UA86235C2

UA86235C2 - Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання

Info

Publication number: UA86235C2
Application number: UAA200612801A
Authority: UA
Inventors: Такудзи Бандо; Сатоси АОКИ; Дзюньити Кавасаки; Макото Исигами; Юити Танигути; Чуйоси Ябуути; Кийоси Фудзимото; Йосихиро Нисиока; Нориюки Кобаяси; Цутому Фудзимура; Масанори Такахаси; Каору АБЕ; Томонори Накагава; Коити Синхама; Наото Уцуми; Митиаки Томинага; Йосихиро Оой; Сьохей Ямада; Кендзи Томикава
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2001-09-25
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2009-04-10
Also published as: UA85235C2; GEP20053457B; CA2379005A1; UA84923C2; ECSP034434A; UA84924C2; ZA200300113B

Abstract

Винахід забезпечує нові малогігроскопічні форми арипіпразолу, зокрема арипіпразолу Е, та способи їх одержання, причому ці форми не перетворюються на гідрат і не втрачають початкової розчинності навіть при тривалому зберіганні лікарського препарату, що містить кристалічний безводний арипіпразол.

Description

провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу Е, висушують одержані гранули при 70-100"С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-10020.

Поставлена задача вирішується також тим, що в способі приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, відповідно до винаходу фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний безводний аріпіпразол Е за п.1 та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-100260.

Поставлена задача вирішується також тим, що створено фармацевтичну тверду оральну композицію з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу Е й одного або кількох фармакологічно прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, що містить 6095 або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин.

Винахід створено на підставі цих відкриттів та набутих знань.

Фіг.1 - крива термогравіметрично-диференційного термічного аналізу з урахуванням ендотермічної кривої кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.

Фіг.2 - "Н-ЯМР спектр (ОМ5О-йв, ТМ5) кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.

ФігЗ - порошкова рентгенодифрактограма кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.

Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.

Винахід стосується кристалів безводного аріпіпразолу (надалі "кристалів безводного аріпіпразолу типу

Е"), який характеризується наступними фізико-хімічними властивостями (1-4): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Фіг.1. (2 )Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з ІН-'ЯМР (0ОМ5О-йв, ТМ5)спектром, наведеним на Фіг.2. (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зіспектром, наведеним на Ффіг.3. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з 14 (КВІ) спектром, наведеним на Фіг.4.

Винахід стосується способу одержання кристалів безводного аріпіпразолу за п.1, який відрізняється тим, що кристали безводного аріпіпразолу нагрівають та розчиняють в ацетонітрилі, після чого охолоджують.

Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить кристали безводного аріпіпразолу Е разом з фармакологічно прийнятними носіями.

Винахід стосується способу одержання гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу або кристалів безводного аріпіпразоллу Е, сушать одержані гранули при 70-1007С та класифікують їх, а потім знову сушать класифіковані гранули при 70-10076.

Винахід стосується способу приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, який відрізняється тим, що фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить звичайний кристалічний безводний аріпіпразол або кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-10020.

Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, яка містить кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що зазначена фармацевтична тверда оральна композиція має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відповідають кристалам безводного аріпіпразолу типів ПІ-МІ, (описаним у заявці УР-2001-3482761).

Кристали безводного аріпіпразолу типу Е

Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е за винаходом має наступні фізико-хімічні властивості (11-14): (11) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Ффіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57. (12) Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йв, ТМ5) спектром, наведеним на фіг.2.

Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4Н-ОМ50), 2,78 ч. на млн. (їі, У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (рії, У-4,6Гц,

АН), 3,92 ч. на млн. (їі, У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, У-2,4 Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, У-8,4Гц, У-2,4Гц, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (в, 1Н). (13) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Ффіг.3.

Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 29-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07. (143 Його 14 спектр по суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (КВ) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774см'.

Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу типу Е

Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом одержують, наприклад, перекристалізацією безводного аріпіпразолу з ацетонітрилу. Зокрема, безводний аріпіпразол додають до толуолу, нагрівають та розчиняють, потім охолоджують одержаний розчин. При цьому кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відокремлюють як кристали в ацетонітрилі.

При доданні до ацетонітрилу звичайного безводного аріпіпразолу, з розчину відокремлюють кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, а кристали безводного аріпіпразолу типу Е залишаються.

При 70"С з розчину ацетонітрилу виділяють пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, тоді як кристали типу Е осаджуються як голчасті. При повторному нагріванні розчину ацетонітрилу після видалення цих кристалів (наприклад, до температури вище 75"С) пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу О швидко розчиняються, а голчасті типу Е, навпаки, не розчиняються.

При повторному охолодженні розчину ацетонітрилу голчасті кристали типу Е відокремлюються надалі навкруги голчастих кристалів типу Е, що були раніше внесені як затравка. Отже, кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна осаджувати з розчину ацетонітрилу.

Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу В, типу С, типу 0, типу Е або типу С, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.

При охолодженні розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням та розчиненням, до нього можна додавати кристали безводного аріпіпразолу типу Е як затравку. Далі зародкові кристали можуть утворюватися за рахунок повільного охолодження зазначеного розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням.

Відокремлені кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна виділити та очистити відомими прийомами.

Таким чином можна одержати кристали безводного аріпіпразолу типу Е 10095 чистоти.

Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу Е, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.

Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом не перетворюються з легкістю на відповідні гідрати і по суті не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання.

Згідно з винаходом створені способи одержання кристалів безводного аріпіпразолу високої чистоти, які можна використовувати в промисловому виробництві з високим ступнем відтворюваності.

Згідно з винаходом створені фармакологічні композиції, що містять кристали безводного аріпіпразолу, в якого не погіршується розчинність і які не втрачають відмінної стабільності навіть при тривалому зберіганні.

Кристали безводного аріпіпразолу, що слугують сировиною при виготовленні кристалів безводного аріпіпразолу Е, одержують, наприклад, способом "а" або способом "р", як описано нижче.

Спосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпразолу

Кристали звичайного безводного аріпіпразолу одержують відомим способом, як описано у прикладі 1 викладеної |заявки Японії 191256/1990).

Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу, З5г йодиду натрію у бООмл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1-(2,3- діхлорфеніл)піперазину та ЗЗмл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще З години.

Після видалення розчинника випарюванням одержаний осад розчиняють у хлороформі, промивають водою та сушать з безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекристалізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-14-(4-(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл|бутокси)-3,4-дігідро- карбостирілу.

Безбарвні пластівчасті кристали

Точка топлення: 139,0-139,570

Спосіб "р" одержання звичайного безводного аріпіпразолу

Спосіб описано у роботах 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.).

Лікарська композиція

Лікарська композиція за винаходом містить кристалічний безводний аріпіпразол типу Е у фармакологічно прийнятному носії або комбінації носіїв.

Фармакологічно прийнятними носіями є загально поширені у фармації розріджувачі та наповнювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила.

Лікарська композиція за винаходом може являти собою звичайну лікарську форму, як от таблетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії та ін.)

У разі таблеток можна використовувати велике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полівінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, желатиновим, ентеропокриттям або плівковим покриттям, або як подвійні та багатошарові таблетки.

При виробництві пілюль можна використовувати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену рослинну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші подрібнювачі й т.ін.

Носіями для супозиторіїв можуть бути поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид та ін.

Капсули готують відомим способом, змішуючи кристалічний безводний аріпіпразол з різними носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін.

Крім того, до лікарської композиції можна вводити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби.

Якщо оральний твердий лікарський препарат готують у вигляді гранул, то це можна робити шляхом вологого гранулювання суміші порошків кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайного або обраного з групи, що включає кристали безводного піперазолу типу Е з різноманітними відомими носіями, як от сухими розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами подрібнення, зволожниками, прискорювачами засвоєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і т. ін. (приклади таких речовин наведені вище) з доданням рідини (як правило, води або водних розчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна здійснювати різними прийомами, наприклад, грануляція у киплячому шарі, місильна грануляція, грануляція в екструдері,

барабанна грануляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти гранул, що містять різні носії, змішують з повітрям на вході, потім при постійному псевдозрідженні напилюють суміш та рідину з одержанням гранул. У разі місильної грануляції компоненти ретельно перемішують, а потім додають рідину, продовжуючи перемішування, й одержують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіюють до потрібного розміру за допомогою відповідного сита або млина. Розсіяні гранули піддають повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, барабанній сушці, вакуумній сушці та ін. Як правило, сушку провадять у звичайному режимі, наприклад, у разі сушки киплячого шару процес займає від хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5-50м/хв з температурою на вході 70-100"С. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. Повторна сушка у сушці киплячого шару або у барабанній сушці займає від 1 до 6 годин при витраті повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70-1002С. У вакуумній сушці процес ведуть під зниженим тиском біля 0-10 торр при температурі сорочки 70-1007С протягом 1-6 годин.

Одержані таким чином гранули можуть призначатися безпосередньо для орального прийому або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з висушених гранул формують таблетки, їх потім знову піддають сушці.

Одержана таким чином тверда оральна лікарська композиція містить кристалічний безводний аріпіпразол, який по суті не перетворюється на гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому швидкість розчинення композиції майже не погіршується (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (С тах): 60905 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин).

Також можна одержати фармакологічну тверду оральну композицію шляхом гранулювання звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу описаними вище способами, сушки звичайним способом у подібних умовах та повторної сушки.

Якщо сушені гранули, одержані відомим шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одержують фармакологічну тверду оральну композицію зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Стах): 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристали звичайного безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, піддані дворазовій сушці, перетворюються у фармацевтичній твердій оральній композиції на кристали безводного аріпіпразолу типу В.

Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типу Е у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного аріпіпразолу

В становить 1-7Омас.9о лікарської композиції, зокрема, 1-3Омас.9о.

Спосіб введення лікарської композиції за винаходом обирається залежно від її складу, від віку, статі та інших особливостей (в тому числі тяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, причому вводять або чисту композицію, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокислотами. Чисту композицію можна також вводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внутрішньоректально.

Дозування лікарської композиції за винаходом обирають залежно від призначення, віку, статі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і т.н., але звичайно доза кристалічного безводного аріпіпразолу становить 0,1-1ї10мг на їкг ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіпразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокрема, 1-3Омг.

Лікарська композиція за винаходом є надзвичайно стабільна, і її розчинність не погіршується навіть після тривалого зберігання.

Лікарська композиція за винаходом ефективна для профілактики та лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, шизофренії, а також для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення, тривожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії біполярного розладу та гострої манії, біполярних розладів, депресій, включаючи депресію біполярного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункція, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігренів та погіршення розумової діяльності.

Аналітичні методи (1) "Н-ЯМР спектр вимірюють у ОМ5О-йє з використанням ТМ5 як еталону. (2) Порошкова рентгенодифракція

Картину порошкової дифракції визначають на дифрактометрі НАО-2В фірми Рігаку денкі при кімнатній температурі, використовуючи наповнену Си Ка трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінювання з ширококутним гоніометром, розсіюючою діафрагмою 1", світловідсічною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безперервної розгортки 20, швидкість розгортки 5"7/хв приростами по 0,02" в інтервалі від 3" до 40". (3) ІЧ спектри вимірюють по КВг. (4) Термогравіметричний / диференціальний термічний аналіз

Аналіз виконують на блоці керування Сейко 550 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термічного аналізу Та/ОТА 220. Зразки по 5-10мг вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв.

Стандартом слугує о-окис алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметрія

Аналіз виконують на блоці керування Сейко 5520 5200 та диференціальному скануючому калориметрі р5С 22060. Зразки по 5-10мг вміщують до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв. Стандартом слугує а-окис алюмінію. (б) Вимірювання розміру часток 0 1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину в 20мл п-гексану й вимірюють розмір часток на вимірювальному приладі Містоїгаск НВА фірми Майкротрек ко. (7) Випробування на гігроскопічність

1 г зразку точно відважують до бюкса (діаметр 5см), вкривають серветками та залишають у середовищі 60"С/ВВ 10095 (вода / десикатор). За 24 години видаляють бюкс, ставлять його до середовища з кімнатною температурою та ВВ біля 3095 (насичений водний розчин гексагідрату хлориду магнію / десикатор), залишають там на 24 години та вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Фішера. (8) Твердотільна ЗС-ЯМР спектрометрія

Твердотільний "ЗС-ЯМР спектр вимірюють наступним чином.

Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк.

Комп'ютер: БРАНС 5іайоп 2 фірми Сан майкросістемс

Операційна система, програмне забезпечення: Боїаїїв І.І.Ї Вем.В (ОМІХ), Зріпвідні Мег.2.5

Назва замірюваного імпульсу: метод ТО55 (назва програми в апаратурі) з застосуванням методу

СР/МАБ.

Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90" в умовах комбінованої парності.

Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній діаметр 7,5мм, місткість О,дмл

Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду)

Час контакту: 1мс

Час чекання: 20с

Кратність: 512 разів

Температура вимірювання: біля 257С зовні вимірювальної трубки

Зовнішній стандарт: метилова група (517,3) гексаметилбензолу.

Далі винахід пояснюється докладніше на порівняльних прикладах, прикладах, зразках та прикладах виготовлення лікарських форм.

Порівняльний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу та 16,2г 1 -(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідро-хлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують З години. Після реакції суміш охолоджують та відфільтровують осад кристалів. їх розчиняють у З50мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником видаляють біля 210мл азеотропної водно-етилацетатної суміші. Решту розчину охолоджують та відфільтровують осад кристалів. Кристали сушать 14 годин при 607С й одержують 20,4г сирого аріпіпразолу (вихід 74,2905).

ЗОг одержаного таким чином сирого аріпіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як описано у викладеній |заявці Японії Мо 191256/1990|Ї, ії одержані кристали сушать 40 годин при 80"С, одержуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід становить 29,4г (98,09).

Точка топлення кристалів безводного аріпіпразолу - 140"С, що збігається з точкою топлення кристалічного безводного аріпіпразолу, описаного у викладеній заявці Японії Мо 191256/1990.

Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 3,2895 (див.табл.1 далі).

Порівняльний приклад 2 6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20956 за способом, описаним у Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з техніки розділення, поступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної температури, а потім заморожують до близько 0"С. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вологого гідрату аріпіпразолу.

Одержані кристали сушать 30 годин при 80"С і одержують 6480г кристалів звичайного безводного аріпіпразолу (вихід 93,595). Точка топлення продукту становить 139,5"С. За методом Карла Фішера встановлено, що ці кристали безводні, вони містять лише 0,0395 вологи.

Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 1,7895 (див.табл.1 далі).

Порівняльний приклад З 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 години при 50"С і одержують 780г кристалічного гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він має вміст вологи 3,8296. Термогравіметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, 123,5 та 140,57С. Оскільки обезводжування починається біля 70"С, чітко вираженої точки топлення немає.

Порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату аріпіпразолу, одержаного таким способом, показує характерні піки при 26-12,67, 15,17, 17,47, 18,27, 18,7", 24,87 та 27,5".

Порошковий рентгенодифракційний спектр цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпіпразолу, представленого на 4-му японо-корейському симпозіумі з техніки розділення.

Порівняльний приклад 4

Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2.

Б25г кристалів безводного аріпіпразолу типу І, 1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та З50г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соаіег РІ О-5 фірми Фройнд індастріал)у і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3 м/хв с температурою на вході 70"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітря на вході 80"С. Одержані висушені гранули містять 4,390 води (вихід 9995). Висушені гранули розсіюють на ситі 710мкм.

До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12НИШК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95 мг кожна.

Вміст води у таблетках вимірюють за методом волюметричного титрування Карла Фишера, описаним у

Японській фармакопеї, або за методом електричного кількісного титрування.

Методика вимірювання вмісту води:

Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціальному приладі.

Волюметричне титрування:

Автоматичний прилад для вимірювання вмісту води, модель КЕ-06 фірми Міцубісі кемікл корп.

Електричне кількісне титрування:

Автоматичний мікроприлад для вимірювання вмісту води, модель АО-7Е фірми Хіранума сангьо;

Автоматична установка випарювання води, модель І Е-205 фірми Хіранума сангьо.

Температура нагрівання: 16521070.

Витрата азоту: біля 150мл/хв.

Порівняльний приклад 5

Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу В. 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (МЕМ/-МАВОМЕНІ2ЕНМО-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 10- 15м/хв с температурою на вході 707С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000 г 595 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 28 хвилин при температурі повітря на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 води (виміряно за методикою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихід 9695). Висушені гранули розсіюють на ситі 850мкм.

До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12 НОК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна.

Приклад 1 (одержання кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е) 40г кристалічного безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, розчиняють у 1000мл ацетонітрилу при нагріванні до 80"С. Розчин ацетонітрилу охолоджують за 10 хвилин до 70"С та витримують при цій температурі 30 хвилин, щоб утворилися зародки кристалів. Після того повільно підіймають температуру розчину до 75"7С і протягом 1 години вирощують кристали при такій температурі. Далі розчин охолоджують до 10"С за 4 години та відфільтровують осад кристалів. Одержані кристали лишають на ніч сушитися на повітрі. Таким чином одержують 37,28г кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е (вихід 93,2905, чистота 10095). Точка топлення у цих кристалів 145"С, вони безбарвні й мають голчасту форму.

Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має ендотермічну криву, яка по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57.

Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має "Н-ЯМР спектр, який по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йдв, ТМ5) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55- 1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4НАОМ50О), 2,78 ч. на млн. (ї, 9У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (Бії, У-4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (ї, 9У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, 9У-2,4Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, О-8,4Гц, у-2,4Гцу, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11- 7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (5, 1Н).

Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має порошковий рентгенодифракційний спектр, який по суті збігається зі спектром, наведеним на фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 26-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07.

Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має 14 спектр, який по суті збігається з наведеним на фіг.4 ІЧ (КВг) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774 см".

Вищенаведені дані з ендотермічної кривої термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість нагрівання 5"С/хв) та порошкового ренттгенодифракційного спектру підтверджують утворення кристалічного безводного аріпіпразолу саме типу Е.

Кристалічний безводний аріпіпразол Е, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,490 вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60"С та вологості 10095. (Див. табл.1 далі).

Таблиця 1 о Порівняльнийприкладїї | (004.77 Ї7777777171178528 |Ї11111С1СсС21 у (Порівняльнийприклад2 | (004.77 Ї77777717111178 |1111СсС1С у (Приклад! ///////77777771СЇ777717171717171717171100677777777771Ї77771717171711009 | 7

Приклад 2 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом по ЗОмг кристалічного безводного аріпіпразолу до додаткової сушки

Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 1500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 5700г лактози, 1000г кукурудзяного крохмалю та 1000г кристалічної целюлози засипають до сушилки -гранулятора киплячого шару (Біом/ соаїегї ЕГО-5М фірми

Фройнт сангьо к.к.) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3-4 м3/хв с температурою на вході 60"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 4000г водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 20 хвилин при температурі повітря на вході 857"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 води

(виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 4кг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, класифікують на млині Ріоге Е-О фірми Токудзю корп.

Зкг класифікованих гранул засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соайег ЕГО-5М фірми

Фройнд індастріал ко.лтд.) і сушать там 2 години при витраті повітря 2м3/хв с температурою на вході 8520.

Одержані висушені гранули містять 3,695 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).

До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. с) Зкг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, засипають до вакуумної сушилки-гранулятора (моделі

Ма-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 1 годину під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 70"С. Одержані висушені гранули містять 3,195 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).

До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна.

Приклад З а) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3,570г лактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристалічної целюлози засипають до гранулятора-сушилки киплячого шару (МЕМ-МАВИОМЕНІ2ЕНМО-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 1,0-1,5м/хв з температурою на вході 60"С; швидкість обертання диску 400об/хв.

Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 500г 495 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Температуру повітря на вході підвищують до 85"С й сушать, доки температура продукту не досягне 46"С. Одержані висушені гранули класифікують на ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37906 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 200г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, подають до багатокамерноїсушилки киплячого шару

МР-01 фірми Паурекс корпорейшн та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м3/хв. с температурою на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,5095 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). с) 100г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, завантажують до вакуумної сушилки-гранулятора

ІЇСМ-232 фірми Табаї ко.лтд. та сушать 2 години під вакуумом 76б0мм рт.ст. при температурі лотка 80".

Висушені гранули продовжують сушити в тих самих умовах ще 6 годин. Одержані висушені гранули містять 2,8895 води (після б-годинної сушки; виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).

Я) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-б, примішують біля 1Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме288 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. є) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-е, примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме28 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191 мг кожна.

Випробування розчинності

Кожну з одержаних таблеток фармакологічних твердих оральних препаратів витримують відповідно при 25"С/ВВ 6095 протягом 6 місяців або при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, після чого визначають швидкість розчинення за нижченаведеними методиками. Швидкості розчинення, одержані за 60 хвилин після витримки, наведені у табл.2 та 3. Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримувалися на відкритому повітрі при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, представлені у табл.3.

Апаратура для випробування розчинності згідно з ОР (Американською фармакопеєю).

Модель МТА-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд.

Модель ОТ-610 фірми Джаско Корпорейшн а) Методика випробування розчинності таблеток з 15мг діючої речовини

Одну таблетку з вмістом 15мг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 1), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 100об/хв згідно з методикою Ш5Р (примітка 2).

Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60.

З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000мл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 3).

Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 1О0мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АНО Аї20О, АЇЗО, Аї45 та АїбО відповідно.

Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин.

Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.

Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг)хАїЇхАвх 9/5х20/0 де: АГ АМО, А20О, АЇЗО, Аг45 або АІбО

Ав: стандартний розчин

С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину (0,1 моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (примітка

(Примітка 4): Для одержання 1000 мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти. р) Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини

Одну таблетку фармакологічного твердого орального препарату з вмістом ЗОмг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 5), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 75о0б/хв згідно з методикою БР (примітка 6).

Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10 20, Т30, Т45 та Т60.

З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000Омл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 7).

Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 10 мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АМНО, АЇ2О, АЗО, Аї45, АІбО та Ав відповідно.

Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин. Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.

Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мгу)хАїхАвх9/5х20/С де: АК АМО, АЇ2О, АЇЗО, А5 або АїбО

Ав: стандартний розчин

С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (примітка 8). (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти.

Таблиця 2 25"С/ВВ6095 40"С/887590

Таблиця З

Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рн 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв).

Як видно з даних, наведених у табл.2, у порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу (порівняльний приклад 4), швидкість

О розчинення таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В (порівняльний приклад 5) є достатня для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Стах) при рн 5,0 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому повітрі при 25"С/В8860905 або 1 тижня на відкритому повітрі при 40"С/в87595.

З даних таблиці З видно, що таблетки з вмістом ЗОмг (приклади3-4 та 3-е) гранул звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40"С/8875905, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (С тах).

Приготування зразка

Кристали безводного аріпіпразолу Е 5Мг

Крохмаль 131мг

Стеарат магнію Ам

Лактоза бомг

Разом 200мг

Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом.

Приклади складання композиції

У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми (Кристали безводного аріпіпразолу В).

Приклад складання композиції 1

Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином:

Внутрішні компоненти гранул:

мас.оо Ігаблетку (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6

Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30 меш (б00мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм.

Компоненти поза гранул: мас.бУо | таблетку

АвіцелРНгО0 | 3 | 6 (Кросповідон. | 4 | 8

Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та ) одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу

РН 102 у складі гранул та Авіцелу РН 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток.

Приклад складання композиції 2

Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином:

Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблетку ке ох вл альфа-триклинний 33,35 66,7

Носій ПЕЧІ ПР силікат кальцію) 10 20 (Кросповідон./- | З | 6 мас.95 |таблетк

Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.

Компоненти поза гранул: мас. таблетку

АвцелРНг2О -: | 3 | 6 ( (Кросповідон. | 40 | 8

Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і 0 перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.

Приклад складання композиції З

Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії - готують наступним чином:

Внутрішні компоненти гранул: мас.оо /) таблетку

АвіцелРНТ02 | 6 | 12 (Кросповідон./////-//1771З3 6

Аморфний діоксид кремнію| 2 | 6 (

Аспартамеї | 2 | 6

Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.

Компоненти поза гранул: мас.оо | таблетк (Кросповідон. | 4 | 8 (

Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.

Приклад складання композиції 4

Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином:

Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблетку

Ренні ПНР альфа-триклинний) 84 (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6

Компоненти поза гранул:

Компонент Частка, Мгна мас. таблетку 185,8

Авіцел РН 200 (Кросповідон. | 4 | 8

Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та 10 одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.

Фіг . во 5 пивна вини - 2 нн - . «8.35 тптаканлня ях ід 2

Я О-3 -4 -

Кк -5.87 - -в.33 «Ноні - 7 Хеесеовеесенвсене - - 2 в.за 16.88 1т.9в 25.98 28.37 35.87 їхи)

Фіг. 2. ! , / г л 1 / В, « 7 10 г а ? ІЗ а х з Н ії о 2 (рот)

Фіг. 7 Й вва - і г З

У 1005 ! і а щ

Ї їпов тва і В їі ее, ЦИ М ММ й АЛ Ана вес га, вив 19. 239 за. дов з8 г

Фіг. У ная т 1907 : Мол м : ДА 80 : ї | І / Шо. Що 3: Хей во й : ! | я я : БІ МНН З Я уч в у усна : а ай За е тю Ще : ЕНЕЙ, тк 5У : ОО хна

Я: : Пе : ЖеКІЯ т 2 во : ви Б В дош ; ян ни : 5 т а 5о ! Я. ї : ! Е ; | : ! х зо : їй 4000 3500 000 2500 2000 1500 1000 БОС: (ст)