WO1985002617A1 - 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation - Google Patents

Description

- 明 細 書

1 , 5 —ペンゾ才キサチェビン誘導体およびその製造法

技術分野

本発明は医薬として有用 新規 1 , 5—べンゾォキサチェビン誘導体 およびその製造法に闋する。

背景技術 - 本発明者らは特異的 *セロト-ン S₂ 受容体 ¾断 用を有する化^ を創製すべく鏡意研究した »果、優れたセロト-ン s₂ 受容体速断作用 を有し、 とえば狭心症や心筋梗塞等の虚 性心疾廛，血栓や高血圧の 予防ま は治療剤として有用な新規 1 · 5—べンゾ才キサチェビン誘導 体の製造 K成功し、本発明を完成レた。

発明の開示

本発明は式

〔式中、 Ri および a₂ はそれぞれ水素，ハロゲン ， ヒ ドロキシ，低殺 アルキルまたは低級ア ユキシを示し、 R₃ および R4 はそれぞれ水素 ,低袋ァ〃キ もしくは置換されていてもよいァラ キ を示すか、 ま た^接する窒素原子ととも K環を形成し、 Xは水素，置換されていて もよ 低級ア キル，置換されて てもよいァリールまたはエステル化も しくはアミ ド化されて てもよ カルボキシ を示し、 Ϊは〉 c = 0ま たは〉CH— OR₅ (式中、 S₅ は水素，ァシ または置換されて ても よいアミドを示す）を示し、 aは 0〜 2の整数を、 nは 1〜6の整数を A { ^0MP1 . 示す〕で表わされる新规化合 ¾ よびその 、 まらび * それらの製造法 を提供するものである ·

上記式（ I〉に »し、 Ri ま は R₂ で示されるハ-ゲンとしては とえばププ素， *素，臭素， 3ク素まどがあげられる。

R_x または R₂ で示される倕級ア キ 基としてはメチ ，ェチ ， ブ Pビ ， ィ yブロビ ， ブチ · see一ブチ ， ert ブチ どの 炭素数 1〜 4程度のア キ 基があげら t R i または R₂ で示される 低級ア コキ 基としてはたとえばメ トキ ，エトキ ， ブロボキ ， ィ yブロボキ ， ブトキ ， ィヅブトキ , see—ブトキ ， terb-ブ トキ^ ¾どの炭素数 1〜 4程度のァ コキ 基があげられる ·

R₃ または R4 で示される ®3¾ァ キ 基としてはメチ ，ェチ , プロビ u， ィソブ Pビ ， ブチ ， イソブチ , see一ブチ ， erb- ブチ Λ ^どの炭素数 1〜 4程度のア キ 基があげられる。

R₃ または R4 で示されるァラ キ 基としてはたとえばペンジ ， フエネチ 1 , 3一フエニ ブ ビル , 《—メチ ペンジ , β—ェチ ペンジ ， 《—メチ プエネチ ， /3—メチ フエネチ β一ヱチ フエネチ どのフエ- ー低級（ _1→ )ァ キ 基があげられ、該 フェ- 一低殺ァルキ 基におけるフエ- 基は 1 いし 3個のたとえ ばハ ゲン（例、 フッ素， ¾素，臭素，ヨウ素 ¾ど） ， C i一 ₄ァ キ 基（例、 メチ ， ェチ , プ Πビ ，ブチ ど） ， C i一 ₄ア^コキシ 基（例、 メ トキシ ， エトキ ， プロポキ ， ィソブ 12ボキシ *ブトキシ まど） ，メチレンジォキシ基，ァミノ基，ニトロ基， ドロキシ基 *ど によって置換されて てもよい。 かかる置換フエ- 一低級ァ キ 基 の例としてはたとえば、 2—（ 4ータ -口フエ- ）ヱチ ， 2—（ 4 - tド σキシフエ- ）ェチ； u , 2一 ( 4ーメ トキシフエ- ; 1 ) チ

.

ΡΜΡΙ ， 2一（ 3 * 4ージメ トキシフエ- ）ェチ ， 2—（ 3 , 4 ， 5—ト リメ トキシフエ-/ » )ェチ Λ , 2一 ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエ- )ェチ , 2— ( p— ト リ )ェチル , 3 , 4—ジメ トキシべンジル , 3 · 4ーメチレンジォキシベンジ ， 3 ， 4 , 5一ト リメ トキシベン ジ ， 4ーェチ ペンジル， 4一クロ口ペンジ ¾どがあげられる。

R₃ および R₄ が隣接する窒素原子とともに形成する環としては該窒 素原子の他に窒素，黢素， ¾黄¾どのへテロ原子を有していてもよい環 状ァミノ基があげられ、たとえばビロリジ - ，モリホリ= ，ビペリ ジ ;》 ， ビペラジ-ル，ホモビべラジ二 ¾どの 5または 6員環の環状ァ ミノ基が含まれる。 該環状ァミノ基は置換可能 *位置に置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としてはたとえば低級（ Ci—₄ )ア キ^

(例、 メチル，ェチル， ブ σピ · ブチ ），ァリール（例、 フエ- ） ，ァ， キ ，ァ ル 4どがあげられる。

かかる置換基としてのァラ キ はたとえば、 ベンジル， フエネチル ¾どのフエ- 一低袋 ( Ci一 ₄ )ァ キ ,ベンヅヒ ドリ ¾どのジフ ェ - 一低級（ d—₄ )ァ キ よびトリフエ- 一低級（ Ci一 ₄ ) ア キ ¾どがあげられる。 置換基としてのァシ としてはたとえば、 ァセチ ， ブ-ピオ- ， ブチリ どの低級（ Ci-4 )脂肪酸残基， ペンゾィ ， ンナ ィ どの芳香族有機酸残基などがあげられる。 該ァラ キ 基ぉよび芳香族有機黢残基におけるフヱ-ル基は 1 ¾いし 3锢の とえばハ ゲン（例、 フッ素，埴素，臭素，ヨウ素） ，（丄ー アルキ 基（例、 メチ , ェチ ，ブ ビ ， ブチ Λ , (：丄一 ₄ア コ キ 基（例、メ トキ ヱトキシ， ブロポキシ ， イソプロポキシ ， ブト キ ） ，メチレンジ才キ 基，アミノ基， -トロ基， ヒ ドロキシ基 ど によって置換されていてもよい。 差换ん Xで示される低殺ァ キ 基としてはたとえばメチ ，ヱチ ， プロ ピ ,ィソ 7*口ビ ，ブチ , ィソブチ , sec 一ブチ , ert-ブチ ル¾どの炭素数 1〜 4程度のア キ 基があげられ、 これらの基はたと えばォキソ ， ドロキシ，ァシ ォキシ，ァリール ¾どで置換されていて もよい。 ォキソで置換されている低級ア キ 基としてはたとえば、 ァ セチ； 1 ， ブロピオ-ル， ブチリ まどの低級（ 一 ₄ )ァ カノィルが あげられる。 ヒドロキ で置換されて る低級アルキ 基としてはたと えば、 ヒ ドロキシメチ まどの基があげられる。 ァシルォキシ基とし T のァ 基はァセチ ， ブ Wビォ - ， ブチリ どの低級脂肪酸由来 のァ ル基があげられ、 該ァシ ォキシ基で置換された低級アルキ 基 としては とえば、 ァセチルォキシメチ ，ブ Pビォ = ォキシメチ ， ブチリ ォキシメチ ¾どがあげられる。ァリールで置換された抵級ァ キ 基としては とえばペン ¾どのフェ - 基で置換された低级 ( _1→ )ァ キ があげられ、該フエ- 基は 1 ¾いし 3個のたとえ ばハロゲン（例、 フッ素，埴素，臭素，ヨウ素） ， 0ι一 ₄ア キ 基

(例、 メチ ，ヱチ ， プ ビ ， ブチ A , Ci一 ₄ァ コキシ基（例， メ トキ ，エトキ , ブ 13ボキシ ， ィソプロポキシ ， ブトキシ） ，メチ レンジォキシ基，アミノ基， -トロ基， ヒドロキシ基 ¾どによって置換 されて てもよい，

Xで示されるァリール'基としてはたとえばフエ- 基があげられ、該フ ェ- 基は 1 ¾いし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素， 素，臭素 , ヨウ素） ， ア キル基（例、 メチ ，ェチ ， ブロヒ 'ル， ブチ A , C^— ア コキ 基（例、 メ トキ ，エトキシ，プロポキ、ン， ィ ソブロボキ ，ブトキ > ，メチ ンジオキ^基，アミノ基， -ト口基 ， ヒドロキ 基 どによって置換されていてもよ 。 Xで示されるエステ 化されたカ ボキ 基としては、 とえばメ トキシカ ボ - , ヱトキ カ ボ =· , プロボキシカ ボ- ^ , ィ、j ブ0 キ カ；！ボ- ， ブトキ カ ボニ ， イ ソブトキ ^力 ボ

, see—ブトキ カ ボ- ， teirfr"ブトキ カ ボ- 4どの佳級 ( Ci一 )ァ コキシカ ボ- , ペン ォキシカ ボ- どのプ ェ二 一低級ア^ コキシ力/! 7^ - ¾どがあげられる。

Xで示されるア ミ ド化されたカ ボキ 基としてはたとえば、 力 バ¾ィ 基があげられ、 該カ バモイ 基のアミノ基は 1または 2個の 低級（ 一 ₄ )ァ キ ， フエ-ル， フエ二 一低級ア キ ¾どで置 換されて てもよ 。

R₅ で示されるァ 基としてはたとえば、 ァセチル， ブ σ ビォ - ,ブチリ ，バレリ ， ビバ tzィ ¾どの炭素数 1〜 6程度のァ 力ノ ィ 基 ,ベンゾィ ， フエ- ァセチ ， ：？ェ- ブ ビ才 - ; ¾ど 芳香族カ ボン酸に由来するァシ 基 ¾どがあげられ、該芳香族カ ボ ン皴に て芳香環がフエ- 基である場合、 該フエ- 基は 1 し 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，氇素，臭-素，ヨウ素） ， Cl_₄ ァ tキ 基（ 、 メチ ，ヱチ ， ブ aピ ， ブチ ) , Ci一 ₄ア コ キ ^基（例、 メ トキシ， ェトキシ ， プロポキシ ， イソブ ポキ ， ブト キ * , メチレンジオキ^基， ァミノ基，ニトロ基， ヒドロキ 基 ど によって置換されていてもよ 。

R₅ で示されるアミドとしてはたとえば、 力 バモイ があげられ、 該カ バモイ 基のァミノ基は^裟ア キ (例、 メチ , ェチ ， ブ ビ ， ブチ； ) , フエ- t , フエ- t一返級ァ キ （ 、 ペンジ

, フエネチ ） ¾どで置換されて てもよ 。 該フエ- 基 よびフエ - 一低殺ア キ 基のフエ- 基は 1 し 3倜のたとえばハロゲン (例、 フッ素， *素，臭素， 3ゥ素） ， Ci一 ₄ァ キ 基（裯、 メチ

,ェチ ， ブロビ · ブチ 1 ) , Ci一 マ ュキ 基（锊、 メ トキ ， エトキ ， ブ キ ， イソブ Ο Ϊ キシ ， ブトキ ） ，メチレン^ <*キ 基，アミノ基， -ト 基，ヒド キ 基 ど i よって置換されて て もよい <»

式（ I )中の 黄康子は量の億によ 、 たとえばス フィド， ス * キシド， ス ホンを滲 1¾する。

式（ I )中の基一（CH₂ )_n-は nの «t よ j>、 とえばメチレン， ジ メチレン , ト メチレン ， チトラメチレン ,ペンタメチ ン ,へキサメ チレンを豫成する *

化合物（ I )の樣としてはたとえば、壤鑌塩，奥化水素 ¾塩， 酸 ，销酸 ,講鑀 どの無饑欲 ¾、 たとえば酵餞: 4 ,酒石鲮 *，タエン 酸¾ , フマー 酸 ¾ ,マレイン鑀 , ト エンス ホン癍 ¾， メタンス ホン ** どの有核 との ¾¾どの蓁理学的に許容されうる ¾があげ られる o

本堯明化^ ί I )はたとえば、式

H

〔式中、各記号は蘭記と同意義〕で表わされる化合物と式 W CH₂ +_n Hく （直）

〔式中、 n , R₃ よび B₄ は前記と同意義、 》はハ《ゲンもしくは式 R— S0₂— 0~で表わされる基（ Bは铯級ア キ ，フエ- または p— ト ¾：示す）を示す〕で表わされる化合 （夏）を續合反応、縮合反 f ο~ψι f ^還元反応ま は繽合反応後の遁 X反応に くァシ 化もしくはカ バ ィ 化反 ¾に付すことによって襄造することができる。

該縮合反応は通常、壤基の存在下に行 *われ、 ¾基としては、 たとえ ば炭黢カ 9ゥム ，炭 b 素力リウム ，炭麄ナト ウム ，ナト ゥムメ ト キ ド ·水素化ナト ゥ チウムジィソブ ビ; Wァミ ドまどの無機壤 基， ト リヱチ ァミ ン ， ビリジン ， 1 ， 8—ジァザビ クロ〔 5 , 4 , 0 〕一 7—ゥンデセンまどの有機ァミン類 どがあげられる。 この濠、 たとえば³ゥ化ナト ウム , ³ゥ化カリウム *どを勉媒として用いて好 都合に反 JSを遒行させることもできる _β上記反応は通常、有機溶媒（例、 ァセ ト ン ， 2—ブタノン ，ァセ トニト リ ， ϊ ,夏一ジメチ ホ ムァ ミ ド , メチレンクロ 9 ド ，ベンゼン， ト ェン , トラヒ ド フラン , ジォキサン）中で行まわれ、反応温度は一 2 O tJ〜+ 1 5 0 ，好ましく は + 2 0 〜 + 1 2 程度" CtT¾うことができる。

ま^合反応によって得られる式（ I )中、 Ϊが〉 c »o である化合 物（ I )を還元する手段としては、たとえば水素化 チウムア ミ -ゥ ム，水素化ホウ素リチウム ， ァノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ 素ナト リ ウム ， シァノ水素化ホウ素ナト リ ウム ，水素化トリ «r -ブト キ リチウムア ミ-ゥムなどの金属水素化合物による遠元、金属ナト リウム，金靄マグネシウム *どとア コー 類による遺元、 白金，パヲ ジゥム ， ロジウム ¾どの金属やそれらの任意の担体との混合物を触媒と する接 «遞无、鉄 ·亜給 ¾どの金属と壎酸，酢鲮¾どの鲮による;€元、 電解遨尤、鼋无酵素による還元 *どの反応条件をあげることができる。 上記反 は通常水または有機溶媒（例、 メタノー ， エタノー ， ェチ エーテ , ジ才キサン , メチレンクロ リ ド ， クロ口ホ ム ，ベンゼン , ト エン ，醉巍， ジメチ ホ ふアミ ド， ジメチ ァセトアミ ド）の

ΟΜ?Ι 存在下に行われ、反応 度は還元手段によって異 るが" HKには一 2 0 〜 + 1 0 0 まし _β

さら i 縮^ のァ 化ある は力 バ ¾イ 化反 ISとしては、 通常のア コー 銹導体のァ 化ある は力 バ イ 化反応 ©手攻 を用^て行 うことができる。 かかるァ 化反応©手段としてはたと えば、 に？ ίίδする有機酸の反 ίδ性鐮導体 ( m^ , ハロゲン化 物 ¾ど）をビリジン ， ト リェチ ァミ ン，夏 》 M—ジメチ ァ- 9 ン¾ どの有機 ¾基，炭《ナト 9ゥム，炭酸力 9ゥム，炭嬡水素ナト リウムま どの無機壤基の存在下反 isさ 得ることができる _β上記反 ίδは通常有 機 ¾8 ( 、メタノー ，エタノー ， ェチ エーチ ， ジォキサン ， メチレンク - 9 ド， ト ェン ， ジメチ ホ ムァミド ， ビ 9 ジン）中で 行 ¾われ、反応温度は一 «には一 2 0 C〜+ 1 0 0 ¾程度が好まし 。 ま 、 力 バ ィ 化反応は、たとえば 反応で得られたア コー 導体に、 R₅ に対応するィ ァネー ト類（例、 メチ イソ ァネー ト ，ェチ イソ ァネー ト ， プヱ二 uィソシァネート ， p—クロロフヱ - イ ソ ァネート ）を反応させて得る とができる。上記反応は通常， 適当な有機 «1« (例、メタノー ， エタノー ，ァセ卜-トリ^，ジ才 キサン ， チ トラ t ド σフラン 》メチレンクロ ド , クロ口水 ム , ト ェン ， if , H—ジメチ ホ ムアミド）中 r tわれ、 反 温度は に は一 2 0 〜 + 1 5 0 C程度が好まし 。

また、本発明化合翁（ I )は とえば式 ，

〔式中、 冒， はハ ゲンまた |i¾R，一 S0₂— 0~ (式中、 R， は泜«ァ

OMPI キ ，フエ- ま は ρ—ト を示す）で表わされる基を示し、飽 の記号は前記と鬨意義〕で示される化^ *と式

ぐ ( V )

〔式中、 83 , は前記と同意義〕で示されるァミン類とを反応させる ことによ！?得ることができる。 化 ^ i )とァミン須（ V )との反応 は適当 *有機 «ϋ ( ^、 メタノー ，エタノー^ , ジォキサン，ァセト

-ト リ ， チトラ ドロフラン , , —ジメチ ^* ムァミ ド ·メチ レンク 9 ド， ジメチ ス ホキ ド よびこれらの任意の S合溶媒） 中 "Tfiうととができる。 反応 は 0 〜ャ 1 5 0 程度が好ましく、反 応速度を裹めるために とえば、 ト 9ェチ ァミン， ビリジン · 1ί ,貫 ージメチ ァ二リン どの有機壌基， i とえば戾綾力 9ゥム ，炭醴ナト リウム ，炭酸水素ナトリウム ¾どの無機塊基を蝕搽として用 てもよ 。 反応後、式（ I )中、 Ϊが〉 C » 0 である化合物を前出の道元方法ま たは還元反応 練くァ 化ある は力 バモィ 化反応に付すことに よって、式（ I )中、 Yが〉 CH— 0R₅ である化合物に導くことができ る ₀

まえ、本尧明化合物（ I )は、 たとえば式

〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物に化合物（ v )を還 元的条件下に縮合することによつても製造することができる。

該邐^ M条件としてはたとえば白金、パラジウム、 ラネー-プケ 、 ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接敏

一 OMPI 還元、 たとえば水素化リチウムァ ミ -ゥム ，水素化ホウ素リチウム ， ァノ水素化ホウ素 9チウ ，水素化ホタ素ナト タム ， ァノ水素化 ホウ素ナト クム *どの金属水素化合物 t よる還元、金属ナト ゥム ， 金属マグネ yタム ¾どとア コ一 領 ¾ Iる還元、鉄,亜 !&¾どの金厲 と壌酸，醇鹼 どの鍵による遣元、 «解還元、 》素による還元 ¾ど の反 条件をあげることができる。 上記反 は通常水ま は有機溶媒 (例、 メタノー , エタノー，， ェチ エーチ ，ジォキサン ， メチレ ンクロ 9 ド , タロ口ホ ム ，ペンぜン , ト エン ，醪酸 , ジメチ

ムアミ ド， ジメチ ァセ トアミ ド）の ¾¾下に行われ、 潘度は 手段によって異 る^ Ϊには一 2 0 t！〜 + 1 0 0 種度:^まし _β 本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都合によって加圧 ある は滅圧下に反応を行まってもよ 。

本発明化^^ ( I )はまた、たとえば式

R2 ( "⁰ ）

〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物をアミド基を還元す る反応に付すことによって製造することもできる。該遞元反 はたとえ ば、水素化リチウムア ミ -ゥム ，水素化ナトリウ ジメ トキシメチ ォキ yア^ミ-ゥム ，水素化ァセトキシホウ素ナト リ ウム ，永素化ァ ミ -ゥム ， ジボラン ，ア キ ボラン どの逮元手段を用 ることがで きる。上記反応は通常、有機溶媒（例、 ェチ エーチ ， テトラヒドロ プラン ， ジ才キサン ， ト ： cン ，ベンゼン）の存在下に行われ、反 激 度は還元手段によって異なるが一«i は一 2 0 ；〜 + 1 2 0 t程度が好 まし 。 また該¾%反 ISにお て弍（ W )中、 ：∑がたとえばエス 化

9 PI もしくはアミド化されたカ ボキ であ 、 よび Ϊが c一 0であ る化合物である場合に ては れらの官能基を同時 逮无するととも できるし、必要に ίδじて力 ボ- 基を保謹するか、饞元剤を遷択する ことによ 、所蘯のアミド基のみを逮^ ることもできる。

式（ I )に: SH て纖が 1あるいは 2であるス ホキ ド，ス ホンで ある化合物は、対 ¾するス フィド化合 *を酸化することによつても製 造することができる。該酸化反応はたとえば有機通酸（例、 メタクロ ¾ ^底香酸，過酢譏 ) ，無機酸化剤（例、過酸化水素，遏ョ一ド酸）を 作用させることによ 1?行われる。上記反応は通常水または有機溶媒 ( メタノー ， ェタノ一 · ジォキサン， ジク メタン )の存在下に行 われ、通常一 2 0 t；〜 + 1 0 0 の «度範囲で行われる。

かくして得られる本楽明の目的化合物 ( I )は反応潘合物から通常の 分離精製手段、たとえば抽出，馕綰，中和， 遏，再結晶，カラムクロ マトグラフィー，薄層クロマトグラフィー ¾どの手段を用 ることによ つて単離することができる。

式（ I )中、 たとえば Ϊが〉CB— OR ₅ である場合、少まくとも 2儼 の立体異性体が存在し得る。 これら個 4の異性体およびこれら混合物の いずれも当然本発明の範囲に包含されるものであ 所望によ]?これら の異性体を锢別に製 ii ることもできる。 たとえば原料化合物（ w )お よび（ VI )のそれぞれ単一の具性体を用いて上記の反応を行 ¾うことに よ]?、化合物（ I )の単一の光学異性体を得ることができるし、また生 成物がニ毳類 上の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、え とえば光学活性酸（ 、 カンファース ホン酸，酒石酸，ヅペンゾィ 酒石綾， Dんご酸 ど）との ¾を生成させる方法や、各種のクロマトグ 一，分别再結晶 どの分離手段によって、それぞれの異性体に分

OMPI 離することもできる。

ォキ Tサ

本発明化合物す わち式（ I )で示される 1 ， 5—^：ンゾ ¾ン誘導体 は、動物と わけ哺乳動物（例、 ヒ ト ， ブタ ， ィヌ ，ネコ .ゥサギ， モ ッ ト ，ヲット）に対して特異的なセロ ト-ン S₂ 受容体遮断作用を 示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾息，血栓や高血圧症の 予防または治療剤として有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与 でも吸収:^よく、 安定性にもすぐれて るので、上記の医薬として用い る場合、それ自体ある は適宜の ^に許容される担体、斌形剤、希 釈剤と混合し、粉末、頼粒、錠剤、 カブセ 剤、 注射剤るどの医薬組成 物として柽口的または非経口的に安全に 孚することができる。 投牟量 は 象疾息の状態，投与 ートによっても異なるが、 たとえば虚血性心 疾患の治療の目的で成人息者に «与する場合、柽ロ投与では通常 1回量 約 ai〜l OWZi?.と わけ < 3〜3 ^程度が好ましく、 諍注投与 ては 1回量約 αο 03~aiw ^.と i o.o i〜o. iwzi?¾¾ が好ましく、 これらの脤用量を症状に じて 1日約 1〜 3回程度投与す るのが望ましい。 "

原料化^^ ( I ) , ( F ) , (γΐ)および（ i )はたとえば次の反応 式に示される方法によって製造するととができる。

(I) 化合物（ I )

(a) Xが置換されて てもよ ァリールまたはエステル化もしくはアミ ド 化されて てもよ カ ボキシ の場合

(b) Xが置換されていてもよ 街級ア キ の場合

(c) Xが水素の場合

_Rl、 ¾ of ,

、

(XXV)

( l ) (I)

）*^1 (崖) (¾Χ)

00/88Jr/XDJ lT9S0/£8 OA Ov) 化合物（vi )

(XL)

上記反応式中、 Halはハロゲン（例、奥素，壎素）を示し、他の記号 は前記と同意義である

式（ π )中、 Xが置換されていてもよいァリールまたはエステル化もし くはアミド化されて てもよいカ ボキシ である化合物を製造する場 合は、 まず化合物 ( w )を原料化合物として適当な有機溶媒（例、ァセ ト ン ， ァセ ト-ト リル ,ペンゼン ， ト 工ン ， メチレンクロ リ ド , Ν， jl一ジメチ ホ ムアミ ド）中、化合物（Κ )と反応させ 後、 化^

( ¾ )と反応させることによって化 a )を得ることができる。 該 反応は通常、 とえば块酸カ リ ウム ，戾鲮水素ナト リ ウムなどの壎基を 反応速度促逾のために共存させることが好ましく、 反応速度は通常、 0 〜 + 1 2 0わ程度が好ましい。

式（XHE) において aが 1または 2である化合物は化合物 ( 3 )を黢化 することによって製造することができる。該酸化反応は とえば有機遢 酸（例、メタクロ口過安息香酸 . m ) ，無機酸化剤（ 換^

素，通ョード H を作用させること よ ]>行われる。 上記反応は通常水 または有機 ¾H« (钢、 メタノー ， エタノー ， ジォキサン ， ジク メタン）の存在下に行われ、通常一 2 0 C ~ + 1 0 0 l程度の濠度範囲

-C fわれる a また、式 OOD 中、 轚が 0で る化合物は該 «化反 jgに付 すこと 4く次の反応に使用することができる *

化合物 (XM)から化合物 ( )を得るための钥環反 jtsは通常、有機溶 媒（例、 K , H— メチ ホ〃ムァミ ド , ァセ ト-ト 9 ^ _t メタノー ，ジメチ ス ホキ ド）中 *Cff¾: れ、 *基（倒、ナト ウムメ トキ ド， ナト タムエトキ ド， 力 9タム三 Sブトキ ド，水素化ナト 3 クム )の存在下に好都合に遨 る。反応 度は通常、 - 2 0 tJ〜 +

1 0 0 c程度が好ま ι»_β上記反 ίδに: て化合物 (xnr)がア 力 3金 羼塩として得られる場合には、 たとえば酴綾，植鑀，確酸 どで中和し た後、通常の方法で化合物 OT)を攀離することができる。

式（S )中、 Xが置換されて てもよい 級ア キ の場合、化合物

(運 )を化^ ¾ ( ¾ )と反応さ《化^¾1 (XV)を得 後、必要 応じ て化合物（XV)を化合物（XVI)に き、 閉環反応に付し、 ア キ 化し た後、 エステ〃基の 反応に付すことによ]?化合物（XX)を得ること ができる。

化合物（ )と（ s.)との反応は化合物（ ¾ι )と（ κ )の反 と同様 にして行うことができる。化^ r (xv)を化合物（XVI)に導く場合は化

^ ( ¾ )を化^ (ΧΪ)に導く方法と同様にして行うことができる ま i、 ( π) -* (xw)の钥環反応は（ΧΪ)― ( の反応と同様にして 行うことができる。

化^ r (x«)と（¾■)の反 ίδは適当 有機港媒（倒、 アセ ト ン · 2— ブタノン ， ァセト -ト リ ， Ν， ir一ジメチ ホ ムァミ ド， ジメチ

O PI ス ホキ ド ·ベンゼン , ト ェン , 尹 ト，ヒ ドロフラン )中で、 S基 (例、炭酸ナト Ϊゥム ， 力リ クム ，戾«水素ナト リクム ，水素化ナ ト nタム ， ナト リ ウムメ トキ ド， ト ェチ ァミン ， ビリ ^ン）を共 存させて行うことができる。 こ たとえば 3ゥ化カリウム ， 3ゥ化 ナト ウム *どの 3ゥ素化合物を 14媒として添加することによって反 iS を円滑 t 進めることもできる。 反 ίδは通常-一 2' 0 〜 + 1 5 ø tms^ 好まし^。

(XK) - (XX)の反 fSは通常のエステ 基の除去反応に従 、化合 (XDOを適当 ¾有機 *H (例、 ジメチ ス *キ ド， H , H—ジメチ ホ ムアミ ド， M ， S一ジメチ ァセ トアミ ド）中で、 ¾ (钢、 ¾化 ナト ウム，¾化 9ヂクム， 化力 ゥム，奥化ナト 9 クム）を^ させ、 + 5 0 〜 + 1 6 0 C程度で熱することによ]?違 f fる

式（ 3ΒΠ中、 Xが水素の場合、化合物 (m)を（XiX) - (XX)の反応 と同様 4反応に付すことによ 化合物（ XXI)を得ることができる。

ま 化合物 (xw)は化合物 ( M )を原料化合物として化合物 (xa)と 反 ίδさせ 後、必要 JSじて硫黄厩子を黢化させ、化合物（XXR0 を得、 前出と同様な閉環反応に付し、 さらに、得られる化合物（XXV) を通常 の加水分解反 に付すことによつても製造することができる。

化合物 (ΧΠ )と（XX») の反応は化合物 (XVI)と（¾■)の反応と鬨搛 にして行うことができる。 化 * (χ κ) は化合物（χχ«) を通元反 ίδ に ことによって得ることができる。該遁元反応にお ては、 たとえ ば水素化 チウムア ミ -ゥム，水素化ホウ素リチウム， ^ァノ水素化 ホウ素リチウム ，水素化ホウ素ナトリウム ， シァノ水素化ホウ素ナト 9 タム，水棄化ト tert—ブトキシリチウムア ミ -ゥム ¾どの金属水索 化合物による還元、金属ナト リウム，金属マグネ ウムなどとア コ一 類によ ¾¾、 白金，パラジウム ， ジウム ¾どの金属や^ら 意の担体との^物を触媒とする接 元、鉄，亜紛 ど 属と壤鑀

，静酸 どの酸による還元、電解還 、遁尤酵素による《元¾どの SJS 条件をあげる とができる。上記反 iSfcta常水ま ¾は有機^ 例、 メ タノ一 ， ェタノ一 ， ェチ エーテ ， ジ才キサン ，メチレンク β γ , クロ ホ》ム ，ベンゼン , ト； ヱン， 醭 , ヅメチ ホ ムァミ ド ,ジメチ ァセトアミド）の ¾下^:行われ、反応滠度 手段 i : つて異¾るが一 « は一 2 0わ〜 + 1 0 0 種 好まし 。：

(XXK)— (XXX) の反応は通常のア コ一 11導体のァ ^ 化ある は力 バ¾ィ 化反応の手教を用いて行なうことができる β該ァ 化反応の手段としては とえば、 R₅ に封応する有機酸の反 酹導体 (钢、綾無水物，酸ハ ゲン化物）を有機 ¾基（ 1、 ビ 9ジン ， ト 9ェ チ ァミ ン ， * , If ーヅメチ^ア- U ン）ま は無機 基 (摁、炭酸ナ ト リウム ，炭緻カリウふ ，炭 素ナト リウム）の存在下 K化合 ¾1

(XXK) と反 させて得ることができる。

上記反応は通常有機溶媒（例、 メタノー ， エタノー ，ェチ エー テ ， ジ才キサン ， メチレンク σ II ド， ト ヱン ， ジメチ Λ ^ホ ムァ ミ ド， ビ 9ジン）中で行¾われ、反応滠度は一殺 は一 2 0む〜 + 1 0 0 !程度が好ましい。 また、 カ パ ィ 化反 は、 たとえば還元反応で 得られたア コー ϋ 体（XX3X) 、 R ₅ に ^JSするィ、ノシァネート 類（例、 メチ イ ソシァネート ， ェチ イソシァネート ， フエ二 ィ シァネート , ρ—タ σロブヱ- イソシァネート）を反 させて得る とができる。 ：記反応は通常、適当 ¾有機溶媒（例、 メタノー ，エ ノー ，ァセト- ト ， ジ才キサン ， チトラ t ド eフラン , メチレン ク 9 ド ， クロ口ホ ム ， ト ヱン ， M * IT—ヅメチ ホ ムァミ ド）

OMPI 中て行われ、反 ίδΜΛは一被には一 20 t：〜 + 150 捶 が好まし •o 化合物 ( w)と（ xH) との反 ¾;は化 ^fe (x»)と（xa)の反応と鬭 様にし ttt とができる ·化 *000¾) は化^ i(xxa) を希鉱 酸（例、 酸， ¾酸）で加水分解して得る とができる。化合 (XXX W) は化合物（XXH) を（XX«) — (XXEO の還元反応と同様にして行 うことができ、 また、 (ΧΧΧΠΓ)-(ΧΧΧν) の反応は (ΧΧ3 の反 JSと同様にして行うことができる。 化 (χχχ¾〉 は化合物

(XXXV)を（ xxa〉—（ XI)の反 ίδと同様 反応に ととによって 得る とができる。

化合物 (m と（X3DCI)の反応は化合物 (XW)と（X )の反 iSと罔様 にして行うことができる。 （ΧΧ3Μ →(ΧΧΧΕθ >反応は（XX») — (ΧΧΚ) の反 ίδと同様に、 また（ΧΧΧΕ — (XL)の反応は（ΧΧΚ)— (XXX) の反応と同様 行なうことができる。

上記の化合物（ I ) よびその中間体の製造法に て、反 ιεに用 る化合物は反 ¾に支障のな 銀！？、 たとえば鏖酸壤，奥化水素《¾ , ¾ 綾壚，磷酸壤， 酸 《どの無機鍰壌、 たとえば錚謖植，酒石綾植，ク ェン酸壤， フマー 酸 ¾ ·マレイ ン誠 ¾t · ト エンス ホン st¾ ,メタ シス ホン饞¾¾どの有機 壌、 たとえばナトリウム¾， カ リ ウム植， 力 シケム ¾ , ア ミニウム どの金羼 ¾、 たとえばトリエチ アミ ン¾ , グァ -ジン ,ァン¾-ゥム ¾， ヒ ドラ ^ン ， キ =1ーネ ¾， ンコ-ン¾¾どの ¾基との壤 *どの ¾の形で用 られてもよ •β

発明を実施するための最良の形籙

参考例 1

2ーメ カブトー 4ーメ トキシフエノー 4 ·7 ，メチ ブ ァ セテー ト 88 f をァセ ト ン 35 OWi 溶解し、無水炭黢カ 9 ¾τΑ 88 を加え、室温で 5時 W、つづいて 5時間加熱邋淀する。 冷後無機物をろ 去し、 ろ液 滅圧下に S去する ·残 を *酸ェチ 一へキサンから再 緣 するとメチ 4ーメ トキ^一 2—メ トキ カ ボ- !メチ チオ 7エノキ^アセ f一トの饑色弒 & 6 5 -を得る。 点 78 t

素分析値 C₁₃H₁₆0₆S として

計算億： C ,51. 99； 3 , 5· 37

実澳 «I ·· C ,52. 18 ; 1 ,5. 37

參考例 2

メチ 4ーメ トキ ー 2ーメ トキ カ ボ = メチ フエノキ ァ セテート $ 44 ,を 1 ,賈ージメチ ホ ムアミ ド 30 に溶解し、 米冷下、かき ぜ *がら 28%ナト ウムメ トキ ド 67 *を漉下する。

1時間かき混 "ffTt後希: ¾廒を含む永水中に投入し、折出物をろ取，水洗 ，乾燥後酢鑀ェチ 一へキサンから再結晶するとメチ 7—メトキ 一 3—ォキソ一 3 ， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ペンゾォキサチヱビ ンー 4一力 ボキシレー トの無色結晶、 58·7 を得る。融点 7 9—

'元素分柝值 C₁₂H₁₂0₅S として

計算«: "53· 72 ; H.4. 51

実濃盖= C .53. 72； H.4. 40

參考裯 3

2—メ カプト一 4ーメ トキシフエノー^ 28 9 , ク σ ジェチ ァ セトアミ ド 25 -をァセ ト ン 30 に溶解し、無水炭酸力リ ウム 25 を加え、 繮素気流中、室温で 3時聞かき混ぜる。つ でメチ ブ口 アセテート 28 »および無水炭羧カ ゥム 2 5 *を加え、 5蒔髑加熱 する。 冷 機物をろ去し、 ろ液を ¾2濃縮し、残«物を 9カゲ の力，ムタ σマトグ，プィー（瀋出液：へキサン：酵綾ェチ - 1 ： 1 )で精製すると、 メチ 2—ジエヂ 力 パ イ メチ チォー 4 ーメ トキ プエノオキ^ァセチ一ト Οί*色油状物 45 -を得る。

元素分析 C₁₆H₂3M0₅S として

計算德： C ,56- 29； H,6. 79? M , 4. 10

実 ¾«: C.56. 23ί Η,6· 77; Μ , 4. 18

參考

メチ 2一ヅヱチ カ モイ メチ チ才ー 4ーメ トキ プエノ ォキ yァ チート 43 -を H · S—ジメチ * ムァミ ド 1 6 Oe^lC瀋 解し、氷冷下、窒素^ ¾中かき ぜ¾がら 28%ナト 9タムメ トキ ド 30 fを滅下する。 S時闞かき混ぜ 後、酢錶 15Wを含む永水中に ¾ 入し、醉酸ェチ で抽出する。 有機履を合 *、水洗，乾燥後滅圧下に 瀋媒を ¾r去し、得られる残饗物を 9方ゲ のカラムタ》マトダ プィ 一（濬出液：へキサン：薪《ェチ - 1 ： 1 )で精鶬する。 酢威ェチ から再結《¾すると 7—メ トキシー 3—ォキ、ノ一 3 · 4—ジ ドロー 2 H - 1 , 5一^ ンゾォキサチェピン一 4ージ工チ〃力 ボキサミ ドの 色 ブリズム晶を得る。 融点 1 1 2- 1 1 3 J

元素分析馕 C₁₅H₁₉H0₄S として

值： C.58. 23ϊ H.6. 19； H , 4.53

実涵植： C，58. 17 ; H.6. 06； H .4. 54

m 5

2—メ^カブト一 4ーメ トキシフエノー；《 60 f , ク口 ァセ トニト 9 ^67 -をァ *トン 60 に溶解し、室巍で竄素気¾中か翁

がら無水炭酸力 9ゥム 1 25 *を;》免る。 3時閱室濾で、つ で 5時 ¾ 加熱還 下にかき Sぜる。冷後無 をろ去し、 ろ液 *滅圧灑纏し、

Ο ΡΙ 留物をエタノー から再結 すると、 2— ァノメチ チオ一 4ーメ ト キ フエノォキ ァセト-ト 0無色ブ ズム *を得る * 収量 65 #_β A 53 - 54T3

元素分析值 CnHxoHgOsS として

計算 *: C ,56. 39； H.4. 30； H , H. 96

実溯餐： C ,56. 57； Η,4· 32ί Η .11. 78

参考例 β

2ー ァノメチ チオ一 4ーメ トキ フ ノォキシァセト-ト

30 f ¾Μ , »—ジメチ ムァミド 120·^：滲解し、永冷下、窒 素気 ¾中かき ¾がら 28%ナト タムメ トキ f 30 *を滴下する · 2時間かき瀑ぜた後静《12 含む氷水中に «入し、析 物をろ取， 水洗後クロ口ホ ムから再結 すると、 3—アミクー 7—メ トキ ー 2 5-1 , 5一べンゾォキサチェビン一 4一力； kボ二ト 9 ^の無色ブ 9ズ ム晶を得る。収量 1 9·5 ί。 ^ 203— 205Ό

爹考例 7

3—アミノー 7—メ トキ ー 2Η— 1 ， 5—ペンゾ: *キサチェビン一 4一カ ボ-ト Λ^&Ο，を タノー 6 に懸 し濃壤酸18 を 加え 80。〜90 で30分蘭かき¾ぜる。冷後柝出する¾化アン ゥ ふをろ去し、ろ液 ¾：城圧濃續し、残«物を酢《ェチ 一へキサンから再 結晶すると 7—メ トキシー 3— キソ一 3 , 4—ジヒドロー 2Η— 1 · 5—べンゾ才キサチヱビン一 一カ ボ-ト 3 の無色： Τ ズム基を得 る。 収量 ，。融点 132-133t

元素分析值 CnHgHOsS として

計算億 '· C, 56. 16 J H.3. 86； H .5. 95

実 ·· C , 56. 08； H.3. 79； M , 5, 85

OMPI 参考例 8

7ーメ トキ^一 3一才キヅ一 3 · 4一ジ ド c一 2 Η~ 1 , 5—ペン ゾォキサチェビン一 4一力 ボ-ト 9 1 5 -をメタノー 20 QwiK 溶解し、乾燥 *化水素を餞和させ 4日間室温で放盧する · 反お液に水

1 orfを: aえ一夜放置し、滅圧濃 る。残留物を yリカゲ のカラム ク pマトグラフィー（港 ¾液：ク ホ ム ）で精鶬し、 im&o *を 回 ¾ するとともに參考 2で得 メチ 7—メ トキ ー 3—才キ、ノ - 3 . 4ージヒ ドロー 2 H—：！ ， 5一べンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レート ，を得る ·

參考 9

メチ 7—メ トキ ー 3一才キソー 3 , 4ージ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチヱビン一 4一力；！/ボキ レート ΖΟ , Ι一ク P ァセチ 一フエ- ビぺ ジン 1· 96 ,， 3ウイ匕力 9ゥム ， ， 無水崁醴カリウム L 24 , よびメチ ェチ ケトン 30 の混合物を かき混ぜ がら 30分閬加熱遠 する。狒機物をろ去し、 ろ液を滅圧讓' 繽し得られる残 «物を酵《ェチ に溶解し、水洗，乾燥後滅圧下に溶 » を漏縮する。残窗物を y力ゲ のカラムクロマトグラフィー（潯出液

：へキサン：酢 ェチ - 2 : 1— 1 : 1 )で精製し、黥饞ェチ 一へ キサンから再锖晶し、 メチ 7—メ トキ ー 3—ォキソ一 4一〔 2— 才キソ一 2—（ 4一フエ- ビぺ，ジン一 1一イ ）ェチ 〕一 2 S— 3， 4ージヒドロー 1 » 5—ペンゾォキサチェビン一 4一力 ^ボキ レ 一トの無色結晶 2· 1 *を得る。融点 1 46— 1 48む。

I Rスペクト （KBr)c«一¹ : 17 0. 16 0

1ί ΪΙ Rスペク ト （CDC1₃)3 ： ·78 pjm ( 2H , double

doublet, C4— CHaCO— ) ₀

OMPI

、 WIPO ， 元素分折值 C₂₄S₂₆H₂0sS として

C.61. 26； H.5. 57； M .5.95 実湾億 = C ,61. 0； 1,5. 60$ 1,5. SO

参考 Λ 9と同様の方法 よって、 メチ 3—才キ y— 3 · 4—ジ t ドロー 23— 1 , 5一 ンゾ キサチヱビン一 4一力 ポキ レート頻 とハ aゲン化 »と 1る 表 1 化合物^られる ·

表 1

参考《w号 ^Rl ¾ 融点（tr)

10 7-CH₃0 -CH₂CH₂CH^] 109-110

11 7-CH₃0 -CH₂C0N(C₂H₅)2 油 状 物

12 7-CH₃0 油 ： ^ 物

13 7— CH₃0 油 伏 物

14 7-CH3O 油 状 ¾1

15 7-CH3O 油 状 物

16 7— CH₃0 油 物

17 7-CH3O -CH₃ 油 状 物

ΟΜΡΙ 參考例 20

3ΜΗ¾1 1で得 メチ 4一ジェチ 力 バ¾イ^メヂ ー 7—メ トキ 一 3—才キソ一 3 · 4ージ ϋド σ— 2 H一 1 · 5—ペンゾ才キサ チヱビン一 4一カ ボキ レート fをメタノー 1 騸灣させ、 氷冷下かき *¾f がら水素化 *タ素ナト ゥムク. ,を少しずつ加える a T L

トが消失すれば反応液を滅圧漏縮し、残 S*i 水 を加え酔酸ェチ で抽出する。有機磨を合わせ、水 ¾乾燥後滅圧下に溶 媒を曹去し、得られる残«物を 9力ゲ の力，ムタ マトグラプィー (溥 iti液：へキサンー醇酸ェチ 一 1 : 1 )で分纖精囊し、最初に溶 する画分からメチ トランス一 4ー ェチ カ バ *ィ メチ 一 3 ー ドロキ y— 7，メ トキ 一 3 · Fo— 2 H— 1 , 5一べン ゾ才キサチェビン一 4一力 ボキ レートの無色針状 Λαΐ 17，を得 る。融点 1 20 - 1 23 t_e (再練晶靡条：酵«ェチ 一 a—へキサ 元素分析值 Ci8S25N063 として

計算穗 C ,56. 38 H.6. 57； M , 3. 65

実漏値： C.56. 50； 3 ,6. 73; » , 3. 61

^いて溶出してぐる鹵分からメチ シス一 4一ジェチ カ バ ィ メチ ー 3ーヒ ド口キ ー 3 , 4ージヒ ド Ρ一 2 Η— 1 ， 5一べン ゾォキサチェビン一 4一力 ボキシレート 0· 587 »を得る。 酵酸ェチ 一 it一へキサンから再結&し無色柱状晶を得る。融点 1 20 - 1 22 ¾

元素分析僚 0₁₈Η₂₅Ν0₆3 として

計算值： C ,56. 38 ; H.6. 57； M , 3. 65

実漏值： C ,56. 54； H.6. 71 ϊ 1ί , 3. 65

,、 wi?o 参考例21

滲考« 20と同様の方法で參考铜 9 %られた化^ ίを水素化 *タ素 ナト，クムで ϋ¾し、 2霾の奚性体であるメチ^ ス よびト， ス 一 3— ド-キ 一 7ーメ トキ ー 4一〔 2一（ 4一プェ- ビペラジ ンー 1一ィ ）一 2—ォキソェチ Λ - 3 · 4ージ ド-ー 2Η— 1 , 5—べンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レートを得る _β

シス異性体： 静綾ェチ から再結晶し焦色針状 Αを得る。融点

213一 215わ _β マススペクト 《/e: 472(M^ )

¾素分折 « C₂₄fl_S8li20₆S として

計 *值 ·· C.61. 00J H , 5. 97ϊ 1,5. 93

突囊值： C.60. 87； 9,5. 84； 1»5. 86

トランス異性体 ： メタノー ' エーチ 結 &し無色針 状 を得る。融点 170— 180 C (分解）

元素分析濠 C₂4H28»206S'HC1- ¼H₂0 として

計算值： C55. 64； 3,5· 83; H , 5. 40

実測值： C.55. 38； 3,5· 73; H , 5. 44

滲考 2

參考 « 10 メチ 4一（ 1 · 3—ジォキソラン一 2—イー^ )ェチ ー 7—メ トキ ー 3—ォキソ一 3， 4一ジヒド P一 2H— 1 , 5一ペンゾォキサチェビン一 一力 ボキシレート 2·0 -を 化 9チウ ^ZQ 9 ，水 およびジメチ ス ホキ ^ド 2 とともに 100 で 5時閱かき瑟ぜる。 冷後水を ¾え錚?¾ェチ で抽出する。 有機層を 合わ 洗乾燥後滅庄下に港媒を «去し、得られる残 S物をシ カゲ のカラムクロマトグラフィー（溶出液：へキサン一醇酸ェチ^- 2 ： 1 )で精製し、 4一（ 1 , 3—ジ キ、ノラン一 2—イ ）ェチ 一7—メ トキ^一 3 , 4ージ ド ー — 1 , 5一ペンゾ才キサチェビン一 3 一オン 色油状物を得る ·

I Sスペク ト （ne*t)c«一¹ : 1730

H II Rスペク ト （CDC1₃〉3 ： 〜 3( 4H , « «1ϊϋΛ* ) 3«70 Ρ Ρ重（ 3 Η， ainglet , 0CH₃ ) · 3.7— 2 ( 4 H， aulfipLet ) , 460 ( 2 H , doublet ) ， 6^5.0 ( 2 H , fltaltipiet ) マススペク ト aiZe： 31 0 ( ) - 滲考^ 23

滲考^! 1と同様の方法で 2—メ カブトフエノー とメチ ブ-モア セチー トからメチ 2ーメ トキ カ ボ = ^メチ チオフエノキ^ア

¾搏 セ ートを得る。 へキサンー酢畿 -チ から再結 Αし無色ブリズム 融点 65 - 6 S

元窠分析像 C₁₂H₁ 0₅S として 計算籌： C .53. 32 } H, 5. 22

実瀟值： C ,53* 20 ； H.5. 29 考例 24

爹考 23で得たメチ 2—メ トキシカルボ- メチ チオフエノ キ^アセチートを參考例 2と同様に 理し、 メチ 3—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロー 2 S 1 , 5—べンゾ才キサチヱビン一 4一力 ボキ レートの無色油状物を得る。

元素分折値 CnHxoO^S として

計算馕： C.55. 45 ； H.4. 23 実澜舊： C ,55· 33 ； H, 4. 41 実趣例1

メチ 7ーメ トキ ー 3一才キソー 3 · 4—ジ tドロー 2 H— 1 , -2B-

5—べンゾ; <·キサチ ビン一 4一力 ボキ レート 10 f , 3一（ 4一 フエ- ビべ，ジン一 1一ィ ）ブロビ タ-，イ ド 918 f ,無水炭酸 力 ム 6L2 f ， 3ク化カ，ク iO f よびメチ ェチ ケトシ 150

をろ去し、 ろ液を滅圧濃纏後残《物を ェチ に溶解し、水疣つ で乾燥する， 溶媒を滅圧下に》去し得られる残 を y カゲ のカ，ふク マトグ ，プィ一（溶 ^液：へキサンー酵酸ェチ - 3 ： 1 )で精鶬し、 メチ

7—メ トキ ー 3—ォキソ一 4一〔 3一（ 4一フエ- ビペラジシー 1一イ ）ブ Ρビ — 3 , 4—ジ ド0— 23— 1 ， 5—べンゾォ # サチェビン一 4一カ ボキ レー トを得る。 メ ノー ら再鎔晶し白 色結 Λとまる。融点 1 1 0-1 12t_e Zl f ·

尤素分枒值 C₂₅H₃₀Hg05S として

計算 «·· C ,63. 815 H.6. 43； H.5. 95

実 億： C.63. 50； H.6. 37； H , 5. 71

実 2- 3

実 例 1と鬨檨の方法で 7—メトキシー 3—ォキプ一 3 , 4—ジヒド ロー 2 H— 1 · 5—ペンゾ才キサチェビン一 4一力 ボキシレートとァ キ ハロゲン化物とを反 させて表 2に示す化合物を得る。 表 2

OMPI ¾酸 *无素分析

実施 #1 I' (力プコ內は計算裁 ) 番 号 C H

3/4水和物として白色粉末

突¾例 ,

滲考铜 1 3で得たメチ — ( 4一ブロ *ブチ ）一 7—メトキ 一 3ーォキヅ一 3 . 4ージ ϋ ドロー 2 Η— 1 · 5—べ yゾォキサチヱビ ンー 4一力 ボキシレー ト L 7 f , U—プェ- ビペラジン 37 * . ヨウ化力 ウふ 0· 7 ，裸水炭鲮カ クム L 2 - よびァセト-ト 3 の混合物を加熱慮流下 L 5時間かき混ぜる。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を滅圧下激縮し、残留物に水を加え酢 ¾ェチ で抽出する。 有機層 を合わせ、水洗乾 後滅圧下に溶媒を留去し残留物をシリ力ゲ の力 , ムクロマトグラフィー（癢出液：へキサンー酢鹱ェチ 》 2 ： 1 )で精 製し、 メチ 7—メ トキシー 3—才キソー 4一〔 4一（ 4一フエ- ビべ，ジン一 1一ィ ） ブチ 〕 ー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 ， 5— ベンゾ才キサチヱビン一 4一力 ボキシレー トの無色油状物 1·0 »を得 る。 ¾臧 白色結晶，融点 1 55〜1 6 5 （分解）。

元素分析肇 C2₆H₃2M₂0₅S'2HC1'½H₂0 として

計算舊： C ,55. 12 ; H.6. 22； 1ί , 4. 95

実測值： C ,55. 30； Η, 6. 19； Η , 4. 96 実 5 - 1 1

m 4と同樣の方法によって滲考« 1 2-15で得 ハ σゲン化物 とアミ y類と «換反 jSi よ^表 3で示す化^ * られる。

表 3

¾m¾の元素分柝值 マ^^ペ 龜 力プコ内は I»億 クト

(C) C H N 纖/ β

2HCl ffi₂0として

7Η3¾0 «2Η250-0 1S 50 5&90 &41 81

汾解； S) (5585)(642)( B3)

2HC1として

7-CH₃0 <^z^ O 玢 末 57-26 & 70 474

(57.42)(654)( 79)

油状! » δΟθζΐΓ¹*) oca₃ ^S^i^

47101+)

実應倒 1 2

実尨例 1で得たメチ 7—メ トキ ー 3— キソー 4一〔 3—（ 4 ープェ- ビべ，ジン一 1一ィ )ブ口ビ 〕一 3 ， 4ージ ドロー 2 H— 1 , 5—ペンゾ才キサチヱビン一 4一カ ボキ レー ト 38 -をチ ト，ヒドロフラン 4 およびメタノー 20 の潙合溶媒に溶解し 水冷下かき がら水素化ホウ素ナト サム ^ 7 *を少し^: SBえる《 反応完繽後溶媒を滅圧下に留去し、水を加え酵皴ェチ で抽出する。有 機層を合わせ、水洗乾燥後滅圧下に溶媒を！?去し、得られる残留物を^ リカゲ のカラムクロマトグ，フィー（溶 ai液：へキサン一酢酸ェチ —メタノー 一 20 : 1 0 : 1 )で分離精製する。最初に港出してくる 画分から、 メチ トランス一 3—ヒドロキ^ー 7—メ トキ 一 4一〔 3 - ( 4一フエ- ビぺ，ジン一 1ーィ ）ブ口ビ 〕一 3 · 4—ジ

Fia- 2H- 1 , 5—ペンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レートの無 色油状物 1 2 f を得る。

I Rスぺタ ト； ^ (neat) c«一¹ : 3520 , 1720

N M Rスベタ ト （CDC1₃) 3: 3.45 ( 3H , singlet, OCH₃ ) , ^60 ( 3 Η , singlet , OCH₃ ) _β

壌酸塩として白色粉末とまる。

元素分析《 C₂₅H₃₂lf₂0₅S '2HCl '¾H₂0 として

計算僮： C .54. 15； H.6. 36； , 5. 05

実灑傢： C _f 54. 27； H, 6. 20； M , 4. 89

つづいて溶出してくる画分からメチ シス一 3—ヒ ドロキ ー 7— メ トキ ー 4一〔 3 - ( 4一フエ- ビペラジン一 1ーィ ) yvsビ 〕ー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5一^ 5ンゾォキサチェビン一 4一力 ボキ レートの無色油状物 1 8 fを得る a

O PI I ilスベタ ト （ae*t)ca一¹ : 3530， 1740

S M Rスペク ト （CDCl₃)a ： 60 ( 3B , siziglet, OCE₃ ) , 62(3H_t ainglet * 0CH₃ )_e

*酸 として 観点 165〜： I 7513 (分解）

尤素分析億 C₂₅H₃₂2i205S*2HCl*¾H₂0 として

計算條： C54. 15； S.6. 36； »,5.05

実澳舊： C ,54. 02 ', H.6. 33； H.5. 00

実麄 3 - 20

mmm ι 2と同様の方法で実麓 2— 11で得られ 化^を水素化 *ゥ素ナト 9タムで ¾¾し、表 4 iC示す化 が得られる。

表

( configurationは 3位 OHと 4位） C0₂CH₃ との閱倮

実細 oonfigu— 塊献橡尤索分析

X ¹ 植 蛾 塊

番 号 wition カツコ内は計算搲

融 点 （わ） C H H

13a 7-OCH3

13b 7-OCH₃

14 7-0CH₃

15 7 0CH₃

基として ₂¾₈!¾0₈8

1β«. 7— OCH₃ ^CHg ίΧ§ ole f 遊蟣壤基 、 6a48 6.73 4.97 、 133-135^ (6a30) (6·81) (4.98)

16D 7-OCH3

¾8¾1ⁿ«PB^sc1 · 2HCX ' 4¾0

17* 7— CH₃0 ₃ oia 140-150 δαβ4 ail 4.61

(δ0·39) (5.85) (4.72)

¾6H₃₁M_a0₆SCl (遊麵«基）

17b 7-CH3O

trana f 遊離壤基 、 59.28 6.27 5.3

、 112— (5ft22) (616) (5.52)

18a 7-CH3O

18b 7-CH3O

19a 7-CH3O

(& 36) (7.2β)

19b 7 CH₃0

20a ト CH₃0

実旅 i

H itメチ yスー 3— ϋド キ 一 τーメ トキ ー 4 一〔 2一（ 4一 ビぺ， ンー 1一ィ ）一 2ーォキソェチ 〕 -3 , 4ージ ド ー — 1 , 5—ペンゾォキサチヱビン一 4一カ ボキ レート（X5 -を、水素化ホウ素ナト ム αι *をチト，ヒド β フラン 15 wに魎瀠させ、かき漢ぜ がら黪酸 αι 9 *を滴下し調整し た水素化乇ノアセトキ ホ 素ナト ウムのチト， ド フラン ¾¾I 加え 20時 W加熱邋潦する。反 ίδ液を滅圧下に濃纏し残曹物 :水を加え 酢酸工チ で抽 ftiする ·有機層を水洗、乾燥後、溶 を滅圧下に留去し 得られる残 ««5を 9力ゲ 力ラムクロマトグラフィー（溶出液：へキ サン一酴酸ェチ - 1 ： 1 )で精澳すると、 メチ シス一 3— ド n キ y— 7—メ トキ ー 4一〔 2一 ( 4一フエ- ビペラジン一 1ーィ )ェチ 〕一 3， 4一ジヒド w— 2 H— 1 , 5一ペンゾ才キサチェビン 一 4一カ ボキ レートの無色油状物 (X2 -を得る。 塩 として白色 粉末と ¾る。

元素分析舊 C₂₄3₃₀H₂0₅S'2HCl'l/4H₂O として

計算僂： C ,53. 77 i H.6. \ \\ K, 5. 23

実測 «: C , 53. 67 ί 3,6. 19; Ν , 5. 35

実旅裯 22

參考^ !2H ?tメチ ^スー 3—ヒ ドロキ ー 7ーメ トキ ー 4 一〔 2一（ 4一フエ- ビペラジン一 1一ィ ）一 2—才キソェチ 〕 一 3 , 4—ジヒドロー 23—： I , 5一べンゾォキサチェビン一 4一力 ボキ レート 7 -を水素化ア ミ-ゥム チウム（X 24 , よびェチ エーチ 50 との混合^に加え、 2時聞加鶴 する- 冷後反 液 に水 15%水酸化ナト 3ゥム溶液 0L 25 水 a 75· ^の順 に加え 30分閼かき混ぜる。 柝 物をろ通し、薪酸ェチ で洗いろ液を 合: て滅圧漏 «する。残留物を醇酸ェチ から再結 Aすると、 ^スー 4ーヒ ド ΪΤキ メチ 一 7ーメ ト 一 4一〔 2— ( 4一フエ- ビぺ ，ジン一 1一ィ ）ェチ -3 . 一 ヒ ド σ— 2 H— 1 , 5—ペン ゾォキサチェビン一 3— 一 の無色ブリズム晶 0L 5 -を得る。 酼 A 153 - 1 5613

元素分析值 C₂₃H₃₀f₃0₄S として

計算值： 64· 16 ; H, 7. 02； H , 6. 51

実魔值： C ,64. 30； H.7. 10； H _t 6. 48

実 ¾«23

参考例 20で得 メチ シス一 4一ジェチ 力 パ *ィ メチ ー 3ーヒドロキ ー 3 , ージヒド σ— 23一 1 · 5一^？ンゾ才キサチェ ビン一 4一カ ボキシレートを実篪例 22と同様に 理し、 シス一 4一 ( 2ーヅェチ アミノエチ ）一 4ーヒ ドロキ メチ ^一 7—メ トキ 一 3 ， 4一ジヒ ド》一 2 H一 1 , 5—^？ンゾ才キサチェビン一 3ーォー の無色油状物を得る。

I Rスペク ト (neat ："¹ ： 3400

N M Rスベタ ト (CDC1₃)^ ： Ορρ轚 ( 6H , triplet, 2CH3) , L75( 2H ,覼）， 45( 63 , a) , 3·58 ( 3H， singlet, OCH3) , i60 ( 2H , double doublet, CH₂0H) , 3.90 ( 2H , singlet,

-0— CH₂— C~OH )₀

実 ¾ 4

滲考锊 22で得た 4一 ( 1 , 3ージォキソ，ンー 1ーィ Λ ェチ ー 7—メ トキ^一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Β [— 1 ， 5一ペンゾォキサチェビ ンー 3—オン 0L8 *をメタノー 2 に溶解し、かき »ぜ*がら水素

ΟΜΡΙ 化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。薄層クロマトグラフィー上で 康料のス^プトが消失し 錄点で 1 s水《化ナトリゥ 溶液を加え、静 酸ェチ で袖出する。有機層を合わせ、水 ft乾燥後滅圧下に溶媒を «去 する。得られ^! «物にジォキサン 5βί ·水 よび p—ト エンス ン酸 40 を加え、室湿で 8時閣かき混ぜる。反応液に水を加え、 酢酸ェチ で抽出する。 有機層を合わせて滅圧下に溶媒を留去し、得ら れる残留物にァセト-トリ 1 よび 4一フエ- ビべラジン 400 加え、室 δで 2 0時髑かき «ぜる。つ で ァノ水素化ホウ素ナト クム 20 およびメタノー 5W¾r加え、 さらに 1 0時間かき S« る。 反 液に 1 M水酸化ナト ウムを加え、酢錶ェチ^で抽出する。有 機層を合わせ、 水洗乾燥後滅圧下に溶媒を耆去する。 得られる ¾«物を シリカゲ カラムク口マトグ，： 7ィー（溶出液：へキサンー酴酸ェチ 一メタノー 》 1 9 : 1 0 : 1 )で分離精製し、 7—メトキ ー 4一〔 3—（ 4一フエ- ビベラジン一 1ーィ ） 7*σビ 〕一 3 , 4ージヒ ドロー 2 Η—： I , 5—べンゾォキサチヱビン一 3—オー の無色油状物 200 Wを得る。 ^ として白色粉末となる。

元素分析值 _ZZE_{ZQ 2}0₃3 - 2HC1 ·½Η₂0 として

計算 fi= C ,55. 63； H.6. 70； M , 5. 64

実澳條： C ,55. 73； H.6. 61； N , 5. 64

実施例 25

実旗^ 23で得た ス一 4一（ 2—ジェチルァミノヱチ ）一 4一 t ドロキシメチ^* /一 7—メ トキ ー 3， 4ージヒドロー 2 H— 1 · 5—べ ンゾォキサチェビン一 3—オー^ (X 7 f をビ ジン 1 0*^に溶解し無水 酢酸 6 ¾加え室 aで 3時¾¾置する。 反応液を永水中に s【入し、酢酸 ェチ で抽 ffiする。有機層を炭酸水鬵ナト リ ウム水溶液つ で水で洗

OMPI 乾燥後滅圧下 ic溶媒を f去し、 ス一 3—ァセ トキ ー 4ーァセ トキ メチ — 7—メ トキ ー 4一（ 2一ジェチ ァミ ノエチ ） -3 , 4- ヅ eド ー 2H— 1 , 5一ペンゾ才キサチェビンの氣色油状物 α 66 f を得る。 ¾畿 をエタノー，一ェチ エーチ から再结 すると白色翁 Aと *る _β融点 1 77 - 179 t_e

元素分析该 C_2:LH₃iii06S'HCl'L/5H₂0 として 計算 β·· C , 54. 19 Η,7. 01 ? Η , 3. 06 実測值： C ,54. 27 ; H, 7. 05； H .3. 06 実旅例 26 '

実施 «25と同様の方法で実旄 «1 2で得 7t化合 «Iをァセチ 化し、 メチ ス一 3ーァセ トキ ー 7ーメ トキ ー 4一〔 3一 ( 4一フエ ェ ビペラジン一 1一ィ ）ブ σビ 〕ー3 , 4—ジヒ ドロー 2Η— 1 , 5—ペンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ ^レー トを得る ο 酷酸ェチ 一 η—^ »キサンから再結轟し無色プリズム晶と ¾る。融点 1 68- 1 70わ。 本 Sは X練結 解析によ その構造を決定て る。 元素分析懷 C₂₇H₃5ⁱⁱ206S として

計算壤： C， 63* 01； H.6. 66； N , 5. 44 実濁像： C .63. 01； H, 6. 69； M , 5. 40 実脑 27

突； ¾例 1 2で得 化合物を実旃例 22と同様の方法で水素化プ ミ - ゥムリチケムで遠尤し、 シス一 4ーヒ ドロキ メチ ー 7—メ トキ ー 4一〔 3—（ 4ーフヱ- ビペラジン一 1一ィ ） ブロビ 〕一 3 , 4 ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾ才キサチェビン一 3— 一 を得る a ノ

酢酸: cチルから再結晶し無色針状 ' 融点 163— 165 。 元素分析值 C₂₄H₃₂H₂0₄S として 計算值： C 64. 84； H.7. 25； 1.6. 30

実^ HX: C.64. 76； H,7. 31 ϊ H .6. 39

実 urns

実麓 «1 2で得たメチ yスー 3ーヒ ド ネ ー 7ーメ トキ 一 4 - 3 - ( 4一フエ- ビべ，ジン一 1ーィ ）ブ ビ 〕一 3 , 4— ジ tドロー 23— 1 , 5— ？ンゾォキサチェビン一 4一力 ボキ ^レー ト 1 60 をメタノー 5Wi 溶解し、 1夏水 化ナト ゥム 3«ίを ¾P え、 60わで 1時間かき混ぜる。 反 液を滅圧濃纏し、残耆物に水 5 W を加え、 1 ：*酸で PS 3〜4に钃癉し冷 する。析出物をろ取しァセ トンで洗 乾燥すると、 スー 3— e ド-キ^ー 7—メ トキ 一 4一！： 3— ( 4一プェュ ビべ，ジン一 1一ィ )ブ σビ 〕一 3 , 4—ヅ ド t»— 23— 1 , 5—ペンゾォキサチェビン一 4一力 ボン酸の白色翁 晶 ΐ 3，を得る。 250〜250t; (分解）。

元素分析濠 C₂₄H₃₀N₂0₅S'H₂0 として

計 Of氦： C , 60. 48； H .6. 77； M .5. 88

実潔條 ·· C ,60. 27； H .6. 73； N , 5- 66

実施 9

実 ¾例 1 2で得たメチ シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4 一〔 3—（ 4ーフヱ- ビべラジン一 1 ーィ ）ブ πビ 〕 - 3 , 4- ジ ϋドロー 23— 1 , 5—ペンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レー l· 0.3 # ¾Η ， ΪΓ一ジメチ ホ I /ムァミド 5 Wに溶解し、 フエ- イ、ノ ァネート 0·0 8 f とトリヱチ ァミン Oi l Wを加え室溢で 3時間かき まぜた後、反^;液を水にあけて酢竣工チ で抽出する。有機層を水洗， 乾燥後、滅圧留去し、残留物をシリカゲ 力ヲムク σマトし、 n—へキ サン：静酸工チ^ « 3： 1〜 の S合溶媒で溶 ¾される部分を集め

OMPI

V4IPPOO て威圧留去し、 メチ ス一 7—メ トキ ー 3—フエ- 方 バ イ オキ^一 - 3 - ( 4一フエ- ビぺ，ジン一 1ーィ ）ブロビ Ί - 3 , 4ージヒ ドロー 2H— 1 · 5—ペンゾォキサチェビン一 ~* ボキ レートの無色油状物 α 4 -を得る。壤纖ーヱタノ一 港液を加 えて粉末状の壤綾壎 ( 3 fを得る。

元素分析镇 C₃₂H₃₇li₃O_sS * 2HC1 ·½Η₂0 として

計寞値 ·· C ,57. 05； Η .5. 99； Κ , 6. 23

実測値： C.56. 78; Η.5. 96； Η .6. 37

0

參考钢 24で得 メチ 3— キソー 3 · 4—ジヒド 一 2 Η— 1

, 5—ペンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レートに実施 «1と禹様 の方法で 3— ( 4一フエ- ビべラジン一 1一ィル） ーブ σビ ク リ ドを鑣合させ、 メチ^ 3一才キヅ一 3 - ( 一フエ- ビべ， ン 一 1一ィ ）ブ ビ 〕一 3 , 4—ジ t ドロー 23— 1 · 5—ペンゾォ キサチェビン一 4一力 ボキ レー トを壎威塊として^ ϋ る。 メタノ 一 から再結晶し白 晶となる。融点 1 76— 1 78 X3

元素分析 « C₂₄H₂8li20₄S'HCl*½H₂0 として

計算韹： C ,59, 67 ; H.6. 26； H , 5. 80

実瀕值: C .59. 49； H.6. 33； M , 5. 79

実施例 31

実旄例 30で得 メチ 3—才キゾー〔 3—（ 4一プェ- ビべ， ジン一 1ーィ ）ブ口ビ 〕一 3 ， 4ージ ドロー 2 Η— 1 , 5—ペン ゾォキサチェビン一 4一力 ボキシレート壎酸； *を実gfll 2と同様の 方法で水素化ホウ素ナトリクムで還元し、 リカゲ カラムクロマトグ ，プィ一（溶出液：へキサン一 SMIェチ ーメタノー - 1 0 : 1 0 : o 1 )で分難精 し、最初に溶出する画分からトヲンス体つづ て溶 す る蘭分から ス体を得る。

メチ yスー 3ー ド t»キ ー 4一〔 3一（ 4一フエ- ビぺ，ジ ンー 1一ィ ）ブ-ビ 〕一 3 , 4ージ ド》一 2 H— 1 , 5—ペンゾ ォキサチ ビン一 4一力 ボキ レート 二 ¾酸¾。 メタノー 一酢酸 ヱチ か^結 板状晶₀ 1 96 - 1 98C_e

元素分折 « C24H₃0*204S-2HC1 として

計算值= C 55. 92； H, 6. 26； M , 5. 43

実測值= C .55. 73； Η.6. 155 1,5. 51

メチ トランス一 3ーヒドロキシー 4一〔 3一 ( 4一フエ- ビぺ ラジン一 1一ィ ）ブロビ^〕ー 3 , 4—ジ ト *e— — 1 , 5ーぺ ンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レート 二

白色粉末 I aaor ous powder ) _α

元素分析值 . C₂₄H₃₀ir₂0₄S · 2HC1 · 1/3H₂0 として

計算 «: C ,55. 28； H .6. 31； M , 5. 37

実瀕 «: C .55. 29； H .6. 49； H .5. 11

実施倒 3 2

実旅例 28で得たシス一 3—ヒドロキシ - 7—メ キシー 4一〔 3— ( 4一フエ- ビペラジン一 1ーィ )ブ τ«ビ 〕一 3 , 4ージヒド a 一 2 H— 1 , 5一べンゾォキサチェビン一 4一カ ボン 0· 129をェ タノ一 3 に溶解し、 ヅ-チ 磙竣 5 o ·炭^素ナト リゥム 100

Wを加え 3時間加熟遁 する。 反応液を水にあけ 鑀ェチ で抽出する。 有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を S去し、得られる残 S物をシリ力 ゲ のカラムク-マトグ，プィー（藩出液：へキサン一酢酸工チ - 1 製し、 ェチ ス一 3—ヒ ド -キ — 7—メトキ ー 4一

O PI 〔 3— ( 4一プェ= ビべ，ジン一 1一イ ) ブ-ビ 〕一 3 , 4ーヅ ヒ ド o— 2 H一 1 ， 5一ペンゾ才キサチェビン一 4一カ ボキ レート の焦色油状 !» 5 0*fを得る。壤纖 *として白色》末（ «orp o * powder )とまる _β

元素分析 « C_2<5H₃₄H₂05S*2HC1'L/4H₂0 として 計算值： C .55. 36 J H, 6. 52i 1ί , 4. 97 実澜值： C ,55. 30； H ,6. 64； M , 4. 94 実旅例 33 - 34

寥考例 12で得た化^ «5から実旄《 4と阃様の方法によって表 5に示 す化 を得る。 表 5 C0OCH₃

！ '

^ 塩巍壤の元素分析植 マススべ ¾， ^m （ コ内は計算舊） クト

C H H 重 » T-CH3O

、133-135ノ

7-CB3O

油状物

実施例 3 5 - 3 6

m i 2と鬨捸の方法で実; » 33および 34の化合物を還元し、 表 6に示す化合物を得る。

OMPI

5* 7-CH3O C¾½!( Q"0CH₃ cis 玢末 5 56 629 5ΰ5

(5426) (630) ( S7) 5¾ 7-C¾D 6a 7-CBgO S¾ 7-C¾0

実讒

本発明化^^のセロトニン S₂ —レセブター續作用（in vitro) 実綾方法〕

Bevan & Osherの方法 ( Agents Action , 2卷， 2 5 7頁， 1 9 7 2年）を改変した方法で実飨を行った。 す¾わち、屠殺場に て層 S後、直ちに得られたブタ心纖を米冷下に保存し、 3時間は内に左 冠動撅回 ¾ 分離 取し 。 冠勳縢を約 3 «巾に翰切 1?にしたリ ン グ状 管標本！:得、 2 0 Wi Krebe^BeMeleit;液の入った 2重壁臓器 浴中に、一 の魎鍾針を用 て »垂し · «垂針の一方は、纖器浴の底 面に固定し、池方はひずみトランスヂユーサに接練し、 ブタ冠動蕨 3

OMPI グ樣本の « sを等尺性 測定し、 グラフレコーダに記録し 。麇器 浴は 37 t3に係ち、 また Sreba-fieneeieit;液は 97¾0_Z + Z%CO_z ¾合ガスで充分に飽和さ^t。 Krebe-He eelei t液の組成は ]f*Cl 1 1813 · KC1 7 · KH_sP0 t 2 , CaCl₂ · 2Η₂02.58 , Mg S0₄'7H₂0 L 1 5 · MaHC0₃ 25 ·ブドウ糖 1 L 1 である。 標本作 51後 1〜 2時斓籙つて慮管標本の緊張度が安定し のち、 2 t の緊張度を与え、 セロ ト-ン 1 0ー⁶1«(«| ¾¾)¾ ¾1時,に観器浴 中♦<：添:》し収】贿をみた。 2〜 3回のセ Bト-ン添加に する 反応が 安定した時、次のセロ ト-ン添加に先立って 1 0分前 被検化合物を種 Aの漫度に添如した。被検化合物添加前後のセロト-ンによる ¾USの大 きさからセロ ト-ン作用の遽新効条を算出した。

〔実驗結果〕

本発明化合物 麴する実黢綰果は表 7 示す通!?である。

表 7 ブタ冠動廉欏本に けるセロトニン S₂—vteブター速断効果

実旄锊番号 濃度（M) 例数 セロト-ン収縮の抑制（％)

1 10一⁵ 3 85.7±a7

10一⁶ 3 67'2土 &0

12(cia) 10⁶ 3 100

10⁷ 4 7&0±&3

26 10"^s 3 93·3±&9

10"⁶ 3 73·5±10L2

32 10"⁵ 2 100

10⁶ 3 実験例 2 本発明化^の逢ロ找与によるセロト-ン昇圧 作用

〔実綾方法〕

Ο ΡΙ 体重 1 0〜1 44»の縿性ビーダ 犬を用 て実驗を行つえ。実翁に:^ 立って全身 滅定ぉよび薬 ¾の藝魔内 «与の為に予めボリヱチレン チューブを大鰻動慶および大纔静膽内に《置して^た。 す わち、ぺ ントバ ビター · ナト リケ （ 3 糝廉内找与）麻 »下に無薩 的 行 、 ポ 9エチレンチューブを大饞動脈および大羅參朦内に 留量し、同チューブの を歲し 端は皮下を通じて背 に導き、皮虞 を通じて体外に導 してお た

«¾ 〜3日籙つて実驗を行っ 。す¾わち、 動脈内留置 リエチレ ンチューブを圧トラ ンスジユーサに接統し全身ま圧!:灞定しボ グラフ レコーダで 的に記録しえ。 セロ ト-ン © 3 ~ 3 0 を黪簾内 a 置 エチレンチューブを介して黪簾内 ¾じた時、用 1：像存的に一過性 の并圧反応:^られ、 また^ Ji 3 を約 3 に繰 1> ¾し« 与した時、再現法のある昇圧反 がみられた。 そこで本発明化合物 S 口 «与による作用を調べる為にはセロ ト -ン 3 0 ^ノ を用 た。約

3 0分毎に 2〜 3回セロト-ンの 3 0 を铮脒內我年し、安定した 昇圧反 ¾が得られる とを濠かめた後、本発明化合物（ I )〔実 *例 12

( cis体）〕を α ΐ ， 0> 3ぉょび 0 ^ノ^逢ロ 与して、セロ トニン に する再圧反応の大きさを調べた。

し

実驗成績は表 8に示した通]?である。 実旅例 1 2 ( cis体）の化合物 は α 1 Z^isLhの用童で用量依存的にセ σト -ン丼圧を持親的に抑制 した。

ΟΜΡΙ 表 8 無麻酵ビーグ 犬 けるセロ ト-ン并圧捭制作用

調 ί¾

本発明化合物 ( I )を とえば虚盥性心疾息の治 ¾ϊとして使用する 場合、 たとえ «2¾のよう ¾炀方 iCよって用 ることができる。

1· 錠

(1) メチ ス一 3—ヒ ド σキ ー 7—メ トキシ一 4一〔 3 - ( 4 一フェ ビぺ ジン一 1ーィ〃） ブ口 ビ 〕一 3 , 4一ヅヒ σ— 2 Η— 1 ， 5一ペンゾ才キサチェビン一 4一力 ボキ^レ一 ト ' ¾臧 1 0 9

(2) 乳 耱 9 0 f

(3) トウ *ロコシ ϋ粉 29 ,

(4) スチアリ ン羧マグネシウム 1 9

1 000鍵 1 3 0

成^!) , (2) よび 17 0<3>を翻し、 7 *の成 3 ら作つえべ一 ストとともに顆粒化し、 この顆粒に 5 -の成分 (3)と成分 (4)を加え、潙合 物を圧縮綻剤機で圧縮して锭剤 1錠当 1?成^ 1) 1 0 ^を含有する直痊 7 Μの錠剤 1 000儸を製造する ₉

Ζ カブセ 翔

(1) メチ ス一 3— ドロキ ー 7—メ トキ ー 4一〔 3一 （ 4 ープヱ- ビベ ジン一 1ーィ )ブロビ;！ 一 3 - 4一 ^ヒ ド

Q PI 口一 2 H— 1 , 5—ペンゾ キサチェビン一 4一力 ボキ レー ト '壤皴槿 1 0 9

( ？ I 糖 1 35 f

(3) セ ース徹 ©515 70 f

(4) スチア 9ン酸マグネ ^ウム 5 9

1 0 00カブセ ^ 2 20 f 全成分を翻し、ゼラチンカブセ 3号（第 1 0改正日本 方） 1 0 00價に充填し、 カブセ 1«当 成 ίΗΐ)1 0 を含有するカブセ 》*製造する。

3· 芘射菊

(1) メチ シスー 3ーヒ ドロキ ー 7ーメ トキシー 4一〔 3一 ( 4 一フエ- ビペラジン一 1一ィ ）ブ σビ 〕 - 3 , 4 -ジ e ド 13 - 2 H - 1 , 5—べンゾォキサチェビン一 4一カ ボキ レー ト *酒石酸塩 1 0 *

(2) ¾化ナト リ ウム 9 ί

(3) クロロブタノ一 5 f

'全成分を蒸 S水 1 0 00·/に溶解し、裰色アンブ 1 0 00儀に ずつ分注し、窒素ガスで置換して封入する。全工程は無 われ る ο

産業上の利用可能性

本発明によって提供される 1 · 5—べンゾ才キサチヱビン諼導体（I) は優れ 薬理作用を有し、医薬 Sとして有用である。

Ο ΡΙ

Claims

請 求 の 範 囲

1. 式

R₄

〔式中、 Ri よび R₂ は それ水素，ハロゲン ' ヒ ドロキシ，低級 プルキルまたは低級ア コキ を示し， R₃ および R4 はそれぞれ水素 ，低級ア キ もしくは置換されて てもよ ァラ キ を示すか、 ま は雜接する窒素県子とともに環を形成し、 Xは水素，置換されていて もよい低极ァ キ ,置換されて てもよ ァリールまたはエステル化も しくはアミド化されて てもよ カ ボキシ を示し、 Ϊは〉 C =» 0ま は〉 CH— 0R ₅ (式中、 ΙΪ5 は水素，ァシルまたは镢換されて ても よいアミドを示す）を示し、 aは 0〜2の整数を、 nは 1 〜 6の整数を 示す〕で表わされる化合物またはその壌。

2. Ri よび R₂ がそれぞれ水素ま は低級ア コキ^である請求の · 範囲第 1項記載の化合物 _β

3. R₃ およひ' がそれぞれ低毅ァ キ もしくは懨換されていても よいァラ キ であるか、 または隣接す ¾窒素原子とともに置換されて てもよ ビペラジ- もしくはビペリジルを形成している請求の範囲 第 1項または第？項記載 < 化合物。

4. Xが水素 , ボキ ，低殺ァ コキシカ ボ- ， ヒドロキシメ チ〃ま は俾級ア カノィ オキ^メチ である請求の範囲第 1項〜第

3項記載の化合物。

5. Ϊが〉 C - 0 は〉 CH— 0H ₅ (式中、 R5 は水素，ア カノィ

ま は置換されて てもよ ァミドである請求の範囲第 1項〜第 4項

^^"ij R 4ひヽ c pi ヽ 7 「 : / i 記 itの化合物 ₀

& 重が 0である鏞求の纏囲第 1項〜第 5項 ¾«©化^。

7. aが 2〜 βの整象である鏞求の鍵囲第 1項〜第 6項記載の化合物。

&(») 式

〔式中、各記号は謂求の範囲第 1項と罔意義〕で表わされる化 と式

W—（CH₂)_n— Ifく

0

〔式中、 冒はハロゲンま は式

R一 S0₂— 0—

(式中、 Rは佳級ア キ ，フエ- または P—ト 9 を示す）て表わ される基も示し、他の記号は請求の範囲第 1項と同意義〕で表わされる5 化合物を縮合反応，縮合反応¾¾元反応または 合反 後の遺元反 ίδに 練くァシ 化もしくは方 バ ィ 化反応に付すことによ]?、 または (¾) 式

= {0) X

S十（^cs2 )n-冒，

¾

0

〔式中、 冒， はハ-ゲンまたは式

R，一 SO 9一 0—

(式中、 R， は ft毅ァ キ ， フエ- または p—ト 9 を示す）で表 わされ^基を示し、他の記号は鳙求の範囲第 1項と罔意義〕で表わされ & る化合物と式

パ

O PI

wipp R3

H Mく

R₄

〔式中、 R₃ よび は請求の鳙囲第 1項と同意飜〕で表わされる化 を反応させることによ乡、 または、

(。） 式

〔式中、各記号は繭求の範囲第 1項と鬨意義〕で表わされる化合物と式

Hir ノ

〔式中、 および は鳙求の範囲^ T 1項と阖意義〕で表わされる化 合物を反応させることによ 、 または、

(d) 式

〔式中、各記号は請求の範囲第 1項と同意義〕で表わされる化合物を遺 元反応に付すことによ 、 よび

(β) 所望によ i)、 得られる請求の範囲第 1項記載の化合物を壇に変換 することによる、 鏞求の範囲第 1項記載の化合物またはその ¾の製造法。

OMPI