UA86235C2 - Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання - Google Patents
Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA86235C2 UA86235C2 UAA200612801A UAA200612801A UA86235C2 UA 86235 C2 UA86235 C2 UA 86235C2 UA A200612801 A UAA200612801 A UA A200612801A UA A200612801 A UAA200612801 A UA A200612801A UA 86235 C2 UA86235 C2 UA 86235C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystals
- anhydrous aripiprazole
- granules
- aripiprazole
- type
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 54
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 5
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 113
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 70
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 67
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 grinders Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Винахід забезпечує нові малогігроскопічні форми арипіпразолу, зокрема арипіпразолу Е, та способи їх одержання, причому ці форми не перетворюються на гідрат і не втрачають початкової розчинності навіть при тривалому зберіганні лікарського препарату, що містить кристалічний безводний арипіпразол.
Description
провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу Е, висушують одержані гранули при 70-100"С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-10020.
Поставлена задача вирішується також тим, що в способі приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, відповідно до винаходу фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний безводний аріпіпразол Е за п.1 та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-100260.
Поставлена задача вирішується також тим, що створено фармацевтичну тверду оральну композицію з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу Е й одного або кількох фармакологічно прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, що містить 6095 або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин.
Винахід створено на підставі цих відкриттів та набутих знань.
Фіг.1 - крива термогравіметрично-диференційного термічного аналізу з урахуванням ендотермічної кривої кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.
Фіг.2 - "Н-ЯМР спектр (ОМ5О-йв, ТМ5) кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.
ФігЗ - порошкова рентгенодифрактограма кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.
Фіг.4 - ІЧ-спектр кристалів безводного аріпіпразолу типу Е, одержаного у прикладі 1.
Винахід стосується кристалів безводного аріпіпразолу (надалі "кристалів безводного аріпіпразолу типу
Е"), який характеризується наступними фізико-хімічними властивостями (1-4): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Фіг.1. (2 )Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з ІН-'ЯМР (0ОМ5О-йв, ТМ5)спектром, наведеним на Фіг.2. (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зіспектром, наведеним на Ффіг.3. (4) Його ІЧ спектр по суті збігається з 14 (КВІ) спектром, наведеним на Фіг.4.
Винахід стосується способу одержання кристалів безводного аріпіпразолу за п.1, який відрізняється тим, що кристали безводного аріпіпразолу нагрівають та розчиняють в ацетонітрилі, після чого охолоджують.
Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить кристали безводного аріпіпразолу Е разом з фармакологічно прийнятними носіями.
Винахід стосується способу одержання гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу або кристалів безводного аріпіпразоллу Е, сушать одержані гранули при 70-1007С та класифікують їх, а потім знову сушать класифіковані гранули при 70-10076.
Винахід стосується способу приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, який відрізняється тим, що фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить звичайний кристалічний безводний аріпіпразол або кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-10020.
Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, яка містить кристали безводного аріпіпразолу Е та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв і відрізняється тим, що зазначена фармацевтична тверда оральна композиція має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин та 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відповідають кристалам безводного аріпіпразолу типів ПІ-МІ, (описаним у заявці УР-2001-3482761).
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е за винаходом має наступні фізико-хімічні властивості (11-14): (11) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на Ффіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57. (12) Його "Н-ЯМР спектр по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йв, ТМ5) спектром, наведеним на фіг.2.
Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4Н-ОМ50), 2,78 ч. на млн. (їі, У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (рії, У-4,6Гц,
АН), 3,92 ч. на млн. (їі, У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, У-2,4 Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, У-8,4Гц, У-2,4Гц, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (в, 1Н). (13) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Ффіг.3.
Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 29-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07. (143 Його 14 спектр по суті збігається з наведеним на Фіг.4 ІЧ (КВ) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774см'.
Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу типу Е
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом одержують, наприклад, перекристалізацією безводного аріпіпразолу з ацетонітрилу. Зокрема, безводний аріпіпразол додають до толуолу, нагрівають та розчиняють, потім охолоджують одержаний розчин. При цьому кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом відокремлюють як кристали в ацетонітрилі.
При доданні до ацетонітрилу звичайного безводного аріпіпразолу, з розчину відокремлюють кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, а кристали безводного аріпіпразолу типу Е залишаються.
При 70"С з розчину ацетонітрилу виділяють пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу 0, тоді як кристали типу Е осаджуються як голчасті. При повторному нагріванні розчину ацетонітрилу після видалення цих кристалів (наприклад, до температури вище 75"С) пластинчасті кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та типу О швидко розчиняються, а голчасті типу Е, навпаки, не розчиняються.
При повторному охолодженні розчину ацетонітрилу голчасті кристали типу Е відокремлюються надалі навкруги голчастих кристалів типу Е, що були раніше внесені як затравка. Отже, кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна осаджувати з розчину ацетонітрилу.
Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу В, типу С, типу 0, типу Е або типу С, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.
При охолодженні розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням та розчиненням, до нього можна додавати кристали безводного аріпіпразолу типу Е як затравку. Далі зародкові кристали можуть утворюватися за рахунок повільного охолодження зазначеного розчину ацетонітрилу, одержаного нагріванням.
Відокремлені кристали безводного аріпіпразолу типу Е можна виділити та очистити відомими прийомами.
Таким чином можна одержати кристали безводного аріпіпразолу типу Е 10095 чистоти.
Сировиною може слугувати звичайний кристалічний безводний аріпіпразол, наприклад, кристали безводного аріпіпразолу типу І, типу ІІ та подібні, й ці безводні аріпіпразоли можуть бути очищеними або неочищеними. Або сировиною можуть бути кристали безводного аріпіпразолу типу Е, одержані згідно з винаходом. Ці безводні аріпіпразоли можуть використовуватися окремо або в комбінаціях по два й більше типів.
Кристали безводного аріпіпразолу типу Е за винаходом не перетворюються з легкістю на відповідні гідрати і по суті не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання.
Згідно з винаходом створені способи одержання кристалів безводного аріпіпразолу високої чистоти, які можна використовувати в промисловому виробництві з високим ступнем відтворюваності.
Згідно з винаходом створені фармакологічні композиції, що містять кристали безводного аріпіпразолу, в якого не погіршується розчинність і які не втрачають відмінної стабільності навіть при тривалому зберіганні.
Кристали безводного аріпіпразолу, що слугують сировиною при виготовленні кристалів безводного аріпіпразолу Е, одержують, наприклад, способом "а" або способом "р", як описано нижче.
Спосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпразолу
Кристали звичайного безводного аріпіпразолу одержують відомим способом, як описано у прикладі 1 викладеної |заявки Японії 191256/1990).
Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу, З5г йодиду натрію у бООмл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1-(2,3- діхлорфеніл)піперазину та ЗЗмл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще З години.
Після видалення розчинника випарюванням одержаний осад розчиняють у хлороформі, промивають водою та сушать з безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекристалізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7-14-(4-(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл|бутокси)-3,4-дігідро- карбостирілу.
Безбарвні пластівчасті кристали
Точка топлення: 139,0-139,570
Спосіб "р" одержання звичайного безводного аріпіпразолу
Спосіб описано у роботах 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.).
Лікарська композиція
Лікарська композиція за винаходом містить кристалічний безводний аріпіпразол типу Е у фармакологічно прийнятному носії або комбінації носіїв.
Фармакологічно прийнятними носіями є загально поширені у фармації розріджувачі та наповнювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила.
Лікарська композиція за винаходом може являти собою звичайну лікарську форму, як от таблетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії та ін.)
У разі таблеток можна використовувати велике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полівінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, желатиновим, ентеропокриттям або плівковим покриттям, або як подвійні та багатошарові таблетки.
При виробництві пілюль можна використовувати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену рослинну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші подрібнювачі й т.ін.
Носіями для супозиторіїв можуть бути поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид та ін.
Капсули готують відомим способом, змішуючи кристалічний безводний аріпіпразол з різними носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін.
Крім того, до лікарської композиції можна вводити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби.
Якщо оральний твердий лікарський препарат готують у вигляді гранул, то це можна робити шляхом вологого гранулювання суміші порошків кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайного або обраного з групи, що включає кристали безводного піперазолу типу Е з різноманітними відомими носіями, як от сухими розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами подрібнення, зволожниками, прискорювачами засвоєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і т. ін. (приклади таких речовин наведені вище) з доданням рідини (як правило, води або водних розчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна здійснювати різними прийомами, наприклад, грануляція у киплячому шарі, місильна грануляція, грануляція в екструдері,
барабанна грануляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти гранул, що містять різні носії, змішують з повітрям на вході, потім при постійному псевдозрідженні напилюють суміш та рідину з одержанням гранул. У разі місильної грануляції компоненти ретельно перемішують, а потім додають рідину, продовжуючи перемішування, й одержують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіюють до потрібного розміру за допомогою відповідного сита або млина. Розсіяні гранули піддають повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, барабанній сушці, вакуумній сушці та ін. Як правило, сушку провадять у звичайному режимі, наприклад, у разі сушки киплячого шару процес займає від хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5-50м/хв з температурою на вході 70-100"С. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. Повторна сушка у сушці киплячого шару або у барабанній сушці займає від 1 до 6 годин при витраті повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70-1002С. У вакуумній сушці процес ведуть під зниженим тиском біля 0-10 торр при температурі сорочки 70-1007С протягом 1-6 годин.
Одержані таким чином гранули можуть призначатися безпосередньо для орального прийому або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з висушених гранул формують таблетки, їх потім знову піддають сушці.
Одержана таким чином тверда оральна лікарська композиція містить кристалічний безводний аріпіпразол, який по суті не перетворюється на гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому швидкість розчинення композиції майже не погіршується (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (С тах): 60905 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рн 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рн 5,0 за 60 хвилин).
Також можна одержати фармакологічну тверду оральну композицію шляхом гранулювання звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу описаними вище способами, сушки звичайним способом у подібних умовах та повторної сушки.
Якщо сушені гранули, одержані відомим шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одержують фармакологічну тверду оральну композицію зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Стах): 6095 або більше при рн 4,5 за 30 хвилин, 7095 або більше при рН 4,5 за 60 хвилин, 5595 або більше при рН 5,0 за 60 хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристали звичайного безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, піддані дворазовій сушці, перетворюються у фармацевтичній твердій оральній композиції на кристали безводного аріпіпразолу типу В.
Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типу Е у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного аріпіпразолу
В становить 1-7Омас.9о лікарської композиції, зокрема, 1-3Омас.9о.
Спосіб введення лікарської композиції за винаходом обирається залежно від її складу, від віку, статі та інших особливостей (в тому числі тяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, причому вводять або чисту композицію, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокислотами. Чисту композицію можна також вводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внутрішньоректально.
Дозування лікарської композиції за винаходом обирають залежно від призначення, віку, статі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і т.н., але звичайно доза кристалічного безводного аріпіпразолу становить 0,1-1ї10мг на їкг ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіпразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокрема, 1-3Омг.
Лікарська композиція за винаходом є надзвичайно стабільна, і її розчинність не погіршується навіть після тривалого зберігання.
Лікарська композиція за винаходом ефективна для профілактики та лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, шизофренії, а також для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення, тривожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії біполярного розладу та гострої манії, біполярних розладів, депресій, включаючи депресію біполярного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункція, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігренів та погіршення розумової діяльності.
Аналітичні методи (1) "Н-ЯМР спектр вимірюють у ОМ5О-йє з використанням ТМ5 як еталону. (2) Порошкова рентгенодифракція
Картину порошкової дифракції визначають на дифрактометрі НАО-2В фірми Рігаку денкі при кімнатній температурі, використовуючи наповнену Си Ка трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінювання з ширококутним гоніометром, розсіюючою діафрагмою 1", світловідсічною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безперервної розгортки 20, швидкість розгортки 5"7/хв приростами по 0,02" в інтервалі від 3" до 40". (3) ІЧ спектри вимірюють по КВг. (4) Термогравіметричний / диференціальний термічний аналіз
Аналіз виконують на блоці керування Сейко 550 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термічного аналізу Та/ОТА 220. Зразки по 5-10мг вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв.
Стандартом слугує о-окис алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметрія
Аналіз виконують на блоці керування Сейко 5520 5200 та диференціальному скануючому калориметрі р5С 22060. Зразки по 5-10мг вміщують до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 207С до 200"С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5"С/хв. Стандартом слугує а-окис алюмінію. (б) Вимірювання розміру часток 0 1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину в 20мл п-гексану й вимірюють розмір часток на вимірювальному приладі Містоїгаск НВА фірми Майкротрек ко. (7) Випробування на гігроскопічність
1 г зразку точно відважують до бюкса (діаметр 5см), вкривають серветками та залишають у середовищі 60"С/ВВ 10095 (вода / десикатор). За 24 години видаляють бюкс, ставлять його до середовища з кімнатною температурою та ВВ біля 3095 (насичений водний розчин гексагідрату хлориду магнію / десикатор), залишають там на 24 години та вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Фішера. (8) Твердотільна ЗС-ЯМР спектрометрія
Твердотільний "ЗС-ЯМР спектр вимірюють наступним чином.
Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк.
Комп'ютер: БРАНС 5іайоп 2 фірми Сан майкросістемс
Операційна система, програмне забезпечення: Боїаїїв І.І.Ї Вем.В (ОМІХ), Зріпвідні Мег.2.5
Назва замірюваного імпульсу: метод ТО55 (назва програми в апаратурі) з застосуванням методу
СР/МАБ.
Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90" в умовах комбінованої парності.
Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній діаметр 7,5мм, місткість О,дмл
Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду)
Час контакту: 1мс
Час чекання: 20с
Кратність: 512 разів
Температура вимірювання: біля 257С зовні вимірювальної трубки
Зовнішній стандарт: метилова група (517,3) гексаметилбензолу.
Далі винахід пояснюється докладніше на порівняльних прикладах, прикладах, зразках та прикладах виготовлення лікарських форм.
Порівняльний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу та 16,2г 1 -(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідро-хлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують З години. Після реакції суміш охолоджують та відфільтровують осад кристалів. їх розчиняють у З50мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником видаляють біля 210мл азеотропної водно-етилацетатної суміші. Решту розчину охолоджують та відфільтровують осад кристалів. Кристали сушать 14 годин при 607С й одержують 20,4г сирого аріпіпразолу (вихід 74,2905).
ЗОг одержаного таким чином сирого аріпіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як описано у викладеній |заявці Японії Мо 191256/1990|Ї, ії одержані кристали сушать 40 годин при 80"С, одержуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід становить 29,4г (98,09).
Точка топлення кристалів безводного аріпіпразолу - 140"С, що збігається з точкою топлення кристалічного безводного аріпіпразолу, описаного у викладеній заявці Японії Мо 191256/1990.
Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 3,2895 (див.табл.1 далі).
Порівняльний приклад 2 6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20956 за способом, описаним у Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з техніки розділення, поступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної температури, а потім заморожують до близько 0"С. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вологого гідрату аріпіпразолу.
Одержані кристали сушать 30 годин при 80"С і одержують 6480г кристалів звичайного безводного аріпіпразолу (вихід 93,595). Точка топлення продукту становить 139,5"С. За методом Карла Фішера встановлено, що ці кристали безводні, вони містять лише 0,0395 вологи.
Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 10095 і температурі 60"С продукт показує гігроскопічність 1,7895 (див.табл.1 далі).
Порівняльний приклад З 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 години при 50"С і одержують 780г кристалічного гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він має вміст вологи 3,8296. Термогравіметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0, 123,5 та 140,57С. Оскільки обезводжування починається біля 70"С, чітко вираженої точки топлення немає.
Порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату аріпіпразолу, одержаного таким способом, показує характерні піки при 26-12,67, 15,17, 17,47, 18,27, 18,7", 24,87 та 27,5".
Порошковий рентгенодифракційний спектр цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпіпразолу, представленого на 4-му японо-корейському симпозіумі з техніки розділення.
Порівняльний приклад 4
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2.
Б25г кристалів безводного аріпіпразолу типу І, 1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та З50г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соаіег РІ О-5 фірми Фройнд індастріал)у і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3 м/хв с температурою на вході 70"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітря на вході 80"С. Одержані висушені гранули містять 4,390 води (вихід 9995). Висушені гранули розсіюють на ситі 710мкм.
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12НИШК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95 мг кожна.
Вміст води у таблетках вимірюють за методом волюметричного титрування Карла Фишера, описаним у
Японській фармакопеї, або за методом електричного кількісного титрування.
Методика вимірювання вмісту води:
Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціальному приладі.
Волюметричне титрування:
Автоматичний прилад для вимірювання вмісту води, модель КЕ-06 фірми Міцубісі кемікл корп.
Електричне кількісне титрування:
Автоматичний мікроприлад для вимірювання вмісту води, модель АО-7Е фірми Хіранума сангьо;
Автоматична установка випарювання води, модель І Е-205 фірми Хіранума сангьо.
Температура нагрівання: 16521070.
Витрата азоту: біля 150мл/хв.
Порівняльний приклад 5
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу В. 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (МЕМ/-МАВОМЕНІ2ЕНМО-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 10- 15м/хв с температурою на вході 707С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000 г 595 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 28 хвилин при температурі повітря на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 води (виміряно за методикою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихід 9695). Висушені гранули розсіюють на ситі 850мкм.
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12 НОК фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна.
Приклад 1 (одержання кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е) 40г кристалічного безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, розчиняють у 1000мл ацетонітрилу при нагріванні до 80"С. Розчин ацетонітрилу охолоджують за 10 хвилин до 70"С та витримують при цій температурі 30 хвилин, щоб утворилися зародки кристалів. Після того повільно підіймають температуру розчину до 75"7С і протягом 1 години вирощують кристали при такій температурі. Далі розчин охолоджують до 10"С за 4 години та відфільтровують осад кристалів. Одержані кристали лишають на ніч сушитися на повітрі. Таким чином одержують 37,28г кристалічного безводного аріпіпразолу типу Е (вихід 93,2905, чистота 10095). Точка топлення у цих кристалів 145"С, вони безбарвні й мають голчасту форму.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має ендотермічну криву, яка по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5"С/хв), наведеною на фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю ендотермічного піку біля 146,57.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має "Н-ЯМР спектр, який по суті збігається з "Н-ЯМР (0М5О-йдв, ТМ5) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55- 1,63 ч. на млн. (т, 2Н), 1,68-1,78 ч. на млн. (т, 2Н), 2,35-2,46 ч. на млн. (т, 4Н), 2,48-2,56 ч. на млн. (т, 4НАОМ50О), 2,78 ч. на млн. (ї, 9У-7,4Гц, 2Н), 2,97 ч. на млн. (Бії, У-4,6Гц, 4Н), 3,92 ч. на млн. (ї, 9У-6,3Гц, 2Н), 6,43 ч. на млн. (й, 9У-2,4Гц, 1Н), 6,49 ч. на млн. (ай, О-8,4Гц, у-2,4Гцу, 1), 7,04 ч. на млн. (а, У-8,1Гц, 1Н), 7,11- 7,17 ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32 ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00 ч. на млн. (5, 1Н).
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має порошковий рентгенодифракційний спектр, який по суті збігається зі спектром, наведеним на фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 26-8,07, 13,7", 14,67, 17,67, 22,57 та 24,07.
Кристалічний безводний аріпіпразол типу Е, одержаний у такий спосіб, має 14 спектр, який по суті збігається з наведеним на фіг.4 ІЧ (КВг) спектром. Зокрема, він має чіткі інфрачервоні смуги вбирання при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 та 774 см".
Вищенаведені дані з ендотермічної кривої термогравіметричного/ДТА аналізу (швидкість нагрівання 5"С/хв) та порошкового ренттгенодифракційного спектру підтверджують утворення кристалічного безводного аріпіпразолу саме типу Е.
Кристалічний безводний аріпіпразол Е, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,490 вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60"С та вологості 10095. (Див. табл.1 далі).
Таблиця 1 о Порівняльнийприкладїї | (004.77 Ї7777777171178528 |Ї11111С1СсС21 у (Порівняльнийприклад2 | (004.77 Ї77777717111178 |1111СсС1С у (Приклад! ///////77777771СЇ777717171717171717171100677777777771Ї77771717171711009 | 7
Приклад 2 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом по ЗОмг кристалічного безводного аріпіпразолу до додаткової сушки
Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 1500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 5700г лактози, 1000г кукурудзяного крохмалю та 1000г кристалічної целюлози засипають до сушилки -гранулятора киплячого шару (Біом/ соаїегї ЕГО-5М фірми
Фройнт сангьо к.к.) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 3-4 м3/хв с температурою на вході 60"С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 4000г водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 20 хвилин при температурі повітря на вході 857"С. Одержані висушені гранули містять 3,895 води
(виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 4кг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, класифікують на млині Ріоге Е-О фірми Токудзю корп.
Зкг класифікованих гранул засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Біож соайег ЕГО-5М фірми
Фройнд індастріал ко.лтд.) і сушать там 2 години при витраті повітря 2м3/хв с температурою на вході 8520.
Одержані висушені гранули містять 3,695 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. с) Зкг висушених гранул, одержаних у прикладі 2-а, засипають до вакуумної сушилки-гранулятора (моделі
Ма-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 1 годину під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 70"С. Одержані висушені гранули містять 3,195 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).
До розсіяних гранул примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Мігдо фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна.
Приклад З а) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3,570г лактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристалічної целюлози засипають до гранулятора-сушилки киплячого шару (МЕМ-МАВИОМЕНІ2ЕНМО-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля З хвилин при витраті повітря 1,0-1,5м/хв з температурою на вході 60"С; швидкість обертання диску 400об/хв.
Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 500г 495 водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Температуру повітря на вході підвищують до 85"С й сушать, доки температура продукту не досягне 46"С. Одержані висушені гранули класифікують на ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37906 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). р) 200г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, подають до багатокамерноїсушилки киплячого шару
МР-01 фірми Паурекс корпорейшн та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м3/хв. с температурою на вході 85"С. Одержані висушені гранули містять 3,5095 води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). с) 100г висушених гранул, одержаних у прикладі 3-а, завантажують до вакуумної сушилки-гранулятора
ІЇСМ-232 фірми Табаї ко.лтд. та сушать 2 години під вакуумом 76б0мм рт.ст. при температурі лотка 80".
Висушені гранули продовжують сушити в тих самих умовах ще 6 годин. Одержані висушені гранули містять 2,8895 води (після б-годинної сушки; виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4).
Я) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-б, примішують біля 1Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме288 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. є) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 3-е, примішують біля Імас.9о стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину Ме28 фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191 мг кожна.
Випробування розчинності
Кожну з одержаних таблеток фармакологічних твердих оральних препаратів витримують відповідно при 25"С/ВВ 6095 протягом 6 місяців або при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, після чого визначають швидкість розчинення за нижченаведеними методиками. Швидкості розчинення, одержані за 60 хвилин після витримки, наведені у табл.2 та 3. Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримувалися на відкритому повітрі при 40"С/ВВ 7595 протягом 1 тижня, представлені у табл.3.
Апаратура для випробування розчинності згідно з ОР (Американською фармакопеєю).
Модель МТА-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд.
Модель ОТ-610 фірми Джаско Корпорейшн а) Методика випробування розчинності таблеток з 15мг діючої речовини
Одну таблетку з вмістом 15мг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 1), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 100об/хв згідно з методикою Ш5Р (примітка 2).
Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60.
З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000мл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 3).
Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 1О0мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АНО Аї20О, АЇЗО, Аї45 та АїбО відповідно.
Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин.
Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.
Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг)хАїЇхАвх 9/5х20/0 де: АГ АМО, А20О, АЇЗО, Аг45 або АІбО
Ав: стандартний розчин
С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину (0,1 моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (примітка
(Примітка 4): Для одержання 1000 мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти. р) Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини
Одну таблетку фармакологічного твердого орального препарату з вмістом ЗОмг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН 5,0) (примітка 5), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 75о0б/хв згідно з методикою БР (примітка 6).
Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10 20, Т30, Т45 та Т60.
З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 9595 етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000Омл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 7).
Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 10 мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається АМНО, АЇ2О, АЗО, Аї45, АІбО та Ав відповідно.
Після вимірювання випробувальні розчини Т10 Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин. Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами.
Швидкість розчинення (95) відносно вказаної кількості аріпіпразолу - масі стандартного зразка аріпіпразолу (мгу)хАїхАвх9/5х20/С де: АК АМО, АЇ2О, АЇЗО, А5 або АїбО
Ав: стандартний розчин
С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,Тмоля/л соляної кислоти (примітка 8). (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти.
Таблиця 2 25"С/ВВ6095 40"С/887590
Таблиця З
Методика випробування розчинності таблеток з ЗОмг діючої речовини", за винятком того, що випробувальним розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рн 4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об/хв).
Як видно з даних, наведених у табл.2, у порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу (порівняльний приклад 4), швидкість
О розчинення таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В (порівняльний приклад 5) є достатня для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (Стах) при рн 5,0 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому повітрі при 25"С/В8860905 або 1 тижня на відкритому повітрі при 40"С/в87595.
З даних таблиці З видно, що таблетки з вмістом ЗОмг (приклади3-4 та 3-е) гранул звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі висушені та піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40"С/8875905, за 60 хвилин після випробувань при рН 4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної концентрації діючої речовини (С тах).
Приготування зразка
Кристали безводного аріпіпразолу Е 5Мг
Крохмаль 131мг
Стеарат магнію Ам
Лактоза бомг
Разом 200мг
Таблетки вищенаведеного складу готують відомим способом.
Приклади складання композиції
У нижченаведених прикладах використовується лікарська субстанція аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з наступним його нагріванням для переведення до безводної форми (Кристали безводного аріпіпразолу В).
Приклад складання композиції 1
Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином:
Внутрішні компоненти гранул:
мас.оо Ігаблетку (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30 меш (б00мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм.
Компоненти поза гранул: мас.бУо | таблетку
АвіцелРНгО0 | 3 | 6 (Кросповідон. | 4 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та ) одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу
РН 102 у складі гранул та Авіцелу РН 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток.
Приклад складання композиції 2
Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблетку ке ох вл альфа-триклинний 33,35 66,7
Носій ПЕЧІ ПР силікат кальцію) 10 20 (Кросповідон./- | З | 6 мас.95 |таблетк
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.
Компоненти поза гранул: мас. таблетку
АвцелРНг2О -: | 3 | 6 ( (Кросповідон. | 40 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і 0 перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.
Приклад складання композиції З
Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії - готують наступним чином:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо /) таблетку
АвіцелРНТ02 | 6 | 12 (Кросповідон./////-//1771З3 6
Аморфний діоксид кремнію| 2 | 6 (
Аспартамеї | 2 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.
Компоненти поза гранул: мас.оо | таблетк (Кросповідон. | 4 | 8 (
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще З хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.
Приклад складання композиції 4
Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином:
Внутрішні компоненти гранул: мас.оо таблетку
Ренні ПНР альфа-триклинний) 84 (Кросповідон.///-:/177/ 3 | 6
Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще З хвилини. Суміш пресують та розсіюють, 5 утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1.
Компоненти поза гранул:
Компонент Частка, Мгна мас. таблетку 185,8
Авіцел РН 200 (Кросповідон. | 4 | 8
Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та 10 одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води.
Фіг . во 5 пивна вини - 2 нн - . «8.35 тптаканлня ях ід 2
Я О-3 -4 -
Кк -5.87 - -в.33 «Ноні - 7 Хеесеовеесенвсене - - 2 в.за 16.88 1т.9в 25.98 28.37 35.87 їхи)
Фіг. 2. ! , / г л 1 / В, « 7 10 г а ? ІЗ а х з Н ії о 2 (рот)
Фіг. 7 Й вва - і г З
У 1005 ! і а щ
Ї їпов тва і В їі ее, ЦИ М ММ й АЛ Ана вес га, вив 19. 239 за. дов з8 г
Фіг. У ная т 1907 : Мол м : ДА 80 : ї | І / Шо. Що 3: Хей во й : ! | я я : БІ МНН З Я уч в у усна : а ай За е тю Ще : ЕНЕЙ, тк 5У : ОО хна
Я: : Пе : ЖеКІЯ т 2 во : ви Б В дош ; ян ни : 5 т а 5о ! Я. ї : ! Е ; | : ! х зо : їй 4000 3500 000 2500 2000 1500 1000 БОС: (ст)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001290645 | 2001-09-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA86235C2 true UA86235C2 (uk) | 2009-04-10 |
Family
ID=19112920
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200612816A UA84924C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Арипіпразол f, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить арипіпразол f, та спосіб її одержання |
UAA200612815A UA84923C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Кристалічний безводний арипіпразол g, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить арипіпразол g, та спосіб її одержання |
UAA200612803A UA85235C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Кристалічний безводний арипіпразол d, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол d, та спосіб її одержання |
UAA200612801A UA86235C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200612816A UA84924C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Арипіпразол f, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить арипіпразол f, та спосіб її одержання |
UAA200612815A UA84923C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Кристалічний безводний арипіпразол g, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить арипіпразол g, та спосіб її одержання |
UAA200612803A UA85235C2 (uk) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Кристалічний безводний арипіпразол d, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол d, та спосіб її одержання |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA2379005A1 (uk) |
EC (1) | ECSP034434A (uk) |
GE (1) | GEP20053457B (uk) |
UA (4) | UA84924C2 (uk) |
ZA (1) | ZA200300113B (uk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008051541A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparing anhydrous aripirazole type i |
-
2002
- 2002-03-27 CA CA 2379005 patent/CA2379005A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 UA UAA200612816A patent/UA84924C2/uk unknown
- 2002-09-25 ZA ZA200300113A patent/ZA200300113B/en unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612815A patent/UA84923C2/uk unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612803A patent/UA85235C2/uk unknown
- 2002-09-25 UA UAA200612801A patent/UA86235C2/uk unknown
- 2002-09-25 GE GEAP2002005101 patent/GEP20053457B/en unknown
-
2003
- 2003-01-17 EC ECSP034434 patent/ECSP034434A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA85235C2 (uk) | 2009-01-12 |
GEP20053457B (en) | 2005-02-25 |
CA2379005A1 (en) | 2003-03-25 |
UA84923C2 (uk) | 2008-12-10 |
ECSP034434A (es) | 2003-04-25 |
UA84924C2 (uk) | 2008-12-10 |
ZA200300113B (en) | 2004-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210395204A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
UA86235C2 (uk) | Кристалічний безводний арипіпразол е, спосіб його одержання, фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний арипіпразол е, та спосіб її одержання | |
DK1925308T3 (en) | Pharmaceutical solid oral aripiprazolpræparat and processes for the preparation thereof | |
RU2259366C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения | |
US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |