UA78557C2 - Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate - Google Patents
Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- UA78557C2 UA78557C2 UA20041008770A UA20041008770A UA78557C2 UA 78557 C2 UA78557 C2 UA 78557C2 UA 20041008770 A UA20041008770 A UA 20041008770A UA 20041008770 A UA20041008770 A UA 20041008770A UA 78557 C2 UA78557 C2 UA 78557C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- nea
- suspension according
- tiotropium
- propellants
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003380 propellant Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 23
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 16
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(ethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCN(C(N)=N)CC(O)=O DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується композицій із пропелентом для дозованих аерозолів, які містять суспензії на 2 основі кристалічного моногідрату (То,28,4Д8,ба7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24
Інонанброміду, способу його одержання і його застосування для одержання відповідного лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу з антихолінергічною дією.
Передумови створення винаходу то Сполука (То028,48,5о.7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло!/3.3.1.0 24|Інонанбромід відома з заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну структуру: - Ме ,
Ме--ю о - а Н Ве св о 2-ї-он 4 сч п » (1). о)
Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВАб679).
Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). ч- зо ТПіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції.
Враховуючи вищевикладене в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати дозовані о аерозолі з пропелентом НЕГА, які містять тіотропійбромід як єдину діючу речовину в суспендованому вигляді. ю
При створенні винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна використовувати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних со
Зв Кристалічних модифікаціях. Далі було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних ч- модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації. Для одержання запропонованих у винаході композицій найбільш придатним зарекомендував себе кристалічний моногідрат тіотропійброміду.
Відповідно до цього даний винахід стосується суспензій на основі вказаного кристалічного моногідрату « тіотропійброміду, які містить пропеленти НЕА 227 і/або НЕА 134а, необов'язково в суміші з ще одним або з с декількома іншими пропелентами, переважно вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, . диметиловий ефір, СНСІР», СНог», СЕЗСН з, ізобутан, ізопентан і неопентан. ит Відповідно до винаходу переважними є такі суспензії, які як пропелент містять тільки НЕА 227, суміш з НЕА 227 і НЕА 134а або тільки НЕА 134а. При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах суміші пропелентів НРА 227 і НЕА 134а співвідношення за масою між цими обома компонентами -І може змінюватися довільно.
При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах поряд із пропелентами со НЕА 227 і/або НЕА 134а ще одного або декількох інших пропелентів, вибраних із групи, яка включає пропан, «сл бутан, пентан, диметиловий ефір, СНСІР», СНО», СЕзСН»з, ізобутан, ізопентан і неопентан, на частку цих 5ор інших компонентів припадає переважно менше 5095, більш переважно менше 4095 і особливо переважно менше іні 3 96. "З Запропоновані у винаході суспензії містять переважно від 0,001 до 0,890 тіотропію. Переважними відповідно до винаходу є суспензії, які містять 0,08-0,595, особливо переважно 0,2-0,495 тіотропію.
Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Запропоновані у винаході суспензії з пропелентами в Відрізняються тим, що вони містять тіотропійбромід у вигляді його кристалічного моногідрату, який має винятково ефективну здатність до застосування саме в такій якості. Відповідно до цього даний винахід (Ф, стосується переважно суспензій, які містять кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 ко до 195. Особливий інтерес відповідно до винаходу представляють суспензії, які містять кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,1 до 0,62, особливо переважно від 0,25 до 0,595. 60 Виражені в контексті даного опису у відсотках дані є у всіх випадках масовими відсотками. При вказівці масової частки тіотропію в масових відсотках відповідні значення для його кристалічного моногідрату, який переважно використовують відповідно до винаходу, одержують множенням на коефіцієнт перерахунку, який дорівнює 1,2495.
У ряді випадків у контексті даного опису замість поняття "суспензія" використовується також поняття 65 "суспензійний препарат". Обидва поняття відповідно до винаходу є рівнозначними.
До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів, які містять пропеленти, відповідно суспензійних препаратів можуть входити, крім вищезгаданих, і інші компоненти, такі як різні поверхнево-активні речовини (ПАР), ад'юванти, антиоксиданти або смакові добавки.
Якщо в суспензіях відповідно до винаходу передбачається використання поверхнево-активних речовин, то такі ПАР переважно вибирати з групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (ВгіЇ), етил олеат, гліцерилтріолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол і ізопропанол. З переліку вищезгаданих допоміжних речовин переважно використовувати 7/0 полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет 9-45, мівацет 9-08 або ізопропілміристат, найбільш переважний з яких у свою Чергу мівацет 9-45 або ізопропілміристат. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях поверхнево-активних речовин їх вміст переважно повинен становити від 0,0005 до 195, особливо переважно від 0,005 до 0,590.
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання ад'ювантів, то їх /5 переважно вибирати з групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. Особливо переважно при цьому використовувати аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту або лимонну кислоту, більш переважна з них соляна кислота або лимонна кислота. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях ад'ювантів на їх частку повинно припадати переважно 0,0001-1,095, більш переважно 0,0005-0,195 і особливо переважно 0,001-0,0195, при цьому найбільш переважна відповідно до винаходу їх частка порядку 0,001-0,00596.
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання антиоксидантів, то їх переважно вибирати з групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбіллальмітат, при цьому найбільш сч ов переважно використовувати токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол або аскорбілпальмітат.
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання смакових добавок, і) то їх переважно вибирати з групи, яка включає м'яту перцеву, сахарин, ЮОепіотіпіФ, аспартам і ефірні олії (наприклад корицю, аніс, ментол, камфору), при цьому особливо переважно використовувати м'яту перцеву або
ВОепютіпко). М зо Враховуючи цільове застосування суспензійних препаратів шляхом інгаляції, необхідно, щоб діюча речовина була представлена в тонкодисперсній формі. З цією метою, як докладно пояснюється в експериментальній юю частині опису, одержуваний кристалічний моногідрат тіотропійброміду або розмелюють (мікронізують), або за ю допомогою інших технологічних, у принципі відомих з рівня техніки методів (таких, наприклад, як осадження або розпилювальне сушіння) безпосередньо одержують у тонкодисперсній формі. со
Методи мікронізації діючих речовин відомі з рівня техніки. Переважно середній розмір частинок діючої ї- речовини після мікронізації становить від 0,5 до 1Омкм, більш переважно від 1 до бмкм, особливо переважно від 1,5 до 5мкм. Переважно принаймні 5095, більш переважно принаймні 6095 і особливо переважно принаймні 7090 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному діапазоні величини. Особливо переважно принаймні 80965, найбільш переважно принаймні 9095 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному вище діапазоні « величини. шщ с При створенні винаходу несподівано було встановлено, що можна одержувати також суспензії, які разом з названими пропелентами містять тільки діючу речовину і ніякі інші добавки. Відповідно до цього ще одним з об'єктом даного винаходу є суспензії, які містять тільки діючу речовину без яких-небудь інших добавок.
Для одержання запропонованих у винаході суспензій можуть використовуватися методи, відомі з рівня техніки. З їх допомогою компоненти суспензії змішують із пропелентом або пропелентуми (у разі потреби при -І низьких температурах) і потім розфасовують у відповідні ємкості.
Для введення запропонованих у винаході суспензій, які містять пропеленти, можна використовувати відомі з со рівня техніки напірні інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). Відповідно до цього ще одним с об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище суспензій у сполученні з одним або декількома придатними для введення в організм таких суспензій інгаляторами. Винахід стосується також о інгаляторів, які відрізняються тим, що вони містять описані вище, запропоновані суспензії з пропелентами. "М Даний винахід стосується, крім того, оснащених клапаном ємкостей (змінних балончиків), які можуть застосовуватися у відповідному інгаляторі й у який містяться описані вище запропоновані у винаході суспензії з пропелентами. Подібні ємкості (змінні балончики), так само як і методи заповнення цих змінних балончиків суспензіями, які містять пропеленти, відповідно до винаходу відомі з рівня техніки.
З урахуванням фармацевтичної ефективності тіотропію даний винахід стосується також застосування (Ф, запропонованих у ньому суспензій для одержання призначеного для інгаляційного або назального введення ка відповідного лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного бо терапевтичного ефекту.
Особливо переважним об'єктом даного винаходу є застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед астми і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
Нижче винахід більш докладний пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не 65 обмежують його обсяг.
Вихідні матеріали
Кристалічний моногідрат тіотропійброміду
Для одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна використовувати тіотропійбромід, який одержують згідно із ЕР 418716 А1. Цю сполуку піддають далі переробці за описаною нижче технологією.
У відповідну реакційну посудину заливають 25,7кг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 880-902 і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до 70 температури 702С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-590/20хв до температури 20-259С. Далі апарат охолоджують до 10-159С7 за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають
Ул холодної води (10-15) і холодним ацетоном (10-152С). Отримані кристали сушать при 25923 впродовж 2 год 75 в потоці азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).
Отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою
ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який лежить у діапазоні від 50 до 120 оС, зумовлений зневоднюванням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230--52С, зв'язаний з розплавлюванням аналізованої речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег ОС 821, а для обробки використовували пакет програм ЗТАК фірми
Мейег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв.
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧ-спектроскопії.
Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометра) с 29 фірми Місоїеї і обробляли з використанням розробленого фірмою Місоієї пакета програм ОММІС, версія 3.1. Ге)
Вимірювання проводили з використанням 2,5 мкмолів моногідрату тіотропійброміду в ЗООмг КВг.
Дані для деяких з основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. в зо ю ю со ї-
Згідно із даними рентгеноструктурного аналізу монокристалів отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а - 18,0774 А, Ь - « 11,9711 Е, с - 9,9321 Е, р - 102,6912, М - 2096,96 ЕЗ. Ці дані були отримані за допомогою 4-кругового дифрактометра типу АЕС7УК (Кідаки) з використанням монохроматичного К о-випромінювання міді. Для не) с уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи "з (програма ЗНЕЇ! Х586) і ЕМ! О-деталізацію (програма Техвап).
Для одержання запропонованих у винаході суспензій одержуваний описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду за відомими з рівня техніки методами мікронізують в умовах, які виключають доступ вологи, що забезпечує потрібну наявність діючої речовини у вигляді частинок, середня величина яких відповідає - характеристикам, які передбачаються у винаході. (о Нижче розглянута методика, за допомогою якої може визначатися середня величина частинок діючої речовини. і-й Визначення гранулометричного складу мікронізованого моногідрату тіотропійброміду с 20 Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри ще З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації.
Вимірювальний прилад: спектрометр типу НЕГ Р5 для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма ЗутратТес)
Вимірювальний прилад: спектрометр типу НЕГО5 для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма ЗутратТес) о Диспергатор: диспергатор типу КОВО для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма ЗутратТес) іме) Маса зразка: 50-400мг
Подача продукту: віброжолоб типу Мібгі (фірма ЗутратТес) бо Частота вібрацій із зростанням від 40 до 10096 віброжолоба
Тривалість подачі зразка: 15-25с (при масі зразка 200мг)
Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм)
Тривалість вимірювань: приблизно 15с (при масі зразка 200мг) 6БЕ Тривалість циклу: 20ме
Пуск/зупинка при: 195 на каналі 28
Диспергувальний газ: стиснене повітря
Тиск: З бари
Розрідження: максимальне
Режим обробки: ідівщв)
Підготовка зразків/подача продукту
Приблизно 200Омг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по 70 передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно їсм від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 4095 до 10095 (до кінця процесу вимірювання).
Подача зразка повинна бути по можливості безперервною. При цьому маса продукту не повинна бути занадто великою для досягнення необхідного ступеня диспергування. Тривалість подачі всього зразка при його масі 200мг становить, наприклад, приблизно 15-25бс.
Приклади суспензій
Суспензії, які містять разом з діючою речовиною і пропелентом інші компоненти: а) тіотропій" 0,0290 полісорбат 20 0,2095
НЕА 227 99,7890 б) тіотропій" 0,02965 ізопропілміристат 1,0090
НЕА 227 98,9890 в) тіотропій" 0,0290 мівацет 9-45 0,390 сч
НЕА 227 99,6890 г) тіотропій" 0,0490 о мівацет 9-08 1,0090
НЕА 227 98,9690 д) тіотропій" 0,0495 їч- полісорбат 80 0,0495
НЕА 227 99,9290 ів) є) тіотропій" 0,0490 ю олеїнова кислота 0,005905
НЕА 227 99,95590 с є) тіотропій" 0,0290 мівацет 9-45 0,190 те
НЕА 227 60,0090
НЕА 134а 39,8890 ж) тіотропій" 0,0290 « 20 ізопропілміристат 0,3090 з
НЕА 227 20,0090 с НЕА 134а 79,6890 :з» з) тіотропій" 0,0295 олеїнова кислота 0,0195 415 НЕА 227 60,0090 -1 НЕА 134а 39,9790
Примітка: (ее) "застосування у вигляді моногідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2495). с Суспензії, які містять тільки діючу речовину і пропелент: и) тіотропій" 0,0290 1 НЕА 227 99,9896 «м ї) тіотропій" 0,0295
НЕАТ1З4а 99,9890 ї) тіотропій" 0,0490
НЕА 227 99,9690 й) тіотропій" 0,0490
Ф) НЕАтЗда 99,9695 г кю) тіотропій" 0,0290
НЕА 227 20,0090 во НЕА 134а 79,9890 л) тіотропій" 0,0290
НЕА 227 60,0090
НЕА 134а 39,9890 м) тіотропій" 0,04965 бе НЕА 227 40,0090
НЕА 134а 59,9690 н) тіотропій" 0,0490
НЕА 227 80,0090
НЕА 134а 19,96905
Примітка: "застосування у вигляді моногідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2495).
Claims (9)
1. Суспензія на основі кристалічного моногідрату тіотропійброміду, яка містить пропеленти НЕА 227 і/або НЕА 134а, при необхідності в суміші з одним або декількома іншими пропелентами, вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, СНСІР», СНог», СЕзЗСН», ізобутан, ізопентан і неопентан.
2. Суспензія за п. 1, яка відрізняється тим, що містить тіотропій у кількості від 0,001 до 0,8 95.
З. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що як інші компоненти вона містить поверхнево-активні речовини, ад'юванти, антиоксиданти і/або смакові добавки.
4. Суспензія за п. З, яка відрізняється тим, що як поверхнево-активні речовини містить одну або декілька сполук, вибраних із групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї) 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (Вгії)), етилолеат, гліцерилтриолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол і ізопропанол.
5. Суспензія за п. 3, яка відрізняється тим, що як ад'юванти містить одну або декілька сполук, вибраних із групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну сч ов Кисплоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту.
6. Суспензія за п. 3, яка відрізняється тим, що як антиоксиданти містить одну або декілька сполук, вибраних (о) із групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбілпальмітат.
7. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що крім діючої речовини і пропеленту або пропелентів не чн зо містить ніяких інших компонентів.
8. Застосування суспензії за будь-яким з пп. 1-7 для одержання відповідного лікарського засобу, переважно т) для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при ю яких антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що до вказаних захворювань належать захворювання со З5 дихальних шляхів, а саме астма і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). чн Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «
-
. и? -і (ее) 1 1 що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214263A DE10214263A1 (de) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| PCT/EP2003/002898 WO2003082252A1 (de) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspensionsformulierungen enthaltend ein anticholinergikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78557C2 true UA78557C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=28050989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008770A UA78557C2 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1492513B1 (uk) |
| JP (1) | JP4480401B2 (uk) |
| KR (1) | KR101066801B1 (uk) |
| CN (1) | CN1329023C (uk) |
| AT (1) | ATE339953T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003209743B2 (uk) |
| BR (1) | BR0308764A (uk) |
| CA (1) | CA2479640C (uk) |
| CY (1) | CY1105543T1 (uk) |
| DE (2) | DE10214263A1 (uk) |
| DK (1) | DK1492513T3 (uk) |
| EA (1) | EA007239B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045321A (uk) |
| ES (1) | ES2273020T3 (uk) |
| HK (1) | HK1079091A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040889B1 (uk) |
| IL (2) | IL163697A0 (uk) |
| ME (1) | ME00247B (uk) |
| MX (1) | MXPA04009337A (uk) |
| NO (1) | NO20044005L (uk) |
| NZ (1) | NZ536043A (uk) |
| PL (1) | PL371296A1 (uk) |
| PT (1) | PT1492513E (uk) |
| RS (1) | RS52178B (uk) |
| UA (1) | UA78557C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003082252A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405638B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2391563T5 (es) † | 2004-07-02 | 2022-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| GB201200504D0 (en) * | 2011-12-19 | 2012-02-22 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhaler |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| EP2705838A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| AU2013336492A1 (en) * | 2012-10-23 | 2015-04-09 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tiotropium and a hydrofluoroalkane |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN107056629B (zh) * | 2017-04-27 | 2019-04-30 | 河北科技大学 | 一种无水卤化胆碱及其衍生物单晶的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| CN1150890C (zh) * | 1998-08-04 | 2004-05-26 | 杰格研究股份公司 | 药用气溶胶制剂 |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| MXPA03003221A (es) * | 2000-10-12 | 2004-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Monohidrato cristalino, procedmiento para su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento. |
| WO2002036106A2 (de) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden |
| DE10056104A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214263A patent/DE10214263A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002898 patent/WO2003082252A1/de active IP Right Grant
- 2003-03-20 EA EA200401190A patent/EA007239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 BR BR0308764-6A patent/BR0308764A/pt active Pending
- 2003-03-20 KR KR1020047015356A patent/KR101066801B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-20 DK DK03745193T patent/DK1492513T3/da active
- 2003-03-20 NZ NZ536043A patent/NZ536043A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 AT AT03745193T patent/ATE339953T1/de active
- 2003-03-20 EP EP03745193A patent/EP1492513B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 MX MXPA04009337A patent/MXPA04009337A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 DE DE50305118T patent/DE50305118D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 AU AU2003209743A patent/AU2003209743B2/en not_active Ceased
- 2003-03-20 ME MEP-2008-474A patent/ME00247B/me unknown
- 2003-03-20 EP EP06115508.1A patent/EP1695701B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 JP JP2003579790A patent/JP4480401B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 CA CA2479640A patent/CA2479640C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 PT PT03745193T patent/PT1492513E/pt unknown
- 2003-03-20 UA UA20041008770A patent/UA78557C2/uk unknown
- 2003-03-20 RS YU85904A patent/RS52178B/sr unknown
- 2003-03-20 IL IL16369703A patent/IL163697A0/xx active IP Right Grant
- 2003-03-20 PL PL03371296A patent/PL371296A1/xx unknown
- 2003-03-20 CN CNB038072491A patent/CN1329023C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 ES ES03745193T patent/ES2273020T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05638A patent/ZA200405638B/en unknown
- 2004-08-24 IL IL163697A patent/IL163697A/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044005A patent/NO20044005L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 HR HRP20040889AA patent/HRP20040889B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-09-28 EC EC2004005321A patent/ECSP045321A/es unknown
-
2005
- 2005-12-02 HK HK05111031A patent/HK1079091A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-26 CY CY20061101380T patent/CY1105543T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7642268B2 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
| CA2395653C (en) | New inhalable powder containing tiotropium | |
| AU2002344354B2 (en) | Inhalation capsules | |
| AU2003212327B2 (en) | Micronized crystalline tiotropium bromide | |
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| UA78557C2 (en) | Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate | |
| UA79776C2 (en) | Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof | |
| US6881422B2 (en) | Powder formulations containing tiotropium suitable for inhalation |