WO1985004873A1 - Imined synthesis compounds containing a quaternary chiral carbon atom, preparation and utilization thereof - Google Patents

Imined synthesis compounds containing a quaternary chiral carbon atom, preparation and utilization thereof Download PDF

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WO1985004873A1
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chiral
imine
carbon atoms
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Michel Pfau
Jean D'angelo
André Guingant
Gilbert Revial
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Pfau, Jean
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Definitions

  • the present invention relates to synthetic compounds having a chiral quaternary carbon atom, a general method of synthesis by asymmetric induction of these compounds as well as their application in obtaining organic products, in particular natural products.
  • Another object of the present invention is therefore a general method of synthesis which makes it possible to avoid recourse to methods of resolution by resolution of the racemates and to directly obtain products of satisfactory optical purity.
  • the present invention relates to the elective preparation of one or the other of the two enantiomers of a synthetic imine compound containing in particular a quaternary chiral carbon atom and a functionalized group located respectively in ⁇ and in ⁇ of the imine function, as well as a chiral carbon atom linked to the nitrogen of this imine function and having the formula
  • R 1 represents one of the following functionalized groups: CN, NO 2 , COR 9 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , SO 2 R 12 ;
  • R 2 is H or has the same meaning as R 1 ;
  • - R 3 is H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or the group OR 12 ; - R 4 and R 5 represent an alkyl containing from 1 to 10 carbon atoms, an aryl or one of the groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 , (CH 2 ) 2 OR 10 , (CH 2 ) 3 OR 10 , COR 10 , C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R ' 2 ; R ' 1 , R' 2 and R ' 3 being chosen from the same substituents respectively as R 1 , R 2 and R 3 , but at least one being different from its counterpart, and R 4 and R 5 are different, and
  • R 6 is H, aryl, COOR 12 , an saturated or unsaturated alkyl and containing from 1 to 8 carbon atoms or
  • R 4 and R 6 form a ring comprising from 4 to 8 carbon atoms, which can include a carbonyl group located at ⁇ of the chiral carbon or which can be condensed to an aromatic ring at ⁇ , ⁇ of the imine group, and for the rings with 6, 7 or 8 carbon atoms, which may include a carbonyl group located at p of the chiral carbon or, which may be condensed to an aromatic ring at ⁇ , ⁇ of the chiral carbon;
  • R 7 represents an aryl, a branched alkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl containing 5 or 6 carbon atoms or the group COOR 12 ;
  • R 8 represents a linear alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms
  • R 9 represents H, an alkyl containing from 1 to 7 carbon atoms, (CH 2 ) 3 COOR 10 , an aryl or a halogen;
  • R 10 and R 11 represent H, an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms or an aryl, may be equal or different or be linked to form a heterocycle of 5 or 6 atoms;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings indicated above.
  • one of the two diasterequals / imine of possible reoisomers of formula (1) is predominantly obtained (> 95%) despite the fact that the imine of formula (3) is a mixture containing appreciable amounts its two chiral diastereoisomers.
  • the compounds according to the present invention have a structure according to formula (1) in which:
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning indicated above;
  • R 3 is H or CH 3 ;
  • R 4 and R 6 form a ring with 4, 5 or 6 carbon atoms of structure
  • n and m are 0 or 1
  • R 13 , R 14 and R 15 are H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms or OR 12 , the OR 12 groups possibly forming a ring of 5 to 7 atoms
  • R 16 is H or has the same meaning as R 5 , and
  • R 8 is CH 3 .
  • R 1 , R 7 , R 16 and n have the meanings indicated above, and
  • R 5 is an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, an aryl or one of the following groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 and
  • the first example concerns the chiral imine of formula
  • A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- or represents a doubly bound oxygen atom
  • A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- the product resulting from the selective hydrolysis of the imine function is cyclized between the carbon atom located at ⁇ of the ketone group of the side chain and the ketonic grouping of the cycle to give a key intermediate in the synthesis of interesting steroids.
  • A represents an oxo group, the compound is cyclized directly, in an analogous manner.
  • octahydroindolic alkaloids such as those of the families Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma and Strychnos, some of which are anti-tumor.
  • the enantioselective ⁇ -alkylation of the imines of formula (3) with the electrophilic olefins of formula (2) according to the present invention is carried out according to a general alkylation method already described for imines derived from non-chiral amines, for example: M. Pfau and C. Ribière, Chem. Comm., 66 (1970); Ibid. , Bull. Soc. Chim. Fr., 2584 (1971); Ibid., 776 (1976); B. de Jeso and J.-C. Pommier, Chem. Comm., 565 (1977); M. Pfau and J. Ughetto-Monfrin, Tetrahedron, 35, 1899 (1979); M. Pfau, J. Ughetto-Monfrin and D. Joulain, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979).
  • the process for the preparation of the chiral imine compounds of the present invention is a new type of asymmetric induction by ⁇ alkylation of chiral copine imines with electrophilic olefins.
  • At least one of the substituents in ⁇ of the imine function is functionalized, in particular by functions useful for subsequent synthesis steps: nitrile function, nitro, carbonyl, carboxylate, amide, sulfone, for example.
  • the compounds of the present invention are thus very useful synthesis intermediates and make it possible to obtain natural synthetic compounds that the prior art did not make it possible to obtain.
  • the compounds of formula (1) are obtained with an excellent chemical yield which is generally more than 80%.
  • the optical purity of the compound obtained is very high. It generally reaches more than 90%.
  • a product is obtained whose optical purity is 91 %.
  • ketones obtained have a functionalized group chain (R 1 in formula (8)) located on the chiral carbon, making it possible, by various successive stages, to synthesize chiral compounds of great interest, such as octalones, ⁇ -spiranic compounds, etc. ., mentioned above.
  • the chiral diketone (11) of Example 1 can be cyclized by the method usually used with the racemic compound (CH 3 ONa / CH 3 OH, 35 ° C, 1 hour). After purification by "flash” chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20), the octa lone (-) - (R) known (CR Johnson and JR Zeller, J. Amer. Chem. Soc.
  • methyl-1 tetralone-2 is imitated by (-) - (S) -phenyl-1 ethylamine by the azeotropic method (benzene, 5 hours).
  • the crude imine obtained is alkylated with methylvinylketone (THF, five days at room temperature), to give the addition imine of formula

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Abstract

Optically active organic synthesis compounds having a high optical purity (E), and having particularly a functionalized quaternary chiral carbon atom in position alpha of an imine function. It also relates to a general method for the enantioselective synthesis of said compounds with a high chemical yield by alkylation of an amine (C) (derived from a racemic alpha, alpha-disubstituted carbonylated compound (A) and from a primary chiral amine (B)) by the electrophilic olefines (D). Another aspect of the present invention relates to the utilization of said compounds (E) to obtain key intermediaries and natural chiral products, particularly by hydrolysis (with recovery of the chiral amine (B)) and cyclization.

Description

COMPOSÉS IMINES DE SYNTHÈSE CONTENANT UN ATOME DE CARBONE QUATERNAIRE CHIRAL, LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION. SYNTHETIC IMINE COMPOUNDS CONTAINING A CHIRAL QUATERNARY CARBON ATOM, THEIR PREPARATION AND THEIR USE.
La présente invention concerne des composés de synthèse possédant un atome de carbone quaternaire chiral, une méthode générale de synthèse par induction asymétrique de ces composés ainsi que leur application à l'obtention de produits organiques, en particulier de produits naturels.The present invention relates to synthetic compounds having a chiral quaternary carbon atom, a general method of synthesis by asymmetric induction of these compounds as well as their application in obtaining organic products, in particular natural products.
L'intérêt de tels composés pour la synthèse de produits naturels est évident car ce type de structure avec un atome de carbone quaternaire chiral se rencontre fréquemment dans les produits naturels et leurs intermédiaires de synthèse. Toutefois, il est bien connu que dans le cas des produits naturels contenant un ou plusieurs carbones asymétriques, l'activité biologique d'un énantiomère peut différer considérablement de celle de son inverse optique. Un autre objet de la présente invention est donc une méthode générale de synthèse qui permette d'éviter le recours à des méthodes de résolution par dédoublement des racémiques et d'obtenir directement des produits de pureté optique satisfaisante.The interest of such compounds for the synthesis of natural products is obvious because this type of structure with a chiral quaternary carbon atom is frequently encountered in natural products and their synthesis intermediates. However, it is well known that in the case of natural products containing one or more asymmetric carbons, the biological activity of an enantiomer can differ considerably from that of its optical reverse. Another object of the present invention is therefore a general method of synthesis which makes it possible to avoid recourse to methods of resolution by resolution of the racemates and to directly obtain products of satisfactory optical purity.
Toutefois, la construction enantioselective de sites quaternaires est très difficile. Cette construction peut être effectuée par alkylation. Seuls des procédés restreints à un type très particulier de composés ont été décrits jusqu'à présent.However, enantioselective construction of quaternary sites is very difficult. This construction can be carried out by alkylation. Only methods restricted to a very particular type of compound have been described so far.
En effet, un seul mémoire apparenté à la présente invention et publié dans la littérature, décrit des synthèses par induction asymétrique qui ne peuvent conduire qu'à des cyclanones disubstituées en position α, α par un groupe phényle et un groupe alkyle non fonctionnalisé (S.I. Hashimoto et K. Koga, Tetrahedron Letters, 573 (1978)).Indeed, a single memory related to the present invention and published in the literature, describes asymmetric induction syntheses which can only lead to cyclanones disubstituted in position α, α by a phenyl group and an non-functionalized alkyl group (SI Hashimoto and K. Koga, Tetrahedron Letters, 573 (1978)).
Une autre synthèse décrite dans la littérature, analogue dans ses restrictions à celle décrite ci-dessus, présente un degré de généralisation encore moindre puisqu'elle est restreinte à une cyclanone de départ très particulière (Ulf-H. Dolling, P. Davis et E.J.J. Grabowski, J. Amer. Chem. Soc, 106, 446 (1984)). Deux autres synthèses par induction asymétrique concernent également des cyclanones de départ particulières puisque la position α' ,β' est bloquée par la présence d'un cycle aromatique condensé (K. Hermann et H. Wynberg, J. Org. Chem., 44, 2238 (1979) ;D.J. Cram et G.D.Y. Sogah, Chem. Comm., 625 (1981)). Dans un cas, la méthodologie employée permet alors d'obtenir des cyclanones dont l'un des substituants en α peut être un groupe alkyle fonctionnalisé ; cependant l'autre groupement en α est impérativement constitué par un groupe carboxylate activant.Another synthesis described in the literature, analogous in its restrictions to that described above, presents an even lower degree of generalization since it is restricted to a very particular starting cyclanone (Ulf-H. Dolling, P. Davis and EJJ Grabowski, J. Amer. Chem. Soc, 106, 446 (1984)). Two other asymmetric induction syntheses also relate to particular starting cyclanones since the position α ', β' is blocked by the presence of a condensed aromatic cycle (K. Hermann and H. Wynberg, J. Org. Chem., 44, 2238 (1979); DJ Cram and GDY Sogah, Chem. Comm., 625 (1981)). In one case, the methodology used then makes it possible to obtain cyclanones in which one of the substituents in α may be a functionalized alkyl group; however, the other group at α is imperatively constituted by an activating carboxylate group.
La présente invention, d'application très générale, a pour objet la préparation élective de l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un composé iminé de synthèse contenant notamment un atome de carbone chiral quaternaire et un groupe fonctionnalisé situés respectivement en α et en γ de la fonction imine, ainsi qu'un atome de carbone chiral lié à l'azote de cette fonction imine et ayant la formuleThe present invention, of very general application, relates to the elective preparation of one or the other of the two enantiomers of a synthetic imine compound containing in particular a quaternary chiral carbon atom and a functionalized group located respectively in α and in γ of the imine function, as well as a chiral carbon atom linked to the nitrogen of this imine function and having the formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral.(*) means that the corresponding carbon atom is chiral.
dans laquelle :in which :
- R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants: CN, NO2, COR9, COOR10, CONR10R11, SO2R12 ;- R 1 represents one of the following functionalized groups: CN, NO 2 , COR 9 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , SO 2 R 12 ;
- R2 est H ou a la même signification que R1 ;- R 2 is H or has the same meaning as R 1 ;
- R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe OR12 ; - R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12, (CH2)2OR10, (CH2)3OR10, COR10, C(R'3)2CHR'1R'2; R'1, R'2 et R'3 étant choisis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et- R 3 is H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or the group OR 12 ; - R 4 and R 5 represent an alkyl containing from 1 to 10 carbon atoms, an aryl or one of the groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 , (CH 2 ) 2 OR 10 , (CH 2 ) 3 OR 10 , COR 10 , C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R '2; R ' 1 , R' 2 and R ' 3 being chosen from the same substituents respectively as R 1 , R 2 and R 3 , but at least one being different from its counterpart, and R 4 and R 5 are different, and
- R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou- R 6 is H, aryl, COOR 12 , an saturated or unsaturated alkyl and containing from 1 to 8 carbon atoms or
- R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en α du carbone chiral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en p du carbone chiral ou, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral ;- R 4 and R 6 form a ring comprising from 4 to 8 carbon atoms, which can include a carbonyl group located at α of the chiral carbon or which can be condensed to an aromatic ring at α, β of the imine group, and for the rings with 6, 7 or 8 carbon atoms, which may include a carbonyl group located at p of the chiral carbon or, which may be condensed to an aromatic ring at α, β of the chiral carbon;
- R7 représente un aryle, un alkyle ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 ;- R 7 represents an aryl, a branched alkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl containing 5 or 6 carbon atoms or the group COOR 12 ;
- R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;- R 8 represents a linear alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms;
- R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, (CH2)3COOR10, un aryle ou un halogène ;- R 9 represents H, an alkyl containing from 1 to 7 carbon atoms, (CH 2 ) 3 COOR 10 , an aryl or a halogen;
- R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes ;- R 10 and R 11 represent H, an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms or an aryl, may be equal or different or be linked to form a heterocycle of 5 or 6 atoms;
- R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, CH2OCH3, CH2-aryle ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent être reliés pour former un hétérocycle de 5 à 7 atomes.- R 12 represents an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, CH 2 OCH 3 , CH 2 -aryl or an aryl, or when R 3 = OR 12 can be linked to form a heterocycle of 5 to 7 atoms.
On les obtient en faisant réagir une oléfine électrophile de formule
Figure imgf000006_0001
They are obtained by reacting an electrophilic olefin of formula
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R1 , R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus,in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings indicated above,
sur les deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formuleon the two diastereoisomers of the chiral copula imine of formula
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R4, R5 , R6 , R7 et R8 ont la signification indiquée ci0dessus.in which R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings indicated above.
De manière remarquable on obtient l'un des deux diasté- chiraux/ l'imine de réoisomères possibles de formulé (1) de façon prépondérante (>95%) malgré le fait que l'imine de formule (3) est un mélange contenant en quantités appréciables ses deux diastéréoisomères chiraux.Remarkably, one of the two diasterequals / imine of possible reoisomers of formula (1) is predominantly obtained (> 95%) despite the fact that the imine of formula (3) is a mixture containing appreciable amounts its two chiral diastereoisomers.
De préférence, les composés selon la présente invention ont une structure selon la formule (1) dans laquelle :Preferably, the compounds according to the present invention have a structure according to formula (1) in which:
- R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus;- R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning indicated above;
- R3 est H ou CH3 ;- R 3 is H or CH 3 ;
- R4 et R6 forment un cycle à 4, 5 ou 6 atomes de carbone de structure
Figure imgf000007_0001
- R 4 and R 6 form a ring with 4, 5 or 6 carbon atoms of structure
Figure imgf000007_0001
dans lesquelles n et m sont 0 ou 1, R13, R14 et R15 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, R16 est H ou a la même signification que R5, etin which n and m are 0 or 1, R 13 , R 14 and R 15 are H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms or OR 12 , the OR 12 groups possibly forming a ring of 5 to 7 atoms, R 16 is H or has the same meaning as R 5 , and
R8 est CH3.R 8 is CH 3 .
Des composés particulièrement intéressants sont ceux de formule généraleParticularly interesting compounds are those of general formula
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R1 , R7, R16 et n ont la signification indiquée ci- dessus, et
Figure imgf000007_0002
in which R 1 , R 7 , R 16 and n have the meanings indicated above, and
R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12 etR 5 is an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, an aryl or one of the following groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 and
C(R'3)2CHR'1R'2, R12, R'1, R'2 et R'3 ayant la même signification que ci-dessus.C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R ' 2 , R 12 , R' 1 , R ' 2 and R' 3 having the same meaning as above.
Comme produits particulièrement utiles pour la synthèse de produits naturels, citons les composés iminés chiraux de formules suivantes où X représente le groupeAs particularly useful products for the synthesis of natural products, let us quote the chiral imine compounds of the following formulas where X represents the group
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
Le premier exemple concerne l'imine chirale de formuleThe first example concerns the chiral imine of formula
(4)(4)
A,A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- ou représente un
Figure imgf000008_0001
atome d'oxygène doublement lié,A, A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- or represents a
Figure imgf000008_0001
doubly bound oxygen atom,
Lorsque A, A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- le produit résultant de l'hydrolyse sélective de la fonction imine est cyclisé entre l'atome de carbone situé en α du groupe cétonique de la chaîne latérale et le groupement cetonique du cycle pour donner un intermédiaire-clé dans la synthèse de stéroïdes intéressants. Alternativement lorsque A, A représente un groupe oxo, le composé est cyclisé directement, de manière analogue.When A, A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- the product resulting from the selective hydrolysis of the imine function is cyclized between the carbon atom located at α of the ketone group of the side chain and the ketonic grouping of the cycle to give a key intermediate in the synthesis of interesting steroids. Alternatively when A, A represents an oxo group, the compound is cyclized directly, in an analogous manner.
Dans les 7 exemples suivants, également utiles pour la synthèse de produits naturels, les imines convenablement substituées sont hydrolysées dans une première étape de synthèse qui libère l'aminé chirale correspondante :In the following 7 examples, also useful for the synthesis of natural products, the suitably substituted imines are hydrolyzed in a first synthesis step which releases the corresponding chiral amine:
qui servent d'intermédiaires dans la synthèse de dérivés naturels d'octalones qui sont notamment d'importants arômes et parfums.
Figure imgf000008_0003
qui sont des intermédiaires pour synthétiser des composés α-spiraniques, en particulier certains sesquiterpènes.
Figure imgf000009_0001
which serve as intermediaries in the synthesis of natural derivatives of octalones which are in particular important aromas and perfumes.
Figure imgf000008_0003
which are intermediates for synthesizing α-spiranic compounds, in particular certain sesquiterpenes.
Figure imgf000009_0001
qui sont des intermédiaires conduisant à certains alcaloïdes octahydroindoliques très importants, tels ceux des familles Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma et Strychnos, dont certains
Figure imgf000009_0002
sont des antitumoraux.which are intermediaries leading to certain very important octahydroindolic alkaloids, such as those of the families Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma and Strychnos, some of which
Figure imgf000009_0002
are anti-tumor.
qui permet d'obtenir par réaction de Bayer-Villiger un intermédiaire de type δ-lactone
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0006
qui, par hydrolyse du cycle, conduit à des alcools tertiaires chiraux γ- carboxylés de grande importance en tant qu'intermédiaires de synthèse.which makes it possible to obtain, by Bayer-Villiger reaction, an δ-lactone type intermediate
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0006
which, by hydrolysis of the cycle, leads to γ-carboxylated chiral tertiary alcohols of great importance as synthesis intermediates.
qui en quelques étapes, par l'intermédiaire d'une δ-lactone, permet d' obtenir un antibiotique d'origine marine intéressant, la malyngolide.
Figure imgf000009_0004
which in a few steps, via a δ-lactone, makes it possible to obtain an interesting antibiotic of marine origin, the malyngolide.
Figure imgf000009_0004
qui conduit au grandisol, phéromone du "Boll Weevil", insecticide de troisième génération.which leads to grandisol, pheromone of "Boll Weevil", a third generation insecticide.
Figure imgf000009_0005
qui conduit par de multiples étapes à d'intéressants stéroïdes et terpènes
Figure imgf000009_0005
which leads in many stages to interesting steroids and terpenes
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
B,C = H, OCH3 ou OCH2-aryle,B, C = H, OCH 3 or OCH 2 -aryl,
Le mélange des deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule (3) est obtenu en faisant réagir selon les méthodes habituelles l'aminé chirale de formuleThe mixture of the two diastereoisomers of the chiral copula imine of formula (3) is obtained by reacting according to the usual methods the chiral amine of formula
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R7 et R8 ont la signification donnée à la revendication 1, avec un composé carbonyle racémique de formule
Figure imgf000010_0002
in which R 7 and R 8 have the meaning given to claim 1, with a racemic carbonyl compound of formula
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R4, R5 et R6 ont la signification donnée à la revendication 1.
Figure imgf000010_0003
wherein R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given to claim 1.
Il est évident que la configuration de l'aminé chirale de formule (6) déterminera la stéréochimie des deux diachiraux stéréoisomeres de formule (3) ainsi que celle de l'énantiomere constitué par le diastéréoisomère. \chirale chiral prédominant de l'îminerde formule (1) et de tous les composés chiraux qui en sont issus. Ainsi l'emploi d'une aminé de configuration (R) amènera la formation prépondérante des antipodes optiques de ceux qui sont issus de l'emploi d'une aminé de configuration (S). Certaines de ces aminés, telles la (-)-(S)- ou la (+)-(R)-phényl-1- éthylamine sont très bon marché et permettent d'obtenir selon la présente invention des intermédiaires particulièrement intéressants pour la synthèse enantioselective de produits naturels.It is obvious that the configuration of the chiral amine of formula (6) will determine the stereochemistry of the two stereoisomeric diachirals of formula (3) as well as that of the enantiomer constituted by the diastereoisomer. \ chiral chiral predominant of the imminerde formula (1) and all the chiral compounds which result from it. Thus the use of an amine of configuration (R) will bring about the preponderant formation of the optical antipodes of those which result from the use of an amine of configuration (S). Some of these amines, such as (-) - (S) - or (+) - (R) -phenyl-1-ethylamine are very inexpensive and make it possible to obtain, according to the present invention, intermediates which are particularly advantageous for synthesis. enantioselective of natural products.
L' α -alkylation enantioselective des imines de formule (3) par les oléfines électrophiles de formule (2) selon la présente invention est réalisée selon une méthode générale d'alkylation déjà décrite pour des imines issues d'aminés non chirales, par exemple : M. Pfau et C. Ribière, Chem. Comm., 66 (1970) ; Ibid. , Bull. Soc. Chim. Fr., 2584 (1971) ; Ibid., 776 (1976) ; B. de Jeso et J.-C. Pommier, Chem. Comm., 565 (1977) ; M. Pfau et J. Ughetto-Monfrin, Tetrahedron, 35, 1899 (1979) ; M. Pfau, J. Ughetto-Monfrin et D. Joulain, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979).The enantioselective α -alkylation of the imines of formula (3) with the electrophilic olefins of formula (2) according to the present invention is carried out according to a general alkylation method already described for imines derived from non-chiral amines, for example: M. Pfau and C. Ribière, Chem. Comm., 66 (1970); Ibid. , Bull. Soc. Chim. Fr., 2584 (1971); Ibid., 776 (1976); B. de Jeso and J.-C. Pommier, Chem. Comm., 565 (1977); M. Pfau and J. Ughetto-Monfrin, Tetrahedron, 35, 1899 (1979); M. Pfau, J. Ughetto-Monfrin and D. Joulain, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979).
Le procédé de préparation des composés imines chiraux de la présente invention est un nouveau type d'induction asymétrique par alkylation en α d'imines à copule chirale avec des oléfines électrophiles.The process for the preparation of the chiral imine compounds of the present invention is a new type of asymmetric induction by α alkylation of chiral copine imines with electrophilic olefins.
L'un au moins des substituants en α de la fonction imine, c'est à dire l'un au moins des substituants du carbone chiral quaternaire, est fonctionnalisé, en particulier par des fonctions utiles pour des étapes de synthèse ultérieures : fonction nitrile, nitro, carbonyle, carboxylate, amide, sulfone, par exemple. At least one of the substituents in α of the imine function, that is to say one at least of the substituents of the quaternary chiral carbon, is functionalized, in particular by functions useful for subsequent synthesis steps: nitrile function, nitro, carbonyl, carboxylate, amide, sulfone, for example.
Les composés de la présente invention sont ainsi de très utiles intermédiaires de synthèse et permettent d'obtenir des composés naturels de synthèse que l'art antérieur ne permettait pas d'obtenir.The compounds of the present invention are thus very useful synthesis intermediates and make it possible to obtain natural synthetic compounds that the prior art did not make it possible to obtain.
De façon remarquable, on n'observe aucune alkylation en α', lorsque cette position α ' est occupée par le groupe alkylable -CH2- .Remarkably, no alkylation at α 'is observed, when this position α' is occupied by the alkylable group -CH 2 -.
On obtient les composés de formule (1) avec un excellent rendement chimique qui est en général de plus de 80%. La pureté optique du composé obtenu est très élevée. Elle atteint en général plus de 90%. Par exemple, en faisant réagir l'imine obtenue à partir de l' α-méthylcyclohexanone et de la (-)-(S)-phényl-1-éthylamine avec de la méthylvinylcétone, on obtient un produit dont la pureté optique est de 91 %.The compounds of formula (1) are obtained with an excellent chemical yield which is generally more than 80%. The optical purity of the compound obtained is very high. It generally reaches more than 90%. For example, by reacting the imine obtained from α-methylcyclohexanone and (-) - (S) -phenyl-1-ethylamine with methylvinyl ketone, a product is obtained whose optical purity is 91 %.
La présente invention est particulièrement intéressante pour obtenir des cétones de formuleThe present invention is particularly advantageous for obtaining ketones of formula
Figure imgf000012_0001
à carbone quaternaire chiral situé en position α , que l'on obtient par simple hydrolyse des imines de formule (1). Cette hydrolyse permet de récupérer les aminés chirales de départ de formule (6) dont certaines sont commerciales. Les cétones obtenues possèdent une chaîne à groupement fonctionnalisé (R1 dans la formule (8)) située sur le carbone chiral, permettant par diverses étapes successives de synthétiser des composés chiraux de grand intérêt, comme les octalones, les composés α-spiraniques, etc., mentionnés plus haut.
Figure imgf000012_0001
with chiral quaternary carbon located in position α, which is obtained by simple hydrolysis of the imines of formula (1). This hydrolysis makes it possible to recover the starting chiral amines of formula (6), some of which are commercial. The ketones obtained have a functionalized group chain (R 1 in formula (8)) located on the chiral carbon, making it possible, by various successive stages, to synthesize chiral compounds of great interest, such as octalones, α-spiranic compounds, etc. ., mentioned above.
Enfin un autre des nombreux avantages de la méthode d'induction asymétrique de la présente invention par rapport à l'état de la techni que, est d'offrir un grand choix pour les substituants R5 et R6. En particulier, on a pu synthétiser pour la première fois par cette nouvelle méthode d'alkylation enantioselective, des cyclanones chirales possédant un atome de carbone quaternaire en α sans être soumis comme dans les méthodes connues à une ou deux des trois contraintes suivantes :Finally another of the many advantages of the asymmetric induction method of the present invention compared to the state of the art. that, is to offer a great choice for the substituents R 5 and R 6 . In particular, it was possible for the first time to synthesize by this new enantioselective alkylation method, chiral cyclanones having a quaternary carbon atom in α without being subjected as in the known methods to one or two of the following three constraints:
- présence d'un groupement aryle, carbonyle ou carboxylate sur le carbone quaternaire,- presence of an aryl, carbonyl or carboxylate group on the quaternary carbon,
- présence d'un aryle condensé en α', β',- presence of a condensed aryl in α ', β',
- présence de deux substituants en α'.- presence of two substituents at α '.
La présente invention sera mieux comprise en référence avec les exemples suivants :The present invention will be better understood by reference to the following examples:
EXEMPLE 1.EXAMPLE 1.
L'imine de formuleThe formula imine
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
est préparée par la méthode habituelle azéotropique (toluène, 1 heure) à partir de la méthyl-2 cyclohexanone et de la (-)-(S)-phényl-1 éthylamine avec un rendement en produit distillé de 87%, Eb0,1 Torr is prepared by the usual azeotropic method (toluene, 1 hour) from 2-methyl cyclohexanone and (-) - (S) -phenyl-1 ethylamine with a yield of distilled product of 87%, Eb 0.1 Torr
= 110° C, IR (film), VC=N = 1653 cm-1. 0,05 mole de cette imine et 0,05 mole de méthylvinylcétone prérefroidies sont introduites à l'aide d'une seringue, sous azote, dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, également prérefroidi et contenu dans un récipient hermétiquement clos par un septum. Le mélange est conservé à 4° C pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis il est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu non purifié est ensuite hydrolyse et neutralisé par un excès d'acide chlorhydrique N, sous agitation magnétique pendant une heure. Le mélange est ensuite extrait avec 3 portions de 25 ml d'éther (*) et les phases éthérées réunies sont lavées avec 5 ml d ' eau puis 5 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur SO4Mg et filtration, la phase éthérée est évaporée à l'aide d'un évaporateur rotatif et le résidu est "flash" chromatographié en utilisant la silice et un éluant constitué d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (70:30). \obtenu ( ee = 91%)/= 110 ° C, IR (film), V C = N = 1653 cm -1 . 0.05 mole of this imine and 0.05 mole of precooled methylvinylketone are introduced using a syringe, under nitrogen, into 25 ml of dry tetrahydrofuran, also precooled and contained in a container hermetically closed by a septum. The mixture is stored at 4 ° C for 5 days protected from light, then it is evaporated using a rotary evaporator. The unpurified residue is then hydrolyzed and neutralized with an excess of N hydrochloric acid, with magnetic stirring for one hour. The mixture is then extracted with 3 portions of 25 ml of ether (*) and the combined ethereal phases are washed with 5 ml of water and then 5 ml of a saturated aqueous NaCl solution. After drying over SO 4 Mg and filtration, the ethereal phase is evaporated using a rotary evaporator and the residue is "flash" chromatographed using silica and an eluent consisting of a hexane-ethyl acetate mixture ( 70:30). \ obtained (ee = 91%) /
Au cours de ces opérations le composé chiIral iminé selon l'invention de formuleDuring these operations, the imaged chiral compound according to the invention of formula
(10)(10)
est transformé en δ-dicétone (+)-(R) de formuleis transformed into δ-diketone (+) - (R) of formula
(U)(U)
(*)(*)
La phase aqueuse peut être neutralisée avec un excès d'une solution aqueuse N de NaOH puis extraite à l'éther. On récupère ainsi presque quantitativement après séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation, l'aminé chirale mise en jeu. Cette dicétone pure est ainsi isolée avec un rendement de 88%, Eb9 Torr = 130° C, IR (film), VC=0 = 1708 cm-1, RMN 1H (CDCl3) : 1,04 ,s,The aqueous phase can be neutralized with an excess of an aqueous N solution of NaOH and then extracted with ether. Thus, almost quantitatively, after drying over SO 4 Mg, filtration and evaporation, the chiral amine involved is recovered. This pure diketone is thus isolated with a yield of 88%, Eb 9 Torr = 130 ° C, IR (film), V C = 0 = 1708 cm -1 , 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.04, s,
(CH3-C*) ; 1,70 ,m, (CH2) ; 2,12 ,s,
Figure imgf000015_0001
α2 D 2=+34,3° (c = 1,36 , éthanol). La pureté optique du composé (ee =(CH 3 -C * ); 1.70, m, (CH 2 ); 2.12, s,
Figure imgf000015_0001
α 2 D 2 = + 34.3 ° (c = 1.36, ethanol). The optical purity of the compound (ee =
91%) et la configuration absolue du carbone chiral (R) ont été déterminées par corrélation chimique.91%) and the absolute configuration of the chiral carbon (R) were determined by chemical correlation.
EXEMPLE 2.EXAMPLE 2.
L'imine de formuleThe formula imine
Figure imgf000015_0002
est obtenue, Eb0,07 Torr = 90º C, avec un rendement de 85%, de manière analogue à l'exemple 1, en employant la méthyl-2 cyclopentanone.
Figure imgf000015_0002
is obtained, Eb 0.07 Torr = 90 ° C, with a yield of 85%, in a similar manner to Example 1, using 2-methyl cyclopentanone.
0,05 mole de cette imine et 0,05 mole d'acrylate de méthyle sont mélangés sous azote et conservés dans un récipient hermétique, à température ordinaire, pendant 6 jours. Le mélange non purifié est ensuite hydrolyse et neutralisé par un mélange tamponné CH3COOH/CH3COONa/H2O/CH3OH, sous agitation magnétique pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite concentré à l' évaporateur rotatif puis extrait avec trois portions de 25 ml d'éther (*) et les phases éthérées sont lavées avec deux portions de 10 ml d'eau puis une portion de 5 ml d'une solution (*) voir page précédente. aqueuse saturée de NaCl. La phase éthérée est ensuite traitée comme dans l'exemple 1. De manière analogue à l'exemple 1, le composé iminé chiral selon l'invention, de formule /(ee = 90% )\0.05 mole of this imine and 0.05 mole of methyl acrylate are mixed under nitrogen and stored in an airtight container at ordinary temperature for 6 days. The unpurified mixture is then hydrolyzed and neutralized with a buffered mixture CH 3 COOH / CH 3 COONa / H 2 O / CH 3 OH, with magnetic stirring for 30 minutes. The mixture is then concentrated on a rotary evaporator then extracted with three 25 ml portions of ether (*) and the ethereal phases are washed with two 10 ml portions of water and then a 5 ml portion of a solution ( *) see previous page. saturated aqueous NaCl. The ethereal phase is then treated as in Example 1. In a manner analogous to Example 1, the chiral imine compound according to the invention, of formula / (ee = 90%) \
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
est transformé en δ--cétoester (+)-(R) de formuleis transformed into δ - ketoester (+) - (R) of formula
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
Ce cétoester pur est isolé avec un rendement de 79%, α2 D 2 = +35,8° (c = 1,68 , éthanol), ee = 90%, (R), déterminés par corrélation chimique (ee ≥90% par RMN H en employant un réactif chiral de déplacement chimique).This pure ketoester is isolated with a yield of 79%, α 2 D 2 = + 35.8 ° (c = 1.68, ethanol), ee = 90%, (R), determined by chemical correlation (ee ≥90% by H NMR using a chiral chemical shift reagent).
EXEMPLE 3.EXAMPLE 3.
La dicétone chirale (11) de l'exemple 1 peut être cyclisée par la méthode habituellement utilisée avec le composé racémique (CH3ONa/CH3OH, 35° C, 1 heure). Après purification par "flash" chromatographie (hexane-acétate d'éthyle 80:20), l'octa lone (-)-(R) connue (C.R. Johnson et J.R. Zeller, J. Amer. Chem. Soc.The chiral diketone (11) of Example 1 can be cyclized by the method usually used with the racemic compound (CH 3 ONa / CH 3 OH, 35 ° C, 1 hour). After purification by "flash" chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20), the octa lone (-) - (R) known (CR Johnson and JR Zeller, J. Amer. Chem. Soc.
104, 4021 (1982), α2 D 4 = -207° (c = 1,0 , éthanol)) de formule104, 4021 (1982), α 2 D 4 = -207 ° (c = 1.0, ethanol)) of formula
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
est obtenue avec un rendement de 89%, αD 22 = -189, 1 º (c = 1 ,29 , éthanol) , ee = 91 %. \(é thano l ) /is obtained with a yield of 89%, α D 22 = -189, 1 º (c = 1.29, ethanol), ee = 91%. \ (é thano l) /
Par une seule recristallisation du dérivé semicarbazone et régénération par H2SO4 10% suivie d'une extraction à l'éther, on obtient l'octalone (15), αD 22 = -198° (c = 1,57 , éthanol), ee = 91%.By a single recrystallization of the semicarbazone derivative and regeneration with H 2 SO 4 10% followed by an extraction with ether, octalone (15) is obtained, α D 22 = -198 ° (c = 1.57, ethanol ), ee = 91%.
EXEMPLE 4.EXAMPLE 4.
L'imine de formuleThe formula imine
Figure imgf000017_0001
(obtenue avec ee = 89% à partir de l'imine (12) et de la méthylvinylcétone par un procédé analogue à celui utilisé pour obtenir l'imine (10) dans l'exemple 1) est hydrolysee par un procédé analogue à celui utilisé pour obtenir le céto-ester (14) dans l'exemple 2, pour donner la dicétone de formule
Figure imgf000017_0001
(obtained with ee = 89% from imine (12) and methylvinyl ketone by a process analogous to that used to obtain imine (10) in Example 1) is hydrolyzed by a process analogous to that used to obtain the keto-ester (14) in Example 2, to give the diketone of formula
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
avec un rendement de 83% calculé par rapport à l'imine (12) mise en jeu, αD 20 = +26,7° (c = 1,50 , éthanol), ee = 89%. La dicétone (17) est ensuite cyclisée par un procéda analogue (35º C, 12 heures) à celui utilisé pour la dicétone (11) dans l'exemple 3. L 'hydrindénone (-)-(R) obtenue, de formule with a yield of 83% calculated relative to the imine (12) involved, α D 20 = + 26.7 ° (c = 1.50, ethanol), ee = 89%. The diketone (17) is then cyclized by a procedure analogous (35º C, 12 hours) to that used for the diketone (11) in Example 3. The hydrindenone (-) - (R) obtained, of formula
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
est purifiée par "flash" chromatographie et isolée avec un rendement de 76%, αD 22 = -104° (c = 3,48 , éthanol), ee = 89%.is purified by "flash" chromatography and isolated with a yield of 76%, α D 22 = -104 ° (c = 3.48, ethanol), ee = 89%.
EXEMPLE 5.EXAMPLE 5.
L'imine (9) de l'exemple 1 donne par réaction avec l'acrylate de méthyle un composé chiral iminé de formuleThe imine (9) of Example 1 gives, by reaction with methyl acrylate, an iminated chiral compound of formula
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
A partir de ce dernier on obtient, comme dans les exemples 1, 2 et 4, le δ-cétoester chiral de formuleFrom the latter, as in Examples 1, 2 and 4, the chiral δ-ketoester of formula
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0003
avec un rendement de 81%, αD 20 = +33,8º (c = 2,95 , éthanol), ee = 90%. 0,01 mole de ce composé, en émulsion dans 20 ml d'ammoniaque à 28% est agité magnétiquement sous azote, à température ordinaire pendant trois jours. Le mélange est ensuite extrait avec trois portions de 20 ml de CHCl3 et les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur SO4Mg, filtrées et évaporées. Le résidu est repris par 20 ml de benzène, une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique est ajoutée et le mélange est chauffé au reflux dans un appareil de Dean-Stark jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'eau (3 heures). Après évaporation de la solution, le solide obtenu est "flash" chromatographie et le composé lactamique pur dont la formule est indiquée ci-dessous est obtenu avec un rendement de 75%, F = 121,5 - 122,5º C, αD 22 = +237° (c = 1,48 , éthanol), ee = 90%.with a yield of 81%, α D 20 = + 33.8º (c = 2.95, ethanol), ee = 90%. 0.01 mole of this compound, in emulsion in 20 ml of 28% ammonia is stirred magnetically under nitrogen, at ordinary temperature for three days. The mixture is then extracted with three 20 ml portions of CHCl 3 and the chloroform phases are combined, dried over SO 4 Mg, filtered and evaporated. The residue is taken up in 20 ml of benzene, a catalytic amount of p-toluene sulfonic acid is added and the mixture is heated to reflux in a Dean-Stark apparatus until no more is formed. water (3 hours). After evaporation of the solution, the solid obtained is "flash" chromatography and the pure lactamic compound whose formula is indicated below is obtained with a yield of 75%, F = 121.5 - 122.5º C, α D 22 = + 237 ° (c = 1.48, ethanol), ee = 90%.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
EXEMPLE 6.EXAMPLE 6.
1,5 g du δ-céto-ester (20) de l'exemple 5 est hydrolyse par chauffage au reflux dans 18 ml de HCl 20%. Après extraction au chlorure de méthylène, séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation, on isole le y-céto-acide correspondant avec un rendement de 91%, αD 20 = +30,0° (c = 4,77 , éthanol), ee = 90%. 0,6 g de ce composé est ensuite transformé en lactone de formule1.5 g of the δ-keto-ester (20) of Example 5 is hydrolyzed by heating at reflux in 18 ml of 20% HCl. After extraction with methylene chloride, drying over SO 4 Mg, filtration and evaporation, the corresponding y-keto-acid is isolated with a yield of 91%, α D 20 = + 30.0 ° (c = 4.77, ethanol ), ee = 90%. 0.6 g of this compound is then transformed into lactone of formula
Figure imgf000020_0002
par chauffage au reflux dans 15 ml d'anhydride acétique pendant 4 heures (0,1 g d'acétate de sodium ont été ajoutés après 30 minutes) Après évaporation, le résidu est repris à l'éther et lavé au bicarbonate de sodium. Après traitement habituel, le composé est isolé par "flash" chromatographie (hexane/acétate d'éthyle 65 : 35) avec un rendement de 82%, F = 33° C, αD 20 = +157° (c = 2,46 , éthanol), ee = 90%.
Figure imgf000020_0002
by refluxing in 15 ml of acetic anhydride for 4 hours (0.1 g of sodium acetate was added after 30 minutes) After evaporation, the residue is taken up in ether and washed with sodium bicarbonate. After usual treatment, the compound is isolated by "flash" chromatography (hexane / ethyl acetate 65:35) with a yield of 82%, F = 33 ° C, α D 20 = + 157 ° (c = 2.46 , ethanol), ee = 90%.
EXEMPLE 7.EXAMPLE 7.
Le δ-céto-ester (14) de l'exemple 2 est transformé en lactame par un processus analogue à celui employé pour transformer le δ-céto-ester (20) de l'exemple 5. Le composé obtenu de formuleThe δ-keto-ester (14) of Example 2 is transformed into lactam by a process analogous to that used to transform the δ-keto-ester (20) of Example 5. The compound obtained of formula
Figure imgf000021_0001
a les caractéristiques suivantes: F = 118 - 119° C, αD 20 = +128° (c = 1,14% , éthanol), ee = 90%.
Figure imgf000021_0001
has the following characteristics: F = 118 - 119 ° C, α D 20 = + 128 ° (c = 1.14%, ethanol), ee = 90%.
500 mg du δ-céto-ester (14) de l'exemple 2 sont hydrolyses de manière analogue à l'exemple 6 pour le composé (20). Le δ-céto-acide correspondant est obtenu avec un rendement de 96%, αD 20 = +40,9° (c = 3,07 , éthanol), ee = 90%.500 mg of the δ-keto-ester (14) of Example 2 are hydrolyzed in a similar manner to Example 6 for the compound (20). The corresponding δ-keto-acid is obtained with a yield of 96%, α D 20 = + 40.9 ° (c = 3.07, ethanol), ee = 90%.
EXEMPLE 8.EXAMPLE 8.
3 minimales de cétone α-substituée racémique, de formule3 minimums of racemic α-substituted ketone, of formula
Figure imgf000021_0002
obtenue par des méthodes classiques en quatre étapes à partir de l'ester de Dieckmann commercial, sont iminées par la (+)-(R)-phényl-1 éthylamine en utilisant la méthode des tamis moléculaires (solvant cyclohexane). L'imine brute correspondante obtenue est traitée direc- tement par la méthylvinylcétone en excès, dans le THF, pendant trois jours à température ordinaire. L'imine d'alkylation obtenue, de formule
Figure imgf000021_0002
obtained by conventional four-step methods from the commercial Dieckmann ester, are imitated by (+) - (R) -phenyl-1 ethylamine using the method of molecular sieves (cyclohexane solvent). The corresponding crude imine obtained is treated directly with excess methyl vinyl ketone in THF for three days at room temperature. The alkylation imine obtained, of formula
Figure imgf000022_0001
est directement hydrolysespar agitation pendant une heure dans l'acide acétique à 10% suivie d'extraction à l'éther, séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation. La dicétone de formule
Figure imgf000022_0001
is directly hydrolyzed by stirring for one hour in 10% acetic acid followed by extraction with ether, drying over SO 4 Mg, filtration and evaporation. The diketone of formula
Figure imgf000022_0002
st isolée, IR (film) , VCOC* = 1735 cm-1, RMN
Figure imgf000022_0004
1H (CDCl3) : 1,6 à 2,8 ,m, ((CH2)3C*) et ((CH2)2C*) ; 2,10 ,s, (CH3CO) ; 3,30 ,s,(CH3O) ; 3,41 ,d et 3,52 ,d, J = 18 Hz, (OCH2C*) ; 4,55 ,s, (OCH2O), α2 D 0 = +10,6° (c = 2,64 , éthanol abs.), ee > 90%.
Figure imgf000022_0002
st isolated, IR (film), V COC * = 1735 cm -1 , NMR
Figure imgf000022_0004
1H (CDCl 3 ): 1.6 to 2.8, m, ((CH 2 ) 3 C * ) and ((CH 2 ) 2 C * ); 2.10, s, (CH 3 CO); 3.30, s, (CH 3 O); 3.41, d and 3.52, d, J = 18 Hz, (OCH 2 C * ); 4.55, s, (OCH 2 O), α 2 D 0 = + 10.6 ° (c = 2.64, ethanol abs.), Ee> 90%.
EXEMPLE 9.EXAMPLE 9.
L'imine cis/trans (Eb0 , 02 Torr = 95° C) de formuleImine cis / trans (Eb 0.02 Torr = 95 ° C) of formula
Figure imgf000022_0003
est préparée par la méthode au TiCl4 à partir du mélange cis/trans de diméthyl-2,6 cyclohexanone et de la (+)-(R)- phényl-1 éthylamine.
Figure imgf000022_0003
is prepared by the TiCl 4 method from the cis / trans mixture of 2,6-dimethyl cyclohexanone and (+) - (R) - 1-phenylethylamine.
0,01 mole de cette imine et 0,015 mole de méthylvinylcétone en solution dans 5 ml de THF sec sont laissés en contact à température ordinaire pendant huit jours. Le mélange cis/trans d'imine d'addition obtenue, de formule0.01 mole of this imine and 0.015 mole of methylvinylketone in solution in 5 ml of dry THF are left in contact at ordinary temperature for eight days. The cis / trans mixture of addition imine obtained, of formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
est hydrolyse dans l'acide acétique à 20% ; on obtient le mélange cis/trans de dicétone de formuleis hydrolyzed in 20% acetic acid; the cis / trans mixture of diketone of formula is obtained
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
avec un rendement de 40%, qui est traité par CH3ONa/CH3OH pendant douze heures, de manière analogue à la dicétone (11) de l'exemple 3, pour donner uniquement l'octalone trans (produit naturel extrait du Vétiver de la Réunion) de formule
Figure imgf000024_0001
avec un rendemeenntt de 99%, αD 20 = +146º (c = 2,06 , chloroforme) , ee = 72 , 5 % .with a yield of 40%, which is treated with CH 3 ONa / CH 3 OH for twelve hours, in a similar manner to the diketone (11) of Example 3, to give only the octalone trans (natural product extracted from Vetiver of the Meeting) of formula
Figure imgf000024_0001
with 99% return, α D 20 = + 146º (c = 2.06, chloroform), ee = 72.5%.
EXEMPLE 10.EXAMPLE 10.
0,03 mole de l'imine (9) de l'exemple 1 est additionnée à 0,033 mole d'ethylvinylcetone dans les mêmes conditions que celles utilisées dans l'exemple 1. L'imine d'addition obtenue, de formule0.03 mole of the imine (9) of Example 1 is added to 0.033 mole of ethylvinyl ketone under the same conditions as those used in Example 1. The addition imine obtained, of formula
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
est hydrolysee à l'aide d'une solution d'acide acétique (1,8 ml/2 ml H2O) pendant trente minutes à température ordinaire puis le traitement habituel est effectué pour donner la dicétone de formuleis hydrolyzed using an acetic acid solution (1.8 ml / 2 ml H 2 O) for thirty minutes at ordinary temperature then the usual treatment is carried out to give the diketone of formula
Figure imgf000024_0003
avec un rendement de 84%, qui est cyclisée par un procédé analogue à celui utilisé pour la dicétone (11) de l'exemple 3, en octalone de formule
Figure imgf000024_0003
with a yield of 84%, which is cyclized by a process analogous to that used for the diketone (11) of Example 3, into the octalone of formula
Figure imgf000025_0001
avec un rendement de 73.8 après purification par "flash" chromatographie. Cette octalone est ensuite transformée en (-)-géosmine, ee ≥ 96% (produit naturel isolé d'actinomycetes et d'algues bleues, à odeur terreuse extrêmement puissante) de formule
Figure imgf000025_0001
with a yield of 73.8 after purification by "flash" chromatography. This octalone is then transformed into (-) - geosmin, ee ≥ 96% (natural product isolated from actinomycetes and blue algae, with an extremely powerful earthy odor) of formula
Figure imgf000025_0002
par la méthode décrite dans la littérature pour obtenir le composé correspondant racémique à partir de l'octalone racémique (W.A. Ayer et al., Canad. J. Chem., 1976, 54, 3276).
Figure imgf000025_0002
by the method described in the literature for obtaining the corresponding racemic compound from the racemic octalone (WA Ayer et al., Canad. J. Chem., 1976, 54, 3276).
La (+)-géosmine, ee ≥ 96% (non naturelle, inconnue, d'odeur différente) de formuleLa (+) - géosmine, ee ≥ 96% (unnatural, unknown, different odor) of formula
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
est synthétisée de manière identique en utilisant une imine de départ de formule analogue à (9) obtenue avec la (+)-(R)-phényl-l éthylamine. EXEMPLE 11 .is synthesized identically using a starting imine of formula analogous to (9) obtained with (+) - (R) -phenyl-1 ethylamine. EXAMPLE 11.
La méthyl-1 tetralone-2 commerciale est iminée par la (-)-(S)-phényl-1 éthylamine par la méthode azéotropique (benzène, 5 heures). L'imine brute obtenue est alkylée par la méthylvinylcétone (THF, cinq jours à température ordinaire), pour donner l'imine d'addition de formuleCommercial methyl-1 tetralone-2 is imitated by (-) - (S) -phenyl-1 ethylamine by the azeotropic method (benzene, 5 hours). The crude imine obtained is alkylated with methylvinylketone (THF, five days at room temperature), to give the addition imine of formula
Figure imgf000026_0001
qui est hydrolysee de manière habituelle pour donner la dicétone de formule
Figure imgf000026_0001
which is hydrolyzed in the usual way to give the diketone of formula
Figure imgf000026_0002
qui par cyclisation selon le procédé habituel donne la phénanthrénone connue, de formule
Figure imgf000026_0002
which by cyclization according to the usual process gives the known phenanthrenone, of formula
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0003
avec un rendement de 75% (ee = 86%). with a yield of 75% (ee = 86%).

Claims

REVENDICATIONS. CLAIMS.
1. Composé iminé de synthèse optiquement actif contenant notamment un atome de carbone chiral quaternaire et un groupe fonctionnalisé situés respectivement en α et en γ de la fonction imine, ainsi qu'un atome de carbone chiral lié à l'atome d'azote de cette fonction imine et ayant la formule1. Synthetic optically active imine compound containing in particular a quaternary chiral carbon atom and a functionalized group situated respectively in α and in γ of the imine function, as well as a chiral carbon atom linked to the nitrogen atom of this imine function and having the formula
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral,(*) means that the corresponding carbon atom is chiral,
dans laquelle:in which:
-R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants: CN, NO2, COR9, COOR10, CONR10R11, SO2R12 ;-R 1 represents one of the following functionalized groups: CN, NO 2 , COR 9 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , SO 2 R 12 ;
- R2 est H ou a la même signification que R1 ;- R 2 is H or has the same meaning as R 1 ;
- R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe OR12 ;- R 3 is H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or the group OR 12 ;
- R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes : COOR12,CH2COOR12, OR12, CH2OR12, (CH2)2OR10, (CH2)3OR10, COR.10, C(R'3)2CHR'1R'2; R '1, R'2 et R'3 étant choisis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et- R 4 and R 5 represent an alkyl containing from 1 to 10 carbon atoms, an aryl or one of the groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 , (CH 2 ) 2 OR 10 , (CH 2 ) 3 OR 10 , COR. 10 , C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R '2; R ' 1 , R' 2 and R ' 3 being chosen from the same substituents respectively as R 1 , R 2 and R 3 , but at least one being different from its counterpart, and R 4 and R 5 are different, and
- R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou- R 6 is H, aryl, COOR 12 , an saturated or unsaturated alkyl and containing from 1 to 8 carbon atoms or
- R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en α du carbone chiral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en β du carbone chiral ou, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral ;- R 4 and R 6 form a ring comprising from 4 to 8 carbon atoms, which can include a carbonyl group located at α of the chiral carbon or which can be condensed to an aromatic ring at α, β of the group imine, and for rings with 6, 7 or 8 carbon atoms, which may include a carbonyl group located at β of the chiral carbon or, may be condensed to an aromatic ring at α, β of the chiral carbon;
- R7 représente un aryle, un alkyle ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 ;- R 7 represents an aryl, a branched alkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl containing 5 or 6 carbon atoms or the group COOR 12 ;
- R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;- R 8 represents a linear alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms;
- R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, (CH2)3COOR10, un aryle ou un halogène ;- R 9 represents H, an alkyl containing from 1 to 7 carbon atoms, (CH 2 ) 3 COOR 10 , an aryl or a halogen;
- R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes ;- R 10 and R 11 represent H, an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms or an aryl, may be equal or different or be linked to form a heterocycle of 5 or 6 atoms;
- R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, CH2OCH3, CH2-aryle ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent être reliés pour former un hétérocycle de 5 à 7 atomes.- R 12 represents an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, CH 2 OCH 3 , CH 2 -aryl or an aryl, or when R 3 = OR 12 can be linked to form a heterocycle of 5 to 7 atoms.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que : R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ;2. Compound according to claim 1, characterized in that: R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning given in claim 1;
- R3 est H ou CH3 ;- R 3 is H or CH 3 ;
- R4 et R6 forment un cycle à 4, 5 ou 6 atomes de carbone de structures- R 4 and R 6 form a ring with 4, 5 or 6 carbon atoms of structures
Figure imgf000028_0001
dans lesquelles n et m sont 0 ou 1 , R13, R14 et R15 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, R16 est H ou a la même signification que R5, et
Figure imgf000028_0001
in which n and m are 0 or 1, R 13 , R 14 and R 15 are H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms or OR 12 , the OR 12 groups possibly forming a ring of 5 to 7 atoms, R 16 is H or has the same meaning as R 5 , and
- R8 est CH3.- R 8 is CH 3 .
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule3. Compound according to claim 2, characterized in that the compound is that of formula
(4) dans laquelle A,A représente le groupe(4) in which A, A represents the group
-O-CH2-CH2O- ou représente un atome d'oxygène doublement lié.
Figure imgf000029_0001
-O-CH 2 -CH 2 O- or represents a doubly bound oxygen atom.
Figure imgf000029_0001
4. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que : R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ; - R3 est H ou CH3 ; - R4 et R6 forment un cycle à 5 ou 6 atomes de carbone pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine et, pour le cycle à 6 atomes de carbone, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral. - R8 est CH3.4. Compound according to claim 1, characterized in that: R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning given in claim 1; - R 3 is H or CH 3 ; - R 4 and R 6 form a ring with 5 or 6 carbon atoms which can be condensed to an aromatic ring in α, β from the imine group and, for the ring with 6 carbon atoms, which can be condensed to an aromatic ring in α , β of chiral carbon. - R 8 is CH 3 .
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule (5) dans laquelle5. Compound according to claim 4, characterized in that the compound is that of formula (5) in which
B,C = H, OCH3 ou OCH2-aryle,
Figure imgf000030_0001
B, C = H, OCH 3 or OCH 2 -aryl,
Figure imgf000030_0001
6. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que :- R1, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ;6. Compound according to claim 1, characterized in that: - R 1 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning indicated in the claim 1;
- R2 et R3 sont H ;- R 2 and R 3 are H;
- R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12 et C(R'3)2CHR'1R'2 ;- R 5 is an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, an aryl or one of the following groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 and C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R '2;
- R4 et R6 forment un cycle de structure- R 4 and R 6 form a structural cycle
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
dans laquelle n est 0 ou 1, R16 est H ou a la même signification quewhere n is 0 or 1, R 16 is H or has the same meaning as
R5 etR 5 and
- R8 est CH3. - R 8 is CH 3 .
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule7. Compound according to claim 6, characterized in that the compound is that of formula
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
dans laquelle n est 0 ou 1 et A est CH, ou OCH3.where n is 0 or 1 and A is CH, or OCH 3 .
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule8. Compound according to claim 7, characterized in that the compound is that of formula
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000031_0002
9. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est le mélange cis/trans de formule9. Compound according to claim 6, characterized in that the compound is the cis / trans mixture of formula
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0003
10. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule10. Compound according to claim 6, characterized in that the compound is that of formula
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
11. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par une pureté optique de plus de 90%.11. Compound according to claim 1, characterized by an optical purity of more than 90%.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé par une pureté optique de plus de 70%.12. Compound according to claim 1, characterized by an optical purity of more than 70%.
13. Procédé de préparation élective de l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un composé (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une oléfine électrophile de formule13. A method of elective preparation of one or the other of the two enantiomers of a compound (1) according to claim 1, characterized in that an electrophilic olefin of formula is reacted
Figure imgf000032_0002
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, sur les deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule
Figure imgf000032_0002
in which R 1, R 2 and R 3 have the meanings indicated in claim 1, on the two diastereoisomers of the chiral copine imine of formula
Figure imgf000032_0003
dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 ont la signification indiquée à la revendication 1.
Figure imgf000032_0003
wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meaning given in claim 1.
14. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule14. Method for preparing a compound (1) according to claim 13 characterized in that the imine of formula (3) used is a compound of formula
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
dans laquelle A, A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- ou représente un atome d'oxygène doublement lié.in which A, A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- or represents a doubly bonded oxygen atom.
15. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule15. Process for the preparation of a compound (1) according to claim 13 characterized in that the imine of formula (3) used is a compound of formula
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
dans laquelle B et C sont H, OCH3 ou OCH2-aryle in which B and C are H, OCH 3 or OCH 2 -aryl
16. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule16. A method of preparing a compound (1) according to claim 13 characterized in that the imine of formula (3) used is a compound of formula
Figure imgf000034_0001
dans laquelle n = 0 ou 1 et R16 est H ou CH3.
Figure imgf000034_0001
in which n = 0 or 1 and R 16 is H or CH 3.
17. Procédé de préparation du composé (1) selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste à synthétiser préalablement l'imine de formule (3) en faisant réagir une aminé chirale de formule17. A process for preparing the compound (1) according to claim 13, characterized in that it consists in previously synthesizing the imine of formula (3) by reacting a chiral amine of formula
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R7 et R8 ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un composé carbonyle de formule
Figure imgf000034_0002
in which R 7 and R 8 have the meanings indicated in claim 1, with a carbonyl compound of formula
Figure imgf000034_0003
dans laquelle R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à la revendication 1.
Figure imgf000034_0003
wherein R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1.
18. Utilisation du composé optiquement actif de formule (1) selon la revendication 1, dans une étape de synthèse d'un produit chiral, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé carbonyle de formule18. Use of the optically active compound of formula (1) according to claim 1, in a step of synthesis of a chiral product, characterized in that the carbonyl compound of formula is obtained
Figure imgf000035_0001
par hydrolyse du composé de formule (1), tout en récupérant l'aminé chirale de formule
Figure imgf000035_0001
by hydrolysis of the compound of formula (1), while recovering the chiral amine of formula
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
19. Utilisation du composé optiquement actif de formule (5) selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule19. Use of the optically active compound of formula (5) according to claim 5, characterized in that the diketone of formula is obtained
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0003
dans laquelle B et C représentent H, OCH3 ou OCH2-aryle, par hydrolyse du composé de formule (5). in which B and C represent H, OCH 3 or OCH 2 -aryl, by hydrolysis of the compound of formula (5).
20. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé de formule20. Use of the optically active compound of formula (39) according to claim 7, characterized in that the compound of formula is obtained
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0001
dans laquelle n = 0 ou 1 et A est CH3 ou OCH3, par hydrolyse du composé de formule (39).in which n = 0 or 1 and A is CH 3 or OCH 3 , by hydrolysis of the compound of formula (39).
21. Utilisation du composé optiquement actif de formule (40) selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule21. Use of the optically active compound of formula (40) according to claim 8, characterized in that the diketone of formula is obtained
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
par hydrolyse du composé de formule (40).by hydrolysis of the compound of formula (40).
22. Utilisation du mélange cis/trans de formule22. Use of the cis / trans mixture of formula
(41) selon la revendication 9, caractérisée par le fait que l'on obtient le mélange cis/trans de dicétone de formule(41) according to claim 9, characterized in that the cis / trans mixture of diketone of formula is obtained
Figure imgf000036_0003
par hydrolyse du composé de formule (41) .
Figure imgf000036_0003
by hydrolysis of the compound of formula (41).
23. Utilisation du composé optiquement actif de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule23. Use of the optically active compound of formula (42) according to claim 10, characterized in that the diketone of formula is obtained
Figure imgf000037_0001
par hydrolyse du composé de formule (42).
Figure imgf000037_0001
by hydrolysis of the compound of formula (42).
24. Utilisation du composé optiquement actif de formule (5) selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé chiral de formule24. Use of the optically active compound of formula (5) according to claim 5, characterized in that the chiral compound of formula is obtained
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
dans laquelle B et C représentent H, OCH0ou OCH2-aryle par cyclisation de la dicétone de formule (43) obtenue selon la revendication 19 par hydrolyse de l'imine de formule (5) .in which B and C represent H, OCH 0 or OCH 2 -aryl by cyclization of the diketone of formula (43) obtained according to claim 19 by hydrolysis of the imine of formula (5).
25. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) dans laquelle n = 1 et A est OCH3 selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient le lactame chiral de formule25. Use of the optically active compound of formula (39) in which n = 1 and A is OCH 3 according to claim 7, characterized in that the chiral lactam of formula is obtained
Figure imgf000037_0003
par action de l'ammoniaque sur le composé de formule (44) dans laquelle n = 1 et A est OCH3, obtenu selon la revendication 20 par hydrolyse de l'imine correspondante de formule (39).
Figure imgf000037_0003
by the action of ammonia on the compound of formula (44) in which n = 1 and A is OCH 3 , obtained according to claim 20 by hydrolysis of the corresponding imine of formula (39).
26. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) dans laquelle n = 0 et A est CH3 selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient l'hydrindénone chirale de formule26. Use of the optically active compound of formula (39) in which n = 0 and A is CH 3 according to claim 7, characterized in that the chiral hydrindenone of formula is obtained
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
par cyclisation du composé de formule (44) dans laquelle n = 0 et A est CH3, obtenu selon la revendication 20 par hydrolyse de l'imine correspondante de formule (39).by cyclization of the compound of formula (44) in which n = 0 and A is CH 3 , obtained according to claim 20 by hydrolysis of the corresponding imine of formula (39).
27. Utilisation du composé optiquenent actif de formule (40) selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone chirale de formule27. Use of the optically active compound of formula (40) according to claim 8, characterized in that the chiral octalone of formula is obtained
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
par cyclisation de la dicétone de formule (45) obtenue selon la revendication 21 par hydrolyse de l'imine de formule (40).by cyclization of the diketone of formula (45) obtained according to claim 21 by hydrolysis of the imine of formula (40).
28. Utilisation du composé cis/trans de formule (41) selon la revendication 9, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone trans chirale de formule28. Use of the cis / trans compound of formula (41) according to claim 9, characterized in that the trans chiral octalone of formula is obtained
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0003
(le produit S, S de formule (30) étant naturel) par cycli sation du mélange cis/trans de la dicétone de formule (46) obtenue selon la revendication 22 par hydrolyse du composé cis/trans de formule (41).(the product S, S of formula (30) being natural) by cycli sation of the cis / trans mixture of the diketone of formula (46) obtained according to claim 22 by hydrolysis of the cis / trans compound of formula (41).
29. Utilisation du composé de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone chirale de formule29. Use of the compound of formula (42) according to claim 10, characterized in that the chiral octalone of formula is obtained
Figure imgf000039_0001
par cyclisation de la dicétone de formule (47) obtenue selon la revendication 23 par hydrolyse de l'imine de formule (42).
Figure imgf000039_0001
by cyclization of the diketone of formula (47) obtained according to claim 23 by hydrolysis of the imine of formula (42).
30. Utilisation du composé de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient la géosmine chirale de formule30. Use of the compound of formula (42) according to claim 10, characterized in that the chiral geosmin of formula is obtained
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
(l'énantiomère R,S,S de formule (34) étant naturel et l'énantiomère S,R,R de formule (35) étant non naturel, de propriétés notamment olfactives différentes) par le procédé connu pour transformer l'octalone racémique correspondant à la formule (48) en géosmine racémique correspondant à la formule (49), à partir de l'octalone de formule (48) obtenue selon la revendication 29.(the R, S, S enantiomer of formula (34) being natural and the S, R, R enantiomer of formula (35) being non-natural, in particular of different olfactory properties) by the known process for transforming the racemic octalone corresponding to the formula (48) in racemic geosmin corresponding to the formula (49), starting from the octalone of formula (48) obtained according to claim 29.
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