UA77678C2 - A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) - Google Patents
A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA77678C2 UA77678C2 UA2004010679A UA2004010679A UA77678C2 UA 77678 C2 UA77678 C2 UA 77678C2 UA 2004010679 A UA2004010679 A UA 2004010679A UA 2004010679 A UA2004010679 A UA 2004010679A UA 77678 C2 UA77678 C2 UA 77678C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- differs
- group
- Prior art date
Links
- -1 aminopyrimidine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 31
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 12
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWWCLAUZCCGNHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-6-propan-2-yl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 KWWCLAUZCCGNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- FNTJPJFDKWHNDM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(Cl)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FNTJPJFDKWHNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGPYGJCNZAEMQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AGPYGJCNZAEMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBFAGFHSSQZUBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OS(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 WBFAGFHSSQZUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYLSYICOMOYBLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 NYLSYICOMOYBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 5
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMPXDPFTGKXRLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzenesulfonyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HMPXDPFTGKXRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYJWQTLZRDEFCL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NYJWQTLZRDEFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNAIWTJQCDXKGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)sulfonyloxy-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZNAIWTJQCDXKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDEXDCPRYJIJSL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyloxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1C WDEXDCPRYJIJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUSSQKZNQLVRD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-yl-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyloxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C XJUSSQKZNQLVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLVAEVYIJHDKRO-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)S(F)(=O)=O SLVAEVYIJHDKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGWTHYFQWKVID-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl chloride;2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1.CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 KSGWTHYFQWKVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZALOFFFNHXPNS-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=O)CC.CC(=O)CC.CC(=O)C Chemical compound C(C)C(=O)CC.CC(=O)CC.CC(=O)C SZALOFFFNHXPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000851357 Homo sapiens Troponin T, slow skeletal muscle Proteins 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctylsulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036860 Troponin T, slow skeletal muscle Human genes 0.000 description 1
- YOZLIRXGGCQRQT-UHFFFAOYSA-M [Fe]Cl Chemical compound [Fe]Cl YOZLIRXGGCQRQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SKQCHZRATRCBOH-UHFFFAOYSA-M bromonickel Chemical compound Br[Ni] SKQCHZRATRCBOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);dichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Fe]Cl WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZNXCGPHXXAOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)sulfonyloxy-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OC)=C(C(C)C)N=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GXZNXCGPHXXAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008048 nemaline myopathy 5 Diseases 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується отримання амінопіримідинових сполук формули (8)
Е (8)
Ж осо (8) 70 . Х ковим в у якій В - гідрокарбільна група, і кожний з Б! і Б? незалежно є атомом гідрогену алкільною групою, алкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою, і, зокрема стосується отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинової сполуки формули (3)
Е (3)
І р | о (3 нас зв с де К - гідрокарбільна група о
ІУ Вісогда Мед Спет, 5, 437 (1997)| відзначено, що 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідинова сполука може бути інтермедіатом при одержанні холестеролознижуючого агента (інгібітору редуктази НМО-СоА 5-4522) формули: ї о ча
Он он (Се)
Ж де соб | Са" о "і ї- ря 01 2 в. відомої як кальцієва сіль розувастатину або розувастатин кальцію.
ГУ УМО 01/04100) описано процес отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідинової сполуки, який включає такі операції: « - реакція метилізобутирилацетату з 4-флуорбензонітрил /- для одержання метил шо 2-(/1-аміно-1-(4-флуорфеніл)метилен)|-4-метил-3-оксопентанату, і с - реакція 2-(1-аміно-1--4-флуорфеніл)метилен|-4-метил-3-оксопентанату з )» М-ціано-М-метилметансульфонамідом, який одержують реакцією між М-метилметансульфонамідом («Іі ціаногенхлоридом, для одержання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метансульфоніл-М-метиламіно)піримідину. -І Відзначено, що повний вихід (відносно кількості метилізобутирилацетату) становить 45,595.
Було виявлено, що процес, |описаний у УУО 01/04100), є незручним для промислового застосування, оскільки
Ш- вихід є низьким і при цьому використовується токсичний ціаногенхлорид як одна з вихідних сполук. б Отже, об'єктом винаходу є новий спосіб отримання 2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину або аналогічної амінопіримідинової сполуки, зокрема новий більш зручний спосіб одержання цієї сполуки без - використання токсичних сполук і/або з забезпеченням високого виходу і/або високої чистоти. с Іншим об'єктом винаходу є новий спосіб отримання 2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину або аналогічної амінопіримідинової сполуки, придатний для промислового застосування.
Об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідину формули (3):
Е (3)
Ф) іме) 60 ї р | Шо (3 «З. хе де К - гідрокарбільна група, який включає такі операції: бо - реакція гідроксипіримідинової сполуки (1):
Е (0
Гай Ї со (0) ноз де ЕК визначено вище, з органічним сульфонілгалогенідом формули (2):
ВВОоХ (2) де В! - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а) де ВЕ" визначено вище, і - реакція одержаного продукту реакції з М-метил-М-метансульфонамідом.
Об'єктом винаходу також є гідроксипіримідинова сполука формули (1).
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб отримання гідроксипіримідинової сполуки формули (1), який включає окиснення дигідропіримідинонової сполуки формули (4): с
Е (4) о ню (0 09 ри ї- ом н (Се) де К - гідрокарбільна група. -
Іншим об'єктом винаходу є дигідропіромідинонова сполука формули (4). ча
Крім того об'єктом винаходу є спосіб отримання дигідропіримідинонової сполуки формули (4), який включає реакцію ізобутирилацетатного естеру формули (5): о (5) « сов ю ка во (5) З с 1» де К - гідрокарбільна група, з 4-флуорбензальдепдом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу 15 Іншим об'єктом винаходу є спосіб отримання амінопіримідинової сполуки формули (8): ї Е (8) -І
Ф ри но (В і подив со е де В - гідрокарбільна група, а кожний з БК'1 В? незалежно є атомом гідрогену, алкільною групою, апкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою, о який включає реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки формули (6): іме) 60 б5
Е (6)
Е
(КІ ме. со (0) - т рр.
А | Га і со (6) носи хи
Е
Сл)
Ї в ан 1 ую в: де К визначено вище, а Х є атомом галогену або органічною сульфонілоксигрупою, з аміновою сполукою формули (7): 7 в. (7
Мн Ф ви с де кожний з В і В? визначено вище. о
Об'єктом винаходу є також галогенпіримідинова сполука формули (9):
Гу (5) с ча 7 со (9) (Се)
Ай
На! М - ! ! ї- де К - гідрокарбільна група, а Наї - атом галогену.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб отримання галогенопіримідинової сполуки формули (9), який включає реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1) з галогенувальним агентом.
Об'єктом винаходу, є також органічна сульфонілоксипіримідинова сполука формули (10): « 70 Е . (0) но, с ! і» ч"- ї со (10) в'ово сн -1 Я - де кожний з В і В? незалежно є гідрокарбільною групою. б Іншим об'єктом винаходу є спосіб отримання органічної сульфонілоксипіримідинової сполуки формули (10), який включає реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1) з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): -І вО»оХ (2 «со 2Х (2) де К' - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а)
Ф) юю де В! визначено вище.
Крім того, об'єктом винаходу є спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)-піримідину формули (3), який включає такі операції: 60 (І) реакція ізобутирилацетатного естеру формули (5) з 4-флуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу; (ІЇ) окиснення продукту операції (1); (ПІ) реакція продукту окиснення операції (І) з органічним сульфонілгалогенідом формули (2) або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а); і бо (ІМ) реакція продукту операції (ІІІ) з М-метил-М-метансульфонамідом.
У цьому процесі операції (11!) ї (М) можна виконувати безперервно в одній реакційній суміші.
Типовий процес отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину формули (3) згідно з винаходом ілюструється схемою: й и мн, ЄМО ОО нити (8) обнні Ж осот ро. на г ої
Е
. хе й етно нинклия- Кррк. | - б) ні ож (1) нобзк"
Е
У
0 (111) (1х) о ря розщя а 53)
Уют
Далі детально розглядаються окремі операції цієї схеми.
Операція (І) с
В операції (І), ізобутирилацетатний естер формули (5): о о (5) р (5) с де К - гідрокарбільна група, - вводять у реакцію з 4 - рлуорбензальдепдом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу. Ге
Гідрокарбільними групами (тобто гідрокарбоновими групами), позначеними К у формулах сполук, що беруть участь реакціях згідно з винаходом, можуть бути алкільні групи, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, -
Зв пентил, гексил, гептил, октил, доній або децил, зокрема, алкільні групи, що мають 1-6 атомів карбону, і ї- алкільні групи, що мають 1-4 атомів карбону цикло-алкільні групи наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, аралкільні групи, наприклад, бензил, фенілетил або фенілпропіл, або арильні групи, наприклад, феніл або метилфеніл. Гідрокарбільні групи можуть мати будь-які ізомерні конфігурації, наприклад, нормальну, ізо- або третинну. Гідрокарбільні групи можуть мати один або більше замісників, за « умови що вони не заважають проходженню реакції. шо с Протонною сполукою може бути неорганічна кислота або її сіль наприклад гідрохлоридна кислота сульфурова кислота, гідросульфат калію, гідросульфат натрію азотна кислота або фосфорна кислота, органічні сульфонові )» кислоти, наприклад, метансульфонова кислота етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота або р-бромбензолсульфонова кислота, органічні карбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота пропіонова кислота, бутирова кислота або бензойна кислота, спирт, наприклад, метанол, етанол -І або пропанол Бажаними є протонні кислоти, наприклад, гідроглоридна кислота сульфурова кислота, р-толуолсульфонова кислота і оцтова кислота Найбільш бажаною є сульфурова кислота Протонні сполуки можна ш- використовувати одиночно або комбіновано.
Ге» Протонну сполуку можна використовувати у кількості, бажано, від 0,01 до Змоль, більш бажано від 0 1 до моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру.
Ш- Сіллю металу що використовується у реакції, може бути хлорид міді (ї), хлорид міді (ІІ) ацетат міді (Ії), с хлорид заліза (ІІ), хлорид заліза (ІІ), хлорид алюмінію, бромід нікелю (ІІ) хлорид олова (ІМ), тетрахлорид титану або бромід магнію. Бажаними є хлорид міді (І) хлорид міді (І), хлорид заліза (І) і бромід нікелю (І). Найбільш бажаним є хлорид міді (І) Ці солі можуть містити кристалізаційну воду і їх можна ВИиКОристовувати одиночно або комбіновано.
Сіль металу можна використовувати у кількості, бажано, від 0,001 до бБмоль, більш бажано, від 0,01 до
Ф; О, Тмоль, на один моль ізобутирилацетатного естеру. ка 4-флуорбензальдепд можна використовувати у кількості, бажано, від 0,5 до 10моль більш бажано, від 0,9 до 1,моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру. во Сечовину можна використовувати у кількості, бажано від 0,5 до 1Омоль, більш бажано, від 1 5 до 2моль, на один моль ізобутирилацетатного естеру.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника. Може бути використаний будь-який розчинник, який не заважає проходженню бажаної реакції. Прикладами придатних розчинників можуть бути спирти наприклад, метанол етанол п-пропіловий спирт ізопропіло-вий спирт, п-бутиловий спирт, ізобутиловий спирт 65 втор-бутиловий спирт і Їїбутиловий спирт, етери, наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, ТГФ і диметоксиетан, нітрили наприклад, ацетонітрил, пропіонітрил, бутиронітрил і ізобутиронітрил, галогеновані аліфатичні гідрокарбони, наприклад, ДХМ, дихлоретан, хлороформ і карбонтетрахлорид, ароматичні гідрокарбони, наприклад, бензол, толуол і ксилол галогеновані ароматичні гідрокарбони наприклад, хлорбензол, і нітровані ароматичні гідрокарбони, наприклад, нітробензол. Бажаними є метанол, етанол, п-пропіловий спирт, ізопропіловий спирт, п-бутиловий спирт діізопропіловий етер, ТГФ, диметоксиетан, ацетонітрил, бутиронітрил, ізобутилнітрил, ДХМ, дихлоретан, хлороформ, толуол, ксилол і хлорбензол Особливо бажаними є метанол, етанол і ізопропіловий спирт. Розчинники можна використовувати одиночно або у комбінації.
Кількість розчинника може становити, бажано, від 0,1 до 10л, більш бажано, від 0,3 до 2л, на один моль ізобутирилацетатного естеру. Ця кількість може варіюватись залежно від гомогенності і дисперсійної здатності /о реакційної суміші.
Реакцію можна проводити, вводячи в реакцію ізобутирилацетатний естер, 4-флуор-бензальдепд і сечовину у розчиннику у присутності протонної сполуки і солі металу, в атмосфері інертного газу при температурі, бажано, від -10 до 2002С, більш бажано, від 30 до 1002С без обмежень на зовнішній тиск.
Одержаний продукт реакції, тобто дигідропіримідинонова сполука формули (4), може бути ізольована і 75 очищена згідно з звичайними процедурами, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, рекристалізацією і колонною хроматографією.
Операція (Ії)
Операцією (ІІ) дигідропіримідинонова сполука формули (4), тобто продукт реакції операції (І), окиснюється з утворенням гідроксипіримідинової сполуки формули (1)
Окиснення (або дегідрогенувальне окиснення) може бути проведене в один з звичайних способів Бажаним є окиснення з використанням азотної кислоти, оскільки таке окиснення легко виконати і простою є подальша обробка продукту реакції.
Азотну кислоту можна використовувати у кількості, бажано, від 1 до 20моль більш бажано, від З до 15моль, на один моль дигідропіримідинонової сполуки формули (4). Бажана концентрація азотної кислоти становитьвід40 су до 8095, більш бажано, від 50 до 7090.
Окиснення можна проводити у присутності (або без) розчинника, який може бути будь-яким за умови, що він і9) не заважає проходженню бажаної реакції Прикладами бажаних розчинників можуть бути карбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота і бутирова кислота. Розчинники можуть використовуватись одиночно або у комбінації, у кількості бажано, від 0,1 до 7мл, більш бажано, від 0,5 до Змл на їг о дигідропіримідинонової сполуки. Ця кількість можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. в
Окиснення можна виконати введенням у реакцію дигідропіримідинонової сполуки і азотної кислоти у Ге) розчиннику в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -10 до 1002С, більш бажано, від 0 до 502С, і при будь-якому зовнішньому тиску. У реакційну систему можна ввести ініціатор реакції, наприклад, нітрит - натрію, для прискорення окиснення. -
Одержаний продукт реакції, тобто гідроксипіримідинова сполука формули (1), може бути очищена з використанням звичайних процедур, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, рекристалізацією і колонною хроматографією. «
Операції (ІІІ) ї (ІМ)
Операціями (І) ї (ІМ) гідроксипіримідинова сполука формули (1) тобто продукт реакції операції (ІІ) - с вводиться у реакцію з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): )» во» (2) або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): -І (К5О2)20 (2а) -І бу а одержаний продукт вводиться у реакцію з М-метил-М-метансульфонамідом.
У формулах (2) і (2а) К' є гідрокарбільною групою, що може мати один або більше замісників. Прикладами -і 50 гідрокарбільних груп можуть бути алкільні групи, наприклад, метил, етил пропіл, бутил пентил, гептил, октил, со ноніл і децил, зокрема алкільні групи, що мають 1-6 атомів карбону, особливо алкільні групи, що мають 1-4 атомів карбону, флуоровані алкільні групи, наприклад, трифлуорметил, нонафлуорбутил, тридекафлуоргексил, гептадекафлуороктил і ункосафлуордецил, циклоалкільні групи, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, аралкільні групи, наприклад, бензил фенілетил і фенілпропіл і арильні групи включаючи незаміщені і заміщені фенільні або нафтильні групи наприклад феніл нафтил толіл ксиліл мезитил, гФ) триїзопропілфеніл, метоксифеніл хлорфеніл і нітрофенол. Отже гідрокарбільні групи можуть мати один або з більше замісників які не заважають проходженню реакції. Гідрокарбільні групи можуть мати будь-яку ізомерну конфігурацію, наприклад нормальну, ізо- або третинну. Коли К' є арилом, бажано, щоб вона була, наприклад, во фенільною або нафтильною групою (зокрема, фенілом), незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3-ма замісниками.
Замісник може бути незалежно вибраний серед, наприклад, алкілу, що має 1-4 атоми карбону, алкоксилу, що має 1-4 атомів карбону, галогено- і нітрогрупи.
У формулі (2) Х є атомом галогену, наприклад, флуором, хлором, бромом і іодом.
Приклади сульфонілгалогенідів включають метансульфонілфлуорид, метансульфонілхлорид, б етансульфонілхлорид, 1-пропансульфонілхлорид, 2-пропансульфонілхпорид трифлуорметансульфонілфлуорид, трифлуорметансульфонілхлорид нонафлуорбутансульфонілфлуорид, тридекафлуоргексансульфонілфлуорид,
гептадекафлуороктансульфонілфлуорид ункосафлуордекансульфонілфлуорид бензолсульфонілхлорид, 1-нафталінсульфонілхлорид, 2-нафталінсульфонілхлорид, р-толуолсульфонілфлуорид, р-толуолсульфонілхлорид 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид, 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлорид, р-метоксибензолсульфонілхлорид, р-хлорбензолсульфонілхлорид і 2-нітробензолсульфонілхлорид. Бажаними є трифлуорметансульфонілфлуорид, бензолсульфонілхлорид, 1-нафталінсульфонілхлорид, 2-нафталінсульфонілхлорид, р-толуолсульфонілхлорид, 2,4,6-триметилбензол-сульфонілхлорид, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлорид, р-метоксибензолсульфонілхлорид і р-хлорбензолсульфонілхлорид.
Особливо бажаними є р-толуолсульфонілхлорид, 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид, 70 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлорид і р-метоксибензолсульфоніл хлорид.
Прикладами сульфонових ангідридів можуть бути метансульфоновий ангідрид, трифлуорметансульфоновий ангідрид, бензолсульфоновий ангідрид і р-толуолсульфоновий ангідрид. Бажаними є трирфлуорметансульфоновий ангідрид, бензолсульфоновий ангідрид і р-толуолсульфоновий ангідрид. Найбільш бажаними є трифлуорметансульфоновий ангідрид і р--олуолсульфоновий ангідрид.
Сульфонілгалогенід або сульфоновий ангідрид використовуються у кількості бажано від 0,1 до 20моль, більш бажано, від 0,5 до Бмоль, найкраще від 1 до 2моль на один моль гідроксипіримідинової сполуки.
У наступній операції М-метилметансульфонамщ може бути використаний у кількості бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 до Бмоль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки.
Реакції операцій (І) ії (ІМ) бажано проводити у присутності основи. Прикладами основ можуть бути карбонати лужних металів, наприклад, карбонат натрію і карбонат калію, гідрокарбонати лужних металів, наприклад, гідрокарбонат натрію, гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію, алюкоксиди лужних металів, наприклад, метоксид натрію, І-бутоксид натрію, ЇЕ-бутоксид калію і
Ії-пентоксид натрію і третинні аміни, наприклад триетиламін, триїзопропіламін, діїізопропілетиламін і піридин.
Бажаними є карбонат натрію карбонат калію, Ї-бутоксид калію, Їпентоксид натрію триетиламін і піридин. Більш сч бажаними є карбонат калію, і-пентоксид натрію і триетиламін. Найбільш бажаними є карбонат калію і Епентоксид натрію. Основу можна використовувати одиночно або у комбінаціях, у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, іо) більш бажано, від 1 до бмоль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки. Повні кількості основ можуть бути введені у реакційну систему перед початком реакції або після її початку.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника. Розчинник може бути будь-яким за умови, що со
Він не заважає проходженню реакції. Прикладами розчинників є вода, кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і діетилкетон, етери, наприклад, діетилетер і ТГФ, естери, наприклад, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат, - нітрили, наприклад, ацетонітрил і пропюнітрил, аміди, наприклад, М,М-ДМФ і М-метилпіролідон, сульфоксиди, Ге наприклад диме-тилсульфоксид, сечовини, наприклад, М,М'-диметилімідазолінон. Бажаними є ацетон ТГФ етилацетат, бутилацетат, ацетонітрил, М, М-ДМФ і диметилсульфоксид. Більш бажаними є етилацетат, ї- бутилацетат і ацетонітрил. Найбільш бажаними є бутилацетат і ацетонітрил. Розчинники можуть бути одиночними ї- або у комбінаціях.
Розчинник використовують у кількості, бажано, від 0,01 до 100л, більш бажано, від 0,5 до 5л, на один моль гідроксипіримідинової сполуки. Ця кількість може варіюватись залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. «
Реакцію можна проводити, вводячи у реакцію гідроксипіримідинову сполуку і органічний сульфонілгалогенабо -/--) с сульфоновий ангідрид у розчиннику у присутності основи з перемішуванням у атмосфері інертного газу. Основу можна додавати порціями. Реакцію можна проводити при температурі, бажано, від -30 до 2502, більш бажано, )» від О до 1502С, і при будь-якому зовнішньому тиску.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-(М-метил-М-метанкарбонсульфоніламіно)-піримідинову сполуку формули (3) можна ізолювати і очистити згідно з звичайними процедурами, наприклад, дистиляцією, кристалізацією, - І рекристалізацією і колонною хроматографією. -1 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинову сполуку формули (3) і інші піримідинові сполуки формули (8) можна приготувати з гідроксипіримідинової сполуки формули (1) і 2-заміщеної піримідинової сполуки формули (6) (є) операціями (М) і (МІ): -.26 Й в с сл йкисот (0000-х -я бе зб (6) ном А хом гФ) Е ка (лі)
Ї тн жи СО (8) 60 ях АХ Ї в:
У формулі (8), В. має значення, визначене вище, а кожна з В і 2? незалежно є атомом гідрогену, алкільною групою, алкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою. 65 Операція (М)
У операції (М) гідроксипіримідинова сполука формули (1) реагує з галогенувальним агентом, наприклад,
хлоруючим агентом або органічним сульфонілгалогенідом формули (2):
ВВОоХ (2) ' й й де ЕК" має значення, визначене вище, а Х є атомом галогену або органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (85О2)20 (2а) де ЕК" має значення, визначене вище.
Прикладами галогенувальних агентів можуть бути фосфорний оксихлорид і тіонілхлорид. Галогенувальний агент можна застосовувати одиночно або у комбінації, у кількості, бажано від 0 1 до 5Омоль більш бажано, від 1 до 20моль найкраще від 1 5 до 1О0моль на один моль гідроксипіримідинової сполуки.
Приклади органічних сульфонілгалогенідів і сульфонових ангідридів були наведені раніше. 12 Органічний сульфонілгалогенід або сульфоновий ангідрид можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до 20моль, більш бажано, від 0,5 до Бмоль, найкраще від 1 до 2моль, на один моль гідроксипіримідинової сполуки.
Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника, який може бути будь-яким, за умови, що він не заважає реакції. Прикладами розчинників можуть бути ароматичні гідрокарбони, наприклад, толуол, галогеновані ароматичні гідрокарбони, наприклад, хлорбензол, нітровані гідрокарбони, наприклад, нітробензол, галогеновані аліфатичні гідрокарбони, наприклад, метиленхлорид 11,2-дихлоретан, аміди, наприклад, М,М-ДМФ вода (не для галогенувального агента), нітрили, наприклад ацетонітрил і пропіонітрил, естери карбонової кислоти наприклад, етилацетат, пропілацетат, бутилацетат, кетони наприклад ацетон метилетилкетон діетилкетон, і етери наприклад діетилетер і ТГФ. Бажаними є бутилацетат толуол метиленхлорид, ацетонітрил, хлорбензол, нітробензол і
М,М-ДМФ. Розчинники можна використовувати одиночно або у комбінаціях. с
Розчинник у реакціях з галогенувальним агентом можна використовувати у кількості бажано, відО,О! дотбл, (9 більш бажано, від 0,1 до 2л, на один моль гідроксипіримідинової сполуки Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші.
У реакції з використанням сульфонілхлориду або сульфонового ангідриду розчинник можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до Б50л, більш бажано, від 0 5 до 2л на один моль гідроксипіримідинової сполуки. со
Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші. -
Реакцію можна реалізувати через реакцію гідроксипіримідинової сполуки і галогенувального агента у розчиннику, з перемішуванням в атмосфері інертного газу при температурі бажано, від 0 до 2002С, більш бажано, ее, від 50 до 1202С, при будь-якому зовнішньому тиску. ч-
Реакцію можна реалізувати також через реакцію гідроксипіримідинової сполуки і сульфонілгалогеніду або м сульфонілового ангідриду у розчиннику, перемішуванням в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -30 до 2002С, більш бажано від 0 до 502С, при будь-якому зовнішньому тиску.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-заміщену піримідинову сполуку, наприклад, хлорпіримідинову або сульфонілоксипіримідинову сполуку, можна ізолювати і очистити, використовуючи звичайні процедури, наприклад, « 20 дистиляцію кристалізацію, рекристалізацію і колонну хроматографію. шв с Операція (МІ)
Операцією (МІ) 2-заміщену піримідинову сполуку, наприклад, хлорпіримідинову сполуку або 1» сульфонілоксипіримідинову сполуку отримують операцією (МУ) через реакцію з аміновою сполукою формули (7): 175 В нн Ф й -| в -І
ФУ де кожна з В! і Е2 має значення, визначене вище.
Прикладами групи Б' і 2? можуть бути атом гідрогену, алкільні групи, наприклад, метил, етил, пропіл, - бутил, пентил і гексил; алкілсульфонільні групи, наприклад, метансульфоніл; і арилсульфонільні групи, со наприклад, бензолсульфоніл і р-толуолсульфоніл.
Амінову сполуку можна використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 до
Бмоль, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки.
Реакцію бажано проводити у присутності основи, приклади якої були наведені вище.
Основу бажано використовувати у кількості, бажано, від 0,1 до ЗОмоль, більш бажано, від 1 до 5 моль, на (Ф) один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки. Реакцію можна проводити у присутності (або без) розчинника, який
ГІ може бути будь-яким за умови, що він не заважає реакції. Прикладами розчинників можуть бути вода; кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і діетилкетон; етери, наприклад, діетилетер і ТГФ; естери, наприклад, бо етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; нітрили, наприклад, ацетонітрил і пропіонітрил; аміди, наприклад,
М,М-ДМФ ої 0 М-метилпіролідон; сульфоксиди, наприклад, диметилсульфоксид; сечовини, наприклад,
М,М'-диметилімідазолідинон. Бажаними є ацетон, ТГФ, етилацетат, бутилацетат, ацетонітрил, М,М-ДМФ і диметилсульфоксид. Особливо бажаними є етилацетат, бутилацетат і ацетонітрил. Розчинники можуть використовуватись одиночно або у комбінаціях. 65 Розчинник можна використовувати, бажано, від 0,01 до 100л, більш бажано, від 0,5 до бл, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки. Кількості можна варіювати залежно від гомогенності і дисперсійної здатності реакційної суміші.
Реакцію можна реалізувати через реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки і амінової сполуки у розчиннику, у присутності основи з перемішуванням в атмосфері інертного газу, при температурі, бажано, від -20 до 2502С, більш бажано, від 25 до 1502С, при будь-якому зовнішньому тиску.
Реакцію можна проводити у двох окремих рідких фазах у присутності каталізатора фазового переходу.
Прикладами таких каталізаторів є тетраметиламонійхлорид, тетраметиламонійбромід, тетраетиламонійфлуорид, тетраетиламонійхлорид, тетраетиламонійбромід, тетрапропіламонійбромід, тетрапропіламонійіодид, тетрабутиламонійфлуорид, тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрабутиламонійіодид, 7/0 тетрапентиламонійбромід, тетрагексиламонійбромід, тетрагептиламонійбромід, тетраоктиламонійбромід, бензилдиметилтетрадециламонійхлорид, бензилтриетиламонійхлорид, фенілтриметиламонійхлорид, фенілтриметиламонійодид і гексадецилтриметиламонійхлорид. Бажаними є тетрабутиламонійхлорид, тетрабутиламонійбромід, тетрабутиламонійіодид, бензилтриетиламонійхлорид і гексадецилтриметиламонійхлорид Найбільш бажаними є тетрабутиламонійбромід бензилт-риетиламонійхлорид і 75 гексадецилтриметиламонійхлорид.
Каталізатор фазового переходу можна використовувати у кількості від 0,01 до 0,бмоль бажано, від 0,05 до 0О,2моль, на один моль 2-заміщеної піримідинової сполуки.
Одержаний продукт реакції, тобто 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинову сполуку формули (3) або іншу амінопіримідинову сполуку формули (8) можна ізолювати і очистити, використовуючи звичайні процедури, наприклад, дистиляцію, кристалізацію, рекристалізацію або колонну хроматографію.
Винахід ілюструється наведеними далі не обмежуючими прикладами.
ІПриклад 1) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону.
У 500-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем термометром і конденсатором флегми, вносять 28,8г (0,2моль) метилізобутирилацетату 24,8г (0,2моль) 4-флуорбензальдепду, 21,0г (0,35моль) сечовини, 200мг.. сип (2ммоль) хлориду міді (ї), 2мл сульфурової кислоти і 200мл метанолу. Вміст колби гріють при 64-659С 24год. під зворотним холодильником з перемішуванням для проведення реакції Утворюється кристалічний осад, який о збирають на фільтрувальному папері, промивають метанолом і одержують 49,7г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками Вихід - 859; (від кількості метилізобутирилацетату) (се) темп. плавл. 223-22596 м
УФ Хтпах(СНзСМ, нм): 194,3, 278,6
ІЧ (КВг, см"): 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097 ке,
ТН ЯМР (0М5О-46, 5 (1/млн)) 1,14 (6Н, да, 9-6,8, 6,9Гц), 3,52 (ЗН 8), 4,0-4,2 (1Н, т), 515 (ІН, а, їн 9щЕЗ,4Гц), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,2-7,3 (2Н, т), 7,76 (1Н, д, 9-3,2Гц) 8,91 (1Н 5).
НЕМ5 292,1247 (теоретичне значення (С15Н47ЕМ2О3(М к)) 292,1223) -
ІПриклад 2) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону
Повторюють процедуру Прикладу 1 з заміною 20Омг (2ммоль) хлориду міді 5,41г (20ммоль) хлоридгексагідратом заліза (ПІ, (5,41г, 2Оммоль), що дає 35,6г « дю 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону. Вихід - 6195 (від кількості шо метилізобутирилацетату). с ІПриклад 3) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину 1» У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром вносять 11мл (144ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1 38) і при кімнатній температурі повільно додають 4,00г (13,7ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у Прикладі - 15 1, і суміш витримують протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують доданням 140мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрі. Реакційну суміш екстрагують -і етилацетатом. Органічну рідку частину відділяють і концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з б толуолу, кристали збирають на фільтрі, промивають толуолом і одержують З баг 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпліримідину у вигляді безбарвних кристалів з - І 50 наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9290 (від кількості со 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н) дигідропіримідинону). темп. плавл. 1932 (розкладання)
УФ у пах(ОНЗОМ, нм): 196,6, 243,2, 317,9
ІЧ (КВ, см"): 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223. о ТН яЯМР (0ОМ5О-а6, 5 (1/млн)) 1,23 (6Н, а, 9У-6,8ГЦ), 3,0-3,2 (ІН, т), 3,56 (ЗН, в), 7,3-7,4 (2Н, т), 7,5-1,6 (2Н, т), 12,25 (1Н, Бгг). НКМ5 290,1054 (теоретичне значення (С15Ні5ЕМ»2О»з (М)) 290,1067) їмо) ІПриклад 4) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 2,92г (1Оммоль) бо 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у Прикладі 1, і Бмл оцтової кислоти. До суміші повільно додають З3,74мл (5О0ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1,38).
До суміші додають 0,07г (1Іммоль) нітриту натрію, і реакцію витримують одну год. при кімнатній температурі.
Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують внесенням м у 5Омл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічну рідку частину відділяють і 65 концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з толуолу. Кристалічний продукт збирають на фільтрі і промивають толуолом, одержуючи 2,61г 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідин. у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9090 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону).
ІПриклад 5) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 54,0г (/З5ммоль) азотної кислоти (60-6195, густина 1,38). До азотної кислоти при кімнатній температурі повільно додають З30,6бг (105ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як у
Прикладі 1, і суміш залишають на ЗОхв. при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну суміш вливають у 162мл води. Водну суміш нейтралізують доданням 6б1г водного розчину гідроксиду натрію (4895, мас) 7/0 для осадження кристалічного продукту, який збирають фільтруванням, сушать і одержують 27,6бг 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9195 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1 Н)-дигідропіримідинону).
ІПриклад 6) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину
У 2-літрову скляну колбу, обладнану перемішувачем і термометром, вносять 323,3г (3,09моль) азотної 7/5 Кислоти (60-6175, густина 1,38) Концентровану азотну кислоту охолоджують до 102С і додають 2,36г (34,2мМмМоль) нітриту натрію, і потім додають повільно 100г (342ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону приготовленого як у Прикладі 1.
Суміш залишають для реакції на 2год. при температурі 10-1220. Після завершення реакції у реакційну суміш вливають 97Омл води. Водну суміш нейтралізують доданням 257г водного розчину гідроксиду натрію (4895 мас) для осадження кристалічного продукту, який збирають фільтруванням, сушать і отримують 93,3г 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів. Вихід - 9495 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону).
ІПриклад 7 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-І(М-метансульфоніламіно)піримідину Ге
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми вносять 5,81г (2О0ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 3,59г (2бммоль) о карбонату калію (від Азайі Сіазз МуУогк5, Со, ЦЯ, Гої Мо 1111632, розподілення розмірів часток 75-250мкм 1495 75мкм 8695) і 40мл бутилацетату. До суміші повільно додають 4,19г (22ммоль) р-толуолсульфонілхлориду з перемішуванням, і реакцію проводять при 402 протягом 4год. Далі реакційну суміш охолоджують до кімнатної ФО температури і додають 2,84г (2бммоль) М-метилметансульфонаміду і 4,15г (ЗОммоль) карбонату калію (як раніше). м
Суміш гріють при 110-1252С 2год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції суміш охолоджують до кімнатної температурі і додають 25мл води і 20мл ацетону. Органічну рідку частину відділяють, промивають іс), насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Суху органічну рідку чн частину фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок кристалізують з гептану і одержують 6,58г 4--4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-("М-метил-М-метансульфоніл-аміно)піримідину у вигляді в. блідо-жовтих кристалів. Вихід - 8690 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ІПриклад 81 Отримання « 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-((|-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину
У 1000-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять но с 50Ог (172ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, 20,8г (189ммоль) у» Ії-пентоксиду натрію і З44мл ацетонітрилу, і одержану суміш перемішують при 0-10 ЗОхв. До суміші повільно додають З36,1г (189ммоль) р-толуолсульфонілхлориду, і реакцію витримують 5год. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш охолоджують до 0-109С7 і додають 28,2г (258ммоль) М-метилметансульфонаміду і 26,5г (241ммоль) ЇЕпентоксиду натрію. Суміш витримують при 0-102С одну год. і потім гріють при 75-82 протягом ї 2год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції суміш охолоджують до кімнатної температури і -І додають 344мл води. Водну суміш охолоджують до 0-102С і перемішують одну год. Кристалічний осад збирають бу фільтруванням, сушать і отримують 45,3г 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніл-аміно)піримідину у вигляді - і 50 блідо-жовтих кристалів. Вихід - 68 (від кількості со 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ІПриклад 9 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину з метилізобутирилацетату, 4-флуорбензальдегіду і сечовини 1) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем термометром і конденсатором флегми гФ) вносять 24,4кг (169моль) метилізобутирилацетату 20,0кг (161моль) 4-флуорбензальдепду, 16,9кг (282моль) з сечовини, 0,2кг (2моль) хлориду міді (І) З,Окг сульфурової кислоти і 80,4кг метанолу. Суміш гріють при 64-662С протягом 20год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до во кімнатної температури Кристалічний осад збирають на фільтрувальному папері, промивають метанолом і одержують 43,4кг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону у вигляді безбарвних кристалів. 2) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем і термометром вносять 62,5кКг (615,бмоль) розбавленої азотної кислоти і 0,5кг (б,бмоль) нітриту натрію. До суміші повільно додають з б5 охолодженням 20,Окг (68,4ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-3,4,2(1Н)-дигідропіримідинону, приготовленого, як описано вище. Одержану суміш витримують при низькій температурі (1022). Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізують доданням воднометанольного розчину гідроксиду натрію. Далі до суміші додають водний розчин гідроксиду натрію. Одержану суміш піддають зниженому тиску для видалення метанолу.
До залишку додають 96,5кг ацетону і 96,5кг води. Водний залишок нейтралізують доданням оцтової кислоти.
Кристалічний осад збирають на фільтрувальному папері, промивають сумішшю ацетон/вода і отримують 17,9кг 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину. 3) У 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 17,9кг (62,Омоль) 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину, приготовленого, як описано вище, 107,7кг бутилацетату, 11,1кг (80,Змоль) карбонату калію (від Авайі Сіазз5 70 МУогк5, Со , Ца , гої Мо 1111632, розподілення розмірів часток 75-250мкм - 1495, 75мкм - 8690) і 12,9кг (67,7моль) р-толуолсульфонілхлориду. Суміш гріють при 602С протягом 2год. потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. До охолодженої суміші додають 8,8кг (80,бмоль) М-метилметансульфонаміду і 12,9кг (93,3моль) карбонат калію, і одержану суміш гріють при 122-1259С Згод. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають ацетон і воду, органічну рідку частину відділяють і 75 промивають водним розчином гідроксиду натрію (395 мас) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію.
Промиту органічну рідку частину концентрують під зниженим тиском і до кристалічного залишку додають ізопропіловий спирт і воду. Кристали фільтрують на фільтрувальному папері і промивають ізопропіловим спиртом.
Промитий кристалічний продукт і 85,7кг ацетону вносять у 200-літрову скляну реакційну посудину, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми. Суміш перемішують при 50-552С до розчинення кристалів в ацетоні. Нерозчинений матеріал видаляють фільтруванням. Далі до розчину додають 58,3кг води для осадження кристалічного продукту, який збирають на фільтрувальному папері, промивають сумішшю ацетон/вода і отримують 19,5кг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину.
ІПриклад 10) Отримання 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину
У 200-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять Ге 1,00г (34Зммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5--метокси-карбонілпіримідину і З4мл (3,7ммоль) (5) фосфорного оксихлориду і суміш гріють при 100-1062С протягом 1,5год. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у суміш льод/вода.
Одержану водну суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію Нейтралізовану водну суміш екстрагують етилацетатом. Етилацетатну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином со хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену етилацетатну частину фільтрують, чн концентрують під зниженим тиском і одержують 1,03г 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбонілпіримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними іс), нижче характеристиками. Вихід - 9790 (від кількості їм 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 99-101 С о
УФ Хлах(СНоСМ, нм): 194,7, 276,5
ІЧ (КВг, см"): 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086
ТЛ яЯМР (0ОМ5О-46, 5 (1/млн)): 1,33 (6Н, а, 9-6,8Гц), 31-32 (1Н, т), 3,76 (ЗН, в), 7,15 (2Н, ї « 20 98,5ГЦ), 7,6-7,7 (2Н, т). шв
Гані НЕМ5: 308,0695 (теоретичне значення (С45Н44С1ЕМ20» (М')) 308,0728)
ІПриклад 11) Отримання 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину і» У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 1,00г (3,4Зммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, О,бБмл (3,9ммоль) тіонілхлориду, З,44мл толуолу і 0,1їмл М,М-ДМФ Суміш гріють при 802 протягом Згод. і після завершення -І реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температурі і вливають у суміш льод/вода. Одержану водну суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Нейтралізовану водну суміш
Ше екстрагують етилацетатом, етилацетатну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлориду
Ге») натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену етилацетатну частину фільтрують, концентрують під 5р Зниженим тиском і одержують 0,80г 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину у вигляді
Ше безбарвних кристалів. Вихід - 7690 (від кількості о 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ІПриклад 121 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 546бмг (ммоль) М-метилметансульфонаміду, 551мг (ммоль) Їпентоксиду натрію, ТОмл ацетонітрилу і З09мг іФ) (Іммоль) 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, і суміш гріють при 81-822С протягом ко Згод. під зворотним холодильником. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 1Омл води. Водну суміш екстрагують етилацетатом, етилацетатну частину відділяють і бо сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском
Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка Ууако Се! С-200, елюент гексан/етилацетат (211 (об'єм/об'єм)) і одержують З39мМг 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину. Вихід - 8995 (від кількості. 2-хлор-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). 65 ІПриклад 131) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метан-сульфонілоксипіримідину
У 100-мілілітрову скляну колбу вносять 10,Ог (34, 4ммоль)
4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 5,22г (58,5ммоль) триетиламіну і З4мл ацетонітрилу. Суміш охолоджують до 0-52 у льодяній ванні. До охолодженої суміші повільно додають 5,12г (44,7ммоль) метансульфонілхлориду і одержану суміш витримують при 20-252С протягом 2год. Після завершення реакції до реакційної суміші додають бОмл води. Водну реакційну суміш екстрагують толуолом і толуольну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушену суміш фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок кристалізують з метанолу і отримують 11,3г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8995 (від кількості 70. 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 110-11196
УФ у плах(СНзСМ, нм): 193,7, 276,8
ІЧ (КВг, см"): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,33 (ЄН, а, 4-6,6Гц), 3,20 (1Н, т), 3,60 (ЗН, в), 7 1-7,2 (2Н, в), 7,6-7,8(2Н, т) т НЕМ5: 368,0842 (теоретичне значення (С43Н47ЕМ2О5з (М)) 368,0892) (ІПриклад 14) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину
У 200-мілілітрову скляну колбу вносять 27,6г (95,1ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 12,5г (12З3ммоль)триетиламіну і УБмл ацетонітрилу. Суміш охолоджують до 0-59 у льодяній ванні і повільно додають 20,0г (105ммоль) 7 р-толуолсульфонілхлориду. Одержану суміш витримують при 20-252С; протягом год. і після завершення реакції до реакційної суміші додають Убмл води. Водну реакційну суміш екстрагують толуолом, толуольну частину відділяють, промивають з насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію.
Висушену суміш фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок кристалізують з метанолу і отримують с 25 35,9г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8590 (від кількості о 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). темп. плавл.: 94-9620
УФ у плах(СНзСМ, нм): 194,9, 275,2 Ге) 30 ІЧ (КВг, см")): 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980 м
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,23 (ВН, а, У-6,8Гц), 2,45 (ЗН, в), 3,0-3,2 (1Н, т), 3,74 (9-8,5ГЦ).
НЕМ5: 444,1155 (теоретичне значення (С32Н»/ ЕМО (М)) 444,1194). ісе)
ІПриклад 15) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-бензол-сульфонілоксипіримідину М
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду бензолсульфонілхлоридом (18,5г,
Зо 10Бммоль) і одержують 39,3г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-бензолсульфонілоксипіримідин у ї- вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9695 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 5 (1/млн)): 1,21 (6Н, а, 9-6,4Гц), 3,0-3,1 (ІН, т), 3,73 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), « й 7,5-7,7 (БН, т), 8,1-8,2 (2Н, т). ЗзЗ
ІПриклад 161 Отримання с 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триметилбензолсульфонілокси)піримідин 1» Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2,4,6-триметилбензолсульфонілхлоридом (23,Ог, 105ммоль) і одержують 37,7г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триметилбензолсульфонілокси)піримідину у вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8495 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). -і ТН яЯМР (СРСІз, 5 (1/млн)): 1,17 (6Н, а, 9У-6,8Гц), 2,34 (ЗН, 8), 2,67 (6Н, 5) 3,0-3,1 (1ІН, т), 3,73 (ЗН,
Ф 8), 7,00 (2Н, 5), 7,0-7,2 (2Н, т), 7,4-7,5 (2Н, т)
ІПриклад 171 Отримання - 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триізопропілбензолсульфонілокси)піримідину с Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2,4,6-триізопропілбензолсульфонілхлоридом (31,8г, 105ммоль) і одержують 47 1г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2,4,6-триізопропілбензолсульфонілокси)-піримідину у вигляді блідо-жовтих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 8995 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
Ф, ТН о ЯМР (СОСІї, 5 (1/млн)): 1,12 (6Н, а, 9У-6,6Гц), 1,19 (12Н, а, 9-6,8Гц), 1,27 (6Н, а, 9У-7и1Гу), ко 2,8-2,95 (1Н, т), 2,95-3,1 (1Н, т), 3,73 (ЗН, 5), 4,1-4,3 (2Н, т), 7,0-7,1 (2Н, т), 7,20 (2Н, 58), 7,4-7,5 (2Н, т).
ІПриклад 181 Отримання 60 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-метоксибензолсульфонілокси)піримідину
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду р-метоксибензолсульфонілхлоридом (21,7г, 105ммоль) і одержують 39,9г 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-метоксибензолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 9195 (від кількості 65 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину). "ІН ЯМР (СОСІя 5 (1/млн)): 1,25 (6Н, 4, 9-6,8Гц), 3,0-3,2 (1Н, т), 3-,74 (ЗН, 5), 3,88 (ЗН, в), 6,99 (2Н,
ад, 9-2,0, 9,0Гц), 7,0-7,2 (2Н, т), 7,5-7,7 (2Н, т), 8,07 (2Н, аа, 9-2,2, 9,0Гц).
ІПриклад 191 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-хлор-бензолсульфонілокси)піримідину
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду р-хлорбензолсульфонілхлоридом (22,2г, 105ммоль) і одержують 39,9г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-(р-хлорбензолсульфонілокси)піримідину у вигляді безбарвних кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 89 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ТН яЯМР (СОСІЗ, 5 (1/млн)): 1,23 (6Н, а, 9-6,6Гц), 3,0-3,2 (1Н, т), 3,74 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,5-7,7 (АН, т), 8,0-8,1 (2Н, т).
ІПриклад 201 Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2-нітро-бензолсульфонілокси)піримідину
Повторюють процедуру Прикладу 13 з заміною р-толуолсульфонілхлориду 2-нітробензолсульфонілхлоридом (23,3Гг, 105ммоль) і одержують 28,0г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(2-нітробензолсульфонілокси)піримідину у вигляді непрозорих кристалів з наведеними нижче характеристиками. Вихід - 6290 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ТН о ЯМР (СОСІї, 5 (1/млн)): 1,17 (6Н, а, 9У-6,8Гц), 3,0-3,2 (ІН, т), 3,75 (ЗН, 8), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,5-7,6 (2Н, т), 7,7-8,0 (ЗН, т), 8,33 (1Н, аа, 9У-1,7, 8,1Гу).
ІПриклад 211 Отримання 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 196мг (1,8ммоль) М-метилметансульфонаміду, 198мг (1,8ммоль) і-пентоксиду натрію, 7,5мл ацетонітрилу і бб7мг СМ (1,5ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину. Суміш гріють о при 81-82Х протягом 1,5год. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. До охолодженої суміші додають 1Омл води, і водну суміш екстрагують етилацетатом. Етилацетатну частину відділяють і сушать над безводним сульфатом магнію Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією со (колонка УУако Се! С-200, оелюент гексан/«етилацетат (2:11, за об'ємом) і одержують 428мг ча 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину. Вихід - 7595 (від кількості 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину) ре) (Приклад 22) Отримання (2-аміно-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-піримідину їм-
У 25-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і вхідним отвором для газу, вносять,
Зо охолоджуючи льодом, 1,00г (2,7ї1ммоль) ї- 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину і 8 мл ТІФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. у газоподібному амонії. Після завершення реакції до реакційної суміші додають 1їОмл води і водну суміш екстрагують толуолом. Толуольну частину відділяють, « промивають з насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок очищують силікагелевою колонною З с хроматографією (колонка УУако Се! С-200 елюент гексан/(етилацетат (2:11, за об'ємом)) і одержують 0,63г у» 2-аміно-4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину. Вихід - 809 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5о-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідин)-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпі римідину.
ІПриклад 231 Отримання (4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-М-метиламінопіримідину - У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем термометром і крапельною трубкою, вносять 6,00г -І (16,3ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину. У колбу повільно краплями, охолоджуючи льодом додають 5,0бг (65,2ммоль) водного 40905-го (мас) метиламінового розчину. ме) Одержану суміш перемішують год. при тій же температурі і після завершення реакції додають 1бмл води. Водну -1 20 суміш екстрагують з толуолом, толуольну частину відділяють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Висушений матеріал фільтрують і концентрують під зниженим со тиском і отримують 4,81г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5--метоксикарбоніл-2-М-метиламінопіримідину. Вихід - 9790 (від кількості 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-метансульфонілоксипіримідину).
ІПриклад 241 Отримання го 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину
ГФ) У З00-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 8,7г (30,Оммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-карбонілпіримідину, З,0г (30,О0ммоль) о триетиламіну і 150мл толуолу. Суміш у колбі охолоджують до 02 у льодяній ванні і до охолодженої суміші повільно додають 8,46бг (30,0ммоль) трифлуорметансульфонового ангідриду. Одержану суміш витримують для 60 реакції Згод. при тій же температурі і після завершення реакції до реакційної суміші додають 9Омл води. З водної реакційної суміші відділяють рідку органічну частину, яку потім концентрують під зниженим тиском.
Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка МУуако Се! С-200, елюент: гексан/ етилацетат (8:2, за об'ємом)) і одержують 8,46г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину з наведеними нижче бо характеристиками, у вигляді безбарвного масла. Вихід - 749 (від кількості
4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6б-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ІЧ (КВг, см"): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429,1222, 1136, 973, 851
ТН ЯМР (СОСІ», 5 (1/млн)): 1,33 (ЄН, а, 4-6,6Гц), 3,1-3,2(1 Н, т), 3,80 (ЗН, в), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,7-7,8 (2Н, т).
НЕМ5: 422,0585 (теоретичне значення (С46НіАЕАМ2ОБЗ (М')) 422,0560)
ІПриклад 25) Отримання 4-(4-рлуорофеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трирлуорметансульфонілоксипіримідин
У З00-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 2,9г (10,О0ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину, 1,7г (16,вммоль) 70 триетиламіну і бХомл толуолу. Суміш у колбі охолоджують до 02С у льодяній ванні і до охолодженої суміші повільно додають 24г (14,1ммоль) трифлуорметансульфонілхлориду, і одержану суміш витримують для реакції
Згод. при тій же температурі. Після завершення реакції до реакційної суміші додають ЗОмл води і водної реакційної суміші відбирають органічну рідку частину, яку потім концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка УУако Се! С-200, елюент: гексан/(етилацетат (8:2, за 75 об'ємом)) і одержують 2,8г 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину з наведеними нижче характеристиками, у вигляді безбарвного масла. Вихід - 6ббОю (від кількості 4-(4-флуорфеніл 3-2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метоксикарбонілпіримідину).
ІПриклад 26) Отримання 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять З,0г (/ммоль) 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину, 1,45г (10,5ммоль) карбонату калію (від ММако дипуаки Со., Ц4., спеціального сорту) і 14мл бутилацетату. Суміш гріють при 122-125 протягом Згод. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш с 29 охолоджують до кімнатної температури. До реакційної суміші додають 10мл води і 7мл ацетону і органічну рідку Ге) частину відділлють, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищують силікагелевою колонною хроматографією (колонка УМУако Се! С-200, елюент: гексан/етилацетат (5:11, за об'ємом)) і одержують 2и1г 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину у вигляді білих со кристалів. Вихід - 7896 (від кількості ча 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-трифлуорметансульфонілоксипіримідину).
ІПриклад 2171 Отримання ке, 4-(4-фрлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідину че
У 50-мілілітрову скляну колбу, обладнану перемішувачем, термометром і конденсатором флегми, вносять 1,1г (2,5ммоль) 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метоксикарбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину, О,55г - (Б Оммоль) М-метилметансульфонаміду, 0,69г (5,0ммоль) карбонату калію (від УМУако Оипуаки Со., Це,., спеціальний сорт), 0,32г (1,0ммоль) тетрабутиламонійброміду, 20мл толуолу і 5мл води. Суміш гріють при 8590 протягом 28год. під зворотним холодильником і після завершення реакції реакційну суміш охолоджують до « кімнатної температури. До реакційної суміші додають 1Омл води і 7мл ацетону, і органічну рідку частину З т0 відділлють і аналізують рідинною хроматографією високого розрізнення, яка підтверджує одержання 0,бг с 4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метокси-карбоніл-2-(М-метил-М-метан-сульфоніламіно)піримідину. Вихід - 6390 у» (від кількості 4-(4-рлуорфеніл)-6-ізопропіл-5-метокси-карбоніл-2-(р-толуолсульфонілокси)піримідину).
Промислове застосування
Піримідинова сполука, зокрема 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинова сполука, приготовлена згідно 72 3 винаходом, має цінність як інтермедіат для одержання агента, знижуючого холестерин (агент редуктаза
НМО-СоА). Сполука формули (3) може бути перетворена в інгібітор редуктази НМО-СоА використанням процесу, -І описаного (у Публікації заявки на Європейський патент Мо.0521471, Віоога. Мей. Спет., 5, 437 (1997) і у
Заявці Мо.М/О 00/49014). Ці документи включені у цей опис посиланням для пояснення, як сполука формули (3) б або формули (8) може бути перетворена в інгібітор редуктази НМО-СоА, зокрема, у розувастатин або його -І 20 фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, розувастинин кальцію.
ІЧ е)
Claims (1)
- Формула винаходу 52 1. Спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинової сполуки формули (3): о Е (З ке В 60 : ; че ї «Со очне й б5 Ой де К - гідрокарбільна група, в якому проводять такі операції: - реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1): Е 0) М дз ож но І І де ЕК визначено вище, з органічним сульфонілгалогенідом формули (2) ЕБО»БХ, (2) де К' -гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (8802220, (2а) де К визначено вище, і - реакцію одержаного продукту реакції з М-метил-М-метансульфонамідом.2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію гідроксипіримідинової сполуки з органічним сульфонілгалогенідом або з органічним сульфоновим ангідридом і реакцію одержаного в результаті продукту з М-метил-М-метансульфонамідом проводять у присутності основи. сЗ. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гідроксипіримідинову сполуку одержують окисненням ге) дигідропіримідинонової сполуки формули (4): Е но ; с ча . (Се)г. со НМ | ч- ом я і - Н де К визначено вище у п. 1. «4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що дигідропіримідинонову сполуку окиснюють азотною кислотою.5. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що дигідропіримідинонову сполуку одержують реакцією - с ізобутирилацетатного естеру формули (5): (в) ; (5)і» . вроя і де К визначено вище у п. 1, з 4-флуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі -І металу.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що протонною сполукою є протонна кислота.б 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що протонною кислотою є сульфурова кислота. -І 20 8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що сіллю металу є хлорид міді (1).9. Гідроксипіримідинова сполука формули (1): ІЧ е) Е ; п) Ф) іме) М ду ож 60 на М : де К' - гідрокарбільна група.10. Гідроксипіримідинова сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К є алкільною групою з 1-10 атомами 65 карбону, циклоалкільною групою з 3-6 атомами карбону, арилалкільною групою, що має алкільний компонент з 1-3 атомами карбону, або арильною групою.11. Спосіб отримання гідроксипіримідинової сполуки за п. 9, в якому проводять окиснення дигідропіримідинонової сполуки формули (4): Е но с .г. . со отити Н де К - гідрокарбільна група. 19 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що дигідропіримідинонову сполуку окиснюють азотною кислотою.13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що дигідропіримідинонову сполуку одержують реакцією ізобутирилацетатного естеру формули (5): (в) ; (5) вроя де К визначено вище у п. 11, з 4-фрлуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу. с14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що протонною сполукою є протонна кислота.15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що протонною кислотою є сульфурова кислота. о);16. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сіллю металу є хлорид міді (І).17. Дигідропіримідинонова сполука формули (4): Е ше со | м (Се) - -г. со не | ї- отити Н « де К - гідрокарбільна група. ; НІ лові ; Й З18. Дигідропіримідинонова сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що К є алкільною групою з 1-10 атомами с карбону, циклоалкільною групою з 3-6 атомами карбону, арилалкіль-ною групою, що має алкільний компонент з )» 1-3 атомами карбону, або арильною групою.19. Спосіб отримання дигідропіримідинонової сполуки за п. 17, в якому проводять реакцію ізобутирилацетатного естеру формули (5): - (в, ; (5) що БО (22) де К визначено вище у п. 17, з 4-флуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі ш- металу. с 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що протонною сполукою є протонна кислота.21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що протонною кислотою є сульфурова кислота.22. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сіллю металу є хлорид міді (1).23. Спосіб отримання амінопіримідинової сполуки формули (8): Е ; (8)о . іме) 60 мон о в! Ас 65 ре де В - гідрокарбільна група, а кожний з БК' і БК? незалежно є атомом гідрогену, алкільною групою, алкілсульфонільною групою або арилсульфонільною групою, в якому проводять реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки формули (6): ; (6) І мя со м МІ й т де К визначено вище, а Х є атомом галогену або органічною сульфонілоксигрупою, з аміновою сполукою формули (7): Р! (7 Мн те де кожний з В і В? визначено вище.24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що В! є метилом, а В2 є метансульфонілом.25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що реакцію 2-заміщеної піримідинової сполуки з аміновою сполукою проводять у присутності основи. с26. Галогенопіримідинова сполука формули (9): 9 іо) Е , (95) Щи со. - . ще) М | й ге; ря : на м - і - де К - гідрокарбільна група, а Наї - атом галогену.27. Галогенопіримідинова сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що К є алкільною групою з 1-10 атомами карбону, циклоалкільною групою з 3-6 атомами карбону, арилалкільною групою, що має алкільний компонент з 1-3 « дю атомами карбону, або арильною групою. З28. Галогенопіримідинова сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що Наї є атомом хлору. с 29. Спосіб отримання галогенопіримідинової сполуки за п. 26, в якому проводять реакцію 1» гідроксипіримідинової сполуки формули (1): Е ; п) й -І -І (22) М ду ож «со но І І де Е-гідрокарбільна група, з галогенувальним агентом. 22 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що галогенувальним агентом є фосфорний оксихлорид або о тіонілхлорид.31. Органічна сульфонілоксипіримідинова сполука формули (10): іме) 60 б5Е ; (10) ; АЖ, 70 ко,.во: МІ : де кожний з К і К незалежно є гідрокарбільною групою.32. Органічна сульфонілоксипіримідинова сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що К і К' незалежно є алкільною групою з 1-10 атомами карбону, циклоалкільною групою з 3-6 атомами карбону, арилалкільною групою, що має алкільний компонент з 1-3 атомами карбону, або арильною групою.33. Спосіб отримання органічної сульфонілоксипіримідинової сполуки за п. 31, в якому проводять реакцію гідроксипіримідинової сполуки формули (1): Е о) ; М дз ож сч воолч щи ЩІ (о) но І І де К - гідрокарбільна група, со зо з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): В8О»Х, (2) - де К' - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, Ге або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): (0220, (га) ге де К визначено вище. ї-34. Спосіб отримання 2-(М-метил-М-метансульфоніламіно)піримідинової сполуки формули (3): Е (3) ; « но с . сопж ши чо НС МОУ - 9 -І де К - гідрокарбільна група, в якому проводять такі операції: (І) реакцію ізобутирилацетатного естеру формули (5): Ф о в) й і Я со ІЧ е) де К - гідрокарбільна група, з 4-флуорбензальдегідом і сечовиною у присутності протонної сполуки і солі металу; (ІЇ) окиснення продукту операції (1); іФ, (І) реакцію продукту окиснення операції (Ії) з органічним сульфонілгалогенідом формули (2): юю ОХ, (2) де К' - гідрокарбільна група, а Х - атом галогену, або з органічним сульфоновим ангідридом формули (2а): вро 00 (02220, (га) де К визначено вище; (ІМ) реакцію продукту операції (ІІІ) з М-метил-М-метансульфонамідом.35. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що К" є заміщеною або не заміщеною арильною групою.36. Спосіб за п. 1, в якому проводять подальше перетворення сполуки формули (3) у розувастатин або його 65 фармацевтично прийнятну сіль.37. Спосіб за п. 34, в якому проводять подальше перетворення сполуки формули (3) у розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.38. Спосіб за п. 23, в якому проводять подальше перетворення сполуки формули (8) в інгібітор редуктази НМО СоА. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с іо) с їч- (Се) ча і - « но с і» -І -І (22) - 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002042076 | 2002-02-19 | ||
| PCT/JP2002/007129 WO2003006439A1 (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Preparation of aminopyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77678C2 true UA77678C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=37725373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010679A UA77678C2 (en) | 2002-02-19 | 2002-12-07 | A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA77678C2 (uk) |
-
2002
- 2002-12-07 UA UA2004010679A patent/UA77678C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1417180B1 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| AU2002318041A1 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| CN101323597A (zh) | 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法 | |
| EP1578731B1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds | |
| EP3265439B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates | |
| UA77678C2 (en) | A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants) | |
| TWI648254B (zh) | Method for producing pest control agent and intermediate thereof | |
| RU2301801C2 (ru) | Способ получения сульфониламинопиримидиновых соединений (варианты), промежуточные продукты и способы их получения | |
| EP2474536B1 (en) | Process for preparation of pyrimidinylacetonitrile derivatives and intermediates for synthesis thereof | |
| SK285101B6 (sk) | Spôsob prípravy nesymetrickej 4,6-bis (aryloxy) pyrimidínovej zlúčeniny | |
| HK1064384B (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| WO2013115381A1 (ja) | 対称性４，６－ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法 | |
| US10647667B2 (en) | Method for preparing 3-substituted 2-vinylphenyl sulfonates | |
| TW201938529A (zh) | 巰基酚化合物的製造方法及巰基酚化合物的中間體 | |
| HK1137743A (en) | Compounds and processes | |
| HK1080477B (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds | |
| ZA200400214B (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds. |