UA86235C2 - Crystalline anhydrous aripiprasol e, method for its manufacture, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprasol e and method for its manufacture - Google Patents
Crystalline anhydrous aripiprasol e, method for its manufacture, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprasol e and method for its manufacture Download PDFInfo
- Publication number
- UA86235C2 UA86235C2 UAA200612801A UAA200612801A UA86235C2 UA 86235 C2 UA86235 C2 UA 86235C2 UA A200612801 A UAA200612801 A UA A200612801A UA A200612801 A UAA200612801 A UA A200612801A UA 86235 C2 UA86235 C2 UA 86235C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystals
- anhydrous aripiprazole
- granules
- aripiprazole
- type
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 54
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 5
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 113
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 70
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 67
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 grinders Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Description
провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу Е, висушують одержані гранули при 70-100"С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-10020.carry out wet granulation of crystalline anhydrous aripiprazole E, dry the obtained granules at 70-100"С, classify them, after which the classified granules are dried again at 70-10020.
Поставлена задача вирішується також тим, що в способі приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, відповідно до винаходу фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний безводний аріпіпразол Е за п.1 та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-100260.The task is also solved by the fact that in the method of preparing a pharmaceutical solid oral composition, according to the invention, a pharmacological solid oral composition containing crystalline anhydrous aripiprazole E according to item 1 and one or more pharmacologically acceptable carriers is dried at 70-100260.
Поставлена задача вирішується також тим, що створено фармацевтичну тверду оральну композицію з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу Е й одного або кількох фармакологічно прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, що містить 6095 або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин.The problem is also solved by providing a pharmaceutical solid oral composition containing crystalline anhydrous aripiprazole E and one or more pharmacologically acceptable carriers, which has at least one dissolution rate selected from the group consisting of 6095 or more at pH 4.5 in 30 minutes , 7095 or more at pH 4.5 in 60 minutes and 5595 or more at pH 5.0 in 60 minutes.
Винахід створено на підставі цих відкриттів та набутих знань.The invention was created on the basis of these discoveries and acquired knowledge.
Фіг.1 - крива термогравіметрично-диференційного термічного аналізу з урахуванням ендотермічної кривої кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.Fig. 1 is a curve of thermogravimetric-differential thermal analysis taking into account the endothermic curve of anhydrous aripiprazole type E crystals obtained in example 1.
Фіг.2 - "Н-ЯМР спектр (ОМ5О-йв, ТМ5) кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.Fig. 2 - "H-NMR spectrum (OM5O-yv, TM5) of crystals of anhydrous aripiprazole type E obtained in example 1.
ФігЗ - порошкова рентгенодифрактограма кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.Fig. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of anhydrous aripiprazole type E crystals obtained in example 1.
Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.Fig. 4 - IR spectrum of crystals of anhydrous aripiprazole type E obtained in example 1.
Винахід стосується кристалів безводного аріпіпразолу (надалі "кристалів безводного аріпіпразолу типуThe invention relates to crystals of anhydrous aripiprazole (hereinafter "crystals of anhydrous aripiprazole of the type
Е"), який характеризується наступними фізико-хімічними властивостями (1-4): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Фіг.1. (2 )Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з ІН-'ЯМР (0ОМ5О-йв, ТМ5)спектром, наведеним на Фіг.2. (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зіспектром, наведеним на Ффіг.3. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з 14 (КВІ) спектром, наведеним на Фіг.4.E"), which is characterized by the following physical and chemical properties (1-4): (1) Its endothermic curve essentially coincides with the curve of thermogravimetry / DTA (heating rate 5"C/min) shown in Fig.1. (2) Its "H-NMR spectrum essentially coincides with the IN-"NMR (OOM5O-yv, TM5) spectrum shown in Fig. 2. (3) Its powder X-ray diffraction spectrum essentially coincides with the spectrum shown in Fig. 3. (4) Its IR spectrum essentially coincides with the 14 (KVI) spectrum shown in Fig.4.
Винахід стосується способу одержання кристалів безводного аріпіпразолу за п.1, який відрізняється тим, що кристали безводного аріпіпразолу нагрівають та розчиняють в ацетонітрилі, після чого охолоджують.The invention relates to the method of obtaining crystals of anhydrous aripiprazole according to item 1, which is characterized by the fact that the crystals of anhydrous aripiprazole are heated and dissolved in acetonitrile, after which they are cooled.
Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить кристали безводного аріпіпразолу Е разом з фармакологічно прийнятними носіями.The invention relates to a pharmaceutical composition containing crystals of anhydrous aripiprazole E together with pharmacologically acceptable carriers.
Винахід стосується способу одержання гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу або кристалів безводного аріпіпразоллу Е, сушать одержані гранули при 70-1007С та класифікують їх, а потім знову сушать класифіковані гранули при 70-10076.The invention relates to a method of obtaining granules, which is distinguished by the fact that wet granulation of ordinary crystalline anhydrous aripiprazole or crystals of anhydrous aripiprazole E is carried out, the obtained granules are dried at 70-1007С and classified, and then the classified granules are dried again at 70-10076.
Винахід стосується способу приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, який відрізняється тим, що фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить звичайний кристалічний безводний аріпіпразол або кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-10020.The invention relates to a method of preparing a pharmaceutical solid oral composition, which is characterized by the fact that the pharmacological solid oral composition, which contains ordinary crystalline anhydrous aripiprazole or crystals of anhydrous aripiprazole E and one or more pharmacologically acceptable carriers, is dried at 70-10020.
Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, яка містить кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що зазначена фармацевтична тверда оральна композиція має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.The invention relates to a pharmaceutical solid oral composition that contains crystals of anhydrous aripiprazole E and one or more pharmacologically acceptable carriers and is characterized in that said pharmaceutical solid oral composition has at least one dissolution rate selected from the group consisting of 6095 or more at pH 4.5 in 30 minutes, 7095 or more at pH 4.5 in 60 minutes, and 5595 or more at pH 5.0 in 60 minutes.
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відповідають кристалам безводного аріпіпразолу типів ПІ-МІ, (описаним у заявці УР-2001-3482761).Crystals of anhydrous aripiprazole type E according to the invention correspond to crystals of anhydrous aripiprazole types PI-MI (described in the application UR-2001-3482761).
Кристали безводного аріпіпразолу типу ЕCrystals of anhydrous aripiprazole type E
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е за винаходом має наступні фізико-хімічні властивості (11-14): (11) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Ффіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57. (12) Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йв, ТМ5) спектром, наведеним на фіг.2.Crystalline anhydrous aripiprazole type E according to the invention has the following physicochemical properties (11-14): (11) Its endothermic curve essentially coincides with the thermogravimetry / DTA curve (heating rate 5"C/min) shown in Fig. 1. In particular , it is distinguished by the presence of an endothermic peak at 146.57. (12) Its "H-NMR spectrum essentially coincides with the "H-NMR (OM5O-yv, TM5) spectrum shown in Fig. 2.
Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4Н-ОМ50), 2,78 ч. на млн. (їі, У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (рії, У-4,6Гц,In particular, it has characteristic peaks at 1.55-1.63 parts per million (t, 2H), 1.68-1.78 parts per million (t, 2H), 2.35-2.46 parts per million (t, 4H), 2.48-2.56 parts per million (t, 4H-OM50), 2.78 parts per million (ii, U-7.4Hz, 2H) , 2.97 parts per million (rii, U-4.6Hz,
АН), 3,92 ч. на млн. (їі, У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, У-2,4 Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, У-8,4Гц, У-2,4Гц, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (в, 1Н). (13) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Ффіг.3.AN), 3.92 parts per million (ii, U-6.3Hz, 2H), 6.43 parts per million (y, U-2.4Hz, 1H), 6.49 parts per million million (ai, U-8.4Hz, U-2.4Hz, 1), 7.04 hours per million (a, U-8.1Hz, 1H), 7.11-7.17 hours per million million (t, 1H), 7.28-7.32 hours per million (t, 2H) and 10.00 hours per million (in, 1H). (13) Its powder X-ray diffraction spectrum essentially coincides with the spectrum shown in Fig.3.
Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 29-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07. (143 Його 14 спектр по суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (КВ) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774см'.In particular, it has characteristic peaks of powder X-ray diffraction at 29-8.07, 13.7", 14.67, 17.67, 22.57 and 24.07. (143 Its 14 spectrum essentially coincides with that shown in Fig. 4 IR (IR) spectrum.In particular, it has distinct infrared absorption bands at 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969, and 774 cm'.
Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу типу ЕThe method of obtaining crystals of anhydrous aripiprazole type E
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом одержують, наприклад, перекристалізацією безводного аріпіпразолу з ацетонітрилу. Зокрема, безводний аріпіпразол додають до толуолу, нагрівають та розчиняють, потім охолоджують одержаний розчин. При цьому кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відокремлюють як кристали в ацетонітрилі.Crystals of anhydrous aripiprazole type E according to the invention are obtained, for example, by recrystallization of anhydrous aripiprazole from acetonitrile. In particular, anhydrous aripiprazole is added to toluene, heated and dissolved, then the resulting solution is cooled. At the same time, crystals of anhydrous aripiprazole type E according to the invention are separated as crystals in acetonitrile.
При доданні до ацетонітрилу звичайного безводного аріпіпразолу, з розчину відокремлюють кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, а кристали безводного аріпіпразолу типу Е залишаються.When ordinary anhydrous aripiprazole is added to acetonitrile, crystals of anhydrous aripiprazole type I, type II and type 0 separate from the solution, and crystals of anhydrous aripiprazole type E remain.
При 70"С з розчину ацетонітрилу виділяють пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, тоді як кристали типу Е осаджуються як голчасті. При повторному нагріванні розчину ацетонітрилу після видалення цих кристалів (наприклад, до температури вище 75"С) пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу О швидко розчиняються, а голчасті типу Е, навпаки, не розчиняються.At 70"C, lamellar crystals of anhydrous aripiprazole of type I, type II and type 0 are isolated from the acetonitrile solution, while type E crystals are precipitated as needles. When reheating the acetonitrile solution after removal of these crystals (for example, to a temperature above 75"C), lamellar type I, type II and type O crystals of anhydrous aripiprazole dissolve quickly, while the needles of type E, on the contrary, do not dissolve.
При повторному охолодженні розчину ацетонітрилу голчасті кристали типу Е відокремлюються надалі навкруги голчастих кристалів типу Е, що були раніше внесені як затравка. Отже, кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна осаджувати з розчину ацетонітрилу.Upon re-cooling the acetonitrile solution, the needle crystals of type E are further separated around the needle crystals of type E, which were previously introduced as a seed. Therefore, crystals of anhydrous aripiprazole type E can be precipitated from an acetonitrile solution.
Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу В, типу С, типу 0, типу Е або типу С, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.The raw material may be ordinary crystalline anhydrous aripiprazole, for example, type I, type II anhydrous aripiprazole crystals and the like, and these anhydrous aripiprazole may be purified or crude. Alternatively, the raw material can be crystals of anhydrous aripiprazole type B, type C, type 0, type E or type C obtained according to the invention. These anhydrous aripiprazoles can be used alone or in combinations of two or more types.
При охолодженні розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням та розчиненням, до нього можна додавати кристали безводного аріпіпразолу типу Е як затравку. Далі зародкові кристали можуть утворюватися за рахунок повільного охолодження зазначеного розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням.When cooling the acetonitrile solution obtained by heating and dissolving, crystals of anhydrous aripiprazole type E can be added to it as a seed. Further, seed crystals can be formed due to slow cooling of the specified acetonitrile solution obtained by heating.
Відокремлені кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна виділити та очистити відомими прийомами.Separated crystals of anhydrous aripiprazole type E can be isolated and purified by known techniques.
Таким чином можна одержати кристали безводного аріпіпразолу типу Е 10095 чистоти.In this way, it is possible to obtain crystals of anhydrous aripiprazole type E 10095 purity.
Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу Е, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.The raw material may be ordinary crystalline anhydrous aripiprazole, for example, type I, type II anhydrous aripiprazole crystals and the like, and these anhydrous aripiprazole may be purified or crude. Or the raw material can be crystals of anhydrous aripiprazole type E, obtained according to the invention. These anhydrous aripiprazoles can be used alone or in combinations of two or more types.
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом не перетворюються з легкістю на відповідні гідрати і по суті не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання.The crystals of anhydrous aripiprazole type E according to the invention do not easily convert into the corresponding hydrates and essentially do not lose their initial solubility even after long-term storage.
Згідно з винаходом створені способи одержання кристалів безводного аріпіпразолу високої чистоти, які можна використовувати в промисловому виробництві з високим ступнем відтворюваності.According to the invention, methods for obtaining crystals of anhydrous aripiprazole of high purity, which can be used in industrial production with a high degree of reproducibility, have been created.
Згідно з винаходом створені фармакологічні композиції, що містять кристали безводного аріпіпразолу, в якого не погіршується розчинність і які не втрачають відмінної стабільності навіть при тривалому зберіганні.According to the invention, pharmacological compositions containing crystals of anhydrous aripiprazole, in which the solubility does not deteriorate and which do not lose excellent stability even during long-term storage, have been created.
Кристали безводного аріпіпразолу, що слугують сировиною при виготовленні кристалів безводного аріпіпразолу Е, одержують, наприклад, способом "а" або способом "р", як описано нижче.Crystals of anhydrous aripiprazole, which serve as raw materials in the production of crystals of anhydrous aripiprazole E, are obtained, for example, by method "a" or method "p", as described below.
Спосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпразолуMethod "a" of obtaining raw crystals of aripiprazole
Кристали звичайного безводного аріпіпразолу одержують відомим способом, як описано у прикладі 1 викладеної |заявки Японії 191256/1990).Crystals of ordinary anhydrous aripiprazole are obtained by a known method, as described in example 1 of the Japanese application 191256/1990.
Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу, З5г йодиду натрію у бООмл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1-(2,3- діхлорфеніл)піперазину та ЗЗмл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще З години.A suspension of 47g of 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 35g of sodium iodide in 10ml of acetonitrile is heated under reflux for 30 minutes. Add 40g of 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine and 33ml of triethylamine to this suspension and heat the mixture under reflux for another 3 hours.
Після видалення розчинника випарюванням одержаний осад розчиняють у хлороформі, промивають водою та сушать з безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекристалізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-14-(4-(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл|бутокси)-3,4-дігідро- карбостирілу.After removing the solvent by evaporation, the obtained precipitate is dissolved in chloroform, washed with water and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by evaporation, and the resulting precipitate is recrystallized twice from ethanol, obtaining 57.1 g of 7-14-(4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl|butoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl.
Безбарвні пластівчасті кристалиColorless flaky crystals
Точка топлення: 139,0-139,570Melting point: 139.0-139.570
Спосіб "р" одержання звичайного безводного аріпіпразолуMethod "p" of obtaining ordinary anhydrous aripiprazole
Спосіб описано у роботах 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.).The method is described in the proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation (October 6-8, 1996).
Лікарська композиціяMedicinal composition
Лікарська композиція за винаходом містить кристалічний безводний аріпіпразол типу Е у фармакологічно прийнятному носії або комбінації носіїв.The medicinal composition according to the invention contains crystalline anhydrous aripiprazole type E in a pharmacologically acceptable carrier or combination of carriers.
Фармакологічно прийнятними носіями є загально поширені у фармації розріджувачі та наповнювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила.Pharmacologically acceptable carriers are common pharmaceutical diluents and fillers, such as fillers, dry diluents, binders, humectants, grinders, surfactants and lubricants.
Лікарська композиція за винаходом може являти собою звичайну лікарську форму, як от таблетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії та ін.)The medicinal composition according to the invention can be a conventional pharmaceutical form, such as tablets, fast-dissolving tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories or substances for injections (liquids, suspensions, etc.)
У разі таблеток можна використовувати велике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полівінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, желатиновим, ентеропокриттям або плівковим покриттям, або як подвійні та багатошарові таблетки.In the case of tablets, a wide variety of known carriers can be used. These are lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, xylitol, mannitol, erythritol, sorbitol, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silica and other fillers; water, ethanol, propanol, simple syrup, liquid glucose, liquid starch, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders; dried starch, sodium alginate, agar powder, kelp powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan, fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose and other grinding agents; sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil and other milling inhibitors; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate and other agents that promote assimilation; glycerin, starch and other moisture retainers; starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicon dioxide and other adsorbents; refined talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol and other lubricants, etc. Tablets can be manufactured with a conventional coating, such as sugar, gelatin, enteric coating or film coating, or as bilayer and multi-layer tablets as needed.
При виробництві пілюль можна використовувати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену рослинну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші подрібнювачі й т.ін.In the production of pills, many known carriers can be used, for example, glucose, lactose, starch, cocoa butter, solidified vegetable oil, kaolin, talc and other fillers; gum arabic powder, tracaganth powder, gelatin, ethanol and other binders; laminaran, agar and other shredders, etc.
Носіями для супозиторіїв можуть бути поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид та ін.Carriers for suppositories can be polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride, etc.
Капсули готують відомим способом, змішуючи кристалічний безводний аріпіпразол з різними носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін.Capsules are prepared in a known manner by mixing crystalline anhydrous aripiprazole with the various carriers mentioned above and placing the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) capsules, etc.
Крім того, до лікарської композиції можна вводити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби.In addition, dyes, preservatives, perfumes, flavoring and sweet additives, as well as other active agents can be added to the medicinal composition.
Якщо оральний твердий лікарський препарат готують у вигляді гранул, то це можна робити шляхом вологого гранулювання суміші порошків кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайного або обраного з групи, що включає кристали безводного піперазолу типу Е з різноманітними відомими носіями, як от сухими розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами подрібнення, зволожниками, прискорювачами засвоєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і т. ін. (приклади таких речовин наведені вище) з доданням рідини (як правило, води або водних розчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна здійснювати різними прийомами, наприклад, грануляція у киплячому шарі, місильна грануляція, грануляція в екструдері,If the oral solid drug is prepared in the form of granules, this can be done by wet granulation of a mixture of powders of crystalline anhydrous aripiprazole (conventional or selected from the group consisting of anhydrous piperazole type E crystals) with a variety of known carriers such as dry diluents, mills, milling inhibitors , humectants, absorption accelerators, adsorbents, lubricants, dyes, etc. (examples of such substances are given above) with the addition of liquid (as a rule, water or aqueous solutions of binders). Wet granulation can be carried out by various methods, for example, granulation in a fluidized bed, kneading granulation, granulation in an extruder,
барабанна грануляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти гранул, що містять різні носії, змішують з повітрям на вході, потім при постійному псевдозрідженні напилюють суміш та рідину з одержанням гранул. У разі місильної грануляції компоненти ретельно перемішують, а потім додають рідину, продовжуючи перемішування, й одержують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіюють до потрібного розміру за допомогою відповідного сита або млина. Розсіяні гранули піддають повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, барабанній сушці, вакуумній сушці та ін. Як правило, сушку провадять у звичайному режимі, наприклад, у разі сушки киплячого шару процес займає від хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5-50м/хв з температурою на вході 70-100"С. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. Повторна сушка у сушці киплячого шару або у барабанній сушці займає від 1 до 6 годин при витраті повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70-1002С. У вакуумній сушці процес ведуть під зниженим тиском біля 0-10 торр при температурі сорочки 70-1007С протягом 1-6 годин.tympanic granulation, etc. In the case of granulation in a fluidized bed, the components of the granules containing different media are mixed with the air at the inlet, then the mixture and liquid are sprayed to obtain the granules with constant fluidization. In the case of kneading granulation, the components are thoroughly mixed, and then liquid is added, continuing to mix, and granules are obtained. If necessary, the resulting granules are dispersed to the required size using a suitable sieve or mill. The scattered granules are subjected to repeated drying. The methods of drying can also be different, for example, drying in a fluidized bed, drum drying, vacuum drying, etc. As a rule, drying is carried out in the usual mode, for example, in the case of fluidized bed drying, the process takes from minutes to 1 hour at an air flow rate of 0.5-50 m/min with an inlet temperature of 70-100"C. The dried granules are scattered and dried again. Re-drying in a fluidized bed dryer or in a drum dryer takes from 1 to 6 hours at an air flow rate of 0.5-50 m3/min with an inlet temperature of 70-1002 C. In vacuum drying, the process is carried out under reduced pressure of about 0-10 torr at a jacket temperature 70-1007C for 1-6 hours.
Одержані таким чином гранули можуть призначатися безпосередньо для орального прийому або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з висушених гранул формують таблетки, їх потім знову піддають сушці.Granules obtained in this way can be prescribed directly for oral administration or, if necessary, formed into tablets. If tablets are formed from the dried granules, they are then dried again.
Одержана таким чином тверда оральна лікарська композиція містить кристалічний безводний аріпіпразол, який по суті не перетворюється на гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому швидкість розчинення композиції майже не погіршується (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (С тах): 60905 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин).The solid oral medicinal composition obtained in this way contains crystalline anhydrous aripiprazole, which essentially does not turn into a hydrate even with long-term storage, and therefore the dissolution rate of the composition is almost not impaired (dissolution rate to maintain the maximum concentration (C tah): 60905 or more at pH 4 .5 for 30 minutes, 7095 or more at pH 4.5 for 60 minutes, 5595 or more at pH 5.0 for 60 minutes).
Також можна одержати фармакологічну тверду оральну композицію шляхом гранулювання звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу описаними вище способами, сушки звичайним способом у подібних умовах та повторної сушки.It is also possible to obtain a pharmacological solid oral composition by granulating the conventional crystalline aripiprazole hydrate by the methods described above, drying by a conventional method under similar conditions, and drying again.
Якщо сушені гранули, одержані відомим шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одержують фармакологічну тверду оральну композицію зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Стах): 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристали звичайного безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, піддані дворазовій сушці, перетворюються у фармацевтичній твердій оральній композиції на кристали безводного аріпіпразолу типу В.If the dried granules obtained by a known method are formed into tablets, they are dried again and a pharmacological solid oral composition is obtained with a preserved dissolution rate (dissolution rate to maintain the maximum concentration (Stach): 6095 or more at pH 4.5 in 30 minutes, 7095 or more at pH 4.5 in 60 minutes, 5595 or more at pH 5.0 in 60 minutes). From this, it can be concluded that the crystals of ordinary anhydrous aripiprazole or aripiprazole hydrate, subjected to double drying, are transformed in the pharmaceutical solid oral composition into crystals of anhydrous aripiprazole type B.
Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типу Е у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного аріпіпразолуThe content of crystals of anhydrous aripiprazole type E in the medicinal composition according to the invention is chosen within wide limits depending on the medical purpose. As a rule, the content of crystalline anhydrous aripiprazole
В становить 1-7Омас.9о лікарської композиції, зокрема, 1-3Омас.9о.B is 1-7Omas.9o of the medicinal composition, in particular, 1-3Omas.9o.
Спосіб введення лікарської композиції за винаходом обирається залежно від її складу, від віку, статі та інших особливостей (в тому числі тяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, причому вводять або чисту композицію, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокислотами. Чисту композицію можна також вводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внутрішньоректально.The method of administration of the medicinal composition according to the invention is selected depending on its composition, age, gender and other characteristics (including the severity of the disease) of the patient. Tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. Injections are made intravenously, and either the pure composition is administered, or it is diluted, for example, with glucose or amino acids. The pure composition can also be administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. Suppositories are administered intrarectally.
Дозування лікарської композиції за винаходом обирають залежно від призначення, віку, статі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і т.н., але звичайно доза кристалічного безводного аріпіпразолу становить 0,1-1ї10мг на їкг ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіпразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокрема, 1-3Омг.The dosage of the medicinal composition according to the invention is selected depending on the purpose, age, gender, other characteristics of the patient, the severity of his condition, etc., but usually the dose of crystalline anhydrous aripiprazole is 0.1-1-10 mg per kg of body weight per day. A single dose of anhydrous aripiprazole B crystals should be in the range of 1-100mg, in particular, 1-3Omg.
Лікарська композиція за винаходом є надзвичайно стабільна, і її розчинність не погіршується навіть після тривалого зберігання.The medicinal composition according to the invention is extremely stable, and its solubility does not deteriorate even after long-term storage.
Лікарська композиція за винаходом ефективна для профілактики та лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, шизофренії, а також для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення, тривожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії біполярного розладу та гострої манії, біполярних розладів, депресій, включаючи депресію біполярного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункція, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігренів та погіршення розумової діяльності.The medicinal composition according to the invention is effective for the prevention and treatment of disorders of the central nervous system, for example, schizophrenia, as well as for the treatment of difficult-to-treat (narcotic, chronic) schizophrenia with and without impairment of mental activity, anxiety states, including mild, mania, in including acute mania of bipolar disorder and acute mania, bipolar disorders, depressions including depression of bipolar disorder, autism, Down syndrome, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases, panic states, obsessive-compulsive obsessive-compulsive disorder (OCD), sleep disorders, sexual dysfunction, alcohol and drug addiction, vomiting, staggering, fearlessness, migraines, and mental impairment.
Аналітичні методи (1) "Н-ЯМР спектр вимірюють у ОМ5О-йє з використанням ТМ5 як еталону. (2) Порошкова рентгенодифракціяAnalytical methods (1) "H-NMR spectrum is measured in OM5O-ye using TM5 as a standard. (2) Powder X-ray diffraction
Картину порошкової дифракції визначають на дифрактометрі НАО-2В фірми Рігаку денкі при кімнатній температурі, використовуючи наповнену Си Ка трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінювання з ширококутним гоніометром, розсіюючою діафрагмою 1", світловідсічною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безперервної розгортки 20, швидкість розгортки 5"7/хв приростами по 0,02" в інтервалі від 3" до 40". (3) ІЧ спектри вимірюють по КВг. (4) Термогравіметричний / диференціальний термічний аналізThe powder diffraction pattern is determined on a Rigaku Denki NAO-2B diffractometer at room temperature, using a filled SiKa tube (35kV, 20mA) as a radiation source with a wide-angle goniometer, a diffusing aperture of 1", a light-cutting slit of 0.15mm, a graphite secondary monochromator and a scintillation counter . Data are collected in continuous scan mode 20, scan speed 5"7/min in increments of 0.02" in the interval from 3" to 40". (3) IR spectra are measured by KVh. (4) Thermogravimetric / differential thermal analysis
Аналіз виконують на блоці керування Сейко 550 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термічного аналізу Та/ОТА 220. Зразки по 5-10мг вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв.The analysis is performed on the control unit Seiko 550 5200 and the measuring unit of simultaneous thermogravimetric and differential thermal analysis Ta/OTA 220. Samples of 5-10 mg are placed in open aluminum trays and heated from 207C to 200"C in an atmosphere of dry nitrogen at a rate of 5"C/ min.
Стандартом слугує о-окис алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметріяThe standard is o-aluminum oxide. (5) Differential scanning calorimetry
Аналіз виконують на блоці керування Сейко 5520 5200 та диференціальному скануючому калориметрі р5С 22060. Зразки по 5-10мг вміщують до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв. Стандартом слугує а-окис алюмінію. (б) Вимірювання розміру часток 0 1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину в 20мл п-гексану й вимірюють розмір часток на вимірювальному приладі Містоїгаск НВА фірми Майкротрек ко. (7) Випробування на гігроскопічністьThe analysis is performed on a Seiko 5520 5200 control unit and a differential scanning calorimeter p5C 22060. Samples of 5-10 mg are placed in corrugated aluminum trays and heated from 207C to 200"C in an atmosphere of dry nitrogen at a rate of 5"C/min. A-aluminum oxide serves as a standard. (b) Measurement of particle size 0 1 g of particles are suspended in a solution of 0.5 g of soy lecithin in 20 ml of p-hexane and the particle size is measured on the Mystoigask NVA measuring device of the company Mykrotrek Co. (7) Hygroscopicity test
1 г зразку точно відважують до бюкса (діаметр 5см), вкривають серветками та залишають у середовищі 60"С/ВВ 10095 (вода / десикатор). За 24 години видаляють бюкс, ставлять його до середовища з кімнатною температурою та ВВ біля 3095 (насичений водний розчин гексагідрату хлориду магнію / десикатор), залишають там на 24 години та вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Фішера. (8) Твердотільна ЗС-ЯМР спектрометрія1 g of the sample is accurately weighed into a bag (diameter 5 cm), covered with napkins and left in a medium of 60"С/BB 10095 (water / desiccator). After 24 hours, the bag is removed, placed in an environment with room temperature and BB around 3095 (saturated aqueous solution of magnesium chloride hexahydrate / desiccator), leave there for 24 hours and measure the water content in the sample according to the Karl Fischer method. (8) Solid-state NMR spectrometry
Твердотільний "ЗС-ЯМР спектр вимірюють наступним чином.The solid-state NMR spectrum is measured as follows.
Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк.Measuring device: solid-state NMR spectrometer SMH-360 of Kemagnetic Inc.
Комп'ютер: БРАНС 5іайоп 2 фірми Сан майкросістемсComputer: BRANS 5iayop 2 of San Microsystems
Операційна система, програмне забезпечення: Боїаїїв І.І.Ї Вем.В (ОМІХ), Зріпвідні Мег.2.5Operating system, software: Boyaiiv II Vem.V (OMIKH), Zripvidni Meg.2.5
Назва замірюваного імпульсу: метод ТО55 (назва програми в апаратурі) з застосуванням методуThe name of the measured pulse: the TO55 method (the name of the program in the equipment) using the method
СР/МАБ.SR/MAB.
Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90" в умовах комбінованої парності.Measured pulse width: 90" pulse in conditions of combined parity.
Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній діаметр 7,5мм, місткість О,дмлMeasuring tube: zirconium, outer diameter 7.5 mm, capacity O, dml
Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду)Number of revolutions: 4250 Hz (revolutions per second)
Час контакту: 1мсContact time: 1 ms
Час чекання: 20сWaiting time: 20s
Кратність: 512 разівMultiplicity: 512 times
Температура вимірювання: біля 257С зовні вимірювальної трубкиMeasuring temperature: about 257C outside the measuring tube
Зовнішній стандарт: метилова група (517,3) гексаметилбензолу.External standard: methyl group (517.3) of hexamethylbenzene.
Далі винахід пояснюється докладніше на порівняльних прикладах, прикладах, зразках та прикладах виготовлення лікарських форм.Next, the invention is explained in more detail using comparative examples, examples, samples and examples of manufacturing dosage forms.
Порівняльний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу та 16,2г 1 -(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідро-хлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують З години. Після реакції суміш охолоджують та відфільтровують осад кристалів. їх розчиняють у З50мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником видаляють біля 210мл азеотропної водно-етилацетатної суміші. Решту розчину охолоджують та відфільтровують осад кристалів. Кристали сушать 14 годин при 607С й одержують 20,4г сирого аріпіпразолу (вихід 74,2905).Comparative example 1 19.4 g of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl and 16.2 g of 1-(2,3-dichlorophenyl)piperadine-1-hydrochloride are added to a solution of 8.39 g of potassium carbonate in 140 ml of water and stir for an hour. After the reaction, the mixture is cooled and the precipitate of crystals is filtered. they are dissolved in 350 ml of ethyl acetate and heated under reflux to remove about 210 ml of an azeotropic water-ethyl acetate mixture. The rest of the solution is cooled and the precipitate of crystals is filtered. The crystals were dried for 14 hours at 607C and 20.4 g of crude aripiprazole were obtained (yield 74.2905).
ЗОг одержаного таким чином сирого аріпіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як описано у викладеній |заявці Японії Мо 191256/1990|Ї, ії одержані кристали сушать 40 годин при 80"С, одержуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід становить 29,4г (98,09).300 g of crude aripiprazole obtained in this way is recrystallized from 450 ml of ethanol, as described in Japanese application No. 191256/1990, and the resulting crystals are dried for 40 hours at 80°C to obtain crystalline anhydrous aripiprazole. The yield is 29.4 g (98.09 ).
Точка топлення кристалів безводного аріпіпразолу - 140"С, що збігається з точкою топлення кристалічного безводного аріпіпразолу, описаного у викладеній заявці Японії Мо 191256/1990.The melting point of crystals of anhydrous aripiprazole is 140"С, which coincides with the melting point of crystalline anhydrous aripiprazole described in the Japanese application Mo 191256/1990.
Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 3,2895 (див.табл.1 далі).After a 24-hour stay in a desiccator at a humidity of 10095 and a temperature of 60"C, the product shows a hygroscopicity of 3.2895 (see Table 1 below).
Порівняльний приклад 2 6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20956 за способом, описаним у Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з техніки розділення, поступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної температури, а потім заморожують до близько 0"С. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вологого гідрату аріпіпразолу.Comparative example 2 6930g of intermediate crude aripiprazole obtained in comparative example 1 is dissolved under heating in 138l of ethanol with a water content of 20956 according to the method described in Proceedings of the 4th Japan-Korean Symposium on Separation Techniques, gradually (2-3 hours) cooled to room temperature, and then freeze to about 0"C. The precipitate is filtered and about 7200 g of moist aripiprazole hydrate is obtained.
Одержані кристали сушать 30 годин при 80"С і одержують 6480г кристалів звичайного безводного аріпіпразолу (вихід 93,595). Точка топлення продукту становить 139,5"С. За методом Карла Фішера встановлено, що ці кристали безводні, вони містять лише 0,0395 вологи.The obtained crystals are dried for 30 hours at 80"C and 6480g of ordinary anhydrous aripiprazole crystals are obtained (yield 93.595). The melting point of the product is 139.5"C. According to Karl Fischer's method, it was established that these crystals are anhydrous, they contain only 0.0395 moisture.
Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 1,7895 (див.табл.1 далі).After a 24-hour stay in a desiccator at a humidity of 10095 and a temperature of 60"C, the product shows a hygroscopicity of 1.7895 (see Table 1 below).
Порівняльний приклад З 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 години при 50"С і одержують 780г кристалічного гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він має вміст вологи 3,8296. Термогравіметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, 123,5 та 140,57С. Оскільки обезводжування починається біля 70"С, чітко вираженої точки топлення немає.Comparative example From 820g of intermediate moist aripiprazole hydrate obtained in comparative example 2, it is dried for 2 hours at 50"C and 780g of crystalline aripiprazole hydrate is obtained. According to the Karl Fischer method, it has a moisture content of 3.8296. Thermogravimetric / DTA analysis shows endothermic peaks at 75 ,0, 123.5 and 140.57 C. Since dehydration begins at about 70 "C, there is no clearly defined melting point.
Порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату аріпіпразолу, одержаного таким способом, показує характерні піки при 26-12,67, 15,17, 17,47, 18,27, 18,7", 24,87 та 27,5".The powder X-ray diffraction spectrum of aripiprazole hydrate obtained in this way shows characteristic peaks at 26-12.67, 15.17, 17.47, 18.27, 18.7", 24.87 and 27.5".
Порошковий рентгенодифракційний спектр цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпіпразолу, представленого на 4-му японо-корейському симпозіумі з техніки розділення.The powder X-ray diffraction spectrum of this product matches that of aripiprazole hydrate presented at the 4th Japan-Korea Symposium on Separation Techniques.
Порівняльний приклад 4Comparative example 4
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2.Prepare tablets containing 15 mg of type I anhydrous aripiprazole crystals obtained in comparative example 2.
Б25г кристалів безводного аріпіпразолу типу І, 1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та З50г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соаіег РІ О-5 фірми Фройнд індастріал)у і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3 м/хв с температурою на вході 70"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітря на вході 80"С. Одержані висушені гранули містять 4,390 води (вихід 9995). Висушені гранули розсіюють на ситі 710мкм.25g of type I anhydrous aripiprazole crystals, 1995g of lactose, 350g of corn starch and 350g of crystalline cellulose are poured into a fluidized bed granulator dryer (Bioz Soaieg RI O-5 of Freund Industrial) and mixed there during fluidization for about 3 minutes at an air flow rate of 3 m/ min with an inlet temperature of 70"C. After that, about 1400 g of aqueous solution is sprayed on the granulated components during fluidization under the same conditions, obtaining wet granules. The granules are dried for 15 minutes at an inlet air temperature of 80"C. The resulting dried granules contain 4.39 g of water (yield 9995). The dried granules are dispersed on a sieve of 710 μm.
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12НИШК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95 мг кожна.About Imas.9o magnesium stearate is mixed with dispersed granules, after which they are fed to a 12NISK tableting machine of the Kikusuy Seisakusyo company. The resulting tablets have a mass of 95 mg each.
Вміст води у таблетках вимірюють за методом волюметричного титрування Карла Фишера, описаним уThe water content in the tablets is measured by the Karl Fischer volumetric titration method described in
Японській фармакопеї, або за методом електричного кількісного титрування.Japanese pharmacopoeia, or by the method of electrical quantitative titration.
Методика вимірювання вмісту води:The method of measuring water content:
Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціальному приладі.The sample (0.1-0.5 g; in this case 1 tablet) is accurately weighed and the water content is measured on a special device.
Волюметричне титрування:Volumetric titration:
Автоматичний прилад для вимірювання вмісту води, модель КЕ-06 фірми Міцубісі кемікл корп.Automatic device for measuring water content, model KE-06 of Mitsubishi Chemical Corp.
Електричне кількісне титрування:Electrical quantitative titration:
Автоматичний мікроприлад для вимірювання вмісту води, модель АО-7Е фірми Хіранума сангьо;Automatic microdevice for measuring water content, model AO-7E by Hiranuma sangyo;
Автоматична установка випарювання води, модель І Е-205 фірми Хіранума сангьо.Automatic water evaporation unit, model I E-205 by Hiranuma sangyo.
Температура нагрівання: 16521070.Heating temperature: 16521070.
Витрата азоту: біля 150мл/хв.Nitrogen consumption: about 150 ml/min.
Порівняльний приклад 5Comparative example 5
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу В. 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (МЕМ/-МАВОМЕНІ2ЕНМО-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 10- 15м/хв с температурою на вході 707С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000 г 595 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 28 хвилин при температурі повітря на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 води (виміряно за методикою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихід 9695). Висушені гранули розсіюють на ситі 850мкм.Tablets containing 15 mg of anhydrous aripiprazole type B crystals are prepared. 4500 g of anhydrous aripiprazole type B crystals, 17100 g of lactose, 3000 g of corn starch and 3000 g of crystalline cellulose are poured into a fluidized bed granulator dryer (MEM/-MAVOMENI2ENMO-500 by Fuji Paudal Co. Ltd.) and mixed there during fluidization for about 3 minutes at an air flow rate of 10-15 m/min with an inlet temperature of 707C. After that, about 12,000 g of a 595 aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is sprayed on the granulated components during fluidization under the same conditions, obtaining wet granules. The granules are dried for 28 minutes at an inlet air temperature of 85°C. The resulting dried granules contain 3.895 g of water (measured according to the method given in comparative example 4) (output 9695). The dried granules are dispersed on a sieve of 850 μm.
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12 НОК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна.About Imas.9o of magnesium stearate is mixed with the scattered granules, after which it is fed to the tableting machine 12 NOK of the firm Kikusuy Seisakusyo. The resulting tablets have a mass of 95 mg each.
Приклад 1 (одержання кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е) 40г кристалічного безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, розчиняють у 1000мл ацетонітрилу при нагріванні до 80"С. Розчин ацетонітрилу охолоджують за 10 хвилин до 70"С та витримують при цій температурі 30 хвилин, щоб утворилися зародки кристалів. Після того повільно підіймають температуру розчину до 75"7С і протягом 1 години вирощують кристали при такій температурі. Далі розчин охолоджують до 10"С за 4 години та відфільтровують осад кристалів. Одержані кристали лишають на ніч сушитися на повітрі. Таким чином одержують 37,28г кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е (вихід 93,2905, чистота 10095). Точка топлення у цих кристалів 145"С, вони безбарвні й мають голчасту форму.Example 1 (production of crystalline anhydrous aripiprazole type E) 40 g of crystalline anhydrous aripiprazole type I, obtained in comparative example 2, is dissolved in 1000 ml of acetonitrile when heated to 80"C. The acetonitrile solution is cooled to 70"C in 10 minutes and kept at this temperature for 30 minutes to form the nuclei of crystals. After that, the temperature of the solution is slowly raised to 75°C and the crystals are grown at this temperature for 1 hour. Then the solution is cooled to 10°C in 4 hours and the precipitate of crystals is filtered. The obtained crystals are left to dry in the air overnight. In this way, 37.28 g of crystalline anhydrous aripiprazole type E are obtained (yield 93.2905, purity 10095). The melting point of these crystals is 145"С, they are colorless and needle-shaped.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має ендотермічну криву, яка по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57.Crystalline anhydrous aripiprazole type E, obtained in this way, has an endothermic curve that essentially coincides with the thermogravimetry / DTA curve (heating rate 5"C/min) shown in Fig. 1. In particular, it is distinguished by the presence of an endothermic peak near 146, 57.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має "Н-ЯМР спектр, який по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йдв, ТМ5) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55- 1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4НАОМ50О), 2,78 ч. на млн. (ї, 9У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (Бії, У-4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (ї, 9У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, 9У-2,4Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, О-8,4Гц, у-2,4Гцу, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11- 7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (5, 1Н).Crystalline anhydrous aripiprazole of type E, obtained in this way, has an H-NMR spectrum that essentially coincides with the H-NMR (OM5O-ydv, TM5) spectrum shown in Fig.2. In particular, it has characteristic peaks at 1.55-1.63 parts per million (t, 2H), 1.68-1.78 parts per million (t, 2H), 2.35-2.46 parts per million (t, 4H), 2.48-2.56 parts per million (t, 4NAOM50O), 2.78 parts per million (i, 9U-7.4Hz, 2H), 2 .97 parts per million (Bii, U-4.6Hz, 4H), 3.92 parts per million (i, 9U-6.3Hz, 2H), 6.43 parts per million (i, 9U-2.4Hz, 1H), 6.49 parts per million (ai, O-8.4Hz, y-2.4Hz, 1), 7.04 parts per million (a, U-8, 1Hz, 1H), 7.11-7.17 hours per million (t, 1H), 7.28-7.32 hours per million (t, 2H) and 10.00 hours per million ( 5, 1H).
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має порошковий рентгенодифракційний спектр, який по суті збігається зі спектром, наведеним на фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 26-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07.Crystalline anhydrous aripiprazole type E, obtained in this way, has a powder X-ray diffraction spectrum, which essentially coincides with the spectrum shown in Fig.3. In particular, it has characteristic X-ray powder diffraction peaks at 26-8.07, 13.7", 14.67, 17.67, 22.57 and 24.07.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має 14 спектр, який по суті збігається з наведеним на фіг.4 ІЧ (КВг) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774 см".Crystalline anhydrous aripiprazole type E, obtained in this way, has a 14 spectrum, which essentially coincides with the IR (KVh) spectrum shown in Fig. 4. In particular, it has distinct infrared absorption bands at 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969, and 774 cm."
Вищенаведені дані з ендотермічної кривої термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість нагрівання 5"С/хв) та порошкового ренттгенодифракційного спектру підтверджують утворення кристалічного безводного аріпіпразолу саме типу Е.The above data from the endothermic curve of thermogravimetric/DTA analysis (heating rate 5"C/min) and powder X-ray diffraction spectrum confirm the formation of crystalline anhydrous aripiprazole of type E.
Кристалічний безводний аріпіпразол Е, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,490 вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60"С та вологості 10095. (Див. табл.1 далі).Crystalline anhydrous aripiprazole E, obtained by the method described above, contains no more than 0.490 of moisture after staying for 24 hours in a desiccator at a temperature of 60"C and a humidity of 10095. (See Table 1 below).
Таблиця 1 о Порівняльнийприкладїї | (004.77 Ї7777777171178528 |Ї11111С1СсС21 у (Порівняльнийприклад2 | (004.77 Ї77777717111178 |1111СсС1С у (Приклад! ///////77777771СЇ777717171717171717171100677777777771Ї77771717171711009 | 7Table 1 on Comparative example (004.77 Ї77777777171178528
Приклад 2 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом по ЗОмг кристалічного безводного аріпіпразолу до додаткової сушкиExample 2 a) Preparation of granules of tablets with a content of ZOmg of crystalline anhydrous aripiprazole for additional drying
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 1500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 5700г лактози, 1000г кукурудзяного крохмалю та 1000г кристалічної целюлози засипають до сушилки -гранулятора киплячого шару (Біом/ соаїегї ЕГО-5М фірмиPrepare tablets containing 15 mg of type I anhydrous aripiprazole crystals obtained in comparative example 2. 1,500 g of type B anhydrous aripiprazole crystals, 5,700 g of lactose, 1,000 g of corn starch and 1,000 g of crystalline cellulose are poured into a fluid bed granulator dryer (Biom/Soaiegy EGO-5M company
Фройнт сангьо к.к.) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3-4 м3/хв с температурою на вході 60"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 4000г водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 20 хвилин при температурі повітря на вході 857"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 водиFreund sangio k.k.) and mixed there during fluidization for about 3 minutes at an air flow rate of 3-4 m3/min with an inlet temperature of 60°C. After that, about 4,000 g of an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is sprayed on the granulated components during fluidization under the same conditions. obtaining wet granules. The granules are dried for 20 minutes at an inlet air temperature of 857°C. The resulting dried granules contain 3.895 g of water
(виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 4кг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, класифікують на млині Ріоге Е-О фірми Токудзю корп.(measured according to the method given in comparative example 4). r) 4 kg of dried granules obtained in example 2-a are classified at the Ryoge E-O mill of the Tokuju corp.
Зкг класифікованих гранул засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соайег ЕГО-5М фірми3 kg of classified granules are poured into a fluidized bed granulator dryer (Bioz soyeg EGO-5M company
Фройнд індастріал ко.лтд.) і сушать там 2 години при витраті повітря 2м3/хв с температурою на вході 8520.Freund industrial co.ltd.) and dried there for 2 hours at an air flow rate of 2m3/min with an inlet temperature of 8520.
Одержані висушені гранули містять 3,695 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).The resulting dried granules contain 3.695 g of water (as measured by the method described in Comparative Example 4).
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. с) Зкг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, засипають до вакуумної сушилки-гранулятора (моделіAbout Imas.9o of magnesium stearate is mixed with the scattered granules, after which it is fed to a tableting machine of the Migdo model of the Kikusui Seisakusyo company. The resulting tablets have a mass of 190 mg each. c) Three kg of dried granules obtained in example 2-a are poured into a vacuum dryer-granulator (model
Ма-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 1 годину під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 70"С. Одержані висушені гранули містять 3,195 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).Ma-50 of Kikusui Seisakusyo Co., Ltd.) and dried there for 1 hour under a reduced pressure of 5 torr at a shirt temperature of 70°C. The resulting dried granules contain 3.195 g of water (measured by the method given in comparative example 4).
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна.About Imas.9o of magnesium stearate is mixed with the scattered granules, after which it is fed to a tableting machine of the Migdo model of the Kikusui Seisakusyo company. The resulting tablets have a mass of 190 mg each.
Приклад З а) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3,570г лактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристалічної целюлози засипають до гранулятора-сушилки киплячого шару (МЕМ-МАВИОМЕНІ2ЕНМО-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 1,0-1,5м/хв з температурою на вході 60"С; швидкість обертання диску 400об/хв.Example C a) 156g of aripiprazole crystalline hydrate obtained in the comparative example, 3.570g of lactose, 100g of corn starch and 100g of crystalline cellulose are poured into a fluidized bed granulator-dryer (MEM-MAVYOMENI2ENMO-160 from Fuji Paudal Co. Ltd.) and mixed there at fluidization for about 3 minutes at an air flow rate of 1.0-1.5 m/min with an inlet temperature of 60"C; disc rotation speed 400 rpm.
Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 500г 495 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Температуру повітря на вході підвищують до 85"С й сушать, доки температура продукту не досягне 46"С. Одержані висушені гранули класифікують на ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37906 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 200г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, подають до багатокамерноїсушилки киплячого шаруAfter that, about 500 g of 495 aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is sprayed on the granulated components during fluidization under the same conditions, obtaining wet granules. The air temperature at the entrance is raised to 85"C and dried until the product temperature reaches 46"C. The obtained dried granules are classified on a sieve of 850 μm. The resulting dried granules contain 4.37906 of water (measured by the method given in comparative example 4). p) 200 g of dried granules obtained in example 3-a are fed to a multi-chamber fluidized bed dryer
МР-01 фірми Паурекс корпорейшн та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м3/хв. с температурою на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,5095 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). с) 100г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, завантажують до вакуумної сушилки-гранулятораMP-01 of Paurex Corporation and dried for 2 hours at an air flow rate of 0.5 m3/min. with an inlet temperature of 85"C. The resulting dried granules contain 3.5095 g of water (measured according to the method given in comparative example 4). c) 100 g of dried granules obtained in example 3-a are loaded into a vacuum dryer-granulator
ІЇСМ-232 фірми Табаї ко.лтд. та сушать 2 години під вакуумом 76б0мм рт.ст. при температурі лотка 80".IISM-232 of Tabai Co.ltd. and dried for 2 hours under a vacuum of 76b0mm Hg. at a tray temperature of 80".
Висушені гранули продовжують сушити в тих самих умовах ще 6 годин. Одержані висушені гранули містять 2,8895 води (після б-годинної сушки; виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).The dried granules continue to be dried in the same conditions for another 6 hours. The resulting dried granules contain 2.8895 water (after b-hour drying; measured according to the method given in comparative example 4).
Я) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-б, примішують біля 1Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме288 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. є) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-е, примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме28 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191 мг кожна.I) To the dispersed granules obtained in example 3-b, about 1 Imas.9o of magnesium stearate is mixed, after which it is fed to a tableting machine Me288 of the Kikusuy Seisakusyo company and tablets weighing 191 mg each are pressed out. g) About Imas.9o of magnesium stearate is mixed with the scattered granules obtained in example 3-e, after which they are fed to the Me28 tableting machine of the Kikusuy Seisakusyo company and tablets weighing 191 mg each are pressed out.
Випробування розчинностіSolubility test
Кожну з одержаних таблеток фармакологічних твердих оральних препаратів витримують відповідно при 25"С/ВВ 6095 протягом 6 місяців або при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, після чого визначають швидкість розчинення за нижченаведеними методиками. Швидкості розчинення, одержані за 60 хвилин після витримки, наведені у табл.2 та 3. Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримувалися на відкритому повітрі при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, представлені у табл.3.Each of the obtained tablets of pharmacological solid oral preparations is kept, respectively, at 25"C/BB 6095 for 6 months or at 40"C/BB 7595 for 1 week, after which the dissolution rate is determined according to the following methods. Dissolution rates obtained in 60 minutes after exposure are shown in Tables 2 and 3. Dissolution rates in 60 minutes for tablets that were kept in open air at 40"C/BB 7595 for 1 week are presented in Table 3.
Апаратура для випробування розчинності згідно з ОР (Американською фармакопеєю).Apparatus for testing solubility according to OR (American Pharmacopoeia).
Модель МТА-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд.Model MTA-6100 of Toyama sangyo co.ltd.
Модель ОТ-610 фірми Джаско Корпорейшн а) Методика випробування розчинності таблеток з 15мг діючої речовиниModel OT-610 of Jasco Corporation a) Methodology for testing the solubility of tablets with 15 mg of active substance
Одну таблетку з вмістом 15мг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 1), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 100об/хв згідно з методикою Ш5Р (примітка 2).One tablet containing 15 mg of anhydrous aripiprazole or aripiprazole hydrate was tested in a test buffer solution of 900 ml of acetic acid (pH 5.0) (Note 1) using a paddle stirrer at a speed of 100 rpm according to the Sh5P method (Note 2).
Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60.Test solutions obtained 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes after the start of the tests are called T10, T20, T30, T45, and T60, respectively.
З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000мл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 3).On the other hand, accurately weigh a sample of aripiprazole of about 0.05 g, dissolve it in 9595 ethanol and make exactly 50 ml of solution in ethanol. Take exactly 20 ml of this solution and prepare exactly 1000 ml of the standard solution by adding 0.01 mol/liter reactive hydrochloric acid solution (Note 3).
Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 1О0мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АНО Аї20О, АЇЗО, Аї45 та АїбО відповідно.The test and standard solutions are filtered on a filter with a micropore diameter of 10-20 μm, then each of the filtrates is passed through a spectrophotometer with a flow cell (cell length 100 mm), the absorption at a wavelength of 249 nm and absorption at a wavelength of 325 nm is measured, and the difference between the values of absorption is determined, which denoted by АНО Ай20О, АИЗО, Ай45 and АйбО, respectively.
Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин.After measurement, test solutions T10 T20, T30 and T45 are returned to their respective vessels.
Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.Then the described operations are repeated with the other five test solutions.
Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг)хАїЇхАвх 9/5х20/0 де: АГ АМО, А20О, АЇЗО, Аг45 або АІбОThe rate of dissolution (95) relative to the specified amount of aripiprazole - the mass of a standard sample of aripiprazole (mg)xAiYxAvx 9/5x20/0 where: АГ АМО, А20О, АИЗО, Аг45 or АИбО
Ав: стандартний розчинAv: standard solution
С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину (0,1 моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (приміткаC: the indicated amount of aripiprazole (mg). (Note 1): To obtain 1000 ml of solution (0.1 mol/l), add water to 1.97 g of acetic acid (100) and 9.15 g of sodium acetate trihydrate. (Note 2): Method with a paddle stirrer (Note 3): To obtain 1000 ml of solution, add water to 100 ml of 0.Tmol/l hydrochloric acid (note
(Примітка 4): Для одержання 1000 мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти. р) Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини(Note 4): To obtain 1000 ml of solution, add water to 0.9 ml of hydrochloric acid. r) The method of testing the solubility of tablets with ZOmg of the active substance
Одну таблетку фармакологічного твердого орального препарату з вмістом ЗОмг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 5), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 75о0б/хв згідно з методикою БР (примітка 6).One tablet of a pharmacological solid oral preparation containing ZOmg of anhydrous aripiprazole or aripiprazole hydrate was tested in a test buffer solution of 900 ml of acetic acid (pH 5.0) (Note 5) using a paddle stirrer at a speed of 75o0b/min according to the BR method (Note 6).
Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10 20, Т30, Т45 та Т60.Test solutions obtained 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes after the start of the tests are called T10 20, T30, T45, and T60, respectively.
З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000Омл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 7).On the other hand, accurately weigh a sample of aripiprazole of about 0.05 g, dissolve it in 9595 ethanol and make exactly 50 ml of solution in ethanol. Take exactly 20 ml of this solution and prepare exactly 1000 Oml of the standard solution by adding 0.01 mol/liter reactive hydrochloric acid solution (Note 7).
Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 10 мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АМНО, АЇ2О, АЗО, Аї45, АІбО та Ав відповідно.The test and standard solutions are filtered on a filter with a micropore diameter of 10-20 μm, then each of the filtrates is passed through a spectrophotometer with a flow cell (cell length 10 mm), absorbance at a wavelength of 249 nm and absorbance at a wavelength of 325 nm is measured, and the difference between the absorbance values is determined. which is denoted by AMNO, AI2O, AZO, AI45, AIbO and Av, respectively.
Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин. Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.After measurement, test solutions T10 T20, T30 and T45 are returned to their respective vessels. Then the described operations are repeated with the other five test solutions.
Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мгу)хАїхАвх9/5х20/С де: АК АМО, АЇ2О, АЇЗО, А5 або АїбОThe rate of dissolution (95) relative to the specified amount of aripiprazole - the mass of a standard sample of aripiprazole (mg) xAixAvx9/5x20/C where: AK AMO, AI2O, AIZO, A5 or AibO
Ав: стандартний розчинAv: standard solution
С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (примітка 8). (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти.C: the indicated amount of aripiprazole (mg). (Note 5): To obtain 1000 ml of solution (0.1 mol/l), add water to 1.91 g of acetic acid (100) and 2.99 g of sodium acetate trihydrate. (Note 6): Stirrer paddle method (Note 7): To obtain 1000ml of solution, add water to 100ml of 0.Tmol/l hydrochloric acid (Note 8). (Note 8): To obtain 1000 ml of solution, add water to 0.9 ml of hydrochloric acid.
Таблиця 2 25"С/ВВ6095 40"С/887590Table 2 25"С/ВВ6095 40"С/887590
Таблиця ЗTable C
Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рн 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв).The method of testing the solubility of tablets with ZOmg of the active substance", except that the test solution was a buffer solution of acetic acid (pH 4.0), and the speed of rotation of the stirrer was 50 rpm).
Як видно з даних, наведених у табл.2, у порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу (порівняльний приклад 4), швидкістьAs can be seen from the data given in Table 2, in comparison with a tablet containing 15 mg of ordinary crystalline anhydrous aripiprazole (comparative example 4), the speed
О розчинення таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В (порівняльний приклад 5) є достатня для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Стах) при рн 5,0 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому повітрі при 25"С/В8860905 або 1 тижня на відкритому повітрі при 40"С/в87595.The dissolution of a tablet containing 15 mg of crystalline anhydrous aripiprazole type B (comparative example 5) is sufficient to maintain the maximum concentration of the active substance (Cmax) at pH 5.0 even after 6 months of storage in the open air at 25"C/B8860905 or 1 week at in the open air at 40"C/v87595.
З даних таблиці З видно, що таблетки з вмістом ЗОмг (приклади3-4 та 3-е) гранул звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40"С/8875905, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (С тах).From the data in Table C, it can be seen that tablets containing ZOmg (examples 3-4 and 3-e) of granules of ordinary aripiprazole hydrate, dried twice and subjected to 2 weeks of storage in the open air at 40"С/8875905, 60 minutes after tests at pH 4 ,5 show the rate of dissolution sufficient to maintain the maximum concentration of the active substance (C tah).
Приготування зразкаSample preparation
Кристали безводного аріпіпразолу Е 5МгCrystals of anhydrous aripiprazole E 5mg
Крохмаль 131мгStarch 131 mg
Стеарат магнію АмMagnesium stearate Am
Лактоза бомгLactose bomg
Разом 200мгTotal 200 mg
Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом.Tablets of the above composition are prepared in a known way.
Приклади складання композиціїExamples of composing a composition
У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми (Кристали безводного аріпіпразолу В).In the following examples, the medicinal substance of aripiprazole is used, obtained by grinding or grinding the usual hydrate of aripiprazole followed by heating it to convert it to the anhydrous form (Crystals of anhydrous aripiprazole B).
Приклад складання композиції 1An example of composing a composition 1
Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином:Quick-dissolving tablets are prepared as follows:
Внутрішні компоненти гранул:Internal components of granules:
мас.оо Ігаблетку (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6Mas.oo Igabletku (Krospovidon.///-:/177/ 3 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30 меш (б00мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм.The components, except for magnesium stearate, are homogenized in a regular mixer in geometric proportions for 5 minutes each until complete homogenization. Then magnesium stearate is added and the mixture is stirred for another minute. The mixture is pressed under a pressure of 30-35 kgf/cm2 in a conventional compactor with an opening of such a shape that the compacted mass comes out in the form of ribbons. The ribbons are classified on a 30-mesh sieve (b00μm), forming stable granules of 150-400μm size.
Компоненти поза гранул: мас.бУо | таблеткуComponents outside the granules: wt.bUo | a pill
АвіцелРНгО0 | 3 | 6 (Кросповідон. | 4 | 8AvicelRngO0 | 3 | 6 (Cross-examination. | 4 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та ) одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування АвіцелуGranules are placed in a mixer, Avicel pH 200 and crospovidone are added there and mixed for 5 minutes. After that, magnesium stearate is added, mixed for another minute and the final composition is obtained. Tablets pressed from it have a breaking strength of 2.3 kPa and disintegrate in 10 seconds in 5 ml of water. Mixing of the composition shows excellent fluidity and no problems with oozing, caking and sticking. It is established that the use of Avicel
РН 102 у складі гранул та Авіцелу РН 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток.pH 102 in the granules and Avicel pH 200 as a component outside the granules improves the quality of the finished tablets.
Приклад складання композиції 2An example of composing a composition 2
Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином:Quick-dissolving tablets containing a combination of two grades of calcium silicate are prepared as follows:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблетку ке ох вл альфа-триклинний 33,35 66,7Internal components of granules: mass.oo tablet ke oh vl alpha-triclinic 33.35 66.7
Носій ПЕЧІ ПР силікат кальцію) 10 20 (Кросповідон./- | З | 6 мас.95 |таблеткCarrier FURNACE PR calcium silicate) 10 20 (Krospovidon./- | Z | 6 wt. 95 | tablets
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.The components, except for magnesium stearate, are homogenized in a regular mixer in geometric proportions for 5 minutes each until complete homogenization. Then magnesium stearate is added and the mixture is stirred for another minute. The mixture is pressed and dispersed, forming stable granules according to the method described in the composition example 1.
Компоненти поза гранул: мас. таблеткуComponents outside the granules: wt. a pill
АвцелРНг2О -: | 3 | 6 ( (Кросповідон. | 40 | 8AvcelRHng2O -: | 3 | 6 ( (Cross-report. | 40 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і 0 перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.Granules are placed in a mixer, Avicel pH 200 and crospovidone are added there and mixed for 5 minutes. After that, magnesium stearate is added, mixed for another minute and the final composition is obtained. Tablets pressed from it have a breaking strength of 2.0 kPa and disintegrate in 10 seconds in 5 ml of water.
Приклад складання композиції ЗAn example of composing a composition Z
Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії - готують наступним чином:Quick-dissolving tablets containing aripiprazole - an active agent against schizophrenia - are prepared as follows:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо /) таблеткуInternal components of granules: mass.oo /) tablet
АвіцелРНТ02 | 6 | 12 (Кросповідон./////-//1771З3 6AvicelRNT02 | 6 | 12 (Krospovidon./////-//1771З3 6
Аморфний діоксид кремнію| 2 | 6 (Amorphous silicon dioxide 2 | 6 (
Аспартамеї | 2 | 6Aspartame | 2 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.The components, except for magnesium stearate, are homogenized in a regular mixer in geometric proportions for 5 minutes each until complete homogenization. Then magnesium stearate is added and the mixture is stirred for another minute. The mixture is pressed and dispersed, forming stable granules according to the method described in the composition example 1.
Компоненти поза гранул: мас.оо | таблетк (Кросповідон. | 4 | 8 (Components outside the granules: wt.oo | tablets (Krospovidon. | 4 | 8 (
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.Granules are placed in a mixer, Avicel pH 200 and crospovidone are added there and mixed for 5 minutes. After that, magnesium stearate is added, mixed for another minute and the final composition is obtained. Tablets pressed from it have a breaking strength of 2.0 kPa and disintegrate in 10 seconds in 5 ml of water.
Приклад складання композиції 4An example of composing a composition 4
Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином:Quick-dissolving tablets containing aripiprazole are prepared as follows:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблеткуInternal components of granules: mass.oo tablet
Ренні ПНР альфа-триклинний) 84 (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6Renny PNR alpha-triclinic) 84 (Krospovidon.///-:/177/ 3 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.The components, except for magnesium stearate, are homogenized in a regular mixer in geometric proportions for 5 minutes each until complete homogenization. Then magnesium stearate is added and the mixture is stirred for another minute. The mixture is pressed and dispersed, forming stable granules according to the method described in the composition example 1.
Компоненти поза гранул:Components outside the granules:
Компонент Частка, Мгна мас. таблетку 185,8Component Share, Mgna mass. tablet 185.8
Авіцел РН 200 (Кросповідон. | 4 | 8Avicel RN 200 (Krospovidon. | 4 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та 10 одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.Granules are placed in a mixer, Avicel pH 200 and crospovidone are added there and mixed for 5 minutes. After that, magnesium stearate is added, mixed for another 3 minutes and the final composition is obtained for 10. Tablets pressed from it have a breaking strength of 2.3 kPa and disintegrate in 10 seconds in 5 ml of water.
Фіг . во 5 пивна вини - 2 нн - . «8.35 тптаканлня ях ід 2Fig. at 5 beer wine - 2 nn - . "8.35 ptakanlnya yah from 2
Я О-3 -4 -I O-3 -4 -
Кк -5.87 - -в.33 «Ноні - 7 Хеесеовеесенвсене - - 2 в.за 16.88 1т.9в 25.98 28.37 35.87 їхи)Kk -5.87 - -v.33 "Noni - 7 Heeseoveesenvsene - - 2 v.za 16.88 1t.9v 25.98 28.37 35.87 ihy)
Фіг. 2. ! , / г л 1 / В, « 7 10 г а ? ІЗ а х з Н ії о 2 (рот)Fig. 2. ! , / g l 1 / V, « 7 10 g a ? IZ a x z N ii o 2 (mouth)
Фіг. 7 Й вва - і г ЗFig. 7 Y vva - and g Z
У 1005 ! і а щIn 1005! and etc
Ї їпов тва і В їі ее, ЦИ М ММ й АЛ Ана вес га, вив 19. 239 за. дов з8 гYi pov tva and V ii ee, TSY M MM y AL Ana ves ha, vyv 19. 239 for. dov z8 g
Фіг. У ная т 1907 : Мол м : ДА 80 : ї | І / Шо. Що 3: Хей во й : ! | я я : БІ МНН З Я уч в у усна : а ай За е тю Ще : ЕНЕЙ, тк 5У : ОО хнаFig. U naya t 1907 : Mol m : DA 80 : th | So what. What 3: Hey vo and : ! | I I : BI MNN Z I uch v u usna : a ay Za e tyu Also : ENEY, tk 5U : OO hna
Я: : Пе : ЖеКІЯ т 2 во : ви Б В дош ; ян ни : 5 т а 5о ! Я. ї : ! Е ; | : ! х зо : їй 4000 3500 000 2500 2000 1500 1000 БОС: (ст)I: : Pe : ZheKIYA t 2 vo : you B V dosh ; yan ny: 5 t and 5 o! I. i : ! IS ; | : ! x zo: her 4000 3500 000 2500 2000 1500 1000 BOS: (st)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001290645 | 2001-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA86235C2 true UA86235C2 (en) | 2009-04-10 |
Family
ID=19112920
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200612815A UA84923C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystal anhydrous arypiprasole g, a method for its obtaining, pharmaceutical compositions, containing arypiprasole g, and method for its obtaining |
| UAA200612803A UA85235C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystalline anhydrous aripiprazole d, method for production thereof, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprazole d, and method for production thereof |
| UAA200612816A UA84924C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystal anhydrous arypiprasole f, a method for its obtaining, pharmaceutical compositions, containing arypiprasole f, and method for its obtaining |
| UAA200612801A UA86235C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystalline anhydrous aripiprasol e, method for its manufacture, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprasol e and method for its manufacture |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200612815A UA84923C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystal anhydrous arypiprasole g, a method for its obtaining, pharmaceutical compositions, containing arypiprasole g, and method for its obtaining |
| UAA200612803A UA85235C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystalline anhydrous aripiprazole d, method for production thereof, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprazole d, and method for production thereof |
| UAA200612816A UA84924C2 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Crystal anhydrous arypiprasole f, a method for its obtaining, pharmaceutical compositions, containing arypiprasole f, and method for its obtaining |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2379005A1 (en) |
| EC (1) | ECSP034434A (en) |
| GE (1) | GEP20053457B (en) |
| UA (4) | UA84923C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200300113B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2401603T3 (en) | 2006-10-24 | 2013-04-23 | Cambrex Charles City, Inc. | Procedure to prepare anhydrous aripiprazole type l |
-
2002
- 2002-03-27 CA CA 2379005 patent/CA2379005A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 UA UAA200612815A patent/UA84923C2/en unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612803A patent/UA85235C2/en unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612816A patent/UA84924C2/en unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612801A patent/UA86235C2/en unknown
- 2002-09-25 ZA ZA200300113A patent/ZA200300113B/en unknown
- 2002-09-25 GE GEAP2002005101 patent/GEP20053457B/en unknown
-
2003
- 2003-01-17 EC ECSP034434 patent/ECSP034434A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA85235C2 (en) | 2009-01-12 |
| UA84923C2 (en) | 2008-12-10 |
| CA2379005A1 (en) | 2003-03-25 |
| ZA200300113B (en) | 2004-08-06 |
| UA84924C2 (en) | 2008-12-10 |
| ECSP034434A (en) | 2003-04-25 |
| GEP20053457B (en) | 2005-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210395204A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| UA86235C2 (en) | Crystalline anhydrous aripiprasol e, method for its manufacture, pharmaceutical composition containing crystalline anhydrous aripiprasol e and method for its manufacture | |
| DK1925308T3 (en) | Pharmaceutical solid oral aripiprazolpræparat and processes for the preparation thereof | |
| RU2259366C2 (en) | Low hygroscopicity arypyprazole medicinal agent and methods for its preparing | |
| US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |