g of the intended product. Melting point 215 to 227 ° C _ Consideration Example 2 7 '
11 - ( 4■ - ク ロ ロ プ チ リ ノレ ァ ミ ノ ） ー 6， 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , e] チ ェ ピ ン - 5 - ォ キ シ ド の 製 造 ：  11-(4 ■-Chloropterinoreamino)-6, 11-Dihydrobenzene [b, e] chippin-5-oxide:
11 - ( 4 一 ク ロ ロ ブ チ リ ノレ ァ ミ ノ ） ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e] チ ェ ピ ン 10 g を 塩 ィ匕 メ チ レ ン 500 a lに 溶 解 し 、 こ れ に 氷 冷 下 m - ク ロ ロ 過 安 息 香 酸 7.0 g を 加 ぇ た 後 、 室 温 で 30分 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 10 % 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム ， 水 ， 飽 和 食 塩 水 で 順 次 洗 浄 し た 後 、 硫 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 す る 。 塩 ィヒ メ チ レ ン を 留 去 し 、 残 渣 を ク ロ ロ ホ ル ム - へ キ サ ン か ら 再 結 晶 し て 目 的 物 8.0 g を 得 る 融 点 210〜 212 °C — 実 施 例 335 11- (41-chlorobutyrolamino) -6,11-dihydrobenzo [b, e] 10 g of chepin is added to Shiridani Methylene 500 al M-chloroperbenzoic acid (7.0 g) under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is washed sequentially with 10% sodium hydroxide, water, and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. The salt is distilled off, and the residue is recrystallized from chloroform-hexane to obtain 8.0 g of the target substance. Melting point 210-212 ° C — Example 335
錠 剤  Tablets
11 - [ - ( 4 - メ チ ル べ ン ジ ル ） 一 N - ( l - ヒ ド ロ キ シ シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ル ）ァ ミ ノ ]ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] ー11-[-(4-Methylbenzyl) -N- (l-Hydroxycyclohexylmethyl) amino] butylylamino] ー
6, 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , e] チ ェ ピ ン 10 g ト ゥ モ ロ コ シ デ ン プ ン ♦ ♦♦ 33 g 乳 糖 70 g 結 晶 セ ル ロ 一 ス 30 g ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ 一 ス ♦♦♦ 5 g 軽 質 無 水 ケ ィ 酸 1 g ス テ ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム ♦ 1 g 常 法 に 従 っ て 、 上 記 各 成 分 を 混 和 し 、 顆 粒 状 と し 、 圧 縮 成 型 し て 1 錠 150 mg の 绽 剤 1000錠 を 調 製 す る 。 6, 11-dihydrobenzazo [b, e] chippin 10 g stomach starch ♦ ♦♦ 33 g lactose 70 g crystal cellulose 30 g Hydroxyprobyl cellulose ♦♦♦ 5 g Light water-free calcium acid 1 g Stearate acid magnesium ♦ 1 g Then, the above ingredients are mixed together to form condylar granules, and compressed to form 1,000 tablets of 150 mg each.
実 施 例 336 Example 336
カ プ セ ル 剤  Capsule agent
11— [ 4 — ( N - べ ン ジ ル シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ソレ ァ ミ ノ ] - 3 ー フ ル ォ ロ 一 6， 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b， e ] チ ェ ビ ン 20 g ト ゥ モ ロ コ シ デ ン プ ン 42 g 乳 糖 10 g 結 晶 セ ル ロ ス 25 g ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ス 2 S 軽質 無 水 ケ ィ 酸 0.5 g ス テ ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム '♦ ♦ 0.5 g 常 法 に 従 っ て 、 上 記 各 成 分 を 混 和 し 、 顆粒 状 と し た も の を カ プ セ ル 1000個 に 充 塡 し 、 1 個 100 mg の カ プ セ ル 剤 を 調 製 す る 。 11— [4— (N-benzylcyclohexylmethylamino) butyricolemino] -3-3-Fluoro-1,6,11—dihydro Gibenzo [b, e] Chebin 20 g Tomo sorghum starch 42 g Lactose 10 g Crystalline cellulosic 25 g Hydroxypropinole Loss 2 S 0.5 g of light anhydrous anhydrous caustic acid magnesium stearate '♦ ♦ 0.5 g According to a conventional method, the above components are mixed to form a granule. Fill 1000 capsules and prepare 100 mg capsules each.
産 業 上 の 利 用 可 能性 Industrial availability
以 上 の ょ ぅ に 、 本 癸 明 の 式 （ I ) の 化 合物及 び そ の 生 理 旳 に 許 容 さ れ る 塩 類 は 、 カ ル シ ゥ ム 拮 抗剤 と し て 、 ヒ ト を 含 む 哺乳 動 物 の 高 血 圧 症及 び ノ 又 は 虚 血 性 心 疾 患 の 予 防 及 び 治 療 に 有用 で ぁ る 。  As mentioned above, the compounds of the present invention and the salts of the compounds of the formula (I) of the present invention, and the salts permitted in the process thereof, are considered as calcium antagonists and are considered as human antagonists. The present invention is useful for prevention and treatment of hypertension and / or ischemic heart disease in mammals containing the same.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. ー 般 式 1. ー General formula
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
[ 式 中 、 Y - Z は - CH2 ー CH=CH— 又 は — CH2CH2- を Wherein, Y - Z is - CH 2 over CH = CH- or - CH 2 CH 2 - and
(O)a  (O) a
意 味 し 、  Meaning,
R i及 び R 2 は 同 ー 又 は 異 な っ て そ れ ぞ れ 、 水 素 ， A ロ ゲ ン ， Ci〜 C8 ァ ル ÷ ル 又 は Ci〜 C6 ァ ル コ キ シ を 意 味 し 、 Rsは 水 素 ， Ci〜 Csァ ル キ ル 又 は Ci〜 Csァ ル コ キ シ を 意 味 し 、 R i及beauty R 2 are also the same over the Re their in Tsu Do different respectively, hydrogen, A b gain down, Ci~ C 8 § Le ÷ Le or meaning the Ci~ C 6 § le co key sheet And Rs means hydrogen, Ci to Cs alkyl, or Ci to Cs alkyl.
R 4は 水 素 ， C 1 〜 C 12ァ ル キ ル ， 1 位 以 外 の 炭 素 が ヒ ド ロ キ シ ， C 1 〜 C 8 ァ ル コ キ シ ， ォ キ ソ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ た C 2 〜 C sァ ル キ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 〜 C 10ァ ル ケ ニ ル ， C 3 〜 C 10ァ ル キ ニ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シーノレ ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 〜 C 12 シ ク ロ ァ ル キ ル ， フ ェ ニ ルヽ 単 環 性 へ テ ロ ァ リ 一 ル 又 は 置 換 基 を 有 す る Ci Csァ ル キ ル （ 該 置 換 基 は カ ル ボ キ シ ， C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， カ ル バ モ ィ ル ， N — ( C 1 〜 C 6 ァ ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ル ， N ， N - ジ R 4 is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, carbon other than the first position is hydroxy, C 1 -C 8 alkyl, oxo or asoxy. C2 to Cs replaced by rox, possibly replaced by hydro or aqua. I C 3 ~ C 10 § Le Quai d Le, C 3 ~ C 10 § Le key two Le, is rather also Yo Ri inhibit mud key sheet in case is replacement in § Shinore O key sheet Te I also Yo I C 3 ~ C 12 shea click b § Le key Le, full E double Ruru Ci Cs § Le key Le (said substitution group Te to monocyclic b § Li one le or you have a substitution group Is a cardbox, a C2 to C7 alkalonic carbonil, a carbamba, N— (C1 to C6 alkaryl) a carbamba, N, N-
( C 1 〜 C 6 ァ ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は ァ シ ノレ ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C 3 〜 C 12 シ ク ロ ァ ノレ キ ル ， C 5 〜 C 10 シ ク ロ ァ ル ケ ニ ル ， 単 環 性 飽 和 複 素 環 ， 場 合 に ょ り 1 〜 2 個 の ハ ロ ゲ ン ， d 〜 C 6 ァ ル キ ノレ も し く は C 1 〜 C sァ ル コ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ フ ヱ ニ ル 又 は 単 環 性 へ テ ロ ァ リ 一 ル で ぁ る ）を 意 味 し 、 (C1 to C6 alkyl) Calva model It may be replaced by a kishi or a kashikorokeki. C3 to C12 cyclokanol, C5 to C10 cyclokenyl, Monocyclic saturated complex rings, in each case one to two halogens, d to C6 substituted by alkyl or C 1 to Cs alkoxy Tertiary to vinyl or monocyclic)
R5 は フ ニ ル ， 1 〜 3 個 の 置 換 基 を 有 す る フ - ニ ル （該 置 換 基 は ハ ロ ゲ ン ， ヒ ド ロ キ シ ， ニ ト ロ ， Ci〜 C6 ァ ル キ ソレ ， ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ ， Ci〜 Ceァ ル コ キ シ ， Ci〜 C6 ァ ノレ キ ノレ チ 才 ， ァ シ ノレ ォ キ シ ， ァ ミ ノ ， ァ シ ル ァ ミ ノ ， シ ァ ノ ， C 2 〜 C 7 ァ- ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， カ ル バ モ ィ ル ， N - ( C ί〜 C 6 ァ ル キ ル ） カ ル バ 乇 ィ ル 又 は N , N - ジ （ C 1 〜 C 6 ァ ル キ ル ） カ ル バ モ ィ ソレ で ぁ り 、 2 個 の 置 換 基 が 隣 接 す る と き は ー 锗 に な っ て Ci〜 C2 ァ ル キ レ ン ジ ォ キ シ を 形 成 し て ぃ て も ょ ぃ ）又 は 単 環 性 へ テ ロ ァ リ ー ル を 意 味 し 、 W は Ci〜 Ci2ァ ル キ レ ン を 意 味 し 、 R 5 is full two Le, off you have a 1-3 substitution groups - two Le (said substitution group C b gain down, heat mud key sheet, two collected by filtration, Ci~ C 6 § Le · The Sole, Application Benefits full O b main switch Honoré, Ci～ Ce § le co key sheet, Ci~ C 6 § Honoré key Honoré Ji old, § shea Honoré O key sheet, § Mi Bruno, § Shi Le § Mi Bruno , Cyano, C2 to C7 carboxy carbonyl, carbamba, N- (C C to C6 carbyl) carbyl or N, N-di (C1 to C6 alkyl) Calvamoisole. When two replacement groups are adjacent to each other, they become Ci to C2. (While it means forming a tertiary to monocyclic), W means Ci to Ci2 aralkyl. Then
X は 単 結 合 ， 場 合 に ょ り C 2 〜 C 7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル も し く は - C H - ( 式 中 、 R 8 は 水 素 又 は ァ シ ル で ぁ り 、 X is a single binding, Yo Ri C 2 ~ C 7 rather also § Le breath imposes Le ball two Le in case - CH - (wherein, R 8 is hydrogen or Ri § in § Shi Le ,
(CH2)b (CH 2 ) b
0R6 ' b は 1 又 は 2 で ぁ る ）で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C 〜 C s ァ ソレ キ レ ン ， 又 は -0- , -S- , - CH- ( 式 中 、 R8 は 0R 6 'b is 1 or Ru § 2) in replacement has been I Yo I C ~ be C s § Sole key Les emissions, also -0-, -S-, - CH- (wherein , R 8
OR6 OR 6
前 掲 に 同 じ も の を 意 味 す る ） 及 び - CH = CH- か ら 選 ば れ る 基 で 中 断 さ れ て ぃ る か 、 又 は こ れ ら の 基 を 介 し て R5 と 結 合 す る Ci〜 C6 ァ ル キ レ ン を 意 味 し 、 The same as above) and-CH = CH- Is interrupted by Re that group or Ru I, or to agree taste Ci~ C 6 § Le key les down you R 5 and joins with via this is these groups,
a は 0 〜 2 の 整 数 を 意 味 す る 。 但 し 、 前 記 定 義 に ぉ け る フ ュ ニ ル に ぉ ぃ て 2 個 の 置 換 基 が 存 在 す る 場 合 に は 、 こ れ ら は 同 ー 又 は 異 な っ て ぃ て も ょ ぃ 。 ]  a means an integer from 0 to 2. However, if two substituting groups are present in the funnel defined in the preceding definition, they may be the same or different. Yeah. ]
で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。 A compound represented by the formula: or a physiologically acceptable salt thereof.
2. 及 び R2 の ー 方 が 水 素 で ぁ り 、 他 方 が 水 素 ， ハ ロ ゲ ン ， C 1〜 C 3 ァ ル キ ル 又 は C 1〜 C 3 ァ ル コ キ シ で ぁ り 、2.及beauty R of over towards 2 Ri § with hydrogen, the other person is hydrogen, C b gain down, the C. 1 to C 3 § Le key Le also in C. 1 to C 3 § le co key sheet § ,
R3 が 水 素 で ぁ り 、 Wが - (CH2) n - で 、 n が 1 〜 5 の 整 数 で ぁ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。 R 3 is hydrogen, W is-(CH 2 ) n- , and n is an integer of 1 to 5. Claims The compound or its raw material as described in paragraph 1 Salt that is reasonably acceptable.
a Y-Z が - CH2S— 又 は - CH = CH—で ぁ り 、 Ri及 び R2 の ー 方 が 水 素 で ぁ り 、 他 方 が 水 素 ， フ ッ 素 又 は メ チ ル で ぁ り 、 R 3 が 水 素 で ぁ り 、 R 4 が C 1 〜 C 8 ァ ル キ ル ， 1 位 以 外 の 炭 素 が ヒ ド ロ キ シ ， C i〜 C 3 ァ ル コ キ シ ， ォ キ ソ も し く は C 2〜 C7 ァ ル カ ノ ィ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ た C2〜 C6 ァ ル キ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C<！〜 C8 ァ ノレ ケ ニ ル ， C3 〜 C8 シ ク ロ ァ ル キ ル ， 置 換 基 を 有 す る Ci Csァ ル キ ル （ 該 置 換 基 は 、 C 2〜 C7 ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル ， 場 合 に ょ り ヒ ド ロ キ シ も し く は C 2〜 C 7 ァ ル カ ノ ィ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ て ぃ て も ょ ぃ C3 〜 C8 シ ク ロ ァ ル キ ノレ ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ノレ 又 は テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル で ぁ る ） で ぁ り 、 R5 が 1 〜 2 個 の z、 ロ ゲ ン ， ニ ト ロ ， C _C 3 ァ ル キ ル c c3 ァ ル コ キ シ も し く は c c ァ ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ も し く は 1 個 の メ チ レ ン ジ ォ キ シ で 置 換 さ れ た フ ヱ ニ ル 又 は ピ リ ジ ル で ぁ り 、 wが ト リ メ チ レ ン で ぁ り 、 X が -(CH2)P— V- で 、 V が 単 結 合 ， - 0 - 又 は - CH- ( 式 中 、 R6' は 水 素 又 は C2 〜 C7 ァ ル カ ノ ィ a YZ is - CH 2 S- or - CH = CH- in § Ri, Ri及Beauty R of over towards 2 Ri § with hydrogen, the other person is hydrogen, the full Tsu containing also at main switch le § R 3 is hydrogen, R 4 is C 1 -C 8 alkyl, carbon other than the first place is hydroxy, C i -C 3 alkyl, o key also rather the C. 2 to C 7 § Le Ca Roh I le O key sheet in replacement has been C 2 ~ C 6 § Le key Le, Yo Ri arsenide mud key sheet in replacement of the case Seo C <! ~ C 8 § Honoré Ke D Le, C 3 ~ C 8 shea click b § Le key Le, substitution group Ci Cs § Le key Le you have a (said substitution groups, C. 2 to C 7 § le co · the over-le ball two Le, is rather to be Yo Ri human mud key to case C 2~ C 7 § Le mosquitoes Roh I Lumpur O key verse replacement by Yo I C 3 even if I have - C 8 Shi click b § Le key Honoré, Te preparative La inhibit mud unfavorable Honoré or Ri § in § Ru) at Te preparative La inhibit mud pin la d Le, R 5 is 1 to 2 z, b Gen, Nitro, C _C 3 § Le key Le cc 3 § le co key sheet is also rather is rather also cc § Le mosquitoes Bruno I le § Mi Bruno is substitution by one main switch les emission di O key sheet off W is a trimethylene, W is a trimethylene, X is-(CH 2 ) P—V-, and V is a single bond, -0- or- CH- (wherein, R 6 ′ is hydrogen or C 2 -C 7 alkanoy.
OR6' OR 6 '
ル で ぁ る ） で ぁ り 、 P が 1 又 は 2 で ぁ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。 A compound as defined in paragraph (1), or a physiologically acceptable salt thereof, wherein P is 1 or 2.
4. ー 般 式 4. ー General formula
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
[ 式 中 、 Ri' は 水素 ， 2 位 の メ チ ル 又 は 3 位 の フ ッ 素 を 意 味 し 、 は 〜 Cs ァ ル キ ル ， 2 位 が ヒ ド ロ キ シ も し く は C 2〜 C 7 ァ ル カ ノ ィ ノレ ォ キ シ で 置 換 さ れ た C 3 〜 [Wherein Ri 'means hydrogen, methyl at position 2 or fluorine at position 3, is ~ Cs alkyl, and position 2 is hydroxy or C 2. ~ C7 C3 replaced by alkano-no-reoxy
C 5 ァ ル キ ル ， C 3〜 C 7 シ ク ロ ァ ル キ ル ， （ C 3〜 C 7 シ ク ロ ァ ノレ キ ノレ ） メ チ ノレ , 1 — ヒ ド ロ キ シ シ ク ロ へ キ シ ル メ チ ル ， 2 - テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ノレ メ チ ル 又 は 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル メ チ ル を 意 味 し 、 R5' は フ ノレ ， フ ジレ ォ ロ フ ヱ ニ ゾレ ， ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ， メ チ ル フ ル ， ジ メ ト キ シ フ ヱ 二 ノレ ， 3» 4 - メ チ レ ン ジ ォ キ シ フ ヱ ニ ル 又 は 3 C5 alkyl, C3 to C7 cycloalkyl, (C3 to C7 cycloalkyl) methyl, 1 — Hydrocyclo Shi Le main Ji Le, 2 - Te DOO La inhibit mud off Li Honoré main Chi le or 2 - Te DOO La inhibit mud pin la d Le main Chi le and meaning taste, R 5 'is off Honoré, off Zirolopanizole, Chlorovinyl, Methylfur, Dimethoxinole, 3 »4-Methylenoxyphenyl and Is 3
- ビ リ ジ ル を 意 味 す る 。 但 し 、 前 記 定 義 に ぉ け る 非 置 換 又 は 置 換 ァ ル キ ル は 1 位 で 分 技 し て ぃ る こ と は な ぃ 。 ] で 表 さ れ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。 -Means the bill. However, the non-replacement or replacement files defined in the preceding definition shall not be divided at the first place. ] The scope of the claim represented by (1) A compound described in paragraph (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
5. — 般 式  5. — General formula
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
( 式 中 、 Y— Z ， Ri , R2 , R3 , R4， R5 , W及 び X は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る 定 義 に 同 じ で ぁ る 。 ） (Wherein, Y- Z, Ri, R 2 , R 3, R 4, R 5, W及Beauty X is Ru § is same as the definition that only per cent to billed range first term in.)
で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 製 造 法 に ぉ ぃ て 、 According to the method for producing a compound represented by the formula or a physiologically acceptable salt thereof,
( a ) R4が フ ル 及 び 単 環 性 へ テ ロ ァ リ ー ル 以 外 の 基 で ぁ り 、 X が 単 結 合 以 外 の 基 で ぁ る 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 得 る た め に 、 ー 般 式 (a) R 4 is a group other than tertiary or full-ring to monocyclic, and X is a group other than a single bond or a compound thereof In order to obtain a salt that is acceptable for
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
( 式 中 、 Y-Z , Ri , R2 ， R3 及 び Wは 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る 定 義 に 同 じ で ぁ り 、 T は ァ ル コ ー ノレ の 反 応 性 ェ ス テ ル 残 基 を 意 味 す る 。 ） (Wherein, YZ, Ri, R 2, R 3及beauty W is Ri § is same as the definition that only per cent in the first term range of invoiced, T is Reactive E of § le co over Honoré It means the residue of the still.)
で 表 さ れ る 化 合 物 と ー 般 式 The compound represented by and the general formula
R4'  R4 '
HN  HN
X'— Rs  X'— Rs
( 式 中 、 R 5 は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る 定 義 に 同 じ で ぁ り 、 x' は 単 結 合 以 外 の 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る X の 定 義 と 同 じ で ぁ り 、 R4' は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る の 定 義 と 同 じ で ぁ る が 、 フ - ニ ル 又 は 単 環 性 へ テ ロ ァ リ ー ル で ぁ る 場 合 を 除 く 。 ） (Wherein, R 5 is the same as defined in paragraph 1 of the scope of the claim. Where x 'is the same as the definition of X in the scope of claim 1 other than a single bond, and R4' is in scope 1 of the claim. Same as the definition, except in the case of phenyle or monocyclic territory. )
で 表 さ れ る ィヒ 合 物 と を 反 応 さ せ る か 、 又 は Reacts with the compound represented by
( b ) 般 式  (b) General formula
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
( 式 中 、 Y- Z , Ri , R2及 び R3 は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る 定 義 に 同 じ で ぁ る 。 ） (Wherein, Y- Z, Ri, R 2及beauty R 3 is Ru § is same as the definition that only per cent to billed range first term in.)
で 表 さ れ る 化 合 物 と 、 ー 般 式 And a compound represented by the general formula
R4  R4
HOOC一 W— N  HOOC-I W— N
X— Rs  X— Rs
( 式 中 、 R4 , Rs , W 及 び X は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に ぉ け る 定 義 に 同 じ で ぁ る 。 ） (In the formula, R4, Rs, W and X are the same as defined in paragraph 1 of the claim.)
で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 反 応 性 誘 導 体 と を 反 応 さ せ 、 構 造 中 に ヒ ド ロ キ シ を 有 す る 生 成 物 が 得 ら れ た と き は 、 所 望 に ょ り 該 ィ匕 合 物 を ァ シ ル ィヒ す る こ と に ょ り 対 応 す る ァ シ ル 誘 導 体 に 変 換 し 、 及 び ノ 又 は 所 望 に ょ り 生 成 物 を 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 に 変 換 す る こ と を 特 徵 と す る 製 造 法 When a compound represented by the formula (1) is reacted with a reactive derivative thereof, and a product having a hydroxy in the structure is obtained, Converting the compound to a corresponding acyl conductor according to your wishes, and / or producing it according to your wishes A manufacturing method that features the conversion of a substance to a physiologically acceptable salt.
a 該 化 合 物 が 請 求 の 範 囲 第 2 〜 4 項 の ぃ ず れ か の 化 合 物 又 は そ の 生 理 旳 に 許 容 さ れ る 塩 で ぁ る 請 求 の 範 囲 第 5 項 記 載 の 製 造 法 。 a. The compound is any of the compounds described in paragraphs 2 to 4 of the scope of the claim. The manufacturing method described in Paragraph 5 of the scope of the claim made with a salt acceptable to the compound or its physiological substance.
7. 請 求 の 範 囲 第 1 〜 4 項 の ぃ ず れ か の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 及 び 製 剤 用 担 体 を 含 有 す る 医 薬 組 成 物 。  7. Scope of the claim A pharmaceutical composition containing any of the compounds in paragraphs 1 to 4 or a physiologically acceptable salt thereof and a carrier for the drug product. A product.
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