UA82549C2 - Method for the stabilization of atorvastatin and pharmaceutical composition - Google Patents
Method for the stabilization of atorvastatin and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA82549C2 UA82549C2 UAA200602476A UAA200602476A UA82549C2 UA 82549 C2 UA82549 C2 UA 82549C2 UA A200602476 A UAA200602476 A UA A200602476A UA A200602476 A UAA200602476 A UA A200602476A UA 82549 C2 UA82549 C2 UA 82549C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxygen
- fact
- atorvastatin
- absorbent
- partial pressure
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 85
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 85
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 46
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 46
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 15
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001994 activation Methods 0.000 claims description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 abstract 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 34
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072306 ATSO Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012476 oxidizable substance Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід стосується стабілізації надзвичайно нестабільної речовини, аторвастатину, в його 2 кристалічній, або, особливо, аморфній формі. Стабілізувати можна як речовину окремо, так і речовину в твердій або рідкій формах дозування.This invention relates to the stabilization of an extremely unstable substance, atorvastatin, in its 2 crystalline or, more particularly, amorphous form. It is possible to stabilize both a substance separately and a substance in solid or liquid dosage forms.
Гемікальцієву сіль (ЗК, Бк) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідроксигептанової кислоти формули 10Hemicalcium salt (ZK, Bk) of 7-13-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl|-3,5-dihydroxyheptanoic acid of formula 10
ЕIS
/« он он о/« he he o
АКАAKA
Ї са" і. шщоді нш ооThey are" i. shshchodi nsh oo
З ; 25 (8) 2 (2) 30 , , й й відому під непатентованою назвою аторвастатин (І), І яку в тексті в деяких випадках називають кальцієвою чф сіллю аторваститину, одержують відповідно до опису опублікованих патентів |(патенти США 4681893 і 52739951. юWith ; 25 (8) 2 (2) 30 , , and known under the non-proprietary name of atorvastatin (I), and which in the text is sometimes referred to as the calcium salt of atorvastatin, is obtained according to the description of published patents (US patents 4681893 and 52739951.
Така речовина є важливим представником гіполіпідемічних і гіпохолестеринових лікарських засобів.This substance is an important representative of hypolipidemic and hypocholesterolemic drugs.
Аторвастатин може існувати у багатьох кристалічних формах, або в аморфній формі. Одержання різних СМ 35 поліморфів описане в опублікованих патентах |патенти США 5969156; 6121461, в публікації УМО 03/004470 і в со публікації УУО 01/36384), одержання аморфної форми описане в опатенті США 6087511. Згідно з вищезазначеними патентами кристалічні форми є набагато стабільнішими, ніж аморфна форма.Atorvastatin can exist in many crystalline forms, or in an amorphous form. The preparation of various CM 35 polymorphs is described in published patents |US patents 5969156; 6121461, in publication UMO 03/004470 and in co-publication UUO 01/36384), the preparation of the amorphous form is described in US patent 6087511. According to the above patents, crystalline forms are much more stable than the amorphous form.
Автори Європейського патенту 680320 зазначили, що аторвастатин має недостатню стабільність. В описі вказаного патенту зазначається, що він є нестабільною речовиною, чутливою до тепла, вологості, низького рівня «5, рН оточуючого середовища і світла, особливо УФ випромінювання. Композиція, яка в основному складається з З основних неорганічних речовин, є вирішенням цієї проблеми. Гідроксиди, оксиди або карбонати є переважними с аніонами. У якості катіонів найчастіше вказуються солі кальцію, магнію і літію. Карбонат кальцію вказується :з» як найкраща речовина для розчину. Антиоксиданти анізольної або аскорбатної групи також додають до рекомендованої композиції. 415 в публікації МО 00/34525 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання буферів, зокрема со цитратів. шо шо | ЙThe authors of European patent 680320 noted that atorvastatin has insufficient stability. In the description of the specified patent, it is noted that it is an unstable substance sensitive to heat, humidity, low level "5, pH of the surrounding environment and light, especially UV radiation. The composition, which mainly consists of basic inorganic substances, is a solution to this problem. Hydroxides, oxides or carbonates are the predominant anions. Calcium, magnesium and lithium salts are most often indicated as cations. Calcium carbonate is indicated as the best substance for the solution. Antioxidants of the anisole or ascorbate group are also added to the recommended composition. 415 in publication MO 00/34525 stabilization of the dosage form is achieved by adding buffers, in particular with citrates. what what | AND
В публікації УМО 01/76566 стабілізації форми дозування досягають шляхом додання основного полімеру, який кз містить аміно- або амідогрупи, наприклад полівінілпіролідону.In the publication UMO 01/76566, stabilization of the dosage form is achieved by adding a basic polymer that contains amino or amido groups, for example, polyvinylpyrrolidone.
В публікації МО 01/93859 описують стабілізацію НМО-СОоА інгібіторів, зокрема аторвастатину, за допомогою о 5р речовини, здатної зв'язуватись з і нейтралізувати діоксид вуглецю. За словами авторів заявки, діоксид вуглецюThe publication MO 01/93859 describes the stabilization of NMO-COoA inhibitors, in particular atorvastatin, with the help of a 5p substance capable of binding to and neutralizing carbon dioxide. According to the authors of the application, carbon dioxide
Фщ» є основним фактором, що зумовлює нестабільність продукту. До його впливів приписують зниження рівня рН, що зумовлює розклад гідрокси кислот, зокрема до їх лактонів. Зазначається, що шлункові розлади можуть виникати ші при вживанні пацієнтами медикаменту із високим вмістом лужних речовин. Це спостереження звужує можливості підвищення стабільності шляхом додавання стабілізатора в форму дозування.Fshch" is the main factor that determines the instability of the product. Its effects are attributed to a decrease in the pH level, which leads to the breakdown of hydroxy acids, in particular to their lactones. It is noted that stomach disorders can also occur when patients take medication with a high content of alkaline substances. This observation narrows down the possibilities of increasing stability by adding a stabilizer to the dosage form.
В публікації МО 02/072073 продемонстрований зв'язок між значенням рКа аторвастатину і рівнем рН водного розчину твердої форми дозування. Відповідно до цитованої заявки форма дозування має містити такіThe publication MO 02/072073 demonstrated the relationship between the pKa value of atorvastatin and the pH level of the aqueous solution of the solid dosage form. According to the cited application, the dosage form should contain the following
ГФ) інгредієнти, які б забезпечували досягнення у розчині показника рівня рН не менше, ніж значення рКат1.GF) ingredients that would ensure the achievement of the pH level indicator in the solution not less than the pKat1 value.
Тож, з попереднього рівня техніки випливає, що основними способами вирішення проблеми стабільності о аторвастатину в формі дозування полягали або у підвищенні рівня рН форми дозування, або у запобіганні бр Зниженню рівня рН за допомогою СО», який знаходиться в атмосфері.Therefore, it follows from the prior art that the main ways to solve the problem of stability of atorvastatin in the dosage form consisted either in increasing the pH level of the dosage form, or in preventing the reduction of the pH level with the help of CO, which is in the atmosphere.
Не зважаючи на такі заходи, форми дозування аторвастатину, зокрема якщо в цих формах містився аторвастатин в аморфній формі, проявляли значну нестабільність. Хоча запобігали утворенню небажаних продуктів, таких як лактони аторвастатину, відбувалось утворення інших небажаних речовин. Активна речовина як така, окремо від форми дозування, проявляла навіть ще гіршу стабільність. Тому, виникла необхідність у ве зберіганні і транспортуванні аморфного аторвастатину при приблизно -202С. Звичайно, це підвищило витрати на зберігання і транспортування.Despite these measures, the dosage forms of atorvastatin, in particular if these forms contained atorvastatin in an amorphous form, showed significant instability. Although the formation of undesirable products such as atorvastatin lactones was prevented, the formation of other undesirable substances occurred. The active substance as such, separately from the dosage form, showed even worse stability. Therefore, there was a need to store and transport amorphous atorvastatin at approximately -202С. Of course, this increased the costs of storage and transportation.
Окрім вищезазначених способів, був винайдений новий спосіб зберігання речовин, здатних до окислення, шляхом застосування речовин, які вловлюють кисень в повітрі, які часто називають абсорбентами кисню.In addition to the above methods, a new method of storing oxidizable substances was invented by using substances that trap oxygen in the air, often called oxygen absorbents.
Міївирізпі баз СПетіса! (Токіо, Японія) розробили абсорбуючі кисень пакети на основі реакції заліза, які пропонуються під торгівельною назвою Адеїезз |Уозпікама, У., Атетіуа, А.; Котаїйви, Т.; Іпоце, У.; Уцуата, М.,Miiivrizpi bases SPetis! (Tokyo, Japan) developed oxygen-absorbing packets based on the reaction of iron, which are offered under the trade name Adeiez | Uozpikama, U., Atetiua, A.; Kotaiyvy, T.; Ipotse, U.; Utsuata, M.,
Охудеп Арзогрепі ог Рос РасКадіпа. Одрп. Кокаії ТоКкуо Койо, ЗПпоуа 56-33980, 1978). Подібна продукція пропонується, наприклад, компанією Мийізого Тесппоіодіез, Іпс. під торгівельною назвою Егезп Рах м, або компанією 5іапаа Іпадивгігу під торгівельною назвою АТСО.Ohudep Arzogrepi og Ros RasKadipa. Receipt Kokaii ToKkuo Koyo, ZPpoua 56-33980, 1978). Similar products are offered, for example, by Myyizho Tesppoiodiez, Ips. under the trade name Egezp Rah m, or the company 5iapaa Ipadivgigu under the trade name ATSO.
На сьогодні існує багато такої продукції. В основі таких продуктів закладені абсорбенти кисню, які 7/0 активуються вологою, абсорбенти, які самоактивуються, абсорбенти, які активуються ультрафіолетовим випромінюванням, абсорбенти, які активуються радіовипромінюванням, абсорбенти, які активуються мікрохвилями, абсорбенти, які активуються комбінацією процесів активізації, або абсорбенти, активування яких не вимагається.Today there are many such products. Such products are based on moisture-activated oxygen absorbents, self-activated absorbents, ultraviolet-activated absorbents, radio-activated absorbents, microwave-activated absorbents, absorbents that are activated by a combination of activation processes, or absorbents, activation of which is not required.
В патентній заявці США 2002/0132359 такі абсорбенти використовують для захисту фармацевтичних 7/5 рецептур, чутливих до кисню. їх використовують в блістерній упаковці, в якій абсорбент розміщують між підкладкою і власне блістером. В заявці зазначається, що дуже важко виявити, які ж речовини будуть чутливими до окислення. В основі цієї проблеми полягає той факт, що часто процес окислення не відповідає класичній формулі Ареніуса, і це є причиною того, чому прискорені тести на стабільність, які успішно використовуються для інших реакцій розкладу, у цьому випадку неефективні. В патентній заявці також наведений перелік фармацевтичних речовин, які можуть бути чутливими до кисню. Інгібітори НМО-СоА, сімвастатин або ловастатин, є найбільш характерними серед них. Обидві речовини мають систему кон'югованих подвійних зв'язків в карбоциклічній системі, які зумовлюють чутливість до кисню.In US patent application 2002/0132359, such absorbents are used to protect oxygen-sensitive pharmaceutical 7/5 formulations. they are used in a blister package, in which the absorbent is placed between the lining and the blister itself. The application notes that it is very difficult to identify which substances will be sensitive to oxidation. At the heart of this problem is the fact that often the oxidation process does not follow the classical Arrhenius formula, and this is the reason why accelerated stability tests, which are successfully used for other decomposition reactions, are ineffective in this case. The patent application also lists pharmaceutical substances that may be sensitive to oxygen. NMO-CoA inhibitors, simvastatin or lovastatin, are the most characteristic among them. Both substances have a system of conjugated double bonds in the carbocyclic system, which cause sensitivity to oxygen.
Однак, нові факти несподівано свідчать про те, що розклад аторвастатину, який не має цієї карбоциклічної системи, також зумовлюється атмосферним киснем. До того ж, було продемонстровано, що звичайне вирішення су цієї проблеми шляхом фармацевтичної композиції із вмістом речовини, здатної до окислення, тобто шляхом використання рецептури з антиоксидантом, яка містить в цьому випадку аторвастатин (як зазначено, наприклад, о в ЕР 680320), не було ефективним (приклад 6 в цьому документі).However, new evidence unexpectedly suggests that the degradation of atorvastatin, which does not have this carbocyclic system, is also driven by atmospheric oxygen. In addition, it has been demonstrated that the usual solution to this problem by a pharmaceutical composition containing a substance capable of oxidation, i.e. by using a formulation with an antioxidant, which in this case contains atorvastatin (as indicated, for example, in EP 680320), does not was effective (Example 6 in this document).
Відповідно до вищевказаних патентів нестабільність аторвастатину звичайно приписують підвищеній чутливості до рівня кислотності оточуючого середовища, який може зумовити розклад аторвастатину до лактонів /(3у 3о аторвастатина формули ЇЇ «According to the above-mentioned patents, the instability of atorvastatin is usually attributed to increased sensitivity to the level of acidity of the surrounding environment, which can cause the decomposition of atorvastatin to lactones /(3y 3o atorvastatin of the formula HER "
К он ю у ше соK on yu u she so
М Н Ге) о тM N Ge) about t
ЇShe
СИ "г ' - с НК о І ". а соSY "g ' - s NK o I ". and co
Лактонізація є каталізовним кислотою процесом, який ймовірно відбувається на вільній дигідроксикислоті ко аторвастатину. Тому рішення грунтується на доданні основних речовин до форми дозування. с Винахід передбачає спосіб стабілізації фармацевтично активного твердого аторвастатину, введеного в суміш газів, який включає підтримання максимального парціального тиску кисню в оточуючій суміші газів 2кПа. ве За допомогою повністю контрольованих досліджень ми продемонстрували, що нестабільність такожLactonization is an acid-catalyzed process that probably occurs on the free dihydroxy acid of atorvastatin. Therefore, the solution is based on the addition of the main substances to the dosage form. c The invention provides a method of stabilizing pharmaceutically active solid atorvastatin introduced into a mixture of gases, which includes maintaining the maximum partial pressure of oxygen in the surrounding mixture of gases of 2 kPa. ve Through fully controlled studies, we have demonstrated that instability also
Ге; зумовлюється окисленням атмосферним киснем. Зокрема, аморфний аторвастатин проявляє значну нестабільність до окислення, в той час як кристалічні форми дещо більш стабільні. Однак, підгрунтям цього припущення є статистичні факти, що існує менша вірогідність того, що речовина, яка повністю введена в Кристалічну решітку, вступить у взаємодію з атмосферним киснем у порівнянні із речовиною в аморфній форміGe; due to oxidation by atmospheric oxygen. In particular, amorphous atorvastatin shows significant instability to oxidation, while crystalline forms are somewhat more stable. However, the basis of this assumption is the statistical fact that there is a lower probability that a substance that is completely introduced into the crystal lattice will interact with atmospheric oxygen compared to a substance in an amorphous form
Ізїерпеп К. Вут: Зоїїа З(аге Спетізігу ої Огидв, Асадетіс Ргезз, 19821. (Ф) Тому, окислювальний розклад кристалічних форм аторвастатину проходить повільніше, ніж розклад з аморфних форм. Це є також важливим для форм дозування тому, що, наприклад, механічний тиск при одержанні таблеток може зумовити часткове руйнування кристалічної структури, що зумовлює нестабільність форми бор дозування.Izierpep K. Wut: Zoiia Z(age Spetizigu oi Ogidv, Asadetis Rgezz, 19821. (F) Therefore, the oxidative decomposition of crystalline forms of atorvastatin is slower than decomposition from amorphous forms. This is also important for dosage forms because, for example, mechanical pressure during the production of tablets can cause partial destruction of the crystalline structure, which causes instability of the boron dosage form.
Наступні експерименти проводили з метою визначення нестабільності аторвастатину. Мета полягали у визначенні тих факторів, які зумовлюють розклад продукту. 1. Набір стрес-тестів. Вихідний розчин аторвастатину (2мл) поступово піддавали наступним дослідженням: а. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М соляної кислоти, 65 р. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М оцтової кислоти, с. кип'ятіння (24год.) з 2мл 0,2М гідроксиду натрію,The following experiments were performed to determine the instability of atorvastatin. The goal was to determine the factors that determine the schedule of the product. 1. A set of stress tests. The initial solution of atorvastatin (2 ml) was gradually subjected to the following studies: a. boiling (24 hours) with 2 ml of 0.2 M hydrochloric acid, 65 r. boiling (24 hours) with 2 ml of 0.2 M acetic acid, p. boiling (24 hours) with 2 ml of 0.2M sodium hydroxide,
д. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл 495 пероксидом водню, є. кип'ятіння (24 год.) з 2 мл води,d. boiling (24 hours) with 2 ml of 495 hydrogen peroxide, is. boiling (24 hours) with 2 ml of water,
Її. опромінення УФ-випромінюванням (5год.), 49. опромінення видимим світлом (24год.),Her. exposure to UV radiation (5 hours), 49. exposure to visible light (24 hours),
А. нагрівання твердої речовини при 1009 24год., і. опромінення твердої речовини УФ-випромінюванням (5год.), )Ї. опромінення твердої речовини видимим світлом (24год.).A. heating of a solid substance at 1009 24 hours, i. irradiation of a solid substance with UV radiation (5 hours), )Y. irradiation of a solid substance with visible light (24 hours).
Результати аналітичної оцінки (ВЕРХ) зведені у наступній таблиці (Таблиця 1): то івThe results of the analytical evaluation (HPLC) are summarized in the following table (Table 1): so iv
Зокрема, результати свідчать про нестабільність в кислотному середовищі. Крім того речовина значно розкладалась в розчині при УФ випромінюванні, що відповідає інформації в літературі (ТейКайейоп с 49,10,1979-1984,1993).In particular, the results indicate instability in an acidic environment. In addition, the substance significantly decomposed in the solution under UV radiation, which corresponds to the information in the literature (TeiKaeyop p. 49, 10, 1979-1984, 1993).
Розклад внаслідок дії пероксиду водню також виявився значним фактором. і9)Decomposition due to hydrogen peroxide was also found to be a significant factor. i9)
Для того, щоб зробити досліди, які проводяться, більш точними, розробили тести на стабільність твердого аморфного аторвастатину і декількох вибраних форм дозування. У якості контейнерів використовували поліетилен (ПЕ) і алюмінієву плівку із ПЕ шаром (АІ-ПЕ), придатним до запаювання. Деякі показники б стабільності визначали в атмосфері азоту (Мо) (із парціальним тиском кисню приблизно ЗкПа).In order to make the ongoing experiments more accurate, stability tests of solid amorphous atorvastatin and several selected dosage forms were developed. Polyethylene (PE) and aluminum film with a PE layer (AI-PE) suitable for sealing were used as containers. Some indicators of stability would be determined in a nitrogen (Mo) atmosphere (with an oxygen partial pressure of approximately ZkPa).
Результати цих тестів на стабільність зведені в Таблиці 2. Я ів) сч зв 91 Веідниюзраюю 1 о со « 1 з с 5 лезо г ПОСЛИ ОНИ ПОН НС ННЯ ' 5151 ле вот в 15 1 пея | з | ом (ог) З таблиці випливає, що при 252 вміст домішок вже через З місяці значно залежить від парціального тиску т кисню в упаковці. При 59С ця залежність стає більш очевидною лише через 6 місяців. Також таблиця ілюструє вплив виду упакування на кінцевий вміст домішок. Речовина в герметичному ПЕХАЇ упакуванні демонструє 1 кращу стабільність, ніж у проникних ПЕ пакетах. ї» 250 Для того, щоб точно визначити механізм розкладу, проводили наступні досліди, в яких аналізували лише окислювальний розклад аторвастатину. В нещодавній публікації (Рнагтасеціїса! ОСемеортепі і Тесппоіоду, 7(1), ме 1-32 (2002)| був описаний набір дослідів, придатних для виявлення окислення речовин і для визначення його механізму.The results of these stability tests are summarized in Table 2. I iv) sch zv 91 Veidniyuzrayuu 1 o so « 1 z s 5 blade g SEND THEY MON NS NNYA ' 5151 le vot v 15 1 peya | with | ohm (ohm) It follows from the table that at 252 the content of impurities already after 3 months depends significantly on the partial pressure t of oxygen in the package. At 59C, this dependence becomes more obvious only after 6 months. The table also illustrates the influence of the type of packaging on the final content of impurities. The substance in hermetic PEHAI packaging shows 1 better stability than in permeable PE bags. 250 In order to accurately determine the decomposition mechanism, the following experiments were conducted, in which only the oxidative decomposition of atorvastatin was analyzed. In a recent publication (Rnagtaseciisa! OSemeortepi and Tesppoiodu, 7(1), me 1-32 (2002)| a set of experiments suitable for detecting the oxidation of substances and for determining its mechanism was described.
Проводили наступні досліди: 25 а. окислення 195 розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:11) при 409С з радикальнимThe following experiments were conducted: 25 a. oxidation of 195 solution of atorvastatin in the system ethyl acetate - acetonitrile (1:11) at 409C with radical
Ф! ініціатором (2,2'-азобісціанопентанова кислота) при тиску водню 1 МПа; р. окислення 195 розчину аторвастатину в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 4023 без радикального о ініціатора; с. контрольне дослідження в системі етилацетат - ацетонітрил (1:1) при 409С з радикальним ініціатором 60 (2,2'-азобісціанопентанова кислота) в інертній атмосфері аргону (визначений парціальний тиск кисню приблизно 1кПа).F! initiator (2,2'-azobiscyanopentanoic acid) at a hydrogen pressure of 1 MPa; p. oxidation of 195 solution of atorvastatin in the system ethyl acetate - acetonitrile (1:1) at 4023 without a radical o initiator; with. a control study in the system ethyl acetate - acetonitrile (1:1) at 409C with the radical initiator 60 (2,2'-azobiscyanopentanoic acid) in an inert atmosphere of argon (determined oxygen partial pressure of approximately 1 kPa).
Результати зведені в Таблиці 3. ши бо Час, години | Ініціатор Ро, МПа Домішки, 95The results are summarized in Table 3. Shi bo Time, hours | Initiator Ro, MPA Domishki, 95
170 Івиюдний раю бле 70 З результатів випливає, що власне атмосферний кисень може окислювати аторвастатин і для окислення не потрібен радикальний ініціатор. Контрольне дослідження в інертній атмосфері аргону показало, що невелике збільшення лактону аторвастатину зумовлене підвищенням температури і незначно кислотним радикальним ініціатором.170 Ivyudny raju ble 70 It follows from the results that atmospheric oxygen itself can oxidize atorvastatin and oxidation does not require a radical initiator. A control study in an inert argon atmosphere showed that a small increase in atorvastatin lactone was due to an increase in temperature and a slightly acidic radical initiator.
Порівняння набору показників домішок з тестів на стабільність (Таблиця 2) із набором показників домішок, /5 утворених в результаті окислення, шляхом аналізу ВЕРХ-МС становило інший результат експерименту. Було продемонстровано, що всі значні домішки, кількість яких збільшилась при проведенні тестів на стабільність, за винятком лактонів аторвастатину, утворились в результаті окислення. На основі цих відомостей про кислотний розклад, пошук рішення провадився у напрямку пошуку речовини, яка б запобігла контакту власне речовини або речовини в формі дозування з атмосферним киснем. З нашого досвіду, і грунтуючись на публікаціях |К.С.Comparison of the set of impurity values from the stability tests (Table 2) with the set of impurity values /5 formed as a result of oxidation by HPLC-MS analysis was another result of the experiment. All of the significant impurities that increased in stability tests, with the exception of atorvastatin lactones, were shown to be formed as a result of oxidation. Based on this information about acid decomposition, the search for a solution was carried out in the direction of finding a substance that would prevent contact of the substance itself or the substance in the dosage form with atmospheric oxygen. From our experience, and based on the publications |K.S.
УУаіегтап, М.О. Коу: Ріагтасеціїса! Оемеюортепі апа Тесппоіоду, 7 (2), 227-234 (2002)|), при пакуванні форми дозування дуже важко досягти парціального тиску кисню нижче, ніж 2-ЗкПа, без стадії вакуумування. В той час як присутність кисню є достатнім фактором для окислення продукту. Окремим придатним способом досягнення нижчої концентрації кисню (нижче, ніж 0,1кКПа) є використання або вакууму, або абсорбентів кисню. Тому, подальші досліди проводили в умовах вакууму або із використанням абсорбентів кисню. Досліди проводили із с р; Використанням абсорбентів кисню Адеїезз від Міївибізпі Саз Спетіса! і АТСО від 5іапаа Іпдивзігу. Також можна придатно використати інші наявні абсорбенти; наприклад ЕгезпРах тм (Мийізого Тесппоіодіев), О-Вивіегттм (Нвіао (о)UUaiegtap, M.O. Kou: Riagtaseciisa! Oemeyuortepi apa Tesppoiodu, 7 (2), 227-234 (2002)|), when packaging a dosage form, it is very difficult to achieve an oxygen partial pressure lower than 2-ZkPa without a vacuum step. While the presence of oxygen is a sufficient factor for oxidation of the product. A separate suitable method of achieving lower oxygen concentrations (lower than 0.1 kPa) is the use of either vacuum or oxygen absorbents. Therefore, further experiments were carried out under vacuum conditions or with the use of oxygen absorbents. Experiments were carried out with s r; Using oxygen absorbents Adeiezz from Miivybizpi Saz Spetis! and ATSO from 5iapaa Ipdivzig. It is also possible to use other available absorbents; for example EgezpRakh tm (Miyizogo Tesppoiodiev), O-Viviegttm (Nviao (o)
З,цпа Моп-Охудеп Спетіса! Со), ВіоїїКа Охудеп Арзогбег (ВіойіКа) і подібні.Z,tspa Mop-Okhudep Spetis! So), VioyiKa Ohudep Arzogbeg (VioyiKa) and the like.
Іншим варіантом винаходу є упакування в атмосфері азоту або аргону новим розробленим способом. Як було вказано вище, в ході фармацевтичного упакування в атмосфері азоту в блістерну упаковку звичайним способом б зо не досягали парціального тиску, нижчого за 2-ЗкПа. Ці показники не є достатніми у випадку особливо чутливої речовини, такої як аторвастатин.Another variant of the invention is packaging in a nitrogen or argon atmosphere by a newly developed method. As it was indicated above, in the course of pharmaceutical packaging in a nitrogen atmosphere in a blister pack in the usual way, a partial pressure lower than 2-ZkPa was not reached. These indicators are not sufficient in the case of a particularly sensitive substance such as atorvastatin.
В описаному нами нижче способі упакування, значення парціального тиску кисню в звичайному ю фармацевтичному блістері можуть бути нижчими, ніж 1кПа, в переважному втіленні нижчими, ніж 0,4кПа.In the packaging method described by us below, the partial pressure of oxygen in a conventional pharmaceutical blister may be lower than 1 kPa, preferably lower than 0.4 kPa.
Вищевказані результати свідчать про те, що окислювальний розпад є важливим фактором, особливо дляй /--СМThe above results indicate that oxidative degradation is an important factor, especially for /--CM
Зв аморфного аторвастатину, і цей фактор необхідно враховувати при зберіганні речовини, або готової форми с дозування. Ми продемонстрували, що використання абсорбентів кисню значно покращує здатність до зберігання аморфного аторвастатину (приклади 1 і 2). Результати очевидно свідчать про те, що захист аторвастатину від атмосферного кисню повністю запобігає його розкладу. При використанні абсорбентів кисню, речовину можна зберігати при 259 без будь-яких обмежень, що передбачає, у порівнянні із зберіганням при нижчих « температурах, значне зменшення витрат. Речовину можна зберігати і в інших контейнерах, які пропускають -о с кисень із кінцевою концентрацією кисню нижче, ніж 196, оптимально нижче, ніж 0,195. Речовину також переважно й запаковувати в інертній атмосфері, що продовжує строк дії абсорбенту кисню і пригашує початкову екзотермічну «» реакцію при вловлюванні кисню абсорбційним пакетом. Необхідну пропускну здатність абсорбційного пакету і результуючу рівноважну концентрацію кисню (в м.ч.) можна вирахувати наступним рівнянням |Міпод Оапіеї!, Егапк Ї Гатбегї: МУ/аас МемувіеЦег 15,2,1993,12-14,1993):From amorphous atorvastatin, and this factor must be taken into account when storing the substance or the finished dosage form. We have demonstrated that the use of oxygen absorbents significantly improves the storage capacity of amorphous atorvastatin (Examples 1 and 2). The results clearly indicate that the protection of atorvastatin from atmospheric oxygen completely prevents its degradation. When using oxygen absorbents, the substance can be stored at 259 without any restrictions, which implies, in comparison with storage at lower temperatures, a significant reduction in costs. The substance can be stored in other containers that allow -o s oxygen with a final oxygen concentration lower than 196, optimally lower than 0.195. It is also preferable to pack the substance in an inert atmosphere, which extends the life of the oxygen absorbent and extinguishes the initial exothermic "" reaction when oxygen is captured by the absorbent bag. The required capacity of the absorption package and the resulting equilibrium concentration of oxygen (in ppm) can be calculated by the following equation:
Го! (О2151/12,7С в якому ЇЇ є швидкістю просочування кисню через контейнер в м.ч./день, С є абсорбцією, яка є ле співвідношенням пропускної здатності абсорбційного пакету і загального об'єму контейнера. с Спосіб стабілізації за цим винаходом стосується як власне активної речовини, так і форми дозування, яка містить аторвастатин, особливо аторвастатин в аморфному стані. Описані форми дозування аторвастатину пи містять приблизно 1-бОваг.9о, переважно 3-20ваг.9о активної речовини і декілька допоміжних речовин із різнимиGo! (О2151/12.7C in which ІІ is the rate of oxygen seepage through the container in m/h/day, C is the absorption, which is the ratio of the throughput of the absorption package and the total volume of the container. c The method of stabilization according to the present invention refers to of the active substance itself, as well as the dosage form containing atorvastatin, especially atorvastatin in an amorphous state. The described dosage forms of atorvastatin pi contain approximately 1-bOwg.9o, preferably 3-20wg.9o of the active substance and several excipients with different
Ге; функціями, зокрема для цілей сприяння вивільненню активної речовини в тілі пацієнта при бажаній швидкості, стабілізації форми дозування проти хімічного розкладу або механічних впливів. Для стабілізації аторвастатину в формі дозування, звичайно рекомендують додавати основну речовину, причому карбонат кальціюGe; functions, in particular for the purposes of promoting the release of the active substance in the patient's body at the desired rate, stabilizing the dosage form against chemical decomposition or mechanical effects. To stabilize atorvastatin in the dosage form, it is usually recommended to add the main substance, and calcium carbonate
Зазначається як найбільш придатна речовина.It is indicated as the most suitable substance.
В промисловості дуже низький парціальний тиск кисню можна досягти або шляхом наповнення при тиску (Ф. інертного газу, підібраному відповідно до винаходу, або новою методикою упакування при зниженому тиску, або т за допомогою використання абсорбентів кисню.In industry, a very low partial pressure of oxygen can be achieved either by filling at a pressure (F. of an inert gas selected according to the invention, or by a new method of packaging at a reduced pressure, or by using oxygen absorbents.
Виробництво блістерних упаковок проводять шляхом спаювання двох листів. Нижній лист попередньо во формують таким чином, щоб він мав бажану кількість лунок, які за формою і розміром відповідають одній дозованій формі лікарського засобу (найчастіше таблетці або капсулі) На наступній стадії по одній дозованій формі лікарського засобу розміщують в кожній з лунок. На заповнений таким чином нижній лист накладають верхній лист і обидва листа щільно спресовують за допомогою притискного валика. На наступній стадії обидва листа спаюють | спаяний лист розрізають на окремі блістерні упаковки. Звичайно спосіб наповнення твердою 65 формою дозування найбільш розповсюдженого фармацевтичного упакування, блістерної упаковки, передбачає проходження стрічки сформованого листа з таблетками через зону з інертним газом, в якій верхній лист спресовують з нижнім з наступним спаюванням. В атмосфері всередині упаковки парціальний тиск кисню становить 2-З3кПа. Такий тиск є достатнім для стабілізації багатьох фармацевтичних речовин. Однак, в цьому випадку не можна повністю уникнути окислення, і у випадку дуже чутливих речовин, таких як аторвастатин, особливо в його аморфному стані, не забезпечується повна стабілізація, що зумовлює необхідність скорочення строку придатності композиції. Проблеми поширеного упакування в атмосфері азоту в блістерні упаковки включає недостатнє видалення кисню з лунок з таблетками, в яких вони запечатуються, в зоні інертного газу; недостатню герметичність сполучення верхнього і нижнього листа перед їх спаюванням; і можливість проникнення повітря в лунки безпосередньо перед спаюванням, якого неможливо уникнути звичайним способом. 70 Був розроблений новий спосіб упакування шляхом оптимізації параметрів потоку інертного газу і його розповсюдження відповідно до способу упакування. Основною ознакою цього втілення винаходу є введення інертного газу в лунки сформованого нижнього листа з такою інтенсивністю, що вміст газу в лунці заміщується принаймні один раз, переважно тричі. Власне ця умова може знизити кінцевий парціальний тиск кисню значно нижче 2кПа, в деяких випадках нижче 1кПа. Відповідно до переважного втілення винаходу, після формування /5 лунок в стрічці нижнього листа і її заповнення дозованими формами, стрічка попадає в продувну камеру, яка складається з набору сопел, для спрямування введення інертного газу в лунку з дозованою формою і вивідних каналів для витісненого повітря. Повітря повністю видувається з лунок струменем інертного газу, який поступає через сопла під чітко визначеним і контрольованим тиском, або швидкістю потоку, відповідно. Швидкість потоку інертного газу знаходиться у межах 180-300Ол/год. Переважно швидкість потоку знаходитиметься у межах 200-1500л/год. Продувна камера, разом із формувальним пристроєм (спаювання верхнього А! листа з нижнім наповненим сформованим АЇ листом), знаходиться в корпусі із постійною інертною атмосферою і тиском, нижчим за атмосферний тиск в продувній камері для відповідного виведення витісненого повітря. В корпусі контролюються показники залишкового кисню із можливістю повторного проходження циклу.The production of blister packs is carried out by welding two sheets. The bottom sheet is preformed in such a way that it has the desired number of holes, which in shape and size correspond to one dosage form of the drug (most often a tablet or capsule). At the next stage, one dosage form of the drug is placed in each of the holes. The top sheet is placed on the bottom sheet filled in this way and both sheets are tightly pressed with the help of a pressure roller. At the next stage, both sheets are soldered the soldered sheet is cut into separate blister packs. Usually, the method of filling a solid 65 dosage form of the most common pharmaceutical packaging, blister packaging, involves passing a strip of formed sheet with tablets through a zone with an inert gas, in which the upper sheet is pressed against the lower sheet, followed by welding. In the atmosphere inside the package, the partial pressure of oxygen is 2-3kPa. This pressure is sufficient to stabilize many pharmaceutical substances. However, in this case, oxidation cannot be completely avoided, and in the case of very sensitive substances, such as atorvastatin, especially in its amorphous state, complete stabilization is not provided, which necessitates a reduction in the shelf life of the composition. Common nitrogen blister packaging problems include insufficient removal of oxygen from the tablet wells in which they are sealed in the inert gas zone; insufficient tightness of the connection of the upper and lower sheet before their soldering; and the possibility of air entering the holes immediately before soldering, which cannot be avoided in the usual way. 70 A new packaging method was developed by optimizing the inert gas flow parameters and its distribution according to the packaging method. The main feature of this embodiment of the invention is the introduction of inert gas into the wells of the formed bottom sheet with such intensity that the gas content in the well is replaced at least once, preferably three times. Actually, this condition can reduce the final partial pressure of oxygen significantly below 2 kPa, in some cases below 1 kPa. According to the preferred embodiment of the invention, after forming /5 holes in the tape of the lower sheet and filling it with dosage forms, the tape enters the blowing chamber, which consists of a set of nozzles, to direct the introduction of inert gas into the hole with the dosage form and outlet channels for displaced air. The air is completely blown out of the holes by a jet of inert gas that enters through the nozzles under a well-defined and controlled pressure or flow rate, respectively. The inert gas flow rate is within 180-300Ol/h. Mostly, the flow rate will be in the range of 200-1500 l/h. The blowing chamber, together with the forming device (welding the upper A! sheet with the lower filled formed AI sheet), is located in a housing with a constant inert atmosphere and a pressure lower than the atmospheric pressure in the blowing chamber for the appropriate removal of displaced air. Indicators of residual oxygen are monitored in the housing with the possibility of repeating the cycle.
Як продемонстровано нижче, у промислових умовах цим способом одержують фармацевтичне упакування з сч блістерами, які місять газ із парціальним тиском кисню нижчим, ніж 0,4кПа, звичайно у межах 0,2 і 0,3кПа.As demonstrated below, in industrial conditions, this method produces pharmaceutical packaging with blisters containing gas with a partial pressure of oxygen lower than 0.4 kPa, usually between 0.2 and 0.3 kPa.
При фармацевтичному упакуванні при зниженому тиску 0,3-10кПа біль переважно використовувати пластини, (8) ніж блістерні упаковки. Пластини є видом упакування, в якому два листи також спаюються разом, але жодне з них не формується так як класичний блістер. Дозована форма (таблетка, желатинова капсула, гранули і подібні) вводять в неповністю спаяну плівку, і вона знаходиться не тільки на тому листі, на який її розміщують, але в б зо частині того листа, який будуть накладати в наступній стадії, їх одночасно вакуумують, і вакуумування проводять протягом всього часу спаювання до одержання цілісного, герметичного упакування кожної дозованої - форми в алюмінієвій стрічці (пластині). юFor pharmaceutical packaging at a reduced pressure of 0.3-10 kPa, it is preferable to use plates (8) than blister packs. Plates are a type of packaging in which two sheets are also welded together, but neither of them is shaped like a classic blister. The dosage form (tablet, gelatin capsule, granules, and the like) is introduced into an incompletely welded film, and it is not only on the sheet on which it is placed, but in the upper part of the sheet that will be applied in the next stage, they are simultaneously vacuumed , and vacuuming is carried out during the entire time of soldering to obtain a complete, hermetic packaging of each dosage form in an aluminum tape (plate). yu
В рішенні за допомогою абсорбентів кисню є переважним нанесення речовин, здатних абсорбувати кисень, на верхній лист (тобто несформований лист) і їх відділення від фармацевтичної композиції проникною с з5 Мембраною. В такому випадку кожна дозована форма захищається окремо і після використання частини со упакування, частина, що залишилась, залишається захищеною.In the solution with the help of oxygen absorbents, it is preferable to apply substances capable of absorbing oxygen to the top sheet (that is, an unformed sheet) and separate them from the pharmaceutical composition with a permeable membrane. In this case, each dosage form is protected separately and after using part of the package, the remaining part remains protected.
Інше вирішення передбачає упакування форм дозування в блістери, в яких принаймні один лист виготовлений з матеріалу, через які добре проходить кисень (але, переважно, через який погано проходить пара). Блістер в цілому в свою чергу розміщують в пакет, в якому знаходиться абсорбент. Ним може бути, «Another solution involves packaging the dosage forms in blisters in which at least one sheet is made of a material that is permeable to oxygen (but preferably poorly permeable to vapor). The blister as a whole, in turn, is placed in a bag containing an absorbent. It can be "
Наприклад, поліпропіленовий блістер, розміщений в пакеті АІ-АІ. Вирішення за допомогою абсорбентів кисню є з с переважним через його легке технічне здійснення тому, що немає необхідності наносити абсорбент на лист.For example, a polypropylene blister placed in an AI-AI package. The solution with the help of oxygen absorbents is preferable due to its easy technical implementation because there is no need to apply the absorbent to the sheet.
Несподівано було виявлено, що існує тісний взаємозв'язок між атмосферним киснем і відповідною з рецептурою. Деякі рецептури, дозовані форми яких відносно придатні для зберігання при нормальному доступі кисню, виявились непридатними для захоплення кисню. Навпаки, ті дозовані форми, які є найменш придатними для зберігання в нормальних умовах, виявили сильнішу стабілізаційну дію захоплення кисню. Продукти, що не со здатні окислюватись в короткі строки, не є придатними. Лактон аторвастатину вищезазначеної формули ЇЇ є прикладом такої сполуки. Основна дія карбонату кальцію запобігає в нормальних умовах каталізованої кислотою ко реакції і обмежує утворення лактону (ЕР 680320). При зменшенні кількості кисню дія карбонату кальцію сл послаблюється і з часом збільшується концентрація лактону. Використання основи, такої як оксид або гідроксид магнію, звичайно вважається менш придатним. В нормальних умовах, тобто при доступі кисню, в рецептурі з т» магнієвої основою не тільки збільшується кількість звичайних домішок, але також утворюються багато домішок, «с утворення яких не спостерігається у разі використання карбонату кальцію. Навпаки, при зниженому парціальному тиску кисню, така основа посилює стабілізуючу дію, описану вище для 10095 речовини. Знову ж таки, в даному випадку стабілізація є комплексною, тобто не полягає лише в обмеженні передбачуваних ов продуктів окислення. Тому стабілізація аторвастатину шляхом поєднання дії атмосфери з парціальним тиском кисню нижчим, ніж 2кПа, особливо нижчим, ніж 0,4кПа, і оксиду магнію, або упакування в інертній атмосфері, (Ф) або вакуумі, і оксиду магнію, вважається особливо переважним втіленням за цим винаходом. т Іншим варіантом цього винаходу є придатний аналіз вмісту кисню в фармацевтичному упакуванні без якого неможливо втілити винахід. Проблема аналізу композиції газу в фармацевтичному упакуванні (особливо в бо блістерах) ускладнюється необхідністю уникати всмоктування атмосферного кисню оточуючого середовища при заборі зразка або зниженням дійсного вмісту кисню в блістері при спробі уникнути цього небажаного всмоктування при заборі зразка.Unexpectedly, it was discovered that there is a close relationship between atmospheric oxygen and the corresponding formulation. Some formulations, dosage forms of which are relatively suitable for storage with normal access to oxygen, turned out to be unsuitable for capturing oxygen. On the contrary, those dosage forms, which are the least suitable for storage under normal conditions, showed a stronger stabilizing effect of oxygen capture. Products that are not able to oxidize in a short time are not suitable. The lactone of atorvastatin of the above formula HER is an example of such a compound. The main action of calcium carbonate prevents under normal conditions the acid-catalyzed CO reaction and limits the formation of lactone (EP 680320). When the amount of oxygen decreases, the effect of calcium carbonate SL weakens and the concentration of lactone increases over time. The use of a base such as magnesium oxide or hydroxide is generally considered less suitable. Under normal conditions, i.e. with access to oxygen, the amount of ordinary impurities not only increases in the formulation with a magnesium base, but also many impurities are formed, the formation of which is not observed when calcium carbonate is used. On the contrary, at a reduced partial pressure of oxygen, such a base enhances the stabilizing effect described above for the 10095 substance. Again, in this case, stabilization is complex, that is, it does not consist only in limiting the expected oxidation products. Therefore, the stabilization of atorvastatin by combining the action of an atmosphere with an oxygen partial pressure lower than 2kPa, especially lower than 0.4kPa, and magnesium oxide, or packaging in an inert atmosphere, (F) or vacuum, and magnesium oxide, is considered a particularly preferred embodiment of this an invention t Another variant of the present invention is a suitable analysis of the oxygen content in pharmaceutical packaging, without which it is impossible to implement the invention. The problem of gas composition analysis in pharmaceutical packaging (especially in blisters) is complicated by the need to avoid the absorption of atmospheric oxygen of the surrounding environment during sample collection or the reduction of the actual oxygen content in the blister when trying to avoid this unwanted absorption during sample collection.
Були розроблені три способи вимірювання: 1. Вимірювання А: Вимірювання залишкового кисню газовою хроматографією при заборі газу і ручному 65 впорскуванні.Three methods of measurement were developed: 1. Measurement A: Measurement of residual oxygen by gas chromatography during gas sampling and manual injection.
Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють газовою хроматографією детектором теплопровідностіResidual oxygen in an inert atmosphere is measured by gas chromatography with a thermal conductivity detector
(ДТ). Газ виділяють в колонку, яка містить як фазу молекулярне сито, що забезпечує відділення постійних газів. Забір зразків проводить вручну із модифікацією блістера шляхом введення перегородок, або шляхом забору зразків із пошкодженого блістера петлеподібним пристроєм. 2. Вимірювання В: Вимірювання залишкового кисню за допомогою мікросенсора. Залишковий кисень в інертній атмосфері вимірюють безпосередньо в блістері за допомогою мікросенсора, який знаходиться в голці. З цієї голки через закриту зону видаляють кисень (камера, заповнена азотом, є контрольним фоном для цього сенсора), голку вводили в окрему лунку блістерної упаковки. Дія мікросенсора грунтується на придатному інструментальному способі, який є відомим як селективний до кисню. 70 3. Вимірювання С: Вимірювання залишкового кисню за допомогою розташованих вздовж сенсорів (активний контроль).(DT). The gas is separated into a column that contains a molecular sieve as a phase, which ensures separation of permanent gases. Sampling is carried out manually with modification of the blister by introducing partitions, or by sampling from a damaged blister with a loop-shaped device. 2. Measurement B: Measurement of residual oxygen using a microsensor. Residual oxygen in an inert atmosphere is measured directly in the blister using a microsensor located in the needle. Oxygen is removed from this needle through a closed zone (a chamber filled with nitrogen is the control background for this sensor), the needle was inserted into a separate well of the blister pack. The action of the microsensor is based on a suitable instrumental method, which is known as selective for oxygen. 70 3. Measurement C: Measurement of residual oxygen using sensors located along the length (active control).
Залишковий кисень в інертній атмосфері пристрою вимірювали безпосередньо за допомогою сенсорів, які знаходяться в усіх частинах пакувального пристрою із інертним газом, включно із зоною введення азоту в лунки блістерної упаковки. Ці сенсори також здійснюють контроль оточуючого середовища.Residual oxygen in the inert atmosphere of the device was measured directly using sensors located in all parts of the inert gas packaging device, including the area where nitrogen is introduced into the wells of the blister pack. These sensors also monitor the surrounding environment.
Очевидно, з точки зору достовірності результатів дослідження, способи В і С є більш переважними, тому що не відбувається розриву блістера і ймовірність забруднення під час дослідження є незначною. Окрім того, при способі С дуже швидко виявляються недоліки промислового упакування.Obviously, from the point of view of the reliability of the research results, methods B and C are more preferable, because there is no rupture of the blister and the possibility of contamination during the research is insignificant. In addition, with method C, the shortcomings of industrial packaging are revealed very quickly.
Цей винахід описаний більш детально у наступних робочих прикладах. Ці приклади мають лише ілюстративний характер і жодним чином не обмежують об'єм винаходу.This invention is described in more detail in the following working examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.
Приклад 1Example 1
Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом кисню АдеїезеФ 7100 (Міївибізпї), або з абсорбентом кисню і діоксидом вугілля Адеїезет ЕЇІ0О0 (Міїзибівнпі), зразок нагрівали при 802 72год. Одержували контрольний зразок І нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 4. с й о вжи 10000090Amorphous atorvastatin (1 g) was sealed in an aluminum film, suitable for sealing, with the oxygen absorbent AdeiezeF 7100 (Miyivibizpi), or with the oxygen absorbent and carbon dioxide Adeiezet EII0O0 (Miyzibivnpi), the sample was heated at 802 72 hours. A control sample was obtained and heated in the same way without the use of absorbents. The results of HPLC analysis are summarized in Table 4.
Ф зоF zo
Авеню БЮЮ 1106011оля -BYU Avenue 1106011 Olya -
Приклад 2 щоExample 2 that
Аморфний аторвастатин (1г) запаювали в алюмінієвій плівці, придатній для запаювання, з абсорбентом Ге з5 КИСНЮ Адеїез8еФ 72100 (Міїзирізпї) або з абсорбентом кисню і діоксидом вуглецю Адеїез5? Е100 (Міїзибівнпі), со зразки нагрівали при 402С 1,5 місяців.Amorphous atorvastatin (1 g) was sealed in an aluminum film, suitable for sealing, with the absorbent Hez5 OXYGEN Adeiez8eF 72100 (Miyizirizpi) or with the absorbent of oxygen and carbon dioxide Adeiez5? E100 (Miizibivnpi), so the samples were heated at 402C for 1.5 months.
Одержували контрольний зразок | нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 5. « й З с вжи 10000090 :» ддеввню тю 01000000035601000 15 іАоввввя ЕКО 11111ояє1111006 со Приклад ЗWe received a control sample | heated in the same way without the use of absorbents. The results of analysis by HPLC are summarized in Table 5. « и З с вжы 10000090 :» ддеввню тю 01000000035601000 15 иАовввя ЕКО 11111ояе1111006 со Example C
Кз Таблетки, які мають композицію описану в Таблиці 6Kz Tablets, which have the composition described in Table 6
Фі т «ФоPhi t "Fo
Мірофисталчна цеполо 1500 й й оMirofistalchna tsepolo 1500 y and o
Ям о Натрсня зле рожарметюи 11111110 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, і запаювали разом з абсорбційним пакетом Адеїезвб 7100 (Міївибрізпі) в алюмінієву плівку, нагрівали при 802С 72 години Одержували контрольний зразок і його нагрівали таким же чином без використання абсорбентів. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені 65 в Таблиці 7.Pits of Natrsnia zle rozharmetyu 11111110 were covered with ordinary varnish, which contains hydroxypropylmethylcellulose, and sealed together with an absorption bag Adeiezvb 7100 (Miivybrizpi) in an aluminum film, heated at 802C for 72 hours. A control sample was obtained and heated in the same way without the use of absorbents. The results of analysis by HPLC are summarized 65 in Table 7.
й вжано 100000006ю000000100000008and pressed 100000006ю000000100000008
Приклад 4Example 4
Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, мають композицію, описану в то Таблиці 8 йThe tablets, which contain 20 mg of the amorphous form of the calcium salt of atorvastatin, have the composition described in Table 8 and
Мкрофистлнна целюлона | 800 2Mkrofistlnna cellulona | 800 2
Натрева сль кроскармелози 50 сч я яки : й й покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку Ге) об'ємом 20мл (контрольний зразок). В ході інших досліджень, абсорбент кисню Адеїез5Ф 7100 (Міївибівпі), або абсорбент кисню і діоксид вуглецю Адеїезвт Е!ОО (Міївибрівзпі), або абсорбент кисню Адеїезве 72100 (Міївирізпі) і десикант додавали в пробірку окрім таблетки. Пробірки закривали ПЕВЩ кришкою і нагрівали 409 і 7595 відносної вологості 1,5 місяці. Умови дослідження і результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в Таблиці 9. б ві ю вно 000010000080000000000006 сч з со50 ml of croscarmellose sodium were coated with a common varnish containing hydroxypropylmethylcellulose, loaded into a 20ml glass test tube (control sample). In other studies, the oxygen absorbent Adeiez5F 7100 (Miivibivpi), or the oxygen and carbon dioxide absorbent Adeiezvt E!OO (Miivybrivzpi), or the oxygen absorbent Adeiezve 72100 (Miivyrizpi) and the desiccant were added to the test tube in addition to the tablet. The test tubes were covered with PEVSH lid and heated at 409 and 7595 relative humidity for 1.5 months. The conditions of the study and the results of HPLC analysis are summarized in Table 9.
Приклад 5 ч 70 Таблетки, які містять 20мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатин мають композицію, описану в о, с Таблиці 10 . т ще со мExample 5 h 70 Tablets that contain 20 mg of the amorphous form of the calcium salt of atorvastatin have the composition described in p, c of Table 10. t still so m
Фі то Пелоздєт 00000190Fi to Pelozdyet 00000190
Нетрієва сіль кроскармеломи| 90Non-sodium salt of croscarmeloma| 90
Фо 29 покривали звичайним лаком, який містить гідроксипропілметилцелюлозу, завантажували в скляну пробірку о об'ємом 20мл, закриту ППВЩ із абсорбційним пакетом Адеїезве 2100 (Міївирізпії) і зберігали при 402 і 7590 відносної вологості 1,5 місяців. Контрольний зразок одержували таким же чином без додавання абсорбенту ле кисню. Попереднім аналізом знаходили парціальний тиск кисню після завершення дослідження. Було виявлено, що тиск в атмосфері пробірки знизився до 0,3кПа. Результати аналізу шляхом ВЕРХ зведені в наступній таблиці 60 (Таблиця 11). вжи 10000099 бо Контрольний зразок 2,12 9)Fo 29 was coated with a common varnish containing hydroxypropylmethylcellulose, loaded into a 20ml glass tube, covered with PVC with an absorbent bag Adeyezwe 2100 (Miivyrizpiy) and stored at 402 and 7590 relative humidity for 1.5 months. The control sample was prepared in the same way without the addition of oxygen absorbent. A preliminary analysis was used to find the partial pressure of oxygen after the end of the study. It was found that the pressure in the atmosphere of the test tube decreased to 0.3 kPa. The results of the analysis by HPLC are summarized in the following table 60 (Table 11). use 10000099 bo Control sample 2.12 9)
Приклад 6Example 6
Для визначення впливу антиоксидантів на стабільність форми дозування, одержували суміші аморфної форми аторвастатину з основним компонентом і антиоксидантами. Ці суміші завантажували в скляну пробірку об'ємом 20мл, закривали кришкою ПЕВЩ і нагрівали при 402С і 7595 відносної вологості 6 тижнів. Композиція вказаних сумішей і результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені в Таблиці 12. 7 шеаще |? карбонат кальцію й шешаще |? карбонат кальцію ее вітамін є й шешаще |? карбонат кальцію овен р-каротин » карбонат кальцію Ге) ше аскорбат натріюTo determine the effect of antioxidants on the stability of the dosage form, mixtures of the amorphous form of atorvastatin with the main component and antioxidants were obtained. These mixtures were loaded into a glass tube with a volume of 20 ml, closed with a PEVSH cover and heated at 402C and 7595 relative humidity for 6 weeks. The composition of the indicated mixtures and the results of the analysis by HPLC are given in Table 12. 7 sheashche |? calcium carbonate and flakes |? Calcium carbonate and vitamin E are more common |? calcium carbonate ram p-carotene » calcium carbonate Ge) and sodium ascorbate
З вищенаведеного досліду випливає, що використання антиоксидантів, які звичайно використовуються в б фармацевтичній галузі, не перешкоджає процесам окислення в формі дозування.It follows from the above experiment that the use of antioxidants, which are usually used in the pharmaceutical industry, does not interfere with oxidation processes in the dosage form.
Приклад 7 -Example 7 -
Тест на стабільність при зниженому тиску Іо)Stability test at reduced pressure Io)
Чистий аморфний аторвастатин закривали в гартованій коробці при тискові повітря 5,5-7,5кПа. Парціальний тиск кисню визначали у межах 1,2-1,5кПа. В результаті вимірювання одержували наступні результати: с со ч 2 З с ;» Для порівняння, зразок 0010903/18 зберігали в термостаті при 802С при нормальному атмосферному тиску, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 18кПа 160 годин. Загальна кількість домішок в такому випадку досягла 1,92965. (се) Приклад 8Pure amorphous atorvastatin was sealed in a hardened box at an air pressure of 5.5-7.5 kPa. The partial pressure of oxygen was determined in the range of 1.2-1.5 kPa. As a result of the measurement, the following results were obtained: s so h 2 Z s ;" For comparison, sample 0010903/18 was stored in a thermostat at 802C at normal atmospheric pressure, i.e. at a partial oxygen pressure of approximately 18kPa for 160 hours. The total number of impurities in this case reached 1.92965. (se) Example 8
Пакування форми дозування в атмосфері азоту о Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, що відповідає с композиції Приклада 5, запаковували на промисловому пакувальному конвеєрі, налаштованому на пакування в атмосфері азоту. Для упакування використовували блістерну машину УуіпРаск ТК 130, що серійно випускається т. італійською компанією МА. Сформований нижній лист, в який закладено готові таблетки, переносили в продувнуPackaging of the dosage form in a nitrogen atmosphere o Tablets containing 40 mg of the amorphous form of the calcium salt of atorvastatin, which had a composition corresponding to the composition of Example 5, were packed on an industrial packaging conveyor configured for packaging in a nitrogen atmosphere. For packaging, we used the UwipRask TK 130 blister machine, which is serially produced by the Italian company MA. The formed bottom sheet, in which the finished tablets are embedded, was transferred to the blowing room
Ге! камеру, в якій також тиск азоту встановлювали на 0,1МПа вище атмосферного у вихідному отворі пристрою, що подає азот. Швидкість потоку газу в камері, тобто вдув азоту і його видув з домішками повітря, підтримували на рівні 1500л/год. Тиск азоту, вище атмосферного, в захисному корпусі складав приблизно 1О0кПа. Таблетки упаковували в алюмінієві АЇ/А! блістерні упаковки. Готове упакування проходило стандартне дослідження на стабільність, його піддавали дії температури 402С при 7595 відносній вологості З місяці. Парціальний тиск кисню іФ) в алюмінієвому упакуванні досліджували після упакування і зберігання протягом з місяців. Результати аналізуGee! chamber, in which the nitrogen pressure was also set to 0.1MPa higher than the atmospheric pressure at the outlet of the nitrogen supply device. The gas flow rate in the chamber, i.e. nitrogen injection and its blowing with air impurities, was maintained at 1500 l/h. The pressure of nitrogen, higher than atmospheric, in the protective case was approximately 1O0 kPa. Tablets were packed in aluminum AI/A! blister packs. The finished package underwent a standard stability study, it was exposed to a temperature of 402C at a relative humidity of 7595 C for months. The partial pressure of oxygen (iF) in aluminum packaging was studied after packaging and storage for months. Analysis results
Кз шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці.Kz by HPLC are given in the following table.
Вимірювання залишкового кисню в блістері проводили газовою хроматографією із збиранням газу і бо впорскуванням вручну. Газ збирали в трьох різних місцях в блістері.Measurement of residual oxygen in the blister was performed by gas chromatography with gas collection and manual injection. The gas was collected in three different places in the blister.
Таблиця 14 б5Table 14 b5
Номер зразка /|Час навантаження, місяці Загальна кількість домішок, роклаSample number /|Loading time, months Total amount of impurities, rokla
Місце 2 Місце ЗPlace 2 Place C
Місце 1 юю 111151 о55 ож | оз | ом. ою ол ов, ж 11191050 ол | о вою | ле) оо овPlace 1 yuyu 111151 o55 ozh | oz | ohm. oyu ol ov, same 11191050 ol | oh wow | le) oo ov
Приклад 9Example 9
Пакування форми дозування при зниженому тискуPackaging of the dosage form under reduced pressure
Таблетки із вмістом 40мг аморфної форми кальцієвої солі аторвастатину, які мали композицію, відповідну описаній в Приклад 5, запечатували на експериментальному пристрої шляхом спаювання АЇ1-АЇ листів (пластини) 75 в атмосфері повітря при зниженому тиску 1-1,4кПа, тобто при парціальному тиску кисню приблизно 0,18-0,25кПа, і піддавали навантаженню 402С і 7595 відносної вологості З місяці. Парціальний тиск кисню в алюмінієвому упакуванні вираховували з загального тиску і звичайної композиції атмосфери повітря. Результати аналізу шляхом ВЕРХ наведені у наступній таблиці. юю 00000606 в же 11111191 06 сч воюTablets containing 40 mg of the amorphous form of the calcium salt of atorvastatin, which had a composition corresponding to that described in Example 5, were sealed on an experimental device by welding AI1-AI sheets (plates) 75 in an air atmosphere at a reduced pressure of 1-1.4 kPa, i.e. at a partial pressure of oxygen approximately 0.18-0.25kPa, and subjected to a load of 402C and 7595 relative humidity of the month. The partial pressure of oxygen in aluminum packaging was calculated from the total pressure and the usual composition of the air atmosphere. The results of HPLC analysis are shown in the following table. yuyu 00000606 in the same 11111191 06 sch voi
Claims (21)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032135A CZ295027B6 (en) | 2003-08-05 | 2003-08-05 | Stabilization process of pharmaceutical composition |
| PCT/CZ2004/000045 WO2005011638A2 (en) | 2003-08-05 | 2004-08-05 | Methods for the stabilization of atorvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82549C2 true UA82549C2 (en) | 2008-04-25 |
Family
ID=34222913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200602476A UA82549C2 (en) | 2003-08-05 | 2004-05-08 | Method for the stabilization of atorvastatin and pharmaceutical composition |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295027B6 (en) |
| UA (1) | UA82549C2 (en) |
-
2003
- 2003-08-05 CZ CZ20032135A patent/CZ295027B6/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-08 UA UAA200602476A patent/UA82549C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295027B6 (en) | 2005-05-18 |
| CZ20032135A3 (en) | 2005-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20060089A2 (en) | Method for the stabilization of atorvastatin | |
| US6688468B2 (en) | Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs | |
| KR20090087041A (en) | An article comprising prasugrel | |
| JP2008506439A (en) | Pharmaceutical packaging container to maintain low moisture and low oxygen levels simultaneously | |
| US8945592B2 (en) | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same | |
| KR20070100720A (en) | Oxygen-impervious packaging with optional oxygen scavenger, stabilized thyroid hormone compositions and methods for storing thyroid hormone pharmaceutical compositions | |
| CN104169187A (en) | Layered body for ptp or blister pack, and ptp or blister pack | |
| PT1608362E (en) | Stabilized pharmaceutical preparation comprising an amorphous active substance | |
| KR20090096650A (en) | Storage of ampoules containing pharmaceutical formulations using a sealed container comprising an oxygen scavenger | |
| UA82549C2 (en) | Method for the stabilization of atorvastatin and pharmaceutical composition | |
| CA3013413A1 (en) | Process of manufacturing a stable, ready to use infusion bag for an oxidation sensitive formulation | |
| DK2672945T3 (en) | STABILIZED PACKAGING TYPES OF sevelamer. | |
| CZ15276U1 (en) | Stabilized atorvastatin-containing pharmaceutical preparation | |
| EP0709304A1 (en) | Package for a veterinary implant | |
| CZ2004857A3 (en) | Stabilization method of pharmaceutical active solid atorvastatin | |
| EP2127628A1 (en) | Unit dose pack | |
| CN101106981A (en) | Oxygen-impervious packaging and method for storing thyroid hormone | |
| WO2024207016A1 (en) | Materials and methods for mitigating the presence of nitrosamines in packaging using activated carbon or a derivative thereof | |
| JP2022148904A (en) | Liquid preparation and preparation container containing liquid preparation | |
| CZ13674U1 (en) | Atorvastatin stabilized package |