UA77180C2 - Hiv protease inhibitors - Google Patents
Hiv protease inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA77180C2 UA77180C2 UA20031110768A UA20031110768A UA77180C2 UA 77180 C2 UA77180 C2 UA 77180C2 UA 20031110768 A UA20031110768 A UA 20031110768A UA 20031110768 A UA20031110768 A UA 20031110768A UA 77180 C2 UA77180 C2 UA 77180C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- still
- hydroxy
- phenyl
- methyl
- shi
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims description 7
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 7
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 241001575049 Sonia Species 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims description 3
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims description 3
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 3
- 235000004257 Cordia myxa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000157795 Cordia myxa Species 0.000 claims description 2
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 claims 2
- 101001003186 Oryza sativa subsp. japonica Alpha-amylase/subtilisin inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- 241000801924 Sena Species 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 240000000038 Ziziphus mauritiana Species 0.000 claims 1
- 235000006545 Ziziphus mauritiana Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 claims 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 26
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 description 82
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 73
- -1 isopropynyl Chemical group 0.000 description 59
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 39
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 27
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 22
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 19
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 17
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- RMILXCMZOMROKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenyl)methylamino]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNCCO RMILXCMZOMROKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- GGERGLKEDUUSAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 GGERGLKEDUUSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- UTNMBBISHGXHOT-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-3-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC(CN=[N+]=[N-])=C1 UTNMBBISHGXHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 7
- XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCN1 XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004270 Colocasia esculenta var. antiquorum Species 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 5
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(O)=O IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 4
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 4
- FJWNZTPXVSWUKF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CSCC1C(O)=O FJWNZTPXVSWUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPMVXLODOXMJPQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine Chemical compound CC1(C)CNCS1 IPMVXLODOXMJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 244000145841 kine Species 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylnicotinamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(N)=O JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUSMDIUPKLRNQZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(N)=O PUSMDIUPKLRNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006579 5 or 6-membered monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 2
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 2
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 2
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 2
- 101100209990 Rattus norvegicus Slc18a2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ORFDOJUUDDVASP-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC(CN)=C1 ORFDOJUUDDVASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYCXUZHSKLETQ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl)methanol Chemical compound CCOC1=CC=CC(CO)=C1 PDYCXUZHSKLETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMJGSWNFDZTNZ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1CO GZMJGSWNFDZTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFKLSWIRJUJWKY-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AFKLSWIRJUJWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZHOOAJILNNEV-UHFFFAOYSA-N (3-propoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCCOC1=CC=CC(CN)=C1 FZZHOOAJILNNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- KDOUBUZYGVSSLM-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1CN KDOUBUZYGVSSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLOGTOXFRBJKR-HWKANZROSA-N (e)-2-methylbut-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C(/C)CN PDLOGTOXFRBJKR-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOQYKQZXQCRAGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CNC BOQYKQZXQCRAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylthiazole Chemical compound CC1=CSC(C)=N1 OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 2-(Trimethylammonio)ethanolate Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJDKFPXHQRVMV-HWKANZROSA-N 2-Methyl-2-buten-1-ol Chemical compound C\C=C(/C)CO NEJDKFPXHQRVMV-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVFVGONDMKXEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C(O)=O QCVFVGONDMKXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)F NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC(O)=C1 JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 3-Thiophenemethanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1 BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CN)C=C1 PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 LHKNFPQRVQCNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBRWFZSQFEORX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(Cl)ON=1 MWBRWFZSQFEORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXWQOYPYNPSVRL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-1-benzofuran-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CO2 DXWQOYPYNPSVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCKJFCJIHCHIS-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 NMCKJFCJIHCHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUADWGRLHPTYPI-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NNC(=O)CC1 VUADWGRLHPTYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100038910 Alpha-enolase Human genes 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004480 Bombax malabaricum Nutrition 0.000 description 1
- 244000293889 Bombax malabaricum Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001300938 Brya Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100495845 Caenorhabditis elegans cht-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241001643597 Evas Species 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 201000002531 Karyomegalic interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241001291562 Martes pennanti Species 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 101150096418 Mepe gene Proteins 0.000 description 1
- 241000145847 Moria Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100422515 Mus musculus Stk32c gene Proteins 0.000 description 1
- 241001508687 Mustela erminea Species 0.000 description 1
- 239000010022 Myron Substances 0.000 description 1
- 241001439614 Myron Species 0.000 description 1
- BCMRUWWBHFZNLB-UHFFFAOYSA-N N-fluoro-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound FNCC1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F BCMRUWWBHFZNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100187130 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nim-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920013650 Nysyn Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- 241001189372 Satanas Species 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100109876 Solanum tuberosum SHKA gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003829 Sorghum propinquum Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 240000003834 Triticum spelta Species 0.000 description 1
- 241000145297 Vanni Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- 101100228460 Yersinia enterocolitica gbpA gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUXZVSDDHCTBZ-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)phenyl]methanol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CO)=C1 YTUXZVSDDHCTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 244000213578 camo Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N chloralodol Chemical compound CC(O)(C)CC(C)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical class OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEVMZUUBBOJHFD-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCOC(C)=O VEVMZUUBBOJHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEOYNUHKXVGWFU-UHFFFAOYSA-N mu-oxidobis(oxidonitrogen) Chemical compound O=NON=O SEOYNUHKXVGWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAVUCGRKLPRFCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5,5-dimethyl-4-[(2-methylphenyl)methylcarbamoyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]-2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C)=NC(C)=C1C(=O)NC(C(O)C(=O)N1C(C(C)(C)SC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 QAVUCGRKLPRFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N protheobromine Chemical compound O=C1N(CC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 108700017511 rat Y acceptor Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VBIZUNYMJSPHBH-OQLLNIDSSA-N salinazid Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=N\NC(=O)C1=CC=NC=C1 VBIZUNYMJSPHBH-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940037562 ziana Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід стосується нових сполук які корисні як інгібітори ВІЛ-протеази та застосування таких сполук 2 як антивірусних агентів для лікування ВІЛ-інфікованих осіб. Цей винахід також стосується способів отримання цих сполук та інтермедіатів що є корисними при їх отриманні.This invention relates to novel compounds useful as HIV protease inhibitors and to the use of such compounds 2 as antiviral agents for the treatment of HIV-infected individuals. This invention also relates to methods of obtaining these compounds and intermediates useful in their preparation.
Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) викликає поступове руйнування імунної системи тіла, а також прогресивне погіршання центральної та периферійної нервових систем. Після свого початкового виявлення на початку 1980-х СНІД швидко поширився та зараз досяг епідемічного співвідношення у відносно обмеженому 70 секторі популяції. Інтенсивні дослідження призвели до виявлення відповідального агенту Т-лімфотропічного ретровірусу ІІ людини (НТІМ-ІІІ), зараз більш звичайно відомого як вірус імунодефіциту людини або ВІЛ.Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) causes gradual destruction of the body's immune system, as well as progressive deterioration of the central and peripheral nervous systems. Since its initial detection in the early 1980s, AIDS has spread rapidly and has now reached epidemic proportions in a relatively limited 70 sector of the population. Intensive research led to the identification of the responsible agent, human T-lymphotropic retrovirus II (HTIM-III), now more commonly known as human immunodeficiency virus or HIV.
ВІЛ є членом класу вірусів, відомих як ретровіруси. Ретровірусний геном складається з РНК, яка перетворюється у ДНК зворотною транскрипцією. Ця ретровірусна ДНК далі стабільно інтегрується у хромосому клітини-хазяїна та, застосовуючи реплікативні механізми клітин-хазяїна продукує нові ретровірусні частинки та 12 передає інфекцію до інших клітин. ВІЛ, як виявлено, має конкретну спорідненість до клітин Т-4-лімфоцитів людини, які грають життєво важливу роль у імунній системі організму. ВІЛ-інфекція цих білих клітин крові різко зменшує популяцію цих білих клітин. В кінцевому рахунку імунна система стає неоперативною та неефективною проти різних опортуністичних хвороб, як-то, серед іншого, пневмоцистна пневмонія, саркомаHIV is a member of a class of viruses known as retroviruses. The retroviral genome consists of RNA, which is converted into DNA by reverse transcription. This retroviral DNA is then stably integrated into the chromosome of the host cell and, using the replicative mechanisms of the host cell, produces new retroviral particles and 12 transmits the infection to other cells. HIV has been found to have a specific affinity for human T-4 lymphocyte cells, which play a vital role in the body's immune system. HIV infection of these white blood cells dramatically reduces the population of these white blood cells. Ultimately, the immune system becomes inoperative and ineffective against various opportunistic diseases such as pneumocystis pneumonia, sarcoma, among others.
Капоші, та рак лімфатичної системи.Kaposi, and cancer of the lymphatic system.
Хоча точний механізм утворення та діяльності вірусу ВІЛ не є зрозумілим, ідентифікація вірусу призвела до деякого прогресу у боротьбі з хворобою. Наприклад, ліки азидотимідин (АТ) виявлені як ефективні для інгібування зворотної транскрипції ретровірусного геному вірусу ВІЛ, даючи тим можливість боротьби, хоча і не виліковування, для пацієнтів, уражених СНІД. Пошук лікв що можуть виліковувати або щонайменше забезпечувати поліпшення способів боротьби зі смертельним вірусом ВІЛ продовжується. сAlthough the exact mechanism by which the HIV virus is formed and functions is not understood, the identification of the virus has led to some progress in the fight against the disease. For example, the drug azidothymidine (AT) has been found to be effective in inhibiting the reverse transcription of the retroviral genome of the HIV virus, providing a treatment option, although not a cure, for patients affected by AIDS. The search for drugs that can cure or at least improve ways to fight the deadly HIV virus continues. with
Ретровірусна реплікація звичайно характеризується пост-трансляційним процесингом полі протеїнів. Цей Ге) процесинг супроводжується кодованим вірусом ВІЛ-протеазним ферментомю Це дає повністю розвинені поліпептиди, що далі сприятимуть утворенню та функціонуванню інфекційного вірусу. Якщо цей молекулярний процесинг є пригнічується, то нормальне продукування ВІЛ є обмеженим. Тому, інгібітори ВІЛ-протеази можуть функціонувати як агенти проти вірусу ВІЛ. оRetroviral replication is usually characterized by post-translational processing of poly proteins. This Ge) processing is accompanied by the HIV-protease enzyme coded by the virus. This gives fully developed polypeptides, which will further contribute to the formation and functioning of the infectious virus. If this molecular processing is inhibited, then normal HIV production is limited. Therefore, HIV protease inhibitors may function as agents against the HIV virus. at
ВІЛ-протеаза є одним з трансльованих продуктів гену структурного білку ВІЛ рої. Ця ретровірусна протеаза с зокрема розщеплює інші структурні поліпептиди на дискретних ділянках для вивільнення цих знову активованих структурних білків та ферментів, таким чином призводячи до дієздатності віріонної реплікації. Як таке, -- інгібування ВІЛ-протеази ефективними сполуками може попереджати провірусну інтеграцію інфікованих чаHIV protease is one of the translated products of the HIV structural protein gene. This retroviral protease specifically cleaves other structural polypeptides at discrete sites to release these newly activated structural proteins and enzymes, thus resulting in virion replication efficiency. As such, inhibition of HIV protease by effective compounds may prevent proviral integration of infected cells
Т-лімфоцітгів протягом ранньої фази циклу розвитку ВІЛ-1, а також інгібувати вірусний протеолітичний 3о процесинг протягом його пізньої стадії. Крім того, інгібітори протеази можуть мати переваги як більш підхожі, в довше діючими у вірусі, та менш токсичними, ніж зараз доступні лікию, можливо внаслідок їх специфічності стосовно ретровірусної протеази.T-lymphocytes during the early phase of the HIV-1 development cycle, as well as to inhibit viral proteolytic 3o processing during its late stage. In addition, protease inhibitors may have the advantages of being more suitable, longer acting in the virus, and less toxic than currently available drugs, possibly due to their specificity for the retroviral protease.
Споріднені інгібітори ВІЛ-протеази описано, наприклад, у патенті США Мо5962640, патенті США Мо5932550, « патенті Австралії Мо705193, патентній заявці Канади Мо2179935, Європейській патентній заявці Мо0751145 та - патентній заявці Японії Мо100867489. Інші споріднені інгібітори ВІЛ-протеази описано |К. Мозпітига, еї аї., с Ргосі Майд. Асай Зсі. ОБА, 96, 8675-8680 (1999) та Т. Мітокю, еї аї, У. Меда.Спет., 42, 1789-1802(1999)).Related HIV protease inhibitors are described, for example, in US patent Mo5962640, US patent Mo5932550, Australian patent Mo705193, Canadian patent application Mo2179935, European patent application Mo0751145 and Japanese patent application Mo100867489. Other related inhibitors of HIV protease are described |K. Mozpitiga, ei ai., Rgosi Maid. Asai Zsi. OBA, 96, 8675-8680 (1999) and T. Mitokyu, et al., U. Meda. Spet., 42, 1789-1802 (1999)).
Із» Існуюче лікування ВІЛ-інфікованих осіб сполуками, що інгібують ВІЛ-протеазу, призвело до розвитку мутантних вірусів, що мають протеази, що є резистентними до інгібіторної дії цих сполук. Отже, для того, щоб бути ефективними, нові інгібітори ВІЛ-протеази повинні бути ефективними не тільки проти природних штамів ВІЛ, але повинні також виявляти ефективність проти нових мутантних штамів, що з'явилися і є резистентними до і комерційно придбаних підхожих інгібіторів протеази. Відповідно, необхідна розробка нових інгібіторів, -І націлених на ВІЛ-протеазу у природних та мутантних штамах ВІЛ. з Винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні активності ВІЛ-протеази, формули І: у с ке ще ній ве цк й к ке ня їй еВ С Ж й ще ша ге г щих Я: ак о шу іме) те І бо де:Existing treatment of HIV-infected individuals with HIV protease-inhibiting compounds has resulted in the development of mutant viruses having proteases that are resistant to the inhibitory action of these compounds. Therefore, in order to be effective, new HIV protease inhibitors must be effective not only against natural strains of HIV, but must also show efficacy against new mutant strains that have emerged and are resistant to and commercially available suitable protease inhibitors. Accordingly, the development of new inhibitors targeting the HIV protease in natural and mutant HIV strains is needed. The invention relates to compounds useful in inhibiting the activity of HIV-protease, of the formula I:
В представляє 5- або б-членну моно-циклічну карбоциклічну або гетероциклічну групу, де вказана карбоциклічна або гетероциклічна група є насиченою, частково ненасиченою або повністю ненасиченою та є незаміщеною або заміщеною одним або більше придатними замісниками;B represents a 5- or b-membered mono-cyclic carbocyclic or heterocyclic group, where said carbocyclic or heterocyclic group is saturated, partially unsaturated or fully unsaturated and is unsubstituted or substituted by one or more suitable substituents;
В? представляє заміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, б5 зЗаміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений або незаміщений фенілалкеніл або заміщений або незаміщений фенілалкініл,IN? represents substituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, b5 zSubstituted phenyl, substituted phenylalkyl, substituted or unsubstituted phenylalkenyl or substituted or unsubstituted phenylalkynyl,
22? представляє Н або заміщений або незаміщений С.--Слалкіл;22? represents H or substituted or unsubstituted S.--Slalkyl;
Х представляє ЩЕ я ; де Ку представляє Н або один або більше придатних замісників паж таль Енея І її вели 7 представляє 5, О, 50, 505, СН» або СЕН;X represents STILL I ; where Ku represents H or one or more suitable substituents of Aeneas and its lead 7 represents 5, О, 50, 505, СН» or СЕН;
К представляє Н або заміщений або незаміщений С.-С,алкіл 70 В", 25, 25 та КЕ" незалежно вибрані з групи: Н або С.-Свалкіл; а 28 та ЕВ незалежно вибрані з групи: Н галоген Сі-Слаліфатична група або С.4-Слгалогензаміщена аліфатична група; де будь-який з вказаних заміщених алкілу, алкенілу або алкінілу заміщено одним або більше придатними замісниками за умови, що вказані 5- або 6б--ленні моно-циклічні гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил містять щонайменше два гетеро атоми, коли Б ? представляє заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений або незаміщений фенілалкеніл або заміщений або незаміщений фенілалкініл; або за умови, що вказані алкільна, алкенільна або алкінільна частини з вказаних заміщених фенілалкілу, фенілалкенілу або фенілалкінілу, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген або кето; або за умови, що вказані заміщені феніл або фенільна частина з вказаних заміщених фенілалкілу, фенілалкенілу або фенілалкінілу заміщено одним або більше придатними замісниками, що не є галогеном або метилом.K represents H or substituted or unsubstituted C.-C, alkyl 70 B", 25, 25 and KE" independently selected from the group: H or C.-Svalkyl; and 28 and EB are independently selected from the group: H halogen C-Saliphatic group or C.4-Shalogen substituted aliphatic group; where any of the indicated substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl is substituted by one or more suitable substituents, provided that the indicated 5- or 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, or heteroaryl contain at least two hetero atoms, when B? represents substituted phenyl, substituted phenylalkyl, substituted or unsubstituted phenylalkenyl, or substituted or unsubstituted phenylalkynyl; or provided that said alkyl, alkenyl or alkynyl part of said substituted phenylalkyl, phenylalkenyl or phenylalkynyl is substituted with one or more substituents selected from the group: halogen or keto; or provided that said substituted phenyl or the phenyl portion of said substituted phenylalkyl, phenylalkenyl or phenylalkynyl is substituted with one or more suitable substituents other than halogen or methyl.
Представлений винахід стосується сполук нижченаведеної формули І та їх проліків, фармацевтично активних метаболітів та фармацевтично прийнятних солей та сольватів, що інгібують протеазу, кодовану вірусом с імунодефіциту людини (ВІЛ) типу 1 (ВІЛ-1) або типу 2 (ВІЛ-2), а також їх мутантними штамами. Ці сполуки є (У корисними при лікуванні інфекції ВІЛ та лікуванні синдрому набутого імунодефіциту (СНІД). Сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтичні композиції представленого винаходу можна використовувати поодинці або у комбінації з іншими антивірусними засобами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами.The present invention relates to compounds of the following formula I and their prodrugs, pharmaceutically active metabolites and pharmaceutically acceptable salts and solvates that inhibit the protease encoded by human immunodeficiency virus (HIV) type 1 (HIV-1) or type 2 (HIV-2), and as well as their mutant strains. These compounds are useful in the treatment of HIV infection and the treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The compounds, their pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions of the present invention may be used alone or in combination with other antiviral agents, immunomodulators, antibiotics, or vaccines.
Сполуки представленого винаходу можна також перетворити у проліки, дериватизацією звичайними способами. оCompounds of the present invention can also be converted into prodrugs by derivatization by conventional methods. at
Розкриті способи лікування СНІД, способи лікування ВІЛ-інфекції та способи інгібування ВІЛ-протеази. ее)Methods of treatment of AIDS, methods of treatment of HIV infection and methods of inhibition of HIV protease are revealed. ee)
Згідно з використовуваною у рівні техніки домовленістю сх використовують тут у структурних формулах - для позначення зв'язку, що є точкою приєднання групи або заміснику до серцевинної або каркасної структури. ї-According to the convention used in the prior art, сх is used here in structural formulas to denote a bond that is the point of attachment of a group or substituent to the core or framework structure. uh-
Як це використано тут, термін "аліфатичний" репрезентує насичений або ненасичений вуглеводень з лінійним 32 або розгалуженим ланцюгом що містить від 1 до 10 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або - заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Термін "аліфатичний" охоплює алкіл, алкеніл та алкініли.As used herein, the term "aliphatic" represents a saturated or unsaturated straight-chain or branched-chain hydrocarbon containing from 1 to 10 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents as described below. The term "aliphatic" includes alkyl, alkenyl and alkynyl.
Як це використано тут, термін "алкіл" репрезентує насичений або ненасичений вуглеводень з лінійним або « розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Типові алкільні замісники включають, але без о) с обмеження, метил (Ме), етил (ЕЮ, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, тощо. Термін "нижчий алкіл" "» стосується алкілу, що містить від 1 до 6 атомів карбону. " Термін "алкеніл" репрезентує насичений або ненасичений вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон, і має 2-10 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Типові - алкенільні замісники включають, але без обмеження, етеніл, пропеніл, бутеніл, аліл, пентеніл тощо -І Термін "алкініл" репрезентує насичений або ненасичений вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить один або більше потрійних зв'язків карбон-карбон, і має 2-10 атомів карбону, які можуть - бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. АлюнільнаAs used herein, the term "alkyl" represents a straight or branched chain saturated or unsaturated hydrocarbon containing from 1 to 10 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents as described below. Typical alkyl substituents include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Eu, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.) The term "lower alkyl" refers to an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms." The term "alkenyl" represents a saturated or unsaturated hydrocarbon with a straight or branched chain containing one or more carbon-carbon double bonds, and having 2-10 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by one or more by suitable substituents described below.Typical alkenyl substituents include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, allyl, pentenyl, etc. -I The term "alkynyl" represents a saturated or unsaturated hydrocarbon with a straight or branched chain containing one or more triple carbon-carbon bonds, and has 2-10 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below.
Го! 20 частина може також мати один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон. Типові алкінільні замісники включають, але без обмеження етиніл, бутиніл, пропініл (пропарпл) ізопропініл, пентиніл, гексиніл тощо. ме, Термін "карбоциклічний" репрезентує насичену, частково насичену або повністю ненасичену (ароматичну) циклічну вуглеводневу групу, що містить від З до 14 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, що описані тут нижче. Термін "карбоциклічний" охоплює моно-, ди- 29 та три-циклічні насичені, частково насичені або повністю ненасичені вуглеводневі групи наприклад, циклоалкіл,Go! The 20 moiety may also have one or more carbon-carbon double bonds. Typical alkynyl substituents include, but are not limited to, ethynyl, butynyl, propynyl (proparpl), isopropynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. me, The term "carbocyclic" represents a saturated, partially saturated, or fully unsaturated (aromatic) cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 14 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents described hereinbelow. The term "carbocyclic" includes mono-, di- and tri-cyclic saturated, partially saturated or fully unsaturated hydrocarbon groups such as cycloalkyl,
ГФ) циклоалкеніл та арили. Термін "карбоциклічний" також охоплює ди- та три-циклічні вуглеводневі групи, які містять будь-які комбінації кільцевих частин, що є насиченими, частково насиченими або повністю ненасиченими де (ароматичними). Частково насичені карбоцикли включають наприклад, дигідро-арени (наприклад, інданіл) або тетрагідро-арени (наприклад, тетрагідронафталін), де будь-яке одне або більше з місць насичення можуть 60 існувати у будь-якій кільцевій частині карбоциклу.HF) cycloalkenyl and aryl. The term "carbocyclic" also encompasses di- and tri-cyclic hydrocarbon groups that contain any combination of ring moieties that are saturated, partially saturated, or fully unsaturated where (aromatic). Partially saturated carbocycles include, for example, dihydro-arenes (eg, indanyl) or tetrahydro-arenes (eg, tetrahydronaphthalene), where any one or more of the saturation sites can exist in any ring part of the carbocycle.
На додаток зрозуміло, що зв язування між будь-якою ди- або три-циклічною карбоциклічною групою та будь-яким іншим замісником або змінною складовою групою може бути на будь-якій придатній позиції карбоциклу. Термін "карбоциклічно-аліфатична" група охоплює аліфатичні групи, що мають карбоциклічний замісник (наприклад фенілметил-(бензил), фенілетил-, циклопропілметил-, тощо) де їх карбоциклічна частина та бо аліфатична частина можуть бути незалежно заміщеними одним або більше придатними замісникамиIn addition, it is understood that the bond between any di- or tricyclic carbocyclic group and any other substituent or variable constituent group may be at any suitable position of the carbocycle. The term "carbocyclic-aliphatic" group covers aliphatic groups having a carbocyclic substituent (eg, phenylmethyl-(benzyl), phenylethyl-, cyclopropylmethyl-, etc.) where the carbocyclic part and the aliphatic part may be independently substituted with one or more suitable substituents
"Циклоалкіл" репрезентує групу що містить неароматичні моноциклічні, дициклічні або трициклічні вуглеводні що містять від З до 14 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Типові циклоалкіли включають моноциклічні кільця, що мають 3-8 атомів карбону, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо."Cycloalkyl" represents a group containing non-aromatic monocyclic, dicyclic or tricyclic hydrocarbons containing from 3 to 14 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below. Typical cycloalkyls include monocyclic rings having 3-8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
Ілюстративні приклади циклоалкілів включають такі:Illustrative examples of cycloalkyls include the following:
Коня сина ох сотня Квт пехе ши ку сх ух ут дна МЕ: ШЕ ї У ? Ї ЩЕ Б зміна ви ША ШИМИ ЯSon's horse oh hundred Kvt pehe shi ku sh uh ut dna ME: SHE yi U ? Y SCHE B change you SHA SHYMY I
Ен ще Ди дню то гг есев МН сі ЕЕ ре пав М ср аа лезіEn still Day day then gg essays MN si EE re pav M sr aa lezi
ТИНИ хо НЕ м ДО ще 70 ріс й сг т Я ре я В як вTYNY ho NE m TO another 70 ris y sg t I re I V as in
ТЯ ий ша "Циклоалкеніл" репрезентує групу, що містить неароматичні моноциклічні, дициклічні, або трициклічні вуглеводні, що містять від 4 до 14 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче та містити щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон. Типові моноциклічні циклоалкеніли включають групи, що мають 4-8, переважно 5-6 атомів карбону, як-то циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. Ілюстративні приклади циклоалкенілів включають такі: Й Що І дич хевиани ще .. сій а й т й.The term "Cycloalkenyl" represents a group containing non-aromatic monocyclic, dicyclic, or tricyclic hydrocarbons containing from 4 to 14 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by one or more suitable substituents described below and contain at least one double bond carbon-carbon bond. Typical monocyclic cycloalkenyls include groups having 4-8, preferably 5-6 carbon atoms, such as cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and the like. Illustrative examples of cycloalkenyls include the following:
МОЗ с У Кк: зо тр ще г хе й не Я іє с НЕ Я. щі ще Е вк чем ВікоMOZ s U Kk: zo tr sce g he y ne I ie s NE I. schi sce E vk chem Viko
Ех Я ек ка жо ТЕ і ж Берн й ще сві ясї доки хек з ве пло ші се Ж рих ПИЙ таEh Ya ek ka zho TE i z Bern and still swi yasii until hek z ve plo shi se Z ryh DRINK and
Й х ж мн рда й с ди, Мн НЕ ета тиY x h mn rda and s di, Mn NE eta ti
Би Ге) "Арил" репрезентує групу, що містить ароматичний, моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить від б до 18 кільцевих атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Ілюстративні приклади арилів включають такі: (ав)Bi He) "Aryl" represents a group containing an aromatic, monovalent monocyclic, dicyclic, or tricyclic radical containing from b to 18 ring carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below. Illustrative examples of aryls include the following: (av)
ГаленGalen
Я ще ЗЕ сI still have ZE c
Ше рей сля «ннлау: зншх щі я іт я Е й : Мет ней НЕ двкесоя а пе со ЗВ -к --оЕЯ ше ій й і: «-- гг р жан: мя Як ах т: я п сн Мо 1 ' Я ма У зх я сля БЕ злі рт ДиняShe rey slya "nnlau: znshh shchi i it i E y : Met ney NE dvkesoya a pe so ZV -k --oEYA she ii y i i: "-- gg r zan: mya Yak ah t: I p sn Mo 1 ' I ma U zh I slya BE zli rt Melon
Е; І. ск со Б Е У! сля ЗIS; I. sk so B E U! from Z
Я яке ЗК й Ше: с Ї Її В Я Е -I what ZK and She: s Y Her V I E -
Маси 0 са ан соя Ен Те ; 5Masses 0 sa an soya En Te ; 5
У рн о Н як в пе я, Б и нт я» во т. В й Алея м ж інанни М ее о Бе а до -U rn o N as v pe i, B i n t i" in t. V y Aleya m zh inanna M ee o Be a do -
ТЕ 7 Ез щеTE 7 Ez more
Термін "карбоциклічний" також охоплює змішані ди- та три-циклічні циклоалкіли/циклоалкеніли/арили, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче.The term "carbocyclic" also includes mixed di- and tri-cyclic cycloalkyl/cycloalkenyl/aryl, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below.
Ілюстративні приклади таких змішаних ди- та трициклічних груп включають такі: «Illustrative examples of such mixed di- and tricyclic groups include the following:
Я ек ТЕ т я ла: "віх 70 ой с Й плен с лин зей - - шт З с г за о КЕ Й: дя ВИНА же ще СК осьтессзня ІЙI ek TE t ia la: "veh 70 oi s Y plen s lin zey - - sht Z s g za o KE Y: dya VYNA same SK ostessesznia IY
ЩА лев со Не я ік З ів пк: ОК В нки йЧА lev so Ne я ik Z iv pk: OK V nki y
СЯ см зе за й ; З 2 ї. й с і: од чеажлх Не а я ви ор с ШЕ ха и М сс фени Он Як Б сад що тв ша Рідне йSYA sm ze za y ; From the 2nd y s i: od cheazhlh Not a I you or s SHE ha y M ss feny On How B garden that tv sha Native and
Ше МИ; ' вк Дай я Тех С еф - г; ДЕ 3 В і Кох Б й р - | РІЗІ С НеЕВ сЗДх з нWhat are we; ' vk Give me Teh S ef - g; DE 3 V and Koch B and r - | RIZI S NeEV sZDh from n
ШЕ р кв хг С осВИЙШ р кв хг С Асвый
Зрозуміло, що зв'язування або заміщення будь-якої ди-циклічної або три-циклічної карбоциклічної або (ее) гетероциклічної групи, описаної тут, може бути у будь-якій придатній позиції на будь-якому кільці. о Ілюстративні приклади такого зв'язування у змішаних ди- та три-циклічних карбоциклічних групах включають такі: іме) 60 б5It is understood that the attachment or substitution of any di-cyclic or tri-cyclic carbocyclic or (ee) heterocyclic group described herein can be in any suitable position on any ring. o Illustrative examples of such bonding in mixed di- and tri-cyclic carbocyclic groups include the following: име) 60 b5
КЕ я Сон у Ріг Уж с. я Ер гян Гей й зенвкнті: де йKE I Dream in the Horn Uzh s. I Er gyan Gay and zenvknti: where and
Ес ще Ши зон есоеифе 0 вдткт ШЕ сеть Й іже ЕЕ, Я сік ВІ ти я. усе лі СИ Е са - ис яз : се: се ї НЕ лих НІ есе В ше лось т тісті КЕ ДО ри Я сссае Як :ї са сл ка . и як ПО МОХ ся ее Ку КЕ де й й Еш зах с вEs still Shi zone esoeife 0 vdtkt SHE set Y izhe EE, I juice VI you I. everything li SY E sa - isyaz : se: se i NE lyh NI ese V she los t testi KE DO ry I sssae How :i sa sl ka . and as PO MOH sia ee Ku KE de and and Esh zah s v
І ПУН ЕН їй зані хм с ВиБкиЯ ж г тищі дея аю ее и А ій вер їгоя й жкеруие р я АНІ кратне п: Я г Ні сн ТЕ до снасть де: ій і у тв ох: хайеть пед наа ей денс Ди не ше ть Й с ю й ши жк. ше ше ше ше ще я соI PUN EN her zani hms VyBkiYa zh g tyschi deya ayu ee and A ii ver igoya and zhkeruie r ya ANI multiple p: I g Ni sn TE do snast de: ii i ut tv oh: hayet ped naa ey dance Di ne she t Y s yu y shi zhk. heh heh heh I'm so
Зеш: шибки и Же райко ей о й щи бе й У сZesh: windows and Zhe rayko ey o and shby be and U s
ЕВ ке ї о Тих т ОН ломи ан я ХВАТ шило п Кая ВТК вн ше пе я Й Кехй нан шо рен хмEV ke i o Tikh t ON lomy an i ХВАТ silo p Kaya VTK vnshe pe i Y Kehy nan sho ren hm
Ще. те ко ЩЕ АКТ пий з а г. Й Ше я "й сни ЕКБою соді ян де чи дес с їв о рії не я Ж ких іс 4 я шо іст в м ях ж і осонййй ств ода соди ЕВ о у ся С с - т Ся і неMore. te ko SCHE ACT drink z a g. Y She i "y sny EKBoy sodi yan de or des s s yiv o ryi not I Ж kikh is 4 I sho ist v m myah z i osonyyy st oda sodi EV o u sia S s - t Xia and no
Шо т ще Як з Е Р. ше х ШІ ЩеSho t more As with E R. she x SHI More
Шов Є ель Й ще Ї і і їй КЕ. ЩЕShov Ye el And also Yi and and her KE. MORE
ОМ СМ Й Пл, хан уні. ЛИЙ щеOM SM Y Pl, khan uni. RAIN more
Ей ТЕ ще х СЯ пий Уа зоре Ноя шо ші ами С зожстнЙ Як нні нклслеен ЕЕ ех І зе. весні: ха (ЩІ І дкHey TE still x SYA drink Ua zore Noya sho shi ami S zozhstnY How nni nklsleen EE eh I ze. in the spring: ha (SHHI I dk
Кк сс К я 5 в снKk ss K i 5 in sn
ЗИ шк (о) де ВЕ! представляє будь-який придатний замісник.ZY shk (o) de VE! represents any suitable substituent.
Термін "гетероциклічний" репрезентує насичену, частково насичену, або повністю ненасичену (ароматичну) циклічну групу, що містить від З до 18 кільцевих атомів і включає від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру та може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, що о описані тут нижче. Термін "гетероциклічний" охоплює моно-, ди- та три-циклічні насичені, частково насичені, о або повністю ненасичені гетероатомо-вмісні циклічні групи; наприклад, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл та гетероарил. Термін "гетероциклічний" також охоплює ди- та три-циклічні групи, які містять будь-яку комбінацію -- кільцевих частин, що є насиченими, частково насиченими, або повністю ненасиченими (ароматичними). ряThe term "heterocyclic" represents a saturated, partially saturated, or fully unsaturated (aromatic) cyclic group containing from 3 to 18 ring atoms and including from 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and may be unsubstituted or substituted by one or more substitutes that are described here below. The term "heterocyclic" includes mono-, di- and tri-cyclic saturated, partially saturated, o or fully unsaturated heteroatom-containing cyclic groups; for example, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, and heteroaryl. The term "heterocyclic" also encompasses di- and tri-cyclic groups that contain any combination of ring moieties that are saturated, partially saturated, or fully unsaturated (aromatic). rya
Частково насичені гетероцикли включають, наприклад, дигідрогетероарени (наприклад, дигідроіндол) абоPartially saturated heterocycles include, for example, dihydroheteroarenes (eg, dihydroindole) or
Зо тетрагідро-гетероарени (наприклад тетрагідрохінолін), де будь-яке одне або більше місць насичення можуть - існувати у будь-якій кільцевій частині гетероциклу. На додаток, зрозуміло, що зв'язування між будь-якою ди- або три-циклічною гетероциклічною групою та будь-яким іншим замісником або змінною складовою може відбуватися у будь-якій придатній позиції гетероциклу (тобто, нема обмежень, щоб замісник або змінна складова « повинні бути зв'язані з гетероатомо-вмісною складовою ди- або три-циклічної гетероциклічної групи). Термін - 70 "гетероциклічно-аліфатична" група охоплює аліфатичні групи, що мають гетероциклічний замісник (наприклад, с піридилметил-, тіазолілметил-, тетрагідрофуранілметил-, тощо) де їх гетероциклічна складова та аліфатична "» складова можуть бути незалежно заміщеними одним або більше придатними замісниками. п . . - - . - . - "Гетероциклоалкіл" репрезентує групу, що містить насичений моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 3-18 кільцевих атомів і включає 1-5 гетероатомів, вибраних з нітрогену, - 45 оксигену та сульфуру, та може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Ілюстративні приклади гетероциклоалкілів включають, але без обмеження, азетидиніл, -І піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тетрагідро-2Н-1,4-тіазиніл, тетрагідрофурил, з тетрагідропіраніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, азадицикло!З,2,октил, азадицикло!З,3,1|ноніл, азадицикло!|4,3,Ф|ноніл,From tetrahydro-heteroarenes (for example, tetrahydroquinoline), where any one or more saturation sites can exist in any ring part of the heterocycle. In addition, it is understood that the linkage between any di- or tricyclic heterocyclic group and any other substituent or variable component may occur at any suitable position of the heterocycle (ie, there is no restriction that the substituent or variable component " must be connected to a heteroatom-containing component of a di- or tricyclic heterocyclic group). The term - 70 "heterocyclic-aliphatic" group covers aliphatic groups having a heterocyclic substituent (eg, with pyridylmethyl-, thiazolylmethyl-, tetrahydrofuranylmethyl-, etc.) where their heterocyclic component and aliphatic "" component may be independently substituted with one or more suitable substituents "Heterocycloalkyl" represents a group containing a saturated monovalent monocyclic, dicyclic, or tricyclic radical containing 3-18 ring atoms and including 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, - 45 oxygen and sulfur, and may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below. Illustrative examples of heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, -I pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydro-2H-1,4-thiazinyl, tetrahydrofuryl , with tetrahydropyranyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-oxathiolanyl, 1,3-oxathianyl, 1,3-dithianyl, azadicyclo!3,2,octyl, azadicyclo! With,3,1|no nil, azadicyclo!|4,3,F|nonyl,
Ге | 20 оксадицикло|2,2,1)гептил, 1,5,9-триазациклододецил, тощо. Ілюстративні приклади гетероциклоалкіли включають такі: (42) іме) 60 б5 пк сах її 7; звів ха ї 1 ца СЕ :одівнійнийнк: й я хи ЙGe | 20 oxadicyclo|2,2,1)heptyl, 1,5,9-triazacyclododecyl, etc. Illustrative examples of heterocycloalkyl include the following: (42) ime) 60 b5 pk sah her 7; zviv ha yi 1 tsa SE :odivniyniynk: y i hai Y
КТ -і З кій я са за Є й ве сі хехій кр Б ЙKT -i Z kiy i sa za E y ve se hekhii kr B Y
Ще Я ЩО вокнй ин -ий ке й й де | з : ШЕ ОН А с з Й М лини Й т. я ко дит к.е ЗИ Н в й ї. сі в-е вся У, М 1. -- с ЕК ей шия ко дн Сн ; йти ТЯ З не ТЕ се дай ЖЕ Я г: ЗЕ ня това сшкей січ ї тні ди ренти ве В: ж їз МА Шк,I still have a different window z: SHE ON A s z Y M lyny Y t. i ko dit k.e ZY N v y i. si v-e all U, M 1. -- s EK ey neck ko dn Sn ; go TYA Z ne TE se give JE I r: ZE nya tova sshkei sich i tni direnty ve B: z iz MA Shk,
Щ- я : я ще щі реч с: їх птн і я сій Й З Я. Кит й гскувкне р Не А Б ж ЗЕ, ЕЕ я г вн Бі Тя Кай : срт пров ззведятик зов ре я я ша ї М Дука Кт, КЕ днднм 7 ч бан сесьс «НИЩІНИЙSh- i: I am even more shreh s: ih ptn and i siy Y Z Y. Kit y gskukvkne r Ne A B zh ZE, EE i g wn Bi Tya Kai: srt prov zzvedyatik zvor re i i sha yi M Duka Kt, KE dndnm 7 h ban sess "NISCHINY
ЩК й Се тИщ Я ШЕ. зна с ; іа ке ВЕ: І ке жо ще ; с. са ШЕ ж ре А Я - -я са си. Б най ЗИ, Е її. у сясеі Бере с я З щі, ДИН НЕ З : А са Гї а ТК а ро т й Я і т с ШЕ НЕ сна ши ов Мен Шк яSHK and Se tYsh I SHE. zna s ; ia ke VE: And ke jo still ; with. sa SHE same re A I - -I sa si. B nai ZY, E her. in syasei Bere s i Z shchi, DYN NOT Z : A sa Gi a TK a ro t y I i t s SHE NE sna shi ov Men Shk i
Мих: ОМ Бо кети ях ОНИ ж МИ х З ще М, и й їх ак Ії вл ак, що Е З хз роя що ШЕ, Тл, я ЛШ х " те тв пдв гій Яр св штнрх в ї, ся Я с ій т ск . ух с дено зн НК, ще Же тити че "й ї Ї Е г сяк ре не - Ай не ЕЕ чл я бе "ие сет: зридр З Я п щй С де ія сл гене оMykh: OM Bo kety yah THEY same WE x Z still M, i and their ak Ii vlak ak that E Z khz roya that SHE, Tl, I LSH x " te tv pdv gyi Yar sv shtnrh v i i, sia I s iy t sk . uh s deno zn NK, still Zhe tity che "i yi İ E g syak re ne - Ai ne EE chl ia be "ie set: zridr Z I p shchy S de iya sl gene o
Шев ШЕ З ж, а Б; Ці : Т оShev SHE Z same, and B; These: T o
Я Полем Зх ск НИ одЕ я В с й, 1 зн Ед в 25 Я ПО ОМ бе сих с нео й та йо са Гл ей 29 й ре еВ о ето ей - Ж р один те ДЕ, сет 00 ВО з Же і ши шиI Polem Zhsk NI odeE i V s y, 1 zn Ed v 25 I PO OM be syh s neo y ta yo sa Gle ey 29 y re eV o eto ey - Z h r od te DE, set 00 VO with Zhe i sy shi
Сем ве В Б, з св Е х со д 7 Ср гра:х Яке си нак ей і : і як М Ж де К представляє Н, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І, а зв'язок, позначений як ї- зн йфуденя , репрезентує зв'язування з будь-якою поверхнею ди-циклічного угрупування (тобто, ендо або екзо). чаSem ve V B, z sv E x so d 7 Sr gra:x What is the meaning of: and how M Z where K represents H, alkyl, hydroxyl or represents the compound of formula I, and the bond marked as yfudenya , represents binding to any surface of the dicyclic group (ie, endo or exo). Cha
Термін "гетероциклоалкеніл" репрезентує неароматичний, моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 4-18 кільцевих атомів і може включати від 1 до 5 гетероатомів вибраних з нітрогену, оксигсену та сульфуру та може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше придатними « замісниками, що описані нижче, і містить щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон або один подвійний зв'язок карбон-гетероатом. Типові моноциклічні гетероциклоалкеніли включають групи, що мають 4-8, переважно т с 5-6 кільцевих атомів. Ілюстративні приклади гетероциклоалкенілів включають, але без обмеження, ч» дигідрофурил, дигідропіраніл, ізоксазолініл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тощо. Ілюстративні приклади " гетероциклоалкенілів включають такі: -і -і - (ее) (42) іме) 60 б5The term "heterocycloalkenyl" represents a non-aromatic, monovalent monocyclic, dicyclic, or tricyclic radical containing 4-18 ring atoms and may include 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur and may be unsubstituted or substituted with one or more suitable "substituents" , described below, and contains at least one carbon-carbon double bond or one carbon-heteroatom double bond. Typical monocyclic heterocycloalkenyls include groups having 4-8, preferably 5-6 ring atoms. Illustrative examples of heterocycloalkenyls include, but are not limited to, dihydrofuryl, dihydropyranyl, isoxazolinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, and the like. Illustrative examples of "heterocycloalkenyls" include the following: -i -i - (ee) (42) ime) 60 b5
БЕ ся са тр": жк за па ай Я 4: ; Дещо: Її; І зі - ШЕ; тій ана г: Ж ств й Я гЕ ярі дуть чий я ві ; " М; лк й с Бах ЩЕ со Що оелий ле ря ща ча рис І: М на ее щй що ЩО о Яна з Я» їх днBE sya sa tr": zhk za pa ay I 4: ; Something: Her; I zi - SHE; tiy ana g: Zh stv y I gE yari dut chii i vi ; " M; lk y s Bach SCHE so So oelyy le rya scha cha rys I: M na ee schy scho SCHO o Yana z I" their days
Худ елнм деHud elnm de
Кая р. Б едет Н пох тре: пятьKaya r. B edet N poh tre: five
ДК: . ЗЕ с Я й і - як з5Я І - ї у ва р ре й с й 1 їх Як : Е Це де с КН тв : т, т вх ой й одні й ж кі І як м)DK: . ZE s I y i - as z5Y I - y u va r re y s y 1 ih As : E This is where s KN tv : t, t bhoy y odni y zh ki And as m)
І ще чі ше ж с ссяйAnd more often than not
Як Н.Я ее св й сей я КУ т т; з Голи ін СІЯ: сій орі ЙAs N.Ya ee sv y sei KU t t; from Gola etc. SIYA: Siy ori Y
Я: зе ет а ШЕ лек ТЕН ст й : сх, с не з Й ще Я щі Бу х й же г СВК. с ке пів я лийI: ze et a SHE lek TEN st y : skh, s ne z Y sce I schi Bu h y same g SVK. s ke piv i lyy
Ян кр ре Е ГИ Ох яке а етКр чіЙ Х війт Є.Jan kr re E GY Oh what a etKr chiY X viit E.
Ще я Що ресо Кей; Ще УЕ Й пай чт чих о га р ще 1Я "й за смStill I What reso Kay; More UE Y pai cht chih o ha r more 1Я "y per sm
Бл зе ня Ге)Fool Ge)
Я ча я ! ух с ЧИ , Неси де К представляє Н, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І. со "Гетероарил" репрезентує групу, що містить ароматичний моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 5-18 кільцевих атомів, включаючи від 1 до 5 гетероатомів вибраних з 87 нітрогену, оксигену та сульфуру та може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше придатними М замісниками, що описані нижче. Як це використано тут, термін "гетероарил" також охоплює М-оксидне похідне 32 (або М-оксидні похідні, якщо гетероарил містить більше одного нітроген так, що може бути утворено більше ї- одного М-оксидного похідного) нітрогено-вмісних гетероарилів, описаних тут. Ілюстративні приклади гетероарилів включають, але без обмеження, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, бензо|Б|гієніл, « нафтої|2,3-б)гіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіеніл, індолізиніл, ізоіндоліл, - індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксіалініл, хінзолініл, с бензотіазоліл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, "» фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, та феноксазиніл. " Ілюстративні приклади М-оксидних похідних гетероарилу включають, але без обмеження, піридил-М-оксид, піразиніл-М-оксид, піримідиніл-М-оксид, піридазиніл-М-оксид, триазиніл-М-оксид, ізохіноліл-М-оксид, та хіноліл-М-оксид. Наступні приклади гетероарилів включають такі угрупування: - і - і - (ее) «2 ко бо б5 зникав ке й й її Ілля, НК 4 . са . ВYa cha ya! ух с ЧИ , Nesy where K represents H, alkyl, hydroxyl or represents a compound of formula I. co "Heteroaryl" represents a group containing an aromatic monovalent monocyclic, dicyclic, or tricyclic radical containing 5-18 ring atoms, including from 1 to 5 heteroatoms selected from 87 nitrogen, oxygen and sulfur and may be unsubstituted or substituted with one or more suitable M substituents described below. As used herein, the term "heteroaryl" also encompasses the M-oxide derivative 32 (or M-oxide derivatives if the heteroaryl contains more than one nitrogen so that more than one M-oxide derivative can be formed) of the nitrogen-containing heteroaryls described here. Illustrative examples of heteroaryls include, but are not limited to, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, benzo|B|hyenyl, "naphthoic|2,3- b) gianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, - indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxyalinyl, quinzolinyl, c benzothiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydroquinolinyl, cinolinyl, pterylidinyl, betazolinyl, carba- carbolinyl, "» phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl. " Illustrative examples of heteroaryl M-oxide derivatives include, but are not limited to, pyridyl-M-oxide, pyrazinyl-M-oxide, pyrimidinyl-M -oxide, pyridazinyl-M-oxide, triazinyl-M-oxide, isoquinolyl-M-oxide, and quinolyl-M-oxide. The following examples of heteroaryls include the following groupings: - and - and - (ee) «2 ko bo b5 zazhav ke y yye Ilya, NK 4 . with IN
ЕЕ с кіетенсь Й зх г ее В хншвнех рон с) м т Е: ЩЕ ще деектитьнях а се т - ся прах ід з в в й ще, То й ще ці ший ех Же де їй й Бу Зх Я Я и Сп: я й я зе Що. МК: З. ЩЕ не т З ЦЕ не ЩЕ галь ЗД се н яакя Вис я нам і Те М На Я -- Низ ееEE s kietens Y zh g ee V khnshvneh ron s) m t E: ШЭ more deektitnyah a se t - sya prah id z v v y sech, And also these shiy eh Zhe de ila y Bu Zh I I i Sp: i and I ze What. MK: Z. Not yet Z TSE not yet gal ZD se n yaakya Vis i nam i Te M Na I -- Niz ee
Це Я сн сх в. Те код ворс. ке я і ЗThis is I sleep sleep in. That is the pile code. ke me and Z
Б ж К г яри кт, ОД я Не ЖЕ Ме ще : тес з Ше ж от їж м І йB zh K g yar kt, OD i Ne JHE Me sce: tes z She zh ot izh m I y
РЕЯ лиAre you Rhea?
ТІ Ж Ке адже кою и ой Шо Дичко Баня З, пTHE SAME Ke because koyu i oi Sho Dychko Banya Z, p
Б: Й ік хг врненвх КИ нс, й ро Щ:. САНB: Y ik hg vrnenvh KI ns, y ro Sh:. DIGNITY
Бо; НИ сс В їх Ж яр «НН ям Ще. інь ТИжНео пав Я ни де ко в Ж іа я ! В Я це ї В Кк зд р ДЕ ЧИ хг. В ; Й "ла ла ак і ще ; й вай ги НІ А: стFor; NI ss In their Z yar "NN yam Still. yin TYzhNeo pav I ni de ko in Z ia i ! В Я це и В Кк зд р DE ЧИ хг. In ; Y "la la ak and more; and wai gy NI A: art
СЖоя Ж не є Я о сретвня ес: вом! Як | Я: й і Я її : Я ж "ГЕ б; ди: 0 0 БМ чи Ще кр і о В 75 й ке о ї ж НК Бе х'; ве : Ал дай пл у МЕ Що за поет й УТ рев 5: ще ще з пи і: БИ й двох їй Ше 7 хх зі ж Ж 5 зони Мувлтя м (нюх нет з : і ей Дт Вт ТУ Є стен й йSZhoya is not there. How | I: y and I her: I same "GE b; di: 0 0 BM or She kr i o V 75 y ke o i same NK Be x'; ve : Al dai pl u ME What kind of poet y UT rev 5: still more with pi and: BY and two to her She 7 xx with same Ж 5 zone Muvltya m (sniff no with : and ey Dt W TU Ye sten y y
Но яадех г 1, й Я Ї с ще: фс ні х Е її Е ! Ще оте сан осо иBut yaadeh g 1, y I Y s still: fs no x E her E ! This is also true
І, З ше че я «а й н Е ще. З Я ва я но Боско оон зннжен т Є ЗАЙ | і а 5 Я як йде: сін и Кс «- я ші . І сек я у: КИ З ще й ще їх ка ЛЕ ще т: са що З. їхAnd, Z she che i «a y n E still. With Ya va ya no Bosco oon znnzhen t E ZAY | and a 5 I as it goes: sin and Ks «- I shi . And sec i y: KY Z still and still ih ka LE still t: sa what Z. ih
Я г" ЗВ сен Бити криця ІЙ й Я иI r" ZV sen Beating cry ІІ and I і
Ток с, ш Е рот свй ой т я Бо я Кн і та ки іа Ж т тTok s, sh E mouth svy oi t ia Because I Kn i ta ki ia Zh t t
Б й січ ак Несе я с нний вк зак:B y sich ak Nese i s s nny vkak:
Ще Я ЩЕ пф ДН син зей ї зві Е. | тр Іс и ой В ді хо ти сн Зк сStill I'm still pf DN son zey i zvi E. | tr Is i oi V di ho ti sn Zk p
Б с дик І Яви сна ннішниь с Рене ни поз: серB s dyk I Yavy sna nnishnyh s Rene ny poz: ser
Ма дей екс х Ж Є " Ех с ве ности оMa dey ex x J E " Ex s ve nosti o
Ба дель ВІ й ее я Кк ге М ЕЕ інн й ще пе. - Ше о й зт т їх "р У ; Е ТЯBa del VI and ee I Kk ge M EE inn and still pe. - She o and zt t their "r U; E TYA
НЕ соло Хей Ж: х: сх у а 18 Я У нв М НИ т й они ТЕ су ка Баня що жк тирі ши: сни БИ а їв т. х Кк Ек иа ей -хеай Ще ще Би сі т р ь Б о сна: НЕ ре «з / З ве --NOT solo Hei Jh: x: skh u a 18 I U nv M NI t y ony TE sou ka Banya that zhk tirishi shi: sny BY a yiv t. x Kk Ek ia ey -heay Still still By si tr r r B o sleep: NOT re «z / Z ve --
Ж КІ Я ія й в Бі гі я Я : в: 15 ЖЕ Є Є кн й : й ке а у іх З Е Е і Я ВХ ДЕ й ой т НИНІ. М без Й іЖ КИ Я ия и в Би ги я Я : в: 15 ZHE Е Е кн y : и ke a у их З Е Е и Я ВХ ДЕ и ой t NOW. M without Y and
Ве Ц жа і А длнійня соди ДЕ ж сан ВсіVe C zha and A dlniinya soda DE z san All
ПКЕЕ же 00 Нротоветеий ви ще ох і ша і - т інки ЕЯ Ева о тА ах їх. І о - | ек в кт І и М, (є б: вині 1 сій м Як я вся ЗЕ с: - нини ШОPKEE same 00 Nrotovetey you still oh and sha and - t inky EYA Eva about tA ah them. And about - | ek in kt I and M, (there is b: blame 1 soi m How I all ZE s: - now SHO
ШЕ я шар; с 7 щкх НЯ 2 яSHE I layer; with 7 shkhkh NYA 2 i
ЩЕ ви здо. і: овал Б ЗИ с, ' ПЕ ТанAre you still here? and: oval B ZY s, ' PE Tan
ІЕЕ ЯН са йиту Пси Ми КИ гл « -Й і БТІ й Не 0 ке клен кеIEE YAN sa yitu Psy Mi KI hl « -Y i BTI y Ne 0 ke klen ke
ЩІ ВО ши це ше п. «КН. дішенх шщо «і ВН і гу. І тік бе зак Я т й Кан В пон КН шщ ака и СВБ за І ЗНУ о сі пай ее її: пу я В с пд, в. ШТОК с я я С х жит ай здана ст "» р - 5. в ВК о ва ЛУ щу: х МН сс; Я Ме Я | Ж и с: В ків аж ТИ, КВ Ева ЗВ сере ЗК ще р щей С я зі А ОН кни ша ОО о Ви пт с. ії СД Ж. шум: да ВАНЯ а: Е "Ми о я ик . дя: В 1 ія ТИ" Шо: ей з Бесс сег певна с й Ой сі З щи хе ще МИ Ве - СТЕ їїWHAT IS THIS, P. "KN. dishenh shsto "and VN and gu. I tik be zak Ya t y Kan V pon KN shsh aka and SVB for I ZNU o si pay ee her: pu i V s pd, v. ШТОК с я я S х жит я здана ст "» r - 5. in VK o va LU schu: х MN ss; I Me I | Z y s: V kiv azh TI, KV Eva ZV sere ZK still r scheche S ia with A ON knysha OO o You pt p. Dya: W 1 iya YOU" Sho: hey z Bess seg certain s y Oi si Z schihe he still WE Ve - STE her
ЖЕ чн й а. ве ге І: ог пс А -І СЯ СК «віх З й пе ЗЖЕ чн и а. ve ge I: og ps A -I SYA SK «vih Z y pe Z
Перянюся сеI will change
Інн : якіх Що прив синь: злити, - ЩО; с т плов Ве ВInn: which ones What are you privy to: to anger, - WHAT; c t pilaf Ve V
Кг ЯН ік й па Ся де р ЗШ Ж ту у. Шо... со 50 з й Її ЗК їх НЕ я КЕ. й ща і, Ше ей; птдедт сененот яKg YAN ik y pa Sya de r ZSH Zh tu u. Sho... so 50 with and Her ZK them NOT I KE. and shcha and, She ey; ptdedt senenot i
ВОргАКта сій І В ч Ї той Я Я. ій МН: сі лик . ОБ сан стор и М ще Її лЩК пр кі: хв пн пр оз п ВЕ. ЗИ а лет у, я! І не Ес: З пос си -ТЕЯВНІС сек НИ. Поема а фер Я: я Ну ці КЕ тах У Тс . гу в і а Я сіли ЦЕ ЕІ це Ну. хи ї сх ВИ р вн и БІ я й дея в: Ж: ік рн т а со ЖІ кл шин мс чад т, г Пресс ко пк зар зноч о с длі іVORGAKta siy I Vch yi toy I Ya. ii MN: si lyk . OB san stor i M sce Her lSHK pr ki: min mon pr oz p VE. ZY a let y, I! And not Es: Z pos sy - TEYAVNIS sec NI. Poem a fer I: I Well these KE tah U Ts . hu v i a I sat down THIS EI this Well. хі і х ВІ рвні Бі і і дея в: Ж: ik rn t a so Жі kl shin ms chad t, g Press ko pk zar znoch o s dli i
У а КВК ДИНЯ хоч шт ад: й іі» п КА ТИ іст курю с пл Я "ЯК а я, бо ве: УЖ ІЕ з ДЕ: аю Кеди -кU a KVK MELON even sht ad: y ii» p KA TI ist kuryu s pl I "HOW a I, because ve: ALREADY IE with DE: ayu When -k
ЛАД нс вв «2 ре чи й: ал ТВ "яLAD ns vv "2 re or y: al TV "ya
А хе Ин сти чи во. З ЯН Я я. ПеA he In st or vo. Z YAN I am. Pe
ХК о аа Юні 0 КК ще В: шХК о аа Юни 0 КК still В: sh
Со ИНА шин 0 Є в. я ре ж ОМВК г хоSo INA tire 0 Yes in. I say the same OMVK g ho
ПЕН. рт ЗНО ладі С тро Ен ДН стій тота Й ооо БВ . . Во но ік дах свя плямиPEN. rt ZNO ladi S stro En DN stand tota Y ooo BV . . There are no spots on the roof of the house
ТО НІ ні ЗЕ пов с: Ко Мини сет, при вя про ! ВЯНКЯ вітай І пон Дасено ЗІУ,SO NO NO ZE pov s: Ko Mini set, privya pro ! VYANKYA, welcome Mr. Daseno ZIU,
ЗЕ: Тл я в! Ян Як - ЗИ р» свя шо - З ЕКZE: Tl I in! Yan Yak - ZY r» svya sho - Z EK
Не «ж нт І сх ТВ теNot «zh nt I skh TV te
Кг ій он; УКВ с: ВЕН, яд бо пек: й з ож нер ста чор кій те с ійKg iy on; UKV s: VEN, yad bo pek: y z ozhner sta black kiy te sii
СИ: "тінв УоИ т НИ НВ г «лих и р: з й дк. стела Сай ї де К представляє Н, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І.SI: "tinv UoY t NI NV g "lyh i r: z i dk. stele Sai i where K represents H, alkyl, hydroxyl or represents a compound of formula I.
Термін "гетероциклічний" також охоплює ди- та три-циклічні гетероциклоалкіли/гетероциклоалкеніли/гетероарили, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Ілюстративні приклади таких змішаних ди- та три-циклічних гетероциклічних груп включають такі:The term "heterocyclic" also includes di- and tri-cyclic heterocycloalkyl/heterocycloalkenyl/heteroaryl, which may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents described below. Illustrative examples of such mixed di- and tri-cyclic heterocyclic groups include the following:
ТІК опорі шен її Ц шк а пір М вес звнсвео сих ї ет то 1 Бей й ще ре ЖК еле я де рок у: ствер ШЕ ефекTIK oporishen her C sh a pir M ves zvnsveo syh i et to 1 Bey and still re ZK ele i de rok y: create SHE efek
Ба: ге : й ОН, т ТА слдетт тесвовсь Й сок КН с ВИ МИ М Я Й Ще ще Ж в ІЙ 70 «ТО сс са тля се они вий 0 но Яке я ЩЕ ОО своя с В ВК лора Не линеBa: ge : y ON, t TA sldett tesvovs Y sok KN s YOU WE M MY Y Still still Ж in ЙЙ 70 "TO ss sat tlya se they vyy 0 but Yake I STILL OO own s V VK lora Ne lyna
ШО я ж ж да ий і. й СБ шаWhat am I doing? and Sat
Оце. с НО :с9 Н р - ЛО. ПО всй Е ве ій з с анг се др реко я тя кс ем: яв ВЕ ре нео ДніThat's it. с NO :с9 H r - LO. ALL OVER E ve y z s ang se dr reko i t xa em: yav VE re neo Days
КЕ Бех СНИ ВЕ ст ел чел з Й зо не НЕ 7 : ре ї ва Кк т. ХВ Е л це зн ях звира ср: ця ва Й в: х тк і; " ЗKE Beh SNY VE st el chel z Y zo ne NE 7 : re yi va Kk t. HV E l ze znyah zvyra sr: tsya va Y v: kh tk i; " Z
Щек МН с І хв ЗЕ ві де я НН Ян. туя ноя Пк па нсю ою «БЕ о са УА са с лОКИВ со ЗНЯВ ав: слони ка пе щи СН и з Вед В Ще коней хй : Кв ТЕКА сені та МЕН. ЯН о ше Екс о ие ВрОЯ я с ПРИЙ пи Бо ли сх Її В вес її їChek MN s I hv ZE vi de I NN Yan. tuya noya Pk pa nsyu oyu "BE o sa UA sa s LOKIV so ZNYAV av: elephants ka peschi SN i z Ved V Sche koney hy : Kv TEKA seni and MEN. YAN o she Ex o ie VROYA i s PRIY py Bo li sh Her In all her her
НЕ пан. "ува си а НК ей ЕВ Я лох т. У НЯ с Ес В сук нй г. ї З ве З В ден ій "і пе ти НМ ь сNOT Mr. "uva sy a NK ey EV Ya loh t. U NYA s Es V suk ny g. і Z ve Z V den iy "i pe ti NM s
Кан сЕ т Ба ЩЕ не кл Ї яри п г. вишка тив "прое мн: ї ще Ех З і: | в Я с зе: А о)Kan sE t Ba SCHE not kl Y yary p g. vyshka tive "proe mn: і still Eh Z i: | v I s ze: A o)
Ех ав толь нини в. В І ІЙ гу ЕЕ ехEh av tol now in. V I IY gu EE eh
Щх о рез: ЗБ З Ат ос От ВК З І ІЙ ідей Р а Не: пен ти БЦ Бик пора рути: В НИ в. цех й я Не 7 же і Є "оди ше НІ сені сс ее Ей я пл. к Шні» Іещя і зей тт іонна В КД 2 ав)Shch o rez: ZB Z At os Ot VK Z I IY idei R a Ne: pen ti BC Byk pora ruta: V NI v. shop and I Not 7 same and Yes "go she NI seni ss ee Hey I pl. k Shni" Ieshchya and zey tt ionna In KD 2 av)
Ілюстративні приклади такого зв'язування у змішаних ди- та три-циклічних гетероциклічних групах включають со такі: пет, та ЩЕ Яке шшк;: ти «- пт Щеня 00 Ева з й чі їй й дн А -хівре - а А ДИ рон кри історі нс,Illustrative examples of such bonding in mixed di- and tri-cyclic heterocyclic groups include the following: pet, and ШЭ What shshk;: ty "- pt Shchenya 00 Eva z y chi ly y dn A -khivre - a A DY ron kry history ns
А Я чі На ов а ие: рн хе А а я кс ПИ, гі Кі, ик -: ТВ акті Пон МН СЕК а Не Щеня не ї - с? ся а ВЕ ме НЕ я зт ре. АНА ва В я:A I chi Na ov a ie: rn he A a I ks PI, gi Ki, ik -: TV acti Mon MN SEC a No Puppy ne y - s? sia a VE me NE I zt re. ANA va V i:
С кс ов, І НЕ ШИ Ше ши ШИ шик: ШИ ше пане Я ЩЕ: Ин: Не ШЕ сіжке:: СХ рт ткуS ks ov, AND NOT SHY She shi SHY shik: SHY she sir I STILL: In: Ne SHE sizhke:: СХ rt tku
Ех вай а тем т. 7 як уки СК прі вн рр із Ме Сер де ля м ееEh wai a tem t. 7 as uki SK privn rr with Me Ser de la m ee
ДЕ: ее ки ги йртя М ни «з Кая тні: тіос нс ре пі "ВОК севизх нечир дцещу зе ванні в) вик у рон лина т нан МК ни шлях с з сяк Зв А еВ НН ОНИ: сб он Ні тинуDE: ee ki gyyrtya M we "z Kayatni: tios ns re pi "VOK sevizh nechir dtseschu ze vanni c) vyk u ron lina t nan MK ny shlach s z syak Zv A eV NN THEY: sb on Ni tinu
ЩІ т. ПН ов шк СБ НЕ боки З Зе: я ИН : іх Сх СН 1 я Я ек ЯМ: яке: Ще У кзьньоВя я. ; т "Же ія НИ Се. оре : і й н Не з Й г джен в:SHI t. PN ov shk SAT NE sides Z Ze: i YN : ih Shh SN 1 i I ek YAM: which: Still in kznyoVya i. ; t "Zhe iya NI Se. ore: i y n Ne z Y g zhen v:
КН ИН вн: ев п. 00 СН Ні Сай! А я В кг я яки КД ОЧКА них СЕН, Мф ти НВК. я т. ДИKN YN vn: ev p. 00 SN No Sai! And I'm in kg I'm what KD POINT of them SEN, Mf you NVK. i t. DI
Же, «ЖЕ: Питна Оп и МЕ ети Ше стоди и:The same, "The same: Drink Op and ME eti She stodi and:
Я Бе: и: ВІК се с спон СНД: жI Be: и: AGE se s spon SND: w
Й Сате БЯ т ли ди ие ий сет нн - ге пк теет й тоні ощйеВ ше «син гендекеню - тей В и НД Пе ж щ г дено Ще ся 1: в со й те декм з: і Кл с зв й тн кв ся і Я те БАД я На: ие о нняY Sate BYA t ly di ie yy set nn - ge pk teet y toni oschyeV she "syn gendekenyu - tey V i ND Pe zh sh g deno Shche sya 1: v so y te dekm z: i Kl s zv y tn kv sya and I te BAD i Na: ie o nia
Ше овлля КК р истса "БИЙ плать, ОН АВ ме, Ії УЮ: ОВ си. Й попе: в АЯ у Цена. ЩЕShe ovllya KK r istsa "BYY pay, ON AV me, Iii UYU: OV si. Y pope: in AYA u Cena. MORE
На тд Есе» рай де К представляє будь-який придатний замісник. о У сполуках цього винаходу, алкіли, алкеніли та алкініли можуть бути заміщеними, як варіант, одним або більше придатними замісниками, незалежно вибраними з групи: феніл, нітро, аміно, ціано, галоген, гідроксил, іме) алкокси, галогеналкокси, арилокси, циклоалкілокси, циклоалкілалкілокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, гетероциклоалкенілокси, 6о гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкіл карбоніл, алкенілкарбоніл, алкінілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, алкінілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, 65 гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето (оксо), тіокето, сульфо, алкіламіно, алкеніламіно, алкініламіно, циклоалкіламіно, циклоалкеніламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно,On td Ese» rai de K represents any suitable substitute. o In the compounds of the present invention, alkyls, alkenyls and alkynyls may optionally be substituted with one or more suitable substituents independently selected from the group: phenyl, nitro, amino, cyano, halogen, hydroxyl, im) alkoxy, haloalkyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy , циклоалкілалкілокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, гетероциклоалкенілокси, 6о гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкіл карбоніл, алкенілкарбоніл, алкінілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, алкінілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл , heteroarylcarbonyloxy, heteroaryloxycarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyloxy, 65 heterocycloalkyloxycarbonyl, carboxyl, carbamoyl, formyl, keto (oxo), thioketo, sulfo, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, cyclo oalkylamino, cycloalkenylamino, arylamino, heterocycloalkylamino,
гетероциклоалкеніламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкініламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніп, циклоалкеніламіно, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкенілкарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілам і ноті окарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтіокарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, /о арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-які алкільні, алкенільні, алкінільні, арильні, циклоалкільні, циклоалкенільні, гетероциклоалкільні, гетероциклоалкенільні, гетероарильні частини, представлені у вищенаведених замісниках, можуть бути самі заміщеними. Алкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні, циклоалкенільні, гетероциклоалкільні, гетероциклоалкенільні, арильні, та гетероарильні частини будь-яких вищенаведених /5 замісників можуть бути заміщеними, як варіант одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл (крім алкілу), галоген алкіл, арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, "гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо або арилтіо.гетероциклоалкеніламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкініламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніп, циклоалкеніламіно, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкенілкарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілам і ноті окарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно , циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтіокарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, /о арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-які алкільні, алкенільні, алкінільні, арильні , cycloalkyl, cycloalkenyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl moieties represented in the above substituents may themselves be substituted. The alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, aryl, and heteroaryl portions of any of the above /5 substituents may optionally be substituted with one or more substituents independently selected from the group: alkyl (except alkyl), halogen alkyl , aryl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen, "hydroxyl, alkoxy, haloalkyloxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, haloalkylthio or arylthio.
У сполуках цього винаходу заміщені карбоциклічні або гетероциклічні групи можуть бути заміщеними, як варіант, одним або більше придатними замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галоген алкіл, алкеніл, го алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил, нітро аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкенілокси, алкінілокси, алкілендіокси, арилокси, циклоалкілокси, циклоалкілалюлокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, сч циклоалкілкарбоніл, циклоалкіл, карбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, і) гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето (оксо), тіокето, сульфо, алкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, о зо діалкіламінокарбоніл, алкіламінотюкарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, со арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіл, карбоніламіно, - пе арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніл, аміно, алкілтіокарбоніламіно циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, ї- гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, ї- арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-які алкільні алкіленові і арильні, циклоалкільні, циклоалкенільні, гетероциклоалкільні, гетероциклоалкенільні, гетероарильні частини представлені у вищенаведених замісниках, можуть бути самі заміщеними. Переважні "придатні замісники" включають алкіл алкені, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, « Галоген, гідроксил, алкокси, алкілендіокси, арилокси, циклоалкокси, гетероарилокси, алкілтіо, галогеналкілтіо ет») с та карбоксил. Алкільні, алкіленові, циклоалкільні, гетероциклоалкільні, арильні та гетероарильні частини будь-яких вищенаведених замісників можуть бути заміщеними як варіант одним або більше замісниками з незалежно вибраними з груп: алкіл, галогеналкіл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо або арилтіо.In the compounds of the present invention, the substituted carbocyclic or heterocyclic groups may be substituted, as an option, with one or more suitable substituents independently selected from the group: alkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, nitro amino cyano halogen halogen ch cycloalkylcarbonyl, cycloalkyl, carbonyloxy, cycloalkyloxycarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroarylcarbonyloxy, heteroaryloxycarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyloxy, i) heterocycloalkyloxycarbonyl, carboxyl, carbamoyl, formyl, keto (oxo), thioketo, c ульфо, алкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, о зо діалкіламінокарбоніл, алкіламінотюкарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, со арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно , циклоалкіл, карбоніламіно, - пе арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніл, аміно, алкілтіокарбоніламіно циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, ї- гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, ї- арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-які alkyl alkylene and aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl and, the heteroaryl moieties represented by the above substituents may themselves be substituted. Preferred "suitable substituents" include alkyl alkene, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, "Halogen, hydroxyl, alkoxy, alkylenedioxy, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryloxy, alkylthio, haloalkylthio et"), and carboxyl. The alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl portions of any of the above substituents may be optionally substituted with one or more substituents independently selected from the groups: alkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkylthio, mercapto, alkylthio, haloalkylthio or arylthio.
Наприклад у сполуках цього винаходу заміщені феніл або фенільна частина КК? можуть включати -І щонайменше один замісник (не галоген або метил) вибраний з групи галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкоксіалкіл, алкілкарбонілалкіл, галогеналкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкілтісалкіл,For example, are phenyl or the phenyl part of CC substituted in the compounds of the present invention? may include -And at least one substituent (not halogen or methyl) selected from the group of haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcarbonylalkyl, haloalkylalkyl, aryloxyalkyl, alkylthialkyl,
Ше галогеналкілтіосалкіл, арилтіоалкіл, ціаноалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, алкеніл, алкініл, арил, - циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил, нітро, аміно, ціано, гідроксил алкокси, галогеналкокси, алкенілокси, алкінілокси, алкілендіокси, арилокси, циклоалкілокси, со циклоалкілалкілокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, о гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкілкарбоніл, алкілокси, карбоніл, алкілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето (оксо), тіокето, сульфо, алкіламіно, іФ) циклоалкіламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, ко циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, бо гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотюкарбоніл, діалкіламінотюкарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтюкарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтюкарбоніламіно, гетероциклоалкілтюкарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, 65 арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-як алкільні, алкіленові, арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкільні, гетероарильні частини, представлені у вищенаведених замісниках можуть бути самі заміщеними. Переважні "придатні замісники" включають алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, галоген, гідроксил, алкокси, алкілендіокси арилокси, циклоалкокси, гетероарилокси, алкілтіо, галогеналкілтіо та карбоксил. Алкільні, алкіленові арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкільні, гетероарильні частини будь-якого з вищенаведених замісників можуть бути заміщеними, як варіант, одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо або арилтіо.Haloalkylthioalkyl, arylthioalkyl, cyanoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, - cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, nitro, amino, cyano, hydroxyl alkoxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylenedioxy, aryloxy, cycloalkyloxy, co циклоалкілалкілокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, о гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкілкарбоніл, алкілокси, карбоніл, алкілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил , carbamoyl, formyl, keto (oxo), thioketo, sulfo, alkylamino, iF) cycloalkylamino, arylamino, heterocycloalkylamino, heteroarylamino, dialkylamino, alkylaminocarbonyl, cocyc лоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, бо гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотюкарбоніл, діалкіламінотюкарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтюкарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтюкарбоніламіно, гетероциклоалкілтюкарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, 65 arylsulfonylamino, mercapto, alkylthio, haloalkylthio, arylthio and heteroarylthio, where any of the alkyl, alkylene, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl moieties represented in the above substituents may be themselves substituted. Preferred "suitable substituents" include alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, halogen, hydroxyl, alkoxy, alkylenedioxy aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryloxy, alkylthio, haloalkylthio, and carboxyl. Alkyl, alkylene aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl parts of any of the above substituents may be optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkylthio, mercapto, alkylthio, haloalkylthio or arylthio.
Якщо замісники самі не сумісні зі способами синтезу цього винаходу, замісник може бути захищеним 7/0 придатною захисною групою, що є стабільною в умовах використовуваної у цих способах реакції. Захисну групу можна видалити у придатний час у послідовності реакцій способу для забезпечення потрібного інтермедіату або цільової сполуки. Придатні захисні групи та способи для захисту та зняття захисту відмінних замісників, використовуючи такі придатні захисні групи, добре відомі фахівцям; приклади можна знайти у |Т. сгеепе та Р.If the substituents themselves are not compatible with the methods of synthesis of the present invention, the substituent may be protected 7/0 by a suitable protecting group that is stable under the conditions of the reaction used in these methods. The protecting group can be removed at an appropriate time in the reaction sequence of the method to provide the desired intermediate or target compound. Suitable protecting groups and methods for protecting and deprotecting different substituents using such suitable protecting groups are well known in the art; examples can be found in |T. sgeepe and R.
Муців, Ргоїесіїпуд Сіоіірз іп Спетіса! Зупіпевів (39 ед.), допп Умієу 5: Зопз, МУ (1999)), що уведено тут посиланням 75 У його повноті. У деяких випадках замісник може бути специфічно вибраним як реакційноздатний в умовах використовуваної у способах цього винаходу реакції. У цих випадках умови реакції перетворюють вибраний замісник в інший замісник, що є корисним у інтермедіаті у способах цього винаходу або є потрібним замісником у цільовій сполуці.Mutsiv, Rgoiesiipud Sioiirz ip Spetisa! Zupipeviv (39 units), addendum Umieu 5: Zopz, MU (1999)), which is introduced here by reference 75 In its entirety. In some cases, the substituent may be specifically chosen to be reactive under the conditions of the reaction used in the methods of the present invention. In these cases, the reaction conditions convert the selected substituent into another substituent that is useful in an intermediate in the methods of the present invention or is a desired substituent in the target compound.
У сполуках цього винаходу, В? та В, незалежно або узяті разом, можуть бути придатною нітроген-захисною 20 групою. Як показано вище, нітроген-захисні групи добре відомі у рівні техніки та можна використовувати будь-яку нітроген-захисну групу, що є корисною у способах отримання сполуки цього винаходу або може бути корисною у сполуках інгібітору ВІЛ-протеази цього винаходу. Типові нітроген-захисні групи включають алкіл, заміщений алкіл, карбамат, сечовин, амід, імід, єнамін, сульфеніл, сульфоніл, нітро, нітрозо, оксид, фосфініл, фосфорил, силіл, металорганічні групи, та групи боринової кислоти та боронової кислоти. Приклади «М 25 Кожної з цих груп, способи захисту нітрогенового угрупування, використовуючи ці групи, та способи видалення о цих груп з нітрогенового угрупування розкриті у Т. Сгеепе та Р. Муців, вище. Переважно коли В 2? та/або В незалежно представляють придатні нітроген-захисні групи, придатні замісники Б? та Б? включають, але без обмеження карбаматні захисні групи, як-то алкілоксикарбоніл (наприклад, Вос: трет-бутилоксикарбоніл) та арилоксикарбоніл (наприклад Сб: бензилоксикарбоніл або ЕМОС: флуорен-9-метилоксикарбоніл), о 30 алкілоксикарбоніли (наприклад, метилоксикарбоніл), алкіл або арилкарбоніл, заміщений алкіл особливо со арилалкіл (наприклад, тритил (трифенілметил), бензил та заміщений бензил), тощо. Коли В? та В, узяті разом, є придатною нітроген-захисною групою, придатні замісники 2/2 включають фталімідо та стабаз -- (1,2-біс(діалкілсиліл))етилен). ї-In the compounds of the present invention, B? and B, independently or taken together, may be a suitable nitrogen-protecting group. As shown above, nitrogen-protecting groups are well known in the art and any nitrogen-protecting group that is useful in the methods of making a compound of the present invention or may be useful in the HIV protease inhibitor compounds of the present invention can be used. Typical nitrogen protecting groups include alkyl, substituted alkyl, carbamate, urea, amide, imide, enamine, sulfenyl, sulfonyl, nitro, nitroso, oxide, phosphinyl, phosphoryl, silyl, organometallic, and boric acid and boronic acid groups. Examples of each of these groups, methods of protecting the nitrogen group using these groups, and methods of removing these groups from the nitrogen group are disclosed in T. Sgeepe and R. Mutsiv, supra. Mostly when B 2? and/or B independently represent suitable nitrogen-protecting groups, suitable substituents of B? and B? include, but are not limited to, carbamate protecting groups such as alkyloxycarbonyl (e.g. Boc: tert-butyloxycarbonyl) and aryloxycarbonyl (e.g. Cb: benzyloxycarbonyl or EMOS: fluorene-9-methyloxycarbonyl), o 30 alkyloxycarbonyl (e.g. methyloxycarbonyl), alkyl or arylcarbonyl, substituted alkyl especially co arylalkyl (eg, trityl (triphenylmethyl), benzyl and substituted benzyl), etc. When? and B taken together are a suitable nitrogen-protecting group, suitable 2/2 substituents include phthalimido and stabaz -- (1,2-bis(dialkylsilyl))ethylene). uh-
Терміни "галоген'" репрезентують хлор, флуор, бром або йод. "Гетероцикл" означає гетероарил або 35 гетероциклоалкіл. "Ацил" означає радикал -С(0)-К де К представляє заміщений або незаміщений алкіл, - циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил. "Ацилокси" означає радикал -ОС(0)-К, де К представляє заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил. "Тіосацил" означає радикал -С(5)-К, де К представляє заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або « дю гетероарил. "Сульфоніл" означає дирадикал -505-. "Сульфеніл" означає дирадикал -50-. "Сульфо" означає з радикал -505Н. "Гідрокси" означає радикал -ОН. "Амін" або "аміно" означає радикал -МН». "Алкіламіно" означає с радикал -МНК.а, де Ка представляє алкіл. "Діалкіламіно" означає радикал -МКаКь, де Ка та Ку, кожний, незалежно :з» представляють алкіл, та означає гетероциклоалкіли, де КА та К,, узяті разом утворюють гетероциклічне кільце, що включає аміновий нітроген. "Алкокси" означає радикал -ОК., де Ка представляє алкіл. Типові алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, тощо. "Нижчі алкокси" групи мають алкільну частину, що має від 1 до 4 - атомів карбону. "Алкоксикарбоніл" означає радикал -С(О)ОК., де Ка представляє алкіл. "Алкілсульфоніл" означає радикал -502Ка, де Ка представляє алкіл. "Алкілендіокси" означає дивалентний радикал -ОКАО-, який -і зв'язаний з сусідніми атомами (наприклад, сусідніми атомами на фенільному або нафтильному кільці), де К а - представляє нижчий алкіл. "Алкіламінокарбоніл" означає радикал -С(О)МНЕ 4, де КА. представляє алкіл. "Діалкіламінокарбоніл" означає радикал. «С(О)МКаР», де Ка та Ку, кожний незалежно представляють алкіл. (ее) "Меркапто" означає радикал -ЗН. "Алкілтіо" означає радикал -ЗКа, де Ка представляє алкіл. "Карбокси" означає о радикал -С(О)ОН. "Кето" або "оксо" означає дирадикал -О. "Тіокето" означає дирадикал -5. "Карбамоїл" означає радикал -С(О)МН». "Циклоалкілалкіл" означає радикал -алкіл-диклоалкіл, де алкіл та циклоалкіл визначені вище та представлені зв'язувальною компоновкою, представленою у групах -СН о-циклогексан або -СНо-циклогексен. "Арилалкіл" означає радикал -алкіларил, де алкіл та арил визначені як вище, та представлені зв'язувальною компоновкою, представленою у бензилі. "Амінокарбонілалкіл" означає радикалThe terms "halogen" represent chlorine, fluorine, bromine or iodine. "Heterocycle" means heteroaryl or heterocycloalkyl. "Acyl" means the radical -C(0)-K where K represents substituted or unsubstituted alkyl, - cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl or heteroaryl. "Acyloxy" means the radical -OC(O)-K, where K is substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl or heteroaryl. "Thiosacyl" means the radical -C(5)-K, where K represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, or di-heteroaryl. "Sulfonyl" means the diradical -505-. "Sulfenyl" means the diradical -50-. "Sulfo" means the radical -505Н. "Hydroxy" means the -OH radical. "Amine" or "amino" means the radical -MH". "Alkylamino" means the radical -MNK.a, where Ka represents alkyl. "Dialkylamino" means the radical -MKaK, where Ka and Ku, each independently :z» represent an alkyl, and means heterocycloalkyl, where Ka and K, taken together form a heterocyclic ring that includes an amine nitrogen. "Alkoxy" means the radical -OK., where Ka represents alkyl. Typical alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, and the like. "Lower alkoxy" groups have an alkyl part having from 1 to 4 carbon atoms. "Alkoxycarbonyl" means the radical -C(O)OK., where Ka represents alkyl. "Alkylsulfonyl" means the radical -502Ka, where Ka represents alkyl. "Alkylenedioxy" means a divalent radical -OKAO-, which is bonded to neighboring atoms (for example, neighboring atoms on a phenyl or naphthyl ring), where K a - represents a lower alkyl. "Alkylaminocarbonyl" means the radical -С(О)МНЕ 4, where КА. represents alkyl. "Dialkylaminocarbonyl" means a radical. "C(O)MKaR", where Ka and Ku each independently represent an alkyl. (ee) "Mercapto" means the radical -ZN. "Alkylthio" means the radical -ZKa, where Ka represents alkyl. "Carboxy" means the radical -C(O)OH. "Keto" or "oxo" means the diradical -O. "Thioketo" means -5 diradical. "Carbamoyl" means the radical -С(О)МН». "Cycloalkylalkyl" means the radical -alkyl-dicycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl are defined above and are represented by a linking arrangement represented by the groups -CH o-cyclohexane or -CHno-cyclohexane. "Arylalkyl" means the radical -alkylaryl, wherein alkyl and aryl are as defined above, and are represented by the linking arrangement represented by benzyl. "Aminocarbonylalkyl" means a radical
ГФ) -алкілС(О)МН. та представлений зв'язувальною компоновкою, представленою у групі -«СН «СНоС(О)МН». 7 "Алкіламінокарбонілалкіл" означає радикал -алкілС(О)МНЕ., де Ка представляє алкіл, та представлений зв'язувальною компоновкою, представленою у групі -СН 6СНоС(О)МНСН». "Алкілкарбоніламіноалкіл" означає радикал -алкілЛМНОС(О)-алкіл та представлений зв'язувальною компоновкою представленою у групі 60 -СНоМНес)снН». "Діалкіламінокарбонілалкіл" представляє радикал -алкілС(О)МК аКь, де Ка та Ку, кожний, незалежно представляють алкіл. "Арилокси" означає радикал -ОКс, де Ко представляє арил. "Гетероарилокси" означає радикал -ОКу, де Ку представляє гетероарил. "Арилтіо" означає радикал -ЗК с, де Кс представляє арил. "Гетероарилтіо" означає радикал -ЗКу, де Ку представляє гетероарил. ря Якщо сполука винаходу є основою, потрібну сіль можна отримувати будь-яким придатним способом, відомим в рівні технікию, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, як-то гідрохлоридна кислота,HF) -alkylC(O)MH. and represented by the binding arrangement represented in the group -"СН "СНоС(О)МН". 7 "Alkylaminocarbonylalkyl" means the radical -alkylС(О)МНЕ., where Ka represents alkyl, and is represented by the binding configuration represented by the group -СН 6СНоС(О)МНСН». "Alkylcarbonylaminoalkyl" means the radical -alkylLMNOS(O)-alkyl and is represented by the binding arrangement represented by the group 60 -СНоМНес)снН». "Dialkylaminocarbonylalkyl" represents the radical -alkylC(O)MK aK, where Ka and Ku each independently represent alkyl. "Aryloxy" means the radical -OXx, where Co is aryl. "Heteroaryloxy" means the radical -OKu, where Ku is heteroaryl. "Arylthio" means the radical -ZK c, where Ks represents aryl. "Heteroarylthio" means the radical -ZCu, where Ku is heteroaryl. If the compound of the invention is a base, the desired salt may be prepared by any suitable method known in the art, including treatment of the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid,
гідробромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, тощо, або з органічною кислотою, як-то оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, пірувинна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота,hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., or with an organic acid such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid acid,
Піранозидільна кислота, як-то глюкуронова кислота або галактуронова кислота альфа-гідроксикислот, як-то лимонна кислота або винна кислота, амінокислот, як-то аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, як-то бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, як-то п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або подібне.A pyranosidic acid such as glucuronic acid or galacturonic acid an alpha-hydroxy acid such as citric acid or tartaric acid an amino acid such as aspartic acid or glutamic acid an aromatic acid such as benzoic acid or cinnamic acid a sulfonic acid, something like p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid or similar.
Якщо сполука винаходу є кислотою, потрібну сіль можна отримувати будь-яким придатним способом, /о Відомим У рівні техніки, включаючи обробку вільної кислоти неорганічною або органічною основою, як-то амін (первинний, вторинний, або третинний); гідроксид лужного металу або лужно-земельного металу; або подібне.If the compound of the invention is an acid, the desired salt may be prepared by any suitable method known in the art, including treatment of the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary, or tertiary); alkali metal or alkaline earth metal hydroxide; or similar.
Ілюстративні приклади придатних солей включають органічні солі, похідні від амінокислот, як-то гліцин та аргінін; аміаку; первинних, вторинних, та третинних амінів; та циклічних амінів, як-то піперидин, морфолін, та піперазин; а також неорганічні солі похідні від натрію, кальцію, калію, магнію, мангану, феруму, купруму, /5 Цинку, алюмінію, та літію.Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine; ammonia; primary, secondary, and tertiary amines; and cyclic amines such as piperidine, morpholine, and piperazine; as well as inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, ferrum, copper, zinc, aluminum, and lithium.
Конкретні втілення сполук цього винаходу, що містять сполуки позначені формулою | можуть також бути описаними. Наприклад, цей винахід стосується сполук, корисних для інгібування активності ВІЛ-протеази, вищенаведеної формули І, де:Specific embodiments of the compounds of the present invention, containing the compounds denoted by the formula | can also be described. For example, this invention relates to compounds useful for inhibiting HIV protease activity of the above formula I, wherein:
В представляє 5- або б-членні моно-циклічні циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил, де вказані циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил є незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкілендіокси, ді-галогеналкілендіокси, арилокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкокси гетероциклоалкенілокси, су гетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, гетероарилкарбонілокси, алкіламіно, діалкіламіно, кето, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілкарбоніламіно, алкілтіо, галогеналкілтіо о та арилтіо, де будь-які алкіл, алкілен, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, представлені у вищенаведених замісниках, можуть бути самі заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, ав! галогеналкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо та арилтіо;B represents 5- or b-membered mono-cyclic cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl or heteroaryl, where said cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, amino, cyano, halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkyloxy, alkylenedioxy, di-haloalkylenedioxy, aryloxy, cycloalkoxy, cycloalkylalkoxy, cycloalkenyloxy, cycloalkenylalkoxy, heterocycloalkoxy, heterocycloalkylalkoxy heterocycloalkenyloxy, su heterocycloalkenylalkoxy, heteroaryloxy, alkylcarbonyloxy, arylalkylcarbonyloxy, alaaryloxy dialkylamino, keto, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbonylamino, alkylthio, haloalkylthio, and arylthio, wherein any alkyl, alkylene, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl represented by the above substituents may themselves be substituted with one or more substituents, whether selected from the group: alkyl, haloalkyl, aryl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen, hydroxyl, alkoxy, av! haloalkyloxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, haloalkylthio and arylthio;
В? представляє заміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкені, або заміщений або незаміщений со алкініл, де вказані алкіл, алкеніл або алкініл є групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, та -- де вказані заміщені алкіл, алкеніл або алкініл заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, циклоалкокси, ге циклоалкілалкокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкокси, /-Їче гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, « гетероарил, представлений у вищенаведених замісниках, може бути самі заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, - с алкілтіо та галогеналкілтіо. ч» в представляє Н, метил, етил або пропіл, де вказані метил, етил або пропіл є незміщеними або заміщеними " галогеном або гідроксилом;IN? represents substituted alkyl, substituted or unsubstituted alkeny, or substituted or unsubstituted co-alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl, or alkynyl is a straight or branched chain group, and -- wherein said substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl is substituted by one or more substituents, independently selected from the group: amino, cyano, halogen, hydroxyl, alkyloxy, haloalkyloxy, aryloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, cycloalkenyloxy, cycloalkenylalkyloxy, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylalkyloxy, heterocycloalkenyloxy, heterocycloalkenylalkyloxy, heteroaryloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfenyl, aryl , alkylthio, haloalkylthio, arylthio and heteroarylthio, wherein any alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, "heteroaryl represented by the above substituents may themselves be substituted with one or more substituents independently selected from : alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxy l, alkoxy, haloalkyl, - alkylthio and haloalkylthio. h» c represents H, methyl, ethyl or propyl, where the specified methyl, ethyl or propyl is unsubstituted or substituted by halogen or hydroxyl;
Х представляє фс , де Ку представляє Н або один або більше замісників, незалежно вибраних з ре Й жи - групи: галоген, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, гідроксил, алкілендіокси,X represents fs, where Ku represents H or one or more substituents independently selected from the group: halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyloxy, hydroxyl, alkylenedioxy,
Го! 20 ді-галогеналкілендіокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкілтіо та галогеналкілтіо; 7 представляє 5, О, 50, 505, СН» або СЕН; с ВЗ представляє Н; 27, 25, 25 та К" незалежно вибрані з групи Н або метил; аGo! 20 dihaloalkylenedioxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio and haloalkylthio; 7 represents 5, O, 50, 505, CH" or SEN; c VZ represents H; 27, 25, 25 and K" are independently selected from the group H or methyl; a
ВЗ та КК? незалежно вибрані з групи: Н, галоген, метил, моногалоген-метил, дигалоген-метил та три-галогенметил; (Ф) або її проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват.VZ and CC? independently selected from the group: H, halogen, methyl, monohalogen-methyl, dihalogen-methyl and tri-halogenmethyl; (F) or its prodrug, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate.
ГІ У більш конкретних втіленнях цей винахід стосується сполук формули І, вище, де:GI In more specific embodiments, this invention relates to compounds of formula I, above, wherein:
В представляє феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, ураніл, во тієніл або тетрагідропіридазиніл, де вказані феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген, та гідроксил;B represents phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, uranyl, b thienyl or tetrahydropyridazinyl, where the indicated phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl or tetrahydropyridazinyl is unsubstituted or substituted by one or more more substituents independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, halogen, and hydroxyl;
В? представляє заміщений алкіл, заміщений або незаміщений С.-Свалкеніл, або заміщений або незаміщенийIN? represents substituted alkyl, substituted or unsubstituted C.-Svalkenyl, or substituted or unsubstituted
С.-Свалкініл, де вказані алкіл, алкеніл або алкініл є групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, та 65 де вказані заміщені алкіл, алкеніл або алкініл заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: ціано, галоген та алкіламіноC.-Alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl, or alkynyl is a straight or branched chain group, and wherein said substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cyano, halogen, and alkylamino
2 представляє Н, метил або етил;2 represents H, methyl or ethyl;
Х представляє о що ,де К, представляє Н, галоген чи алкокси,X represents o, where K represents H, halogen or alkoxy,
Й тро таня з "екAnd tro tanya from "ec
А ЩІ а 7 представляє 5, ОСН» або СЕН; 23, 7, Е5 8 та КУ представляють, кожний, Н; а то В? та В" незалежно вибрані з групи: Н або метил; або її проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват.A SHHI a 7 represents 5, OSN" or SEN; 23, 7, E5 8 and KU each represent H; and B? and B" are independently selected from the group: H or methyl; or a prodrug thereof, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate.
У переважних конкретних втіленнях цей винахід стосується сполук вищенаведеної формули І, де: в! представляє феніл, де вказаний феніл заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з /5 Групи: алкіл, галоген або гідроксил;In preferred specific embodiments, this invention relates to compounds of the above formula I, where: in! represents phenyl, wherein said phenyl is substituted by one or more substituents independently selected from /5 Groups: alkyl, halogen or hydroxyl;
В? представляє С --Свалкеніл або С.-Свалкініл, де вказані алкеніл або алкініл є групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, та де вказані алкеніл або алкініл є незаміщеними або заміщеними одним або більше галогеновими замісниками;IN? represents C --Svalkenyl or C.-Svalkynyl, where said alkenyl or alkynyl is a group with a linear or branched chain, and where said alkenyl or alkynyl is unsubstituted or substituted by one or more halogen substituents;
В? представляє Н;IN? represents H;
Х представляє ЩЕ. да: ; де Ку представляє Н; т пдкнивн ик гу в тан с с 7 представляє 5, оX represents MORE. yes: ; where Ku represents H; t pdknivn ik gu v tan s s 7 represents 5, o
ВЗ, 7, ве», 8 та ЕУ представляють, кожний Н; а 25 та КЕ" представляють, кожний, метил; або її проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват.VZ, 7, ve", 8 and EU represent, each H; and 25 and KE" each represent a methyl; or a prodrug, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate thereof.
Більш конкретно цей винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні активності ВіІЛ-протеази о вищенаведеної формули І, де: ее)More specifically, this invention relates to compounds useful in inhibiting the activity of ViIL-protease of the above formula I, where: ee)
В представляє 5- або б-членні моно-циклічні циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил, де вказані циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, -- гетероциклоалкеніл або гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно /- Їх» вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкілендіокси, дигалогеналкілендіокси, арилокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, циклоалкенілокси, ге циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкокси, гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, гетероарилкарбонілокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкілкарбоніламіно, алкілтіо, галогеналкілтіо та « дю арилтіо, де з будь-яка алкільна, алкіленова, арильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, гетероарильна частина, с представлена у вищенаведених замісниках, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з :з» групи: алкіл, галогеналкіл, арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, та арилтіо; 415 В? представляє заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений або незаміщений фенілалкеніл або -1 заміщений або незаміщений фенілалкініл; де вказані алкільна, алкенільна або алкінільна частини з вказаних фенілалкілу, фенілалкенілу або - фенілалкінілу має лінійний або розгалужений ланцюг; - 2 представляє Н, метил, етил або пропіл, де вказані метил, етил або пропіл є незаміщеним або заміщеним з галоген або гідроксил; й бо Х представляє В. л де Ку представлено Н або одним або більше замісниками, незалежно о вий ще і я ня льну г, Ь чі реB represents 5- or b-membered mono-cyclic cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl or heteroaryl, where indicated cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl, -- heterocycloalkenyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted by one or more substituents, regardless of /- Them" selected from the group: alkyl, haloalkyl, amino, cyano, halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkyloxy, alkylenedioxy, dihalogenalkylenedioxy, aryloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, cycloalkenyloxy, he cycloalkenylalkyloxy, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylalkyloxy, heterocycloalkenyloxy, heterocycloalkenylalkyloxy, heteroaryloxy, alkylcarbonyloxy, aryl , heteroarylcarbonyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbonylamino, alkylthio, haloalkylthio and " du arylthio, where any alkyl, alkylene, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl part, c represented by the above substituents, is substituted by one or more substituents we, independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, aryl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkyloxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, haloalkylthio, and arylthio; 415 V? represents substituted phenyl, substituted phenylalkyl, substituted or unsubstituted phenylalkenyl or -1 substituted or unsubstituted phenylalkynyl; where the indicated alkyl, alkenyl or alkynyl part of the indicated phenylalkyl, phenylalkenyl or - phenylalkynyl has a linear or branched chain; - 2 represents H, methyl, ethyl or propyl, where the specified methyl, ethyl or propyl is unsubstituted or substituted with halogen or hydroxyl; and because X represents V. where Ku is represented by H or one or more substituents, regardless of whether
ГФ) вибраними з групи: галоген, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, гідроксил, алкілендіокси, ді-галогеналкілендіокси, алкіламіно, діалкіламіно, алкілтіо та галогеналкілтіо; о 7 представляє 5, О, 50, 505, СН» або СЕН;HF) selected from the group: halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyloxy, hydroxyl, alkylenedioxy, dihaloalkylenedioxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio and haloalkylthio; o 7 represents 5, O, 50, 505, CH" or SEN;
ВЗ представляє Н; 60 В", 85, З та Е" незалежно вибрані з групи: Н або метил; аVZ represents H; 60 B", 85, C and E" are independently selected from the group: H or methyl; and
ВЗ та вк незалежно вибрані з групи: Н, галоген, метил, моногалоген-метил, дигалоген-метил та три-галогенметил; за умови, що вказані 5- або 6б--ленні моно-циклічні гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або гетероарил 65 Містять щонайменше два гетероатоми: або за умови, що вказані алкільна, алкенільна або алкінільна частини з вказаних заміщених феніл алкілу,ВZ and вк are independently selected from the group: H, halogen, methyl, monohalogen-methyl, dihalogen-methyl and tri-halogenmethyl; provided that the indicated 5- or 6-membered mono-cyclic heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl or heteroaryl 65 Contain at least two heteroatoms: or provided that the alkyl, alkenyl or alkynyl part of the indicated substituted phenyl alkyl is indicated,
фенілалкенілу або фенілалкінілу заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген або кето; або за умови, що вказані заміщені феніл або фенільна частина з вказаних заміщених фенілалкілу, фенілалкенілу або фенілалкінілу заміщені одним або більше замісниками, що не є галогеном або метилом, де вказані один або більше замісники незалежно вибрані з груп: галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкоксіалкіл, алкілкарбонілалкіл, галогеналкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкілтіоалкіл, галогеналкілтіоалкіл, арилтісоалкіл, ціаноалкіл, аміно алкіл, алкіламіноалкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил, нітро, аміно, ціано, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкенілокси, 70 алкінілокси, алкілендіокси, арилокси, циклоалкокси, цикпоалкілалкокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкокси, гетероциклоалкенокси, гетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкіл карбоніл, алкілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето, тіокето, сульфо, алкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, 2о арилсульфоніл, алкілсульфеніл, алілсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтіокарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та гетероарилтіо, де будь-який алкіл сч ов апкілен, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, або гетероарил, представлені у вищенаведених замісниках, є незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з груп: алкіл, галогеналкіл, і) галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкілтіо та галогеналкілтіо; або їх проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват. Якщо феніл або фенільна частина В2 містить більше одного заміснику, замісники можуть бути однаковими або відмінними та «з можуть бути незалежно вибраними з вищеописаних замісників.phenylalkenyl or phenylalkynyl substituted with one or more substituents selected from the group: halogen or keto; or provided that said substituted phenyl or the phenyl portion of said substituted phenylalkyl, phenylalkenyl, or phenylalkynyl is substituted with one or more substituents other than halogen or methyl, wherein said one or more substituents are independently selected from the group consisting of: haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl . 70 alkynyloxy, alkylenedioxy, aryloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, cycloalkenyloxy, cycloalkenylalkyloxy, heterocycloalkyloxy, heterocycloalkylalkyloxy, heterocycloalkenoxy, heterocycloalkenylalkyloxy, heteroaryloxy, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyl, arylcarbonyloxy, aryloxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkyl арбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето, тіокето, сульфо, алкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, циклоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульфоніл, 2о арилсульфоніл, алкілсульфеніл, алілсульфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкілтіокарбоніламіно, циклоалкілтіокарбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, гетероарилтіокарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, а alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, mercapto, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, and heteroarylthio, wherein any alkylene, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl represented by the above substituents is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the groups : alkyl, haloalkyl, i) halogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkyl, alkylthio and haloalkylthio; or prodrugs, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate thereof. If the phenyl or phenyl portion of B2 contains more than one substituent, the substituents may be the same or different and may be independently selected from the above-described substituents.
Більш конкретно цей винахід стосується сполук корисних при інгібуванні активності ВІЛ-протеази со вищенаведеної формули І, де: «ч-More specifically, this invention relates to compounds useful in inhibiting the activity of HIV-protease c of the above formula I, where: "h-
В представляє феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, ураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл, де вказані феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, - тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл є незаміщеними або заміщеними одним або більше |че замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген, та гідроксил;B represents phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, uranyl, thienyl or tetrahydropyridazinyl, where the indicated phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, - tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl or tetrahydropyridazinyl are unsubstituted or substituted by one or more than substituents independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, halogen, and hydroxyl;
В? представляє заміщений фенілалкіл, де вказана алкільна частина з вказаного фенілалкілу має лінійний або розгалужений ланцюг; « 2 представляє Н, метил етил або пропіл, де вказані метил, етил або пропіл є незаміщеними або заміщеними гідроксилом; о) с х представляє фі ,де Ку, представляє Н, галоген, або алкокси,IN? represents a substituted phenylalkyl, where the indicated alkyl part of the indicated phenylalkyl has a linear or branched chain; " 2 represents H, methyl ethyl or propyl, where said methyl, ethyl or propyl is unsubstituted or substituted by hydroxyl; o) c x represents phi, where Ku represents H, halogen, or alkoxy,
І» іч я ре 'And" ich I re "
КейKay
В. 7 представляє 5, О, СН» або СЕН; - 23, в, 5, 8 та ЕУ представляють, кожний, Н; а - 25 та В" незалежно вибрані з групи: Н або метил; бо 50 за умови що Б" вибирають з групи: ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл або тетрагідропіридазиніл, де вказані ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл або тетрагідропіридазиніл є незаміщеними або заміщеними одним або більше м) замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген та гідроксил, коли К? представляє заміщений або незаміщений фенілалкіл або за умови що К' вибирають з групи: феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл, коли Б? представляє заміщений феніл алкіл, іB. 7 represents 5, O, CH" or SEN; - 23, c, 5, 8 and EU each represent N; a - 25 and B" are independently selected from the group: H or methyl; for 50, provided that B" is selected from the group: isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl or tetrahydropyridazinyl, where the specified isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl or tetrahydropyridazinyl is unsubstituted or substituted by one or more m) substituents independently selected from the group: alkyl, haloalkyl, halogen and hydroxyl, when K? represents substituted or unsubstituted phenylalkyl or provided that K' is selected from the group: phenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl or tetrahydropyridazinyl, when B? represents substituted phenyl alkyl, and
ГФ) вказана фенільна частина з вказаного заміщеного фенілалкілу включає один або більше замісників які, не є галогеном або метилом, де вказані один або більше замісників незалежно вибрані з групи: галогеналкіл, аміно, о гідроксил, алкокси, галогеналкокси, алкілендгакси, ді-галогеналкілендіокси, циклоалкілалкілокси, діалкіламіно, алкілсульфоніл та алкілтіо; 60 або їх проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват.HF) the specified phenyl part of the specified substituted phenylalkyl includes one or more substituents that are not halogen or methyl, where the specified one or more substituents are independently selected from the group: haloalkyl, amino, o-hydroxyl, alkoxy, haloalkyloxy, alkylenedioxy, di-haloalkylenedioxy, cycloalkylalkyloxy, dialkylamino, alkylsulfonyl and alkylthio; 60 or their prodrugs, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate.
У переважних втіленнях, цей винахід стосується сполук вищенаведеної формули І, де:In preferred embodiments, this invention relates to compounds of the above formula I, wherein:
Ге представляє феніл, де вказаний феніл заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: метил, галоген або гідроксил; 65 В? представляє заміщений фенілалкіл, де вказана алкільна частина з вказаного фенілалкілу представляє алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом;Ge represents phenyl, where said phenyl is substituted by one or more substituents independently selected from the group: methyl, halogen, or hydroxyl; 65 V? represents a substituted phenylalkyl, where the indicated alkyl part of the indicated phenylalkyl represents an alkyl with a linear or branched chain;
де вказана фенільна частина з вказаного заміщеного фенілалкілу включає один або більше замісників, які не є галогеном або метилом, де вказані один або більше замісники незалежно вибрані з групи: трифлуорметил, аміно, гідроксил, С.-С,алкокси, алкілендіокси, ді-флуор-алкілендіокси, циклопропілметокси, ді-метил-аміно, метансульфоніл та метилтіо; 22 представляє Н, метил або етил;where the indicated phenyl part of the indicated substituted phenylalkyl includes one or more substituents that are not halogen or methyl, where the indicated one or more substituents are independently selected from the group: trifluoromethyl, amino, hydroxyl, C-C, alkoxy, alkylenedioxy, di-fluoro -alkylenedioxy, cyclopropylmethoxy, dimethylamino, methanesulfonyl and methylthio; 22 represents H, methyl or ethyl;
Х представляє фс, де Ку представляє Н; я то С "й тн й 7 представляє 5 або О; а 23, 27, ве», 5, в", ВВ та ВУ представляють кожний, Н; або їх проліки, фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольват.X represents fs, where Ku represents H; i the C "and tn and 7 represents 5 or O; and 23, 27, ve", 5, in", BB and VU represent each, H; or prodrugs, a pharmaceutically active metabolite, or a pharmaceutically active salt or solvate thereof.
Усі сполуки цього винаходу містять щонайменше один хіральний центр та можуть існувати як одиничні стереоізомери (наприклад, одиничні енантіомери або одиничні діастереомери), будь-яка суміш стереоізомерів (наприклад, будь-яка суміш енантіомерів або діастереомерів) або їх рацемічні суміші. Усі такі одиничні стереоіїзомери, суміші та рацемати охоплені широкими рамками представленого винаходу. Сполуки, ідентифіковані тут як одиничні стереоїзомери стосуються сполук, що представлені у формі, що містить щонайменше 9095 одиничного стереоіїзомеру кожного хірального центру, представленого у сполуках. Там, де стереобудова хіральних атомів карбону, представлена у хімічних структурах, ілюстрованих тут, не є визначеною, хімічна структура охоплює сполуки, що містять стереоїзомер кожного хірального центру, представленого у сполуці. Переважно, однак, сполуки винаходу використовують у оптично чистій формі, що є стереоізомерно сч р ЧИСТОЮ формою, або по суті оптично чистою (по суті стереоїзомерно чистою) формою. Як це тут використано, термін "стереоізомерна" чистота (або "оптична" чистота) стосується "енантюмерної" чистоти та/або (о) "діастереомерної" чистоти сполуки. Сполуки, що є по суті енантіомерно чистими, містять щонайменше 9090 одиничного ізомеру та переважно містять щонайменше 9595 одиничного ізомеру кожного хірального центру, представленого у енантюмері. Сполуки, що є по суті діастереомерно чистими, містять щонайменше 9090 о зр бдиничного ізомеру кожного хірального центру, представленого у діастереомері та переважно містять щонайменше 9595 одиничного ізомеру кожного хірального центру. Більш переважно, по суті енантіомерно та 89 діастереомерно чисті сполуки у цьому винаході містять щонайменше 97,595 одиничного ізомеру та «- найпереважніше містять щонайменше 9995 одиничного ізомеру кожного хірального центру у сполуці. Термін "рацемічний" або "рацемічна суміш" стосується суміші рівних кількостей енантіомерних сполук, яка охоплює і - суміші енантюмерів та суміші енантіомерних діастереомерів. Сполуки цього винаходу можна отримати у їч- стереоізомерно чистій (тобто, енантюмерно та/або діастереомерно чистій) або по суті стереоізомерно чистій (тобто, по суті енантіомерно та/або діастереомерно чистій) формі. Такі сполуки можна отримати синтетично, описаними тут способами, використовуючи оптично чисті або по суті оптично чисті матеріали. Альтернативно, ці сполуки можна отримати розділенням/відокремленням суміші стереоізомерів, включаючи рацемічні суміші, « 20 звичайними способами. Типові способи, що можуть бути корисними для розділення/відокремлення -о стереоізомерних сумішей включають хроматографію та кристалізацію/перекристалізацію. Інші корисні способи с можуть бути знайдені у |"Епапітегв5, Касета(ез, апіа Кезоїішіопе" 9). дасдцев еї аїЇ.,, 1981, дойп УМйеу та :з» Зопв, Мем/ ХогК, МУ, що уведено тут посиланням. Переважні стереоізомери сполук цього винаходу описані тут.All compounds of the present invention contain at least one chiral center and can exist as single stereoisomers (eg, single enantiomers or single diastereomers), any mixture of stereoisomers (eg, any mixture of enantiomers or diastereomers), or racemic mixtures thereof. All such single stereoisomers, mixtures and racemates are encompassed within the broad scope of the present invention. Compounds identified herein as single stereoisomers refer to compounds presented in a form containing at least 9095 single stereoisomers of each chiral center represented in the compounds. Where the stereostructure of the chiral carbon atoms represented in the chemical structures illustrated herein is not defined, the chemical structure encompasses compounds containing a stereoisomer of each chiral center represented in the compound. Preferably, however, the compounds of the invention are used in an optically pure form, which is a stereoisomerically pure form, or an essentially optically pure (essentially stereoisomerically pure) form. As used herein, the term "stereoisomeric" purity (or "optical" purity) refers to the "enantiomeric" purity and/or (o) "diastereomeric" purity of a compound. Compounds that are essentially enantiomerically pure contain at least 9090 unit isomers and preferably contain at least 9595 unit isomers of each chiral center present in the enantiomer. Compounds that are essentially diastereomerically pure contain at least 9090 units of each chiral center diastereomer and preferably contain at least 9595 units of each chiral center. More preferably, the substantially enantiomerically and diastereomerically pure compounds of this invention contain at least 97,595 unit isomers and most preferably contain at least 9995 unit isomers of each chiral center in the compound. The term "racemic" or "racemic mixture" refers to a mixture of equal amounts of enantiomeric compounds, which includes both a mixture of enantiomers and a mixture of enantiomeric diastereomers. The compounds of the present invention can be obtained in either stereoisomerically pure (ie, enantiomerically and/or diastereomerically pure) or essentially stereoisomerically pure (ie, essentially enantiomerically and/or diastereomerically pure) form. Such compounds can be prepared synthetically by methods described herein using optically pure or substantially optically pure materials. Alternatively, these compounds can be obtained by separating/separating a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures, by conventional methods. Typical methods that may be useful for the separation/separation of stereoisomeric mixtures include chromatography and crystallization/recrystallization. Other useful methods can be found in |"Epapitegv5, Kaseta(ez, apia Kezoiishiope" 9). dasdtsev ei aiYi.,, 1981, doip UMyeu and :z" Zopv, Mem/ HogK, MU, which is introduced here by reference. Preferred stereoisomers of the compounds of the present invention are described herein.
Особливо переважні втілення цього винаходу включають сполуки, де стереогенні центри (хіральні атоми 415 карбону) мають таку визначену стереобудову: - - - й ц Во Шк ВЕ, вх зни - С.В / у Я зд сих Ваня Кен зе З. о пе ї ва ре , Е Щі яParticularly preferred embodiments of the present invention include compounds where the stereogenic centers (chiral 415 carbon atoms) have the following defined stereostructure: va re , E Shchi i
ШК ко хз вай сShK ko khz wai s
Ци: о Більш переважно, щонайменше два стереогенних центри мають таку визначену стереобудову: іме) 60 б5 льш з же Бо о0ю. О.ИЕ, ВMore preferably, at least two stereogenic centers have the following defined stereostructure: име) 60 b5 lsh with the same Bo o0yu. O.IE, V
ТЯ 6 ї з за їй Же не З з дня й с ши: Ї Ф о- ве ж сон: чі їй й ся ссден й К Те Я ке Шк й ай ру ОЯЙ Бех М а ще НЕ Й й рити ія І |: Ж го соя (кра щеTYA 6 th z for her Zhe ne Z z z day i s shi: Y F ove same sleep: chi her i sia ssden y K Te Ya ke Shk y ay ru OYAY Beh M a yet NE Y y ryti iya I |: Yes, soy (better
Бе кіс:Be Kiss:
Ще більш переважно, щонайменше три стереогенних центри мають таку визначену стереобудову: ех. Место ех: й , хе пря, в Я й одн зони ЦЯ ак. ійEven more preferably, at least three stereogenic centers have the following defined stereostructure: ex. Place ех: и , хе прия, in Я and one zone of ЦЯ ac. iy
Іл, Ванні Бур с, З лих тАIl, Vanni Burs, Z lyh and A
ЗЛА "Х янь Шити ВиEVIL "X yan Shita You
ЩЕ: і Ех ЕЙ ігри ит ти а Ще в сяMORE: and Eh EY games it ti a Sche v sia
Не: т а; в: Е. а.No: t a; in: E. a.
МЕ се и: ЗБ БД дела В Кв НЕ КК я сіл ДН ка і: С енвнлееіх ТЕ сля ня о во тесе я ог с іс Ен йME se y: ZB BD dela V Kv NE KK i sel DN ka i: S envnleeih TE slia nya o vo tese i ogs isis En y
Типові сполуки цього винаходу включають: о (ав) (ее) «- у і - - . а -і -і - (ее) 62 ко бо б5Typical compounds of the present invention include: o (av) (ee) «- y and - - a -i -i - (ee) 62 ko bo b5
ДИД: й торт и їй ліз с піднвадесв прив р г З ЩЕ вади ше йGRANDFATHER: and the cake and she got it from the ninety-nine-year-old girl
СЯ ри Бе «ля зі Е її й МЕ г в : зад нако ше же Я я С уSYA ry Be «lya with E her and ME g v: zad nakoshe same I I S u
КОД сні ху линя он твіо наших фу ук ЛЕНИЙ вели с ШИ тво на Кіш ла кв тат ся й Не "пав тKOD sni hu linya he tvio of our fu uk LENYY led s SH your to Kish la kv tat sia y Ne "pav t
НК: ях ТИМ. Ян НЕ дон длнвки У іт саден 7 Есе, во ЩО ї- М сейм еВ ЩЕ йNK: yes TIM. Jan NE don dlnvki U it saden 7 Ese, in ХО и- M seym eV SCHE y
Яд : яр БК МЕНЕ ка сеї я ИЙ ант нар: пе я ЖК Я БЖ. зма 710 ще "ра а ех со я; ИН ставі пдайи свт - Інно ЯК ЕЕ Ваи ЕМ - пз ЖК ню рі ня и Вин к- -. дв У ли, ло Це й Бе ее зна ше се й ЕН щеня прита ий чт оте щ ок ВН. с: ва к. дж, В во й ера. певною КО АНЕСЯ зу а, її Те І. (5 с В протя я стУ с КЕ -- йYad: yar BK MENE ka sei i IY ant nar: pe i ZK I BZ. zma 710 still "ra a eh so i; YN stavi pdayi svt - Inno JAK EE Vay EM - pz ZHK nyu rinya and Vin k- -. dv U ly, lo This and Be ee zna she se and EN shchenya prita iy th ote sh ok VN. s: va k. j, V vo y era. certain KO ANESYA zu a, her Te I. (5 s V protya i stU s KE -- y
ПЕВ ут к НІ о п пт м дитя кіно сій С МД; ке Ах й іа З МЕ нежиті ; 2 ВНЕИ: ся ЖК - й Вело слу ї зшжая АК хо Яр и йPEV ut k NI o p pt m child kino siy S MD; ke Ah and ia Z ME undead ; 2 VNEI: sya ZHK - y Velo slu y zshzhaya AK ho Yar y y
Й осок гі СУШІ Щеня я Ж Ей СС тт я. Б В ти дк - й ВЕ ва за за ЕЕ ет ЕЙ Ігоря Я ке щі: ШЕ ва: міни е ту хг Ми лож і В і чів Маре: нене, ее ти - Кк Де ща. пт пен сс й й ПЕ. с ЗВ Кан ки г НИК: й В КенеY osok gi SUSHI Puppy i Zh Ei SS tt i. B V ti dk - y VE va za za EE et EY Igorya I ke shchi: SHE va: miny e tu hg Mi lozh i V i chiv Mare: nene, ee ti - Kk Where shcha. Fri Fri Sat and Fri. with ZV Kan ky g NIK: y V Kene
Ж с шій, З ЕІ ве кни ще ЩЕ що ся «таВННЕХ - ЗЕ А: хе я Ян УК КЕ Блю в та Нх - моги ке 27 я жі й пам, й що ЯЖ s shіy, Z EI вкны ХЕ ч шя "taVNNEH - ZE A: he I Yan UK KE Blue in and Nh - mogy ke 27 I zhi and pam, and that I
КА 7 сові ' клея "ЗВ З я нд са Ясе щу доKA 7 sovi 'glue "ZV Z i nd sa Yase schu to
Ме ак І Ме о КВ тівMe ak I Me o KV tiv
Й: " ЗНАК. Вся Нв ші Щ Це жк НЯY: "SIGN. All Nv shi Щ This zhk NYA
В зсер: ан 7: с лнйй Е ся :: ЗІ я б лини. т Несе ИЙ тире: зі сер: Й В ре м С, вс тка с ПЕД й ві ДІ -НКЕ ще с: перен км ЯК ти Я ЯН сі А. КВ Ей ще й а се тА: В. Бий сві нь МУК; рт шт н вадкар піна, Не сли о; кр: Не ща. :V zser: an 7: s lnyy E sia :: ZI i b lyna. t Nese IY dash: z ser: Y V re m S, vstka s PED y vi DI -NKE sce s: peren km YAK ti I YAN si A. KV Ey sce y a se tA: V. Biy svin ny MUK; rt sht n vadkar pina, Ne sly o; kr: Not really. :
З Ве З пр с ее шен: збе а я,Z Ve Z pr s ee shen: zbe a i,
Ди у сей ій "и ш гі, Кляйн х ДВ г га: З Кк : ор ва "В, і з й ха Де іеалавя пня: - с З Бк; й т стану ей МОЯ Ст ех я "у НН: й я втDy u sei iy "y sh gi, Klein x DV g ha: Z Kk : or va "V, i z y ha De iealavya pnia: - s Z Bk; y t become ey MY St eh i "in NN: y i ut
Ен кти УЕЕкни ІЕЕ: Бех А появ ее що плен ВШ й; ; А ре с ІЩЕ: БехEn kty UEEkny IEE: Beh A appeared to her that she was a prisoner of Higher Education; ; A re s MORE: Beh
Ще р е-яй М нан Я ШЕ нку їде, 1 Я Я Я.Still r e-yai M nan I SHE nku is going, 1 I I I.
ПОРИ ТЕ ПВ, кош ше. БехPORI TE PV, kosh she. Beh
Дані н ксшв 5 ущши Е па НУ ВАК с дуData n ksshv 5 uschshi E pa NU VAK s du
ВопЕвн яко не: хх Я гід Екран сл, еВ МОЯ ча й нен Тен щу ле ще Еш Я п у ча еф Ге : х Є Нр гу шк рН ие ее з0 я І ж) ее ша ВЕУ; ее ТВ тд я жу хе и, п: сш кошеня Место в ж соК хх. кат: рак ти ре; чНй пинят г Ян: пе ДЕН Не ген си. ше шин і о) о М: еВ існуе рН Як В ок и ЗК іа січй зп Воно нНеЕ їо- Хе плани ще ан ВК Ди лей т ій орех ска кет с я СЕ: НЯ ех лина ВО ОЙНЬ п я перс ва: ков ЗЕ й десеств Й т й ТЕ док сви нь г: я 5 | «в) що в х "Не р зе ня щи. о но З Ше ДКС порок З со - рос: в НК ра тя І-Й НЕ; їх та, ж тя дике едАКя К Кий га якVopEvn as not: xx I guide Screen sl, eV MY cha and nen Ten schu le still Esh I p u cha ef Ge : х E Nr gu shk рн ie ee z0 i I zh) ee sha BEU; ee TV td I zh he y, p: ssh kochenya Place in the same soK xx. kat: cancer ti re; hNy pinyat g Yan: pe DEN You are not gen. she shin i o) o M: eV exists рН As V ok i ZK ia sichy zp It nNeE io- He plans sce an VK Di ley t iy orech skaket s i SE: NYA ekh lina VO OYN p ia pers wa: kov ZE and desestv Y t and TE dok svin g: i 5 | "c) what in x "Ne rzenya shchi. o but Z She DCS vice Z soros: in NK ra tia I-Y NO; their ta, same tyadke edAKya K Kyy ha as
Е ик ках «КЕ ями В їе ней І З по пня іх їх т М Пелеутя ер т. ЩЕ «- в: Я й ПУ й гідра «а сс пе срестяйні нс стян, де тт Ярен сина 15 ях. - в оо б ях ДН: ї- "На де ЗБК ре сій г свй В: Я. :К: На В Я 2 ВН 2 ІНН сі А: ал п ко ов З де мен и для ян | се й сяк ЗОВ і М с КОЗА вну Му: Я: ДК ЗНИЩ са тлсей В Я", ШЕ 7 ддниеейE ik kah "KE yami V ie nei I Z po pnia ih ih t M Peleutya er t. SCHE "- in: I and PU y hydra "a ss pe srestyaini ns styan, de tt Yaren sina 15 yah. - in oo b yah DN: і- "Na de ZBK resiy g svy V: Ya. :K: Na V Ya 2 VN 2 INN si A: al p ko ov Z de men i dlya yan | se y syak ZOV i Mrs. KOZA vnu Mu: I: DK ZNYSCH sa tlsei V I", SHE 7 ddnieei
БО ше а шкі пили Я. жи В - і: Кох теBO she a shki drank Ya. zhi V - and: Koh te
Я» В цк а сін икитК ну ренн зи ТЕ й я ЗЕ и НИ: КВ ши І-х НЯ тя тк дн. ви ЗИ Буш Гер- 2 ее Я ср » я й ія в тай Яка Веста тя ЗЕ: ж. те ет с " ект ВИ нена : ВЕ у Я Е св Й си «нед ще т іже ха Й: с ПЕ 2: Й ни Кі « Аз сира «ве Три пока ре ХВ лк и: сввве ЗАКО ч ва «ле века т Він ней Шах НН НН Еш «Ле 4 дови їх іЕкени в с НІ сет дело Афея га Не и Кути е дак ж Ж ян іш я -І 5 Уа Ж й дек: со ко у В но) сичої мАСИ реж. я тк Я Кн е Як ка дер ЯI" V tsk a sin ikitK nu renn zi TE and I ZE and NI: KV shi I-kh NYA tia tk dn. you ZY Bush Her- 2 ee I sr » I and iya in tai Yaka Vesta tia ZE: f. te et s " ect VI nena : VE u I E sv Y si "ned even the same ha Y: s PE 2: Y ni Ki " Az syra "ve Tri pokare HV lk y: svvve ZAKO ch va "le veka t He ney Shah NN NN Esh "Le 4 dov ih iEkeny v s NI set delo Afeya ga Ne y Kuty e dak zh Z yan ish ya -I 5 Ua Zh y dec: so ko y V no) sychoi MASY dir. I tk I Kn e Yak ka der Ya
Н слхлу -НЙ -- й їй ко р-н е Его піде кю Я Не В: се Що Ол Кісь жа г 7 Щи Бе ТЕ дет т лася Це : іні ех во пащі я ват А: - ЕЕ й ДЕ ее З саше т Сех плиN shllu -NY -- and her root Ego will go to where I Not V: se What Ol Kis zha g 7 Shchy Be TE det t lasya This: ini eh vo pashchi i wat A: - EE and DE ee Z sashe t Seh ply
ІРЖА ВН рі Го рх пани вт; -гН з 5 пе и и В ик, У иа ся окRUST VN ri Go rkh pany tu; -gH with 5 pe i i V ik, U ia sia approx
Го) 50 ве ї-- СК Не ДН вні кі Ок Н Ек «ло яко щ-к -в В г ие пове с сот і КЗ скол м На ліві ТИ Ех ЯНІС БА: Но О З я дк шеGo) 50 ve i-- SK Ne DN vni ki Ok N Ek «lo as sh-k -v V gie poves sot and KZ skol m On the left TI Eh YANIS BA: No O Z i dk she
ЛИНЕ ск. х ект ЖКдьнтсвх сь Ж Й ї і оон дей с ЄЕК ІК тая пр ПІ. ж тиж Ти тд СУКИ, ' Ну» релі : ЛВ ре а. ах Се са й я: ДЕ ой Ве їх ня пекар: пу ль; сс внй НЕ ее й со е неті: лайн з В т по - 0 Ве:LYNE Sk. h ekt ЖКднтсвх с Ж Й и оон дей s ЕЕК ИК тая pr PI. same week You td BITCHES, ' Well" relay : LV re a. ah Se sa and I: DE oi Ve ih nya baker: pu l; ss vny NE ee and so e neti: line with W t po - 0 Ve:
НО НИ сте т. УтЕТЕ "в На.»BUT WE are t. UTETE "in Na."
Ф) дя 60 б5 анетF) dya 60 b5 anet
БВ ДАЕ: що: Я 1 Ек ния 5 с ох НЕ несе то В "днйскв НЕ ях ШИ: й Ка дж . мВ якеBV DAE: what: I 1 Ek niya 5 s oh NE carries that V "dniskv NE yah SHY: y Ka j . mV which
Я М ї. В Ей й БЕ. : КЕ ДЕ кто пкраищще : ме ши СЕ ДА с КЕ Не. сеКЕ ех з г. нн ве ра АКОТ Еф рнни З шій ві 0. ЕВДИННИI M i. In Ey and BE. : KE DE kto pkraishsche : me shi SE YES s KE No. seKE eh z g. nn ve ra AKOT Ef rnny Z shii vi 0. EVDYNNY
Не ве ВАВ Я ВАННИ. моль Не М шо еВ я й Я як ЕЕ о жК в ву їх Клео си пе Й і, Кт: Низ я век оч ну ЩІ се тк й ви: Ще а те КЕ, ї-чя Ки котй ке нНЯЯНИКО ЖИ : Тихе ак я На Ще У Но я,Ne ve VAV I BATHS. mol Ne M sho eV i and I how EE o zhK in vu iv them Cleo sy pe Y i, Kt: Niz i vek och nu SCHI se tk y vy: Still a te KE, y-chya Ky koty ke nNYAYANYKO ŽY : Tyhe ak I'm still in But I,
Во гли ТАРИ. ЗАЙ м х Ех Керн М 9: 4, МН ох арстлд ям г я - ве й и ДЕ Я ве сир кс в Я Я еще ви то ши орех соБИЙ ДН й прав Рента с й Й Бе осее г В ще уен Н Ще ій дн К-: о НЕ гей я - т й КІшо Вел, Кк НЕ . сеVo gli TARA. ZAY m x Eh Kern M 9: 4, MN oh arstld yam g ya - ve y i DE I ve syr ks v I I still you to shi nut SOBYY DN y prav Renta s y Y Be osee g V sche uen N Sche yy dn K-: o NOT gay I - t and KIsho Vel, Kk NO . everything
С та СЯ Кеаян кі; НВ : ! Я. анS and SYA Keayan ki; NV: ! J. An
Ба ще сен. я БАЛ "Ей: телю хто сек т вже зви ПЕ 2 КД пі по жан а З В пад тютюн еру сл й. Же: услн олрньлх СІ.Oh, and Sen. I BAL "Hey: calf who sect t already called PE 2 KD pi po zan a Z V pad tobacco eru sl y. Same: usln olrnlh SI.
ЕН - ям ТЯН рі: МИ Не тк се дк зник с. же -рй У й кре НН пити енер Ах 2 їй Дт ж "ре що й В ад Ве В пи сти |з Є вм ва хе З в ек Кн ий т Кон Ве я. ЗА о ЗИ рек в й ВЕ: ши Я си ШЕ ЗД що че. за ЦЯ ТЯ ли п СЕ ЕСЕ о Кн 2 ники МЕ НЕ Яд: ві ся ех Ся с В: В в ; й Ір! Ей ня Ще: й КЗ ВН. чай сне: ТЕН Ск рео ся т ро «АН ще іедетдният, ния НК. ТаEN - yam TYAN ri: WE Ne tk se dk disappeared s. zh -ry U y kre NN drink ener Ah 2 her Dt zh "re what y V ad Ve V pi sty |z Ye vm va he Z v ek Kn y t Kon Ve ya. ZA o Zy rek v y VE: sy Ya si SHE ZD what che. for CYA TYA ly p SE ESE o Kn 2 niks ME NE Yad: vi sya eh Sya s V: V v ; y Ir! Ei nya Also: y KZ VN. tea sne: TEN Sk reo sia t ro "AN still iedetdniyat, niya NK. Ta
ЕТ: У Ж є ев я нин У реак с сват Ме СНИ т - в жо се кн ДЕ го Ех ев о о БК іET: U Zh je ev ya nin U reak s svat Me SNY t - v zho se kn DE go Eh ev o o BC i
ДОЗ лм о що есй орел т: В сг ИЙ Во Ко «ЗНИК СОН юрDOZ lm o che esy orel t: In sg IY Vo Ko "DISAPPEARED DREAM jur
ДНА: - Ба ей Вир іш 720 З у Н ЖЕ 0 Не Ю йо ярси: Ні: пи п в -5 Йо тий 7 роди Пай у Ще: вок з В, Б... сг Й сов ро: МК НВ Бан ЩІ КАН КЕ ЗНу БОС зе: п те жк В сен І: п ВЕ дія р: А з: Ім ЯМ ПЕДА ІВ Кі: І 2 ат: т; г 5 плід и ну деки ве Те» сих Б о : В; РН ШОК я й рн: Й ке Що дЕдносогив і закDNA: - Ba ey Vyr ish 720 Z u N JHE 0 Ne Yu yo yarsy: No: pi p v -5 Yo tiy 7 rodi Pai u Sche: vok z B, B... sg Y sov ro: MK NV Ban SHCHI KAN KE Znu BOS ze: p te zhk V sen I: p VE action r: A z: Im YAM PEDA IV Ki: I 2 at: t; r 5 fruit and nu deky ve Te» sih B o : V; RN SHOCK i and rn: And ke What dEdnosogiv and zak
ЗІ Дао ее ВЕ: іже т Їх Пай иа те ВЕ нс шт КЕ ДИ: с ЖЕ денні о. т й с если Коен Би пе й пан Я ре ля ут оз дж НІЙ доZI Dao ee VE: izhe t Their Pai ia te VE ns sht KE DY: s JHE day o. t y s esli Cohen By pe y pan Ya re la ut oz j NIY do
ВА : Мк Ж ЗМО есе МЕ Б Ви т си й они ЗАВ ж ї- Естер нт с й неаи: чик ВИ тора, св шЦМе док,VA: Mk ZMO ese ME B You t si and they ZAV zh i- Ester nt s y neai: chik VI tora, sv shCMe dok,
І о. р я сах . ряд ех ге) з ЖК: СЕ с; у в. й ит пе МИAnd about r i sah . row ех ге) with residential complex: SE s; in and it pe WE
З ней нг ЗА ЗШ б як г Кри ов сс: ДИН хи «ВВ ан тк ніЙ п Все то МАК ідея укл. ЕД КТ клея й вZ nei ng ZA ZSh b as g Kri ov ss: DYN hi "VV an tk niY p All that MAK idea incl. ED KT glue and in
З в М щей ти ро ей Ве ЗБННКТ сь: ЗОЗ Ве і р їх т, з І Ії т ЗаЩ А Ен а їх пянщих ХВ сі З т, ї "с т ве: СМ сн КЕ я. АН ах: асан нер р Й Й Сх ЯZ in Mshchei ti ro ey Ve ZBNNKT s: ZOZ Ve i r ikh t, z I Ii t ZaSH A En a ih pyanshchih ХV si Z t, і "s t ve: SM sn KE ya. AN ah: asan ner r Y Y X Y
Брут оо в по ев: і. ЗИ ли ТОЖ тетя а Б... я (ав)Brut oo in po ev: i. Are you TOZ aunt and B... I (av)
ЯК Я С рі фев СТЕ жа Я си лет Мк есеюнн терней КЕ: ЩЕУHOW I S ri fev STE zha I si let Mk eseyunn terney KE: ШЭУ
ЗМ підста ІЗ Бевз Ва и я ке ПА соя со на ле я а ки І (НИ: їж тил з що Ваня Пре 77 оте йо ши Я ДЕ рек геді Котова со т. КМ й. точ сі З ЩЕ Я тв, І й СН ро мк: ет рн Ве сне З ЕЙZM podsta IZ Bevz Va i ya ke PA soya so na le ya a ky I (NI: eat til z tcho Vanya Pre 77 ote yo shi I DE rek hedi Kotova so t. KM y. toch si Z SCHE I tv, I y SN romk: et rn Ves sne Z EI
Є Ох : шли їх ас. т те «--There are Oh: there were their ass. t that "--
МАВ 0. о ши ОБ ссгссг Й злі зай Тійавх о дек. у їв ща й тки арх ж ї- конк сонне в пе те ї -- Ну тетес квMAV 0. o shi OB ssgssg Y zli zay Tiyavh o dec. yiv shcha and tki arh z i-konk sonne v pe te y -- Nu tetes kv
Ше й соя й ун а т З еф З с жо З й ї-She and soy and un a t Z ef Z s jo Z and i-
Що: Я Б пня п ЗВАРКИ оІга я от бої салікйкія і с Бк гаНШе о ще за ЧА Ой ТЯ: з З здана ке літу т: З с НЕ я тт 70 вив ев пай ЕКО ке Тк ВК са ор В Я ек с АВ її о, птвеок же Шо 2.З Вр; ета оаят іон, ЩЕ с Тов он пли ер: я ех ДнWhat: I B stump p WELDING oIga i ot boi salikkyia and s Bk hanShe o more for Ч Oy TYA: s Z zdana ke litu t: Z s NE I tt 70 vyv ev pai ECO ke Tk VK sa or V I eks AV her o, ptveok same Sho 2.Z Vr; eta oayat ion, SCHE s Tov on pli er: I eh Dn
ПЯжтле Я НЕ оби Ше Я я тки Де нх я тя ЗІ з ТВ "ян; пласта т тк Пе Я ті на і шо ее та: ЗЕ З оре еня ри З пеня: . ших. пи вин ЩА іт ДЕ, Кс чн и хи шдіваєт вик с -Е Й » дич ех -е ЖИ ЗЕ: І ее! ТЕ фен "п "па - іс н В рекет ус Бо Я ки; сь х Щ о МОДУ з лпт. Ї пай їй Вт с й . -І й КЕ І ЗЕ за ІЙ ів зе нрджекг АЙ В я В ЕЕ си "Pyazhtle I NOT obi She I ya tki De nh i tia ZI z TV "yan; plasta t tk Pe I ti na i sho ee ta: ZE Z orenya ry Z penya: . shih. py vin SCHA it DE, Ks chn i хи shdivayet vyk s -E Y » dych eh -e ŽI ZE: And ee! TE fen "p "pa - is n In racket us Because I ki; s x Щ о MODU with lpt. І pay her V s y . - I and KE I ZE for IY iv ze nrdzhekg AY V I V EE si "
ЯН с с Бод БО с-А8 С З п М Зний тай іл ш Б дря с, А з: жк Кк! ве НЕ Й - -І ТЕ гий же оон же дек: Де пера ся сту е ї ви ї Їй ць тя ШИYAN s s Bod BO s-A8 S Z p M Znyi tayl s B drya s, A z: zhk Kk! ve NE Y - -I TE gy same oon same dec: Where is the feather si tu e yi yi yi t tia SY
Я сіяв, вилив вен давно: ЯК Но СК НК: К Ку шенI sowed, poured out the veins long ago: YAK No SK NK: K Ku shen
Я ие Се НИ Бена Тл Я ка ді; ШОК І ТЯ св те й. - ин и МИ ЗЕ А; З с НН ЗД. о ср наш сот нн пн шо Ме ин НЕ се адже авт дос ой ення т се Бій ее сх ; як с Я, вал вод (ее) 250 БеегИьи що коси Зві МКНЯ В не х " тYa ie Se NI Bena Tl Ya ka di; SHOCK AND TYA. - in and we are with A; From c NN ZD. o sr our sot nn pn sho Me yn NE se because avt dosoy enny t se Biy ee skh ; as with I, the shaft of water (ee) 250 BeegIy that braids Zvi MKNYA In ne x " t
ЕН сих В настили Ши осEN syh V decked Shi os
І кр сьінея тс ВИЙ ЖЕ ск ри с с З им 2 сі: ТВВ ТУ 1 удень «аI kr sineya ts VIY SAME kr s s With him 2 si: TVV TU 1 afternoon "a
ДЕ, сіб. тов Я . жд ЩЕ пай ге ж КЕ "ен ПИВ 5: Е їй тт й сей Нр ке ПЕ ееDE, Sat. Comrade Ya. zhd SCHE pai ge zh KE "en PIV 5: E her tt y sei Nr ke PE ee
І пи ей ех, т. їх и не не 9 пе: ЧР Є с ес ІЙ ще ЩА пов М я вп КОНАКу НОЗІ т Ве сх ий Ще рисAnd they are not, that is, they are not 9 pe: ЧР Е s ес ІІ ІХ ХА pov M і vp KONAKU NOZI t Ve s h y ІХ Хе рыс
Ф) Тени ня НЕ й пев, Ж КАН ле яіс: й прше Книш ов явна лдресв Не же кави се Я й о ЩА 55 ДИН Еге еси МЯД зад ВЕ ОИО кА ОВ Бистоиг вна ко рн Я в: ЯН слі со: КД Ко хі "НИ рах роти В Рсекетнн ет Гн р дя НІ Тх и . ЩЕ ЕД, . НК тя А ТЕЙ й ія ПН наF) Teny nya NE and pev, Z KAN le yais: y prshe Knysh ov vyravana ldresv Not same kavy se I and o SCHA 55 DYN Ege esy MYAD zad VE OIO kA OV Bystoig vna korn I v: YAN sli so: KD Ko hi "NI rah roti V Rseketnn et Gn r dya NI Th i . SCHE ED, . NK tia A TEI y iya PN na
Естг с: я ТК Я Я Ул тлі ЕЙ Жах о ние ав ож: Не хи я сет с НН Я: Ниви ч й б и ши шк й Ще в уEstg s: I TK I I Ul tli EY Horror o nie av ozh: Ne kh i set s NN I: Nyvy ch y b y shi shk y Sche v y
Й а Бо: сх БВ зи рені: ни КЕ: а ее 1 си б5 саду ти жк: сх Ен ТИЙY a Bo: sh BV zi reni: ni KE: a ee 1 sy b5 sadu ti zhk: sch En TYY
Ноя я: Й ут, ге Ба - рота и пре жи 2 моя" БИ І есе гер шої ВВ осо НЕ же Ж з кеВ зиск ниNoya I: Y ut, ge Ba - rota and prezhi 2 moya" BY I ese hershoi VV oso NOT same Ж with keV zisk
ВЕК пу у св г: ІКТ Ес м с з при ЕЕ кас и нт Ж. й гія - ги Вис тіакоVEK pu u sv g: ICT Es m s with pri EE kas i nt Zh. y gia - gy Wys tiako
Б ОТ. ших. МИ я Де гот х в НИ й ди й ж ооо УМ: я люде; ВОК З ЖЕ с Я тоне ЕВ ЗИ де: БО З ІН: зе ЩО ди ЖІ які В й ліри. ВВА 1; 2. Е а тт ат 3 и: МЕ пли и, УА: - Я "ж їх 10 ох рі: й. Кк. СДН окре ав ВЕ ХЕ стей :й т ВЕ; В Щи: За; шк ВВЕЕСЯННя С г ІЙ пн шо Бе 2: з: до с знак МУ ДНК кНИаВУЄ се: вда: шк Ох пеня і Ї Я Ко Бе Я ЕК Кн тиме я а гей МАН фран те Вже я - тов Бор сі ти Вк дв: го ВА-ВХХB OT. shih WE i De got h v NI y di y zh ooo UM: I people; VOK Z ZHE s I drown EV ZY de: BO Z IN: ze SCHO di ZHI what V and lyres. BVA 1; 2. E a tt at 3 y: ME pli y, UA: - I "zh 10 oh ri: y. Kk. SDN okre av VE ХЕ stey :y t VE; V Shchy: Za; shk VVEESYANNya S g IY pn sho Be 2: z: do s sign MU DNA KNIaVUE se: vda: shk Oh penya and Y I Ko Be I EK Kn time I a hey MAN fran te Vzhe I - tov Bor si ti Vk dv: go VA-VXX
ЖЕ в Вар а т. М ік: "Я сно - и КиTHE SAME in Var a t. M ik: "I sleep - and Ky
К ко плин дети -- грн с вт Сб ггK ko plyn deti -- hryvnias with Tues Sat
Як й ЕК сни В.Н яд КЕ: пий и КА: й ТЕБЕ Б ре п Кк МНК Неля с дні пли ри МК З --Яй. НД ех Ме ВЕ есз ан я тс СНД ее Чия ИБВ Мй нотки шк с Р НЕ ве ех З сао ро КК сві КН Ді ся Я НК сек: . ге З Ей тта з т, й Тр жає с НВ п я ще: й то в з Те щіLike EK sny V.N yad KE: drink and KA: y TEBE B bre p Kk MNK Nelya s dni ply ry MK Z --Yay. ND eh Me VE esz an yats SND ee Whose IVB My notes shk s R NE ve eh Z saoro KK svi KN Di sia I NK sec: . ge Z Eitta z t, y Tr zhaye s NV p i still: y to v z Te shchi
Ян. ЗИ БИК ж НЯ ее и КИ а пк тин ані Деванй КЕ, ей «Ви ЕВ НИХ ей песен СК сх у ріс США З оо ех пет ех ї па с Ед че я я с я ше ЕК й Же 2 лей Бе Я я бас ик ЯК і Я Ак ве бл п М СН сон ЖК поса и НКаНе оо ста М СД г о Ше роки НД сон "дон не ЗК вна , У сим с КИ с: КИ ї гі й іс ШО ЕТ пек ше сік ТЕ пак КВ вся МНК Син ВИЧЯЯ:Ian ZY BYK zh NYA ee i KI a pk tin ani Devany KE, ey "You EV THEM ey pesen SK sh u ris USA Z oo eh pet eh i pa s Ed che ia ia s ia she EK y Zhe 2 lei Be I ia bas ik JAK i I Akve bl p M SN sleep ZK posa i NKaNe oo sta M SD h o She roki ND sleep "don ne ZK vna , U sim s KI s: KI yi gi y is SHO ET pek she sik TE pak KV the entire MNC Son Vychyaya:
М й М че Кох Несьстн шіM y M che Koch Nesstn shi
Де; й тлу яка. п сне Но сс: яке о Як Ще тн: Де кітWhere; and tlu yak p sne No ss: which o How Also tn: Where is the cat
ЖеООЯ У ЕЕ кА й Як срмеве ей чт а: Толе и Офдня пед кн Три р і З 17. и. Ви лу СЕ. те В волокноZheOOYA U EE kA y Yak srmeve ey cht a: Tole y Ofdnya ped kn Tri r i Z 17. i. You lu SE. that In the fiber
Жана т ВК ди В ШОЕ ге х ЩеZhana t VK di V SHOE ge x She
ВЕ ня я іга "г З. ак Я І ЦЕVE nya i iga "g Z. ak I AND THIS
ЕТ Й ТчА сел веде шт "Надя 1 зі зерна с їв ОО ЗНАЕХ ска; вв аа, Несске еДр св дн: Ма тн писET Y TchA sel led st "Nadya 1 from grain s yiv OO ZNAEH ska; vv aa, Nesske eDr sv dn: Ma tn pis
Ма 2 Я, нон Ж ват В хи: ха вис ВЕН а у. тя гг ОНИ ни ВЕЖ НЕ житя я ЯН Еяк ло яку вMa 2 Ya, non Zh vat V hi: ha vis VEN a u. тя гг THEY ARE NOT ALREADY alive I YAN Eyak lo yakuk in
Ге ши кт М ла хх іа КК мо КИ НН З и с протя й а: ще р Кеті КА ивий Де ро Не: п Ес; сек НТ рн и ке: них В і ау р я: СаняGeshi kt M la xx ia KK mo KY NN Z y s protya y a: still r Keti KA ivyy De ro Ne: p Es; sec NT rn i ke: nih V i au r ia: Sanya
Вс т АК й ск й й пи ак я БИ ей: Я Я й 15 В свй щу: ще: ча в "р: бо лий ие ї "не у 2 ее т . «Ж з ЯVst AK sk y y py ak I BY ey: I I y 15 In svysh schu: sce: cha vy "r: bolyy ye yi "ne y 2 ee t . "With Ya
Без ШЕ: ВА; й р п Ди практи г зт їх. Є ЯН: сек Н і й вка ШВИ КАНА ТЦ НЯ (ав) па АНЯ: пв/; ло й й кА:Without SHE: VA; y r p Di practice g zt them. Ye YAN: sec N i y vka SHVY KANA TC NYA (av) pa ANYA: pv/; lo and i kA:
Ви сте Кя гі КЕ о ле-т: БИЙ й пнів я в ша Ера пршлю НЕ : ЗК м ІВ 7: З: лес тк С С й ких ЦИ ий Дт ЗВ ан нене ре га цу в 0 ще пани «Це Без Ей інж соYou are Kya gi KE o le-t: BYY and trunk I in sha Era send NO : ZK m IV 7: Z: les tk S S y kih CI yy Dt ZV an nene re ga tsu in 0 more gentlemen "This Bez Ei engineer co
Я Тр щі р ;Ю тк ай гу осі ших - ІА і НЕ ет ун- Тк ЯКИХ п. Сл тв я їся с ЕК КН он, Мт ПІД -- у о пиI Tr shchi r ;Yu tk ay gu osi shih - IA and NE et un- Tk WHAT p.
Зо М гозвв ся о 1: ЕТ сн НК: ЕК ра ко а БК, АЖ о! ие певне пт Моя; НЕ г. Е: ТЕЗ З; пн С па кни РИН се я чі ьоZo M gozvv sya o 1: ET sn NK: EK ra ko a BK, AJ o! ie certain pt My; NE g. E: TEZ Z; Mon Sat Sat Kny RYN se ya chi yo
МЕ ж Ал; Вл о ще чи й ВЕ В Синя са «ПА Косі нау ва я ва Нр ЗНА ск М св ей 0 зале В р: іа В й: Б. сих. : ИЙ дн МУК. хг й рн: ШЕ сеечи ушеряу | Я са "Ше в Ті -ME and Al; Vl o sche y VE V Sinya sa "PA Kosi nau va ya va Nr ZNA sk M svei 0 zale V r: ia V y: B. syh. : 10th day of MUK. хг и рн: ШЕ seechi usheryau | I sa "What in Ti -
Ви лктя НУК с: сія іти дЕ т "ЩО пе Беж тане ЕЖЩКОТе Б В І 5 но ку зок «ШИ У шк Бе ЗИ Я а с Я гай Е ій ПВ лох НИЗVylktya NUK s: sia iti deE t "SHO pe Bezh tane EZHSHKOTE B V I 5 no ku zok "SHY U shk Be ZY I a s I gai E iy PV loh NIZ
Я -З- НЕ с НЯ "Е- п а М. ве Зк: е Ве т Я не тов а. « и » со я ї | се в и план мен Би й пи Ксея ТЕ ЗЯ ЕНН. Я нашу ствах М яко МН как пт р Я у рогіз с тд п а ць С. ІНК О 0 сренК сш меж: а ПД т ЩЕ Ії БЕЗ Доогся - -I -Z- NE s NYA "E- p a M. ve Zk: e Ve t I not tov a. « і » so і і | se vy y plan men By y pi Kseya TE ZIA ENN. I our stvah M as MN kak pt r I u rogiz s td p a ts S. INK O 0 srenK ssh mezh: a PD t SCHE Ii WITHOUT Doogsya - -
ВН ов ХК, оон МН СІ - Ще сет "У НЕ: пек що ги й ІК НН Я іє І Я кс В ТИ з: З Тв з ак х І ДПТ не За ау тр Як рес НИ пн ун йй Ж те З 4. є ит ки в "ЕК Я роті МАЕ вн хни дк НЯ, -Е рен Ж в як Бод ке "По ве кВ я типа ВИБЕ НИМ Ша. да х Ку с, за СВ ГУй г с СИ тех ее ку день со -| дн й уз ек Аля и перен поси га та йВН ов ХК, оон МН СИ - Another set "U NE: pek what gy and IC NN I ie I I ks V TI z: Z Tv z ak x I DPT ne Za au tr Jak res NI pn un yy Z te Z 4 . there is it ky in "EK Ya roti MAE wn hny dk NYA, -E ren J v as Bod ke "Po ve kV i type VIBE NIM Sha. da x Ku s, for SV GUy g s SY te ee ku day so - | day and age of Alya and peren posyha and y
Вт ої ваду То: х В сь: Й ЯН Ки: се КНТ Ні яг; ще Н. занан Ї Не й лк БИ; с ана ов ТАНЯ І хі -І в 2 кити ТРК і ние я а ких ЩЕ ср ткV oi vadu To: x V s: Y YAN Ki: se KNT Ni yag; also N. zanan Y Ne and lk BY; s ana ov TANYA I hi -I in 2 whales TRK and nie I a kih STILL sr tk
ІВ в ря вав го "-- - ЕП НЕ Ст ."--- EP NE Art.
К-т Кт: Ес НІВ - - дина як ке ША до тя пе «су (Фе) ТУ: - ази сито ІЙ НК з зм й т Ех ' Ки сK-t Kt: Es NIV - - dina yak ke SHA to tya pe «su (Fe) TU: - azy sito IJ NK z zm y t Eh ' Ky s
Денех сей ве рстеиМ РОДЕ: З ни и цу шви Евра сен сода -І Вт о ше В: тя 5 и: Дн й де З, АЙ Не за АН ЗЕ Й п СИНDeneh sei versteiM RODE: Z ny i tsu shvy Evra sen soda -I T o she W: tya 5 i: Dn y de Z, AY Ne za AN ZE Y p SYN
Бій: св кн х І є Ще ЗЕBattle: sv kn x And there is Still ZE
Не; Тед Бета ВВ ин зда: «НЕ Б пане дове -Not; Ted Beta BB said: "Wouldn't Mr. Dove -
ВЕЖ я Ман кит висі СН с В а ; Я т и! селу ТПЛЕ І т іа Кл соте, вити. Ед Я ще Ге ші МНН ст тствнвн і ПА ЗА всіки З сейм в Ж 25 т Ще | ЦК ук а я ЩА п дик гу; ми м с я ван геTOWER I Man kit hangs SN s V a ; I you! selu TPLE I tia Kl sote, viti. Ed I still Ge shi MNN st tstvnvn and PA ZA vysyki Z seym in Zh 25 t More | CC uk a i SHHA p dyk gu; we m s i van ge
ГФ) Ше тя тік нів рас встая ж те рак ши: з дини кВ ами ТА страв ": т м Я ся па паша: ОЇ ЧАК Кт леве т ЩА кл тя СА де. . КВ її в дону осв, са 2 пос те. ХІН таGF) She ty tik niv ras stand up te rak shi: z dyn KV ami TA srat ": t m I sya pa pasha: OYI CHAK Kt leve t SCHA kl tya SA de. . KV her in donu osv, sa 2 poste HIN and
КА. ся Е. их ит іа п о Ше, ех а їЕ 4 1: ж: Кн Ки тодCA. sya E. ih it ia p o She, eh a iE 4 1: f: Kn Ky tod
Ше «пря нині ж, НЕлсе НИ: хх Не жання т Ву витя тейAt the present time, we are not: xx Not wanting t Wu howling
ТЕ, ЕЛ Я ке ру той ТРК хх г НИ че Я раTE, EL Ya ke ru toy TRK xx g NI che Ya ra
Бі щу «Дій пасів Ж В З Ес дЕшйBi schu "The action of Zh V Z Es d'Esh
Елла г: Вс. ЯК пек ще сту КК ях а. Вр Ве іт; р поту й ка: у ше ОН Шо ЯМ. М дя із ВХ. йо не и кс п син з З че таКНк нон с : т їн КЕElla g: Sun. HOW TO KEEP STILL KK YAH A. Vr Ve it; r potu y ka: u she ON Sho YAM. M. Dya from VKH. yo ne y ks p syn z Z che taKNk non s : tyin KE
БдНИМ:: ТЯКНИ НК, Що і: Я «ок їх в те пи я Шрек ме З. тей у квас ЯК: оре и ЧК дл пре Й она зав, КИ ді Ес З й б5 йти Мн ь ЕК сна о щейBdNYM:: TYAKNY NK, What and: I "ok them in te p i Shrek me Z. tey in kvas HOW: ore and ChK dl pre Y ona zav, KY di Es Z y b5 go M n EK sna o scheich
Б, піоажт т с кВB, pioazt t s kV
КЕ ноя ВВKE Noya VV
ДЮ Вияв: тя г до т реч ЕЙ сте п | й В т 9 се ГДК Я Я пи пе енДЯ Revealed: attraction to three things y V t 9 se GDK I I pi pe en
НИКХт.. й ЗИ ТИ -АМКИ щи гін інф вальної в хі КН, я й май ЗЕ дже тNIKHt.. and ZY TI -AMKY shchi gin inf valny in hi KN, I and may ZE dzhe t
В В нн евндсю юн Гете є: ІАЕ чН М сне: ДЕ: ен: СБ Со сін р НК миня НИ с: г! веV V nn evndsyu yun Goethe is: IAE chN M sne: DE: en: SB So sin r NK minya NI s: r! ve
Уж ЩО "ВА Ба-я з Не дже г ж они ЕСЕ хе р: вед АНІ ЗЕUzh SCHO "VA Ba-ya z Ne je g z they ESE he r: ved ANI ZE
Ди я АН А Нр "Я НЕ їх Ж теная, тішани кре а сіна. жона: м ЕМDi I AN A Nr "I'M NOT their wife, tishani kre a sin. wife: m EM
ШКО глин Бк: В НК НАЕК Б Я ЗД: Не в А. 70 масть пк ВН і. щи ни ДІSHKO clay Bk: In NK NAEK B I ZD: Not in A. 70 suit pc VN i. schi ne DI
Мети Й В ОН ан: г ТЕ В Шк, що ще . От 7 пан, ве. слині гуGoals Y V ON an: r TE V Shk, what else . Ot 7 pan, ve. drool
Но м ІНД -Я ще не л Щи ЩО Не: їй ж де - тая но ж дж ств пе Ще ла щк Я ви ик 1 «Вени еко ноя КОХ ШК оошшко о - БАД с М гBut m IND -I still not l Shchy WHAT Not: to her where - taya no zh j stv pe Shche la shck I vy ik 1 "Veny eco noya KOH SHK ooshshko o - BAD s M g
Не: ща І Аня Як ко я шк 2 се; В: ЩЕ С ре ШЕ. я ой ет. В К. ня ще хе 1В он Я екс ів тс і х З : і; с Я пи лох З ' оон з тд Я Ко» Ш с, пдєдиль іа пед сЯ тех й ит Де скоя Мел ВК: Е р Б ЩЕ а Кк ев Вр арка. " ія я нн пери КАР... г Ал АНЕ А ся тірах їNot: shcha I Anya How ko I shk 2 se; A: STILL S re SHE. i oh et In K. nya still he 1V he I ex iv ts i x Z : i; s I py loh Z ' oon z td I Ko» Sh s, pdyedyl ia ped sYA teh y it De skoya Mel VK: E r B SCHE a Kk ev Vr arka. " iya ya nn peri KAR... g Al ANE A sya tirah yi
ЗЕ Ук Декори вся нт «т ля пу я-ДИх р р 7 Й о не НЕ сен іч "й зов с риZE Uk Decors all nt "t lya pu i-DYh r r 7 Y o ne NE sen ich "y zov s ry
ЛИННИК. 15 р й г Кс її Ок; вето прань 2 ї- уLYNNYK 15 years and years Ks her Ok; veto laundry 2 th- y
Коток до ЯК В кН»: ТА тій сан "Вин Не Щ г пе, - Кл На: ний лан кла пит р. остЩЯ ща с Е ще ї я :а в й , в. ет гії по Сх ЛІД Й Я Я. а. "ще «ві Ще пог «влKotok to YAK V kN»: TA tiy san "Vyn Ne Sh g pe, - Kl Na: ny lan kla pyt r. ostSCHYA shcha s E sche i i :a v y , v. et giiy po Shh LID Y I I. a. "still "vi Still pog "owner
КтесНнасня вени ж я ни оо «АН лав; ДЕ Я: : Як ВН хе - КЕ ох ех! тіше СНУ отри да ді р МІ: у С ва З: жі Е.-- ЕЙKtesNnasnya veni same I ni oo "AN lav; WHERE I AM: : How VN heh - KE oh heh! tishe SNU otry da di r MI: u S va Z: zhi E.-- EY
Я: ке ЗШ о т с пи я и й хх В 1: ВАI: ke ZSh o ts pi i i y xx V 1: VA
Бокєеки ЯН ни сан ск сс й са нн: р Я сни: беж о ЗДА Ел ис пе ів Іде го НА т. Пиши:Bokeeks YAN ny san sk ss y sa nn: r Ya sny: bej o ZDA El ispe iv Ide go NA t. Write:
По а БЕК сист а ЕК Сливи ни сі -. сита: р ' й зе вежі Ка: ЕЯКм сн 1 щи се рел ти я я лк: при АД: з пиPo a BEK syst a EC Plums ny si -. sita: r ' y ze vezhi Ka: EYAKm sn 1 schi se rel ti i i lk: pri AD: z pi
Б щ вій и Б ях де НИ. ! Не: яки о Я Не зд Ки Ва. Я за з ЯК БО сс ес сі сі ДІ пен "Ше Не Ши: СЕК З рев пн КА пес ЯН Я я дя я я а що бик і фай Б сх тещі ее Сави В ЕК и ЩІ . ЕТ Ко С ет - ї 1:38 ту Ві Я сіса КЕ Як х інсе І КК я: ТЕМ той гл, « сі я 33 1 1; тод ре го З. ай ай ик ОО Те зей же Ах НЕ хвнлниоя ее)Where are we? ! No: Yaki o Ya Ne zd Ki Va. I za z JAK BO ss ess si si DI pen "She Ne Shi: SEC Z rev pn KA pes YAN I I dya I I a what a bull and fay B sh shchesti ee Savy V EK i SCHI . ET Ko S et - y 1 :38 tu Vi I sisa KE Yak h inse I KK i: TEM toy gl, " si i 33 1 1; tod re go Z. ai ai ik OO Te zej same Ah NE hvnlnoya ee)
Бехееь -. СВ й- ВИШ пло фгт т : Ек ре ДІ Б. а ад ВК ге вк я Ь ст и НО ШК Я ех ех Ск о Я Ве я р: У як ХАН са НК есте М тя ч п. во М: р г... 0 ТАБЦНИ о о тр І тиж сек к-т т - т с до сс. й вав. а ц0 ТИ їмBehee -. SV y- VYSH plo fgt t: Ek re DI B. a ad VK ge vk ya b st i NO ShK Ya eh eh Sk o Ya Ve ya r: U yak KHAN sa NK este M tyach p. vo M: r r ... 0 TABLES o o tr I week sec k-t t - t s to ss. and wav and you are them
Не Кн Бо: М в т ИЙ ун:Ne Kn Bo: M v t IY un:
КН ів 5: ЩЕ ее: я. й тий ре. гей... НИ з ЗМ НЕ чо ж ші ст нн НеKN iv 5: SCHE ee: i. and that re. hey... WE are not from ZM, what are you doing? No
А ень ние ЯН пис ТД св З с ване пе: і! сей мне Кн Би вне: Й щи ОД Ме ме моз -й ви: Сн ЗМ З Ж; з узи. й Б інн его ДВ г 3; Шо ій с «ДК гі Я о Кощій СЕ: щ пи НК КВ а, КВ « доли оо Мк іскх Сас в т Тр що ЩО бек Я я р ТЕ ов В. ч » з не КО щі и «т ще т е Ще: ЯВИ й 4 Каси Ще: Есе 7 и пи нам ен ЗИІНТНЯ ен ни й я ЖК Ме рідня ННЯ си те НОВ Ще ЩеA en nie YAN pis TD sv Z s vane pe: i! sey mne Kn By vne: Y shchi OD Me me moz -y vy: Sn ZM Z F; out of bounds and B inn ego DV r 3; Sho ii s "DK gi Ya o Koshchii SE: sh pi NK KV a, KV " doly oo Mk iskh Sas v t Tr scho SCHO bek I ya r TE ov V. h " z ne KO shchi i "t sce t e More : YAVI and 4 Kasy More: Ese 7 and pi nam en ZIINTNYA en ni and I ZK Me ndynia NNYA si te NOV More More
Я тягою Кп тат ШИ й в епі що Зак: -І с. дет Й «в: чик й Б сито ВН ПИ М сьгай й Но й тиж -- "7 ЕНЕЙ -І ие | па: й Кок: "ІАЕ зал треї важ, ож ри м КИ Се с - 2 я ЦЕ і: Шк -- пр г я ши пс с ЗНА р ля кине! Ще ЯН: аа ЩІ: ; й У г у й, ке що т ВАН ни, вий і Й ва: НЕК ек зр с крве а | Ї. сн З Це Бе г най й лілій яI gravitate to Kp tat SHY and in the epi that Zak: -I p. det Y «v: chik y B sito VN PI M sygay y No y tyzh -- "7 ENEY -I ie | pa: y Kok: "IAE hall trei vaz, ozhry m KY Se s - 2 i CE i: Shk -- pr g ya shi ps s ZNA r la kine! Also YAN: aa SHHI: ; y U g y y, ke ch t VAN ny, vyy i Y va: NEK ek zr s krve a | Y. sn Z This Be g nai i liliy i
ЩЕ Сг Я; тя св Я ук: мн - те ак отри Кр Ізки СЯЕ пок еВ - СН ДЕ: сек ВО я Чи з м НО "ій дню яні кВ (ее) 20 щи ТУМАН пе, ка кое ВЕ; Ще ГА Ти У. Рахів вн сяк хотввенаSTILL Sg I; tya sv Ya uk: mn - te ak otry Kr Izky SYAE pok eV - SN DE: sec VO i Chi z m NO "iy dniyu yani KV (ee) 20 schi TUMAN pe, ka koe VE; Still GA You U. Rahiv vn as hotvvena
Й и по ВИ "на ОЕЧ Мен тет; НЯ іY i po VI "on OEC Mentet; NYA i
Етндж пррнай ОГ7- 0 ВвЯ КД, " (з нена ощЕнищі МЕ ие ва - Вк: - Аа і зн зад че ше - ЩЯ г х - й жк: НЕ оди пд в га Я ги: зі май Поля дь Я: паз сті хе т й: хе, нище їагЕ я ОВ з, пк я пт зма дяк і НЕО НО. их ТЛ, снокмо З а Б. Тс Й ВеEtndj prrnai OG7- 0 VvYA KD, " (z nena oschEnyschi ME ie va - Vk: - Aa and zn zad che she - ShЯ g h - y zhk: NE go pd v ha Ya gy: z mai Polya d I: paz sti he t y: he, nysche iagE i OV z, pk i pt zma dyak i NEO NO. ih TL, snokmo Z a B. Ts Y Ve
Ф! Я: с Ж З Ко. З ев... нт: НОЯ я їй щ- 25 ія : ТЕ га и СОЯ) реF! Me: from Zh Z Ko. From the event: NOYA i her sh- 25 iya: TE ha i SOYA) re
Коен о ВН п ті ет, Глянь ія дея их о Я «НЕте НН 1; ри, ще і: : " ЯДДИ Не. ДИН ти а «Ще тай ІМ соНЯ жу Х зір о - сг ВМ ян авто КІМ: чу: сив Жес-я паза яке С ре в НН: ЗД Я ВА СН, твіст | Я ВВ В нт ко пика ЩЕ Знай їй о З: Я ср ОО Де нн зані у НЯ: ТК пе, ше тв а корис у и ЩИХ тп. тА, БНач Те і; р наван ож б. я НЦД і и ДО ди ве ут суще НАНУ а: І. Н тІщн: ди ве ' с ПпІТІШтех сля ВК р ЗаCohen about VN p ti et, Look at some of them about I "NETE NN 1; ry, also: : " YADDY No. DYN ti a "Sche tay IM soNYA zhu X zir o - sg VM yan auto KIM: chu: siv Zhes-ya paza yakke S re in NN: ZD I VA SN, twist | I VV V nt ko pika MORE Know her about Z: I sr OO De nn zani u NYA: TK pe, she tva koris u i SCHIKH tp. ut existing NASU a: I. N tIshcn: di ve 's PpITISHtechh slya VC r Za
ЗВИВ не. секр не олово В. й во нн и ся Що б5 й. щи тА НА як сік ее ЩеZVIV no. secr not tin V. and in nn and sia What b5 and. shchi tA NA as juice ee More
В сок АД Кк сек 2 ще Бути тних ни го г БИIn sok AD Kk sec 2 more To be tnih ni go g BY
Щи ТЕ з е- "п ЩЕ во МК Я «НЯ па СМ дя Ей ни тн ЕЕ. лк, «КВ Нео инни Дт я: Я ЩЕ. ях З, пі сс зе со в г с Я. ве в ее с ис С й веейеShchy TE z e- "p SCHE vo MK I "NYA pa SM dya Ei ni tn EE. lk, "KV Neo inny Dt i: I SCHE. yah Z, pi ss ze so v g s Ya. ve v ee s ys With and wind
ІБ Я: В Й Е Пра ОМ рань а: шШелрни:: ре : САН "Те па и її гака НИ: б. Моя с вита СИ НСД: НИ 2 Зах Ок до ВІ Б клей па: зорове хв АЮ ово, от Не є ЛИЩИ НДвиIB I: V Y E Pra OM ran a: shShelrny:: re : SAN "Te pa and her hook NI: b. My s vita SI NSD: NI 2 Zach Ok to VI B glue pa: visual min AYU ovo, ot No there are LEAVES of NDva
ШОЯя. й де Ек: ять 7 пи ІБ в Бонн. Й перенShoya and de Eck: yat 7 pi IB in Bonn. And trans
Мн ча га хе Те Щи х: ве Я р і за - т й Пе иЕхх за і ов иа А, в ОБЖ Бе Б са НЕ Я КЕ шк ня є кистей и З й ай ей А тій з підніс Б в с ай ща ж, | я щі -Mn cha ha he Te Shchy x: ve Ya r i za - t y Pe iEkh za i ov ia A, in OBZH Be B sa NE I KE shk nya is brush y Z y ay ey A tiy z pnys B v s ay scha well, | I am -
КЕ. як 7 - я опр ти ет. сш ій ук з тав Зк БД ЙKE. as 7 - I opr ti et. ssh iy uk z tav Zk BD Y
В о М, Диня св нт, шт я тя сива. зи «І нь як жтй ти Б рон НД аїр Шк ет ЕВV o M, Melon St., sht i tyas siva. zi "I n how zhty you Bron ND air Shk et EV
Вовк на КК во Я, Нас СН ення їй ня еих АВ о: ПВДссттву: НМ у ік. звана 2, вщ хв м ів вв у. сови Во. свв ТЯ ск: сш НВК --. В пу а: Я сх «НН т се я хе овес Ге пд; пд по пес яVovk na KK in Ya, Us SN ening her nya eih AV o: PVDssttvu: NM in ik. call 2, total number of years owls Vo. svv TYA sk: ssh NVK --. In pu a: Ya sh «NN t se ya he oat Ge pd; pd po pes i
З енрни: ЦО 2: ЖИ КЕ: Перун Ді тека В С Ко В ка , яри" КН хо ст ВІ: Не. ОА я и Миле Пр Я а, -2ІВе й Це скаZ enrny: TSO 2: ŽY KE: Perun Di teka V S Ko V ka , yari" KN ho st VI: No. OA i and Mile Pr Ya a, -2IVe and Tse ska
Дрю : Не и Не вн ЕН ен ЕТ кН ЕЕ -ї ще З яв рсьшні: СВ, по: Я чн ле Б Ди Ст й зв ех ВД: та нка ки т сво. ВЕ а ру. шк ІЗ Н я: цк УВК ан нта те їй Ра рий си сс, ке «ах РНК ОМ ЗЕМ р ща СЕУDrew: No, no, no, no, no. VE and ru. sk IZN ya: sk UVK an nta te her Rary sy ss, ke "ah RNA OM ZEM rshcha SEU
Б; ТВ лаки іжньх Пе вл а заскіси здо ЩЕ аве МИ ї-т т 1 лих. М З ї- ГАМ Є же ах : "ре БА ТА я ие те Я со МИ Не. З Деш Я сао пе и нс вх ля аа от ск ДИНИ Я то п ли ре Но . ве Ко ДК М ок ть МИ УНК - НК г їй є т -х сій я ее Я п ж ЖИ их не БЕН я «НКИ й ста ІЩЕ к: Са. й її; 5 ОК ЗАВ І КТ пед й рр» ди чи Дт Ч ЗНе г я паї. явка СЕ Ше ей а шк ен с я 1 се пре сх Й нако ЗНА щі а ЩЕ чую Олена и о -ЛД Не БИ стишнтт. Ван, вх, ой З ПАК 7.7 пр окре НК Бу ЗК; ВЕ и Мт А. осн ХНН це ще щі В сеаня Я, БЕ рат, р НОВ «А г і шт нання З 1 оалефвоь опеовн п п Би с я риса НС вия «ЖК Я нн ие - пінку вит хз ВИНB; TV laky izhnh Pe vl a zaskisy zdo SCHE ave WE i-t t 1 lyh. M Z i- GAM Ye same ah: "re BA TA i ie te I so MY Ne. Z Desh I sao pe i ns vh lya aa ot sk DYNY I to ply re No . ve Ko DK M okt MI UNK - NK g she has t -x sij i ee I p zh ЖХ ih ne BEN i "NKI and sta ISCHE k: Sa. and her; 5 OK ZAV I KT ped and yr" dy or Dt Ch ZNe g i pai. turnout SE She ey a shk en s i 1 se pre sh Y nako ZNA schi a STILL hear Olena and o -LD Don't BE stishntt. Van, vh, oy Z PAK 7.7 pr okre NK Bu ZK; VE and Mt A. osn HNN this is still schi V seanya I, BE rat, r NOV "A g i sht nannia Z 1 oalefvoi opeovn p p By s i rysa NS viya "ZhK I nnie - pinku vyt khz VYN
А Я : Мо ГаAnd I: Mo Ha
ТД НЕ - ще Віт доTD NOT - still Vit to
Ех й им я. . с: І ЩЕ о зхЯ «ериокя ц в кн. т 5 я В її пе НЯ кл ен оті в НЕТ ЗЕ ЯКО - сшде Се х нізм о си а ния КО ос під зснюде, акаде Ж Ше ДО 7 вOh, and I am. . p: And MORE about zhЯ "eriokya ts in book. t 5 I In her pe NYA klen oti v NET ZE AS - sshde Se kh nizm o sy a nia KO os pod zsnyude, akade Z She Until 7 in
БІ. с: НК. х ШВИ: ее Кн НИ то Де еле Й МБ хх. (А і нс: ІН 1 Ех в --Бі ХМ з: де. іх рані Яні АНЯ чи а Бек, ДН Ки . ав нет ра ті тік пок Аще ТЕ тд осно. хі с: В ткBI. from: NK. x SHIVES: ee Kn NI to De ele Y MB xx. (A and ns: IN 1 Eh v --Bi HM z: de. ih rani Yani ANYA or a Bek, DN Ky . av net ra ti tik pok Asche TE td osno. hi s: V tk
КЕТА б ДВ Яни се: ре: ЖИ зе г и Зк; р сна Ен я с "ЦК хв Я Дя дж Б» я. В я пет осй ше х Ей т тий т;KETA b DV Yany se: re: ЖЯ ze g and Zk; р sna En I s "ЦК хв Я Дя ж B» я. В я pet осы ше х Э т ты т;
Мр вико ОО Й К. я ТИ со кльов ера и ї ія с ди лнх чнMr. Vyko OO Y K. I TI so klyover era i yi iya s di lnh chn
Годв Метеор ю Вк у М Ж ЯGodv Meteor yu Vk u M Zh Ya
Же Кк зх Дан т «Ас ВН ПА ляух 2. сени Мапи й ж ве в. г ЯН Не ска ДЕ т -- хх НИКZhe Kk zh Dan t "As VN PA lyaukh 2. seni Maps and same ve in. r JAN Ne ska DE t -- xx NIC
Ще: ва ЩЕ: ре Я подих сл ПУ ИЖНЕТ І ж де «дя ит щВ - «В аИбиЕт йо Ву і Шиян ОД сс не Я ка ІД се шеMore: va MORE: re I breathed sl PU IZHNET And same de «dya it shV - «V aIbyEt yo Vu and Shiyan OD ss ne Ya ka ID se se she
КІ ВКЕ От с акр реве ж ЗЕ Би У За ВУ я З : дна нта хе ці Дитя те Ме Б ЯН с дожй 4 й це ї и : 1 ЕЕ г я фа і: Ще ік ДК: ка, рен п дкнксвя ЯК ВК щ о кЖХ ресіс- Й воли я тля Кіа на НК й зе ечвктлх ВН рент чKI VKE Ot s akr reve z ZE By U Za VU i Z : dna nta he tsi Child te Me B YAN s dozh 4 y tse yi y : 1 EE g ia fa i: Shche ik DK: ka, ren p dknksvya YAK VK what about kzhkh resis- I volya i tlia Kia on NK and ze echvktlh VN rent h
Ти ситу Що СУ дл пан: ва ВК в с я КН з НН 5 Шееття ц клем ше руни свй -о " . шин Ксетги рн Ще тнжетвя т ге пліт Я св ко си ЩЕ СЕ. С я сід. ЯК ддці НН ще - де ве СН, роста Я осот в з г ке я ее рес зб и Й прднне яке рий Я сг іга як Пт Я: Мета г: з Й т ит Бу: сад -і ее КИ ВИК й ( зд" Ши гій КЕН! - ЯЩШЕЕ Е ЛІННЯ;You're full What's up with you sir: va VK v s i KN z NN 5 Sheettya ts klem she runi svy -o " . shin Ksetgy rn She tnzhetvya t ge plit I svko si SCHE SE. I sat. HOW ddtsi NN still - de ve SN, rosta I osot v z g ke I ee res sb y Y prdnne which ryi I sgiga as Pt I: Meta g: z Y t it Bu: sad -i ee KI VYK y ( zd" Shi gii KEN! - BETTER E LYNJA;
Би шум Я РАН ЯН... АЙ. НИЄ п КИ НЕ | " їх ти ВWould noise Ya RAN YAN... AY. НИЕ п КИ НЕ | " them you V
Мт ит нй сх сх г, а Ден зів БИ з :З сне й сі ре зва рити т хеж пні я реко Б - Щ Ве: панет - КІ: сс а. НТ Б, вип я вет га с ан ев дн ре ЗШ їв з: з Ел ВЕ. а ай са с ка ви йкех НЯ Не ТЯ Не ях й Я пк т це. тд о сх Я а й ММ Тек я Шити "АВ, Чт 1 іх то уч со 50 ей: м яр сан: і их ! ка СЕ ; но, йMt it ny sx sx g, and Dan ziv BI z :Z sne y si rezva ryti t hezh pni i reko B - Щ Ve: panet - КИ: ss a. NT B, issue I vet ha s an ev dn re ZSh yiv z: z El VE. a ay sa s ka vi ykeh NYA Not TYA Not yah and I pk t it. td o sh I a y MM Tek i Sew "AV, Cht 1 ih to uch so 50 ey: m yar san: and ih ! ka SE ; no, y
Перевни о при со «ТЯ і КН ' лим Іх я «КА КТ У п пл. ел с Ще УЖ, бо б5Perevny o pri so "TYA and KN ' lym Ih i "KA KT U p pl. el s Again, because b5
Пучгія ответ Я хх, пес й за.Puchgia answered I xx, dog and yes.
Кв я «А ук них веKv I "A uk them ve
Ж екнитй " дили 0 т. зе с СК сг. СОН Й Мои я: бе: й я ж сяде, Же ще Во, жеЖ екниты " дили 0 t. ze s SK sg. SON Y My I: be: and I will sit down, Same again Vo, same
Ех ШЕ Ще ее тн. астьв ій. ? ШИ тон ДК: НИЩИЩе МІЩАН 7 ТЯ в ж Но АН у КеешнEh SHE Still ee tn. astv iy ? ШИ tone DK: НЩЩЩЭ МЩЩАН 7 ТЯ in the same No AN in Keeshn
ДИТ ОН В сь ШИНА СОН т; пн на НН косий онко сви -врко Ж сь КВDIT ON V s SHINA SON t; mon on NN oblique onko svi -vrko J s KV
Ні: ЩЕ; ван НЕ: з ДО яе ОБ ре се ЖЕНЕNot yet; van NOT: with TO her OB re se WIFE
СЕ ча 00 се тиж нем кн; ЗЕ досві сюртви за Це ств рSE cha 00 se week nem kn; ZE dosvi surtvy for Tse stv r
Х г ц З :X h c Z:
А сла кВ УМ ійA sla kV UM iy
Ши ЯН свя денеи ЗЕ з ВИ й ст ВИ г ЇЇ ак Я г ший гтл я г: уки: и пек: го ЕЙ п тиаЯ г; ав Я с: о е ож ди ГАЙShi YAN svya deney ZE z VI i st VI g HER ak Ya g shiy gtl i g: uki: i pek: go EY p tiaYa g; av Ya s: o e ozh di HAY
ШК ен тн п ДИ Пн р ен ПИВ Я суд со В село В зов рик с пенні її м вс в со ДН ВЕ Не: В Ки ет дм МІСТ ит и и ДИКІ ЖКSHK en tn p DY Pn r en PIV I sud so V village V zovryk s penni her m vs v so DN VE Ne: V Ky et dm MIST it i i DYKI ZK
Яе Ще клен ЧАК; ів ск: Ве Баитях Ва ло ДЕ о ЗИ Нова п Я Вр пр Як Я ее СЕ чи ЖЕ Пе Же Яд же Не ТОНYae Still Maple CHUCK; iv sk: Ve Baityakh Va lo DE o ZY Nova p I Vr pr How I ee SE or ZHE Pe Zhe Yad zhe Ne TONE
ВЕН: спис ВИ Дт си ЗА ри си: ОСС насос п СЕННЯ й сна Бд зно, НеVEN: spear YOU Dt sy ZA ry sy: OSS pump p TODAY and sleep Bd zno, No
ТЕ І Не ен Й АУД та їх проліки, фармацевтично активні метаболіти, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати.TE I Ne en Y AUD and their prodrugs, pharmaceutically active metabolites, and pharmaceutically acceptable salts and solvates.
Винахід також стосується інтермедіатів формули Ії, які є корисними у синтезі деяких сполук формули І: іш зд сер же зірнчи й с я; я: Ех її чу: й т . т. по плям ЗЕ: ш з! їі ТЕ: вина; І ШЕ гав тен її не ВThe invention also relates to intermediates of formula I, which are useful in the synthesis of some compounds of formula I: I: Oh, I hear her: and so on. t. on spots ZE: w z! ии TE: wines; And SHE gav ten her not V
Шен Й осн Кость ІЙShen Y osn Kost IY
Бр Ще пло тої. В ване; ви няBr Still flesh. In the bath; you are not
НН ДВ: ДАІNN DV: Traffic police
Я іній 09I am frost 09
М зх соді сл сурвіно ШЕ т сег задни, зай гі ке ШИ НИ ЩЕ ШЕ "щі Ще тM zh sodi sl survino SHE t seg back, zai gi ke SHY NI SCHE SHE "shche Sche t
За, ЯН РЕ. рвані се ока я ВКFor, JAN RE. Rvani se oka i VK
Мас ж а нс ких ак с пн скань се вся Не Се Ве вки тую, нь» в.Mas zh a ns kikh ak s pn skan se all Ne Se Ve vky tuyu, n» v.
НЕ ее У не ОН Ж ВНИ едервиих пт: КН Ж-. яве М ос - о же зх кі : не і кт де Ен : - ВН й йе « дю Сполуки інгібіторів ВІЛ-протеази цього винаходу включають їх проліки, фармацевтично активні метаболіти та з фармацевтично прийнятні солі та сольвати. У переважних втіленнях, сполуки формули І!, їх проліки, с фармацевтично активні метаболіти, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати виявляють активність :з» інгібітору ВІЛ-протеази, що відповідає Кі; щонайменше 100нМ ЕКьво щонайменше 10мММ або ІК;о щонайменше 10мММ. Переважно сполуки цього винаходу виявляють активність інгібітору ВІЛ-протеази, що відповідає К ; 15 щонайменше 1ОнНМ, ЕКео щонайменше 1мМ або ІК;о щонайменше 1мМ. Більш переважно сполуки цього - винаходу виявляють активність інгібітору ВІЛ-протеази проти мутантних штамів ВІЛ, що відповідає К ; щонайменше 100нМ, ЕКь;о щонайменше 10мММ або ІКео, щонайменше 10мМ. Навіть більш переважно, сполуки -і цього винаходу показують активність інгібітору протеази проти мутантних штамів що відповідає Кі щонайменше - 1онМ, ЕКьо щонайменше 1мМ ІКео щонайменше 1мМ. "Проліки" означають сполуку, що перетворюється у фізіологічних умовах, сольволізом або метаболічно у (ее) визначену сполуку, що є фармацевтично активною. Проліки можуть бути похідними одної сполуки цього о винаходу, що містить групу, як--о наприклад -СО ок, -РО(ОК)» або -С-МК, яка може розщеплюватися у фізіологічних умовах або сольволізом. Будь-який придатний замісник К можна використовувати, який забезпечує фармацевтично прийнятний сольволіз або розщеплення продукту. Проліки, що містять таку групу, можна ря отримувати звичайними способами обробкою сполук цього винаходу, що містять, наприклад, амідо, карбоксильну групу, або гідроксил, придатним реагентом. "Фармацевтично активний метаболіт" означаєNO ee U ne ОН Ж VNY edervyih pt: KN Ж-. HIV protease inhibitor compounds of the present invention include their prodrugs, pharmaceutically active metabolites, and pharmaceutically acceptable salts and solvates. In preferred embodiments, the compounds of formula I!, their prodrugs, c pharmaceutically active metabolites, and pharmaceutically acceptable salts and solvates exhibit activity:c» of an HIV-protease inhibitor corresponding to Ki; at least 100nM ЕКво at least 10mMM or IR;о at least 10mMM. Preferably, the compounds of the present invention show the activity of an HIV protease inhibitor, which corresponds to K; 15 at least 1OnNM, EKeo at least 1mM or IR;o at least 1mM. More preferably, the compounds of the present invention exhibit HIV protease inhibitor activity against mutant strains of HIV, corresponding to K; at least 100nM, EK;o at least 10mM or IKeo, at least 10mM. Even more preferably, compounds -i of the present invention show protease inhibitor activity against mutant strains corresponding to Ki at least - 1onM, ECo at least 1mM ICeo at least 1mM. "Prodrug" means a compound that is converted under physiological conditions by solvolysis or metabolically to (ee) a defined compound that is pharmaceutically active. Prodrugs can be derivatives of one compound of the present invention containing a group, such as -СО ok, -РО(ОК)» or -С-МК, which can be split under physiological conditions or by solvolysis. Any suitable substituent K can be used which provides pharmaceutically acceptable solvolysis or cleavage of the product. Prodrugs containing such a group can be obtained by conventional methods by treating the compounds of the present invention containing, for example, an amido, a carboxyl group, or a hydroxyl with a suitable reagent. "Pharmaceutically active metabolite" means
ГФ) фармакологічно активну сполуку, продуковану при метаболізмі у тілі визначеної сполуки. Проліки та активні 7 метаболіти сполуки цього винаходу вищеописаних формул можна визначати, використовуючи способи, відомі в рівні техніки, наприклад, через метаболічні дослідження. Дивись наприклад, Г"Оезідп ої Ргодгидв" (Випддаага, во ед.) 1985, ЕІвземіег Рибіїзпеге В.М., Атвіегаат Тпе МеТеріапаз). Нижченаведене є прикладом проліків, що можна перетворити у сполуку цього винаходу у фізіологічних умовах, сольволізом або метаболічно: б5 хх В, ії г ж 0. 0. ЕВ Ж з ШИНGF) a pharmacologically active compound produced during the metabolism of a certain compound in the body. Prodrugs and active 7 metabolites of the compounds of the present invention of the above-described formulas can be determined using methods known in the art, for example, through metabolic studies. See, for example, "Oezidp oi Rgodgydv" (Vypddaaga, in ed.) 1985, Eivzemieg Rybiizpege V.M., Atviegaat Tpe MeTeriapaz). The following is an example of a prodrug that can be converted into a compound of the present invention under physiological conditions, by solvolysis or metabolically:
ЕЕ, дей 3 й я й я те не т сяк в ' сь й. ще ат яй о «ШЕ ее сет Й шиї МАКХИ От; "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, що зберігає біологічну ефективність вільних кислот та основ 70 визначеної сполуки та не є бюлопчно або інакше небажаною. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, гідросульфати, сульфіти, гідросульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканосати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, т5 метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метан-сульфонати (мезилати), пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати, та манделати. "Сольват" означає фармацевтично прийнятний сольват визначеної сполуки, що зберігає біологічну ефективність такої сполуки. Приклади сольватів включають сполуки винаходу у комбінації з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО етилацетатом, оцтовою кислотою або етанол аміном. У випадку сполук, солей або сольватів, що є твердими, як зрозуміло фахівцям, сполуки винаходу, солі, та сольвати можуть існувати у відмінних кристалічних формах, усі які є в рамках представленого винаходу та визначених формул.EE, dey 3 and I and I are not like this. more at yay o "SHE ee set Y shii MAKHY Ot; "Pharmaceutically acceptable salt" means a salt that retains the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and is not biologically or otherwise undesirable. Examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyrosulfates, hydrosulfates, sulfites, hydrosulfites, phosphates, monohydrophosphates, dihydrophosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanosates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates ) phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates, methanesulfonates (mesylates), propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, and mandelates. "Solvate" means a pharmaceutically acceptable solvate of a defined compound that retains the biological efficacy of such compound. Examples of solvates include compounds of the invention in combination with water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO ethyl acetate, acetic acid or ethanol amine. In the case of compounds, salts, or solvates that are solids, as will be understood by those skilled in the art, the compounds of the invention, salts, and solvates may exist in distinct crystalline forms, all of which are within the scope of the present invention and the defined formulas.
Представлений винахід також стосується способу інгібування активності ВІЛ-протеази, що включає сч ре контактування протеази з ефективною кількістю сполуки формули І!, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармацевтично активного метаболіту, або сольвату. Наприклад, активність ВІЛ-протеази можна (о) інгібувати у тканині ссавця застосуванням сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармацевтично активного метаболіту, або сольвату. Більш переважно представлений спосіб стосується інгібування активності ВІЛ-протеази. "Лікування" або "виліковування" означає щонайменше пом'якшення хвороби о 20 ссавця, як-то людини, яку полегшують інгібуванням активності ВІЛ-протеази. Способи лікування для пом'якшення хвороби включають застосування сполуки цього винаходу будь-яким звичайно прийнятним способом, с наприклад, профілактично. Активність сполук винаходу як інгібіторів активності ВІЛ-протеази можна виміряти «- будь-яким з придатних способів, відомих фахівцям включаючи аналізи іп мімо та іп міго. Приклади придатних аналізів для вимірів активності тут описано. Вживання сполук формули | та їх фармацевтично прийнятних - з проліків, солей, активних метаболітів та сольватів можна здійснювати будь-якими загальними способами М вживання, підхожими фахівцям. Ілюстративні приклади придатних способів вживання включають пероральний, назальний, парентеральний, місцевий, трансдермальний та ректальний.The present invention also relates to a method of inhibiting the activity of HIV protease, which includes directly contacting the protease with an effective amount of a compound of formula I!, or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, pharmaceutically active metabolite, or solvate. For example, the activity of HIV protease can be (o) inhibited in mammalian tissue using a compound of formula I! or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, pharmaceutically active metabolite, or solvate thereof. More preferably, the presented method concerns the inhibition of HIV protease activity. "Treating" or "curing" means at least ameliorating a disease in a mammal, such as a human, that is alleviated by inhibiting HIV protease activity. Methods of treatment to alleviate the disease include the use of the compound of the present invention in any conventionally acceptable manner, for example, prophylactically. The activity of the compounds of the invention as inhibitors of HIV protease activity can be measured by any suitable method known to those skilled in the art, including IP mimo and IP migo assays. Examples of suitable assays for activity measurements are described here. The use of compounds of the formula | and their pharmaceutically acceptable - from prodrugs, salts, active metabolites and solvates can be carried out by any general methods of use suitable for specialists. Illustrative examples of suitable routes of administration include oral, nasal, parenteral, topical, transdermal and rectal.
Сполуку винаходу формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, активний метаболіт, або сольват можна вживати як фармацевтичну композицію у будь-якій фармацевтичній формі, відомій фахівцям як придатна. « 20 Придатна фармацевтична форма включають тверді, напівтверді, рідкі або ліофілізовані композиції рецептур, -в як-то таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, ліпосоми, та аерозолі. Фармацевтичні композиції с винаходу можуть також включати придатні ексципієнти, розріджувачі, наповнювачі, та носії, а також інші :з» фармацевтично активні агенти, залежно призначеного застосування або способу вживання. Прийнятні способи отримання придатних фармацевтичних форм фармацевтичних композицій можуть легко визначити фахівці.The compound of the invention of formula I or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, active metabolite, or solvate can be used as a pharmaceutical composition in any pharmaceutical form known to those skilled in the art as suitable. Suitable pharmaceutical forms include solid, semi-solid, liquid or lyophilized formulations, such as tablets, powders, capsules, suppositories, suspensions, liposomes, and aerosols. The pharmaceutical compositions of the invention may also include suitable excipients, diluents, fillers, and carriers, as well as other pharmaceutically active agents, depending on the intended use or method of use. Acceptable methods of obtaining suitable pharmaceutical forms of pharmaceutical compositions can be readily determined by those skilled in the art.
Наприклад, фармацевтичні препарати можна отримувати звичайними способами фармацевтичної хімії, що -1 що включають етапи, як-то змішування, гранулювання та пресування, коли необхідно, у форми таблеток, або змішування, заповнення та розчинення інгредієнтів, за прийнятністю, отримуючи потрібні продукти для -і перорального, парентерального, місцевого, інтравапнального, інтраназального, інтрабронхіального, - інтраокулярного, інтрааурального та/або ректального вживання.For example, pharmaceutical preparations may be prepared by conventional methods of pharmaceutical chemistry, which -1 include steps such as mixing, granulating and pressing, when necessary, into tablet forms, or mixing, filling and dissolving the ingredients, as appropriate, to obtain the desired products for - and oral, parenteral, topical, intraapical, intranasal, intrabronchial, intraocular, intraaural and/or rectal use.
Представлений винахід включає фармацевтичні композиції, корисні при інгібуванні ВІЛ-протеази, що містять (ее) ефективну кількість сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції, о корисні для лікування інфекції ВІЛ, або лікування СНІД або АКС, також охоплені представленим винаходом, як і спосіб інгібування ВІЛ-протеази, та спосіб лікування інфекції ВІЛ, або лікування СНІД або АКС. Крім того представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість 5 сполуки представленого винаходу у комбінації з терапевтично ефективною кількістю агенту для лікування ВІЛ інфекци/СНІД вибраного з групи: (Ф) 1) антивірусний засіб проти ВІЛ/СНІД, г) 2) анти-інфекційний засіб, таThe present invention includes pharmaceutical compositions useful in inhibiting HIV protease, containing (ee) an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions useful for treating HIV infection, or treating AIDS or ACS are also encompassed by the present invention, as is a method of inhibiting HIV protease, and a method of treating HIV infection, or treating AIDS or ACS. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention in combination with a therapeutically effective amount of an agent for the treatment of HIV infection/AIDS selected from the group: (F) 1) an antiviral agent against HIV/AIDS, d) 2) anti-infective agent, and
З) імуномодулятор. во Представлений винахід також включає застосування сполуки представленого винаходу яку описано вище при отриманні медикаменту для (а) інгібування ВІЛ-протеази, (б) попередження або лікування інфекції ВІЛ, або (с) лікування СНІД або АКС.C) immunomodulator. The present invention also includes the use of a compound of the present invention described above in the preparation of a medicament for (a) inhibition of HIV protease, (b) prevention or treatment of HIV infection, or (c) treatment of AIDS or ACS.
Представлений винахід крім того включає застосування для інгібування ВІЛ-протеази будь-якої сполуки представленого винаходу, яку описано вище, у комбінації з одним або більше агентами для лікуванняThe present invention further includes the use for HIV protease inhibition of any compound of the present invention described above in combination with one or more agents for the treatment
ВІЛ-інфекци/СНІД, вибраними з антивірусного агенту проти ВІЛ/СНІД, анти-інфекційного агенту, та б5 імуномодулятору для виробництва медикаменту для (а) інгібування ВІЛ-протеази, (Б) попередження або лікування інфекції ВІЛ, або (с) лікування СНІД або АКС, вказаний медикамент містить ефективну кількість сполуки інгібітору ВІЛ-протеази та ефективну кількість одного або більше лікувальних агентів.HIV infection/AIDS selected from an HIV/AIDS antiviral agent, an anti-infective agent, and a b5 immunomodulator for the manufacture of a medicament for (a) inhibiting HIV protease, (b) preventing or treating HIV infection, or (c) treating AIDS or ACS, said medicament contains an effective amount of an HIV protease inhibitor compound and an effective amount of one or more therapeutic agents.
Тверді або рідкі фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі, або ексципієнти можнаSolid or liquid pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients, or excipients may
Застосовувати у фармацевтичних композиціях. Ілюстративні тверді носи включають такі: крохмаль, лактоза, кальцій сульфату дигідрат, біла глина, сахароза, тальк, желатин, пектин, камедь акації, магній стеарат, та стеаринова кислота. Ілюстративні рідкі носи включають сироп, арахісову олію, оливкову олію, розчин солі та воду. Носій або розріджувач може включати придатний матеріал для пролонгованого вивільнення, як-то гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат, поодинці або з воском. Коли використовують рідкий носій, препарат може 70 бути у формі сиропу, еліксиру емульсії, м'якої желатинової капсули, стерильної рідини для ін'єкцій (наприклад розчин), або неводної або водної рідкої суспензії. Доза фармацевтичної композиції містить щонайменше терапевтично ефективну кількість активної сполуки (тобто, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту або сольвату), та переважно складається з одної або більше фармацевтично дозованих одиниць. Вибрану дозу можна уводити ссавцю, наприклад, людині, що потребує лікування, 7/5 опосередкованого інгібуванням активності ВІЛ-протеази, будь-яким відомим чи придатним способом застосування дози, включаючи: місцеве (наприклад як мазь або крем), пероральне, ректальне (наприклад як супозиторій), парентеральне (ін'єкціями) або безперервно інтравагінальним, інтраназальним, інтрабронхіальним, інтрадзуральним, або інтраокулярним вливанням. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість агенту винаходу, яка при уведенні ссавцю, що цього потребує є достатньою для ефективного лікування стосовно 2о полегшення хвороб інгібуванням активності одного або більше варіантів ВІЛ-протеази. Кількість уведеної сполук винаходу, що буде терапевтично ефективною, залежатиме від факторів, як-то конкретна сполука, хвороба та її суворість, особа ссавця, що цього потребує, цю кількість може легко визначити лікар.Use in pharmaceutical compositions. Illustrative solid noses include the following: starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, white clay, sucrose, talc, gelatin, pectin, gum acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Illustrative liquid noses include syrup, peanut oil, olive oil, salt solution, and water. The carrier or diluent may include a suitable sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. When a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, an elixir emulsion, a soft gelatin capsule, a sterile injectable liquid (eg, a solution), or a non-aqueous or aqueous liquid suspension. A dose of a pharmaceutical composition contains at least a therapeutically effective amount of an active compound (ie, a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, active metabolite or solvate), and preferably consists of one or more pharmaceutically dosed units. The selected dose can be administered to a mammal, e.g., a human, in need of treatment, 7/5 mediated inhibition of HIV protease activity, by any known or suitable route of administration of the dose, including: topical (e.g., as an ointment or cream), oral, rectal (e.g. as a suppository), parenterally (by injection) or continuously by intravaginal, intranasal, intrabronchial, intradural, or intraocular infusion. "Therapeutically effective amount" means an amount of an agent of the invention which, when administered to a mammal in need thereof, is sufficient to effectively treat disease by inhibiting the activity of one or more variants of the HIV protease. The amount of administered compound of the invention that will be therapeutically effective will depend on factors such as the particular compound, the disease and its severity, the individual mammal in need, and this amount can be readily determined by a physician.
Сполуки цього винаходу є також корисними при отриманні та проведенні аналізів на антивірусні сполуки.The compounds of the present invention are also useful in obtaining and conducting tests for antiviral compounds.
Наприклад, сполуки цього винаходу є корисними для виділення мутантних ферментів, що чудовими с інструментами скринінгу більш потужних антивірусних сполук. Крім того, сполуки цього винаходу є корисними у встановленні або визначенні ділянок звязування інших антивірусних агентів з ВІЛ-протеазою, наприклад, і) конкурентним інгібуванням. Отже сполуки цього винаходу є комерційними продуктами для продажу для цієї мети.For example, the compounds of the present invention are useful for isolating mutant enzymes that are excellent screening tools for more potent antiviral compounds. In addition, the compounds of the present invention are useful in establishing or determining the binding sites of other antiviral agents with HIV protease, for example, i) competitive inhibition. Therefore, the compounds of the present invention are commercial products for sale for this purpose.
Загальні способи синтезуGeneral methods of synthesis
Переважно, сполуки винаходу отримують способами представленого винаходу, включаючи загальні способи, (у зо показані нижче. Коли стереобудова не є визначеною у хімічній структурі, можна використозувати будь-який стерео центр. Використано також наступні скорочення: Вос (трет-бутоксикарбоніл), Ас (ацетил), СЬ72 со (бензилоксикарбоніл), рмв (2,4-диметоксибензил), твз (трет-бутилдиметилсиліл), ТВОРЗ др (трет-бутилдифенілсиліл), Ме (метансульфонат), Те (толуолсульфонат), Вп (бензил), та Тг (трифенілметил).Preferably, the compounds of the invention are prepared by the methods of the present invention, including the general methods shown below. When the stereostructure is not defined in the chemical structure, any stereocenter can be used. The following abbreviations are also used: Bos (tert-butoxycarbonyl), Ac ( acetyl), СБ72 со (benzyloxycarbonyl), рмв (2,4-dimethoxybenzyl), твз (tert-butyldimethylsilyl), TVORZ dr (tert-butyldiphenylsilyl), Me (methanesulfonate), Te (toluenesulfonate), Bp (benzyl), and Tg (triphenylmethyl).
Усі реакції проводили у герметизованих колбах з мембраною під слабко надлишковим тиском аргону, якщо - з5 Не визначено інше. Усі комерційно придбані реагенти та розчинники використовували отриманими від ча постачальника за винятком: Тетрагідрофуран (ТГФ) переганяли з натрій бензофенонкетилу до застосування.All reactions were carried out in sealed flasks with a membrane under a slight overpressure of argon, unless otherwise specified. All commercially purchased reagents and solvents were used as obtained from the supplier, with the exception of: Tetrahydrofuran (THF) was distilled from sodium benzophenoneketyl before use.
Дихлорметан (ДХМ) переганяли з кальцій гідридом до застосування. Флеш-хроматографію проводили використовуючи силікагель 60 (Мегск аг 9385). "ЯН ЯМР-спектри реєстрували при ЗО0ОМГц використовуючи « спектрометр Мапап ШМІТУріиз 300. Хімічні зсуви представлено у млн (5) відносно до внутрішнього тетраметилсилану, та константи сполучення отримали у Гц. Інфрачервоні спектри поглинання реєстрували, - с використовуючи спектрометр Регкт-ЕІтег 1600 зегіев ЕТІК. Аналізи на елементи проводили АйЙапіїс Місгоїар, ч Ікс., Могсговв, СА. Температури плавлення не коректували. є» Усі варіанти амінів Р, згаданих у загальних способах А-Е, описані тут нижче, були придбані та використані безпосередньо або їх синтезували як нижченаведено.Dichloromethane (DCM) was distilled from calcium hydride before use. Flash chromatography was performed using silica gel 60 (Megsk AG 9385). "YAN NMR spectra were recorded at 300 MHz using a Mapap SHMITURiz 300 spectrometer. Chemical shifts are presented in parts per million (5) relative to the internal tetramethylsilane, and coupling constants were obtained in Hz. Infrared absorption spectra were recorded using a Regkt-EIteg 1600 zeg spectrometer ETIK . Elemental analyzes were performed by Ayapius Misgoyar, MD, Mogsgov, CA. Melting points were uncorrected. All variants of amines P mentioned in General Methods A-E described herein below were purchased and used directly or were synthesized as follows .
Спосіб А: Репрезентативний спосіб відновлення кетонів до спиртів.Method A: A representative method for the reduction of ketones to alcohols.
В. й і й і ї. «Т | сп ше Я Ї - ла Те ях Ме н ик їн со й. їж с2 6,7-Дигідро-4-(5Н)-бензофуранон (1) (100г 7,34ммоль) розчиняли у метанолі (55мл). Суміш охолоджували до 02С та додавали порціями Мавн, (0,31г, 8,0в8ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 02С при цьому метанол випарювався. Залишок розчиняли у ЕЮАс та виливали у Мансо »з (насичений водний) та 2о екстрагували ЕЮАс (З3х1Омл). Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (1Омл), пропускали ЧерезV. and and and and and. "T | spshe Ya Y - la Teyah Me n ik yin so y. food c2 6,7-Dihydro-4-(5H)-benzofuranone (1) (100 g 7.34 mmol) was dissolved in methanol (55 ml). The mixture was cooled to 02C and added portions of Mavn (0.31g, 8.0v8mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 02C while the methanol evaporated. The residue was dissolved in EtOAc and poured into Manso (saturated aq.) and extracted with EtOAc (3x1Oml). The combined organic extracts were washed with brine (1 Oml), passed through
Ф! тонкий шар натрій сульфату та концентрували у вакуумі, отримуючи 2 (1,01г, 9995 як суміш ізомерів) як блідо-жовте, густе масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його на наступному етапі без о подальшої очистки. КІГ (5095 ЕЮАс/гексани): 0,53.F! a thin layer of sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 2 (1.01 g, 9995 as a mixture of isomers) as a pale yellow, thick oil that was of sufficient quality to be used in the next step without further purification. CGI (5095 EUAs/hexanes): 0.53.
Спосіб В: Репрезентативний спосіб відновлення кислот до спиртів. ю В пав. зсше ВЕ НК, с ре ме. ще: б5 . йMethod B: Representative method of reduction of acids to alcohols. yu V pav. ssshe VE NK, s re me. also: b5. and
Тиглінову кислоту (1) (20,0г, О0,200мол) розчиняли в етері (8Омл) та додавали краплями протягом 30 хвилин до суспензії ГІАІНА (15,0г, 0,417мол) в етері (8Омл) при 02С та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Після З годин суміш знов охолоджували до 02С та гасили повільно додаванням Н2О (15мл), 1590Tiglinic acid (1) (20.0g, O0.200mol) was dissolved in ether (8Oml) and added dropwise over 30 minutes to a suspension of HYAIN (15.0g, 0.417mol) in ether (8Oml) at 02C and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, the mixture was again cooled to 02C and quenched slowly by adding H2O (15 ml), 1590
Ммаон (15мл) та води (15мл). Реакційну суміш фільтрували для видалення гранульованого осаду та промивали етером. Фільтрат промивали послідовно 1Н НСІ, МансСоО» (насичений водний), та розсолом. Поєднані органічні шари сушили Мао5О, та концентрували у вакуумі, отримуючи (Е)-2-метил-бут-2-ен-1-ол (2) як прозоре масло (12,8г, 7496).Mmaon (15 ml) and water (15 ml). The reaction mixture was filtered to remove granular sediment and washed with ether. The filtrate was washed successively with 1N HCl, MansSoO (saturated aq.), and brine. The combined organic layers were dried over MAO and concentrated in vacuo to give (E)-2-methyl-but-2-en-1-ol (2) as a clear oil (12.8g, 7496).
Спосіб С: Репрезентативний спосіб алкілування фенольних спиртів. или ль 4 х зн -- и СН, Ясна Мія Е: пов и й Є Бе хо хна і Ж тей ин щи й вес й СА ж БейMethod C: Representative method of alkylation of phenolic alcohols. ili l 4 x zn -- i SN, Yasna Mia E: pov i i Ye Be ho hna i Zhtey insh i ves i SA z Bei
З-Гідроксибензиловий спирт (1) (0,500г, 4, 03ммоль) розчиняли у ДМФ (2мл) при зовнішній температурі.3-Hydroxybenzyl alcohol (1) (0.500g, 4.03mmol) was dissolved in DMF (2ml) at external temperature.
Етилбромід (0,90Омл, 12,1ммоль) та мілко подрібнений КСО» (2,78г, 20,1ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. ДМФ далі видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між ЕЮАс та Н 20 і екстрагували Е(Ас (З3х1Омл). Органічні шари промивали розсолом (1Омл) та пропускали через тонкий шар натрій сульфату. Розчинники видаляли у вакуумі, отримуючи спирт 2 (0,55г, 9095) як блідо-жовте, густе масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його на наступному етапі без подальшої очистки. КІ (4090Ethyl bromide (0.90 mL, 12.1 mmol) and finely ground CO2 (2.78 g, 20.1 mmol) were added and the reaction mixture was stirred for 5 hours. The DMF was further removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and H 20 and extracted with E(Ac (3x10 mL). The organic layers were washed with brine (10 mL) and passed through a thin layer of sodium sulfate. The solvents were removed in vacuo to give alcohol 2 (0.55 g, 9095) as a pale yellow, thick oil that was of sufficient quality to be used in the next step without further purification.
ЕЮОАс/гексани): 0,69.EtOAc/hexanes): 0.69.
Спосіб О: Репрезентативний спосіб перетворення спиртів в аміни.Method O: A representative method of converting alcohols into amines.
ЕН в я гій ся кій т- чер й п : сгреюя свій шк в й Й що І вили иЙ я Що с з прут. нору о 3-Етокси-феніл-метанол (1) (123г, 8,08ммоль) розчиняли у СН 25СіІ» (1Омл) при зовнішній температурі та о зо додавали дифенілфосфорилазид (2,67г, 9,7Оммоль) та 1,8-діазадицикло|5,4,Ф0)ундец-7-ен (145мл, 9,7Оммоль).EN v i gyi sya kij tcher y p: warming my shk v y Y what I vyli yY i What s with a rod. 3-Ethoxy-phenyl-methanol (1) (123g, 8.08mmol) was dissolved in CH 25SiI (1Oml) at external temperature, and diphenylphosphorylazide (2.67g, 9.7Omol) and 1,8-diazadicyclo |5,4,F0)undec-7-ene (145ml, 9.7Ommol).
Суміш перемішували протягом 5 годин під час чого дихлорметан видаляли у вакуумі та сирий залишок со розподіляли між Е(ОАс та водою і екстрагували ЕЮАс (Зх1Омл). Поєднані органічні шари промивали розсолом с д (1Омл), пропускали через тонкий шар натрій сульфату та концентрували у вакуумі отримуючи жовте масло, що завантажували безпосередньо на флеш-колонку з силікагелем та швидко елювали сумішшю 1095 Е(ОАс/гексани. -The mixture was stirred for 5 hours during which time the dichloromethane was removed in vacuo and the crude residue was partitioned between EtOAc and water and extracted with EtOAc (3x10 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL), passed through a thin layer of sodium sulfate, and concentrated in vacuum, obtaining a yellow oil, which was loaded directly onto a flash column with silica gel and quickly eluted with a mixture of 1095 E(OAc/hexanes. -
Зз5 Розчинники видаляли у вакуумі, отримуючи азид 2 (1,43г, 8495) як безбарвне масло. МГ (3095 Е(ОАс/гексани): ї- 0,79. 1-Азидометил-3-етокси-бензол (2) (119г 6,71ммоль) розчиняли у МеонН (15мл) та додавали 1095 паладій на активованому вугіллі, вологий (20масобю) додавали. Реакційну суміш гідрували протягом 30 хвилин при 40фунт/кв.дюйм в апараті Парра. Чорну суспензію далі фільтрували через броунмілерит та метанол видаляли у « 470 вакуумі отримуючи амін. шщ с З (0,88г, 8890) як блідо-жовте густе масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його у реакціях . сполучення без подальшої очистки. «» Спосіб Е: Репрезентативний спосіб перетворення спиртів у броміди. поко седеву я відлннхови - Яні. т ї й - Цис-2-пентен-1-ол (1) (1,00г, 11,6 моль) та карбон тетрабромід (3,85г, 139ммоль) розчиняли у СН 25Сі» со 50 (75мл). Суміш охолоджували до 02С та додавали краплями трифенілфосфін (3,65мл, 13,9ммоль), розчинений у35 Solvents were removed in vacuo to give azide 2 (1.43 g, 8495) as a colorless oil. MG (3095 E(OAc/hexanes): η- 0.79. 1-Azidomethyl-3-ethoxy-benzene (2) (119 g, 6.71 mmol) was dissolved in MeonN (15 ml) and 1095 palladium on activated carbon, wet ( 20 wt) was added. The reaction mixture was hydrogenated for 30 minutes at 40 psi in a Parr apparatus. The black suspension was then filtered through brownmillerite and the methanol was removed at 470° vacuum to give amine sxc C (0.88g, 8890) as a pale yellow a thick oil which was of sufficient quality to be used in the coupling reactions without further purification. Method E: A representative method for the conversion of alcohols into bromides. ol (1) (1.00g, 11.6 mol) and carbon tetrabromide (3.85g, 139mmol) were dissolved in CH 25Si» SO 50 (75ml). The mixture was cooled to 02C and triphenylphosphine (3.65ml, 13, 9 mmol), dissolved in
СНоСІ» (5Омл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Дихлорметан м) видаляли у вакуумі та сирий залишок завантажували безпосередньо на колонку з флеш-силікагелем та швидко елювали сумішшю 2095 Е(Ас/гексани. Розчинники видаляли у вакуумі отримуючи бромід 2 (1,53г, 8895) як безбарвне летюче масл. КІ (3095 Е(Ас/гексани): 0,89.СНоСИ" (5 Oml). The mixtures were allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Dichloromethane m) was removed in vacuo and the crude residue was loaded directly onto a flash silica gel column and rapidly eluted with a mixture of 2095 E(Ac/hexanes. The solvents were removed in vacuo to give bromide 2 (1.53 g, 8895) as a colorless volatile oil. CI (3095 E(Ac/hexanes): 0.89.
Спосіб Р: Репрезентативний спосіб перетворення бромідів в аміни. х я во Суміш броміду І. (3,00г, 20,1ммоль), ді-трет-бутил-імінодикарбоксилату (4,8г, 22ммоль), та К»СО»з (3,10г, 80,4ммоль) у ДМФ (ЗОмл) перемішували при зовнішній температурі протягом ночі. Суміш розподіляли між 1Н НСІ та Ес. Органічний шар промивали водою та розсолом, далі сушили натрій сульфатом. Концентрація у вакуумі дала жовте масло яке після очистки флеш-хроматографією на колонці (градієнт гексани до 596 Е(ОАс/Гексан) дало захищений амін 2 як прозоре масло (2,0г, 3590). 65 Суміш ди-ВОС-аміну 2 (2,0г, 7,0ммоль) трифлуороцтової кислоти (2,/7мл, Збммоль) та СНоСіо (40мл) перемішували при зовнішній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи сіль ТРА (Е)-2-метил-бут-2-еніламіну (3).Method P: A representative method for converting bromides into amines. mixture of I. bromide (3.00 g, 20.1 mmol), di-tert-butyl iminodicarboxylate (4.8 g, 22 mmol), and K»CO»z (3.10 g, 80.4 mmol) in DMF ( ZOml) was stirred at external temperature overnight. The mixture was distributed between 1H NSI and Es. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate. Concentration in vacuo gave a yellow oil which, after purification by flash column chromatography (hexane gradient to 596 E(OAc/Hex)) gave the protected amine 2 as a clear oil (2.0 g, 3590). 65 A mixture of di-BOC-amine 2 (2 .0g, 7.0mmol) of trifluoroacetic acid (2.7ml, Zbmmol) and СНоSiO (40ml) were stirred at external temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the TRA (E)-2-methyl-but-2- enylamine (3).
Спосіб с: Репрезентативний спосіб відновлення ароматичних нітрогруп гідруванням. т ЩО 5 їй щей с дали й З Й йВкуто -- я ей х Ну й, їх т 7- ТЕ даоMethod c: Representative method of reduction of aromatic nitro groups by hydrogenation. t WHAT 5 she schey s gave y Z Y yVkuto -- I ey x Well and, their t 7- TE dao
Сполуку 1 (2,04, 5,79ммоль) розчиняли у ЕЮАс (20мл) та додавали 1095 паладій на активованому вугіллі, / вологий (20масоб). Реакційну суміш гідрували протягом 4 годин при 45фунт/кв.дюйм в апараті Парра. Чорну суспензію далі фільтрували через компактний броунмілерит та метанол видаляли у вакуумі отримуючи анілін 2 (1,65г, 8895) як блідо-жовте, густе масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його у реакції ацетилування без подальшої очистки.Compound 1 (2.04, 5.79 mmol) was dissolved in EtOAc (20 mL) and 1095 palladium on activated carbon / wet (20 masob) was added. The reaction mixture was hydrogenated for 4 hours at 45 psi in a Parr apparatus. The black suspension was further filtered through compact brownmillerite and the methanol removed in vacuo to give aniline 2 (1.65g, 8895) as a pale yellow, thick oil of sufficient quality to be used in the acetylation reaction without further purification.
Спосіб Н: Репрезентативний спосіб ацетилування анілінів. коррхуюаь я А М зась се ИЙ цій ке за МНН о Й : з заан МЕ АН З йMethod H: Representative method of acetylation of anilines. I am correcting A M again se IY this ke for MNN o Y: z zaan ME AN Z y
ЩН х вія Коста МУ ше с ко . ї іШХН х вия Коста МУ ше с ко . and and
Анілін 1 (1,65г, 5,12ммоль) розчиняли у дихлорметані (25мл) при зовнішній температурі. Ацетилхлорид (0,48г, 6б,14ммоль) та М,М-Діїзопропілетиламін (0,79г, 6,14ммоль) додавали, та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Дихлорметан видаляли у вакуумі та сирий залишок розподіляли між ЕТАс та 595 КНБ5О , і екстрагували ЕЮАс (3Х1Омл). Поєднані органічні екстракти промивали МанНсСО»з (насичений водний, 1Омл), розсолом (1Омл), та сушили натрій сульфатом. Розчинники видаляли у вакуумі, отримуючи оранжеве масло, яке було достатньої якості щоб застосовувати його на наступному етапі без подальшої очистки. КГ (5090 сAniline 1 (1.65 g, 5.12 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml) at external temperature. Acetyl chloride (0.48g, 6b, 14mmol) and N,M-Diisopropylethylamine (0.79g, 6.14mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight. The dichloromethane was removed in vacuo and the crude residue was partitioned between EtOAc and 595 KNB 5 O , and extracted with EtOAc (3x10 mL). The combined organic extracts were washed with MnH2SO4 (saturated aq., 10 mL), brine (100 mL), and dried over sodium sulfate. The solvents were removed in vacuo to give an orange oil of sufficient quality to be used in the next step without further purification. KG (5090 p
ЕЮОАс/гексани): 0,42. Го)EtOAc/hexanes): 0.42. Go)
Спосіб І: Репрезентативний спосіб відновлення альдегідів в аміни. г Вони ах сви ун сви А, ! («в»)Method I: Representative method of reducing aldehydes to amines. d They ah svi un svi A, ! ("in")
ШК туя тех о л Я Ве У Пен мін вся де: «жк тт «сл іт ді НІ Ци "т; заст В, КН: хх й ее: и ная що Же і і ЩО оротевв тих ва ' Ж; Бей в нтів Мет с «ПЕВ ЖЕО преси бе йнятиаи: СНУ о Як Шк ; ши ть й: Ше) 7 ї Я ї -SHK tuya teh o l I Ve U Pen min all de: "zhk tt "slit di NI Tsi "t; zast V, KN: хх и ее: и ная что Же i i ХЧО orotevv tih va ' Z; Bey v ntiv Met s "PEV ZHEO press be ynyatiai: SNU o Yak Shk; sy t y: She) 7 th I th -
Гідроксил аміну гідрохлорид (758мг, 10,7ммоль) та піридин (2,1бмл) додавали до розчину - 2,2-дифлуор-5-форміл бензодіоксолу (1) (2,00г, 10,7ммоль) у. Меон (1Омл). Після 18 годин МеонН видаляли у вакуумі. Реакційну суміш розбавляли ЕІАс та промивали послідовно водою, 1095 за масою/об'ємом СизО,, та розсолом та далі сушили магній сульфатом. Розчин концентрували у вакуумі. Гідроксімін очищали « хроматографією на колонці, використовуючи суміш 20956 ЕЮАс/Гексани, отримуючи 1,37г (6495 виходу) білого З твердого продукту. Імін далі піддавали відновленню ГГ АН, як описано вище для отримання аміну 3. с Наступні аміни синтезували для відповідних номерів прикладів "» Приклад А26 п с роя А ще В -І й т сті І І І ІHydroxyl amine hydrochloride (758 mg, 10.7 mmol) and pyridine (2.1 bml) were added to a solution of 2,2-difluoro-5-formyl benzodioxol (1) (2.00 g, 10.7 mmol) in Meon (1Oml). After 18 hours MeonN was removed in vacuo. The reaction mixture was diluted with EIAs and washed successively with water, 1095 wt/v of SizO, and brine and then dried with magnesium sulfate. The solution was concentrated under vacuum. Hydroximine was purified by column chromatography using a mixture of 20956 EtOAc/Hexanes to give 1.37g (6495 yield) of a white C solid product. The imine was further subjected to the reduction of GH AN as described above to obtain amine 3. c The following amines were synthesized for the corresponding numbers of examples "» Example A26 p s roya A also B -I i t sti II II II I
Амін утворювали алкілуванням З-гідроксибензилового спирту з етилбромідом, як описано у способі С вище, а -і потім перетворенням спирту в амін, як описано у способі О вище, отримуючи потрібний амін. со до Я о Приклад А4З3The amine was formed by alkylating 3-hydroxybenzyl alcohol with ethyl bromide, as described in Method C above, and then converting the alcohol to an amine, as described in Method O above, to obtain the desired amine. so to I o Example A4Z3
Амін утворювали, як описано вище у прикладі А43, використовуючи пропілбромід як агент алкілування.The amine was formed as described above in Example A43 using propyl bromide as an alkylating agent.
Приклад АЗЗ й динще зе: Де ко й є я.An example of AZZ and dinsche ze: Where is I?
Амін утворювали заміщенням броміду у З-нітробензилбороміді ди-ВОС-аміном, як описано у способі Е вище. бо Відновлення нітроугрупування до аніліну (спосіб С вище), а потім ацетилування (спосіб Н вище) та видаленняThe amine was formed by replacing the bromide in 3-nitrobenzylboromid with di-BOC-amine as described in Method E above. bo Reduction of the nitro group to aniline (method C above) followed by acetylation (method H above) and removal
ВОС (спосіб Е вище) дало потрібний амін.BOC (Method E above) gave the desired amine.
Приклад АЗб, Приклад АЗ7 та Приклад А40 о зви. п :: С г Ки хх Ва т няк, дн у МНН У па Шо пре. ис. Я ре и ин й не з уки. с фісвню нльек пи ЕН я б5 сан КОМИ ОМ ПИ: пакт:Example АЗб, Example АЗ7 and Example A40 about zvi. p :: S g Ky xx Va t nyak, dn u MNN U pa Sho pre. Is. I'm talking about it and not from the school. s fisvnyu nlyek pi EN i b5 san COMI OM PI: pact:
Аміни утворювали перетворенням відповідних первинних спиртів як описано у способі Е вище. Заміщення броміду ди-ВОсС-аміном та зняття захисту ТЕА (спосіб Е вище) дало потрібні аміни.Amines were formed by conversion of the corresponding primary alcohols as described in Method E above. Replacement of the bromide with di-BOCS-amine and deprotection of TEA (Method E above) afforded the desired amines.
Приклад АЗО . 2 о ря ма сов З Кі хе МИХ й х чеAn example of AZO. 2 o rya ma sov Z Ki he MYH and h che
ЩЕ й Не ЯSTILL Not Me
Амін утворювали з З-диметиламінобензилового спирту як описано у способі ОО вище.The amine was formed from 3-dimethylaminobenzyl alcohol as described in Method OO above.
Приклад АЗ4 ат веExample AZ4 at ve
Амін утворювали відновленням відповідного метилового естеру до первинного спирту Г(ММірі 9. Огд. Спет. 1994, 59, 4875-86). Перетворення у бромід (спосіб Е вище), а потім заміщення ди-ІВОС-аміном та зняття захисту (спосіб Е вище) дало потрібний амін.The amine was formed by reduction of the corresponding methyl ester to the primary alcohol Г(MMiri 9. Ogd. Spet. 1994, 59, 4875-86). Conversion to the bromide (Method E above) followed by substitution with di-IVOS-amine and deprotection (Method E above) afforded the desired amine.
Приклад АЗ5 г ВExample of AZ5 g B
Амін утворювали з відповідної карбонової кислоти. Відновлення кислоти як описано у способі В вище, а потім заміщення бромідом, як описано у способі Е вище дало первинний бромід. Перетворення броміду у первинний амін описано у способі Е вище.The amine was formed from the corresponding carboxylic acid. Reduction of the acid as described in method B above, followed by replacement with bromide as described in method E above gave the primary bromide. The conversion of the bromide to the primary amine is described in Method E above.
Приклад А42 Ге!Example A42 Gee!
З лоше с сс па ссвфсзи ЗК тн СВ (5) вка г. Є Кк ЕйZ loshe s ss pa ssvfszy ZK tn SV (5) vka g. Ye Kk Ei
Е; ї коIS; and co
Амін утворювали з З-бензилоксибензилового спирту. Перетворення в азид та відновлення азиду та бензильної захисної групи проводили, використовуючи спосіб 0, який описано вище з довшим часом гідрування. оThe amine was formed from 3-benzyloxybenzyl alcohol. Conversion to azide and reduction of the azide and benzyl protecting group was performed using method 0 described above with a longer hydrogenation time. at
Приклад А44. со жа и НКExample A44. so zha and NK
МойMy
Амін утворювали відновленням ГіАІН, 2-ціанофенолу | сдетап, 5.М., еї а). У). Мед. Спет. 1975, 18 1252-3). -The amine was formed by the reduction of GiAIN, 2-cyanophenol | sdetap, 5.M., ei a). IN). Honey. Spent 1975, 18 1252-3). -
Приклад АБО за щі ч зо еВ - с Гах й ск не ч Беж з реExample OR za shchi ch zo eV - s Gah y sk ne ch Bezh z re
СнуSleep
ІAND
У | | ши й -І Амін утворювали конденсацією оо-толуальдепду з 2-аміноетанолом, а потім відновленням натрій боропдридом |Теігапедгоп Аззут. 1997, 8, 2367-74. - Приклад А48 - : пу вес оИЙ ни яIn | | shi and -I Amine was formed by condensation of oo-tolualdehyde with 2-aminoethanol, followed by reduction with sodium borohydride |Teigapedhop Azzut. 1997, 8, 2367-74. - Example A48 - : pu ves oIY ni i
Пен ой данини я о йPen oi tribute I o y
Амін утворювали з відповідного альдегіду відновним амінуванням що описано у способі | вище.The amine was formed from the corresponding aldehyde by reductive amination, as described in method | above.
Приклад А7 52 здо ще о й лес ня -їй ря М оExample A7 52 sdo still o y les nya -i rya M o
Ге й срокOh, and the deadline
Амін утворювали відновним амінуванням з відповідного альдегіду (Аго!. РНнагт. 1987, 320, 647-54|.The amine was formed by reductive amination from the corresponding aldehyde (Ago!. RNnagt. 1987, 320, 647-54|.
Приклад А49 бо МЕ А сеExample A49 bo ME A se
В ла Тед содий Ве що вита ташат?In la Ted sody Ve what is the twist?
Амін утворювали на тіазолідиновій серцевині так:The amine was formed on the thiazolidine core as follows:
Дифенілхлорфосфат (1,Омл, 4,2ммоль), а потім триетиламін (0,59мл, 4,2ммоль) додавали до охолодженого в до 02 розчину ВОС-ЮОМТА 1 (1,0г, З3,дммоль) у ЕЮАс (1Омл). Суміш перемішували протягом 1 години під час чого додавали триетиламін (0,59мл, 4,2ммоль) та етаноламін (0,25мл, 4,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при зовнішній температурі та далі розподіляли між 1Н НСЇ та ЕІЮАс. Органічний шар промивалиDiphenylchlorophosphate (1.0ml, 4.2mmol) and then triethylamine (0.59ml, 4.2mmol) were added to a cooled to 02 solution of BOC-UOMTA 1 (1.0g, 33.dmol) in EtOAc (10ml). The mixture was stirred for 1 hour during which triethylamine (0.59 mL, 4.2 mmol) and ethanolamine (0.25 mL, 4.2 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and then partitioned between 1N HCl and EtOAc. The organic layer was washed
Мансо» (насичений водний) та розсолом. Органічний шар сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі до блідо-жовтого масла 2. Масло перемішували з тіоніл хлоридом (2мл) протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі та залишкове масло розподіляли між 1Н МаонН та ЕЮАс.Manso" (saturated water) and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a pale yellow oil 2. The oil was stirred with thionyl chloride (2 mL) for 45 minutes at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residual oil was partitioned between 1N NaOH and EtOAc.
Органічний шар екстрагували 1Н НОЇ (2х20мл). Поєднані водні шари підлужували 1Н Маон та далі екстрагувалиThe organic layer was extracted with 1N NOI (2x20ml). The combined aqueous layers were made alkaline with 1H Mahon and further extracted
ЕЮАс (З3хбОмл). Органічні шари промивали розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, отримуючи (К)-5,5-Диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (2-хлор-етил)-амщ З як прозоре масло (0,39г, 5590).EUAs (3xbOml). The organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give (K)-5,5-Dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (2-chloro-ethyl)-amsh C as a clear oil (0.39g, 5590).
Наступні аміни отримували як описано:The following amines were prepared as described:
ШЕ : 12 Вищенаведені аміни отримували відповідно до (Сагізеп Н. ., У. Не(егосусіе Спет. 1997, 34, 797-806). - БД.SHE: 12 The above-mentioned amines were obtained according to (Sagizep N. ., U. Ne(egosusie Spet. 1997, 34, 797-806). - BD.
Приклад А41Example A41
Вищенаведений амін отримували відповідно до |О'Вгіеп, Р.М., У. Мед. Спет. 1994, 37, 1810-18221.The above amine was obtained according to O'Vgiep, R.M., U. Med. Spent 1994, 37, 1810-18221.
Я ж ее те 25007 СУКI am 25007 SUK
Приклад А7 оExample A7 Fr
Вищенаведений амін отримували відповідно до (МУеїіпНеїт, (3. Агсп. РНагт. 1987, 320, 647-6541.The above amine was obtained in accordance with (MUeiipNeit, (3. Agsp. RNagt. 1987, 320, 647-6541.
Загальний спосіб А Що й в й я Ж оооGeneral method A What and in and I Ж ooo
Й дис деки Тіни ек дних ши со тк і й ж Го Не Гбке ві І тья пд х о: т Ко ос : пох Ж іьквттевт р СЕ сви Н чи й ши і Шини й и я порушен - "к ї х йY dis deky Shadows ek dnih shi so tk i zh Go Ne Gbke vi I tia pd h o: t Ko os : poh Ж іквттевт r SE svi N і і ші i Шыні і і і і broken - "k і х і
І Петеннь В шк Бумелкн ре м , и ТК.And Petenn V shk Bumelkn re m , and TK.
Що Ще - Я й. ! сш Ше й с ще ШЕ що - с ВИ тя сені жень. й: Б сне НВ оон певне п Пенн они вя ж НЕ р т" а: с ЗД Є ДО я сон злу: МІК спря св В і; и » Бекон -Я ще с с ре ли с в МЕ тий кущ я СІК.What else - I and. ! ssh She and s more sHE that - s YOU tya seni zhen. y: B sne NV oon certain p Penn they still NOT r t" a: s ZD Е TO i dream of evil: MIC spra sv V i; і » Bacon -I s s s re lys s v ME ty kush i SIK.
С бар БО ЕЙ Тис еще ОО, МО НКS bar BO EY Tys still OO, MO NK
На вес ств ше Ж а 5 брак ЙOn the whole, Z and 5 lack Y
Ще хе ж вх з й сStill hehe same vh z and s
Синтез сполук загальної структури 5 є наведено далі. Вос-захищену тіазолідинкарбонову кислоту 1 -І сполучають з потрібними амінами 2 отримуючи аміноаміди 3, використовуючи дво-етапний процес. Дво-етапний -3з процес включає обробку 1 з 2 у присутності дифенілхлорфосфату або НАТИ, а потім дію метансульфонової кислоти. Кінцеві сполуки 5 отримують ЮОСС-опосередкованим сполученням З та 4 а потім зняттям захисту з (оо) 20 Р2-фенолу. Кінцеві сполуки очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ. (42)The synthesis of compounds of the general structure 5 is given below. Bos-protected thiazolidinecarboxylic acid 1 -I is combined with the required amines 2 to obtain aminoamides 3, using a two-step process. The two-step -3z process involves treatment of 1 of 2 in the presence of diphenylchlorophosphate or NATI, followed by the action of methanesulfonic acid. The final compounds 5 are obtained by the SUCC-mediated coupling of C and 4 followed by deprotection of (oo) 20 P2-phenol. The final compounds were purified by flash chromatography or preparative HPLC. (42)
Ф) іме) 60 б5 їщке ШУ ж й: сп: вк. ДЕНЬ 5: жу Же й БЕ зу п. ВВА ВУ ЕФ; ие Б сбинанн рсов вес сви: Ще Ко ове фс ТНК Я ов Ес пн тпіех ее НА еВ пес «Нодніх 7 Ж шоці я а ж Б 7 я в в ейФ) име) 60 b5 yishke SHU same y: sp: vk. DAY 5: zhu Zhe and BE zu p. VVA VU EF; ie B sbinann rsov ves svi: Still Ko ove fs TNK Ya ov Es pn tpiekh ee NA eV pes "Nodnikh 7 Ж shotsi i a zh B 7 i v v ey
ВЖЕ Есе ВИ НЕ: ЗИ ВЕН Ну «пк ї па то г ве й як іALREADY Ese YOU NOT: ZY VEN Well "pk i pa to g ve y how i
Я.I.
Їй БО 15 певен інв. сло й и х щи МShe BO 15 certain inv. slo y i x shchy M
Як: зи сю фе Я до що й що Я ін о и и ОН а р, в пав вн НК НК НК пли я ря ЗАЙ та чі й Ку І свй Н- зійс-еювнх КІВ вант ее ІНК 5 ЗАЙ. палю ся Зк Я 20 ДЕ ще ве дев а: Ей М веHow: zi syu fe I to what and what I in o i i ON a r, v pav vn NK NK NK pli i rya ZAY ta chi y Ku I svy N- ziys-euvnh KIV vant ee INK 5 ZAY. I'm burning, Ex
Ше НЕ кс ке КП ис пн фа са ІВ УМ у ах ле ГІд зшиті 0 В ча ЖShe NE ks ke KP is pn fa sa IV UM u ah le HYd stitched 0 В cha Ж
Альтернативний підхід до загальної структур 5 такий. Тіазолідиновий естер б сполучають з кислотою 7 в. СУ 25 умовах карбодммідної реакції, призводячи до продукту 8, який перетворюють у кислоту 9 помірним основним о гідролізом. Кислоту 9 поєднують з різними амінами, використовуючи дифенілфосфорилазид, а потім розщеплення Ро2-ацетату, отримуючи кінцеві сполуки 5. Продукти очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ.An alternative approach to general structures 5 is as follows. Thiazolidine ester b is combined with acid 7 b. SU 25 under the conditions of the carbodamide reaction, leading to product 8, which is converted into acid 9 by mild basic o hydrolysis. Acid 9 was coupled with various amines using diphenylphosphorylazide followed by cleavage of Po2-acetate to give the final compounds 5. The products were purified by flash chromatography or preparative HPLC.
Специфічний Спосіб А. шк і «в) 30 я ее: ЗА що я що й ше Й Ша (ге)Specific Method A. shk and "c) 30 I ee: FOR what I what and she Y Sha (ge)
УБи, ОЦЕ: і: свшех ши КОП осо ". ШИ 35 ж сій "ше ІННА ЩЕ. Ш Що ша: ЗК ре І Ей 40 ж в - ч о-ви ЩеUBy, THIS: and: svsheh shi KOP oso ". SHY 35 same siy "she ANOTHER SCHE. Sh What sha: ZK re I Ey 40 zh v - h o-vy More
Б ; ; ЩЕ ан о рес в НЕ еза пе паз чаш . пьнх -І кон стен лан вн а т Я пове нн в ще м ККД «КН -і в А В ев Я: ай жна ес лій 50 Приклад А1: (ее) 3-(2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти о (1,4-тетрагідро-нафталін-1-іл)-амідB; ; STILL an o res in NE eza pe paz chas. pnh -I constant lan vn a t I pov nn in other m KD "KN -i in A B ev I: ai zna es liy 50 Example A1: (ee) 3-(2-Hydroxy-3-(3-hydroxy -2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid o (1,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amide
Названу сполуку отримували так. (К)-5,5-Диметил-тіазолідин-3,4-дикарбонової кислоти З-трет-бутиловий естер 1 (01г, 1,15ммоль) розчиняли у ЕЮАс (Змл) та охолоджували до 092С. Дифеніл хлорфосфат (0,2бмл, 1,2бммоль) додавали а потім ТЕА (0,18мл, 1,2бммоль). Реакційну суміш перемішували при 02 протягом 1 години та обробляли (5)-1,2,3,4-Тетрагідро-1-нафтиламіном (0,19г, 1,2бммоль). Реакційну суміш перемішували (Ф) при кімнатній температурі протягом ночі, далі розподіляли між 1Н НСЇ (мл) та ЕЮАс (1Омл). Органічний шарThe named compound was obtained as follows. (K)-5,5-Dimethyl-thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1 (01g, 1.15mmol) was dissolved in EtOAc (3ml) and cooled to 092С. Diphenyl chlorophosphate (0.2bml, 1.2bmmol) was added followed by TEA (0.18ml, 1.2bmmol). The reaction mixture was stirred at O2 for 1 hour and treated with (5)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamine (0.19g, 1.2bmmol). The reaction mixture was stirred (F) at room temperature overnight, then partitioned between 1N HCl (ml) and EtOAc (10ml). Organic layer
ГІ промивали насиченим Мансо»з, розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували до світло-жовтого масла.The GI was washed with saturated sodium chloride, brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to a light yellow oil.
Утворене сире масло розчиняли у ЕЮАс (бмл) та охолоджували до 09С. Метансульфонову кислоту (0,3бмл, 60 5,32ммоль) додавали та розчин перемішували при 09 протягом 15 хвилин, далі при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш знов охолоджували до 09С та гасили 596 Ма»СО»з (мл) далі екстрагували ЕЮАс (1Омл). Органічний шар промивали розсолом, сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, отримуючиThe resulting crude oil was dissolved in EtOAc (bml) and cooled to 09C. Methanesulfonic acid (0.3bml, 60 5.32mmol) was added and the solution was stirred at 09 for 15 minutes, then at room temperature for 1 hour. The mixture was again cooled to 09C and quenched with 596 Ma»CO»z (ml) and then extracted with EtOAc (1Oml). The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give
За як жовте масло. Жовте масло За (0,34г, 1,15ммоль) розчиняли у ЕЮАс (12мл). АМВ-АНРВА 4 (0,40Гг, 1,09ммоль) додавали, а потім НОВІ (0,15г, 1,09ммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували 65 та фільтрат промивали 1Н НСЇ (10мл). насиченим МансСо» (1Омл), розсолом (1Омл) сушили натрій сульфатом та концентрували, отримуючи сирий білий твердий продукт (забруднено ОСІ). ОСИ видаляли флеш-хроматографією (3095 до 5095 ЕАс у гексанах), отримуючи білий твердий продукт як розчинялиу МеОН (2мл) та обробляли 4Н НСЇ у 1,4-діоксан (0,2бмл, 1,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягам ночі далі розподіляли між 1Н НСЇ (10мл) та ЕЮАс (10мл). Органічний шар промивали насиченим натрій гідрокарбонатом, сушили натрій сульфатом та концентрували до залишку, який очищали флеш-хроматографією (6095 ЕОАс у гексанах), отримуючи названу сполуку як білий твердий матеріал темп.пл.-125-1262С. ІЧ (см"") 3320. 2932, 1704 1644, 1530, 1454, 1361. 1284; "НЯМР (ДМСО-айв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,28 (а, 2-86, 1Н), 8,21 (а, 9-8,8, 1Н), 7,35-6,91 (т, 10ОН), 6,76 (а, 9-8,0, 1Н) 6,54 (а, 9-7,5, 1Н), 5,34 (а, 9-6,0, 1), 5,13 (а, 2-9,0, 1Н), 5,02 (а, 92-9,0, 1Н) 4,60-4,30 (т, 4Н), 2,81-2,68 (т, 4Н), 1,81 (в, ЗН), 70 1,78-1,60 (т, 4Н), 1,48 (5, ЗН), 145 (в, ЗН); Розраховано для С 34НазоМаО5 1,5; С, 64,95; Н, 6,73; М, 6,68.For how yellow oil. Yellow oil Za (0.34g, 1.15mmol) was dissolved in EtOAc (12ml). AMV-ANRVA 4 (0.40 g, 1.09 mmol) was added, followed by NEW (0.15 g, 1.09 mmol). The mixture was stirred overnight. The mixture was filtered at 65 °C and the filtrate was washed with 1N HCl (10 ml). saturated with MansSO" (1Oml), brine (1Oml), dried with sodium sulfate and concentrated, obtaining a crude white solid product (contaminated with OSI). The wasps were removed by flash chromatography (3095 to 5095 EAs in hexanes) to give a white solid as dissolved in MeOH (2 mL) and treated with 4H HCl in 1,4-dioxane (0.2 bmL, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between 1N HCl (10 mL) and EtOAc (10 mL). The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, and concentrated to a residue which was purified by flash chromatography (6095 EOAc in hexanes) to give the title compound as a white solid, mp -125-1262C. IR (cm") 3320. 2932, 1704 1644, 1530, 1454, 1361. 1284; "NMR (DMSO-IV): 5 9.36 (c, 1H), 8.28 (a, 2-86, 1H), 8.21 (a, 9-8.8, 1H), 7.35- 6.91 (t, 10OH), 6.76 (a, 9-8.0, 1H) 6.54 (a, 9-7.5, 1H), 5.34 (a, 9-6.0, 1), 5.13 (a, 2-9.0, 1H), 5.02 (a, 92-9.0, 1H) 4.60-4.30 (t, 4H), 2.81-2 ... 34NazoMaO5 1.5, C, 64.95, H, 6.73, M, 6.68.
Знайдено С, 64,88; Н, 6,31; М 6,18.Found C, 64.88; H, 6.31; M 6.18.
Приклад Аг: (к)-3-(25 3К)-2-Гідрокси-3-11-73-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-ка рбонової кислоти З-метокси-бензиламід ей г й у й Й я ЩЕ у ях тExample Ag: (k)-3-(25 3K)-2-Hydroxy-3-11-73-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5- Dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid Z-methoxy-benzylamide
НА: ях зе ше й що Кока див 200 їж ех шани ян ие у кл ї Уа па: й Ук иа т щей ше р жк ж шийНа: ях зе ше и что Кока see 200 иж ех шаны ян ие у кли и Уапа: и Uк я т щей ше r жк ж шы
Білий твердий продукт темп.пл. 108-1102С, ІЧ (чистий см") 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, 2359, 1284; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,37 (в, 1Н), 8,40 (ї, 9-6,0, 1Н), 8,09 (4, 9-81, 1Н), 7,31-6,52 (т, 12Н), 5,49 с 29 (4, 9-6,0, 1Н) 5,12 (й 2-93, 1Н), 5 00 (4, 9-9,3, 1Н), 4,44-4,35 (т, ЗН), 4,42 (в, 1Н), 4,09 (аа, 5-50, (У 6,0, 1Н), 3,69 (в, ЗН), 2,87-2,67 (т, 2Н), 1,82 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (8, ЗН); Розраховано дляWhite solid product temp.pl. 108-1102C, IR (pure cm") 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, 2359, 1284; "NMR (DMSO-iv): 5 9.37 (in, 1H), 8.40 (i, 9-6.0, 1H), 8.09 (4, 9-81, 1H), 7.31-6.52 (t, 12H), 5.49 s 29 (4, 9-6.0, 1H ) 5.12 (y 2-93, 1H), 5 00 (4, 9-9.3, 1H), 4.44-4.35 (t, ЗН), 4.42 (v, 1H), 4 ... .49 (in, ZN), 1.34 (8, ZN); Calculated for
Сз2НаМзО65.0,75Н20: С, 63,50; Н, 6,41; М, 6,94. Знайдено С, 63,60; Н, 6,23; М, 6,80.Cz2NaMzO65.0.75H20: C, 63.50; H, 6.41; M, 6.94. Found C, 63.60; H, 6.23; M, 6.80.
Наступні приклади отримували вищенаведеним специфічним способом використовуючи потрібний амін 2. оThe following examples were obtained by the above-mentioned specific method using the desired amine 2. o
Приклад АЗ: (к)-3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4-к (ее) арбонової кислоти 2-метокси-бензиламід - ій. : и Ше Шк. й ге : шк пиши ак ЗК Ме ЯН ЯЩИЕ 70 Білий твердий продукт темп.пл.-123-1259С, ІЧ (см") 3318, 2965, 1644, 1525, 1495, 1464, 1286, 1246, 1120, 8 с 1030; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1), 8,26 (5 9-59, 1Н), 8,14 (а, 9-80), 7,39-7,13 (т, бН), з 6,95-6,76 (т, 5Н), 6,53 (а, 9-7,5, 1Н), 5,49 (а, 9-6,0, 1Н), 5,13 (а, 20-90, 1), 5,01 (а, 9У-9,0, 1Н), 447 (85, 1Н), 4,41-4,16 (т, 4Н), 3,78 (в, ЗН), 2,90-2,62 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,32 (в ЗН); Розраховано для 415 Сз2На»МзО65-0,75Н20: С, 63,50; Н, 6,41; М, 6,94; Знайдено С, 63,68; Н, 6,20; М, 6,54. - Приклад А4: 3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-кар - бонової кислоти З-трифлуорметил-бензиламід «ЗМ : (ее) 50 тіні" Рани ія шк й вжи ші в (Ф) Білий твердий продукт: темп.пл.-108-1102С; ІЧ (см") 3308, 3065, 1646, 1540, 1456, 1362, 1329, 1284, 1165, ко 1125, 1074; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,56 (ї -6,0, 1), 8,12 (а, 9-82, МН), 7,65 (в, МН), 7,60-7,47 (т, ЗН), 7,28-7,13 (т, 5Н), 6,96-6,92 (т, 71Н) 6,77 (а, 9-8,0, 1Н), 6,53 (а, -7,5, 1Н), 545 (а, бо 9-6,0, 1Н), 5,14 (а, ю0-9,2,1Н), 5,00 (а, 9-9,2, 1Н), 4,53-4,41 (т, 4Н), 4,22 (аа, .-16,0, 6,0,1Н), 2,86-2,66 (т, 2Н), 1,81 (5, ЗН), 149 (в, ЗН), 1,31 (5, ЗН); Розраховано для С з32НааЕзМа3ОБ5Бе: С, 61,04; Н, 5,44; М, 6,67.Example of AZ: (k)-3-(2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5-dimethyl-thiazolidine- 4-k (ee) arboxic acid 2-methoxy-benzylamide - iy. : and She Shk. y ge : shk write ak ZK Me YAN YASCHIE 70 White solid product temp.pl.-123-1259C, IR (cm") 3318, 2965, 1644, 1525, 1495, 1464, 1286, 1246, 1120, 8 s 1030; NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (c, 1), 8.26 (5 9-59, 1H), 8.14 (a, 9-80), 7.39-7.13 (t , bH), with 6.95-6.76 (t, 5H), 6.53 (a, 9-7.5, 1H), 5.49 (a, 9-6.0, 1H), 5, 13 (a, 20-90, 1), 5.01 (a, 9U-9.0, 1H), 447 (85, 1H), 4.41-4.16 (t, 4H), 3.78 ( in, ЗН), 2.90-2.62 (t, 2Н), 1.81 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.32 (in ЗН); Calculated for 415 Cz2Na»MzO65-0.75H20: C, 63.50; H, 6.41; M, 6.94; Found C, 63.68; H, 6.20; M, 6.54. - Example A4: 3-(2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4 -carbonic acid 3-trifluoromethyl-benzylamide "ZM: (ee) 50 shades" Wounds and skin and wounds in (F) White solid product: temp.pl.-108-1102С; IR (cm") 3308, 3065 , 1646, 1540, 1456, 1362, 1329, 1284, 1165, ko 1125, 1074; NMR (DMSO-iv): 5 9.38 (in, 1H), 8.56 (in -6.0, 1), 8.12 (a, 9-82, MN), 7.65 (in, МН), 7.60-7.47 (t, ЗН), 7.28-7.13 (t, 5Н), 6.96-6.92 (t, 71Н) 6.77 (а, 9-8 ... .00 (a, 9-9.2, 1H), 4.53-4.41 (t, 4H), 4.22 (aa, .-16.0, 6.0.1H), 2.86- 2.66 (t, 2H), 1.81 (5, ЗН), 149 (v, ЗН), 1.31 (5, ЗН); Calculated for C z32NaaEzMa3OB5Be: C, 61.04; H, 5.44 M, 6.67.
Знайдено: С, 61,03; Н, 5,56; М, 6,51.Found: C, 61.03; H, 5.56; M, 6.51.
Приклад АБ: 3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метианоїл|аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-кар 65 бонової кислоти флуор трифлуорметил-бензиламід з ШЕ ЗШ. В: "аа 95 ТЗ Й р г Я ре й т Кк п Е г їйExample AB: 3-(2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methianoyl|amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-car 65 bonic acid fluorine trifluoromethyl-benzylamide with SHE ZSh. A: "aa 95 TZ Y r g Ya re y t Kk p E g her
Кей вті йон кожен кістяк і "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33 (в, 1Н), 8,69 (ф 9-5,6, 1Н), 8,12-6,56 (т, 11Н), 5,50 (а, 9-6,0, 1Н), 5,22 (а, -9,3, 1Н), 5,06 (а, 9У-9,3, 1Н), 4,60-4,36 (т, 5Н), 4,50 (85, 1Н), 2,89-2,67 (т, 2Н), 1,83 (85, ЗН), 1,55 (в,Key vti ion of each skeleton and "NMR (DMSO-yv): 5 9.33 (v, 1H), 8.69 (f 9-5.6, 1H), 8.12-6.56 (t, 11H) , 5.50 (a, 9-6.0, 1H), 5.22 (a, -9.3, 1H), 5.06 (a, 9U-9.3, 1H), 4.60-4 .36 (t, 5H), 4.50 (85, 1H), 2.89-2.67 (t, 2H), 1.83 (85, ЗН), 1.55 (in,
ЗН), 1,39 (в, ЗН); Розраховано для С 32НаззМаОБ5ЗЕ;: С 59,34; Н, 5,14; М, 6,49 5, 4,95. Знайдено: С, 59,06; Н, 5,31; М, 6,22; 5, 4,66.ZN), 1.39 (in, ZN); Calculated for C 32NazzMaOB5ZE;: C 59.34; H, 5.14; M, 6.49 5, 4.95. Found: C, 59.06; H, 5.31; M, 6.22; 5, 4.66.
Приклад Аб: т (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти 4-метокси-бензиламід «вх жExample Ab: t (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 4-methoxy-benzylamide
Бе т-- ОВ « 7 а й 5 оBe t-- OV « 7 a and 5 o
ІЧ (см-"7) 3335, 2920, 1641, 1516, 1463, 1374, 1285, 1249, 1172, 1118; "НЯМР (ДМСО-дйв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,37 (о) (6 9-5,5,1Н), 8,12 (а, 9-82, 1), 7,33-7,13 (т, 7Н), 6,94 (Б 0-7,7, 1Н), 6,84-6,79 (т, ЗН), 6,54 (а,IR (cm-"7) 3335, 2920, 1641, 1516, 1463, 1374, 1285, 1249, 1172, 1118; "NMR (DMSO-div): 5 9.38 (in, 1H), 8.37 (o ) (6 9-5,5,1Н), 8,12 (a, 9-82, 1), 7,33-7,13 (t, 7Н), 6,94 (B 0-7,7, 1Н ), 6.84-6.79 (t, ZN), 6.54 (a,
У-7,0, 71), 5,48 (а, 9-6,6, 1), 5,12 (а, 9-92, 1Н), 500 (а, 0-92, 1Н), 449-442 (т, ЗН), 4,32 (аа, 5-6,2, 14,8, 6, 1Н), 4,09 (ад, 9О-14,8, 5,3, 1Н), 3,67 (в, ЗН), 2,87-2,68 (т, 2Н), 1,82 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), о зо 1,32 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ - електророзпилення електронів) т/7, розраховано для С зо2НазМзОвзМа (МеМа)н614,2301, знайдено 614,2305; Розраховано для С 5з2На7МаО65.0,75Н2О: С, 63,50; Н, 6,41; М, 6,94. г)U-7.0, 71), 5.48 (а, 9-6.6, 1), 5.12 (а, 9-92, 1Н), 500 (а, 0-92, 1Н), 449- 442 (t, ZN), 4.32 (aa, 5-6.2, 14.8, 6, 1H), 4.09 (ad, 9O-14.8, 5.3, 1H), 3.67 (in, ZN), 2.87-2.68 (t, 2H), 1.82 (in, ZN), 1.48 (in, ZN), o z 1.32 (in, ZN); MO-VR (ЕР - electron sputtering) t/7, calculated for C zo2NazMzOvzMa (MeMa)n614.2301, found 614.2305; Calculated for С5з2На7МаО65.0.75Н2О: С, 63.50; H, 6.41; M, 6.94. d)
Знайдено: С, 63,65; Н, 6,43; М, 6,74. «-Found: C, 63.65; H, 6.43; M, 6.74. "-
Приклад А?7: 3-(2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирилі|-Example A?7: 3-(2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-
Ж - ж рнSame - same rn
Де ВЕ ХЖЕ ге те бек ос? о а а це т с | що й 5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти метил-(2-метил-бензил)-амід ;» ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,44 (ї 9-7,98, 1Н), 8,13-8,07 (т, 2Н), 7,34-7,13 (т, ОН), 6,93 (ї,De VE ХЖЕ ге те бек ос? o a a this t s | as well as 5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl-(2-methyl-benzyl)-amide;" TN NMR (DMSO-yv): 5 9.36 (in, 1H), 8.44 (i 9-7.98, 1H), 8.13-8.07 (t, 2H), 7.34-7 ,13 (t, OH), 6.93 (i,
У-7,9, 1), 6,78 (а, 0-7,7, 1Н), 6,53 (а, 9-71, 1Н), 5,58 (4, 9-68, 1), 545 (а, 9-7,0, 1Н), 5,12 (аа, 97,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31(т, 6Н), 2,86-2,67 (т, 2Н), 2,19 (в, ЗН), 1,81 (85, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); -І Розраховано для СззНаеМаОв5-0,37Н.О: С, 66,45; Н, 6,72; М, 7,15. Знайдено С, 66,34; Н, 728; М, 7,45.U-7.9, 1), 6.78 (a, 0-7.7, 1H), 6.53 (a, 9-71, 1H), 5.58 (4, 9-68, 1), 545 (a, 9-7.0, 1H), 5.12 (aa, 97.8, 8.2, 1H), 4.51-4.31(t, 6H), 2.86-2.67 (t, 2H), 2.19 (in, ЗН), 1.81 (85, ЗН), 1.51 (in, ЗН), 1.34 (in, ЗН); -I Calculated for SzzNaeMaOv5-0.37N.O: C, 66.45; H, 6.72; M, 7.15. Found C, 66.34; H, 728; M, 7.45.
Приклад АВ: - 3-(2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил/|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової - кислоти метил-(З-метил-тіофен-2-ілметил)-амід - ВВЕ в 1 з й щі Пак. у т Де і на 2 я явна оо я; ко ІЧ (чистий або КВг см") 3150, 3000, 2942, 2187, 3712, 1600, 1567, 1505; "НЯМР (ДМСО-дйв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,44 (, 9-7,98, 1Н), 8,13-8,07 (т, 2Н), 7,34-7,13 (т, 5Н), 6,93 (Її, -7,9, 1Н), 6,78 (а, 9-7,7, 1Н), 6,53 бо (а, 0-71, 1), 545 (а, 9-7,0, 1Н), 5,12 (аа, 0-7,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31 (т, 4Н), 2,86-2,67 (т, 2Н), 2,19 (8, ЗН), 1,81 (8, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Розраховано для Сз9На5Ма3О552: розраховано С, 61,94; Н, 6,06; М, 7,22. Знайдено С, 62,38; Н, 6,23; М, 7,17.Example AB: - 3-(2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl/|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid) methyl-(Z -methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amide - BVE in 1 z and schi Pak. in t Where and on 2 i is clear oo i; ko IR (pure or KVg cm") 3150, 3000, 2942, 2187, 3712, 1600, 1567, 1505; "NMR (DMSO-div): 5 9.36 (in, 1H), 8.44 (, 9-7.98, 1H), 8.13-8.07 (t, 2H) , 7.34-7.13 (t, 5H), 6.93 (Her, -7.9, 1H), 6.78 (a, 9-7.7, 1H), 6.53 bo (a, 0-71, 1), 545 (a, 9-7.0, 1H), 5.12 (aa, 0-7.8, 8.2, 1H), 4.51-4.31 (t, 4H ), 2.86-2.67 (t, 2Н), 2.19 (8, ЗН), 1.81 (8, ЗН), 1.51 (в, ЗН), 1.34 (в, ЗН) ; Calculated for C39Na5Ma3O552: calculated C, 61.94; H, 6.06; M, 7.22. Found C, 62.38; H, 6.23; M, 7.17.
Приклад А9: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-111-(3-гідрокси-2-гоетил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіа 65 золідин-4-карбонової кислоти4-трифлуорметил-бензиламід м.Example A9: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-ethyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thia 65 zolidine-4-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzylamide m.
ЛК тн кине ост, сій. пани й ни зLK tn will throw ost, siy. Mr. and Mrs
ІЧ (чистий см") 3343, 2931, 1543, 1530, 1454, 1326, 1122: "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,57 (ї, 3-5,0, 1), 8,15 (а, 9-8,4, 1Н), 7,59 (а, 9-82, 2Н), 7,50 (а, 9-8,2, 2Н) 7,28-7,13 (т, 5Н), 6,93 (5 9-75, 13, 6,77 (а, 9-7,7, 1Н), 6,54 (а, 9-7,3, 1Н), 5,50 (в р, 71) 5,15 (а, ю-9,2, 1Н), 5,02 (а, 2-92, 1Н), 4,47-4,21 (т, 5Н), 2,85-2,67 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано дляIR (pure cm") 3343, 2931, 1543, 1530, 1454, 1326, 1122: "H NMR (DMSO-iv): 5 9.38 (in, 1H), 8.57 (i, 3-5.0 , 1), 8.15 (a, 9-8.4, 1H), 7.59 (a, 9-82, 2H), 7.50 (a, 9-8.2, 2H) 7.28- 7.13 (t, 5H), 6.93 (5 9-75, 13, 6.77 (a, 9-7.7, 1H), 6.54 (a, 9-7.3, 1H), 5.50 (in p, 71) 5.15 (a, yu-9.2, 1H), 5.02 (a, 2-92, 1H), 4.47-4.21 (t, 5H), 2.85-2.67 (t, 2H), 1.81 (in, ZN), 1.51 (in, ZN), 1.34 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/2, calculated for
Сз»НадРзМзО5ЗМа (ММа)" 652,2063, знайдено 652,2044; Розраховано для С 32На(ЕРзМа3О55-0,25Н20: С, 60,60; 75 НН, 5,48; М, 6,63. Знайдено: С, 60,50; Н, 5,29; М, 6,48.Cz"NaRzMzO5ZMa (MMa)" 652.2063, found 652.2044; Calculated for C 32Na(ERzMa3O55-0.25H20: C, 60.60; 75 NN, 5.48; M, 6.63. Found: C, 60.50, H, 5.29, M, 6.48.
Приклад А10: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти (2-оксо-2-феніл-етил)-амідExample A10: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (2-oxo-2-phenyl-ethyl)-amide
У ок воно Ю под Зк: «й НІ. » ей В соте Й Той о "'НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,39 (з, 1Н), 8,36 ( 9-4,8, 1Н), 8,15 (й, 9-81, 71Н), 7,98 (а, 9-74, 1Н), 7,65 (т, 71), 7,52 (т, 2Н), 7,32-7,11 (т, 6Н), 6,93 (Б -7,9, 1Н), 6,76 (а, 9-7,9, 1Н), 6,54 (0, 9-7,5, 1Н), 542 (4, 9-6,4, тн), 5,08 (а, 9-93, 1Н), 5,02 (а, 2-9,0, 1Н), 4,78-4,30 (т, 5Н), 2,84-2,66 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), Ф 1,57 (в, ЗН), 1,45 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 32Но5МаО65Ма (МеМа)" 612,2139, знайдено со 612,2141.In ok it is Yu under Zk: "and NO." NMR (DMSO-iv): 5 9.39 (z, 1H), 8.36 (9-4.8, 1H), 8.15 (y, 9-81, 71H ), 7.98 (a, 9-74, 1H), 7.65 (t, 71), 7.52 (t, 2H), 7.32-7.11 (t, 6H), 6.93 ( B -7.9, 1H), 6.76 (a, 9-7.9, 1H), 6.54 (0, 9-7.5, 1H), 542 (4, 9-6.4, tn ), 5.08 (a, 9-93, 1H), 5.02 (a, 2-9.0, 1H), 4.78-4.30 (t, 5H), 2.84-2.66 (t, 2Н), 1.81 (in, ZN), F 1.57 (in, ZN), 1.45 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/y, calculated for C 32Но5МаО65Ма (MeMa )" 612.2139, found with 612.2141.
Приклад А11: ьо 3-(2-Гідрокси-3111-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл-аміно)-4-феніл-бутаноїл-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбон чн ової кислоти З-флуор-4-трифлуорметил-бензиламідExample A11: 3-(2-Hydroxy-3111-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol-amino)-4-phenyl-butanoyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid C-fluoro-4-trifluoromethyl-benzylamide
Як о. І - о ящ зак яв ох со у й ди й я ЕЕ зе огої - ун «As Fr. I - o yash zak yav oh so u y di y i EE ze ogoi - un "
Киквосттень хто «з яке ах і ви у: і її он пен стей се НК в с Кос -Й ЯК я я: а ЕЕ " со т Пи є» ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,34 (з, 1Н), 8,62 (5 9-5,9,1Н), 8,09-6,54 (т, 11Н), 545 (з Б, 1Н), 5,18 (4, 5-92, 1Н), 5,03 (а, 9-9,2, 1Н), 4,55-4,00 (т, 5Н), 4,45 (в, 1Н), 2,86-2,49 (т, 2Н), 1,82 (8, ЗН), 1,53 (в, ЗН) 1,36 (в, ЗН); Розраховано для С з32НазМз3ОБ55Е,;; С, 59,34; Н, 5,14; М, 6,49; 5, 4,95. Знайдено: С, 59,14; Н, і 5,29; М, 6,21; 5, 4,67. -1 Приклад А12: 3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метианоїл-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-кар -й бонової кислоти-2-трифлуорметил-4-флуор-бензиламідKikvostten who "from which ah and you in: and her on pen stey se NK v s Kos -Y Я Я I I: and EE " so t Pi is" TN NMR (DMSO-yv): 5 9.34 (z, 1H ), 8.62 (5 9-5.9.1H), 8.09-6.54 (t, 11H), 545 (with B, 1H), 5.18 (4, 5-92, 1H), 5.03 (a, 9-9.2, 1H), 4.55-4.00 (t, 5H), 4.45 (c, 1H), 2.86-2.49 (t, 2H), 1.82 (8, ЗН), 1.53 (в, ЗН) 1.36 (в, ЗН); Calculated for C z32NazMz3OB55E,;; C, 59.34; H, 5.14; M, 6.49 ; 5, 4.95. Found: C, 59.14; H, and 5.29; M, 6.21; 5, 4.67. -1 Example A12: 3-(2-Hydroxy-3-(1 -(3-Hydroxy-2-methyl-phenyl)-methianoyl-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbonic acid-2-trifluoromethyl-4-fluoro-benzylamide
Меса о св сах ша й ЕК Об ехMass about St. Sah sha and EK Ob eh
ГФ) ох пок Сет. еще тт Ге зе снсерне сх кю ' а й ЖGF) oh pok Set. still tt Ge ze snserne sh kyu ' a y Zh
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33 (в, 1Н), 8,65 (Б, 9-5,9, 1Н), 8,12-6,54 (т, 11), 5,45 (а, 9-6,9, 1Н) 5,18 (49, во 5-9,2, 1Н), 5,05 (а, 9-9,2, 1Н), 4,59-4,34 (т, 5Н), 4,50 (85, 1Н), 2,85-2,67 (т, 2Н) 1,82 (в, ЗН) 1,53 (в,TN NMR (DMSO-yv): 5 9.33 (in, 1H), 8.65 (B, 9-5.9, 1H), 8.12-6.54 (t, 11), 5.45 ( a, 9-6.9, 1H) 5.18 (49, in 5-9.2, 1H), 5.05 (a, 9-9.2, 1H), 4.59-4.34 (t , 5H), 4.50 (85, 1H), 2.85-2.67 (t, 2H) 1.82 (in, ЗН) 1.53 (in,
ЗН), 1,37 (8, ЗН); Розраховано для С 32НаззМа3ОБ5ЗЕ; С, 59,34; Н, 5,14; М, 6,49; 5, 4,95. Знайдено: С, 59,26;ZN), 1.37 (8, ZN); Calculated for C 32NazzMa3OB5ZE; C, 59.34; H, 5.14; M, 6.49; 5, 4.95. Found: C, 59.26;
Н, 5,35; М, 6,23; 5, 4,69.H, 5.35; M, 6.23; 5, 4.69.
Приклад А13: 3-(2-Гідрокси-3-/3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил/|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової б кислоти 4-метансульфоніл-бензамід рт Кан сей й й ке Веди я.) пики по Од те Й аошсизи то "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,37 (, 9-5,5, 1Н), 8,12 (9, 1Н, у. 8,2, 1Н), 7,33-7,13 (т, 7Н), 6,94 (Б ОН, 0-7,7, 1Н), 6,84-6,79 (т, ЗН), 6,54 (а, 1нН,)-7,3, 1), 5,48 (а, 0-66, 1Н), 5,12 (а, 9-92, 1Н), 5,00 (Я, їн 0-92, 1), 4,49-4,42 (т, ЗН), 4 32 (аа, 0-14,8, 6,2, 1Н), 4,09 (аа, ЯН, -14,8, 5,3, 1Н) 3,47 (5,Example A13: 3-(2-Hydroxy-3-/3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl/|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzamide rt Kan sei y ke Vedy i.) piky po Od te Y aoshsyzy to "YAN NMR (DMSO-yv): 5 9.38 (v, 1H), 8.37 (, 9-5.5, 1H), 8.12 (9, 1H, y. 8.2, 1H), 7.33-7.13 (t, 7H), 6.94 (B OH, 0-7.7, 1H), 6.84- 6.79 (t, ZN), 6.54 (a, 1nH,)-7.3, 1), 5.48 (a, 0-66, 1H), 5.12 (a, 9-92, 1H ), 5.00 (Ya, yin 0-92, 1), 4.49-4.42 (t, ZN), 4 32 (aa, 0-14.8, 6.2, 1H), 4.09 (aa, YAN, -14.8, 5.3, 1H) 3.47 (5,
ЗН), 2,87-2,68 (т, 2Н), 1,82 (8, ЗН), 1,48 (8, ЗН), 1,32 (в, ЗН); Розраховано для С доНа;МаО 5»: С, 60,07; Н, 5,83; 755. М, 6,57. Знайдено С, 60,25; Н, 6,13; М, 6,74.ЗН), 2.87-2.68 (t, 2Н), 1.82 (8, ЗН), 1.48 (8, ЗН), 1.32 (v, ЗН); Calculated for С doNa; MaО 5»: С, 60.07; H, 5.83; 755. M, 6.57. Found C, 60.25; H, 6.13; M, 6.74.
Приклад АТ14: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4нфеніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти аліламід ня й. по. Як ги ІН в, Я дна ак зда: ее Не Зо ДЕ ШЕ пд» зх в:Example AT14: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-nphenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl -thiazolidine-4-carboxylic acid allylamide on. How gy IN v, I dna ak zda: ee Ne Zo DE SHE pd" zhh v:
ІЧ (чистий см") 3342, 2966, 1637, 1531, 1460, 1366, 1284, 1108; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,13-8,07 (т, 2Н), 7,34-7,13 (т, 5Н), 6,93 (ї, -7,9,5 1), 6,78 (а, 0-7,7, МН), 6,53 (а, 9-,0, НН), 5,82-5,70 (т, 7Н), 5,46 (а, 9-6,6, 1Н), 5,23-4,97 (т, 4Н), 4,40 (т, ЗН), 3,81-3,59 (т, 2Н), 2,86-2,67 (т, «Ф 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г. розраховано для С 27НазМ3О55 Ма (МаМа)" со 534,2039, знайдено 534,2062; Розраховано для 5: С, 63,38; Н, 6,50; М, 8,21. Знайдено: С, 63,68; Н, 6,57; М, 8,29.IR (pure cm") 3342, 2966, 1637, 1531, 1460, 1366, 1284, 1108; "H NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (in, 1H), 8.13-8.07 (t , 2H), 7.34-7.13 (t, 5H), 6.93 (i, -7.9.5 1), 6.78 (a, 0-7.7, MH), 6.53 (a, 9-.0, NN), 5.82-5.70 (t, 7H), 5.46 (a, 9-6.6, 1H), 5.23-4.97 (t, 4H ), 4.40 (t, ЗН), 3.81-3.59 (t, 2Н), 2.86-2.67 (t, «Ф 2Н), 1.81 (v, ЗН), 1, 50 (in, ZN), 1.35 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/y. calculated for C 27 NazM3O55 Ma (MaMa)" so 534.2039, found 534.2062; Calculated for 5: C, 63.38; H, 6.50; M, 8.21. Found: C, 63.68; H , 6.57; M, 8.29.
Приклад А15: ьо (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо чн лідин-4-карбонової кислоти 4-диметиламіно-бензиламід ; в. ї- й Най с МИ ігЯ й о кзннючойню сеПклййнсляй їхExample A15: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazo part of lidin-4-carboxylic acid 4-dimethylamino-benzylamide; in. и- и Най с МИ игЯ и о кзнючойню сеПклййнсляй им
І» Шо йAnd" Sho and
ІЧ (чистий см") 3331, 2931, 1643, 1519, 1455, 1349, 1284; "НЯМР (ДМСО-дв): 5 9,37 (в, 1Н). 8.26 (т, 1Н), 8,12 (а, 0-7,1,1Н), 7,38-6,92 (т, 8Н), 6,78 (І, 9-7,9, 1), 66О (а, 9У-8,6, 1), 6,55 (а, 9-7,3, 1Н), 6,42 -і (а, 9-8,2, 1), 5,46 (а, 9-6,0, 1), 5,11 (а, 2-93, 1), 5,00 (й 2-9,3, 1Н), 4,45 (т, ЗН), 4,25 (т, 1Н), -1 4,03 (т, ЗН), 2,80 (85, ЗН), 2,87-2,73 (т, 2Н), 1,82 (5, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,32 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/». розраховано для Сзз3НаоМаО5ЗМа (МеМа)" 627,2612, знайдено 6272607. - Приклад А16: о 20 ()-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїліІ-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти 4-аміно-бензиламід с «ПДК,IR (pure cm") 3331, 2931, 1643, 1519, 1455, 1349, 1284; "NMR (DMSO-dv): δ 9.37 (in, 1H). 8.26 (t, 1H), 8.12 (a, 0-7,1,1H), 7.38-6.92 (t, 8H), 6.78 (I, 9-7.9, 1), 66O (a, 9U-8.6, 1), 6.55 (a, 9-7.3, 1H), 6.42 (a, 9-8.2, 1), 5.46 (a , 9-6.0, 1), 5.11 (a, 2-93, 1), 5.00 (y 2-9.3, 1Н), 4.45 (t, ЗН), 4.25 ( t, 1H), -1 4.03 (t, ЗН), 2.80 (85, ЗН), 2.87-2.73 (t, 2Н), 1.82 (5, ЗН), 1.48 (5, ZN), 1.32 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/". calculated for Czz3NaoMaO5ZMa (MeMa)" 627.2612, found 6272607. - Example A16: o 20 ()-3-((25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl) )-methanoyl-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 4-amino-benzylamide with "PDK,
Вк С т воді пишете мі г'шях,. декле В що й й ї йVk S t water write mi g'shyah,. dekle In what and and and and and
СН гео отой; З З ТЕ! .SN geo otoy; Z Z TE! .
ГФ) шк ТЕДЕ ридав і сЕннЕ УЖ тре Р пев ехсітікетьнсяй воGF) shk TEDE wept and SENNE ZHUH tre R pev ekshitiketnsyai vo
З и рота о ен Кк х ННЯ вжи й во КНFrom the mouth o en Kk x NNYA used in KN
Блідо-жовтий твердий продукт темп.пл.-107-10992: ІЧ (см") 3378, 2919, 1631, 1518, 1453, 1382, 1281, 1121: "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,21 (5 9-6,0. 1Н), 7,40-7,10 (т, 6Н), 8,12 (9, 9-81, 1Н), 6,92 (а, 9-84, 2Н), 6,77 (а, 9-7,2, 1Н), 6,54 (й, 9-7,2, 1Н), 644 (а, 0-84, 2Н), 5,44 (а, 9-6,0, 1), 5,10 (а, 35-92, 1Н), 4,99 (а, ю0-9,2, 1Н), 4,90 (в, 2Н), 4,50-4,532 (т, ЗН), 4,22-3,93 (т, 2Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 1,81 65 (8, ЗН), 1,47, (85, ЗН), 1,31 (5, ЗН); Розраховано для Сз)Нз6МаО55-0,25Н20: С, 64,06; Н, 6,33; М, 9,64. Знайдено:Pale yellow solid product temp.pl.-107-10992: IR (cm") 3378, 2919, 1631, 1518, 1453, 1382, 1281, 1121: "NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (in , 1H), 8.21 (5 9-6.0. 1H), 7.40-7.10 (t, 6H), 8.12 (9, 9-81, 1H), 6.92 (a, 9-84, 2H), 6.77 (a, 9-7.2, 1H), 6.54 (y, 9-7.2, 1H), 644 (a, 0-84, 2H), 5, 44 (а, 9-6.0, 1), 5.10 (а, 35-92, 1Н), 4.99 (а, ю0-9.2, 1Н), 4.90 (в, 2Н), 4.50-4.532 (t, ЗН), 4.22-3.93 (t, 2Н), 2.90-2.60 (t, 2Н), 1.81 65 (8, ЗН), 1.47 , (85, ZN), 1.31 (5, ZN); Calculated for C3)Hz6MaO55-0.25H20: C, 64.06; H, 6.33; M, 9.64. Found:
С, 64,17; Н, 6,38; М, 9,60.C, 64.17; H, 6.38; M, 9.60.
Приклад А17: 3-2-Гідрокси-3-(1-13-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл)|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-кар бонової кислоти проп-2-ініламідExample A17: 3-2-Hydroxy-3-(1-13-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol)|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-car prop-2-inylamide of bonic acid
А шеAnd what?
КН сятатея дак рах мах зх вені вKN syatateya dak rah mah zhveni v
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33 (зМ ІН), 8,38 (Б, 9-5,5, 1Н), 8,08 (4, У-8,3, 1Н), 7,35-6,53 (т, 8Н), 5,46 (а,TN NMR (DMSO-iv): 5 9.33 (zM IN), 8.38 (B, 9-5.5, 1H), 8.08 (4, U-8.3, 1H), 7.35 -6.53 (t, 8H), 5.46 (a,
У-6,6, 1Н), 5,10 (а, ю9-9,2, ІЄ), 5,02 (0, 9-9,2, 1Н), 4,44-4,40 (т, 1Н), 4,40 (в, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,08 (ї, 75 42,5, 1Н), 2 88-2,68 (т, 2Н), 1,82 (8, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,37 (85, ЗН). Розраховано Со7На1М3О55: С, 63,63; Н, 6,13; М, 8,24; 5, 6,29. Знайдено: С, 63,50; Н, 6,33; М, 7,81; 5, 5,68.У-6.6, 1Н), 5.10 (а, ю9-9.2, ИЕ), 5.02 (0, 9-9.2, 1Н), 4.44-4.40 (t, 1Н ), 4.40 (in, 1H), 3.85 (t, ЗН), 3.08 (i, 75 42.5, 1H), 2 88-2.68 (t, 2H), 1.82 ( 8, ZN), 1.51 (in, ZN), 1.37 (85, ZN). Calculated Co7Na1M3O55: C, 63.63; H, 6.13; M, 8.24; 5, 6, 29. Found: C, 63.50; H, 6.33; M, 7.81; 5, 5.68.
Приклад А18: 3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїламіно)-4-феніл-бутаноїл)|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карб онової кислоти (2-метилсульфаніл-феніл)-амід и шо ЩИТ. уяв -та хв о аг ель ін де рай т т чі кн та, А ВЕН о ВО п Кия дк й й дя: Ж Я доки патExample A18: 3-(2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoylamino)-4-phenyl-butanoyl)|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbone acid (2-methylsulfanyl-phenyl)-amide and SHIELD. imagine -ta hv o agel in de rai t t chi kn ta, A VEN o VO p Kiya dk y y dya: Ж I doki pat
ЦЕ я. ли ЦО ЗА ОХ ПТ. пл чно з Ве 7- Здесь ШеIt is me. whether TSO FOR OH FRI. square with Ve 7- Zdes She
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33 (з, 1Н), 8,41 (Б 9-5,7, 1Н), 8,10 (4, У-8,3, 1Н), 8,09-6,54 (т, 12Н), 5,46 (4. 9-66, 1Н), 5,14 (а, 9У-9,2, 1Н), 5,04 (ай, 9-92, 1Н), 4,50-4,02 (т, 4Н), 4,50 (в, 1Н), 2,89-2,69 (т, 23), Ф 2,51 (в, ЗН), 1,84 (в, ЗН), 1,53 (8, ЗН), 1,39 (в, ЗН); Розраховано для С з32На7М3О5Зо: С, 63,24; Н, 6,14; М, 6,91. соTN NMR (DMSO-iv): 5 9.33 (z, 1H), 8.41 (B 9-5.7, 1H), 8.10 (4, U-8.3, 1H), 8.09 -6.54 (t, 12H), 5.46 (4. 9-66, 1H), 5.14 (a, 9U-9.2, 1H), 5.04 (ai, 9-92, 1H) , 4.50-4.02 (t, 4H), 4.50 (in, 1H), 2.89-2.69 (t, 23), Ф 2.51 (in, ЗН), 1.84 ( in, ZN), 1.53 (8, ZN), 1.39 (in, ZN); Calculated for Cz32Na7M3O5Zo: C, 63.24; H, 6.14; M, 6.91. co
Знайдено: С, 63,01; Н, 6,30; М, 6,53.Found: C, 63.01; H, 6.30; M, 6.53.
Приклад А19: ьо (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-13-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо чн лідин-4-карбонової кислоти фенетил-амідExample A19: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-13-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazo part of lidin-4-carboxylic acid phenethyl-amide
ПЕ - ї- їх с в ШИ ШЕ ШЕ ШЕ ЩЕ: « и око АК А Ки т ВВ ки од в в ие НК Ва не с ; но Бех вий зе йPE - i- ih s v SHY SHE SHE SHE SCHE: « and eye AK A Ky t VV ky odv vie NK Va ne s ; but Beh vyy ze y
Ех я плей ей 7 и т р ЖК о " » ля. На " "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,41 (в, 1Н), 8,38 ( 9-48, 1Н), 8,16 (а, 9-81, 1), 8,01 (а, 9-74, 1Н), 7,64 (т, 71), 7,52 (т, 2Н), 7,32-7,11 (т, 6Н), 6,93 (Б -7,9, 1Н), 6,76 (а, 9-7,9, 1Н), 6,54 (0, 9-7,5, 1Н), 542 (04, 9-6А, 1Н), 5,10 (й, ю0-9,3, 1Н), 5,05 (0, 9-9,0, 1Н), 4,80-4,532 (т, 5Н), 2,84-2,66 (т, 4Н), 1,80 (в, ЗН), 7 1,56 (в, ЗН), 1,45 (в, ЗН); Розраховано для С 32НазМзОБЗ: С, 66,76; Н, 6,48; М, 7,30. Знайдено С, 66,50; Н, -і 6,56; М, 7,23.Eh i play ey 7 i t r ZK o " » la. Na " "YAN NMR (DMSO-yv): 5 9.41 (in, 1H), 8.38 ( 9-48, 1H), 8.16 ( a, 9-81, 1), 8.01 (a, 9-74, 1H), 7.64 (t, 71), 7.52 (t, 2H), 7.32-7.11 (t, 6H), 6.93 (B -7.9, 1H), 6.76 (a, 9-7.9, 1H), 6.54 (0, 9-7.5, 1H), 542 (04, 9-6A, 1H), 5.10 (y, y0-9.3, 1H), 5.05 (0, 9-9.0, 1H), 4.80-4.532 (t, 5H), 2, 84-2.66 (t, 4H), 1.80 (in, ZN), 7 1.56 (in, ZN), 1.45 (in, ZN); Calculated for C 32NazMzOBZ: C, 66.76; H, 6.48; M, 7.30. Found C, 66.50; H, -i 6.56; M, 7.23.
Приклад А20О: - (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо о 20 лідин-4-карбонової кислоти ((З)-1-феніл-етил)-амід о и. ща ИЙ ш ія їй Я шу ка о КЕ тину рани і ся тан ко ЖЕ! подо 7 і й наше та: во Білий твердий продукт темп.пл. 114-11590: ІЧ (чистий см") 3306, 2971, 1643, 1531, 1451, 1372, 1284, 1211, 1107; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1), 845 (а, 9-8,2, 1), 819 (а, 9-8,2, 1), 7,32-7,18 (т, 1ОН), 6,96-6,91 (т, 7), 6,76 (а, 9-8,1, 1), 6,54 (а, 0-7,5, 1), 5,36 (й, 0-72, 1), 5,08 (й, 9-9,7, 1Н), 5,01 (0, ю-9,7, 1Н), 4,95-4,85 (т, 2Н), 4,48 (в, 1Н) 4,45-4,30 (т, 1Н), 2,80-2,60 (т, 2Н), 1,79 (в, ЗН), 1,47 (в,Example A20O: - (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazo o 20 lidin-4-carboxylic acid ((Z)-1-phenyl-ethyl)-amide o i. scha IY siya her I shu ka o KE tina wounds and sia tan ko ZHE! podo 7 and ours and: in White solid product temp.pl. 114-11590: IR (pure cm") 3306, 2971, 1643, 1531, 1451, 1372, 1284, 1211, 1107; "NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (c, 1), 845 (a, 9-8.2, 1), 819 (a, 9-8.2, 1), 7.32-7.18 (t, 1OH), 6.96-6.91 (t, 7), 6, 76 (a, 9-8.1, 1), 6.54 (a, 0-7.5, 1), 5.36 (y, 0-72, 1), 5.08 (y, 9-9 .7, 1H), 5.01 (0, y-9.7, 1H), 4.95-4.85 (t, 2H), 4.48 (v, 1H) 4.45-4.30 ( t, 1H), 2.80-2.60 (t, 2H), 1.79 (in, ЗН), 1.47 (in,
ЗН), 1,36 (а, 9-72, ЗН), 1,30 (а, 9-7,0, ЗН); Розраховано для С з2На7МзО55.0,25Н20: С, 66,24; Н, 6,51; М, 7,24. 65 Знайдено С, 66,30; Н, 6,56, М, 6,89.ZN), 1.36 (a, 9-72, ZN), 1.30 (a, 9-7.0, ZN); Calculated for Cz2Na7MzO55.0.25H20: C, 66.24; H, 6.51; M, 7.24. 65 Found C, 66.30; H, 6.56, M, 6.89.
Приклад А21:Example A21:
(к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти ((К)-1-феніл-етил)-амід о(k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl- thiazolidine-4-carboxylic acid ((K)-1-phenyl-ethyl)-amide o
М. пежгод Я ве в Е ще ГЕ сн пивних" шо зви ТЕН Ге ті ре я я в, їх сеM. pezhgod I ve in E even GE sn pivnyh" what zvi TEN Ge ti re I I in, their se
ЯКЕ опжй хаWHAT A HELL
Білий твердий продукт: темп.пл. 1114-1159; ІЧ (чистий см") 3299, 1643, 1583, 1520, 14541377, 1284, 1104; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,35 (в, 1Н), 8,36 (4, 9У-8,21Н), 8,15 (а, 9-8,2, МН) 7,44-7,13 (т, 1ОН), 6,96-6,91 (т, 1), 6,75 (а, 9У-8,1, 1), 6,52 (а, 9-6,7, 1Н),5,38 (а, 9У-6,9, 1Н) 5,15 (а, ю-9,7, 1Н), 4,99 (а, 72.)-9,7, 1Н), 5,28-4,74 (т, 1Н), 4,52 (в, 1Н), 4,49-4,35 (т, 2Н) 2,80-2,60 (т, 2Н), 1,79 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,38 (в, ЗН), 1,34 (а, 9-7,0, ЗН); Розраховано для С з2На7МзО5З-0,25Н20: С, 66,24; Н, 6,51; М, 7,24. Знайдено:White solid product: temp.pl. 1114-1159; IR (pure cm") 3299, 1643, 1583, 1520, 14541377, 1284, 1104; "NMR (DMSO-iv): 5 9.35 (in, 1H), 8.36 (4, 9U-8.21H) , 8.15 (a, 9-8.2, MH) 7.44-7.13 (t, 1OH), 6.96-6.91 (t, 1), 6.75 (a, 9U-8 ... 4.99 (a, 72.)-9.7, 1H), 5.28-4.74 (t, 1H), 4.52 (c, 1H), 4.49-4.35 (t, 2H ) 2.80-2.60 (t, 2H), 1.79 (in, ЗН), 1.50 (in, ЗН), 1.38 (in, ЗН), 1.34 (а, 9-7 ,0, ZN); Calculated for Cz2Na7MzO5Z-0.25H20: C, 66.24; H, 6.51; M, 7.24. Found:
С, 66,38; Н, 6,52; М, 7,30.C, 66.38; H, 6.52; M, 7.30.
Приклад А22: 3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолід ин-4-карбонової кислоти(бензо|1,3)діоксол-5-ілметил)-амід и ж.Example A22: 3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl- thiazolide of in-4-carboxylic acid (benzo|1,3)dioxol-5-ylmethyl)-amide and the same.
Й; зу я Ж с «ик ї ше за я не ; ебднькнт и вай КК давня дян тя піни вен ву й Боно ех м. їнAND; zu I J s «ik i she for I not ; ebdnknt and wai KK ancient dyan tia piny ven vu and Bono eh m. yin
ІЧ (чистий або КВг см") 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; "Н ЯМР (ДМСО-айв): 5 9,36 (8, 1Н), о 8,44 (в, 1Н), 8,13 (а, 9-7,9 1Н), 7,34-7,13 (т, 5Н), 6,99-6,77 (т, 4Н), 6,78 (4, 9-7,7, 1Н), 5,93 (а, 9-71, Фо 2), 5,15 (4, ю-7,0, 1), 5,08 (а, 0-78, 1Н), 4,43 (й, 2-9,32, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 4,12 (ай, 9-6,18, 1Н), 4,08 - (4, 9-6,08, 1Н), 2,86-2,67 (т, 2Н), 2,55 (8, 1Н), 1,81 (5, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,39 (в, ЗН); РозрахованоIR (pure or KVg cm") 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; "H NMR (DMSO-IV): 5 9.36 (8, 1H), o 8.44 (in, 1H), 8.13 (a, 9-7.9 1H), 7.34-7.13 (t, 5H), 6.99-6.77 (t, 4H), 6.78 (4, 9 -7.7, 1H), 5.93 (a, 9-71, Fo 2), 5.15 (4, yu-7.0, 1), 5.08 (a, 0-78, 1H), 4.43 (y, 2-9.32, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.12 (ai, 9-6.18, 1H), 4.08 - (4, 9-6, 08, 1H), 2.86-2.67 (t, 2H), 2.55 (8, 1H), 1.81 (5, ЗН), 1.51 (in, ЗН), 1.39 (in , ZN); Calculated
Сз2На5Ма3075.0,65ТЕА.1,0Н20: С, 57,31; Н, 5,44; М, 6,02. Знайдено: С, 57,58; Н, 5,47; М, 5,85. і -Cz2Na5Ma3075.0.65TEA.1.0H20: C, 57.31; H, 5.44; M, 6.02. Found: С, 57,58; H, 5.47; M, 5.85. and -
Приклад А23: їм (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти аліл-метил-амід й « пи ий зах щіExample A23: im (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5 ,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid allyl-methyl-amide and " py
Со - В ДВ зSo - In DV with
Е. се У тк -ИН ІТ в виш шо я дих. -і ІЧ (чистий, см") 3380, 2943, 1637, 1460, 1284, "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 5 9,37 (в, 1Н), 8,24 (а, 9-84, 1Н), 7,34-7,15 (т, 5Н), 6,94 (Б 9-7,5, 1Н), 6,77 (а, -7,7, 1Н), 6,53 (а, 9-7,5, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 5,70-5,65 (т, і 1Н), 5,49-5,00 (т, 5Н), 4,30-3,85 (т, 4Н), 3,08 (в, ЗН), 2,78-2,65 (т, 2Н), 1,80 (85, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 1,38 - (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для СобНаз5МаО5ЗМа (МеМа)" 548,2190, знайдено 548,2178. со 50 Приклад Ага: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо 62 лідин-4-карбонової кислоти флуор-трифлуорметил-бензиламід де зшвийй -к й у ща й сей З іоE. se U tk -IN IT v vysh sho i dih. - and IR (pure, cm") 3380, 2943, 1637, 1460, 1284, "H NMR (DMSO-div): 5 9.37 (in, 1H), 8.24 (a, 9-84, 1H) , 7.34-7.15 (t, 5H), 6.94 (B 9-7.5, 1H), 6.77 (a, -7.7, 1H), 6.53 (a, 9- 7.5, 1H), 5.99 (t, 1H), 5.70-5.65 (t, and 1H), 5.49-5.00 (t, 5H), 4.30-3.85 (t, 4H), 3.08 (in, ЗН), 2.78-2.65 (t, 2Н), 1.80 (85, ЗН), 1.58 (in, ЗН), 1.38 - (in, ZN); MO-VR (ERE) t/2, calculated for SobNaz5MaO5ZMa (MeMa)" 548.2190, found 548.2178. so 50 Example Aha: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(11- (3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazo 62 lidine-4-carboxylic acid fluoro-trifluoromethyl-benzylamide scha and sei Z io
ГФ) Я К. ЩЕ 5 й Б в й Ши а во й й 1-т ск вето ЗВ,GF) I K. ANOTHER 5th B in and Shi a vo and 1st sc veto ZV,
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,34 (з, 1Н) 8 32 (, 9-6,0, 1), 8,20 (а, 9-84, 1), 7,70-7 56 (т, ЗН), 7,37 (49,TN NMR (DMSO-iv): 5 9.34 (z, 1H) 8 32 (, 9-6.0, 1), 8.20 (a, 9-84, 1), 7.70-7 56 ( t, ZN), 7.37 (49,
У-6,9, 2Н), 7,27 (5 9У-7,5, 2), 7,18 (Б 9-74, 1), 6,97 (5 -7,0, 1Н) 6,79 (а, ю-7,0, їн) 6,58 (а, 9-66, в5 13, 5,15 (а, 2-9,0, 1Н), 5,02 (й, 9-9,0, 1Н), 4,60-4,48 (т, ЗН), 4,48-4,32 (т, 2Н), 2,88-2,65 (т, 2Н), 1,83 (5, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2 розраховано для С 52Наз3Мз3О55ЕМа (МаМа)" 670,1969,U-6.9, 2H), 7.27 (5 9U-7.5, 2), 7.18 (B 9-74, 1), 6.97 (5 -7.0, 1H) 6.79 (a, yu-7.0, yin) 6.58 (a, 9-66, v5 13, 5.15 (a, 2-9.0, 1H), 5.02 (y, 9-9.0 , 1H), 4.60-4.48 (t, ЗН), 4.48-4.32 (t, 2Н), 2.88-2.65 (t, 2Н), 1.83 (5, ЗН ), 1.48 (in, ZN), 1.34 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/2 calculated for C 52Naz3Mz3O55EMa (MaMa)" 670, 1969,
знайдено 670,1999; Розраховано для С 32НаззМаОБ5ЗЕ,.1Н20, 0,3 ТЕА: С, 55,94; Н, 5,08; М, 6,00. Знайдено: С, 55,74; Н, 4,98; М, 5,94.found 670,1999; Calculated for C 32NazzMaOB5ZE,.1H20, 0.3 TEA: C, 55.94; H, 5.08; M, 6.00. Found: C, 55.74; N, 4.98; M, 5.94.
Приклад А25: 85 (К)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти -З-трифлуорметокси-бензиламід еко а МЕExample A25: 85 (K)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid -3-trifluoromethoxy-benzylamide eco a ME
Білий твердий продукт темп.пл.-102-1052С, ІЧ (см) 3306, 2966, 1644, 1586 1520, 1216, 1166; "Н ЯМР (ДМСО-4в): 5 9,38 (в 1Н), 8,53 ( 9-6,0, 1), 8,12 (а, 9-8,1, 1Н), 7,40-7,13 (т, 9Н), 6,96-6,91 (т, 1Н), 6,77 (а, ю-8,2, 1), 6,54 (й, ю-7,7, 1Н) 548 (й, 0-64, 1), 513 (90, ю-9,2, 1), 5,00 (а, 0-9,2, 1Н), 4,46-3,97 (т, 5Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 1,81 (85, ЗН), 1,50 (85, ЗН), 1,30 (в, ЗН); Розраховано дляWhite solid product, temp.pl.-102-1052С, IR (cm) 3306, 2966, 1644, 1586 1520, 1216, 1166; "H NMR (DMSO-4b): 5 9.38 (in 1H), 8.53 (9-6.0, 1), 8.12 (a, 9-8.1, 1H), 7.40- 7.13 (t, 9H), 6.96-6.91 (t, 1H), 6.77 (a, yu-8.2, 1), 6.54 (y, yu-7.7, 1H ) 548 (y, 0-64, 1), 513 (90, y-9.2, 1), 5.00 (a, 0-9.2, 1H), 4.46-3.97 (t, 5H), 2.87-2.67 (t, 2H), 1.81 (85, ЗН), 1.50 (85, ЗН), 1.30 (в, ЗН); Calculated for
Сз2НааЕМ3О65-0,25Н20: С, 5911; Н, 5,35; М, 6,46. Знайдено: С, 58,91; Н, 5,40; М, 6,30.Cz2NaaEM3O65-0.25H20: C, 5911; H, 5.35; M, 6.46. Found: C, 58.91; H, 5.40; M, 6.30.
Приклад А2б: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти З-етокси-бензиламідExample A2b: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazol lidin-4-carboxylic acid 3-ethoxy-benzylamide
З сетнінй ст М МИ; Ук МНШ ПИМНДДИ Н Я ред о вна хі Я діє ит ик туя ї веніFrom setniny st M MY; Uk MNSH PIMNDDY N I red o vna hi I act it ik tuya yi veni
Тай в ке Ка оTai v ke Ka o
Шк т БК шо соShk t BC sho so so
Білий твердий продукт темп.пл.-105-1072С, ІЧ (см") 3322, 3063, 2978, 1643, 1585 1538, 1454, 1354, 1265. 1159, 1050; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,40 (й, 9У-5,6, 1), 8,11 (9, 9-82, 1Н), 7,30-6,70 (т, 11), 7 6 53 (а, 9-7,5, 1Н), 5,48 (9, 9-5,9, 1Н), 5,11 (а, 9-8,9, 1Н), 5,00 (й, 9-8,9, 1Н), 4,50-4,20 (т, 4Н), 407 Кк (да, 9-15,0, 5,3, 1Н), 3,94 (ад, 9-14,0, 6, 2Н), 2 90-2,62 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, 325 ЗН), 1,25 (5 9У-6,9, ЗН); Розраховано для С 53Нз9М3О65-0,75Н20; С, 64,01; Н, 6 59; М, 6,79. Знайдено: С, - 63,89; Н, 6,27; М, 6,44.White solid product temp.pl.-105-1072С, IR (cm") 3322, 3063, 2978, 1643, 1585 1538, 1454, 1354, 1265. 1159, 1050; "H NMR (DMSO-iv): 5 9, 38 (in, 1H), 8.40 (y, 9U-5.6, 1), 8.11 (9, 9-82, 1H), 7.30-6.70 (t, 11), 7 6 53 (a, 9-7.5, 1H), 5.48 (9, 9-5.9, 1H), 5.11 (a, 9-8.9, 1H), 5.00 (y, 9 -8.9, 1H), 4.50-4.20 (t, 4H), 407 Kc (da, 9-15.0, 5.3, 1H), 3.94 (ad, 9-14.0 , 6, 2H), 2 90-2.62 (t, 2H), 1.81 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.34 (in, 325 ЗН), 1.25 ( 5 9U-6,9, ZN); Calculated for С 53Нз9М3О65-0.75Н20; C, 64.01; H, 6 59; M, 6.79. Found: С, - 63.89; H, 6.27; M, 6.44.
Приклад А27: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-111-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз « олідин-4-карбонової кислоти метил-проп-2-ініл-амід 0 сс 7 с в прив -1 Шосски МЕ сли у пе -з ІЧ (чистий, см") 3378, 1643, 1461, 1279, 1108, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,37 (в, 1Н), 8,21 (а, 94-92, 1Н), 7,33-7,13 (т, 5Н), 6,94 (Б -7,7, 1), 6,78 (а, 9-81, 1), 6,52 (а, 9-7,0, 1), 545 (а, 9-6,8, 1Н), 5,16 (ог) 50 (04, 2-92, 1), 5,02 (й, 20-9,2, 1Н), 4,98 (8, 1Н), 4,47-4,13 (в, ЗН), 4,03-3,92 (т, 1Н), 3,17 (в, ЗН), 2,88 о (8, 1Н), 2,79-2,50 (т, 2Н), 1,80 (в, ЗН), 1,57 (в, ЗН), 1,36 (в, ЗН); Розраховано для СовНазМа3О55.0,6НьЮ: С, 62,95;Example A27: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiase of olidine-4-carboxylic acid methyl-prop-2-ynyl-amide 0 cc 7 s in priv -1 Shossky ME sly in pe -z IR (pure, cm") 3378, 1643, 1461, 1279 , 1108, "H NMR (DMSO-yv): δ 9.37 (c, 1H), 8.21 (a, 94-92, 1H), 7.33-7.13 (t, 5H), 6, 94 (B -7.7, 1), 6.78 (а, 9-81, 1), 6.52 (а, 9-7.0, 1), 545 (а, 9-6.8, 1Н ), 5.16 (og) 50 (04, 2-92, 1), 5.02 (y, 20-9.2, 1H), 4.98 (8, 1H), 4.47-4.13 (in, Н), 4.03-3.92 (t, 1Н), 3.17 (in, Н), 2.88 o (8, 1Н), 2.79-2.50 (t, 2Н) , 1.80 (in, ZN), 1.57 (in, ZN), 1.36 (in, ZN); Calculated for SovNazMa3O55.0.6Nyu: C, 62.95;
Н, 6,45; М, 7,86. Знайдено: С, 62,95; Н, 6,39; М, 7,69.H, 6.45; M, 7.86. Found: C, 62.95; H, 6.39; M, 7.69.
Приклад А28: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти (2-метил-аліл)-амід : в. - же ей й Я 60 вити це м ГЕ З а -Example A28: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-Dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (2-methyl-allyl)-amide: c. - hey and I 60 vyti it m GE Z a -
Л со ке ; ес: Де Я Ясне. ре; ке тай 65 ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33, (з, 1Н), 8,18-7,79 (т, 2Н), 7,39-7,12 (т, 5Н), 6,92 (5 9-81, 1Н), 6,75 (49, 9-81, 7), 6,53 (а, ю-7,01Н), 5,09 (й, 0-92, 1Н), 4,96 (а, 9-92, 1Н), 4,70 (8, 1Н), 4,43 (в, 1Н), 4,40L so ke; ES: Where am I? re; ke tai 65 TN NMR (DMSO-yv): 5 9.33, (z, 1H), 8.18-7.79 (t, 2H), 7.39-7.12 (t, 5H), 6, 92 (5 9-81, 1H), 6.75 (49, 9-81, 7), 6.53 (a, y-7.01H), 5.09 (y, 0-92, 1H), 4 .96 (a, 9-92, 1H), 4.70 (8, 1H), 4.43 (c, 1H), 4.40
(бго8, 2Н) 3,81-3,49 (т, 4Н), 2,85-2,65 (т, 2Н), 1,82 (8, ЗН), 1,63 (8, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН);(bho8, 2H) 3.81-3.49 (t, 4H), 2.85-2.65 (t, 2H), 1.82 (8, ЗН), 1.63 (8, ЗН), 1 .49 (in, ZN), 1.35 (in, ZN);
Розраховано для СобНа5МаОва: С, 63,97; Н, 6,71; М, 7,99. Знайдено: С, 63,85; Н, 6,92; М, 7,65.Calculated for SobNa5MaOva: C, 63.97; H, 6.71; M, 7.99. Found: C, 63.85; N, 6.92; M, 7.65.
Приклад А29: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-111-3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти. З-аміно-бензиламід «й ; йExample A29: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-111-3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiase of olidine-4-carboxylic acid. Z-amino-benzylamide "y; and
КохKoh
Н св 70 Я о їх хх: увагу А. м Е З Ще. каси дак: 0 НеH sv 70 I about them xx: attention of A. m E Z Shche. cash registers: 0 No
Я й а у ни й В я лк ШЕ!I and a y we and V I lk SHE!
ІЧ (чистий, см") 3401, 2943, 1643, 1525, 1461, 1373; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,28 (ї, 9-80, 1), 8,12 (а, 9-8,91Н), 7,33-6,37 (т, 12Н), 5,45 (4, 9-7,0, 1н), 510 (а, 9-89, 1Н) 4,99 (а, 0-8,9, МН), 4,50-435 (т, ЗН), 4,30-3,90 (т, 2Н), 2,90-2,70 (т, 2Н), 2,06 (в, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,33 (в,IR (pure, cm") 3401, 2943, 1643, 1525, 1461, 1373; "H NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (in, 1H), 8.28 (i, 9-80, 1) , 8.12 (a, 9-8.91H), 7.33-6.37 (t, 12H), 5.45 (4, 9-7.0, 1n), 510 (a, 9-89, 1H) 4.99 (a, 0-8.9, МН), 4.50-435 (t, ЗН), 4.30-3.90 (t, 2H), 2.90-2.70 (t , 2H), 2.06 (in, 2H), 1.81 (in, ЗН), 1.48 (in, ЗН), 1.33 (in,
ЗН); Розраховано для С34Нзв6МАО55.НоО: С, 63 57; Н, 6,37; М, 9,57. Знайдено: С, 63,59; Н, 6,38; М, 9,58.ZN); Calculated for С34Нзв6МАО55.НоО: С, 63 57; H, 6.37; M, 9.57. Found: C, 63.59; H, 6.38; M, 9.58.
Приклад АЗО: 20. (в)-3-((2538)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїліІ-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти ціанометиламід 7 м а шк (6) гаст ЗИЩЕ НИ: З Я. УНЕExample of AZO: 20. (c)-3-((2538)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid cyanomethylamide 7 m a shk (6) gast SOURCE: Z Y. UNE
На ния кт; ИН сте ІЙ Ге: В АН ро СВ си: Ку ве у:Na nia kt; IN ste IY Ge: V AN ro SV sy: Ku ve u:
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,34 (з, 1Н), 8,65 (в, 1Н), 8 15 (т, 1), 7,42-7,19 (т, 5Н), 6,94 (ї 9-7,9,1Н), со 6,81 (а, 9У-7,9, 1), 6,62 (а, 9-7,9, 1), 5,22 (9, ю0-9,7, 1Н) 5,5 (9, ю-9,7, 1Н), 461-4,36 (т, 4Н), «- 3,01-2,71 (т, 4Н), 1,84 (в, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 1,34 (5, ЗН). Розраховано для Со6НзоМАОБе: С, 61,16; Н, 5,92; М, 10,97. Знайдено. С, 61,24; Н, 6,14; М, 10,62. -TN NMR (DMSO-in): 5 9.34 (z, 1H), 8.65 (in, 1H), 8 15 (t, 1), 7.42-7.19 (t, 5H), 6, 94 (i 9-7,9,1H), so 6,81 (a, 9U-7,9, 1), 6,62 (a, 9-7,9, 1), 5,22 (9, у0 -9.7, 1Н) 5.5 (9, ю-9.7, 1Н), 461-4.36 (t, 4Н), «- 3.01-2.71 (t, 4Н), 1, 84 (in, ZN), 1.47 (in, ZN), 1.34 (5, ZN). Calculated for Co6NzoMAOBe: C, 61.16; H, 5.92; M, 10.97. Found C, 61.24; H, 6.14; M, 10.62. -
Приклад АЗ1: ча (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-/Н-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо підин-к карболової кислоти (2)-бут-2-еніламід ший « й ен : З - аео До й ЖК «Код вExample AZ1: cha (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-/H-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-thiazopodin-k of carbolic acid (2)-but-2-enylamide " and en : Z - aeo Do and ZK "Code in
Я ее солей Пекин з» пи У З я: " у ве я трі пес че ее тах НЕЕБЖ яІвн ВеI ee soley Peking z» pi U Z i: " u ve i tri pes che ee tah NEEBZH iaIvn Ve
У - кІ -ІU - kI -I
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 9,37 (в, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 7,15-6,98 (т, 6Н), 6,77 (а, 9У-7,7, 1Н), ї 6,68 (й, 9-7,5, 1Н), 5,60-5,33 (т, ЗН), 5,18 (й, 9-92, 1), 5,2 (ай, 9-92, 1Н), 4,52-4,39 (т, ЗН), - 3,79-3,68 (т, 2Н), 2,92-2,62 (т, 2Н), 1,80 (в, ЗН), 1,61 (а, 9У-6,9, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,38 (85, ЗН); Розраховано для со 50 СовНзБМзОБа: С, 63,97; Н, 6,71; М, 7,99. Знайдено: С, 63,73; Н, 6,75: М, 7,83.TN nMR (DMSO-in): 5 9.37 (in, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.15-6.98 (t, 6H), 6 .77 (a, 9U-7.7, 1H), i 6.68 (y, 9-7.5, 1H), 5.60-5.33 (t, ЗН), 5.18 (y, 9 -92, 1), 5.2 (ai, 9-92, 1H), 4.52-4.39 (t, ЗН), - 3.79-3.68 (t, 2H), 2.92- 2.62 (t, 2Н), 1.80 (v, ЗН), 1.61 (а, 9У-6.9, ЗН), 1.51 (в, ЗН), 1.38 (85, ЗН) ; Calculated for so 50 SovNzBMzOBa: С, 63.97; H, 6.71; M, 7.99. Found: C, 63.73; H, 6.75: M, 7.83.
Приклад АЗ2: 2 (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолі дин-4-карбонової кислоти (З-метил-бут-2-еніл)-амід с ОВ стр: мн бо "ни й а Ше;Example AZ2: 2 (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5- dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (3-methyl-but-2-enyl)-amide with ОВ str: mn bo "ny y a She;
Мен НУ яр Ше "'НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,33 (5, 1), 8,19 (а, 9-8,6, МН), 7,96 (в Б, 1Н), 7,39-7,13 (т, 5Н), 6,91 (ї, -7,6, 1), 6,79 (а, ю-7,9, 1Н), 6,55 (а, 9-7,1, 1), 541 (т г, 1Н), 5,21 (т, 2Н), 5,02 (а, 9-91, МН), 4,57-4,37 (т, ЗН), 3,79-3,61 (т, 2Н), 2,90-2,71 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,63 (з, 6Н) 1,52 (в, ЗН), 1,40 (в, б5 ЗН); Розраховано для СооіНз7МзОБ5е: С, 64,54; Н, 6,91; М, 7,79. Знайдено: С, 64,75; Н, 6,82; М, 7,43.Men NU yar She "'NYMR (DMSO-yv): 5 9.33 (5, 1), 8.19 (а, 9-8.6, МН), 7.96 (in B, 1Н), 7, 39-7.13 (t, 5H), 6.91 (y, -7.6, 1), 6.79 (a, y-7.9, 1H), 6.55 (a, 9-7, 1, 1), 541 (t g, 1H), 5.21 (t, 2H), 5.02 (a, 9-91, МН), 4.57-4.37 (t, ЗН), 3, 79-3.61 (t, 2H), 2.90-2.71 (t, 2H), 1.81 (in, ЗН), 1.63 (z, 6Н) 1.52 (in, ЗН), 1.40 (c, b5 ZN); Calculated for SooiNz7MzOB5e: C, 64.54; H, 6.91; M, 7.79. Found: C, 64.75; H, 6.82; M, 7, 43.
Приклад АЗЗ:Example of AZZ:
(к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-Феніл)-метаноїлІ|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти. З-ацетиламіно-бензиламід(k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl- thiazo lidin-4-carboxylic acid. Z-acetylamino-benzylamide
Е у сно маш ВИТ й бе ко. й. Бех те сжамвжа. ОЗНОБ Е Ак ко 1 ЗWell, in the dream, I went to sleep and be. and. Beh te szhamvzha. OZNOB E Ak ko 1 Z
Я ве м Аж ой 0 зер сито вки нн шин ще жа: С Сн в кн ва 70 с с ЯК й ой вI ve m Azh oy 0 zer sieve vky nn shin still zha: S Sn v kn va 70 s s ЯК y oy v
Білий твердий продукт темп.пл.-145-1472С; ІЧ (чистий, см") 3373, 2919, 1637, 1514, 1461, 1361; "НН ЯяЯМР (ДМСО-4в): 5 9,87 (в, 1Н), 9,36 (в, 1Н), 8,45-8,40 (т, 1Н), 8,12 (0, 9-7,9, 1Н), 7,49-6,91 (т, 7ОН), 6,77 (а, 9-7,9, 1), 6,55 (а, 9-7,9, 1Н), 549 (а, 0-7,0, 1Н), 5,10 (9, 9-9,3, 1Н), 5,00 (а, 2-9,3, 1Н), 4,44-3,95 75 (т, 5Н), 2,90-2,62 (т, 2Н), 2,00 (85, ЗН) 1,80 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,32 (в, ЗН); Розраховано дляWhite solid product temperature pl.-145-1472C; IR (pure, cm") 3373, 2919, 1637, 1514, 1461, 1361; "NN NMR (DMSO-4v): 5 9.87 (v, 1H), 9.36 (v, 1H), 8.45 -8.40 (t, 1H), 8.12 (0, 9-7.9, 1H), 7.49-6.91 (t, 7OH), 6.77 (a, 9-7.9, 1), 6.55 (a, 9-7.9, 1H), 549 (a, 0-7.0, 1H), 5.10 (9, 9-9.3, 1H), 5.00 ( a, 2-9.3, 1H), 4.44-3.95 75 (t, 5H), 2.90-2.62 (t, 2H), 2.00 (85, ЗН) 1.80 ( in, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.32 (in, ZN); Calculated for
Сз2НовМаО65-1,5Н20: С, 61,38; Н, 6,40; М, 8,68. Знайдено: С, 61,49; Н, 6,14; М, 8,35.Cz2NovMaO65-1.5H20: C, 61.38; H, 6.40; M, 8.68. Found: C, 61.49; H, 6.14; M, 8.35.
Приклад АЗАа: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти ((27)-2-метил-бут-2-еніл)-амідExample of AZAa: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid ((27)-2-methyl-but-2-enyl)-amide
ЯI
- Й -- ше- And -- what
У Ге ке з СИ и и Я, ие Я р Ар ще ї сем шк: Як но а а КЕ ЗU Ge ke z SY i i Ya, ie Ya r Ar sce yi sem shk: How no a a KE Z
Не НеNo No
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,16 (а, 9-84, 1Н), 8,00 (ф 9-5,3, 1Н), 7,36-7,13 (т, 5Н) 6,94 (і,TN NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (c, 1H), 8.16 (a, 9-84, 1H), 8.00 (f 9-5.3, 1H), 7.36-7 ,13 (t, 5H) 6,94 (i,
У-7,7, 1Н), 6,77 (а, 9-8,1, 1Н), 6,53 (а, 9-7,3, 1Н), 5,37 (а, 9-5,7, 1Н), 5 24 (т, 1Н), 5,12 (а, 9-9,0, їн), Ф 5,00 (й, 90-90, 1Н), 4,48-4,39 (т, ЗН), 3,71 (а, 9-3,7, 2Н), 2,82-2,65 (т, 2Н), 1,80 (85, ЗН), 1,61 (т, 6Н), со 1,49 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2 розраховано для С »29На7МзО55ЗМа (Мае-Ма)" 562,2346, знайдено 562,2360; Розраховано для СооНаз7МаОБвБа: С, 64,54; Н, 6,91; М, 7,79. Знайдено С, 64,33; Н, 6,92; М, 7,60. «-U-7.7, 1H), 6.77 (a, 9-8.1, 1H), 6.53 (a, 9-7.3, 1H), 5.37 (a, 9-5.7 , 1H), 5 24 (t, 1H), 5.12 (a, 9-9.0, yin), F 5.00 (y, 90-90, 1H), 4.48-4.39 (t , ЗН), 3.71 (a, 9-3.7, 2Н), 2.82-2.65 (t, 2Н), 1.80 (85, ЗН), 1.61 (t, 6Н), so 1.49 (in, ZN), 1.35 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/2 calculated for C »29Na7MzO55ZMa (Mae-Ma)" 562.2346, found 562.2360; Calculated for SooNaz7MaOBvBa: C, 64.54; H, 6.91; M, 7.79 . Found C, 64.33; H, 6.92; M, 7.60. "-
Приклад АЗ5Б: їм (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїіл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазол ідин-4-карбонової кислоти «Е)-2-метил-бут-2-еніл)-амід в. шо і-й ія, их « ще: пики я ЩЕ Па її й: Й й Е ші іш ж яви гExample AZ5B: im (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid "E)-2-methyl-but-2-enyl)-amide c. sho i-y iya, ih " still: pyky I STILL Pa her and: Y y E shi ish j yavy g
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,37(5, 1Н), 8,11 (94, 9У-8,2, 1), 7,96 (5 9-5,5, 1Н), 7,34-7,13 (т, 5Н), 6,94 (і, -І -7,7, 1), 6,77 (а, 0-81, 1), 6,53 (а, 9-7,3, 1Н), 544 (а, 0-66, 1), (а, 9-6,6, 1), 510 (а, 9-90, - 1), 4,98 (0, 9-91, МН), 4,47-4,36 (т, ЗН), 3,71 (аа, -14,7, 66, 1Н), 3,46 (аа, -14,5, 4,8, 1Н), 2,85-2,67 (т, 2Н), 1,81 (в, ЗН), 1,50 (т, 9Н), (5, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2 розраховано для С»29На7МзО5ЗМа (МаМа)" - 562,2346, знайдено 562,2220. со 50 Приклад АЗб: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз 62 олідин-4-карбонової кислоти (Е)-пент-2-еніламід песо й т а 5 о Неси «Ву соні с с и ста покути НК пек оон о о не нкаTN NMR (DMSO-iv): 5 9.37(5, 1H), 8.11 (94, 9U-8.2, 1), 7.96 (5 9-5.5, 1H), 7.34 -7.13 (t, 5H), 6.94 (i, -I -7.7, 1), 6.77 (a, 0-81, 1), 6.53 (a, 9-7.3 , 1Н), 544 (а, 0-66, 1), (а, 9-6,6, 1), 510 (а, 9-90, - 1), 4.98 (0, 9-91, МН ), 4.47-4.36 (t, ZN), 3.71 (aa, -14.7, 66, 1H), 3.46 (aa, -14.5, 4.8, 1H), 2 .85-2.67 (t, 2H), 1.81 (v, ЗН), 1.50 (t, 9Н), (5, ЗН); MO-VR (ЕР) t/2 calculated for C»29Na7MzO5ZMa (MaMa)" - 562.2346, found 562.2220. so 50 Example of AZb: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3 -11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiase 62 olidine-4-carboxylic acid (E)-pent-2- enilamid peso y t a 5 o Nesy "Vu soni s s y sta kouty NK pek oon o o ne nka
Бір: ЗЕИЙ ЯН жах 60 7 щаBir: ZEIY YAN horror 60 7 shcha
Білий твердий продукт темп.пл.-113-1159С; ІЧ (чистий, см") 3315, 2964, 1643, 1584, 1530, 1454, 1371, 1283, 1104, 969; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,35 (з, 1Н), 8,11 (4, 9-8,2, 1Н), 8,02 (Б 9-5,6, 1Н), 7,33-7,13 (т, 5Н), 6,96-6,90 (т, 1Н), 6,76 (а, 9-82, 1Н), 6,52 (й, 9-7,5, 1Н), 5,66-5,56 (т, 1Н), 5,43 (а, 9-68, 1Н), 5,38-5,31 (т, 71Н), 5,10 (а, 9-8,9, 1Н), 4,99 (й, 9-8,9, 1Н), 4,47-4,39 (т, 2Н), 4,38 (8,1), 3,72-3,53 (т, бо 2Н), 2,84-2,66 (т, 2Н) 1,98-1,83 (т, 2Н), 1,80 (з ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН), 0,87 (5 9-73, ЗН);White solid product temperature pl.-113-1159C; IR (pure, cm") 3315, 2964, 1643, 1584, 1530, 1454, 1371, 1283, 1104, 969; "H NMR (DMSO-iv): 5 9.35 (z, 1H), 8.11 ( 4, 9-8.2, 1H), 8.02 (B 9-5.6, 1H), 7.33-7.13 (t, 5H), 6.96-6.90 (t, 1H) , 6.76 (a, 9-82, 1H), 6.52 (y, 9-7.5, 1H), 5.66-5.56 (t, 1H), 5.43 (a, 9- 68, 1H), 5.38-5.31 (t, 71H), 5.10 (a, 9-8.9, 1H), 4.99 (y, 9-8.9, 1H), 4, 47-4.39 (t, 2H), 4.38 (8.1), 3.72-3.53 (t, bo 2H), 2.84-2.66 (t, 2H) 1.98- 1.83 (t, 2H), 1.80 (with ZN), 1.48 (in, ZN), 1.34 (in, ZN), 0.87 (5 9-73, ZN);
Розраховано для СооНаУМаО»5.0,5Н.0: С, 63 48; Н, 6,98; М, 7,66. Знайдено: С, 63,30; Н, 7,00; М, 7,28.Calculated for SooNaUMaO»5.0,5Н.0: C, 63 48; N, 6.98; M, 7.66. Found: C, 63.30; H, 7.00; M, 7.28.
Приклад АЗ7: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти (7)-пент-2-еніламід 70 Яд ее сн Яви т яз відд за сеююте ЛьвExample AZ7: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (7)-pent-2-enylamide 70
Ж хай БЕ Явні ек ЯZ hai BE Yavni ek Ya
Бк. ок тсеци тА;Bk. ok tsetsi tA;
Білий твердий продукт темп.пл.-112-11392С; ІЧ (чистий, см") 3320, 2965, 1659, 1643, 1538, 1455,1372, 1285, 75. 1210, 1105, 1048; "Н ЯМР (ДМСО-й5): 5 9,35 (в, 1Н), 8,11 (9, 9-7,9, 1Н), 8,03 (5 9-5,3, 1Н) 7,35-7,13 (т 5Н), 6,96-6,90 (т, 1Н), 6,76 (а, 9-81, 1), 6,53 (а, 9-7,3, 1), 5,42 (а, 9-6,7, 1Н), 5,37-5,35 (т, 1Н), 5,29-5,23 (т, 71Н), 5,09 (й, 9-9,2, 1Н), 4,99 (а, ю9-9,2, 1Н), 4,45-4,38 (т, 2Н), 4,36 (в, 1Н), 3,80-3,62 (т, 2Н), 2,84-2,70 (т, 2Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,80 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН), 0,90 (5 9-7,5, ЗН);White solid product temperature pl.-112-11392C; IR (pure, cm") 3320, 2965, 1659, 1643, 1538, 1455, 1372, 1285, 75. 1210, 1105, 1048; "H NMR (DMSO-y5): 5 9.35 (in, 1H), 8.11 (9, 9-7.9, 1H), 8.03 (5 9-5.3, 1H) 7.35-7.13 (t 5H), 6.96-6.90 (t, 1H), 6.76 (a, 9-81, 1), 6.53 (a, 9-7.3, 1), 5.42 (a, 9-6.7, 1H), 5.37- 5.35 (t, 1H), 5.29-5.23 (t, 71H), 5.09 (y, 9-9.2, 1H), 4.99 (a, y9-9.2, 1H ), 4.45-4.38 (t, 2H), 4.36 (v, 1H), 3.80-3.62 (t, 2H), 2.84-2.70 (t, 2H), 2.07-1.97 (t, 2H), 1.80 (in, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.34 (in, ZN), 0.90 (5 9-7.5 , ZN);
Розраховано для СооНаУМаО»5.0,5Н.0: С, 63,48; Н, 6,98; М, 7,66. Знайдено: С, 63,60; Н, 6,92; М, 7,48.Calculated for SooNaUMaO»5.0,5Н.0: C, 63.48; N, 6.98; M, 7.66. Found: C, 63.60; N, 6.92; M, 7.48.
Приклад АЗВ: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти (Е)-бут-2-еніламідExample of AZV: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (E)-but-2-enylamide
Ж сі спання з ЕЕ Е щея З ще я хо із сон Же зай пре вини ж вк я ж ле я г пай: З ав) зо ее а соSleeping with EE E scheya Z sche I ho iz sleep Zhe zai prevyni zh vk zhle zh le zh pai: Z av) zo ee a so
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,39 (в, 1Н), 8,19 (т г, 1Н), 8,03 (т г, 1), 7,40-7,16 (т, 5Н), 6,94 (ї, 9-71, 13, 6,79 (а, 0-7,7, 1Н), 6,55 (а, 9-7,5, 1Н), 5,64-5,31 (т, ЗН), 5,19 (а, 9-92, 1), 5,02 (а, ю0-9,2 1Н), - 4,55-4,38 (т, ЗН), 3,80-3,69 (т 2Н), 2,84-2,70 (т, 2Н), 1,80 (8, ЗН), 1,61 (в Б, ЗН), 1,51 (5, ЗН) 1,39 (8, |ч-TN NMR (DMSO-iv): δ 9.39 (in, 1H), 8.19 (t g, 1H), 8.03 (t g, 1), 7.40-7.16 (t, 5H) , 6.94 (i, 9-71, 13, 6.79 (a, 0-7.7, 1H), 6.55 (a, 9-7.5, 1H), 5.64-5.31 (t, ЗН), 5.19 (а, 9-92, 1), 5.02 (а, ю0-9.2 1Н), - 4.55-4.38 (t, ЗН), 3.80 -3.69 (t 2H), 2.84-2.70 (t, 2H), 1.80 (8, ЗН), 1.61 (in B, ЗН), 1.51 (5, ЗН) 1 ,39 (8, |h-
ЗН); Розраховано для СовНз5МаОБа: С, 63,73; Н, 7,07; М, 7,96. Знайдено: С, 63,41; Н, 7,23; М, 7,71.ZN); Calculated for SovNz5MaOBa: C, 63.73; H, 7.07; M, 7.96. Found: C, 63.41; H, 7.23; M, 7.71.
Зо Приклад АЗО: - (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти З-диметиламіно-бензиламідFrom Example AZO: - (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 3-dimethylamino-benzylamide
КО. - ет Е я і - "п Я сижй од Бах нео ш. Щі я: ТО У сов Бе лайй їм Білий твердий продукт: темп.пл.-105-1062С; ІЧ (чистий, см") 2219, 2966, 1732, 1644, 1585, 1531, 1494, - 1454, 1373, 1264, 1047; "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,37 (з, 71Н), 8,33 (5 9-61, 71), 8,08 (а, 9-81, МН), - 7,32-6,52 (т, 12Н), 5,54 (а, 9-6,0, 1), 510 (й, ю0-9,2, 1Н), 4,99 (а, ю9-9,2, 1Н), 4,43-4,31 (т, 4Н), 4,03 (аа, 9-15,3, 5,3, 1Н), 2,84 (в, 6Н), 2,84-2,67 (т, 2Н), 1,81 (8, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 1,935 (8, ЗН). Розраховано для со СззНаоМаО55.0,1Н20: С, 65,35; Н, 6,68; М, 9,24. Знайдено: С, 65,49; Н, 6,67; М, 9,30. о Приклад А40: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти (Е)-4,4,4-трифлуор-бут-2-еніл)-амід й ГК ю ши: ші Ше сх сагльек, це с ЖИ р Я леKO. - et E i i - "p I syzy od Bach neo sh. Shchi i: TO U sov Be laiy im White solid product: temp.pl.-105-1062C; IR (pure, cm") 2219, 2966, 1732, 1644, 1585, 1531, 1494, - 1454, 1373, 1264, 1047; "H NMR (DMSO-yv): 5 9.37 (z, 71Н), 8.33 (5 9-61, 71), 8.08 (а, 9-81, МН), - 7.32-6 .52 (t, 12Н), 5.54 (а, 9-6.0, 1), 510 (y, ю0-9.2, 1Н), 4.99 (а, ю9-9.2, 1Н) , 4.43-4.31 (t, 4H), 4.03 (aa, 9-15.3, 5.3, 1H), 2.84 (c, 6H), 2.84-2.67 ( t, 2Н), 1.81 (8, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.935 (8, ЗН). Calculated for со СzzNaоМаО55.0.1Н20: С, 65.35; Н, 6.68 ; M, 9.24. Found: C, 65.49; H, 6.67; M, 9.30. o Example A40: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11 -(3-Hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (E)-4,4,4-trifluoro -but-2-enyl)-amide and GK yu shi: shi She skh sagliek, it is s Жy r Я le
НИ ца Ми зх ТВ ж вро, за пе туди ру в во Й і вд: ще б Якшо Й й сін ке СЕ ст и цк ее я яNY tsa Mi zh TV same vro, for pe thudi ru v vo Y and vd: still b Yakso Y and sin ke SE st i tsk ee i i
Біла піна; ІЧ (чистий, см") 3332, 1661, 1641, 1584, 1531, 1443, 1280, 1119; "НЯМР (ДМСО-айв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,32 (Б 9-5,6, 1Н), 8,15 (ай, 9-8,4, 1), 7,35-7,12 (т, 5Н), 7,00-6,90 (т, 1), 677 (а, 9-7,3, 1Н), 6,52 65 (а, 9-7,3, 1Н), 6,49-640 (т, 1Н), 6,08-6,00 (т, 1), 549(а, 9-64, 1Н), 5,15 (й, 9-92, 1Н), 5,01 (а, 4-9,2, 1Н), 4,50-4,40 (т, 2Н), 4,38 (в, 1Н), 4,10-3,90 (т, 7Н), 3,80-3,70 (т, 1Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 1,80White foam; IR (pure, cm") 3332, 1661, 1641, 1584, 1531, 1443, 1280, 1119; "NMR (DMSO-aiv): 5 9.36 (in, 1H), 8.32 (B 9-5, 6, 1H), 8.15 (ai, 9-8.4, 1), 7.35-7.12 (t, 5H), 7.00-6.90 (t, 1), 677 (a, 9-7.3, 1H), 6.52 65 (a, 9-7.3, 1H), 6.49-640 (t, 1H), 6.08-6.00 (t, 1), 549 (a, 9-64, 1H), 5.15 (y, 9-92, 1H), 5.01 (a, 4-9.2, 1H), 4.50-4.40 (t, 2H) , 4.38 (in, 1H), 4.10-3.90 (t, 7H), 3.80-3.70 (t, 1H), 2.90-2.60 (t, 2H), 1 ,80
(85, ЗН), 1,51 (в, ЗН),. 1,34 (5. ЗН), Розраховано для С о8НазоРзМзОБ5: С, 58,02; Н, 5,56; М, 7,25. Знайдено: С, 58,37; Н, 5,70; М, 6,91.(85, ZN), 1.51 (in, ZN),. 1.34 (5. ZN), Calculated for Со8НазоРзМзОБ5: С, 58.02; H, 5.56; M, 7.25. Found: C, 58.37; H, 5.70; M, 6.91.
Приклад А41: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти (1-ціано-1 ,1-диметил-метил)-амід 70 З Ж 5 Ж: Сх с ши си он вExample A41: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (1-cyano-1,1-dimethyl-methyl)-amide 70 Z Ж 5 Ж: Сх с ши си он в
І ЗЕ Й г й сіI ZE Y g and si
Мор не Ж кн с кн яких дл етMor not Zh kn s kn which for et
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,39 (з, 1Н), 8,31-8,12 (т, 2Н), 7,38-7,17 (т, 5Н), 6,97 (5 9-7,3 1Н), 6,79 (4, 9-7,7, 1), 6,59 (а, 9-7,4, 1), 5,41 (т Б, 71), 5,21 (9, 2-9,2, 1), 5,00 (а, ю0-9,2, 1Н), 4,58-4,35 (т,TN NMR (DMSO-iv): 5 9.39 (z, 1H), 8.31-8.12 (t, 2H), 7.38-7.17 (t, 5H), 6.97 (5 9 -7.3 1H), 6.79 (4, 9-7.7, 1), 6.59 (a, 9-7.4, 1), 5.41 (t B, 71), 5.21 (9, 2-9.2, 1), 5.00 (а, ю0-9.2, 1Н), 4.58-4.35 (t,
ЗН), 2,85-2,62 (т, 2Н), 1,81 (85, ЗН), 1,62 (в, 6Н), 1,47 (в, ЗН), 1,39 (в, ЗН). Розраховано для СовНзаМ.ОБ55: С, 62,43; Н, 6,36, М, 10,40. Знайдено: С, 62,12; Н, 6,55; М, 10,13.ЗН), 2.85-2.62 (t, 2Н), 1.81 (85, ЗН), 1.62 (в, 6Н), 1.47 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН ). Calculated for SovNzaM.OB55: C, 62.43; H, 6.36, M, 10.40. Found: C, 62.12; H, 6.55; M, 10,13.
Приклад А42: 20. (К)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазол ідин-4-карбонової кислоти З-гідрокси-бензиламід як Й ше сч 29 вд: щі ре; З Щі С й (о) лася и сих Ге СИ сойки» КНExample A42: 20. (K)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5-Dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 3-hydroxy-benzylamide as Y še sch 29 vd: shre re; Z Shchi S y (o) elk and syh Ge SY jays" KN
ОП Тв Краще КАНОН охOP TV Better CANON oh
Був ЧИ ях пий соThere was JI yah drink so
ТНЯМР (ДМСО-йв): 5 0,37 (8, 1Н), 9,30 (в, 2), 8,35 ( 9-5,9, 1), 8,11 (а, 9-81, 1Н), 7,33-7,15 (т, 5), 7,04 (Б 9-7,7, 1Н), 6,94 (ї, 0-7,9, 1Н), 6,77 (а, 9-8,1, 1Н), 6,70-6,54 (т, 4Н), 5,49 (в Б, 1Н), 5,11 -- (а, 9-92, 1Н), 5,00 (9, 9-9,3, 1Н), 4,43 (т, ЗН), 4,27 (аа, 9-15,2, 6,0, 1Н), 4,07 (аа, 9У-15,0, 5,5, 1), 2,88-2,67 (т, 2Н), 1,82 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,33(5, ЗН): Розраховано для С 34На35М3О85-НЬО: С, 62,50; Н, 6,26;TNMR (DMSO-iv): 5 0.37 (8, 1H), 9.30 (c, 2), 8.35 (9-5.9, 1), 8.11 (a, 9-81, 1H ), 7.33-7.15 (t, 5), 7.04 (B 9-7.7, 1H), 6.94 (i, 0-7.9, 1H), 6.77 (a, 9-8.1, 1H), 6.70-6.54 (t, 4H), 5.49 (in B, 1H), 5.11 -- (a, 9-92, 1H), 5.00 (9, 9-9.3, 1H), 4.43 (t, ZN), 4.27 (aa, 9-15.2, 6.0, 1H), 4.07 (aa, 9U-15, 0, 5.5, 1), 2.88-2.67 (t, 2H), 1.82 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.33(5, ЗН): Calculated for C 34Na35M3O85-NYO: C, 62.50; H, 6.26;
М, 7,05. Знайдено: С, 62,66; Н, 6,19; М, 6,83. -M, 7.05. Found: C, 62.66; H, 6.19; M, 6.83. -
Приклад А43: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти З-пропокси-бензиламід « зе ноExample A43: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 3-propoxy-benzylamide
В хе ШЕ Ех :з» ся ред й. кій ії «Й. пеуест нр ве осв ле асо рейси дні Ж Нежить а етоIn he SHE Eh:z" sya red y. kiy ii "Y. peuest nr ve osv le aso flights days Ж Nezhyt a eto
Її с а о ї-я ЖЕ ле Шо рр «НУ яHer s a o i-ya ZHE le Sho rr "Well I
З гл Б оче е їй: іч Де Я я цех Др ій Я ки і: гZ hl B oche e her: ich De I i shop Driy Ya ky i: g
Біла піна; ІЧ (см"") 3319, 2966, 1644, 1585, 1531, 1454, 1373, 1264, 1047; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 9,37 (в. 1Н), - 8,40 (Її, 9-5,8, 1), 8,10 (а, 9-84, 1), 7,31-6,71 (т, 11Н), 6,53 (а, 0-7,3, 1Н), 5,46 (а, 2-64, 1Н), 512 - (4, 24-9,2, 1Н), 5,00 (й, 9Ю-9,2, 1Н), 4,50-4,20 (т, 4Н), 4,11-3,83 (т, ЗН), 2,90-2,62 (т, 2Н), 151 (в, ЗН), 1,72-1,60 (т, 2Н), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН), 0,92 (ї, 9-7,3 ЗН). Розраховано для С 54НМ3О655.0,25Н20: С, 65,42; со Н, 6,70; М, 6,73. Знайдено: С, 65,49; Н, 6,67; М, 6,70. о Приклад А44: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти 2-гідрокси-бензиламід й. як йWhite foam; IR (cm") 3319, 2966, 1644, 1585, 1531, 1454, 1373, 1264, 1047; "H NMR (DMSO-α): 5 9.37 (v. 1H), - 8.40 (Her, 9-5.8, 1), 8.10 (a, 9-84, 1), 7, 31-6.71 (t, 11H), 6.53 (a, 0-7.3, 1H), 5.46 (a, 2-64, 1H), 512 - (4, 24-9.2, 1H), 5.00 (y, 9Yu-9.2, 1H), 4.50-4.20 (t, 4H), 4.11-3.83 (t, ЗН), 2.90-2, 62 (t, 2H), 151 (in, ЗН), 1.72-1.60 (t, 2Н), 1.49 (in, ЗН), 1.34 (in, ЗН), 0.92 (i , 9-7.3 ZN). Calculated for С 54НМ3О655.0.25Н20: С, 65.42; со Н, 6.70; M, 6.73. Found: С, 65.49; Н, 6.67 ; M, 6.70. o Example A44: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4 -phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-hydroxy-benzylamide etc. as well
ЩоWhat
Не: Бе ЩЕ ще сон в се мне е деяNo: I STILL have a dream in me
Ба Шо ге и Знеа - режBa Sho ge and Znea - dir
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,50 (з, 1Н), 9,36 (в, 1Н), 8,33 ( 9-55, У), 8,14 (4, 9У-8,2, 1Н), 7,32-7,12 (т, 65 6Н), 7,04-6,91 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,68 (ї, 9-7,5, 1), 6,54 (а, "9-7,5, 1Н), 5,46 (а, 9-6,6, 1Н), 5,13 (а, 90-92, 1Н), 5,01 (а, 9-9,3, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 4,28-4,19 (т, 2Н), 2,86-2,67 (т, 2Н), 1,82 (в, ЗН), 1,49TN NMR (DMSO-iv): δ 9.50 (z, 1H), 9.36 (b, 1H), 8.33 ( 9-55, B), 8.14 (4, 9U-8.2, 1H), 7.32-7.12 (t, 65 6H), 7.04-6.91 (t, 2H), 6.76 (t, 2H), 6.68 (i, 9-7.5 , 1), 6.54 (a, "9-7.5, 1H), 5.46 (a, 9-6.6, 1H), 5.13 (a, 90-92, 1H), 5, 01 (a, 9-9.3, 1H), 4.47 (t, ЗН), 4.28-4.19 (t, 2H), 2.86-2.67 (t, 2H), 1, 82 (in, ZN), 1.49
(8, ЗН), 1,32 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/лх. розраховано для С3з1НзеМаО65 (МН) 578,2325, знайдено 578,2325.(8, ZN), 1.32 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/lh. calculated for С3з1НзеМаО65 (МН) 578.2325, found 578.2325.
Приклад А45: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз опідин-4-карбонової кислоти (3,3,3-трифлуор-пропіл)-амід ще яExample A45: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-Dimethyl-thiaz opidine-4-carboxylic acid (3,3,3-trifluoro-propyl)-amide also I
ВЗ її т 7 зим СЕVZ her t 7 zim SE
М Ко вка Є се з завнй Що» дих ШК ! зи д я ві : АСК,M Ko vka This is from outside What is the breath of ShK! zi d i a v : ASK,
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,20 (5 9-5,5, 1Н), 8,13 (й, 9У-8,2, 1Н), 7,34-7,13 (т, 5Н), 6,93 75 (О-7,7, 1), 6,76 (а, 9-81, 1), 6,08 (а, 9-7,5, 1Н), 5,44 (а, 9-68, 1Н), 5,10 (9, 0-92, 1Н), 5,05 (а, 4-9,2, 1Н), 4,48-4,38 (т, 2Н), 4,35 (в, 1Н), 3,32-3,25 (т, 2Н), 2,75-2,70 (т, 2Н), 2,44-2,35 (т, 2Н), 1,80 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (з, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/:. розраховано для С27НазМз3О55Ез (МАН) 568,2093, знайдено 568,2118.TN NMR (DMSO-yv): 5 9.36 (in, 1H), 8.20 (5 9-5.5, 1H), 8.13 (y, 9U-8.2, 1H), 7.34 -7.13 (t, 5H), 6.93 75 (O-7.7, 1), 6.76 (a, 9-81, 1), 6.08 (a, 9-7.5, 1H ), 5.44 (a, 9-68, 1H), 5.10 (9, 0-92, 1H), 5.05 (a, 4-9.2, 1H), 4.48-4.38 (t, 2H), 4.35 (v, 1H), 3.32-3.25 (t, 2H), 2.75-2.70 (t, 2H), 2.44-2.35 (t , 2H), 1.80 (in, ZN), 1.49 (in, ZN), 1.34 (z, ZN); MO-VR (ERE) t/:. calculated for C27NazMz3O55Ez (MAN) 568.2093, found 568.2118.
Приклад А46: (К)-3-3425,35)-2-Гідрокси-3-31-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти метил-пропіл-амід свй счExample A46: (K)-3-3425,35)-2-Hydroxy-3-31-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl-propyl-amide
Все но тей о, чедево- ейThat's all, my dear
Есть 1 діл сн кв ша ту с х й рих ТЕС оон НЯ ши тат І «вThere is 1 part of the sv sha tu s h y ryh TES oon NYA shi tat I "v
Білий твердий продукт: темп.пл.-108-11092; ІЧ (см") 3325, 2964, 1637, 1522, 1456, 1372, 1284; "Н ЯМР Ге) (ДМСО-4в): 5 9,35 (в, 1), 8,22 (й, 9-86, 1Н), 7,34-7,12 (т, 5Н), 6,96-6,90 (т, 1Н), 6,77-6,75 (т, 1Н), 6,53-6,50 (т, 1Н), 5,46 (а, 9-64, 1Н), 5,18-4,70 (т, ЗН), 4,48-4,20 (т, 2Н), 3,31 (85,3Н), 2,90-2,50 (т,2Н), -- 1,80 (в, ЗН), 1,80-1,77 (т, 2Н), 1,56 (в, ЗН), 1,56-1,36 (т, 2Н), 1,37 (в, ЗН), 0,79 (ї, 9-7,5, ЗН). Розраховано для рч-White solid product: temperature pl.-108-11092; IR (cm") 3325, 2964, 1637, 1522, 1456, 1372, 1284; "H NMR He) (DMSO-4v): δ 9.35 (v, 1), 8.22 (y, 9-86, 1H), 7.34-7.12 (t, 5H), 6.96-6.90 (t, 1H), 6.77-6.75 (t, 1H), 6.53-6.50 ( t, 1H), 5.46 (a, 9-64, 1H), 5.18-4.70 (t, ЗН), 4.48-4.20 (t, 2H), 3.31 (85, 3H), 2.90-2.50 (t, 2H), -- 1.80 (in, ЗН), 1.80-1.77 (t, 2Н), 1.56 (in, ЗН), 1 .56-1.36 (t, 2H), 1.37 (in, ЗН), 0.79 (i, 9-7.5, ЗН). Calculated for rch-
СовіНз7МзО55-1,0Н20: С, 61,63; Н, 7,20; М, 7,60. Знайдено: С, 62,03; Н, 6,93; М, 7,33. 3о Приклад А47: в (к)-3-(125,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти 4-трифлуорметокси-бензиламід й « ще НЕSoviNz7MzO55-1.0H20: C, 61.63; H, 7.20; M, 7.60. Found: C, 62.03; N, 6.93; M, 7.33. 3o Example A47: c (k)-3-(125,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 4-trifluoromethoxy-benzylamide and « NOT yet
Зк З и » Бе кали ЕЕ ій тебе ти: СУ КІ ми тв ре нний й ШИ шко -1 Мк жZk Z y » Be kali EE y te te ti: SU KI we tvre nny and SHY shko -1 Mk z
Білий твердий продукт: "НЯМР (ДМСО): 5 9,37 (в, 1Н), 8,51 (ї, 9-5,9, 1Н), 8,13 (4, 9-7,3, 1Н), 7,39 (4, 7 9-86, 1), 7,32-7,10 (т, 5Н), 7,00-6,90 (т, 1Н), 6,76 (а, 9-8,2, 1Н), 6,53 (й, 90- 7,3, 1Н), 549 (а, 9-66, - 13, 5,14 (9, 2-9,3, 1), 5,00 (а, 2-9,3, 1Н), 4,49-4,537 (т, 4Н), 4,17 (да, 0-15,0, 5,7, 1Н), 2,90-2,64 (т, со 50 2Н), 1,81 (5, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,32 (з, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ)т/7. розраховано для Сз2На5М3О55Ез (МАН) 646,2199, знайдено 646,2184. «2 Приклад А48: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-111-(3-гідрокси-2-метил-Феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіаз олідин-4-карбонової кислоти (2 -дифлуор-бензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-амід и:White solid product: NMR (DMSO): 5 9.37 (in, 1H), 8.51 (i, 9-5.9, 1H), 8.13 (4, 9-7.3, 1H), 7.39 (4, 7 9-86, 1), 7.32-7.10 (t, 5H), 7.00-6.90 (t, 1H), 6.76 (a, 9-8, 2, 1H), 6.53 (y, 90- 7.3, 1H), 549 (a, 9-66, - 13, 5.14 (9, 2-9.3, 1), 5.00 ( a, 2-9.3, 1H), 4.49-4.537 (t, 4H), 4.17 (da, 0-15.0, 5.7, 1H), 2.90-2.64 (t , со 50 2Н), 1.81 (5, ЗН), 1.49 (в, ЗН), 1.32 (з, ЗН); MO-VR (ЕР)t/7. calculated for Сз2На5М3О55Ез (MAN) 646 .2199, found 646.2184. "2 Example A48: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-111-(3-hydroxy-2-methyl-Phenyl)-methanol|-amino) -4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (2-difluoro-benzo|1,3|dioxol-5-ylmethyl)-amide and:
Є Вей зав бо я й аб ва бе ООThere is Wei zav bo i and ab wa be OO
НК ОН нн інн в, виижіNK ON nn inn in, exit
Есе 07 ще ОО пеки мен У нен и б5 АН: УМ; иа "'НЯМР (ДМСО-йв): 5 9,36 (в, 1Н), 8,55 (Б 9-5,8, 1Н), 8,14 (а, 9-84 1Н), 7,29-7,11 (т, 8Н), 6,94 (ї,Essay 07 still OO peky men U nen i b5 AN: UM; ia "'NMR (DMSO-iv): 5 9.36 (c, 1H), 8.55 (B 9-5.8, 1H), 8.14 (a, 9-84 1H), 7.29- 7.11 (t, 8H), 6.94 (i,
У-7,8, 1), 6,77 (а, ю-7,9, 1Н), 6,54 (4, 0-74, тн), 5,58 (а, 9-82, 1), 5,17 (а, 9-92, 1Н), 5,02 (а, 4-9,2, 1Н), 4,49-4,39 (а, ЗН), 4,43 (в, 1), 4,21 (да, 0-54, 15,3, 1Н), 2,83 (т, 1), 2,71 (аа, 9-13,5, 10,7, 1Н), 2,20 (в, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 32Нз4Б»М3075 (МЕН)" 642,2086. знайдено 642,2099: Розраховано для С 32НззРоМ3О,5: С. 59,90; Н, 5,18; М, 6,55. Знайдено: С, 60,01; Н, 5,27; М, 6,29.У-7.8, 1), 6.77 (а, ю-7.9, 1Н), 6.54 (4, 0-74, тн), 5.58 (а, 9-82, 1), 5.17 (a, 9-92, 1H), 5.02 (a, 4-9.2, 1H), 4.49-4.39 (a, ЗН), 4.43 (c, 1), 4.21 (da, 0-54, 15.3, 1H), 2.83 (t, 1), 2.71 (aa, 9-13.5, 10.7, 1H), 2.20 (in , ZN), 1.51 (in, ZN), 1.34 (in, ZN); MO-BP (ЕР) t/y, calculated for С 32Нз4Б»М3075 (MEN)" 642.2086. found 642.2099: Calculated for С 32НззРоМ3О.5: С. 59.90; H, 5.18; M, 6.55 Found: C, 60.01, H, 5.27, M, 6.29.
Приклад А49: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбон ової кислоти (2-хлор-етил)-амід их йExample A49: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4- carboxylic acid (2-chloro-ethyl)-amide and
ЩЕ. о В НЕ ЙMORE. about IN NOT Y
І5 т. се Я Ше й Ж.I5 t. se Ya She and Zh.
Ні гля 5 си ХО МNo, look 5 si HO M
За 7" щи "ННМР (ДМСО-йв): 5 9,40 (в, 1Н), 8,31 (Б МН, 9-5,5), 8,17 (9, ЯН, 9-84), 7,37-7,16 (т, 5Н), 6,96 (ї, 1Н, 9-7,93, 6,79 (а, їн, 2-81), 6,55 (а, їн, 9-7,5), 547 (а, їн, 9-68), 5,11 (а, тн, 9-9,3), 5,03 (а, тн, 4-9,3), 4,50-4,45 (т, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 3,64-3,58 (т, 2Н), 3,46-3,34 (т, 2Н), 2,86-2,69 (т, 2Н), 1,82 (в,For 7 days of NNMR (DMSO-yv): 5 9.40 (in, 1H), 8.31 (B MN, 9-5.5), 8.17 (9, YAN, 9-84), 7 .37-7.16 (t, 5H), 6.96 (i, 1H, 9-7.93, 6.79 (a, yin, 2-81), 6.55 (a, yin, 9-7 .5), 547 (a, yin, 9-68), 5.11 (a, tn, 9-9.3), 5.03 (a, tn, 4-9.3), 4.50-4 .45 (t, 2H), 4.41 (5, 1H), 3.64-3.58 (t, 2H), 3.46-3.34 (t, 2H), 2.86-2.69 (t, 2H), 1.82 (in,
ЗН), 1,53 (5, ЗН), 1,40 (в, ЗН). Точну масу розраховано для СобНазМ3О55С1 (МН) 534,1829, знайдено 534,1841.ZN), 1.53 (5, ZN), 1.40 (in, ZN). The exact mass calculated for SobNazM3O55S1 (МН) is 534.1829, found 534.1841.
Приклад АБО: сч ре (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-(2-метил-бензил)-амід (о) ж так, оExample OR: sc re (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5 ,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid (2-hydroxyethyl)-(2-methyl-benzyl)-amide (o) ditto, o
Зо сет Й щей со яояр сни: М Ж СД ї- с ях С: а ік ЕфZo set Y schey so yaoyar sny: M Ж SD і- і ях С: a ik Ef
Не Бех ес "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,38 (в, 1Н), 8,29 (9, 9-84, 1Н), 7,42-6,87 (т, ТОН), 6,78 (4, 9-71, 1Н), 6,55 (4, « -6,8, 1Н), 5544 (а, 9-68, 1Н), 5,26 (й, 9-10,0, 1Н), 5,08 (в, 1Н), 5,04 (й, 9-92, 1Н), 4,82-4,67 (т, 2Н), З с 4,55-4,24 (т, ЗН), 3,67 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,24 (8, ЗН), 1,82 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 1,45 ц (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) ті/г, розраховано для С 34Н41Ма3О65Ез (МН) 620,2794, знайдено 620,2798; Розраховано "» для Сз4НАМзОв65-1Н20: С, 64,03; Н, 6,80; М, 6,59. Знайдено: С, 63,66; Н, 6,40; М, 6,59.Ne Beh es "YAN NMR (DMSO-yv): 5 9.38 (v, 1H), 8.29 (9, 9-84, 1H), 7.42-6.87 (t, TON), 6, 78 (4, 9-71, 1H), 6.55 (4, « -6.8, 1H), 5544 (a, 9-68, 1H), 5.26 (y, 9-10.0, 1H ), 5.08 (in, 1H), 5.04 (y, 9-92, 1H), 4.82-4.67 (t, 2H), З s 4.55-4.24 (t, ЗН ), 3.67 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.24 (8, ЗН), 1.82 (в, ЗН), 1.61 (in, ZN), 1.45 t (in, ZN); MO-BP (ЕР) ti/g, calculated for С34Н41Ма3О65Ез (МН) 620.2794, found 620.2798; Calculated "» for Сз4НАМзОв65-1Н20: C, 64.03; H, 6.80; M, 6.59. Found: C, 63.66; H, 6.40; M, 6.59.
Приклад АБ: З3-(2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової -і кислоти метил-(2-етил-бензил)-амід ев з я - І шкіExample AB: 3-(2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl-(2- ethyl-benzyl)-amide ev with i - I shki
Бема я Се ее У ОБО во с МИ 29 Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 9,40 (в, 1Н), 8,45 (5 9-7,99, 1), 8,10 (4, 9-81, 1Н),Bema i Se ee U OBO vo s MY 29 White solid product: "H NMR (DMSO-dv): 5 9.40 (in, 1H), 8.45 (5 9-7.99, 1), 8.10 (4, 9-81, 1H),
ГФ) 7,41-6,91 (т, 12Н), 6,62 (а, 9-7,8, 1), 5,41 (а, 9-6,8, 1Н), 5,12 (да, 9-8,1, 7,8, 1Н), 4,44-4,35 (т, ЗН), 4,42 (8, 1Н), 2,91-2,67 (т, 2Н), 2,54-2,21 (а, 9-6,89, 2Н), 2,1 (в, ЗН), 1,88 (в, ЗН), 1,56 (Її, 2-6,90, ЗН), о 1,49 (в, ЗН), 1,34 (5, ЗН): розраховано для С з34НАіМ3О55,0,75Н20: С (62,34), Н (6,43), М (6,23), знайдено С (62,72), Н (6,52), М (5,97). МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С34Н.«М3О65 604,2845, знайдено 604,2845. 6о Приклад АБ2: 3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно|-4-феніл-бутаноїл-5,5-диметил-тіазоліди н-карбонової кислоти (2-метиламіно-етил)-амід б5 й.HF) 7.41-6.91 (t, 12H), 6.62 (a, 9-7.8, 1), 5.41 (a, 9-6.8, 1H), 5.12 (da , 9-8.1, 7.8, 1H), 4.44-4.35 (t, ЗН), 4.42 (8, 1H), 2.91-2.67 (t, 2H), 2 .54-2.21 (a, 9-6.89, 2H), 2.1 (in, ЗН), 1.88 (in, ЗН), 1.56 (Her, 2-6.90, ЗН) , about 1.49 (in, ЗН), 1.34 (5, ЗН): calculated for С з34НАиМ3О55,0.75Н20: С (62.34), Н (6.43), M (6.23), C (62.72), H (6.52), M (5.97) were found. MO-VR (ЕР) t/2, calculated for С34Н«М3О65 604.2845, found 604.2845. 6o Example AB2: 3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino|-4-phenyl-butanoyl-5,5-dimethyl- thiazolides of n-carboxylic acid (2-methylamino-ethyl)-amide b5 and.
Б В ке ЕЕ їх Я Я щаB V ke EE them I I shcha
Кові КУ Ре НИ і є . ей сор; АЙ пи ее,Kovi KU Re NI and is. hey shit Ai drink ee
Ясно: С А КІ т 70 Білий твердий продукт: "Н яЯМР (ДМСО-йв): 6 9,40 (в, 1Н), 8,45-8,01 (т, 1Н), 7,41-7,13 (т, 12Н), 6,98 (ї, -7,8, 1Н), 6,78 (а, 0-6,85, 1Н), 6,55 (а, 9У-6,99, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 5,12-4,98 (т, 2Н), 4,44-4,35 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,91-2,67 (т, 2Н), 1,84 (8, ЗН), 1,66 (а, У-8,2, 4Н), 1,34 (в, ЗН); (Со7НзеМ,О55.0,50Н20) розраховано С (60,31), Н (6,94), М (10,42), знайдено С (60,59), Н (6,50), М (8,08) МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано 556,2771, знайдено 556,2770.Clear: S A K I t 70 White solid product: "H NMR (DMSO-yv): 6 9.40 (in, 1H), 8.45-8.01 (t, 1H), 7.41-7.13 (t, 12H), 6.98 (i, -7.8, 1H), 6.78 (a, 0-6.85, 1H), 6.55 (a, 9U-6.99, 1H), 5.41 (t, 1H), 5.12-4.98 (t, 2H), 4.44-4.35 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.91-2, It was calculated C (60.31), H (6.94), M (10.42), found C (60.59), H (6.50), M (8.08) MO-VR (ЕР) t/ g, calculated 556.2771, found 556.2770.
Загальний спосіб В ще ЗИ ен: меисивкіяThe general method is also ZI en: meysivkiya
Я. КЗ ща лови: Не ВЕ Б Й ЩО пок Ех За: КК, ЕВ ЯН нео. к ЖИ 0 ср це ср сі яки ЗЕ зарита ЛНАМ Ге) лак в: дет г Бетя , рана тк керади: ке и НК ос і зо й кіст ня і не ах» хо Жеяи: УJ. KZ scha lovi: Ne VE B Y SCHO pok Ex Za: KK, EV YAN neo. k ЖХ 0 sr this sr si yaki ZE buried LNAM Ge) lak v: det g Betya , wound tk keradas: ke and NK os i zo y bone and not ah" ho Zheyay: U
Ви НЕ вив со лак ие Й - . ВЕ В Неон Кк зе те в оYou didn't learn salt. VE V Neon Kk ze te v o
К г; мя ЗаK g; mia Za
В ПЕВ КИ Е Ес три п. клхх - й. й З « нні рда и нитці Ж ЙV PEV KY E Es three p. klxxx - y. y Z "nni rda and threads Zh. Y
У пвх с, ВАН кій СЯ. ває 8In pvh c, VAN kiy SYA. howl 8
Мк Я КЕ: й сти ВКА СЯ т ес: с о що з нний те г іMk I KE: y sty VKA SYA t es: s o what z nny te g i
НЯ: ЯNya: I am
Аміди загальної структури З (синтезували як у способах розділу А) сполучають з Вос-захищеною кислотою 15, та піддають дії метансульфонової кислоти, отримуючи аміни 16. Піддавання амінів 16 умовам позначенихAmides of the general structure C (synthesized as in the methods of section A) are combined with Boc-protected acid 15 and subjected to the action of methanesulfonic acid, obtaining amines 16. Exposure of amines 16 to the conditions indicated
Ш- реакцій, дало серію амідів 17 та сечовин 19. -і "Синтез амінів загального типу 16. з НіSh- reactions, gave a series of amides 17 and ureas 19. - and "Synthesis of amines of the general type 16. with No
Фо 7 г й :Fo 7 g and :
ИЙIY
(в) Мини гу гг га не Вр ре ЦД... ве сан 22 ВК Одних жрийттня ше(c) Mini gu gg ha ne Vr re CD... ve san 22 VK Odnih zhriyttnia she
Названу сполуку отримували так. (К)-5,5-Диметил-тіазолідин-3,4-дикарбонової кислоти З-трет-бутиловий во естер 1 (1,95г, 7,47ммоль) розчиняли у ЕЮАс (25мл) та охолоджували до 09С. Дифенілхлорфосфат (1,71мл, 8,2З3ммоль) додавали, а потім ТЕА (1,14мл, 8,2Зммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1 години та обробляли (5)-Циклогекс-2-еніламіном (0,8г, 8,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі далі розподіляли між 1Н НСЇ (25мл) та ЕЮАс (ЗОмл). Органічний шар промивали насиченим МансСоО» розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували до жовтого масла. Утворене масло в5 (2,54г, 7,47ммоль) розчиняли у ЕЮАс (ЗОмл) та далі охолоджували до 02С. Метансульфонову кислоту (2,27мМл, 33,62ммоль) додавали та розчин перемішували при 02С протягом 15 хвилин далі при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш знов охолоджували до 09С та гасили 1095 Ма»гСО»з (ЗОмл) далі екстрагували ЕЮАс (ЗОмл). Органічний шар промивали розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі отримуючи жовте масло 3. Утворене жовте масло (1,86г, 7,74ммоль) розчиняли у Е(Ас (77мл). Додавали ВОС-АНРВА 4 85 (2,29г, 7,7А4ммоль), а потім НОВІ (1,0 З г, 7,74ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години далі охолоджували до 020. ОСС (1,60г, 7,74ммоль) додавали повільно як розчин у ЕЮАс (ЗОмл). Суміші давали до поступово нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували та фільтрат промивали 1Н НСЇ (40мл) насиченим МансСо»з (40мл) розсолом (40мл) сушили натрій сульфатом та концентрували отримуючи сирий білий твердий продукт (забруднено ОСІ). ОСИ видаляли 70 флеш-хроматографією (3095 до 5095 ЕАс у гексанах) отримуючи білий твердий продукт (4г, 7,73ммоль), який розчиняли у ЕЮАс (ЗОмл) та далі охолоджували до 0 2С. Метансульфонову кислоту (2,35мл, 34,7бммоль) додавали та розчин перемішували при 09 протягом 15 хвилин далі при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш знов охолоджували до 02С та гасили 1095 Ма»СОз (Зб5Бмл) далі екстрагували ЕЮАс (ЗОмл).The named compound was obtained as follows. (K)-5,5-Dimethyl-thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1 (1.95 g, 7.47 mmol) was dissolved in EtOAc (25 ml) and cooled to 09C. Diphenylchlorophosphate (1.71 mL, 8.23 mmol) was added followed by TEA (1.14 mL, 8.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 09C for 1 hour and treated with (5)-Cyclohex-2-enylamine (0.8g, 8.23mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between 1N HCl (25ml) and EtOAc (30ml). The organic layer was washed with saturated MansSoO» brine, dried over sodium sulfate and concentrated to a yellow oil. The resulting oil v5 (2.54 g, 7.47 mmol) was dissolved in EtOAc (3 mL) and further cooled to 02C. Methanesulfonic acid (2.27mL, 33.62mmol) was added and the solution was stirred at 02C for 15 minutes then at room temperature for 4 hours. The mixture was again cooled to 09C and quenched with 1095 Ma»gSO»z (30ml) and then extracted with EtOAc (30ml). The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give a yellow oil 3. The resulting yellow oil (1.86g, 7.74mmol) was dissolved in EtOAc (77ml). BOC-ANRVA 4 85 (2.29g, 7, 7A4mmol), followed by NEW (1.03g, 7.74mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled to 020. OCC (1.60g, 7.74mmol) was added slowly as a solution in EtOAc (30ml). The mixture was allowed to gradually warm to room temperature and stirred overnight. OSI was removed by flash chromatography (3095 to 5095 EA in hexanes) to give a white solid (4 g, 7.73 mmol), which was dissolved in EtOAc (30 mL) and further cooled to 0 2 C. Methanesulfonic acid (2.35 mL, 34.7 mmol) ) was added and the solution was stirred at 09 for 15 minutes further at room temperature uri within 3 hours. The mixture was again cooled to 02C and quenched with 1095 Ma»CO3 (Zb5Bml) and then extracted with EtOAc (30ml).
Органічний шар промивали розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі отримуючи 75 матеріал, який перекристалізовували з суміші 6095 Е(ЮАс у гексанах отримуючи названу сполуку (2,4 І г, 80965) як білий твердий матеріал. "Н ЯМР(ІДМСО-йв): 5 8,21 (а, 9-81, М1Н), 7,31-7,17 (т, 5Н), 5,80 (а, 9-56, 1Н), 5,52-5,48 (т, 2Н), 5,30-525 (т, 2Н), 4,89 (в, 2Н), 4,26 (в, 1Н), 4,21-4,00 (т, ЗН), 3,15-2,70 (т, 2Н), 2,50-2,00 (т, 2Н), 2,00-1,00 (т, 4Н), 1,49 (в, ЗН), 1,31 (в, ЗН); Розраховано для Со22Наз4МаОзе: С, 63,28; Н, 7,48;The organic layer was washed with brine, dried with sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give 75 material, which was recrystallized from a mixture of 6095 E(UAs) in hexanes to give the named compound (2.4 I g, 80965) as a white solid. : 5 8.21 (a, 9-81, M1H), 7.31-7.17 (t, 5H), 5.80 (a, 9-56, 1H), 5.52-5.48 (t , 2H), 5.30-525 (t, 2H), 4.89 (in, 2H), 4.26 (in, 1H), 4.21-4.00 (t, ЗН), 3.15- 2.70 (t, 2H), 2.50-2.00 (t, 2H), 2.00-1.00 (t, 4H), 1.49 (in, ZN), 1.31 (in, ЗН); Calculated for Со22Наз4Маозе: C, 63.28; H, 7.48;
М, 10,06. Знайдено: С, 63,40; Н, 7,20; М, 9,98.M, 10.06. Found: C, 63.40; H, 7.20; M, 9.98.
Наступні аміни а-п синтезували вищенаведеними специфічними способами, використовуючи потрібні аміни. тн с сіни їде -оЯ дика сх янь ке пах сек с о НВ дж дае.The following amines a-p were synthesized by the above specific methods, using the required amines. tn s sini goes -oYa dika skhyan ke pah sek s o NV j dae.
ЕК ЛНН Й стеж: пед с в "ЯН яЯМР (ДМСО-йв): 5 8,36 ( 9-6,0, 1Н), 7,36-7,14 (т, 5Н), 5,70 (т, ІН), 5,34 (з Бг, 1), 5,12 (4, со 3-17,0, 1Н), 4,96-4,88 (т, ЗН), 4,34 (в, 1Н), 4,10 (а, 9-7,0, 1Н), 3,80-3,55 (т, 2Н), 3,06 (а, 9У-13,01Н), - 2,87 (ї, У-9,0, 1Н), 2,38 (ад, У-13,0, 10,0, 1Н), 1,52 (8, ЗН), 1,33 (8, ЗН). чо ї- м.EK LNN Y trace: ped s in "YAN yNMR (DMSO-yv): 5 8.36 ( 9-6.0, 1H), 7.36-7.14 (t, 5H), 5.70 (t, IN), 5.34 (with Bg, 1), 5.12 (4, so 3-17.0, 1H), 4.96-4.88 (t, ЗН), 4.34 (in, 1H) , 4.10 (a, 9-7.0, 1H), 3.80-3.55 (t, 2H), 3.06 (a, 9U-13.01H), - 2.87 (i, U -9.0, 1H), 2.38 (ad, U-13.0, 10.0, 1H), 1.52 (8, ZN), 1.33 (8, ZN).
Я що но. ч вити: се: сан вже НЯ з» У: т про ЗИ се ее ся ; м я ЕХ - їв -І шк санWhat am I? h vyti: se: san already NYA z" U: t about ZY se ee sia ; m I EH - ate -I shk san
Ж Ак с 7 ЗZh Ak with 7 Z
Р стрій й /Щ. н З й 9 в: ее й о З Ше іме)R stryj and /Shch. n Z and 9 in: ee and o Z She name)
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,69 (Б, 9-5,3, 1Н), 7,34-7,14 (т, 5Н), 5,34 (в Б, 1Н), 4,90 (в, 2Н), 4,29 (в, 1Н), во 4,08 (а, 9-7,0, 1Н), 3,90-3,70 (т, 2Н), 3,07 (9, 9-13,4, 2,5, ЗН), 2,96 (5 -2,6, 1Н), 2,88, (ааа, 9-98, 8,0, 2,8, 1Н), 2,37 (ад, 9У-13,2, 9,9, 1Н), 1,50 (5, ЗН), 1,32 (в, ЗН). б5TN NMR (DMSO-iv): 5 8.69 (B, 9-5.3, 1H), 7.34-7.14 (t, 5H), 5.34 (in B, 1H), 4.90 (in, 2H), 4.29 (in, 1H), in 4.08 (a, 9-7.0, 1H), 3.90-3.70 (t, 2H), 3.07 (9, 9-13.4, 2.5, ZN), 2.96 (5 -2.6, 1H), 2.88, (aa, 9-98, 8.0, 2.8, 1H), 2, 37 (ad, 9U-13.2, 9.9, 1H), 1.50 (5, ZN), 1.32 (in, ZN). b5
М ІM. I
70 Ма и "НЯМР (ДМСО-йв): 5 8,13 (5 9-5,4, 1Н), 7,35-7,15 (т, 5Н), 5,28 (4, 9-81, 1Н) 4,79 (т, 2Н), 4,27 (в, 1), 4,07 (5 9-7,1, 1Н), 3,10-2,71 (т, 4Н), 2,37 (ад, 9-132 9,9, 1Н), 1,49(5, ЗН), 1,34 (т, 2Н), 1,33 (в,70 Ma and NMR (DMSO-iv): 5 8.13 (5 9-5.4, 1H), 7.35-7.15 (t, 5H), 5.28 (4, 9-81, 1H ) 4.79 (t, 2H), 4.27 (v, 1), 4.07 (5 9-7.1, 1H), 3.10-2.71 (t, 4H), 2.37 ( ad, 9-132 9.9, 1H), 1.49(5, ЗН), 1.34 (t, 2H), 1.33 (in,
ЗН), 0,77 (6 9-74, ЗН). з Же /ZN), 0.77 (6 9-74, ZN). with the same /
Ел Й вихід: 8495; МО (АРСІ, п/з): 461, 463 (МАН) о "Й вай де їх 2 со шо й я: ПМ НЕ -El Y exit: 8495; MO (ARSI, p/z): 461, 463 (MAN) o "Y wai where are they 2 so what and I: PM NO -
Ме БІ Я є. кс я Дій. м ща з ШияMe BI I am. ks I Dey. m scha from Shiya
І с КК» ях Коти уI s KK» yah Koty u
Вихід: 9390; МО (АРСІ, пт/2): 464 (М.Н). 1694... це щі й «Output: 9390; MO (ARSI, pt/2): 464 (M.N). 1694... this is the same and "
І Ж зн вух за: ші ц зір ЗБиЙ КЕ, щи щи, пу х т ТІ я ік м ие ияи п соль ЩЕ НК ух ЖЕ, Іза я ще пт рн с ня -І Вихід: 8670; МО (АРСІ, т/2): 496 (М'нН).I Zn vuh za: shi c zir ZByY KE, shchi shchi, puh t TI i ik miie yayi p sol SCHE NK uh ZHE, Iza i still pt rn s nya -I Output: 8670; MO (ARSI, vol. 2): 496 (M'nN).
ВIN
- ет,- et,
Фо коса с й ч оинея ЯМ оснеоо ; Іі: 7 її Х скл се ти ее: кате ВЕ Веся йти йFo kosa s y ch oineya YAM osneoo ; Ii: 7 her X skl se ti ee: cate VE Vesya go and
Я й ек Ето МИ: ВТ о ті ше й шо й ле. й вихід: 8796 МО-АРСІ (т/гт): 458. о Синтез кінцевих продуктів загального типу 17 з 1ба-й,I and ek Here we are: VT o tishe and sho and le. and output: 8796 MO-ARSI (t/gt): 458. o Synthesis of final products of general type 17 from 1ba-y,
Загальні способи: бо Утворення аміду - До розчину кислоти аміну 16 та НОВТ у дихлорметані додавали ЕЮОС та розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в етилацетаті та невеликій порції води. Розчин промивали насиченим МНАСІ або 0,5Н НС! (2х), насиченим МансСоз (2х), розсолом (1х), сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Утворений залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі або препаративній ВЕРХ, отримуючи потрібний продукт. бо Утворення сечовини Мої - Відповідний амін та ізоціанат (1,1-1,2екв.) розчиняли у дихлорметані та перемішували при кімнатній температурі під азотом (1,5 години - протягом ночі). Розчинник далі видаляли у -БО0-General methods: for Formation of amide - To a solution of amine acid 16 and NOVT in dichloromethane was added ЕХОС and the solution was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate and a small portion of water. The solution was washed with saturated MNACI or 0.5N NS! (2x), saturated MansSoz (2x), brine (1x), dried with magnesium sulfate and concentrated in a vacuum. The resulting residue was subjected to flash chromatography on silica gel or preparative HPLC, obtaining the desired product. bo Formation of urea My - The corresponding amine and isocyanate (1.1-1.2 equiv.) were dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature under nitrogen (1.5 hours - overnight). The solvent was further removed in -BO0-
вакуумі та утворений залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі або препаративній ВЕРХ отримуючи потрібний продукт.vacuum and the resulting residue was subjected to flash chromatography on silica gel or preparative HPLC to give the desired product.
Утворення сечовини Ме2 - Відповідний амін розчиняли у дихлорметані та обробляли дмзопропілетиламіном (1,5екв.) та фосгеном (Текв. 2095 розчин у толуолі) при -782С. Утворений розчин гріли до кімнатної температури та обробляли аміном загальної структури 16. Утворений залишок піддавали флеш-хроматографи на силікагелі або препаративній ВЕРХ отримуючи потрібний продукт.Formation of urea Me2 - The corresponding amine was dissolved in dichloromethane and treated with dmisopropylethylamine (1.5 eq.) and phosgene (Teq. 2095 solution in toluene) at -782C. The resulting solution was warmed to room temperature and treated with an amine of general structure 16. The resulting residue was subjected to flash chromatography on silica gel or preparative HPLC, obtaining the desired product.
Специфічний Синтез СечовинSpecific Urea Synthesis
Приклад В1: 70... 3-(2-гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-піролідиніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4-карбоно вої кислоти 2-метил-бензиламідExample B1: 70... 3-(2-hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-pyrrolidinyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5-dimethyl-thiazolidine-4-carbon acid 2-methyl-benzylamide
МУ ДВ не сою нн ВН п и (К)-Піролідин-3-ол (0,21г, 2,40ммоль) розчиняли у висушеному СН»-Сі» (15мл) та охолоджували до -7892С під аргоном з магнітним перемішуванням. До цього розчину додавали днзопропілетиламін (0,6З3мл, З,бЗммоль), а потім фосген як 2095 розчин у толуолі (1,2мл, 2,40ммоль). Утворений жовтий розчин перемішували протягом 20 хвилин -782С, далі давали нагрітися до кімнатної температури. Розчин концентрували та знов розчиняли у висушеному СНоСі» (мл) та ТГФ (бмл). До цього додавали діїзопропілетиламін (0,3імл, 1,8їммоль), а потім. СМ 16с. Результат перемішували протягом 16 годин при 232С, далі розбавляли ЕЮАс (5Омл). Суміш промивали о послідовно 1095 лимонною кислотою (1х5Омл) насиченим МансСоО»з (І1х5Омл), НО (1х5Омл). Органіку сушили натрій сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (595 меон у ЕЮАс) отримуючи названу сполуку (0,12г, 1895) як білу піну.(K)-Pyrrolidin-3-ol (0.21 g, 2.40 mmol) was dissolved in dried CH»-Si» (15 ml) and cooled to -7892С under argon with magnetic stirring. To this solution was added d-isopropylethylamine (0.633ml, 3.bZmmol) followed by phosgene as a 2095 solution in toluene (1.2ml, 2.40mmol). The resulting yellow solution was stirred for 20 minutes at -782C, then allowed to warm to room temperature. The solution was concentrated and redissolved in dried CH2Cl2 (ml) and THF (bml). Diisopropylethylamine (0.3 ml, 1.8 mmol) was added to this, and then. CM 16 p. The result was stirred for 16 hours at 232C, then diluted with EtOAc (5 Oml). The mixture was washed successively at 1095 with citric acid (1x5Oml) saturated with MansSoO»z (11x5Oml), HO (1x5Oml). The organics were dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (595 meon in EtOAc) to give the title compound (0.12g, 1895) as a white foam.
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,38 (Б 9-5,7, 1Н), 7,34-7,09 (т, ТОН), 5,99 (й, 9-8,3, 1Н), 5,04 (а, 9У-9,5, 1Н), о дов (й, 0-95, 1Н), 4,49 (в, 1Н), 4,48-4,38 (т, ЗН), 4,22-3,83 (т, 4Н), 3,29-3,04 (т, ЗН), 2,77-2,70 (т, Ге) 2Н), 2,28 (8, ЗН), 1,52 (8, ЗН), 1,32 (в, ЗН), 1,82-1,69 (т, 2Н); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для СооНзаМ.О5ЗМа (Мама)! 577,2455, знайдено 577,2440. Розраховано для С 29НзвМаО55.2НЬО; С, 58,96; Н, 7,17; М, 9,48; 5, -- 5,43. Знайдено: С, 58,90; Н, 6,40; М, 9,23; 5, 5,24. ї-TN NMR (DMSO-yv): 5 8.38 (B 9-5.7, 1H), 7.34-7.09 (t, TON), 5.99 (y, 9-8.3, 1H) . 4.22-3.83 (t, 4H), 3.29-3.04 (t, ZN), 2.77-2.70 (t, He) 2H), 2.28 (8, ZN), 1.52 (8, ZN), 1.32 (in, ZN), 1.82-1.69 (t, 2H); MO-VR (ЕР) t/2, designed for SooNzaM.O5ZMa (Mama)! 577.2455, found 577.2440. Calculated for С 29НзвМаО55.2НЭО; C, 58.96; H, 7.17; M, 9.48; 5, -- 5.43. Found: C, 58.90; H, 6.40; M, 9.23; 5, 5,24. uh-
Наступні приклади отримували вищенаведеним відповідним специфічним способом, використовуючи м потрібний фрагмент РІ.The following examples were obtained by the above-mentioned appropriate specific method, using the desired PI fragment.
Приклад в2: ізоксазол-5-карбонової кислотиExample b2: isoxazole-5-carboxylic acid
Ц15,25)-1-бензил-3-(К)-5,5-диметил-4-42-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-З-іл)-2-гідрокси-З-оксо-пропіл)-амід пра в с ве вї Я ту ле ук и» БЕ Мк ннні ке щи одн неое орда ся я шррке М тн й се с см ш І сх щ 45 хо Мо ВИ сь а:C15,25)-1-benzyl-3-(K)-5,5-dimethyl-4-42-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide pra in s ve vi Ya tu le uk y" BE Mk nnni ke schi one neoe orda sya i shrrke M tn y se s sm sh I skh sh 45 ho Mo VI s a:
Білий твердий продукт темп.пл.-82-842С, ІЧ (чистий, см") 3313, 2967, 1656, 1538, 1454, 1372, 1283, 1211, це. 1108, 916. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,91 (4, 9-86, 1Н), 8,67 (а, 9-2,0, 1), 8,35 (ф 9-5,0, 1Н), 7,31-7,08 (т, - он), 7,03 (а, 9-2,0, 1Н), 5,63 (а, 9У-6,9, 1Н), 5,02 (90, 2-86, 1Н), 4,97 (а, 2-8,6, 1Н), 4,60-4,30 (т, 4Н), со 50 4,14-4,00 (т, 1Н), 2,90-2,75 (т, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,28 (5, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано дляWhite solid product, mp -82-842С, IR (pure, cm") 3313, 2967, 1656, 1538, 1454, 1372, 1283, 1211, c. 1108, 916. "H NMR (DMSO-iv): 5 8.91 (4, 9-86, 1H), 8.67 (а, 9-2.0, 1), 8.35 (ф 9-5.0, 1H), 7.31-7.08 (t, - on), 7.03 (a, 9-2.0, 1H), 5.63 (a, 9U-6.9, 1H), 5.02 (90, 2-86, 1H), 4.97 (a, 2-8.6, 1H), 4.60-4.30 (t, 4H), so 50 4.14-4.00 (t, 1H), 2.90-2.75 (t, 2H), 2.23 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.28 (5, ЗН); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for
СовНз2МаО5ЗМа (МеМа)" 559,1986, знайдено 559,1994; Розраховано для С о8Нз2М4О55.0,5Н.О; С, 61,63; Н, «2 6,10; М, 10,27. Знайдено: С, 61,40; Н, 5,91; М, 9,97.SovNz2MaO5ZMa (MeMa)" 559.1986, found 559.1994; Calculated for Со8Нз2М4О55.0.5Н.О; С, 61.63; Н, «2 6.10; M, 10.27. Found: С, 61 ,40; H, 5.91; M, 9.97.
Приклад в: ізоксазол-З-карбонової кислоти 415,25)-1-бензил-3-Ї(К)-5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амідExample c: isoxazole-3-carboxylic acid 415,25)-1-benzyl-3-Y(K)-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2- hydroxy-3-oxo-propyl)-amide
Ще свй ЗЕ же ее яI still have ZE same ee
Нео вн в ду у Аж ОК ТЯ - МИ ВЕ х йо снNeo wn v du u Azh OK TYA - WE VE h yo sn
Білий твердий продукт: ІЧ (чистий, см") 3436, 1643, 1537, 1425, 1378; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 9,03 (в, 1Н), 8,66 (а, 9-8,7, 1Н), 8,32 (Б 9-5,3,1Н), 7,30-7,11 (т, 9Н), 6,79 (в, 1Н), 5,67 (а, 9-6,8, 1Н), 4,97 (в, 2Н), бо 4,47-4,32 (т, 4Н), 4,09 (аа, 9- 5,0, 5,0, 1Н), 2,84 (т, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (т, ЗН); МО-ВРWhite solid product: IR (pure, cm") 3436, 1643, 1537, 1425, 1378; "H NMR (DMSO-α): 5 9.03 (in, 1H), 8.66 (a, 9-8, 7, 1H), 8.32 (B 9-5,3,1H), 7.30-7.11 (t, 9H), 6.79 (c, 1H), 5.67 (a, 9-6 ... 84 (t, 2H), 2.24 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.34 (t, ЗН); MO-VR
(ЕРЕ) т/2, розраховано для СозНаз»2МаО5ЗМа (М--Ма)" 559,1986, знайдено 559,1980.(ЕРЕ) t/2, calculated for SozNaz»2МаО5ЗМа (М--Ма)" 559.1986, found 559.1980.
Приклад ва: 5-Хлор-ізоксазол-3-карбонової кислотиExample: 5-Chloro-isoxazole-3-carboxylic acid
Ц15,25)-1-бензил-3-((К)-5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-З-іл)|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амідC15,25)-1-benzyl-3-((K)-5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl)|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide
ПД. - Ей б «ЕЕ щ ура пикенея оче М се ЧеPD. - Hey b "EE sh ura pikeneya oche M se Che
Білий твердий продукт: ІЧ (чистий, см") 3320, 2969, 1657, 1547, 1434, 1372, 1266: "Н ЯМР (ДМСО-йав): 6 8,74 (04, 9-8,2, 1), 8,29 (Б 9-5,5, 1Н), 7,28-7,08 (т, 9Н), 6,90 (в, 1Н), 5,72 (й, 9-71, 1Н), 4,96 (в, 2Н), 4,44 75 (т, ЗН), 4,32 (аа, 2-15,2, 6,0, 1Н), 4,09 (да, 9д- 15,2, 4,6, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 2,83 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,33 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для СовНзіМО55СІМа (МаМа)" 593,1596, знайдено 593,1569.White solid: IR (neat, cm") 3320, 2969, 1657, 1547, 1434, 1372, 1266: "H NMR (DMSO-yv): 6 8.74 (04, 9-8.2, 1), 8.29 (B 9-5.5, 1H), 7.28-7.08 (t, 9H), 6.90 (c, 1H), 5.72 (y, 9-71, 1H), 4 ... .6, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.83 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.33 (in, ЗН); MO-VR (ERE) t/2, calculated for SovNziMO55SIM (MaMa)" 593.1596, found 593.1569.
Приклад В5: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-4-феніл-3-((1-тіофен-2-іл-метаноїл)-аміно|-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбон ової кислоти 2-метил-бензиламідExample B5: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((1-thiophen-2-yl-methanoyl)-amino|-butanoyl)-5,5-dimethyl- thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
Я Кен и ще ШК й ДН тане м нн ниI'm Ken and also SHK and DN thane mnnny
Ще М и нан ЩІ Й оAlso M i nan SCHI Y o
Білий твердий продукт: темп.пл.-98-1012С; ІЧ (чистий, см") 3416, 1644, 1538, 1455, 1372, 1291, 1107; "Н ЯМР о (ДМСО-4в): 5 8,56 (а, 9-8,0, 1), 8,38 (ї 0-48, МН), 7,85 (а, 9-3,5,1Н), 7,69 (а, 0-48, 1Н), 7,36-7,08 (т, ТОН), 5,38 (й, 9-72, 1Н), 510 (94, 9-8,8, М1Н), 4,98 (й, 9-8,8, 1Н), 4,54-4,20 (т, 5Н), 2,90-2,70 (т, 00 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С 259НазіМ3О4ЗоМа (МеМа) "пе 574,1805, знайдено 574,1818; Розраховано для С 29На33М5О452-0,75Н20: С, 61,62; Н, 6,15; М, 7,43. Знайдено:White solid product: temperature pl.-98-1012C; IR (pure, cm") 3416, 1644, 1538, 1455, 1372, 1291, 1107; "H NMR o (DMSO-4v): 5 8.56 (a, 9-8.0, 1), 8.38 (i 0-48, МН), 7.85 (а, 9-3.5.1Н), 7.69 (а, 0-48, 1Н), 7.36-7.08 (t, TON), 5.38 (y, 9-72, 1H), 510 (94, 9-8.8, M1H), 4.98 (y, 9-8.8, 1H), 4.54-4.20 (t , 5H), 2.90-2.70 (t, 00 2H), 2.25 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.34 (in, ЗН); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for C 259NaziM3O4ZoMa (MeMa) "pe 574.1805, found 574.1818; Calculated for C 29Na33M5O452-0.75Н20: C, 61.62; H, 6.15; M , 7.43 Found:
С, 61,31; Н, 5,97; М 7,28. -C, 61.31; H, 5.97; M 7.28. -
Приклад В6: ч- (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-4-феніл-3-|(1-тіофен-3-іл-метаноїл)-аміно)-бутаноїл)-5-диметилтіазолідин-4-карбоново ї кислоти 2-метил-бензиламід - ІН ша -Example B6: h-(k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-|(1-thiophen-3-yl-methanol)-amino)-butanoyl)-5-dimethylthiazolidine- 4-carboxylic acids 2-methyl-benzylamide - IN sha -
ЖИ у я НЕ -еI don't have it
Б ря нен я сяк НЕК осі Ной АКЕ,Brya nen I syak NEK osi Noi AKE,
М АВ с: й -І Білий твердий продукт: темп.пл.-98-10092; ІЧ (чистий, см") 3312, 3086, 2966, 1644, 1538, 1455, 1372, - 1286, 1109; "НЯМР (ДМСО-йв): 5 8,42-8,34 (а, 2Н), 8,14 (т, 1Н), 7,54-7,06 (т, 11Н), 5,74 (4, 9-93, 1Н), 5,35 (а, 9-68, 1Н), 4,99 (й, 2-9,3, 1), 4,53 (й, 9-3,0, 1), 4,50 (5, 1Н), 4,42 (да, 0-15,0, 7,0, 1Н), - 4,40-4,30 (т, 1), 4,15 (да, 90-15,0, 5,0, 1Н), 2,90-2,70 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); о 20 МОо-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С 29НаззМ3О0452Ма (Мема)у" 574,1805, знайдено 574,1789; Розраховано для СооНаззМ3О452-1Н20: С, 61,14; Н, 6,19; М, 7,38. Знайдено: С, 60,74; Н, 5,90; М, 7,15. «2 Приклад В7: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-4-феніл-3-4(5)-1-тетрагідро-фуран-2-іл-метаноїл)-аміно|-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазо лідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід 29 ех Яя й си іФ) вто кю Що я Я і-й ве «вк си на ння Й дей бо з С тв Ше що за й НЕ: зе о З) НЕ Не ни ЩЕ тя Я 5 одне ск Сет ВДМ AV с: и -И White solid product: temperature pl.-98-10092; IR (pure, cm") 3312, 3086, 2966, 1644, 1538, 1455, 1372, - 1286, 1109; "NMR (DMSO-iv): 5 8.42-8.34 (a, 2H), 8, 14 (t, 1H), 7.54-7.06 (t, 11H), 5.74 (4, 9-93, 1H), 5.35 (a, 9-68, 1H), 4.99 ( y, 2-9.3, 1), 4.53 (y, 9-3.0, 1), 4.50 (5, 1H), 4.42 (da, 0-15.0, 7.0 , 1H), - 4.40-4.30 (t, 1), 4.15 (yes, 90-15.0, 5.0, 1H), 2.90-2.70 (t, 2H), 2.26 (in, ZN), 1.50 (in, ZN), 1.35 (in, ZN); at 20 MOo-BP (ERE) t/2, calculated for C 29NazzM3O0452Ma (Mema)u" 574.1805, found 574.1789; Calculated for SooNazzM3O452-1H20: C, 61.14; H, 6.19; M, 7.38. Found: C, 60.74; H, 5.90; M, 7.15. "2 Example B7: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-4-phenyl-3 -4(5)-1-tetrahydro-furan-2-yl-methanoyl)-amino|-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 29 ex Yaya and sy iF) tu kyu What I I i-y ve "vk si na nia Y dey bo with S tv She what for and NO: ze o Z) NO No ni SCHE tia I 5 one sk Set VD
Білий твердий продукт: темп.пл.-82-842С, ІЧ (чистий, см"") 3314, 2969, 3651, 1531, 1456, 1372, 1109, 1071; "НWhite solid product: temp.pl.-82-842C, IR (pure, cm") 3314, 2969, 3651, 1531, 1456, 1372, 1109, 1071; "N
ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,35 (ф 9-6,0, 1Н), 7,60 (а, 9-9,2, 1Н), 7,31-7,09 (т, 9Н), 5,45 (а, 9-6,8, 1Н), 4,97 (а, бо 3-9,5, 1Н), 4,93 (а, 9-9,5, 1Н), 4,46 (в, 1Н), 4,41-4,07 (т, 4Н), 3,77-3,65 (т, ЗН), 2,78-2,64 (т, 2Н), 2,26NMR (DMSO-α): δ 8.35 (f 9-6.0, 1H), 7.60 (α, 9-9.2, 1H), 7.31-7.09 (t, 9H), 5.45 (a, 9-6.8, 1H), 4.97 (a, bo 3-9.5, 1H), 4.93 (a, 9-9.5, 1H), 4.46 ( c, 1H), 4.41-4.07 (t, 4H), 3.77-3.65 (t, ЗН), 2.78-2.64 (t, 2H), 2.26
(5, ЗН), 2,00-1,80 (т, 1Н), 1,60 (т, 71Н), 1,49 (в, ЗН), 1,44-1,38 (т, 2Н), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) ті/». розраховано для С2оНаз7МаОБОЗМа (МаеМа)" 562,2346, знайдено 562,2345; Розраховано для С»29На7МаО55.0.1Н20:(5, ЗН), 2.00-1.80 (t, 1Н), 1.60 (t, 71Н), 1.49 (в, ЗН), 1.44-1.38 (t, 2Н), 1.34 (in, ZN); MO-VR (ERE) those/". calculated for С2оНаз7МаОБОЗМа (МаеМа)" 562.2346, found 562.2345; Calculated for С»29На7МаО55.0.1Н20:
С, 63,48; Н, 6,98; М, 7,66. Знайдено: С. 63,61; Н, 6,85; М, 7,58.C, 63.48; H, 6.98; M, 7.66. Found: P. 63,61; H, 6.85; M, 7.58.
Приклад В8: 3-(2-гідрокси-3-11-(3-гідрокси-піролідиніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4-карбоно вої кислоти 2-метил-бензиламід 2 лк ко Я 70 шоу уки у сяваи ЩЕ ОО їх о: З ще Кене сни Й ВИН зе. с В ЩЕ ЩЕ ев я йExample B8: 3-(2-hydroxy-3-11-(3-hydroxy-pyrrolidinyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl- benzylamide 2 lk ko Ya 70 show uki u syavay STILL OO ih o: Z still Kene sny Y VYN ze. s W SCHE SCHE ev i y
Й ен т ЧЕY en t CHE
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,38 (Б 9-5,5, 1Н), 7,34-7,09 (т, ТОН), 5,99 (й, 9-82, 1Н), 5,04 (9, 9-95, 1Н), 4,96 (а, 9-9,5, 1Н), 4,49 (в, 1Н), 4,48-4,38 (т, ЗН), 4,35-4,16 (т, ЗН), 4,00 (т, 1), 3,29-3,04 (т, ЗН), 2,718-2,70 (т, 2Н), 2,28 (8, ЗН), 1,83-1,65 (т, 2Н), 1,52 (в, ЗН), 1,36 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/». розраховано дляTN NMR (DMSO-yv): 5 8.38 (B 9-5.5, 1H), 7.34-7.09 (t, TON), 5.99 (y, 9-82, 1H), 5 .04 (9, 9-95, 1H), 4.96 (a, 9-9.5, 1H), 4.49 (c, 1H), 4.48-4.38 (t, ЗН), 4 ,35-4.16 (t, ЗН), 4.00 (t, 1), 3.29-3.04 (t, ЗН), 2.718-2.70 (t, 2Н), 2.28 (8 , ZN), 1.83-1.65 (t, 2Н), 1.52 (in, ZN), 1.36 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/". calculated for
СооНазвМаО5ЗМа (МаМа)" 577,2455, знайдено 577,2473; Розраховано для С »29НзвМаО55-2Н20: С, 58,96; М, 9,48.SooNazvMaO5ZMa (MaMa)" 577.2455, found 577.2473; Calculated for C »29NzvMaO55-2H20: C, 58.96; M, 9.48.
УIN
Знайдено: С, 58,68; М, 9,11.Found: C, 58.68; M, 9,11.
Приклад 89: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-4-феніл-3-((К)-3-тетрагідро-фуран-2-іл-метаноїл)-аміно|-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазол ідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід сч 2 М: оExample 89: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((K)-3-tetrahydro-furan-2-yl-methanol)-amino|-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 2 M: o
Я; «-I; "-
Білий твердий продукт: ІЧ (чистий, см") 3324, 2959, 2873. 1724, 1651, 1526, 1455, 1372, 1289, 1073; "Н ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,35 (5 9-4,9, 1Н), 7,77 (а, 9-8,9, 1Н), 7,52-7,09 (т, ОУН), 5,51 (9, 9-6,6, 1Н), 4,97-4,89 (т, ї- 2Н), 4,52-3,66 (т, 8Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,99-1,63 (т, 4Н), 1,48 (в, ЗН), 1,33 (в, ЗН); МО-ВР їм- (ЕРЕ) т/2, розраховано для С 29НаМз3О5ЗМа (МаМа)" 562,2346, знайдено 562,2366. Розраховано дляWhite solid: IR (neat, cm") 3324, 2959, 2873. 1724, 1651, 1526, 1455, 1372, 1289, 1073; "H NMR (DMSO-α): 5 8.35 (5 9-4, 9, 1H), 7.77 (a, 9-8.9, 1H), 7.52-7.09 (t, OUN), 5.51 (9, 9-6.6, 1H), 4, 97-4.89 (t, i- 2H), 4.52-3.66 (t, 8H), 2.90-2.60 (t, 2H), 2.25 (v, ЗН), 1, 99-1.63 (t, 4H), 1.48 (in, ZN), 1.33 (in, ZN); MO-VR im- (ERE) t/2, calculated for C 29NaMz3O5ZMa (MaMa)" 562.2346, found 562.2366. Calculated for
СооНа;МаО5з-0,25Н20: С, 64,01; Н, 6,95; М, 7,72. Знайдено: С, 64,20; Н, 6,90; М, 7,82.SooNa; MaO5z-0.25H20: C, 64.01; H, 6.95; M, 7.72. Found: C, 64.20; H, 6.90; M, 7.82.
Приклад вто: 3,5-Диметил-ізоксазол-4-карбонової Кислоти «Example of Tue: 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid "
Ц15,25)-1-бензил-3-((К)-5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-З-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід ря в) нд винний лек ц ХЕ Ж. «жк БЖ , хв ре квот ке ЕН КАВИC15,25)-1-benzyl-3-((K)-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)- amidrya v) nd wine lecture ХЭ Х.
Ш- Вихід: 9296. 1ЛН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв): 6 8,38 (ї, 1Н), 8,13 (й, 1Н), 7,04-7,35 (т, ТОН), 5,52 (а, 1Н), - 5,09 (0, 1), 5,0 (9, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,5 (в, 1Н), 448 15 (т, 2Н), 4,17 (аа, тн) 2,87 (аа, тн), 2,7 (а, со 50 ЛН), 2,26 (в, 6Н), 2,09 (в, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 1,35 (з, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3313, 1643, 1521, 743; МС (АРСІ, т/г). 565 (МАН), 519,265;. СзоНазвМаО55.0,69Н20. Розраховано С, 62,43; Н, 6,53; М, 9,71, Виявлено: С, 63,81; Н, «2 6,43; М, 9,92; ВЕРХ: КІ (хвилин.) 20,167; Чистота:. 9890.Sh- Output: 9296. 1LH-NMR (400 MHz, DMSO-ydv): 6 8.38 (i, 1H), 8.13 (i, 1H), 7.04-7.35 (t, TON), 5 .52 (a, 1H), - 5.09 (0, 1), 5.0 (9, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.5 (c, 1H), 448 15 (t, 2H), 4.17 (aa, tn) 2.87 (aa, tn), 2.7 (a, so 50 LN), 2.26 (c, 6H), 2.09 (c, ЗН), 1 .52 (in, ZN), 1.35 (with, ZN); IR (KVg in cm): 3313, 1643, 1521, 743; MS (ARSI, t/g). 565 (MAN), 519.265; 53; M, 9.71, Found: C, 63.81; H, "2 6.43; M, 9.92; TOP: CI (min.) 20.167; Purity: 9890.
Приклад В11: 2,4-Диметил-тіазол-5-карбонової Кислоти (1-бензил-3-(5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл)-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід дк а я о ях Я Й 0 со "же ще ще не рен В т ря З ТОЖ: ствExample B11: 2,4-Dimethyl-thiazole-5-carboxylic acid (1-benzyl-3-(5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl)-2-hydroxy- 3-oxo-propyl)-amide dk a i o yah I Y 0 so "same not yet ren V trya Z TOZ: stv
Вихід 8095, 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 5 8,35 (Б 1Н), 3,14 (а, 1Н), 7,0-7,35 (т, 10Н), 5,48 (а, 1нН) 5,04 (д, 1), 5,0 (а, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,4 (в, 1Н), 4,35 (т, 2Н) 4,14 (аа, ІЄ), 2,78 (8, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 2,30 65 (в, ЗН), 2,26 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3310, 1641, 1534, 743; МС (АРСІ т/лг): 531 (Манн), 317, 265,259; СзоНзвМАаО452,0,39 НьО. Розраховано С, 61,30; Н, 6,31; М, 9,53. Виявлено С, 62,04; Н, 6,25; М,Yield 8095, 1H-NMR (400MHz, DMSO-av): 5 8.35 (B 1H), 3.14 (a, 1H), 7.0-7.35 (t, 10H), 5.48 (a , 1nH) 5.04 (d, 1), 5.0 (a, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.4 (c, 1H), 4.35 (t, 2H) 4.14 (аа, ИЕ), 2.78 (8, 2Н), 2.57 (в, ЗН), 2.30 65 (в, ЗН), 2.26 (в, ЗН), 1.48 (в, ЗН ), 1.35 (in, ZN); IR (KVg in cm"): 3310, 1641, 1534, 743; MS (ARSI t/lg): 531 (Mann), 317, 265.259; SzoNzvMAaO452.0.39 NhO. Calculated C, 61.30; H, 6 ,31; M, 9.53. C, 62.04; H, 6.25; M,
9,65; ВЕРХ КІ (хвилин.) 19,613; Чистота: 98905.9.65; TOP OF KI (min.) 19,613; Purity: 98905.
Приклад В12: (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(1-метил-1Н-пірол-2-карбоніл)-аміно|-4-феніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазолідин-4-кар бонової кислоти 2-метил-бензиламід вині їйExample B12: (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-amino|-4-phenyl-butyryl)-5,5-dimethyl-thiazolidine -4-carbonic acid 2-methyl-benzylamide is responsible for it
З ЗЕ а з 0 знай кош и ня, 2 ит КХ ее жк Ні зе ра че с З Бк К р ртZ ZE a z 0 kno ki nya, 2 it KH ee zhk Ni zer ra che s Z Bk K r rt
Вихід 8295; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 8,35 (ї, 1), 7,91 (9, 1), 7,35-7,04 (т, 7ОН), 6,78 (з, 2Н), 75 5,96 (в, 1Н), 5,35 (а, 1), 5,13 (в, 1Н), 5,0 (й, 1Н), 4,48 (в, 2Н), 4,38 (ад, 1), 4,30 (т, 1Н), 4,13 (аа, 1Н), 3,7 (в, ЗН) 2,8 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); ІЧ (Е"- 1): 3324, 1639, 1538, 735;Output 8295; "H-NMR (400MHz, DMSO-av): 8.35 (i, 1), 7.91 (9, 1), 7.35-7.04 (t, 7OH), 6.78 (z, 2H ), 75 5.96 (c, 1H), 5.35 (a, 1), 5.13 (c, 1H), 5.0 (y, 1H), 4.48 (c, 2H), 4, 38 (ad, 1), 4.30 (t, 1H), 4.13 (aa, 1H), 3.7 (c, ЗН) 2.8 (t, 2H), 2.26 (c, ЗН) , 1.52 (in, ZN), 1.35 (in, ZN); IR (E"- 1): 3324, 1639, 1538, 735;
МС (АРСІ, т/г2): 549 (МН), 503, 382, 285, СзоНзеМаО,51 2,44Н2О. Розраховано С, 60,80; Н, 6,95; М, 9,45.MS (ARSI, t/g2): 549 (MH), 503, 382, 285, SzoNzeMaO,51 2.44H2O. Calculated C, 60.80; H, 6.95; M, 9.45.
Виявлено С, 65,67; Н, 6,61; М, 10,21; ВЕРХ КІ (хвилин.) 20,745; Чистота: 100905.It was found C, 65.67; H, 6.61; M, 10.21; TOP OF KI (min.) 20.745; Purity: 100905.
Приклад В13: 20. (К)-3-Ц425,35)-3-(1,5-Диметил-1Н-піразол-4-карбонілі-аміно|-2-гідрокси-4-феніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазоліди н-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід се тк: г ШК ШЕ каре щі з ща ТЩ З ше Й оре (8)Example B13: 20. (K)-3-C425,35)-3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl-amino|-2-hydroxy-4-phenyl-butyryl)-5,5 -dimethyl-thiazolides of n-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide se tk: g ShK SHE kare shchi z shcha TSH Z she J ore (8)
Без тайни СУК кв н зве ря ее ЯК Її. «Бр ОО сонне СТ Ноти й сей З іч й, КИ А М шкіWithout the secret of SUK kv n beast ee AS Her. "Br OO sonne ST Noty y sey Z ich y, KY A M shki
КЕ Це ча Ж ав)KE This cha Z av)
Вихід 6895, "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 5 8,30 (Б МН) 7,83 (9, 1), 7,31-7,04 (т, ТОН), 6,30 (в, 1Н), со 5,48 (й, 1Н), 4,92 (в, 2Н), 4,30-4,48 (т, 4Н), 4,17 (да, 1), 3,7 (в, ЗН), 2,74 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,30 (8,3Н), ІЧ (КВг у см") 3313, 1645 1532, 744; МС (АРСІ, т/2): 564 (Ман), 300272; 7Output 6895, "H-NMR (400 MHz, DMSO-dv): 5 8.30 (B MH) 7.83 (9, 1), 7.31-7.04 (t, TON), 6.30 (in , 1H), so 5.48 (y, 1H), 4.92 (in, 2H), 4.30-4.48 (t, 4H), 4.17 (da, 1), 3.7 (in , ZN), 2.74 (t, 2Н), 2.26 (v, ZN), 2.18 (5, ZN), 1.48 (5, ZN), 1.30 (8.3Н), IR (KVh in cm") 3313, 1645 1532, 744; MS (ARSI, vol. 2): 564 (Man), 300272; 7
СаонНа;М5О451-0,5Н20. Розраховано: С, 62,86; Н, 6,69; М, 12,22. Виявлено: С, 63,92; Н, 6,62; М, 12,42: ВЕРХ їм-SaonNa; М5О451-0.5Н20. Calculated: C, 62.86; H, 6.69; M, 12,22. Found: C, 63.92; H, 6.62; M, 12.42: HEV to them-
ЕІ (хвилин.) 19,724; Чистота: 100905.EI (minutes) 19,724; Purity: 100905.
Приклад В14: - 3-Ц1)-3-(5-Хлор-13-диметил-1Н-піразол-4-карбоніл)-аміно|-2-гідрокси-4-фуніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазолідин -4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід г « ше й 2 2-3 КЕ Я як й кра ч х порі ди ак М кіт НІ В т и т гу і Сак і т "Я ня ЕЕ Я да іх ій й БеExample B14: - 3-C1)-3-(5-Chloro-13-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino|-2-hydroxy-4-funyl-butyryl)-5,5-dimethyl-thiazolidine -4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamid g « she y 2 2-3 KE I as y krach x poridi ak M kit NI V t i t gu i Sak i t "I nya EE I da ikh iy y Be
Бо Я І ОВНА В ке ше і Вихід 9295 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 8,35, (Б 1), 7,74 (а, 1Н), 7,30-7,0 (т, ТОН), 5,44 (а, тн), -І 4,96 (а, 2Н), 448 (т, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,13 (да, 1), 2 74 (т, 2Н), 2,22 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 1,48 (в, - ЗН), 1,26 (в, ЗН), ІЧ (КВг у см"): 3438, 3313, 1693, 1649, 1513, 1372, 754; МС (АРСІ, т/2): 598 (М.Н) 334276, 174; СЗ3ОНЗбМ50451С11,0,17 НоО. Розраховано: С, 59,93; Н, 6,09; МІ 1,65. Виявлено: С, 60,24; Н, 6,07; М, (ее) 11,71. ВЕРХ: КІ (хвилин.) 19,829; Чистота: 10905. о Приклад В15: 2-Аміно-4-метил-тіазол-5-карбонової кислотиBo I I OVNA In keshe and Output 9295 1H-NMR (400 MHz, DMSO-iv): 5 8.35, (B 1), 7.74 (a, 1H), 7.30-7.0 (t, TON), 5.44 (a, tn), -I 4.96 (a, 2H), 448 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.13 (da, 1), 2 74 (t, 2H), 2.22 (in, ZN), 2.09 (in, ZN), 1.48 (in, - ZN), 1.26 (in, ZN), IR (KVh in cm") : 3438, 3313, 1693, 1649, 1513, 1372, 754; MS (ARSI, t/2): 598 (M.N) 334276, 174; СЗ3ОНЗбМ50451С11.0.17 NoО. Calculated: С, 59.93; H , 6.09; MI 1.65. Found: C, 60.24; H, 6.07; M, (ee) 11.71. TOP: CI (min.) 19.829; Purity: 10905. o Example B15: 2-Amino-4-methyl-thiazole-5-carboxylic acid
Ц5)-1-бензил-3-(5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід й.C5)-1-benzyl-3-(5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide and
ГФ) Ку. в я й; и й п сте а НЕ іі ка Ясне де Ме і р ДИ; ці з Я в ант ой перш я їх зал ї 60 дня і Ше тика й тла яGF) Ku. in i and; i y p ste a NE ii ka Yasne de Me i r DY; these with I in ant oi before I them hall i 60 days and She tyka and tla i
Вихід: 4296 "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 5 8,48 (ге, 1Н), 8,35 (біс, 1Н), 7,44 (й, 1Н), 7,35-7,04 (т, 9Н), 6,91 (в, 1Н), 5,37 (й, 1), 4,96 (ад, 2Н), 4,48-4,0 (т, 5Н), 2,96 (т, 2Н), 2,22 (2, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 1,48 бо (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3307, 1625, 1495; МС (АРСІ, т/2): 582 (М.Н), 442, 318; С29Н35М50452С11. -Б4-Yield: 4296 "H-NMR (400 MHz, DMSO-av): δ 8.48 (he, 1H), 8.35 (bis, 1H), 7.44 (j, 1H), 7.35-7.04 (t, 9H), 6.91 (c, 1H), 5.37 (j, 1), 4.96 (ad, 2H), 4.48-4.0 (t, 5H), 2.96 ( t, 2H), 2.22 (2, ZN), 2.13 (in, ZN), 1.48 bo (in, ZN), 1.30 (in, ZN); IR (KVh in cm"): 3307, 1625, 1495; MS (ARSI, vol. 2): 582 (M.N), 442, 318; С29Н35М50452С11. -B4-
Розраховано: С, 60,13; Н, 6,5; М, 10,82. Виявлено: С, 59,87; Н, 6,06; М, 12,04; ВЕРХ: КІ (хвилин) 17,981;Calculated: C, 60.13; H, 6.5; M, 10.82. Found: C, 59.87; H, 6.06; M, 12.04; TOP: CI (minutes) 17.981;
Чистота: 98905.Purity: 98905.
Приклад В16; 3-(2-Гідрокси-3--2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил/|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбоновоїExample B16; 3-(2-Hydroxy-3--2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl/|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carbon
КИСЛОТИ 2-метил-бензиламід ж онееяACIDS 2-methyl-benzylamide and oneea
КЕ Ж ше З: СЯ: ИЙ: М; Я тю Качки РЕК В окрас Б си ККKE Ш ше Z: SYA: IY: M; I tyu Ducks REK In color B si KK
МК що ГЕ тMK that GE t
Вихід: 7696; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 8,31 (5 1), 8,22 (а, 1), 7,32-7,04 (т, 13Н), 5,48 (а, 1Н), 75: 5,13 (а, 1), 5,0 (й, ОН), 4,48 (з, 2Н), 4,38 (аа, 2Н), 4,09 (да, тн), 2,83 (й, 1), 2,70 (5 1), 2,26 (в,Output: 7696; "H-NMR (400 MHz, DMSO-iv): 5 8.31 (5 1), 8.22 (a, 1), 7.32-7.04 (t, 13H), 5.48 (a, 1H ), 75: 5.13 (a, 1), 5.0 (y, OH), 4.48 (z, 2H), 4.38 (aa, 2H), 4.09 (da, tn), 2 .83 (y, 1), 2.70 (5 1), 2.26 (in,
ЗН), 2,01 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,33 (в, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3309, 3641, 1520, 742: МС (АРСІ, т/лх): 560 (МН), 514,296, 265: С32Н37М30451.0,64Н5О Розраховано: С, 67,40; Н, 6,59; М, 7,37, Виявлено: С, 68,79; Н, 6,49;ZN), 2.01 (in, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.33 (in, ZN); IR (KVg in cm"): 3309, 3641, 1520, 742: MS (ARSI, t/lx): 560 (MH), 514.296, 265: С32Н37М30451.0.64Н5О Calculated: С, 67.40; Н, 6 ,59; M, 7.37, Found: C, 68.79; H, 6.49;
М, 7,52; ВЕРХ: КІ (хвилин.) 21,024; Чистота: 98905.M, 7.52; TOP: CI (min.) 21.024; Purity: 98905.
Приклад В17: 3-І3--23-Диметил-бензоїламіно)-2-гідрокси-4-феніл-бутирил|-5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід я що я З сіExample B17: 3-I3--23-Dimethyl-benzoylamino)-2-hydroxy-4-phenyl-butyryl|-5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
Ж же ЩЕ сх. Я і І "М 7 Я ос бо нн и яшнниН 1ан МЕЕЯ оWell, SHE STILL I and I "M 7 I os bo nn and yashnnyN 1an MEEYA o
ОВ Що а Сади ШЕOV What about Sady SHE
БЕ Ее 7BE Ee 7
Вихід: 7296; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-айв): 5 8,33 (, 1), 8,22 (а, 1), 7,35-6,83 (т, 128), 5,48 (а, 1), Ф 5,713 (а, 1), 5,04 (а, їн), 4,48-4,30 (т, 4Н), 4,09 (аа, 1н), 2,84 (й, 1), 2,70 (6 тн), 2,26 (в, ЗН), 2,17 со (в, ЗН), 1,87 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН); ІЧ (КВг, см"): 3307, 1640, 1515, 743; МС (АРСІ, т/г): 574 (МН), 528, 310, 265; СЗ3З3НЗОМ30451. 0,54Н2О Розраховано: С, 68,05; Н, 6,76; М, 7,21. Виявлено: С, 69,20; Н, 6,76; --Output: 7296; "H-NMR (400 MHz, DMSO-IV): 5 8.33 (, 1), 8.22 (a, 1), 7.35-6.83 (t, 128), 5.48 (a, 1 ), F 5.713 (a, 1), 5.04 (a, yin), 4.48-4.30 (t, 4H), 4.09 (aa, 1n), 2.84 (y, 1), 2.70 (6 tons), 2.26 (in, ZN), 2.17 so (in, ZN), 1.87 (in, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.30 (in , ZN); IR (KVh, cm"): 3307, 1640, 1515, 743; MS (ARSI, t/y): 574 (MN), 528, 310, 265; SZ3Z3NZOM30451. 0.54Н2О Calculated: C, 68.05; H, 6.76; M, 7.21. Found: C, 69.20; H, 6.76; --
М, 7,34; ВЕРХ: КІ (хвилин.) 21,449; Чистота: 99905. МM, 7.34; TOP: CI (min.) 21.449; Purity: 99905. M
Приклад в18: 6-Оксо-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-карбонової КислотиExample b18: 6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazine-3-carboxylic acid
Зо (1-бензил-3-|5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід - зе З. ех « с є яв ев иZo (1-benzyl-3-|5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide - ze Z. ex « with is yav ev i
НЕ г - а Ах т ее "з ТИ гнлии м жи син: ше ди і ор, и Канни ан Як вит лук вв и вNOT g - a Ah t ee "z YOU gnlii m zhi son: she di and or, and Kanny an How vyt luk vv y v
Вихід: 6795, "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 5 8,35 (ї 1), 8,09 (9, 1), 7,30-7,0 (т, ТОН), 5,6 (4, 1Н), -І 4,91 (а, тн), 4,83 (й, 1Н), 4,44 (5, 1Н) 4,30 (т, ЗН), 4,17 (аа, їн), 2,78 (а, 2), 2,61 (5 2Н), 2,30 (6 - 2Н), 2,22 (в, ЗН) 1,48 (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3306, 1650, 1521, 742; МС (АРСІ, т/г2): 566 (М.Н), 520,265, С29Н35М450551.0,7Н5О. Розраховано: С, 60,23; Н, 6,34; М, 12,11. Виявлено: С, 61,57; Н, 6,24; М, -й 12,38. ВЕРХ: КІ (хвилин.) 18,455; Чистота: 97905. о 20 Приклад В19: 2,4-Диметил-5-оксо-2-дигідро-ізоксазол-3-карбонової Кислоти (1-бензил-3-(5,5-диметил-4-і2-метил-бензилкарбамо!л)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід «2 с ай тек Ме р ат са "Де Го. З пет Х (Ф) ря сво г ВЕ Б т х х нед ів НЕYield: 6795, "H-NMR (400MHz, DMSO-av): 5 8.35 (i 1), 8.09 (9, 1), 7.30-7.0 (t, TON), 5.6 (4, 1H), -I 4.91 (a, tn), 4.83 (y, 1H), 4.44 (5, 1H) 4.30 (t, ЗН), 4.17 (aa, yin ), 2.78 (а, 2), 2.61 (5 2Н), 2.30 (6 - 2Н), 2.22 (в, ЗН) 1.48 (в, ЗН), 1.30 (в , ZN); IR (KVh in cm"): 3306, 1650, 1521, 742; MS (ARSI, t/g2): 566 (M.N), 520.265, С29Н35М450551.0.7Н5О. Calculated: C, 60.23; H, 6.34; M, 12,11. Found: C, 61.57; H, 6.24; M, th 12.38. TOP: CI (min.) 18.455; Purity: 97905. o 20 Example B19: 2,4-Dimethyl-5-oxo-2-dihydro-isoxazole-3-carboxylic acid (1-benzyl-3-(5,5-dimethyl-4-i2-methyl-benzylcarbamo !l)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide "2 sy tek Me r at sa "De Go. Z pet X (F) rya svo g VE B t x x Sunday NO
А отит сі ШИ Бе; Кер еин ес Яви г тий т. ДУ. Гете 60 Вихід: 7390; 1Н-ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав): 65 8,91 (а, 1Н), 8,35 (Б 1), 7,30-7,04 (т, 9Н), 5,70 (а, тн), 5,0 (й, 2Н), 4,44 (в-т, ЗН), 4,31 (49, 1Н), 4,13 (49, 1Н), 2,91 (вн-т, 4Н), 2,65 (Б 1Н), 2,22 (8, ЗН), 1,52 (5, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН); ІЧ (КВг у см"): 3325, 2932, 1729, 1649, 1527, 742; МС (АРСІ, т/г): 581 (МН), 539, 493, 225; СЗОНЗбМ40О651. Розраховано: С, 62,29; Н, 5,61; М, 9,19. Виявлено: С, 62,05; Н, 6,25; М, 9,65;A otit si SHY Be; Ker ein es Yavy g tiy t. DU. Goethe 60 Output: 7390; 1H-NMR (400 MHz, DMOSO-av): 65 8.91 (a, 1H), 8.35 (B 1), 7.30-7.04 (t, 9H), 5.70 (a, tn) . 2.65 (B 1H), 2.22 (8, ZN), 1.52 (5, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.30 (in, ZN); IR (KVg in cm"): 3325, 2932, 1729, 1649, 1527, 742; MS (ARSI, t/g): 581 (MN), 539, 493, 225; SZONZbM40O651. Calculated: С, 62.29; H, 5.61; M, 9.19. Found: C, 62.05; H, 6.25; M, 9.65;
ВЕРХ: КІ (хвилин.) 19,638. Чистота: 10090. б5TOP: KI (min.) 19.638. Purity: 10090. b5
Приклад 820:Example 820:
(к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2,4-диметил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил- тіазолідин-4-карбонової кислоти аліламід(k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2,4-dimethyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5 -dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid allylamide
КЕ А й йо жовKE A i yo zhov
Д НД, І. гтарй дерев" ще ках: МО я 7 а уо0 ежлниание т ЗДДН каD ND, I. gtary derev" still kah: MO I 7 a uo0 ezhlnianie t ZDDN ka
Б тс ес аЯ пе тгт не "жНеB ts es aYa pe tgt ne "zhNo
ВВ хVV h
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,23 (в, 1Н), 8,10-3,03 (т, 2Н), 7,33-7,12 (т, 5Н), 6,85 (9, 9-7,7, 1Н), 6,51 (4, 9-7,7, 1Н), 5,82-5,70 (т, 1Н), 5,44 (а, 9-68, 1Н), 5,22-4,97 (т, 4Н), 4,50-4,30 (т ЗН), 3,84-3,60 (т, 2Н), 2,84-2,66 (т, 2Н), 2,13 (8, ЗН), 1,85 (в, ЗН),1,49 (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/7, розраховано для 75 СовНазвМаО55 (МН) 526,2376; знайдено 526,2380; Розраховано для С о8НзєМаО55.0,2ТЕА: С, 62,19; Н, 6,47;TN NMR (DMSO-yv): 5 8.23 (in, 1H), 8.10-3.03 (t, 2H), 7.33-7.12 (t, 5H), 6.85 (9, 9-7.7, 1H), 6.51 (4, 9-7.7, 1H), 5.82-5.70 (t, 1H), 5.44 (a, 9-68, 1H), 5.22-4.97 (t, 4H), 4.50-4.30 (t ЗН), 3.84-3.60 (t, 2H), 2.84-2.66 (t, 2H) , 2.13 (8, ZN), 1.85 (in, ZN), 1.49 (in, ZN), 1.35 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/7, calculated for 75 SovNazvMaО55 (МН) 526.2376; found 526.2380; Calculated for Со8НзеМаО55.0.2TEA: С, 62.19; H, 6.47;
М, 7,66. Знайдено: С, 62,27; Н, 6,78; М, 7,26.M, 7.66. Found: C, 62.27; H, 6.78; M, 7.26.
Приклад В21: 3-(2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2,4-диметил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4 -карбонової кислоти проп-2-ініламід виExample B21: 3-(2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2,4-dimethyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine- 4-carboxylic acid prop-2-inilamide
Ж й ВZ and V
ЗЕ: ех Б НЕ З в; Як Б Ге пе Лео й М. 29 ! Ще «Ще "в ВЕ фра.ZE: ех Б NOT З в; As B Ge pe Leo and M. 29! More "More" in VE fra.
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 8,40 ( 9-54, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 8,02 (98, 9-82, 1Н), 7,35-6,52 (т, 7Н), 5,44 (4, о 20 У-6,8, 1Н), 5,10 (а, 9-9,1, 1Н), 5,02 (й, 9-91, 1Н), 4,46-4,40 (т, 2Н), 4,40 (5, 1Н), 3,86 (в бг, 2Н), 3,08 (5 91,8, 1), 2,82-2,72 (т, 2Н), 2,15 (в, ЗН), 1,88 (8, ЗН), 1,51 (в, ЗН), 1,37 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, 00 розраховано для СовНавМа3О55 (МаН)" 524,2219, знайдено 524,2219; Розраховано для С овНавєМ3О55-0,5Н»0: С, «- 63,13; Н, 6,43; 7,89; 5, 6,02. Знайдено: С, 62,80; Н, 6,64; М, 7,71; 5, 5,69.TN nMR (DMSO-in): δ 8.40 (9-54, 1H), 8.22 (in, 1H), 8.02 (98, 9-82, 1H), 7.35-6.52 ( t, 7H), 5.44 (4, o 20 U-6.8, 1H), 5.10 (a, 9-9.1, 1H), 5.02 (y, 9-91, 1H), 4.46-4.40 (t, 2H), 4.40 (5, 1H), 3.86 (in BG, 2H), 3.08 (5 91.8, 1), 2.82-2, 72 (t, 2H), 2.15 (in, ЗН), 1.88 (8, ЗН), 1.51 (in, ЗН), 1.37 (in, ЗН); MO-VR (ЕР) t/2, 00 calculated for SovNavMa3O55 (MaN)" 524.2219, found 524.2219; Calculated for C ovNaveM3O55-0.5Н»0: С, "- 63.13; H, 6, 43; 7.89; 5, 6.02. Found: C, 62.80; H, 6.64; M, 7.71; 5, 5.69.
Приклад 822: в. 3-2-Гідрокси-3-К1-метил-1Н-пірол-2-карбоніл)-аміно|-4-феніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової чаExample 822: c. 3-2-Hydroxy-3-K1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-amino|-4-phenyl-butyryl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid
Кислоти 2-хлор-бензиламід й Щ и и и я ПаAcids 2-chloro-benzylamide and Ш і і і і Pa
А БИ жен енWhat if he was a woman?
Вихід 5095: ЛН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-а9): 5 6,40-7,40 (т, 11Н), 6,00 (т, 1Н), 4,20-5,20 (т, 7Н), 3,71, 3,54 ї (5, ЗН), 2,70-2,90 (т, 2Н), 1,52 (а, 9-2,0Гц, ЗН), 1,32 25 (д, 9-2,1Гц, ЗН), МО (АРСІ, т/з2): 570 (М.Н). -І Приклад ва23: 3,5-Диметил-ізоксазол-4-карбонової Кислоти з 11-бензил-3-І4-(2-хлор-бензилкарбамоїл)-5,5-диметил-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід вла Її ще она ее дон те ЦІ Й БА ще З щі це х З г ох вв ЖИсяу Же ЛЯ» З БOutput 5095: LN-NMR (400 MHz, DMSO-a9): 5 6.40-7.40 (t, 11H), 6.00 (t, 1H), 4.20-5.20 (t, 7H), 3.71. -2.1 Hz, ZN), MO (ARSI, t/z2): 570 (M.N). -I Example v23: 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid from 11-benzyl-3-14-(2-chloro-benzylcarbamoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy -3-oxo-propyl)-amid vla Her still ona ee don te TSI Y BA still Z shchi ce x Z h oh vv Жыssau Zhe LYA» Z B
З Ж:From F:
ГФ) Вихід: 5595, "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-аЄ): 7,00-7,40 (т, 9Н), 4,36-5,08 (т, 7Н), 2,70-2,90 (т, 2Н), 2,34, 2,25 (в, ЗН), 2,18, 2,12 (в, ЗН), 1,56 (й, 9-8,5Гц, ЗН), 1,35 (а, 9-6,2Гц, ЗН), МС (АРСІ, т/2): 586 (МНН), о СгоНзаСІМз3О55.0,42Н20. Розраховано: С, 58,77; Н, 5,75; М, 9,45. Виявлено: С, 58,37; Н, 5,73; М, 9,19.HF) Yield: 5595, "H-NMR (400 MHz, DMSO-aE): 7.00-7.40 (t, 9H), 4.36-5.08 (t, 7H), 2.70-2, 90 (t, 2H), 2.34, 2.25 (in, ЗН), 2.18, 2.12 (in, ЗН), 1.56 (y, 9-8.5Hz, ЗН), 1, 35 (a, 9-6.2 Hz, ZN), MS (ARSI, t/2): 586 (MNN), about SgoNzaSIMz3O55.0.42H20. Calculated: C, 58.77; H, 5.75; M, 9.45. Found: C, 58.37; H, 5.73; M, 9.19.
Приклад В24: 60 3-(2-Гідрокси-3-((1-метил-1Н-пірол-2-карбоніл)-аміно|-4-феніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти2,6-дифлуор-бензиламід б5 -58в-Example B24: 60 3-(2-Hydroxy-3-((1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-amino|-4-phenyl-butyryl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid2 ,6-difluoro-benzylamide b5 -58v-
УIN
Не ЖЕО МН ть: рониNot ZHEO MN t: wounds
Вихід 7595; "Н-ЯМР (400МГгц, ДМСО-а5): 6,40-7,40 (т, ТОН), 6,00 (т, 1Н), 4,20-5,20 (т, 7Н), 3,64 3,61 70. (8, ЗН), 2,70-2,90 (т, 2Н), 1,52, 1,49 (в, ЗН), 1,33 1,29 (в, ЗН); МС (АРСІ, т/2): 571 (МАН), СгоНзоБ2 ІМ. 045Output 7595; "H-NMR (400MHz, DMSO-a5): 6.40-7.40 (t, TON), 6.00 (t, 1H), 4.20-5.20 (t, 7H), 3.64 3.61 70. (8, ZN), 2.70-2.90 (t, 2H), 1.52, 1.49 (in, ZN), 1.33 1.29 (in, ZN); MS (ARSI, t/2): 571 (MAN), SgoNzoB2 IM. 045
Розраховано: С, 61,04; Н, 5,65; М, 9,82. Виявлено: С, 60,86; Н, 5,94; М, 9,71.Calculated: C, 61.04; H, 5.65; M, 9.82. Found: C, 60.86; H, 5.94; M, 9.71.
Приклад в25: 3,5-Диметил-ізоксазол-4-карбонової Кислоти (1-бензил-3-І(4-(2,6-дифлуор-бензилкарбамоїл)-5,5-диметил-тіазолідин-З-іл)-2-гідрокси-З-оксо-пропіл)-амід ; до ин ШО о ВК,Example c25: 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid (1-benzyl-3-I(4-(2,6-difluoro-benzylcarbamoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidin-3-yl)-2 -hydroxy-3-oxo-propyl)-amide; to the Chief Executive Officer of the VC,
КО Ж их во сив ЯН со я НЯ вне іїKOH Хих осив Ян so я Ня vne і і
Не о сік НИ о ВАН ННNot about juice NI about VAN NN
Вихід 7596; "Н-ЯМР (400МГгц, ДМСО-аЗ): 6,60-7,40 (т, 8Н), 4,26-5,08 (т, 7Н), 2,70-2 90 (т, 2Н), 2,32-2,28 (в, ЗН), 2,16, 2,13 (в, ЗН), 1,56 1,53 (85, ЗН), 1,37, 1,34(5, ЗН); МС (АРСІ, т/2): 587 (МН);Output 7596; "H-NMR (400 MHz, DMSO-aZ): 6.60-7.40 (t, 8H), 4.26-5.08 (t, 7H), 2.70-2 90 (t, 2H), 2.32-2.28 (in, ZN), 2.16, 2.13 (in, ZN), 1.56 1.53 (85, ZN), 1.37, 1.34(5, ZN) MS (ARSI, vol. 2): 587 (MN);
СгоНзоБ2ЇМаОБ55. Розраховано: С, 59,37; Н, 5,50; М, 9,55. Виявлено: С, 59,12; Н, 5,88; М, 9,50.SgoNzoB2YMaOB55. Calculated: C, 59.37; H, 5.50; M, 9.55. Revealed: C, 59.12; H, 5.88; M, 9.50.
Приклад 826: Ге! 3З-2-Гідрокси-3-(1-метил-1Н-пірол-2-карбоніл)-феніл-бутирил)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти о 2-трифлуорбензиламідExample 826: Gee! 3Z-2-Hydroxy-3-(1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-phenyl-butyryl)-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid o 2-trifluorobenzylamide
В шьк в Ще ЧЕ Що щОф оо .м, й, о п: ЩЕ я у ж: о ай з ОНИ со бе 007 ОМ от а -V shk v Sche CHE What shOf oo .m, y, o p: SCHE I u z: o ay z ONY so be 007 OM ot a -
Вихід 83956; ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-аУ): 6,40-7,60 (т, 11Н), 6,00 (т, 1Н), 4,20-5,20 (т, 7Н), 3,70, 3,54 (в, ЗН), 2,70-2,90 (т, 2Н), 1,52 (в, ЗН), 1,36, 1,29 (в, ЗН). МС (АРСІ, т/2): 619 (МАН): СзоНаззЕз3МаОА5. Розраховано: /їч-Output 83956; TN-NMR (400MHz, DMSO-aU): 6.40-7.60 (t, 11H), 6.00 (t, 1H), 4.20-5.20 (t, 7H), 3.70, 3.54 (in, ZN), 2.70-2.90 (t, 2H), 1.52 (in, ZN), 1.36, 1.29 (in, ZN). MS (ARSI, vol. 2): 619 (MAN): SzoNazzEz3MaOA5. Calculated: /ich-
С, 59,79; Н, 5,52; М, 9,30. Виявлено: С, 59,42; Н, 5,55; М, 9,06.C, 59.79; H, 5.52; M, 9.30. Found: C, 59.42; H, 5.55; M, 9.06.
Приклад в27: 3,5-Диметил-ізоксазол-4-карбонової Кислоти (1-бензил-3-(5,5-диметил-4-(2-трифлуорметил-бензилкарбамоїіл)-тіазолідин-З-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід « пес асяExample b27: 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid (1-benzyl-3-(5,5-dimethyl-4-(2-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy- 3-oxo-propyl)-amide « pes asya
Я хв З с Щи ле ж їй ори їй чнй - Ж щі ріж он ша з Вс ШЕ с - Вихід: 9396; "Н-ЯМР (400МГгц, ДМСО-аб): 7,05-7,60 (т, 9Н), 4,36-5,08 (т, 7Н), 2,70-2,90 (т, 2Н), 2,30, -І 2,21 (8, ЗН), 2,15, 2,05 (8, ЗН), 1,54, 1,52 (в, ЗН), 1,39, 1,32 (в, ЗН); МО (АРСІ, т/лг): 619 (МАН); СовНзаМАО/5.Н2О.I hv Z s Shchy le zh zh ory zh chny - Z zh shchi rizh on sha z Vs SHE s - Output: 9396; "H-NMR (400 MHz, DMSO-ab): 7.05-7.60 (t, 9H), 4.36-5.08 (t, 7H), 2.70-2.90 (t, 2H) , 2.30, -I 2.21 (8, ZN), 2.15, 2.05 (8, ZN), 1.54, 1.52 (in, ZN), 1.39, 1.32 ( in, ZN); MO (ARSI, t/lg): 619 (MAN); SovNzaMAO/5.Н2О.
Розраховано: С, 58,24; Н, 5,38; М, 9,06, Виявлено: С, 57,87; Н, 5,68; М, 9,02. -Calculated: C, 58.24; H, 5.38; M, 9.06, Found: C, 57.87; H, 5.68; M, 9.02. -
Приклад В28: о 20 М-К15,25)-3-(4-алілкарбамоїл-5-диметил-тіазолідин-3-іл)-1-бензил-2-гідрокси-3-оксо-пропіл|-нікотинамідExample B28: about 20 M-K15,25)-3-(4-allylcarbamoyl-5-dimethyl-thiazolidin-3-yl)-1-benzyl-2-hydroxy-3-oxo-propyl|-nicotinamide
З. 2 ШЕ. г з Ше: сл я шк Ша НА .Z. 2 SHE. g with She: sl i shk Sha NA .
СВ ривки сао валаNE jerks of sao vala
Білий твердий продук: "Н ЯМР (ДМСО-4) 5 8,81 (а, 9-86, 1), 8,77 (9, 9-6,2, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 7,99 бо (т, 1), 7,63 (т, 1Н), 7,32-7,12 (т, 7Н), 5,78 (т, 71Н), 5,18 (т, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (т, 4Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз (СооНаз»2М405-0,5Н20-0,5ТЕА) розраховано С (57,65), Н (6.36), М (10,19), знайдено С (57,73), Н (5,91), М (10,15). МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для 483,2075, знайдено 497,2066.White solid product: "H NMR (DMSO-4) 5 8.81 (a, 9-86, 1), 8.77 (9, 9-6.2, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.99 bo (t, 1), 7.63 (t, 1H), 7.32-7.12 (t, 7H), 5.78 (t, 71H), 5.18 (t, 2H), Analysis (SooNaz»2M405-0.5H20-0.5TEA) calculated C (57.65), H (6.36), M (10.19), found C (57.73), H (5.91), M ( 10.15). MO-VR (ЕР) t/2, calculated for 483.2075, found 497.2066.
Приклад 829: в 3-(2-Гідрокси-3-т4-метокси-2-метил-бензоїламіно)-4нфеніл-бутирил|-5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід й Щщр й пвх ши ше Ше ШЕ: зExample 829: in 3-(2-Hydroxy-3-t4-methoxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide She She: with
Вес ака: ВД : ВІНИК С Я мс ЗVes aka: VD: VINYK S I ms Z
Кия дви кеKiya dvy ke
Ех ц Б ЖЖ ОБ т сн ще я, іщеЕх ц B ЖЖ ОБ т сн still I, still
ХО о несе Коти койнт ТЬ Я пт й у ве, й ре Нідаинх яHO o nese Koty koint T I pt and u ve, and re Nidaynh i
Вихід: 5695. "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 5 8,32 (Б 1), 8,09 (а, 1), 7,33-7,27 (т, ЗН), 7,23-7,19 (т, 2Н), 7,15-7,08 (т, 5Н), 6,69 (а, 2Н), 5,46 (а, 1), 5,13 (а, 1Н), 4,99 (д, тн), 4,49 (в, 2Н), 4,41-4,36 (т, 70 2Н), 4,10 (да, 71), 3,71 (в, ЗН), 284-2,81 (т, 1Н), 2,72 (Б 1), 2,24 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,933 (в, ЗН); МО-АРСІ (т/га): 326, 590 (МН). ВЕРХ: К(хвилин.) 21,26, Чистота: 10095; СззНазоМаО55-0,4Н20: розраховано: С, 66,40; Н, 6,72; М, 7,04, знайдено: С, 66,38; Н, 6,71; М, 6,94.Yield: 5695. "YAN NMR (400 MHz, DMSO-av): 5 8.32 (B 1), 8.09 (a, 1), 7.33-7.27 (t, ZN), 7.23- 7.19 (t, 2H), 7.15-7.08 (t, 5H), 6.69 (a, 2H), 5.46 (a, 1), 5.13 (a, 1H), 4 .99 (d, tn), 4.49 (v, 2H), 4.41-4.36 (t, 70 2H), 4.10 (da, 71), 3.71 (v, ЗН), 284 -2.81 (t, 1H), 2.72 (B 1), 2.24 (in, ЗН), 2.07 (in, ЗН), 1.48 (in, ЗН), 1.933 (in, ЗН ); MO-ARSI (t/ha): 326, 590 (MN). TOP: K (min.) 21.26, Purity: 10095; SzzNazoMaO55-0.4H20: calculated: C, 66.40; H, 6 ,72; M, 7.04, found: C, 66.38; H, 6.71; M, 6.94.
Приклад 830: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-4-феніл-3-((1-о-толіл-метаноїл)-аміно|-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової /5 Кислоти пропіл амід й с ше Й щеExample 830: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((1-o-tolyl-methanol)-amino|-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine- 4-Carboxylic /5 Acids Propyl amide etc
Є Ми рих Кеш нан: ТИЙ зі ж СМ Б пили ЗЕ ЦЕ уко тат г бу ІYe My ryh Kesh nan: THE ONE with the same SM B drank ZE THIS uko tat g bu I
ІЧ (чистий см") 3318, 2964, 1642, 1530, 1445, 1372, "Н ЯМР (ДМСО) 5 8,21 (4, 9-84, 1Н), 7,90 (ї, 9-56, сч 1Н)У, 7,35-7,07 (т, 9Н), 545 (а, 2-6,, 1), 5,09 (а, 2-92, 1Н), 5,00 (а, 9Ю-9,2, 1Н), 4,50-4,38 (т, 2Н), 4,37 (в, 1Н), 3,01 (а, 9У-6,9, 2Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 2,02 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,44-1,35 (т, 2Н), 1,34 (в, (о)IR (pure cm") 3318, 2964, 1642, 1530, 1445, 1372, "H NMR (DMSO) 5 8.21 (4, 9-84, 1H), 7.90 (i, 9-56, ch 1H )U, 7.35-7.07 (t, 9H), 545 (a, 2-6,, 1), 5.09 (a, 2-92, 1H), 5.00 (a, 9Yu-9 ,2, 1H), 4.50-4.38 (t, 2H), 4.37 (v, 1H), 3.01 (a, 9U-6.9, 2H), 2.90-2.60 (t, 2H), 2.02 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.44-1.35 (t, 2Н), 1.34 (in, (o)
ЗН), 0,82 (Її, 9-7,5, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С27НзеМа3045 (МН) 498,2424, знайдено 498,2427.ZN), 0.82 (Her, 9-7.5, ZN); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for C27NzeMa3045 (МН) 498.2424, found 498.2427.
Приклад 831. (к)-3-(25,35)-3-Ц1-(3-Флуор-метил-фенілметаноїлі|-аміно)-2-гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин- о зо 4-карбонової кислоти пропіл амід й. шо ДИ -Example 831. (k)-3-(25,35)-3-C1-(3-Fluoro-methyl-phenylmethanoyl|-amino)-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-thiazolidine - about 4-carboxylic acid propyl amide and. what did you do -
СНИ са В - ех жо БО оSNY sa V - eh zho BO o
Іо Не ИНИ. КТ: ЧНИЩИКВ: пе і я і Сай з. С. і ке я ч-Io Ne INY. KT: Chnyshchykv: pe and I and Sai z. S. and ke I h-
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО) 5 8,34 (а, 9У-8,1,1Н), 7,91 (5 9-5,9, 1Н), 7,40-7,10 (т, 7Н), 6,93 « (а, 9-6,9, 1Н), 5,51 (а, 9У-6,2, 1Н), 5,008 (а, 9У-8,8, ЗН), 5,00 (а, 9-8,8, 1Н), 4,50-4,39 (т, 2Н), 4,38 (в, У с 1), 3,00 (да, 9-12,3, 5,9, 2Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 1,89 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,40-1,34 (т, 2Н) 1,34 (в, й ЗН), 0,82 (Її, 9-7,7, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С27Нз5М4504Е5 (МН) 516 2332, знайдено 516,2339. и"? Приклад 832: (кО)-3-(25,35)-3-11-(3-Флуор-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-2-гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолі дин-4-карбонової кислоти З-метокси-бензиламідWhite solid product: "H NMR (DMSO) 5 8.34 (a, 9U-8.1.1H), 7.91 (5 9-5.9, 1H), 7.40-7.10 (t, 7H), 6.93 " (a, 9-6.9, 1H), 5.51 (a, 9U-6.2, 1H), 5.008 (a, 9U-8.8, ЗН), 5.00 (a, 9-8.8, 1H), 4.50-4.39 (t, 2H), 4.38 (c, U c 1), 3.00 (da, 9-12.3, 5, 9, 2H), 2.90-2.60 (t, 2H), 1.89 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1.40-1.34 (t, 2Н) 1, 34 (in, and ZN), 0.82 (Her, 9-7.7, ZN); MO-VR (ERE) t/2, calculated for С27Нз5М4504Е5 (МН) 516 2332, found 516.2339. и"? Example 832: (kO)-3-(25,35)-3-11-(3-Fluoro-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 3-methoxy-benzylamide
В НН ші и Пе -ь ре ви ві й Стій , й ОБ Що слIn NN shi and Pe -' re you vi and Stand, and OB What sl
Те В па ЯН сь ВЕ о с сю Вся КУН (ее) пе й. з "й о: Шо с мя пс лося вTe V pa YAN s VE o s syu Vsya KUN (ee) pe y. z "y o: Sho s mya ps losa v
Я: ас пляжу тк я тейI: ace beach tk I tey
Ок тляOk aphid
Білий твердий продук: "Н ЯМР (ДМСО) 5 8,43 (ї, 9-5,9, 1Н), 8,34 (9, 9-81, 1), 7,31-6,72 (т, 12Н), 5,57 (а, 9-6,8, 1), 5,12 (90, ю0-9,3, 1Н), 5,01 (а, 9У-9,3, 1Н), 4,50-4,30 (т, 4Н), 4,12 (аа, о0-15,7, 5,9, 1Н), о 3,69 (в, ЗН), 2,95-2,62 (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/7, розраховано дляWhite solid product: "H NMR (DMSO) 5 8.43 (i, 9-5.9, 1H), 8.34 (9, 9-81, 1), 7.31-6.72 (t, 12H ), 5.57 (a, 9-6.8, 1), 5.12 (90, u0-9.3, 1H), 5.01 (a, 9U-9.3, 1H), 4.50 -4.30 (t, 4H), 4.12 (aa, o0-15.7, 5.9, 1H), o 3.69 (v, ЗН), 2.95-2.62 (t, 2H ), 1.90 (in, ZN), 1.49 (in, ZN), 1.34 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/7, calculated for
Сз2На7Ма3О55Е (МН) 594,2434, знайдено 594,2438. ко Приклад 833: (к)-3-(25,35)-3-Ц11-(3-Флуор-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-2-гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолі 60 дин-4-карбонової кислоти аліламід б5 ве . - 5-Й щеСз2На7Ма3О55Е (МН) 594.2434, found 594.2438. Example 833: (k)-3-(25,35)-3-C11-(3-Fluoro-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)-5 ,5-dimethyl-thiazole 60 dyne-4-carboxylic acid allylamide b5 ve . - 5th more
КЕ. ЩЕ й Ен Й ок их ск су Ян, "Ех с самі, зайKE. SCHE y En Y ok ih sk su Yan, "Eh s sami, zay
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО) 5 8,34 (й, 9-8,3, 1Н), 8,10 (Б 9-5,7, 1Н), 7,40-6,90 (т, 8Н), 5,81-5,69 (т, 1Н), 5,54 (а, 9-6,6, 1Н), 5,30-4,90 (т, 4Н), 4,50-4,35 (т, ЗН), 3,80-3,65 (т, 2Н), 2,90-2,60 (т, 2Н), 1,89 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН) 1,35 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 27Нз33МаОЕ5 (МН) 514,2182, знайдено 514,2176.White solid product: "H NMR (DMSO) 5 8.34 (y, 9-8.3, 1H), 8.10 (B 9-5.7, 1H), 7.40-6.90 (t, 8H), 5.81-5.69 (t, 1H), 5.54 (a, 9-6.6, 1H), 5.30-4.90 (t, 4H), 4.50-4, 35 (t, ЗН), 3.80-3.65 (t, 2Н), 2.90-2.60 (t, 2Н), 1.89 (в, ЗН), 1.49 (в, ЗН) 1.35 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/g, calculated for С 27Нз33МаОЕ5 (МН) 514.2182, found 514.2176.
Приклад ВЗ4: 75. 3-(25,35)-2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2,5-диметил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбон овоїкислоти аліламід с тати -Example BZ4: 75. 3-(25,35)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2,5-dimethyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4- carboxylic acid allylamide c tata -
ЕЕ З і ІА, | СВК ай с тА, т Я слово те ще - рози ее як й я (8)EE Z and IA, | SVK ay s tA, t I'm the same word - roses ee like me too (8)
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,23 (в, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 7,35-7,17 (т, 5Н), 6,60 (5, 1Н), 6,37 (в, 1Н) 5,74 (т, 1Н), 5,41 (ргв, 71Н), 5,20 (да, 2-17,2, 1,6, 1Н), 5,11 (а, ю0-9,2, 1Н), 5,02 (аа, 9-10,2, 1,5, 1Н), 5,00 (а, о 4-91, 1Н), 4,46-4,37 (т, ЗН), 3,79 (адаа, о-15,9, 5,5, 5,3, 1Н), 3,63 (адча, 9-15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,82 (ав, 4-13,9, 0,3, 1Н), 2,71 (ад, 9-13,6, 10,7, 1Н), 2,16 (в, ЗН), 1,76 (в, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,36 (5, ЗН); Розрахованодля СTN NMR (DMSO-yv) 5 9.23 (in, 1H), 8.09 (t, 2H), 7.35-7.17 (t, 5H), 6.60 (5, 1H), 6, 37 (in, 1H) 5.74 (t, 1H), 5.41 (rgv, 71H), 5.20 (da, 2-17.2, 1.6, 1H), 5.11 (а, у0 -9.2, 1H), 5.02 (aa, 9-10.2, 1.5, 1H), 5.00 (a, o 4-91, 1H), 4.46-4.37 (t , ZN), 3.79 (adaa, o-15.9, 5.5, 5.3, 1H), 3.63 (adcha, 9-15.9, 5.4, 5.3, 1H), 2.82 (ав, 4-13.9, 0.3, 1Н), 2.71 (ад, 9-13.6, 10.7, 1Н), 2.16 (в, ЗН), 1.76 (in, ZN), 1.51 (5, ZN), 1.36 (5, ZN); Calculated for S
СовНз5;МаО55-0,3Н2О: С, 63,32; Н, 6,76; М, 7,91. Знайдено: С, 63,35 Н, 6,70; М, 7,71. -SovNz5;MaO55-0.3H2O: C, 63.32; H, 6.76; M, 7.91. Found: C, 63.35 N, 6.70; M, 7.71. -
Приклад 835: 3-Ц25,35)-3-(5-флуор-3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-2-гідрокси-4-феніл-бутирил/|-5,5-диметил-тіазолідин-4-ка - б й . й рбонової кислоти аліламій н м з х Ж М В ЗИ ч до НЯ І НЕ сх НЯ поз Як) й пд р І ще 2 ба Зо он нет ютер ру ее ї яко з: НИ в ікон і ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,94 (з, 1Н), 8,23 (й, 9-8,2, 1), 8,10 (Б 9-56, 1Н), 7,33-7,17 (т, 5Н), 6,58 (ад, -І У-10,6, 2,5, 1Н), 6,32 (да, 0-88, 2,5, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 5,54 (рів, 1), 5,21 (аа, 9-17,2, 1,7, 1Н), 510 (4, 90-91, 71Н), 5,03 (аа, 2-10,2, 1,5, 1Н), 5,01 (а, 9-91, 1Н), 4,50-4,42 (т, ЗН), 3,78 (ааа, 9-15,9, 54, - 5,4, 1), 3,63 (ада, о-15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,84 (аа, 2О-14,5, 3,3, 1Н), 2,70 (аа, 9-13,5, 10,3, 1Н), 1,75 (в, о 20 ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,36 (5,3Н); Аналіз розраховано для С 27Н32ЕМ3О55-0,3Н20: С, 60,61; Н, 6,14; М, 7,85,Example 835: 3-C25,35)-3-(5-fluoro-3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-2-hydroxy-4-phenyl-butyryl/|-5,5-dimethyl-thiazolidine-4- ka - b y . y rbic acid allylamii nm z x Х M VZY h to НЯ I NE х НЯ poz Jak) y pdr And 2 more ba Zo on net uter ru ee і jako z: NI v ikon i TN NMR (DMSO-yv) 5 9.94 (z, 1H), 8.23 (y, 9-8.2, 1), 8.10 (B 9-56, 1H), 7.33-7.17 (t, 5H), 6.58 (ad, -I U-10.6, 2.5, 1H), 6.32 (da, 0-88, 2.5, 1H), 5.78 (t, 1H), 5.54 (riv, 1), 5.21 (aa, 9-17.2, 1.7, 1H), 510 (4, 90-91, 71H), 5.03 (aa, 2-10.2, 1, 5, 1H), 5.01 (a, 9-91, 1H), 4.50-4.42 (t, ZN), 3.78 (aa, 9-15.9, 54, - 5.4, 1), 3.63 (ada, o-15.9, 5.4, 5.3, 1H), 2.84 (aa, 2O-14.5, 3.3, 1H), 2.70 (aa , 9-13.5, 10.3, 1H), 1.75 (in, about 20 Н), 1.50 (in, Н), 1.36 (5.3Н); The analysis was calculated for C 27H32EM3O55-0.3H20: C, 60.61; H, 6.14; M, 7.85,
Знайдено: С, 60,63; Н, 6,08; М, 8,7. «2 Приклад 836: (к)-3-(25,35)-3-Ц11-3-флуор-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-2-Гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолі дин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід ю й ще жа й і шFound: C, 60.63; H, 6.08; M, 8.7. "2 Example 836: (k)-3-(25,35)-3-C11-3-fluoro-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-2-Hydroxy-4-phenyl-butanoyl)-5 ,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
ПЕН ПЕ. Ен па их тля "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,85-8,35 (т, 2Н), 7,38-6,90 (т, 12Н), 5,55 (0, 9-5,9, 1Н), 5,12 (9, 9-92, 1Н), 5,01 (90, 9-9,2, 1Н), 4,58-4,32 (т, 4Н), 4,10 (аа, 0-15,0, 4,6, 1Н), 2,92-2,62 (т, 2Н), 2,24 (8, ЗН), 1,90 (в, бо ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (5, ЗНІ); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 32На7М3О4Е5 (МН) 57,2489, знайденоPEN PE. NMR (DMSO-yv) 5 8.85-8.35 (t, 2H), 7.38-6.90 (t, 12H), 5.55 (0, 9-5.9 , 1H), 5.12 (9, 9-92, 1H), 5.01 (90, 9-9.2, 1H), 4.58-4.32 (t, 4H), 4.10 (aa , 0-15.0, 4.6, 1H), 2.92-2.62 (t, 2H), 2.24 (8, ЗН), 1.90 (in, bo ЗН), 1.49 ( in, ZN), 1.34 (5, ZNI); MO-VR (ERE) t/h, calculated for С 32На7М3О4Е5 (МН) 57.2489, found
578,2486. Аналіз розраховано для С 52На6Ма3О,5.0,2ЕАс: С, 66,17; Н, 6,37; М, 7,06, знайдено С, 66,30; Н, 6,54; М, 6,74.578.2486. The analysis was calculated for C 52Na6Ma3O,5.0.2EAs: C, 66.17; H, 6.37; M, 7.06, found C, 66.30; H, 6.54; M, 6.74.
Приклад 837: 85 (К)-3-(25,35)-3-(1-(4-Флуор-2-метил-феніл)-метаноіл)-аміно)-2-гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолі дин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід 70 ж Ж г ще і й ЗExample 837: 85 (K)-3-(25,35)-3-(1-(4-Fluoro-2-methyl-phenyl)-methanoyl)-amino)-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 70 g Zh g also i i Z
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО) 5 8,40-8,30 (т, 2Н), 7,35-6,90 (т, 12Н), 5,53 (а, У-6,8, 1Н), 5,13 75 (9, 9-9,0, 1Н), 5,00 (а, 9У-9,0, 1Н), 4,48 (85, 1Н), 447-445 (т, 2Н), 4,38 (да, 0-15,0, 5,9, 1Н), 4,10 (аа, 3-15,0, 4,8, 1Н), 2,90-2,62 (т, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 2,04 (8, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,33 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2 розраховано Со2На7Ма30,5Е (МН) 578,2463, знайдено 578,2489.White solid product: "H NMR (DMSO) 5 8.40-8.30 (t, 2H), 7.35-6.90 (t, 12H), 5.53 (a, U-6.8, 1H ), 5.13 75 (9, 9-9.0, 1H), 5.00 (a, 9U-9.0, 1H), 4.48 (85, 1H), 447-445 (t, 2H) , 4.38 (da, 0-15.0, 5.9, 1H), 4.10 (aa, 3-15.0, 4.8, 1H), 2.90-2.62 (t, 2H ), 2.24 (in, ZN), 2.04 (8, ZN), 1.48 (in, ZN), 1.33 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/2 calculated Co2Na7Ma30, 5E (MN) 578.2463, found 578.2489.
Приклад взв: Нікотинової Кислоти 3-(15,25)-3-(К)-4-алілкарбамоїл-5,5-диметил-1-бензил-2-гідрокси-3-оксо-пропілкарбамоїл|-2-метил-феніл зак. 4. р» ма: - Бо-ех 2 дкExample: Nicotinic acid 3-(15,25)-3-(K)-4-allylcarbamoyl-5,5-dimethyl-1-benzyl-2-hydroxy-3-oxo-propylcarbamoyl|-2-methyl-phenyl zac . 4. r» ma: - Bo-eh 2 dk
Ще Ме зе ех і й ЩЕ й ун одіестьть г пане со не : рек, сскд щі зе ГеStill Me ze eh i y SCHE y un odiestt g pane so ne : rek, sskd shchi ze Ge
ЕЕ С "В ее. де ЗІ сьо (5) й паї щі ЖЕ чт сли ет й п дл ся "ЩіEE S "V ee. where ZI syo (5) and payi schi JHE cht sly et y p dl sia "Schi
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО) 5 9,26 (да, 9-2,0, 0,9, 1Н), 8,90 (да, 9-5,6, 2,0, 1Н), 8,47 (4, 9-7,9, 2,0, 1Н), 8,40 (а, 9-8,2, 1), 8,1 (6 9-5,7, 1Н), 7,65 (ада, о-7,9, 5,6, 0,9, 1Н), 7,40-7,10 (т, 8Н), о 5 82-5,658 (т, 1), 5,6 (а, 9-6,, 1Н), 5,30-4,90 (т, 4Н), 4,540 (т, 2Н), 440 (в, 3,80-3,70 (т, ), осо 3,00-2,60 (т, 2Н), 1,85 (5, ЗН), МО (в, ЗН), 1,34 (ЗН).White solid: "H NMR (DMSO) 5 9.26 (yes, 9-2.0, 0.9, 1H), 8.90 (yes, 9-5.6, 2.0, 1H), 8 .47 (4, 9-7.9, 2.0, 1H), 8.40 (a, 9-8.2, 1), 8.1 (6 9-5.7, 1H), 7.65 (ada, o-7.9, 5.6, 0.9, 1H), 7.40-7.10 (t, 8H), o 5 82-5.658 (t, 1), 5.6 (a, 9-6, 1H), 5.30-4.90 (t, 4H), 4.540 (t, 2H), 440 (in, 3.80-3.70 (t, ), oso 3.00-2 .60 (t, 2H), 1.85 (5, ZN), MO (in, ZN), 1.34 (ZN).
Приклад 839: -- (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-(4-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбон ча ової кислоти 2-метил-бензиламід анййен - г ЕВ З нс ває ЕВ й ване: Я й д ї їх р Я і я а: Од, о з ісоАдН вх ні Ж ис Ех " Білий твердий продукт: ТН яЯМР (ДМСО) 5 9,55 (8, 71Н), 8,32 (ї 9-49, 1Н), 8,00 (а, 0-84, 1Н), 7,36-7,00 (т, ОН), 6,54-648 (т, 2Н), 5,44 (а, 9-66, 1), 513 (а, 2-92, 1Н), 4,99 (й, ю-9,2, 1Н), 450-432 (т, 4Н), 4,11 (да, 9-15,0, 4,8, 1Н), 3,50-2,80 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), ш- 1,33 (85, ЗН); Розраховано для С 52На7МаО55-0,25Н20: С, 66,24; Н, 6,51; М, 7,24. Знайдено: С, 66,25; Н, 6,55; -і М, 7,35.Example 839: -- (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5,5-dimethyl-thiazolidine- 4-carbon of tannic acid 2-methyl-benzylamide enyene - g EV Z ns vaye EV y vane: I i d i ih r I i i i a: Od, o z isoAdN vh ni J ys Ex " White solid product: TN nMR (DMSO) 5 9.55 (8, 71H), 8.32 (i 9-49, 1H), 8.00 (a, 0-84, 1H), 7.36-7.00 (t, OH) , 6.54-648 (t, 2H), 5.44 (a, 9-66, 1), 513 (a, 2-92, 1H), 4.99 (y, yu-9.2, 1H) , 450-432 (t, 4H), 4.11 (da, 9-15.0, 4.8, 1H), 3.50-2.80 (t, 2H), 2.25 (in, ЗН) . ; M, 7.24. Found: C, 66.25; H, 6.55; and M, 7.35.
Приклад в40: 6-Аміно-піридин-2-карбонової кислоти - 415,25)-1-бензил-3-((К)-5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід щк Яосогля со дани ШеExample b40: 6-Amino-pyridine-2-carboxylic acid - 415.25)-1-benzyl-3-((K)-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidine-3- yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-amide shk Yaosoglya so data She
НИЙ сни Ж -дефіног» й да дв ялн й КЗ Н сля сива я ОО унНЙ sny Ж -definog" and yes dvyaln and KZ N slya siva i OO un
Я НЕД ес Же пк й і й. гг зві и БО ДК Нм. ек сан Ше: ше "НЯМР (ДМСО-ав) 5 8,44 (й, т, 9-5,6), 8,36 (9, т, 9-9,3), 7,69-7,49 (Б т, 9-7,7), 7,34-7,06 (т, ТОН), 6бо 6,61 (а, їн, 2-84), 6,27 (рг 8, 2Н), 547 (а, тн, 9-71), 5,00 (т, 2Н), 4,54-4,43 (т, 2Н), 4,50 (в, 1Н), 4,38 (аа, їн, 2-64, 15,2), 4,19 (да, їн, 2-46, 14,7), 2,87-2,65 (т, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 1,53 (в, ЗН), 1,38 (в, ЗН). Точну масу розраховано для СзоНовМ5О45 (МН) 562,2488, знайдено 562,2493.I NED es Same pk y and y. gg zvi i BO DK Nm. ek san She: she "NYMR (DMSO-av) 5 8.44 (y, t, 9-5.6), 8.36 (9, t, 9-9.3), 7.69-7.49 (B t, 9-7.7), 7.34-7.06 (t, TON), 6bo 6.61 (a, yin, 2-84), 6.27 (rg 8, 2H), 547 ( a, tn, 9-71), 5.00 (t, 2H), 4.54-4.43 (t, 2H), 4.50 (c, 1H), 4.38 (aa, yin, 2- 64, 15.2), 4.19 (da, yin, 2-46, 14.7), 2.87-2.65 (t, 2H), 2.28 (v, ЗН), 1.53 ( в, ЗН), 1.38 (в, ЗН). The exact mass calculated for СзоНовМ5О45 (МН) is 562.2488, found 562.2493.
Приклад ВА1: 415,25)-1-Бензил-3-(К)-5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-ілІ-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-23 б5 -дихлор-ізонікотинамід дн Уев я ДЕ ве тданя кох Е ли . жа й "'НЯМР (ДМСО-аб6) 5 8,89 (4, їн, У-8,42), 8,40 (Б МН, 9-55), 8,38 (а, 1Н, 9-48), 7,30-7,08 (т, ТОН), 5,58 (4, 1Н, 0-7,3), 5,07 (а, ян, 2-88), 5,00 (а, 1Н, 9У-8,8), 4,54-4,50 (т, 1Н) 4,51 (в, 1Н), 4,43-4,36 (т, 2Н), 4,16 (да, ЯН, 9-5,1, 15,0), 2,89-2,85 (т, 1Н), 2,71-2,63 (т, 1Н), 2,26 (8, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,358 (в, 75 ЗН). Точну масу розраховано для С 50Н32М4045СіІ»: (МН) 615,1600, знайдено 615,1581. Розраховано дляExample BA1: 415,25)-1-Benzyl-3-(K)-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-ylI-2-hydroxy-3-oxo-propyl) -23 b5 -dichloro-isonicotinamide dn Uev i DE ve tdanya koh E ly . NMR (DMSO-ab6) 5 8.89 (4, yin, U-8.42), 8.40 (B MH, 9-55), 8.38 (a, 1H, 9-48) , 7.30-7.08 (t, TON), 5.58 (4, 1H, 0-7.3), 5.07 (a, yan, 2-88), 5.00 (a, 1H, 9U-8.8), 4.54-4.50 (t, 1H) 4.51 (in, 1H), 4.43-4.36 (t, 2H), 4.16 (da, YAN, 9 -5.1, 15.0), 2.89-2.85 (t, 1H), 2.71-2.63 (t, 1H), 2.26 (8, ЗН), 1.50 (in .
С3оНз»МАОу5СІ»: С, 58,54; Н, 5,24; М, 9,10. Знайдено: С, 58,48; Н, 5,10; М, 8,80.С3оНз»МАОу5СИ»: С, 58.54; H, 5.24; M, 9,10. Found: C, 58.48; H, 5.10; M, 8.80.
Приклад В42: 415,25)-1-Бензил-3-(К)-5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-ілІ-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-3- хлор-ізонікотинамід няс ексове що г зт и я чек кити ються в они нн КН КУЩ. ге)Example B42: 415,25)-1-Benzyl-3-(K)-5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl-2-hydroxy-3-oxo-propyl) -3- chlor-isonicotinamid nyases that g zt i chek are thrown into them nn KN KUSH. heh)
Ве нн са; я се с есVe nn sa; i se s es
ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 8,82 (а, МН, 9У-8,6), 8,62 (в, 1Н), 8,52 (4, МН, -4,93, 8,39 (й, МН, 9-51), о 7,29-7,09 (т, 71ОН), 5,54 (а, тн, 9-7,1), 5,09 (й, ЯН, 2-9,0), 4,99 (д, 1Н, 2-9,0), 4,5-6,49 (т, 1Н), 4,51 (в, 00 1Н), 4,44-4,37 (т, 2Н), 4,15 (да, 1Н, 92-51, 15,0), 2,88-2,83 (т, 1Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 2,26 (в, ЗН), 1,50 - (в, ЗН), 1,35 (в, ЗН). Точну масу розраховано для СзоНазіМ,О,5СІ (М) 581,1989, знайдено 581,1983.TN nMR (DMSO-yv) 5 8.82 (a, MH, 9U-8.6), 8.62 (c, 1H), 8.52 (4, MH, -4.93, 8.39 (y , MN, 9-51), o 7.29-7.09 (t, 71OH), 5.54 (a, tn, 9-7.1), 5.09 (y, YAN, 2-9.0 ), 4.99 (d, 1H, 2-9.0), 4.5-6.49 (t, 1H), 4.51 (v, 00 1H), 4.44-4.37 (t, 2H), 4.15 (yes, 1H, 92-51, 15.0), 2.88-2.83 (t, 1H), 2.74-2.65 (t, 1H), 2.26 ( in, ZN), 1.50 - (in, ZN), 1.35 (in, ZN). The exact mass was calculated for SzoNaziM,O,5SI (M) 581.1989, found 581.1983.
Приклад В43: - (к)-3-(2535)-2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2,5-диметил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил|-5-диметил-тіазолідин-4-карбо чн нової кислоти 2-метил-бензиламід вшітввя . вн СонетиExample B43: - (k)-3-(2535)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2,5-dimethyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-5-dimethyl-thiazolidine-4-carbo The composition of the new acid 2-methyl-benzylamide was added. vn Sonnets
М о й « 2 фе ВК 2M o i « 2 fe VK 2
КОЛЬ Я Же ее и т: сах о КН » дж зд БЕ: п і с Й Ші я - 35 "'НЯМР (ДМСО-йв) 5 9,24 (в, 1Н), 8,31 (5 9-5,6, 1Н), 8,10 (4, 9У-8,2, 1Н), 7,34-7,09 (т, ОН), 6,60 (з, 1Н), 6,38 (8, 1Н), 5,42 (рів, 1Н), 5,14 (а, 90-9,1, 1Н), 5,01 (а, 92-91, 1Н), 4,50 (в, 1Н), 4,50-4,37 (т, ЗН), - 4,11 (аа4, 90-15,1, 4,7, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 2,16 (85, ЗН), 1,77 (8, ЗН), 1,50 (8, ЗН), 1,35 (в, - ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С з3НаоМзО55 (МН) 590,2689, знайдено 590,2676; Розраховано дляKOL I Jhe ee i t: sah o KN » j zd BE: p i s Y Shi i - 35 "'NYMR (DMSO-yv) 5 9.24 (v, 1H), 8.31 (5 9-5, 6, 1H), 8.10 (4, 9U-8.2, 1H), 7.34-7.09 (t, OH), 6.60 (z, 1H), 6.38 (8, 1H) , 5.42 (riv, 1H), 5.14 (a, 90-9.1, 1H), 5.01 (a, 92-91, 1H), 4.50 (c, 1H), 4.50 -4.37 (t, ЗН), - 4.11 (аа4, 90-15.1, 4.7, 1Н), 2.76 (t, 2Н), 2.26 (в, ЗН), 2, 16 (85, ЗН), 1.77 (8, ЗН), 1.50 (8, ЗН), 1.35 (in, - ЗН); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for C z3NaoMzO55 ( MN) 590.2689, found 590.2676; Calculated for
СззНазоМзО55-0,3Н20: С, 66,60; Н, 6,71; М, 7,06. Знайдено: С, 66,65; Н, 6,69; М, 7,05. (ее) Приклад В44: о М-(15,25)-1-Бензил-3-І5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-ілІ-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-2-ме тил-нікотинамід с, й. рSzzNazoMzO55-0.3H20: C, 66.60; H, 6.71; M, 7.06. Found: C, 66.65; H, 6.69; M, 7.05. (ee) Example B44: o M-(15,25)-1-Benzyl-3-I5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-ylI-2-hydroxy-3-oxo -propyl)-2-methyl-nicotinamide c, y. p
Ф, Б в Е ї Е м Ж ЄF, B in E and E m Z E
Тез т щік сл Бе лі фан сера Ж га плей і ее й й. с. Іі 60 я Ще: Не 7 ЗTez t shik sl Be li fan sera Z ha play i ee y y. with. II 60 i Also: Not 7 Z
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,53-8,33 (т, 2Н), 7,47 (9, 9-7,82, 1Н), 7,38-7,10 (т, 12Н), 5,62 (4, 9-7,94, 1Н), 5,118 (аа, 2-96, 7,6, 2Н), 4,43-4,37 (т, ЗН), 4,17 (да, 0-7,81, 6,99, 1Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 2,2 (в, ЗН), 1,49 (в ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз (Сз4Нз6МаО45-1,0Н20-1,0-.МесСмМ) розраховано С 65 (63,95), Н (6,67), М (11,30), знайдено С (63,94), Н (6,75), М (11,26). МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для 561,2544, знайдено 561,2556.White solid product: "H NMR (DMSO-yv) 5 8.53-8.33 (t, 2H), 7.47 (9.9-7.82, 1H), 7.38-7.10 (t , 12H), 5.62 (4, 9-7.94, 1H), 5.118 (aa, 2-96, 7.6, 2H), 4.43-4.37 (t, ЗН), 4.17 (yes, 0-7.81, 6.99, 1H), 2.87-2.67 (t, 2H), 2.28 (in, ЗН), 2.2 (in, ЗН), 1.49 (in ZN), 1.34 (in, ZN); Analysis (Cz4Hz6MaO45-1.0H20-1.0-.MesSmM) calculated C 65 (63.95), H (6.67), M (11.30 ), found C (63.94), H (6.75), M (11.26). MO-VR (ЕР) t/2, calculated for 561.2544, found 561.2556.
Приклад в45: Піридин-2-карбонової кислоти((15,25)-1-бензил-3--5-диметил-4-(2-метил-бензил карбамоїл)-тіазолідин-З-їл)-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амід ше.Example c45: Pyridine-2-carboxylic acid ((15,25)-1-benzyl-3--5-dimethyl-4-(2-methyl-benzyl carbamoyl)-thiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-3 -oxo-propyl)-amide.
М. Й НК; стей кг зна а І НЯ т КЕ ол вріети іM. and NK; stey kg zna a I NYA t KE ol vriety i
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 8,89 (а, 9У-7,86), 8,66 (9, 9-42, 1Н) 8,39 (й, 9-6,54, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,32-7,12 (т, 9Н), 5,68 (а, 9-7,28, 1Н), 5,03 (аа, ю-9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (а, у-7,5, 1Н), 4,35 (а, 9-7,5, 1Н), 4,21 (а, 9-6,7, 1Н) 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,49 (8, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз 15... (СзоНзаМ.О,5.Н2О.0,1ЕОАс) розраховано С (65,52), Н (6,33), М (10,05), знайдено С (65,78), Н (6,69), М (9,66). МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для 547,2380, знайдено 547,2373.White solid product: "H NMR (DMSO-ydv) 5 8.89 (a, 9U-7.86), 8.66 (9, 9-42, 1H) 8.39 (j, 9-6.54, 1H), 7.89 (t, 2H), 7.32-7.12 (t, 9H), 5.68 (a, 9-7.28, 1H), 5.03 (aa, yu-9, 7, 8.3, 2H), 4.56 (t, ЗН), 4.40 (a, y-7.5, 1H), 4.35 (a, 9-7.5, 1H), 4, 21 (a, 9-6.7, 1H) 2.87-2.67 (t, 2H), 2.25 (in, ЗН), 1.49 (8, ЗН), 1.34 (in, ЗН ); Analysis 15... (SzoNzaM.O,5.H2O.0.1EOAc) calculated C (65.52), H (6.33), M (10.05), found C (65.78), H (6.69), M (9.66).MO-VR (ЕР) t/2, calculated for 547.2380, found 547.2373.
Приклад в46: Піридин-2-5-гідрокси-карбонової кислоти 415,25)-1-бензил-3-І5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-амідExample c46: Pyridine-2-5-hydroxy-carboxylic acid 415,25)-1-benzyl-3-15,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy -3-oxo-propyl)-amide
ШЕ фее рен ща о я хі ек й (5)SHE fee ren shcha o ya hi ek y (5)
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-45) 5 8,89 (4, 9-7,9, 1), 8,66 (9, 9-42, 1Н), 8,39 (Б 9У-6,54, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,32-7,12 (т, 9Н), 5,68 (й, 0-7,2, 1Н), 5,03 (ад, 9-9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (а, у-7,5, 1Н), 4,35 (а, 9-7,5, 1Н), 4,21 (а, 9-6,7, 1Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН) 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз о 3о (СзоНзаМ4О55.0,5Н20.0,5ЕОАс) розраховано С (62,29), Н (6,42), М (9,91), знайдено С (62,53), Н (6,4), М ос (10,10). МО-ВР (ЕРЕ) т/7, розраховано для 563,2325, знайдено 563,2328. -White solid product: "H NMR (DMSO-45) 5 8.89 (4, 9-7,9, 1), 8.66 (9, 9-42, 1H), 8.39 (B 9U-6, 54, 1H), 7.89 (t, 2H), 7.32-7.12 (t, 9H), 5.68 (y, 0-7.2, 1H), 5.03 (ad, 9- 9.7, 8.3, 2H), 4.56 (t, ЗН), 4.40 (a, y-7.5, 1H), 4.35 (a, 9-7.5, 1H), 4.21 (а, 9-6.7, 1Н), 2.87-2.67 (t, 2Н), 2.25 (в, ЗН) 1.49 (в, ЗН), 1.34 (в , ЗН); Analysis of 3о (СзоНзаМ4О55.0.5Н20.0.5EOАс) calculated C (62.29), H (6.42), M (9.91), found C (62.53), H ( 6,4), M os (10,10). MO-VR (ЕР) t/7, calculated for 563.2325, found 563.2328. -
Приклад В47:Example B47:
М-(15,25)-1-Бензил-3-(5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-ілІ|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-ніко - тинамід рання мM-(15,25)-1-Benzyl-3-(5,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-nico - tinamid early m
ЩЕ її. ще г « с БА й Би я Ко яMORE of her. still g « s BA and By I Ko I
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-4дв) 5 8,89 (й, 9-7,9, 1Н), 8,66 (а, 9-4,2, 1Н), 8,39 (Б 9-6,54, 450 1Н), 7.89 (т, 2Н), 7,32-7,12 (т, 9Н), 5,68 (й, 9-7,3, 1Н), 5,03 (аа, 9-9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (а, -І 9-7,5, 1Н), 4,35 (а, 9-7,5, 1Н), 4,21 (а, 90-6,7, 1Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз (СзоНзаМ,О,5-0,5Н20-0,5Месм) розраховано С (64,61) Н (6,39), М (10,94), знайдено С (65,02), Н (6,58), М - (10,90). МО-ВР (ЕРЕ) т/7, розраховано для 547,2372, знайдено 547,2379. - Приклад В48:White solid product: "H NMR (DMSO-4dv) 5 8.89 (y, 9-7.9, 1H), 8.66 (a, 9-4.2, 1H), 8.39 (B 9- 6.54, 450 1H), 7.89 (t, 2H), 7.32-7.12 (t, 9H), 5.68 (y, 9-7.3, 1H), 5.03 (aa, 9 -9.7, 8.3, 2H), 4.56 (t, ZN), 4.40 (a, -I 9-7.5, 1H), 4.35 (a, 9-7.5, 1H), 4.21 (a, 90-6.7, 1H), 2.87-2.67 (t, 2H), 2.25 (in, ЗН), 1.49 (in, ЗН), 1 ,34 (in, ZN); Analysis (SzoNzaM,O,5-0.5H20-0.5Mesm) calculated C (64.61), H (6.39), M (10.94), found C (65, 02), H (6.58), M - (10.90). MO-VR (ЕР) t/7, calculated for 547.2372, found 547.2379. - Example B48:
М-(15,25)-1-Бензил-3-І5,5-диметил-4-(2-метил-бензилкарбамоїл)-тіазолідин-3-ілІ-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-ніко бо тинамід сть о ЗM-(15,25)-1-Benzyl-3-15,5-dimethyl-4-(2-methyl-benzylcarbamoyl)-thiazolidin-3-yl1-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-nicotinamide about Z
Ф. ЩО ОК я ви зоЙсех сиве ді рий : ях Й ро ко чу шо я пови ої ЩОЖжх ПЕНЖН во Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-4дв) 5 8,89 (й, 9-7,9, 1Н), 8,66 (а, 9-4,2, 1Н), 8,39 (Б 9-6,54, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,32-7,12 (т, 9Н), 5,68 (й, 9-7,28, 1Н), 5,03 (ад, 9-9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (а, 9-7,5, 1Н), 4,35 (а, 9-7,5, 1Н), 4,21 (а, 90-6,7, 1Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН); Аналіз (СзоНзаМаО55.НО) розраховано С (61,42), Н (6,32), М (9,49). знайдено С (61,64), Н (6,17), М (9,12). МО-ВР (ЕРЕ) т/7, розраховано для 563,2326, знайдено 563,2328. 65 Приклад В49:F. What's wrong with the gray hole: 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year, 1 year. , 8.66 (a, 9-4.2, 1H), 8.39 (B 9-6.54, 1H), 7.89 (t, 2H), 7.32-7.12 (t, 9H ), 5.68 (y, 9-7.28, 1H), 5.03 (ad, 9-9.7, 8.3, 2H), 4.56 (t, ЗН), 4.40 (a , 9-7.5, 1H), 4.35 (a, 9-7.5, 1H), 4.21 (a, 90-6.7, 1H), 2.87-2.67 (t, 2H), 2.25 (in, ZN), 1.49 (in, ZN), 1.34 (in, ZN); Analysis (SzoNzaMaO55.HO) calculated C (61.42), H (6.32) , M (9.49). Found C (61.64), H (6.17), M (9.12). MO-VR (ЕР) t/7, calculated for 563.2326, found 563.2328 65 Example B49:
М-К15,25)-3-(4-алілкарбамоїл-5,5-диметил-тіазолідин-3-іл)|-бензил-2-гідрокси-3-оксо-пропіл|-2-метил-нікотинамід й пе шт ге з 5. й тд шко Я ЗЕ і З ще ка сі з кг; т: Си хви КЕ СТОЛАХM-К15,25)-3-(4-allylcarbamoyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-3-yl)|-benzyl-2-hydroxy-3-oxo-propyl|-2-methyl-nicotinamide and with 5. and td shko I ZE and Z also ka si with kg; t: Si hvy KE STOLAH
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,58 (т, 1Н), 8,29 (й, 9-7,54, 1Н), 7,78 (а, 9-7,88, 2Н), 7,32-7,12 (т, 7Н), 5,78 (т, 1Н), 5,18 (да, 2У-9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (т, ЗН), 4,40 (т, 4Н), 2,87-2,67 (т, 2Н), 2,25 (в ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,34 (в, ЗН): Аналіз (СобНз»МАаО45.0,5Н20.0,5ТЕА) розраховано С (57,68), Н (6,66), М (8,31), знайдено С (57,66), Н (6,18), М (8,77). МСО-ВР (ЕРЕ) т/. розраховано для 497,2232, знайдено 497,2223.White solid product: "H NMR (DMSO-yv) 5 8.58 (t, 1H), 8.29 (y, 9-7.54, 1H), 7.78 (a, 9-7.88, 2H ), 7.32-7.12 (t, 7H), 5.78 (t, 1H), 5.18 (da, 2U-9.7, 8.3, 2H), 4.56 (t, ЗН ), 4.40 (t, 4H), 2.87-2.67 (t, 2H), 2.25 (in ZN), 1.49 (in, ZN), 1.34 (in, ZN): Analysis (SobNz»MAaO45.0.5H20.0.5TEA) calculated C (57.68), H (6.66), M (8.31), found C (57.66), H (6.18) , M (8.77). MSO-VR (ЕР) t/. calculated for 497.2232, found 497.2223.
Загальні способи С що ЙGeneral ways of C that J
І ЕЕ В - рен Не я ний г. . М як; янаAnd EE V - ren Not me ny g. . M as; Yana
ИМЯ біда В: с З . а й а ср ногу ; ЩІ Що : пед - ха « -яй я й що рн ла с 25 В дя 5 й ! В. о се ше и шк НІ Ин НИЙ ж ких шк ше Ше и ше й- Ж ще . «-NAME of trouble B: s Z . a and a middle leg; SCHI What: ped - ha « -yai I and what rn la s 25 V dya 5 y ! V. o se she y shk NO In ny zh kih shk she She y she y- J esh . "-
ЯК їм 35 Синтез сполук з загальної структури 24 є таким. Вос-захищені карбонові кислоти 20а-ї сполучають м потрібними амінами 2, отримуючи аміноаміди 23, використовуючи дво-етапний процес. Дво-етапний процес включає обробку 20 2 у присутності дифенілхлорфосфату або ЕОСІ, а потім піддавання дії НС! або метансульфонової кислоти. Кінцеві сполуки 24 отримують опосередкованим ОСС сполученням 23 та 4, а потім зняттям захисту з фенолу Р2. Кінцеві сполуки очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ. « й З Й ІБ СІHOW THEM 35 The synthesis of compounds from the general structure 24 is as follows. Bos-protected carboxylic acids 20a are coupled with the required amines 2, obtaining amino amides 23, using a two-step process. The two-stage process includes treatment of 20 2 in the presence of diphenyl chlorophosphate or EOSI, and then exposure to NS! or methanesulfonic acid. Final compounds 24 are obtained by OCC-mediated coupling of 23 and 4, followed by deprotection of phenol P2. The final compounds were purified by flash chromatography or preparative HPLC. « and Z Y IB SI
Додатковий Загальний спосі син з о. що Вр Бк ІВ ;» Фе: НЕ; ЗЕ пе ОБ - й ен ин ск ж КО ! шо: ВН р ВВЕ : Ме: За де, и сив, НЕ КН СИ -і й я-- р ля ее вн ; лі ни Пс ТЕН шт бе 72 шк сиди й о й, я кв ВAdditional General possi son with Fr. that Vr Bk IV;" Fe: NO; ZE pe OB - y en in sk j KO ! sho: VN r VVE : Me: Za de, y siv, NE KN SY -i y i-- r la ee wn ; li ny Ps TEN sht be 72 shk sit y o y, I kv V
С схе ВШ ЗИ я ке пк: яS sheh Vsh ZY i ke pk: i
ГФ) ї во; и жк Й Я ск ЕД нки ЦІ і кв НВГФ) and in; i zhk Y I sk ED nki TSI i kv NV
НК Е ГеNK E Ge
Синтез сполуки загальної структури 31 (де Р2 не є 2-метил-3-гідроксибензамідом) є таким. Аміннамщи загальної структури 23 сполучали з Вос-кислотним інтермедіатом 15, використовуючи умови сполучення ОСС.The synthesis of the compound of general structure 31 (where P2 is not 2-methyl-3-hydroxybenzamide) is as follows. The amines of the general structure 23 were coupled with the Boc-acidic intermediate 15, using the OSS coupling conditions.
Утворений інтермедіат 29 позбавляли захисту в кислотних умовах, отримуючи амін загальної структури 30. 65 Кінцеві сполуки були отримані модифікацією аміну ЗО способами, що описано у загальних способах розділу В отримуючи Р2 аміди та сечовини.The resulting intermediate 29 was deprotected under acidic conditions to give the amine of the general structure 30. 65 The final compounds were obtained by modifying the amine 30 by the methods described in the general methods of section B to give P2 amides and ureas.
Способи синтезу сполук з варіантами РІ.Methods of synthesis of compounds with RI variants.
ЕОСІ-сполучення - До розчину кислоти, аміну та НОТ у СН.-СІ» додавали ЕОСІ та розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в етилацетаті та невеликій порції води. Розчин промивали насиченим МНАСІ (2х), насиченим МансСоОз (2х), розсолом (15), сушили магній сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували без подальшої очистки, якщо не визначено інше. реСс-сполучення - Розчин кислоти, аміну та НОВТ отримували в етилацетаті. До розчину додавали далі ОСС у ЕЮДАс при 02С та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрували та 70 фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим МН С (2х), насиченим Мансо» (1х), розсолом (1х), сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували без подальшої очистки якщо не визначено інше.EOSI-combination - EOSI was added to a solution of acid, amine and NO in CH.-SI" and the solution was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate and a small portion of water. The solution was washed with saturated MNACI (2x), saturated MnSOOz (2x), brine (15), dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was used without further purification, unless otherwise specified. reCs-combination - A solution of acid, amine and NOVT was obtained in ethyl acetate. To the solution was added OSS in EUDAs at 02C and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated MH C (2x), saturated Manso (1x), brine (1x), dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was used without further purification unless otherwise specified.
Зняття Вос-захисту 4Н НСЇ - До розчину Вос-аміну у діоксані додавали 4Н розчин НСЇ у діоксані та розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин виливали у насичений Мансо з та продукт 7/5 екстрагували етилацетатом. Органічний розчин промивали розсолом, сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували без подальшої очистки якщо не визначено інше.Removal of Bos-protection by 4N HCI - A 4H solution of HCI in dioxane was added to the solution of Bos-amine in dioxane and the solution was stirred overnight at room temperature. The solution was poured into saturated Manso with and the product 7/5 was extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was used without further purification unless otherwise specified.
Зняття Вос-захисту Мезо 2Н - До розчину Вос-аміну в етилацетаті при 090 додавали метансульфонову кислоту та розчин перемішували 3-6 годин при кімнатній температурі. Розчин охолоджували до 02С та достатньо насичений МансСо»з додавали для гасіння кислоти. Розчин розбавляли етилацетатом, промивали насиченим Мансо» та розсолом. сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували без подальшої очистки якщо не визначено інше.Removal of Bos-protection Meso 2H - Methanesulfonic acid was added to a solution of Bos-amine in ethyl acetate at 090 and the solution was stirred for 3-6 hours at room temperature. The solution was cooled to 02C and sufficiently saturated MnSO 2 was added to quench the acid. The solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated Manso's and brine. dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was used without further purification unless otherwise specified.
Зняття захисту Фенольним ацетатом КСМ - Розчин фенольного ацетату та КСМ в етанолі гріли при 50 С протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 0-590 метанолу у СНоСі», якщо не визначено інше. ГеRemoval of protection by phenol acetate KSM - A solution of phenol acetate and KSM in ethanol was heated at 50 C overnight. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography, eluting with a mixture of 0-590 methanol in СНоСи», unless otherwise specified. Ge
Зняття захисту Фенольним ацетатом МаОМе/МеонН - Зняття захисту Фенольним ацетатом 0,5Н (5)Removal of protection with Phenol acetate MaOMe/MeonN - Removal of protection with Phenol acetate 0.5N (5)
Ммаосн/меон - Розчин фенольного ацетату у Е(Ас та метанолі охолоджували до 02С у льодяній бані. 0,5Н маосну/Меон додавали далі краплями та далі перемішували при 02С протягом 1,5-2 годин після додавання.Mmaosn/Meon - A solution of phenol acetate in E(Ac) and methanol was cooled to 02C in an ice bath. 0.5N Mmaosn/Meon was then added dropwise and further stirred at 02C for 1.5-2 hours after addition.
Додатковий ЕЮАс додавали далі, 15Н НС (4,бекв.) додавали краплями. Фази відокремлювали та органічну фазу промивали 2,596 водним розчином Ма»СОз, далі з О01Н Неі/розсолом (2:1), а потім розсолом сушили магній о сульфатом та концентрували у вакуумі. Утворений залишок піддавали дії флеш-хроматографи на силікагелі со отримуючи потрібний продукт, якщо не визначено інше.Additional EtOAc was added further, 15H HCl (4.eq.) was added dropwise. The phases were separated and the organic phase was washed with 2.596 aqueous solution of Ma»CO3, then with O01H Nei/brine (2:1), and then the brine was dried with magnesium sulfate and concentrated in a vacuum. The resulting residue was flash chromatographed on silica gel to afford the desired product, unless otherwise specified.
Зняття захисту Фенольним ацетатом НСІ/Меон - До розчину фенольного ацетату у метанолі додавали 4Н --Removal of protection with phenolic acetate NCI/Meon - 4H was added to a solution of phenolic acetate in methanol --
НОЇ у діоксані та розчин перемішували при кімнатній температурі приблизно 4 години. Розчин концентрували у їм- вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією елюючи 0-596 метанолу у дихлорметані, якщо не визначено інше. -NOI in dioxane and the solution were stirred at room temperature for approximately 4 hours. The solution was concentrated in a vacuum. The residue was purified by flash chromatography eluting with 0-596 methanol in dichloromethane unless otherwise specified. -
Фрагменти загальної структури 20. щ ще «Fragments of the general structure 20. more «
Га щей зом Н. ск Бе се гай р з) пр оди снай яя от а кн й Я я ші с і ву й й "Й як "и й м яв Не: з5 БК ЕК ше ше ше 5 В те 0 БУ: ІЯ ---: І : Й ! й ех ча ді ве ДЗ Ж - і ж ши со Її Ві били 2. ва екв ще в І Арени я як Ей -І БО І Ї Кс НК І ж ШИ Ко х Енея у г ко Бо нс и Ех - у: ж: т со 20 зве вк пит омеає с Джерело Вос-карбонових кислот 20а-їHa schey zom N. sk Be se gai r z) pr ody snai yaya ot a kn y I ya shi s i vu y y "Y yak "y y myav Ne: z5 BK EK she she she she 5 V te 0 BU: ИЯ ---: И : И ! y eh cha di ve DZ Ж - and zh shi so You beat her 2. va ekv still in I Arenas i as EI -I BO I Й Ks NK I zh ШЙ Ko x Enea y g ko Bo ns y Eh - y: zh : t so 20 zve vk pyt omeae s Source of Vos-carboxylic acids 20a-i
Вос-кислоти 20а та 206 отримували способом Оетапое, І.; Мепе?г, А.; Оидаме, С. Теї. І ей. 1998, 39, 1169.Vos-acids 20a and 206 were obtained by the method Oetapoe, I.; Mepe?g, A.; Oidame, S. Tei. And hey. 1998, 39, 1169.
Вос-кислоти 20с, 204, 20е та 207 отримували способом КагапемузкКу. О., еї аІ. У. Мед. Спет. 1990, 33, 1459. 59 Специфічний Спосіб СVos-acids 20c, 204, 20e and 207 were obtained by the method of KagapemuzkKu. O., ey aI. U. Med. Spent 1990, 33, 1459. 59 Specific Method S
ГФ) Приклад СІ: т (5)-4,4-Дифлуор-1-(25,35)-2-гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутириліІ-піролідин-2-карбоно вої кислоти 2-метил-бензиламід 60 б5 зх ве З Ж й іHF) Example SI: t (5)-4,4-Difluoro-1-(25,35)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyrylI-pyrrolidine- 2-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide 60 b5 zhve Z Zh i i
КК ве х, не я г Ес я ря дк В й ее с 2 вир ви шивКК вех, не я г Ес я рядк В и ее s 2 vyr vy shiv
Еерий СУК плей, ОО ли ркя ня Же то Названу сполуку отримували відповідно загальним способам використовуючи відповідну Вос-захищену піролідинову кислоту (0,96г, З,дммоль), о-метилбензиламін (0,57мл 4,бммоль), НОВТ (0,62г, 4,бммоль), ЕОСІ (0,88г, 4,бммоль), СНоСІ» (5Обмл) отримуючи сирий Вос-амід (МСОС-АРСІ (т/а2): 355, 255) (1,35г, З, вдммоль). Вос видаляли, використовуючи загальне зняття захисту 4Н НСЇ Вос. 4Н НОЇ у 1,4-діоксані (мл), 1,4-діоксані (5мл).Eerii SUK plei, OO lyrkya nya Same th The named compound was obtained in accordance with the general methods using the corresponding Bos-protected pyrrolidine acid (0.96g, 3.dmmol), o-methylbenzylamine (0.57ml 4.bmmol), NOVT (0.62g . . Vos was removed using general deprotection of 4H NSI Vos. 4H NOI in 1,4-dioxane (ml), 1,4-dioxane (5ml).
Результатом був аміноамід загальної структури 23, вихід: 0,79г (71965, 2 етапи). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-айв): 5 9,02 (Б 1Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 4,55 (ї, 1), 4,35 (ад, тн), 4,30 (аа, тн), 3,73 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,27 (в ЗН), "Є ЯМР (376МГц, ДМСО-): 5 -95,3 (ад, 9У-235,15Гц, ЯКЩО), -96,5 (ад, 9У-235, 12Гц, 1Б),The result was an aminoamide of general structure 23, yield: 0.79g (71965, 2 steps). "H NMR (400 MHz, DMSO-IV): 5 9.02 (B 1H), 7.24-7.14 (t, 4H), 4.55 (i, 1), 4.35 (ad, tn) , 4.30 (aa, tn), 3.73 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.27 (in ZN), "E NMR (376 MHz , DMSO-): 5 -95.3 (ad, 9U-235.15Hz, IF), -96.5 (ad, 9U-235, 12Hz, 1B),
МО-АРСІ (т/гт): 255.MO-ARSI (t/ght): 255.
Аміноамід 23 (100мг, О0,34ммоль) сполучали з карбоновою кислотою 4 (140мг 0,3вммоль). використовуючи вищенаведений загальний спосіб сполучення ОСС. НОВТ (51мг 0,3вммоль), ОСС (78мг, О,3вммоль), ТЕА (5Омкл,Aminoamide 23 (100 mg, O0.34 mmol) was combined with carboxylic acid 4 (140 mg, 0.3 mmol). using the above general method of combining OSS. NOVT (51mg 0.3vmmol), OSS (78mg, 0.3vmmol), TEA (5Omkl,
О,Збммоль), СНосСіІ» (10мл). Сирий продукт очищали хроматографією, елюючи 1095 ацетоном у дихлорметані.O, Zbmmol), CHNosSiI" (10 ml). The crude product was purified by chromatography, eluting with 1095 acetone in dichloromethane.
Вихід: 0,13г (6395) МОС-АРСІ (т/28): 608. Цей матеріал піддавали дії умов КСМ загального зняття захисту фенольним ацетатом (13О0мг, 0,21ммоль), КСМ (мг, 1їБммол), етанол (1О0мл). Сирий продукт осаджували з діетилового етеру та етилацетату з гексанами при -782С, вихід: 0,10г (84965). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 9,37 с (8, 1Н), 8 36 (Її, 1Н), 8,16 (й, 1Н), 7,32-7,09 (т, 9Н), 6,93 (Б 1), 6,76 (а, 1), 6,54 (а, тн), 5,49 (а, о 1Н), 4,66 (ай, 1Н), 4,34-4,15 (т, 6Н), 2,85-2,67 (т, ЗН), 2,40 (т, 1Н), 2,22 (в, ЗН), 1,79 (в, ЗН); "ЕЯМР (376МГЦ,Yield: 0.13g (6395) MOS-ARSI (t/28): 608. This material was subjected to KSM conditions for general deprotection with phenol acetate (1300mg, 0.21mmol), KSM (mg, 100mmol), ethanol (100ml). The crude product was precipitated from diethyl ether and ethyl acetate with hexanes at -782C, yield: 0.10 g (84965). "H NMR (400 MHz, DMSO-dv) 5 9.37 s (8, 1H), 8 36 (Hi, 1H), 8.16 (y, 1H), 7.32-7.09 (t, 9H) , 6.93 (B 1), 6.76 (a, 1), 6.54 (a, tn), 5.49 (a, o 1H), 4.66 (ai, 1H), 4.34- " NMR (376 MHz,
ДМСО-): 5 -98,7 (т, 2Р), МОС-АРСІ (пт/2к): 566; ВЕРХ Чистота: 10095, Кї (хвилин.) 19,01; АналізDMSO-): 5 -98.7 (t, 2P), MOS-ARSI (pt/2k): 566; TOP Purity: 10095, Ki (min.) 19.01; Analysis
Сз4НаззМзОБ2-0,3Н20О С, Н, М розраховано С, 6521; Н, 5,93; М, 7,36; знайдено: С, 65,11; Н, 5,90; М, 7,17.Cz4NazzMzOB2-0.3H20O C, H, M calculated C, 6521; H, 5.93; M, 7.36; found: C, 65.11; N, 5.90; M, 7.17.
Приклад С2: («в») (25,4К)-4-Флуор-1-(25,35)-2-гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил/|-піролідин-2-карбоно с вої Кислоти 2-метил-бензиламід - у: че:Example C2: ("c") (25,4K)-4-Fluoro-1-(25,35)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl/ |-pyrrolidine-2-carboxylic acids 2-methyl-benzylamide - у: че:
Мах Над: покра К г я Її г тв ; пд мMach Nad: pokra K g i Her g tv ; pd m
Побувавши:Having visited:
Ши: ж Я ШК ай зе ее 2 с Виділений матеріал піддавали дії флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю Е(дАс/гексани (50/50) "» далі сумішшю ЕЮАс ЕюЮАс/гексани (4:11), отримуючи названу сполуку. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 5 9,37 (в, " 1), 8,46 (5 тн), 8,21 (а, їн), 7,34 (а, 2), 7,26 (а, 2Н), 7,21 (5 2Н), 7,15-7,07 (т, ЗН), 6,94 (ї, 1Н), 6,76 (а, тн), 6,56 (а, 1Н), 5,51-5,38 (режр5, 1Н), 5,06 (а, 1Н) 4,58 (ф 1Н), 4,45 (да, 1Н), 4,35-4,27 (т, 2Н), 4,21-4,09 (т, ЗН), 3,94-3,91 ї- 3,84-3,81 (т ж-т, 1Н), 2,69 (й, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 2,19-2,01 (т, 1Н), 1,83 (8, ЗН); МО-АРСІ (т/2к): 548; ВЕРХ: К(хвилин.) 18,72; Чистота: 96905. Аналіз Сз4Нз4аМ3О5Е-0,3Н2О розраховано: -І 67,33, 6,31, 7,60, знайдено: 67,37, 6,25, 7,35. з Приклад ССЗ: (25,45)-4-Флуор-1-(2535)-2-гідрокси-3-(3-гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирилі|-піролідин-2-карбоновThe isolated material was subjected to flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of Е(dAc/hexanes (50/50) "» and then with a mixture of ЕХАс ЭХАс/hexanes (4:11), obtaining the named compound. "H NMR (400 MHz, DMSO-av): 5 9.37 (in, " 1), 8.46 (5 tn), 8.21 (a, yn), 7.34 (a, 2), 7, 26 (a, 2H), 7.21 (5 2H), 7.15-7.07 (t, 3H), 6.94 (i, 1H), 6.76 (a, tn), 6.56 ( a, 1H), 5.51-5.38 (rejr5, 1H), 5.06 (a, 1H) 4.58 (f 1H), 4.45 (da, 1H), 4.35-4.27 (t, 2H), 4.21-4.09 (t, ZH), 3.94-3.91 i- 3.84-3.81 (t zh-t, 1H), 2.69 (y, 2H), 2.23 (v, ZN), 2.19-2.01 (t, 1H), 1.83 (8, ZN); MO-ARSI (t/2k): 548; HPLC: K (minutes .) 18.72; Purity: 96905. Analysis of Cz4Hz4aM3O5E-0.3H2O calculated: -I 67.33, 6.31, 7.60, found: 67.37, 6.25, 7.35. with Example SSZ: (25,45)-4-Fluoro-1-(2535)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl|-pyrrolidine-2-carbonov
Ге | 20 ої кислоти 2-метил-бензиламідGe | 20 acid 2-methyl-benzylamide
ЕЕ сіткиEE nets
Щі ЗЕ НИЄ Шк я ща заSchi ZE NIE Shk i scha for
Носов сне ко Мити ех ЩЕ ? стій Я ней х Ж 60 Виділений матеріал піддавали дії флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи ЕАс/гексани (50/50) далі зNosov sne ko Myty eh SCHE? The separated material was subjected to flash chromatography on silica gel, eluting with EAs/hexanes (50/50) and further with
ЕАс, отримуючи названу сполуку. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-44): 5 9,37 (в, 1Н), 8,21 (а, 1), 7,96 (ї, 1Н), 7,29 (а, 2Н), 7,23 (5 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,10-7,04 (т, ЗН), 6,90 (ї, 1), 6,75 (а, 1), 6,52 (й, тн), 5,55 (й, 1Н), 5,45н5,32 (рв-ре, 1Н), 4,54 (0, 1Н), 4,42-4,36 (т, 1Н), 4,29-4,40 (т, 5Н), 2,98 (ї, 1Н), 2,73 б (6 1), 2,32-2,21 (т, 2Н), 2,19 (в, ЗН), 1,78 (в, ЗН); МО-АРСІ (т/2к): 548; ВЕРХ: КПхвилин.) 18,21;EAs to give the title compound. "H NMR (400MHz, DMSO-44): δ 9.37 (c, 1H), 8.21 (a, 1), 7.96 (i, 1H), 7.29 (a, 2H), 7, 23 (5 2H), 7.18-7.13 (t, 2H), 7.10-7.04 (t, ZN), 6.90 (i, 1), 6.75 (a, 1), 6.52 (y, tn), 5.55 (y, 1H), 5.45n5.32 (rv-re, 1H), 4.54 (0, 1H), 4.42-4.36 (t, 1H), 4.29-4.40 (t, 5H), 2.98 (i, 1H), 2.73 b (6 1), 2.32-2.21 (t, 2H), 2.19 (in, ZN), 1.78 (in, ZN); MO-ARSI (t/2k): 548; HEV: Kphvilin.) 18.21;
Чистота: 9995; Аналіз С34НазаМ3О5Е-0,5Н2О розраховано: 66,89, 6,34, 7,55, знайдено: 66,85, 6,22, 7,41.Purity: 9995; Analysis of C34NazaM3O5E-0.5H2O calculated: 66.89, 6.34, 7.55, found: 66.85, 6.22, 7.41.
Приклад СА: (5)-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-Ц9-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл)|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-оксазолідин-4-ка рбонової кислоти 2-метил-бензиламід ще . ря: 2Н Бий КИ: еко НТ, ськ ко пане ше: МН ЗИ ех БИК ве ой р Шут веExample CA: (5)-3-((25,35)-2-Hydroxy-3-C9-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol)|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- Oxazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide is still . rya: 2N Byy KI: eco NT, sk ko pane she: MN ZY eh BYK ve oy r Shut ve
Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,36 (в, 1Н), 8,80 (44, 9-8,8, 4,8, 1Н) 8,30 (ї, 9-55, 1Н), 8,12 (а, 9-86, 1Н), 7,30-7,13 (т, 9Н), 6,96 (ї У-7,9, 1Н), 6,76 (а, 9-7,9, 1Н), 6,55 (а, 9-7,2, 1), 5,74 75 (а, 9-88, 1), 5,31 (а, 0-38, 1), 523 (й, 9-42, 1), 4,49 (аа, 2-66, 6,5, ІЄ), 4,33-4,11 (т, 5Н), 2,94-2,68 (т, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 1,78 (в, ЗН): МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С»з0НаМазО6 (МН) 532,2448, знайдено 532,2450.White solid product: "H NMR (DMSO-yv) 5 9.36 (in, 1H), 8.80 (44, 9-8.8, 4.8, 1H) 8.30 (i, 9-55, 1H), 8.12 (a, 9-86, 1H), 7.30-7.13 (t, 9H), 6.96 (i U-7.9, 1H), 6.76 (a, 9 -7.9, 1H), 6.55 (а, 9-7.2, 1), 5.74 75 (а, 9-88, 1), 5.31 (а, 0-38, 1), 523 (y, 9-42, 1), 4.49 (aa, 2-66, 6.5, IE), 4.33-4.11 (t, 5H), 2.94-2.68 (t .
Приклад С5: (45,5К)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїлі|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-метилнзкса золідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламідExample C5: (45.5K)-3-(25.35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanoyl|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5-methylnzxa zolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
Я ей по хо че в: ВИНИ ЗЕ но ше: й ди: зай ЕЕ й ря й Пи ча кр о й ай ши да о с сни о сон і Іе» соліI ey po ho che v: GUILTY OF ZE no she: y di: za EE y rya y Py Cha kr o y ay sy da o s sny o sleep and Ie" salts
Білий твердий продукт: ТН яЯМР (ДМСО-ав) 5 9,38 (в, 1Н), 8,51 (5 9-60, 1), 8,15 (а, 9-84, 1Н), о 7,33-7,13 (т, 9Н), 6,96 (5 9-7,7, 1), 6,79 (а, 9-8,2, 1Н), 6,58 (а, 9-73, 1Н), 5,69 (0, 9У-5,7, 1Н), 5,50 со (0, 9-46, 1Н), 5,10 (й, 9-48, 1Н), 4,39-4,22 (т, 4Н), 4,11-4,01 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,27 (8, ЗН), 1,82 (в, ЗН), 1,37 (9, 9-5,9,5 18); МСО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С з4Нз6еМз3Ов (МН) 546,2604, 077 знайдено 546,2595. МWhite solid product: TN nMR (DMSO-α) 5 9.38 (in, 1H), 8.51 (5 9-60, 1), 8.15 (a, 9-84, 1H), o 7.33 -7.13 (t, 9H), 6.96 (5 9-7.7, 1), 6.79 (a, 9-8.2, 1H), 6.58 (a, 9-73, 1H ), 5.69 (0, 9U-5.7, 1H), 5.50 so (0, 9-46, 1H), 5.10 (y, 9-48, 1H), 4.39-4, 22 (t, 4H), 4.11-4.01 (t, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.27 (8, ЗН), 1.82 (in, ZN), 1.37 (9, 9-5,9,5 18); МСО-ВР (ЕР) t/2, calculated for С з4Нз6еМз3Ов (МН) 546.2604, 077 found 546.2595. M
Приклад Св: (5)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-Ц1-(3-гідрокси-2-Example St: (5)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-C1-(3-hydroxy-2-
Зо метил-феніл)-метаноїліІ-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-оксазолідин-4-карбонової кислоти - 2-метил-бензиламідZo methyl-phenyl)-methanoyl-amino)-4-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-oxazolidine-4-carboxylic acid - 2-methyl-benzylamide
Е «вка ще че Би ; - с ей ще лак сййчя с яр Я Ер, я ой їх г" они й і ли вх у Ву с У УР Би" а сл я сен СЕБЕ п а - 35 Білий твердий продукт: "НЯМР (ДМСО-йв) 5 9,34 (в, 1Н), 8,32 (5 9-5,8, 1Н), 8,11 (9У-9,0, 1Н), 7,31-7,10 (т, 9Н), 6,93 (Б 9-7,9, 1Н), 6,76 (й, 9-81, 1Н), 6,55 (а, 9-6,5, 1Н), 5,73 (0, 9-40, 1), 546 (а, 9-41, -і 1Н), 5,23 (й, 9-3,9, 1Н), 4,39-4,532 (т, 2Н), 4,18 (т, ЗН), 2,92 (т, 1Н) 2,69 (т, 1Н), 2,27 (в, ЗН), 1,81 (в, - ЗН), 1,28 (8, ЗН), 1,18 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 32НавМазО6 (МАН) 560,2761, знайдено 560,2759; Розраховано для Сз2Наз7МаОв.-0,5Н»О: С, 67,59; Н, 6,74; М, 7,39. Знайдено: С, 67,74; Н, 6,75; М, 7,16. (ее) Приклад С7: о (5)-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-оксазо лідине-4-карбонової кислоти пропіл амід - с, т Як "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,37 (з, 1Н), 8,12 (й, 9-93, 1Н), 7,93 (5 9-5,6, 1Н), 7,34-7,18 (т, 5Н), 6,96 (Її 9-81, 71), 6,79 (а, ю0-8,1, 71Н), 6,56 (а, 90-71, 1), 5,73 (а, 9-62, 1Н), 5,44 (а, 0-40, 1Н), 5,24 (а, 9У-3,8, 1Н), 4,36 (т, 71Н), 4,18 (т, 71Н), 4,11 (5, 1Н), 3,10-2,92 (т, ЗН), 2,75-2,66 (т, 7Н), 1,80 (в, ЗН), 65 1,46-1,39 (т, 2Н), 1,31 (в, ЗН), 1,22 (в, ЗН), 0,86 (Ї, 9-7,2, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С27НзвМз3Об (М-н)" 498,2604, знайдено 498,2590.E "vka still che By ; - s ey still lak syichya s yar I Er, I oi their g" they and i ly vh u Vus U UR By" a sl i sen SEBE p a a - 35 White solid product: "NYMR (DMSO-iv) 5 9 .34 (in, 1H), 8.32 (5 9-5.8, 1H), 8.11 (9U-9.0, 1H), 7.31-7.10 (t, 9H), 6, 93 (B 9-7.9, 1H), 6.76 (y, 9-81, 1H), 6.55 (a, 9-6.5, 1H), 5.73 (0, 9-40, 1), 546 (a, 9-41, -i 1H), 5.23 (y, 9-3.9, 1H), 4.39-4.532 (t, 2H), 4.18 (t, ЗН) , 2.92 (t, 1H) 2.69 (t, 1H), 2.27 (in, ЗН), 1.81 (in, - ЗН), 1.28 (8, ЗН), 1.18 ( in, ZN); MO-BP (ERE) t/g, calculated for C 32NavMazO6 (MAN) 560.2761, found 560.2759; Calculated for Cz2Naz7MaOv.-0.5Н»О: C, 67.59; H, 6.74; M, 7.39. Found: C, 67.74; H, 6.75; M, 7.16. (ee) Example C7: o (5)-3-((25,35)- 2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-phenyl-butanoyl)-5,5-dimethyl-oxazo lidine-4-carboxylic acid propyl amide - c, t As "YAN NMR (DMSO-yv) 5 9.37 (z, 1H), 8.12 (y, 9-93, 1H), 7.93 (5 9-5.6, 1H), 7.34 -7.18 (t, 5H), 6.96 (Her 9-81, 71), 6.79 (a, yu0-8.1, 71H), 6.56 (a, 90-71, 1), 5.73 (a, 9-62, 1H), 5.44 (a, 0-40, 1H), 5.24 (a, 9U-3.8, 1H), 4.36 (t, 71H), 4.18 (t, 71H), 4.11 (5, 1H), 3 ,10-2.92 (t, ЗН), 2.75-2.66 (t, 7Н), 1.80 (v, ЗН), 65 1.46-1.39 (t, 2Н), 1, 31 (in, ZN), 1.22 (in, ZN), 0.86 (Y, 9-7.2, ZN); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for С27НзвМз3Об (М-н)" 498.2604, found 498.2590.
Приклад С8: (45,55)-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-11-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5-метил-окса золідин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламід т шо (Ж ці. б ї о - т т Я я зай ТККя т г по беву кий заеини тей ре Я: Як: з, НЕК, хе й ве рExample C8: (45,55)-3-((25,35)-2-Hydroxy-3-11-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl) -5-methyl-oxazolidin-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide and ve r
Білий твердий продукт: ТН яЯМР (ДМСО-ав) 5 9,36 (в, 1), 8,26 (Б -5,5, 1Н), 8,09 (а, 9-88, 1Н), 7,30-7,08 (ІН, 9Н), 6,93 (5 9-7,7, 1), 6,76 (а, -7,9, 1Н), 6,56 (а, 9-7,5 1Н), 5,72 (90, 9-64, 1Н), 5,55 75 (0, 9-3,7, 1Н), 5,08 (4, 9-3,8, 1Н), 4,40-4,33 (т, ЗН), 4,26-4,12 (т, ЗН), 3,10-2,89 (т, 1Н), 2,78-2,67 (т, 1Н), 2,26 (в, ЗН), 1,78 (в, ЗН), 1,15 (а, 9-6,2, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 34Наз6Мз3Ов (МН) 546,2604, знайдено 546,2592.White solid product: TN nMR (DMSO-α) 5 9.36 (c, 1), 8.26 (B -5.5, 1H), 8.09 (a, 9-88, 1H), 7.30 -7.08 (IN, 9H), 6.93 (5 9-7.7, 1), 6.76 (a, -7.9, 1H), 6.56 (a, 9-7.5 1H ), 5.72 (90, 9-64, 1H), 5.55 75 (0, 9-3.7, 1H), 5.08 (4, 9-3.8, 1H), 4.40- 4.33 (t, ZN), 4.26-4.12 (t, ZN), 3.10-2.89 (t, 1H), 2.78-2.67 (t, 1H), 2, 26 (in, ZN), 1.78 (in, ZN), 1.15 (a, 9-6.2, ZN); MO-VR (ЕР) t/h, calculated for С 34Наз6Мз3Ов (МН) 546.2604, found 546.2592.
Приклад СО: (5)-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-окса золідин-4-карбонової кислоти 5-флуор-2-метил-бензиламідExample CO: (5)-3-((25,35)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-oxa zolidine-4-carboxylic acid 5-fluoro-2-methyl-benzylamide
ЖЕ же шо гій в" й іBut what's wrong with that?
Н рова ння ІК оавЕ й ся, «й ; 5; як Ще З - (о) же (ав) те соN rovation of IC oavE and sia, "and ; 5; as Still With - (o) same (av) that so
Білий твердий продукт: ТН яЯМР (ДМСО-ав) 6 9,35 (в, 1), 8,41 (5 9-56, 1Н), 8,12 (а, 9-8,9, 1Н), 7,28-7,08 (т, 8Н), 6,95-6,90 (т, 1Н), 6,76 (а, 9-8,1, 1Н), 6,55 (а, 0-7,2, 1), 5,78 (0, 9-61, 1), 547 (й, 0- 93,8, 1Н), 5,24 (а, 9-3,8, 1Н), 4,40-4,25 (т, 2Н), 15 4,20-4,10 (т, ЗН), 3,00-2,60 (т, 2Н), 2,22 (в, ЗН), м 1,77 (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН), 1,19 (в, ЗН); Розраховано для С з32На7МзОвЕ: С, 66,54; Н, 6,28; М, 7,27. Знайдено: С, 66,37; Н, 6,20; М, 7,21. -White solid product: TN nMR (DMSO-α) 6 9.35 (c, 1), 8.41 (5 9-56, 1H), 8.12 (a, 9-8.9, 1H), 7, 28-7.08 (t, 8H), 6.95-6.90 (t, 1H), 6.76 (a, 9-8.1, 1H), 6.55 (a, 0-7.2 , 1), 5.78 (0, 9-61, 1), 547 (y, 0- 93.8, 1H), 5.24 (a, 9-3.8, 1H), 4.40-4 .25 (t, 2H), 15 4.20-4.10 (t, ZH), 3.00-2.60 (t, 2H), 2.22 (in, ZN), m 1.77 (in , ZN), 1.30 (in, ZN), 1.19 (in, ZN); Calculated for C z32Na7MzOvE: C, 66.54; H, 6.28; M, 7.27. Found: C, 66.37; H, 6.20; M, 7.21. -
Приклад С10: (5)-3-((25,35)-2-Гідрокси-3-(1-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-окса золідин-4-карбонової кислоти ціанометил-амід «Example C10: (5)-3-((25,35)-2-Hydroxy-3-(1-(3-hydroxy-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-4-phenyl-butanoyl)- 5,5-dimethyl-oxa zolidine-4-carboxylic acid cyanomethyl-amide "
Ковш КИ й 8 рі і Й нь Б. : дк - і Й Ок - Білий твердий продукт: ТН яЯМР (ДМСО-ав) 65 9,36 (8, 1Н), 8,72 (Б 9-5,3, 1Н), 8,11 (а, 9-9,0, 1Н), 7,29-7,16 (т, 5Н), 6,94 (1, 9-7,7, 1Н), 6,76 (а, 0-8,1, 1Н), 6,50 (а, 0-7,5, 1Н), 5,85 (90, 9-6,0, 1Н), 549 - (4, 9-4,0, 1), 5,23 (9, 9-3,9, 1Н) 4,35 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, ЗН), 4,11 (85, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,70 (т, со 50 1Н), 1,76 (в, ЗН) 1,29 (в, ЗН), 1,19 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 26На«МаО6 (МН) 4952244, знайдено 495,2239. і) Приклад С11: (5)-3-((2535)-3-11-(3-Флуор-2-метил-феніл)-метаноїл|-аміно)-2-гідрокси-4-феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-оксазолі дин-4-карбонової кислоти 2-метил-бензиламідLadle KI and 8 ri and Y n B. : dk - and Y Ok - White solid product: TN nNMR (DMSO-av) 65 9.36 (8, 1H), 8.72 (B 9-5.3, 1H ), 8.11 (a, 9-9.0, 1H), 7.29-7.16 (t, 5H), 6.94 (1, 9-7.7, 1H), 6.76 (a , 0-8.1, 1H), 6.50 (a, 0-7.5, 1H), 5.85 (90, 9-6.0, 1H), 549 - (4, 9-4.0 , 1), 5.23 (9, 9-3.9, 1H) 4.35 (t, 1H), 4.18-4.12 (t, ЗН), 4.11 (85, 1H), 2 .92 (t, 1H), 2.70 (t, so 50 1H), 1.76 (in, ЗН) 1.29 (in, ЗН), 1.19 (in, ЗН); MO-VR (ERE) t/y, calculated for C 26Na«MaO6 (MN) 4952244, found 495.2239. i) Example C11: (5)-3-((2535)-3-11-(3-Fluoro-2-methyl-phenyl)-methanol|-amino)-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl)-5 ,5-dimethyl-oxazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
З еWith e
Я пл ак нки основе за шко й ша шуй жI'm the main plank for the school and sha shuy the same
ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 8,34 (т, 2Н), 7,30-7,13 (т, 11), 6,95 (й, 9-71, 1Н), 5,82 (9, 7-64, 1Н), 545(9, 93,9, 1Н), 5,23 (а, 9-4,0, 1Н), 4,38-4,31 (т, 2Н), 4,18-4,15 (т, ЗН), 2,96 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,26 (в, бо ЗН), 1,87 (в, ЗН), 1,28 (8, ЗН), 1,18 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/г, розраховано для С 32На7МоОБЕ (МН) 5622717,TN nMR (DMSO-yv) 5 8.34 (t, 2H), 7.30-7.13 (t, 11), 6.95 (y, 9-71, 1H), 5.82 (9, 7 -64, 1H), 545(9, 93.9, 1H), 5.23 (a, 9-4.0, 1H), 4.38-4.31 (t, 2H), 4.18-4 ... , ZN), 1.18 (in, ZN); MO-VR (ЕР) t/h, calculated for C 32На7МоОБЕ (МН) 5622717,
знайдено 562,2713.found 562.2713.
Загальні способи ОО. ше ж ЖК деко з я М стефн хе зборіGeneral methods of OO. seh zkh ZhK deco with I M stefn he collection
Е йо Квант м ок й ; й Ву ши: й, 12 гі : ще х В й вх зв У їE yo Quantum m ok y ; y Ears: y, 12 gi: more x V y vh zv U y
Е зн Хв) Й Я г амшннн СИНЄ ее ШЕ те інн З в киш ем Ву Кей щи си з Сл йE zn Hv) Y I g amshnnn SYNYE ee SHE te inn Z v kish em Wu Kei shshi sy z Sl y
Д: «М ЯD: "M Ya
Синтез сполук з загальної структури 27 є таким. Вос-захищені тіазолідин-карбонові кислоти 1 перетворюють у аміно-кетони 26 потрібними реагентами Гриньяра 25 у присутності оксалілхлориду. Кінцеві сполуки 27 отримують опосередкованим ОСС сполученням 26 та 4, а потім зняттям захисту з фенолу Р2. Кінцеві сполуки с очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ. г)The synthesis of compounds from the general structure of 27 is as follows. Bos-protected thiazolidine carboxylic acids 1 are converted into amino ketones 26 with the necessary Grignard reagents 25 in the presence of oxalyl chloride. Final compounds 27 are obtained by OCC-mediated coupling of 26 and 4, followed by deprotection of phenol P2. The final compounds were purified by flash chromatography or preparative HPLC. d)
Специфічний Спосіб ЮThe specific method of Yu
Приклад р: АExample p: A
І(15,25)-1-Бензил-3-(К)-5,5-диметил-4-пент-4-еноїл-тіазолідин-3-іл)-2-гідрокси-3-оксо-пропіл|-З-гідрокси-2-ме тил-бензамід Вищу о хть клини й С Й че і ЗА сов в ак НрхI(15,25)-1-Benzyl-3-(K)-5,5-dimethyl-4-pent-4-enoyl-thiazolidin-3-yl)-2-hydroxy-3-oxo-propyl|-Z -hydroxy-2-methyl-benzamide
Названу сполуку отримували так (К)-5,5-Диметил-тіазолідин-3,4-дикарбонової кислоти З-трет-бутиловий « естер 1 (1,0г, 3,8ЯОммоль) розчиняли у бензолі (1Омл) та охолоджували до 02С з магнітним перемішуванням. Два краплі ДМФ додавали а потім краплями додавали оксалілхлорид (0,3Змл, З,8Оммоль). Коли припинилося в с виділення газу розчин концентрували до жовто-ч-ервоного залишку. Матеріал розчиняли у висушеному ТГФ з» (1Омл) та охолоджували до -782С з магнітним перемішуванням. Реагент Гриньяра, 3З-бутенілмагнійбромід (7,7мл,The named compound was obtained as follows: (K)-5,5-Dimethyl-thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1 (1.0 g, 3.8 mol) was dissolved in benzene (1 ml) and cooled to 02C with magnetic stirring. Two drops of DMF were added and then oxalyl chloride (0.3 mL, 3.8 mmol) was added dropwise. When gas evolution stopped, the solution was concentrated to a yellow-purple residue. The material was dissolved in dried THF with" (1 Oml) and cooled to -782C with magnetic stirring. Grignard reagent, 3Z-butenylmagnesium bromide (7.7 ml,
З,8О0ммоль) додавали краплями протягом 10 хвилин. Результат перемішували при -78 «С протягом 1 години, далі при -55Х протягом З0 хвилин. Реакцію гасили при -5592С насиченим розчином МНС (Змл) та далі виливали у -1 но НО (5Омл). Суміш екстрагували ЕЮАс (2х50мл). Поєднану органіку промивали розсолом (1х1ООмл), сушили натрій сульфатом фільтрували та концентрували. Результатом був амінокетон 26, що був достатньо чистим для - застосування на наступному етапі. Прозоре масло 26 (0,24г, 1,15ммоль) розчиняли у ЕЮАс (10мл) АМВ-АНРВА - 4 (0,40г, 1,09ммоль) додавали, а потім НОВІ (0,15г, 1,09ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годин далі охолоджували до 062 ОСС (0,24г, 1,15ммоль) додавали повільно як розчин у ЕЮАс (бмл). Суміш бо гріли до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували та фільтрат промивали 1Н о НСІ (1О0мл), насиченим МанНнсСоОз (1Омл), розсолом (1Омл), сушили натрій сульфатом та концентрували, отримуючи сирий білий твердий продукт (забруднено ОСИ). Тпе ОСИ видаляли флеш-хроматографією (3095 до 50956 Ес у гексанах), отримуючи білий твердий продукт, як розчиняли у МеОнН (2мл) та обробляли 4Н НС у 1,4-діоксан (0,2бмл 1,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі далі розподіляли між 1ТН НСЇ (1Омл) та ЕЮАс (1Омл). Органічний шар промивали насиченим Мансо »з (1х25мл) (Ф, сушили натрій сульфатом, фільтрували та концентрували до залишку, який очищали флеш-хроматографією ко (6095 ЕЮАс у гексанах), отримуючи названу сполуку як білий аморфний твердий матеріал: "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 9,36 (в, 71), 8,23 (0, 9-81, 1Н), 7,35-7,14 (т, 5Н), 6,96 (5 -7,5, 1Н) 6,78 (а, 9-8,2, 1Н), 6,52 (а, бо 9-7,5, 1Н), 5,81-5,69 (т, 2Н), 5,32 (0, 9-9,7, 1Н), 5,11-5,91 (т, ЗН) 4,40 (т, ЗН) 2,89-2,61 (т 4Н), 2,37-2,14 (т, 2Н), 1,81 (5 ЗН), 1,55 (5 ЗН), 1,30 (в, ЗН); Розраховано для С о8НазаМоОБ5е: С, 65,86; Н, 6,71; М, 5,49. Знайдено: С, 65,52; Н, 6,55; М, 5,81.C.8O0mmol) was added dropwise over 10 minutes. The result was stirred at -78 °C for 1 hour, then at -55 °C for 30 minutes. The reaction was quenched at -5592C with a saturated MHC solution (3ml) and then poured into -1 but HO (5Oml). The mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 ml). The combined organics were washed with brine (1x100 ml), dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The result was aminoketone 26, which was pure enough to be used in the next step. Clear oil 26 (0.24g, 1.15mmol) was dissolved in EtOAc (10ml) AMV-ANRVA - 4 (0.40g, 1.09mmol) was added, and then NEW (0.15g, 1.09mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then cooled to 062 ОСС (0.24g, 1.15mmol) was added slowly as a solution in EtOAc (bml). The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was filtered and the filtrate was washed with 1N HCl (100ml), sat. Tpe OSI was removed by flash chromatography (3095 to 50956 E in hexanes) to give a white solid, which was dissolved in MeOH (2 mL) and treated with 4H HCl in 1,4-dioxane (0.2 b mL 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between 1H HCl (1Oml) and EtOAc (1Oml). The organic layer was washed with sat. -aiv) 5 9.36 (in, 71), 8.23 (0, 9-81, 1H), 7.35-7.14 (t, 5H), 6.96 (5 -7.5, 1H ) 6.78 (a, 9-8.2, 1H), 6.52 (a, bo 9-7.5, 1H), 5.81-5.69 (t, 2H), 5.32 (0 , 9-9.7, 1Н), 5.11-5.91 (t, ЗН) 4.40 (t, ЗН) 2.89-2.61 (t 4Н), 2.37-2.14 ( t, 2Н), 1.81 (5 ЗН), 1.55 (5 ЗН), 1.30 (в, ЗН); Calculated for Со8НазаМоОБ5е: С, 65.86; Н, 6.71; M, 5 , 49. Found: C, 65.52; H, 6.55; M, 5.81.
Наступні приклади синтезували, використовуючи вищенаведений специфічний спосіб. використовуючи прийнятний реагент Гриньяра для потрібної сполуки. 65 Приклад 02:The following examples were synthesized using the above specific method. using an acceptable Grignard reagent for the desired compound. 65 Example 02:
М-11-Бензил-3-І5,5-диметил-4-(4,4,4-трифлуор-бутаноїл)-тіазолідин-3-іл|-2-гідрокси-3-оксо-пропіл)-3-гідрокси-2M-11-Benzyl-3-15,5-dimethyl-4-(4,4,4-trifluoro-butanoyl)-thiazolidin-3-yl|-2-hydroxy-3-oxo-propyl)-3-hydroxy- 2
-метил-бензамід . й ке в, г нн й сі ем тн пах Я свиню ог, ст я ІЕЕ. г ЕЕ КУ. у еще Гедя-ея ТК тк - ЕЕ. наці Не хай з. сф піни пюре не: НИ я в Я В злстіт ні в С 70 оку-methyl-benzamide. y ke v, g nn y si em tn pah I pig og, st i IEE. g EE KU. in still Gedya-eya TK tk - EE. naci Do not let with. sf foam puree not: NI I in I V zlstit no in C 70 eye
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,34 (в, 1Н), 8,16 (а, 1Н, 9-86), 7,29-6,49 (т, 8Н), 5,88 (а, 1Н, 4-61), 5,33 (4, 1Н, 2-9,53, 5,10 (а, 1Н, Ю-9,5), 4,56 (в рг, ЗН), 2,98-2,57 (т, 6Н), 1,74 (в, ЗН), 1 55 (в, ЗН), 1,30 (в,TN NMR (DMSO-yv) 5 9.34 (b, 1H), 8.16 (a, 1H, 9-86), 7.29-6.49 (t, 8H), 5.88 (a, 1H , 4-61), 5.33 (4, 1H, 2-9.53, 5.10 (a, 1H, Yu-9.5), 4.56 (in rg, ЗН), 2.98-2 ,57 (t, 6H), 1.74 (in, ЗН), 1 55 (in, ЗН), 1.30 (in,
ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/2, розраховано для С 27На2М2О5ЗЕз (МЕН) 553,1984, знайдено 553,1984; Розраховано для С27Наз1МоОБ5ЗЕ5-0,5Н20: С, 58,59; Н, 5,66; М, 5,06; 5, 5,79. Знайдено: С, 58,96; Н, 6,02; М, 5,58; 5, 5,33.ZN); MO-VR (ЕР) t/2, calculated for С 27На2М2О5ЗЕз (MEN) 553.1984, found 553.1984; Calculated for C27Naz1MoOB5ZE5-0.5Н20: C, 58.59; H, 5.66; M, 5.06; 5, 5.79. Found: C, 58.96; H, 6.02; M, 5.58; 5, 5.33.
Приклад 03:Example 03:
М-11-Бензил-2-гідрокси-3-І4--4-метокси-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-3-іл|-3-оксо-пропіл)-3-гідрокси-2-метил- бензамід Що "є як ше. 0. В схM-11-Benzyl-2-hydroxy-3-I4-(4-methoxy-butanoyl)-5-dimethyl-thiazolidin-3-yl|-3-oxo-propyl)-3-hydroxy-2-methyl-benzamide What "is like she. 0. In sh
Квсчеяск я ТИ що Ал вки її сKvscheiask I YOU that Al vky her village
ЖК паль ке п ла ж оResidential complex pal ke pla z o
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,34 (в, 1Н), 8,18 (а, 1Н, 9-82), 7,32-6,51 (т, 8Н), 5,56 (а, 1Н, -7,8), 5,26 (4, 1Н, 2-9,5), 5,08 (й, ЯН, 2-9,5), 4,45-4,38 (т, 2Н), 4,36 (85, 71Н), 3,15 (в, ЗН), 2,93-2,61 (т, 2Н), 1,87-1,00 (т, ЄН), 1,80 (з, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,36 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/». розраховано для СовНа;МоО65 (МН) 529,2165, знайдено 529,2372; Розраховано для С о8На6М2Ов65.0,5Н20: С, 62,55; Н, 6,94; М, 5,21; 5, 5,96. Знайдено: С, о 62,89; Н. 7,32; М, 5,96; 5, 5,59. соTN NMR (DMSO-yv) 5 9.34 (c, 1H), 8.18 (a, 1H, 9-82), 7.32-6.51 (t, 8H), 5.56 (a, 1H , -7.8), 5.26 (4, 1H, 2-9.5), 5.08 (y, YAN, 2-9.5), 4.45-4.38 (t, 2H), 4.36 (85, 71Н), 3.15 (in, ZN), 2.93-2.61 (t, 2Н), 1.87-1.00 (t, EN), 1.80 (z, ZN), 1.55 (in, ZN), 1.36 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/". calculated for SovNa; MoO65 (МН) 529.2165, found 529.2372; Calculated for Со8На6М2Ов65.0.5Н20: С, 62.55; H, 6.94; M, 5.21; 5, 5.96. Found: C, at 62.89; N. 7,32; M, 5.96; 5, 5.59. co
Приклад 04: (к)-3-(25,35)-2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2,5-диметил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил/|-5,5-диметил-тіазолідин-4-ка -- рбонової кислоти аліламід І чаExample 04: (k)-3-(25,35)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2,5-dimethyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl/|-5,5-dimethyl-thiazolidine -4-ka -- carboxylic acid allylamide I cha
Я жи ЦБ же и зве « с й с лав ек НК несе че и Білий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 9,23 (в, 1Н), 8,09 (т, 2Н) 7,35-7,17 (т, 5Н) 6,60 (в, 1Н), 15 6,37 (8, 1), 5,82-5,68 (т, 71Н), 541 (рг 5, 1), 5,20 (аа, тн, 0-1,6, 25 17,23, 5,11 (а, їн, Ю-9,2) 5,02 -1 (а94, їн, 0-1,5, 10,23), 5 00 (а, їн, 2-91), 4,46-4,37 (т, ЗН), З 79 (ада, їн, у-5,3 5,5, 15,9), 3,63 (ааа, 1Н, 9-5,4, 5,3, 159), 82 (аа, ЯН, 2-0,3, 13,93, 2,71 (9, ЯН, 9Ю-10,7, 13,6), 2,16 (в, ЗН), 1,76 (в, ЗН), 1,51 - (в, ЗН), 1,36 (в, ЗН); МО-ВР (ЕРЕ) т/»г, розраховано для С о8НабМаО55 (М 4- Н)" 526,6670, знайдено 526,2376; - Аналіз розраховано для СовНзБМз3О55.0,3Н»О: С, 63,32; Н, 6,76; М, 7,91; Знайдено: С, 63,35; Н, 6,70; М, 7,71.White solid product: H NMR (DMSO-dv) 5 9.23 (v, 1H), 8.09 (t, 2H) 7.35- 7.17 (t, 5H) 6.60 (v, 1H), 15 6.37 (8, 1), 5.82-5.68 (t, 71H), 541 (rg 5, 1), 5, 20 (aa, tn, 0-1.6, 25 17.23, 5.11 (a, yin, Yu-9.2) 5.02 -1 (a94, yin, 0-1.5, 10.23 ), 5 00 (a, yin, 2-91), 4.46-4.37 (t, ZN), C 79 (ada, yin, y-5.3 5.5, 15.9), 3, 63 (aaa, 1H, 9-5.4, 5.3, 159), 82 (aa, YAN, 2-0.3, 13.93, 2.71 (9, YAN, 9Yu-10.7, 13 ,6), 2.16 (in, ZN), 1.76 (in, ZN), 1.51 - (in, ZN), 1.36 (in, ZN); MO-VR (ERE) t/» g, calculated for Со8НабМаО55 (М 4-Н)" 526.6670, found 526.2376; - Analysis calculated for СовНзБМз3О55.0.3Н»О: С, 63.32; Н, 6.76; M, 7, 91; Found: C, 63.35; H, 6.70; M, 7.71.
Комбінаторний хімічний підхід до Р2-інгібіторів ВІЛ протеази со Загальний спосіб Е «2 (Ф) ко бо б5 бік мія ма зл накCombinatorial chemical approach to P2-inhibitors of HIV protease so General method
Шен ПЖМ дет зх ов вав: зр 70 Ве о ав ЗБЕ вв щеShen PJM det zhov vav: zr 70 Ve o av ZBE vv sce
ШИ ШАЯН ЗШ 0ОО000осзшух В. оф Ок Я нкстохои. Ин У и со а ВSHY SHAYAN ZSH 0OO000oszshuh V. of Ok I nkstokhoi. In U and so a V
Бай свй пава ДИ НИ. дедюикодвє В ак іBai svy pava DY NI. deduykodve V ak and
М нн М с: НИ Ус и Я й На: ж МВ АЕН а оте Сл с ЖЕ сосррля т я ЗЕ ї ДЕ ке Я сною РЕК АM nn M s: WE Us i I i Na: z MV AEN a ote Sl s JE sosrrlya t i ZE i DE ke I sleep RIVER A
ОО МИ ша ле роя сі с у: «ЕВ. тера - МЕOO MY sha le roya si s u: "EV. tera - ME
ОКО НЕ А ех тя в дерен Я ОО ЖК: бе ска се не с и и вер на Мен Ной Кий неті сроют СБ оси пора воно а т зв ни З дв вс ВИН ие ІКОН ПЕ НВ ни кине наOKO NE A eh tya v deren I OO ZHK: be ska se ne si i i ver na Men Noi Kyy neti sroyut SB osi it is time it a t zing us Z dv all VYN ie ICON PE NV we will throw at
Я т хр с ВА Каф ВИ А МI t hr s VA Kaf VI A M
Ж: ок ай п НЕ и їй : ШеZ: ok ay p NO and to her: She
КІ ТИ че пря т : ОКА шив що ЗЕ: М ахKI TI che pria t : OKA shiv what ZE: M ah
І М а ер мою ооAnd M a er my oo
ТД; 000000 ВНУ єм не шуй ООН АХTD; 000000 VNU is a member of UNO AH
Комбінаторний побудований блок 8 отримують, використовуючи такий спосібЮ Вос-захищену ї- тіазолідинкарбонову кислоту 1, обробляють алілбромідом у присутності Мансо з, отримуючи Вос-ззхищений тіазолідин-аліловий естер 2. Зняття захисту з Вос-захищеного алілового естеру, 2, НОСІ (г) У ЕЮАсС дає сільThe combinatorial constructed block 8 is obtained using the following method: Bos-protected thiazolidinecarboxylic acid 1 is treated with allyl bromide in the presence of Manso with, obtaining Bos-protected thiazolidine-allyl ester 2. Deprotection of Bos-protected allyl ester, 2, CARRIER (g) In EUAcS gives salt
НОЇ тіазолідинового алілового естер-аміну, 3, який обробляють ТЕА та сполучають з 4 у присутності НОВТ та « рос, отримуючи прекурсор побудованого блоку, 5. Зняття захисту з побудованого блоку, 5, 4Н НСІ дає фенол, 6. Завантаження побудованого блоку, б, на активовані кульки з перехресно-зв'язаного з тритилхлоридом - с полістиролу, 7, проводили таким способом. Перехресно-зв'язаний з тротиловим спиртом полістирол активували ч» до тритилхлориду, 7, обробкою 2095 ацетилхлоридом у безводному дихлорметані при кімнатній температурі. " Кульки з тритилхлоридом поєднували з фенолом 6 у присутності основи Хьюніга у безводному дихлорметані, отримуючи завантажені субстратом кульки з полістиролу 8. Інтермедіати очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ. -і -і - (ее) (42) іме) 60 б5 с і їх в. а їддя Е ШЕ я ії - й сл ж шк ж. "ІВ й ка іх ясне" шій ай ке Р дере нн ся Бен МНК ід ний де ен, МИ МКNOI of thiazolidine allylic ester-amine, 3, which is treated with TEA and combined with 4 in the presence of NOVT and "ros, obtaining the precursor of the constructed block, 5. Deprotection of the constructed block, 5. 4H HCI gives phenol, 6. Loading of the constructed block, b , on activated balls of polystyrene cross-linked with trityl chloride, 7, was carried out in this way. Polystyrene cross-linked with TNT was activated to trityl chloride, 7, by treatment with 2095 acetyl chloride in anhydrous dichloromethane at room temperature. Trityl chloride beads were combined with phenol 6 in the presence of Hunig's base in anhydrous dichloromethane to give substrate-loaded polystyrene beads 8. Intermediates were purified by flash chromatography or preparative HPLC. their v. a yddya E SHE i ii - y sl zh shk zh. "IV y ka ih yasne" shii ay ke R dere nn sia Ben MNK id ny de en, MY MK
ЩА КК КИ в: й Ж: ЗВ Я м кла о От, їх Бе а г С ши й. пп еще інь с ке І зд. | І зі екю "о жі Беж пи Ж нн ї пе я КЕ ас ие ЗД Я в ТА Ко ШЕ р сеунаст С от они себе с Я іі ій це Е кове ск Б ОО Ж не ЕЕ Ессе пвх ІБ КА інSCHA KK KI v: y Z: ZV I m kla o Ot, ih Be a g S shi y. pp still yin s ke I zd. | I zi ekyu "o zhi Bezh pi Z nn yi pe i KE asie ZD I in TA Ko SHE r seunast S ot ony sebe s I ii iy ce E kove sk B OO Z ne EE Esse pvh IB KA in
ТЕ лави В їж же Й Що Й о ло й ШЕ Ж ЕЕ; пн с РЕ НК ШЕ нини АК о ПЕН РКК се Еліс їй -Е Яке: и 0 ТКTHOSE benches W eat same Y What Y o lo and SHE Z EE; mon s RE NK SHE now AK o PEN RKK se Alice to her -E Yake: and 0 TK
Шк г Ко сі С й. Х !Shk g Ko si S y. X!
ЩО , Е а, Ще, в ж й Шок; ли нн вна и В НК а Пе рин Я г шани й ай шок ж й ши Ши зи ж ВАНН т Ще о фе ви Б ее 0 ее со АЙ ЖАХ сеча ЩЕ й: З тити х СЖА ч їкк А й. ш Й я і СЯ і се в : НН... МИ я:WHAT , E a, Also, in the same and Shock; ly nn vna y V NK a Peryn I g honors y ay shock zh y shi Shi zy zh VANN t More o fe you B ee 0 ee so AY HORROR urine MORE y: Z tyti x SZHA ch ikkk A y. ш Y I and SYA and se in : NN... WE I:
Синтез комбінаторної бібліотеки ВІЛ-протеази проводили таким чином. Аліловий естер видаляли обробкоюThe synthesis of the HIV protease combinatorial library was carried out as follows. The allyl ester was removed by treatment
Ра(РРИз). та МММ у безводному ТГФ, отримуючи карбоксилат 9, який обробляли пентафлуорфенолом, пентафлуорфенолтрифлуорметилацетатом та піридином у ДМФ, отримуючи пентафлуорестер, 10. оRa (RRIz). and MMM in anhydrous THF to give the carboxylate 9, which was treated with pentafluorophenol, pentafluorophenoltrifluoromethylacetate, and pyridine in DMF to give the pentafluoroester, 10. o
Пентафлуорестер 10 обробляли різними первинними амінами у форматі 96-коміркового планшету, отримуючи аміди 12. Кінцеві продукти відщдеплювали від полістирольного країну за допомогою ТЕА, отримуючи продукти 13. Ц«Ф0Pentafluoroester 10 was treated with various primary amines in a 96-well plate format to give amides 12. The final products were denatured from polystyrene by TEA to give products 13.
Кожний продукт аналізували РХ-МС та ВЕРХ. Наступна таблиця показує сполуки, що синтезували цим . «- комбінаторним способом. у і - - . и? -і -і - (ее) (42) іме) 60 б5 скидиEach product was analyzed by LC-MS and HPLC. The following table shows the compounds synthesized by this . "- in a combinatorial way. in and - - . and? -i -i - (ee) (42) ime) 60 b5 resets
НЕ Зк она льноNOT Zk ona lno
ІВ Я ; Ме В сія не НА пожива "В З ій В ект им, А пе Есе яса пі ЗВ йIV I; Me V sia is not on food "V Z iy Vect im, A pe Ese yasa pi ZV y
ТЕКА НКИ ци нят З ВИНИ ння йTEKA NKI cy niat Z VYNNA ny
Я пів она Ви Хе ЕТ НН ран й Н ідаіяя ев Я спи зв з з, НН Роккі Я кни в вед и я: ще ДО і тихо, ой іх УI'm full of you He ET NN ran y Nidaiyaya ev I sleep z z z z, NN Rocky I kny in ved i i: still DO and quiet, oh ih U
Ин лик ННЯ г га с З й й кт дел и а ВО ЖУКИ тв ся з ти їі п «Верн ук о мЕялх ся Бр а МIn lyk NNYA g ha s Z y y kt del ia VO ZHUKY tv sya z ti ii p "Vern uk o mEyalh sia Br a M
Ж сте МИ Ши т : Есе еВ нене ДЕ хе Бех г С Я сЯННЕТЯ ДА вк стю ЙWe are the same: Es eV nene DE he Beh g S I sYANNETYA DA vk sty Y
Кг Вдди сНя СИ с ее я Сер УНІKg Vddy sNya SY s ee I Sir UNI
Ки ЗТ: ЕК Ї г вії Я ее КАЛ: ІК З, й ТІЙ їн Я) Я; н я ЯмKi ZT: EK Y g viii I ee KAL: IK Z, y TIJ yin I) I; n i Yam
ЩІ З НЩ БИ НЕ. : ЗЯ ни п оон я АД ще а МЕД еще пад плдне как МН ит РК я їк:WHAT WOULD NOT BE WITH NSH. : ZYA ni p oon i AD still and MED still pad pldne as MN and RK i ik:
ЕН ря ли пхати дк БУК й г пряний КАК Б ілі п оф в пк в МИ УEN rya ly phaty dk BUK y g spicy LIKE B ili p of in pk in MY U
ЦЕ: Об пяшес Кн кЯдеН Те Елі з ще ЕК сь усзевданнтя З 3: й Ще сон з, "ни КВ ка т 2 Не я суне як в з її я Я Я ве реп ш- м. її НН Не Же зриви Катя ее ивр пдк Н Ж Ше В:TSE: Ob pyashes Kn kYadeN Te Eli z still EK s uszevdanntya With 3: and Still son z, "ny KV ka t 2 Not I sune as in with her I I I ve rep sh- m. her NN Ne Zhe break Katya ee ivr pdk N Zh She V:
ДЕ ФЕЯ В нн ніаенія НІК М КИ; їзDE FEYA V nn niaenia NICK M KY; driving
ПД Я о ве 0 Ж ПОЧНУ ряд Ще кінкнве ту вдів про ой и пою ох її міни се 0 я ДИ р пмта С з рег ЕК В є М Не я нн ар як я; 13 й г я ї те її с: в : РЕЯ ст | ур ге Б їй ГНН та їй о ї р нвсас др віт линяє Це у ше Я Й аа в ЕК МЕ ранні Е - ЯрPD I o ve 0 Ж I WILL BEGIN a row Still kinknve tu widows about oi and I sing oh her mines se 0 I DY r pmta S with reg EC V is M Not I nnar as I; 13 and g i i te her s: in : REYA st | ur ge B her GNN and her o her r nvsas dr vit lynayae This u she I Y aa in EK ME early E - Yar
І хг У и ск он р: р Пас ке Ух -е зах АК ис ди ТЕ Р тя ЕМІЛЯ яи все дин я І ях де о иНИ: Я аняни ж 0 НИ Я ТиI khg U i sk on r: r Pas ke Uh -e zach AK ys di TE R tia EMILYA yay all din ya I yah de o iNY: I anyanyi z 0 NI I You
НЕ иеиль в: Нову З не ню диня ПАНЕ Аа ок їNE Yeil v: Nova Z ne nyu dinya PANE Aa ok y
Ед, КЕ ря т т НН З. М ;Ed, KE rya t t NN Z. M ;
Бій о о п А з ЯBattle o o p A with Z
Б: Ас КЕ З; : гівB: As KE Z; : spoke
З. ся, ри ке і ПЗ ен зт таро і 2 із дна с ка то шо у сZ. sia, ry ke and PZ en zt taro and 2 from dna s ka to sho u s
ЩЕ: ШИ Сіра им нин СК усні жит б М і гг я НИ СЯ еВ и НН і)MORE: SHY Sira im nin SK usni zhit b M igg i NI SYA eV i NN i)
В. й Ще ЯЗ А БАНЯ СЯ Ж т МV. y Sche YAZ A BANYA SYA ZH t M
КЗ» п ІН ох ТИ КМ сої ТЕ БЕ КуKZ» p IN oh TI KM soi TE BE Ku
НК я год. З 5 Ск У ВNK i h. From 5 Sk In V
Я НЕ ол ще Ж В 1х Шк о ве : І ре їЯ КІ Ве г Й ЩЕ Ще. т в об. яр ТОВ з та не: іх щі пі (ав) о ду по. Що: вет т НІ Й 15I'm not the only one in the 1st Shk o ve: I re iIA KI Ve g Y SCHE SCHE SCHE. t in ob. yar LLC with ta ne: ih shchi pi (av) o du po. What: vet t NI Y 15
Ко Ж зи ЕД беж З ТЕ гей я й як ден ЩЕ НК. ов В г) в я Як ОО Сдел Ж Ніс щи с - й: 7 дай Не: ОЦ кре ЕД сан ЕТ ра в в р ін МАЙК Е: т: Ей ей І ШИ ект» пед ай ХА поет ек пе и 118 ШЕ Ск сит ЕК А т ми Ко си ЗВ ВЗН рова о - хз ще Се личка ДВ НЕ нт ЖеKo Z zi ED bej Z TE gay I and as a day STILL NK. ов В d) в я How OO Sdel Ж Nis shchi s - y: 7 dai Ne: OC kre ED san ET ra v v r yn MIKE E: t: Ey ey I SHY ekt" ped ay HA poet ek pe y 118 SHE Sk sit EK A t we Ko sy ZV VZN rova o - khz still Se lychka DV NE nt Zhe
Щ ши Хі є тій діShshi Hee is tii di
ІВ ДАНЕ Й Ел цу їв Як: -IV DANE Y El tsu yiv How: -
Ще сс кт ща за; Ні "их це сті я ев в а - З . ДЕД що тStill ss kt shcha for; No, that's what I did in a - Z. GRANDFATHER what t
С Ам г вх ней зщ ЖИ Я: Й р в: ЖЕ Ве т я: - Я ВЕ й пе ЗИРАЙНйся ВИ їй Я 1 о " а й НЕЇ й їS Am g vh ney zsch ЖЎ I: Y r v: ШЕ Ve t I: - I VE i pe ЗАРАНИЯ YOU to her I 1 o " а и ЭИ и и
І ЗД над я р і т; нік тині інею и: и подає си ги 5 п « ст пише де ролу вні що кидати х А ВИЙ л ВІ Я (у,And ZD over I r and t; nik tini ineyu y: y submits sy gy 5 p « st writes where role vni what to throw x A VYY l VI I (y,
З сжкі: ект тя орден в В с кн ірвріакийЙ 40. Й Ї, Н "щ м Кос ож а й: - с я; тов то т їй б ж й БеFrom szhki: ekt tya order in Vs kn irvriakyyY 40. Y Y, N "sh m Kos ozh a y: - s y; tov t t her b zh y Be
Я ее і В ЧУ хІ "» : о сяг ій І хів " 2 ТТН р | да Не а д я Я шк 1 15 нг с ще ї -- бр, й з Я -- и: Ех й Не с НЯI ee and V CHU xI "» : o syag iy I hiv " 2 TTN r | yes No a d I I shk 1 15 ng s sce y -- br, y with I -- y: Eh y Ne s NYA
С ша с в ВА НН 5 -1 т і: ов о НН ен а В тунекттчн засн її їй кн т ІДД ес СВІ Я лат Ес іся Й жати ЗЕ: т. ер : о. в 47 Ж не повія ШЕ й с ДН й ве -І ЗОБУ Ак. Б: ох І "ЖИS sha s v VA NN 5 -1 t i: ov o NN en a In tunekttchn zasn her her kn t IDD es SVI I lat Es isya Y zhati ZE: t. er : o. in 47 Z not a prostitute SHE and with DN and ve -I ZOBU Ak. B: Oh, and "LIVE
Я й те ті сн ле "Я ; й К сх ТІЙ що 1 ! Бо: - Я бен ОС г си Її З я ї 15 їх ПОН - зт ТЯ Ще: «ШИ - З с - е І їI and te ti sne le "Ya ; y K skh TIJ that 1 ! Because: - I ben OS g sy Her Z i y 15 ih PON - zt TYA Also: "SHY - Z s - e I y
Ер ре ж МЕ га «НЯ "Й зевинья -3 бе 70 Я ТК же ШИ І: яка НН в. суч с ДН. Не. КД 5, сенат от кіш Се сонет ШИ; тк, "НЕ; нт ван Ко в Ой ЧЕ В А інь й сн і ДН Знято ох зда рнькеди ер НН: с НН нен Й Бе и фр ок анна дн о дов ЕН рн й Е явній Ох ще ев НК шт М я й СА Оп: ще ссання ; втекти ЇВ Би У,Er re zh ME ha «NYA "Y zevinya -3 be 70 I TK same SHY I: what NN v. such s DN. No. KD 5, senat ot kish Se sonnet SHY; tk, "NO; nt van Ko v Oi CHE VA A yin y sn i DN Removed oh sda rnkedy er NN: s NN nen Y Be i fr rok anna dn o dov EN rn y E yavniy Oh still ev NK sht M i y SA Op: still sucking ; run away YIV By U,
Ж сій З Я прескі рлак ок Я. щі под ал зі в о Кеди Я «ВН: ейJ siy Z I preski rlak ok I. schi pod al zi v o When I "VN: ey
Приват рин гх т, то НЕ Вл не р:Private market gh t, then NE Vl ne r:
Екс с дратря івано іх ВЕН ЗЕ Кв яні Се "Тр, ІЙ ее НВ З ун ЕК ос св ро рання тиск Ко СУА З,Ex s dratria ivano ih VEN ZE Kvyani Se "Tr, IJ ee NV Z un EK os sro early pressure Ko SUA Z,
Ф) Схема 3: Твердо фазний синтез Інгібіторів ВІЛ-протеази (Аналоги АС 1776) 60 65F) Scheme 3: Solid-phase synthesis of HIV protease inhibitors (analogues of AC 1776) 60 65
Твен ЩЕ а в потTwain is still sweating
Ко зрижнии ДНА ДеИХ ія ех свадю- ЗЕНИК ся судак "авKo zryzhnyi DNA DeYH iya eh svadyu- ZENYK sya zudak "av
ЗВ: песен ше:ZV: song she:
Ж оче і в А за бод Й С НАУ ше М сло ЗИ пи и; ТТ ЯКИНИЙ "Аоевквя СК ши ср зе шині, Лот дей свіжо? своиWomen and in A for bod Y S NAUShe M slo ZY pi y; TT YAKINY "Aoevkvya SK shi sr ze shini, Lot dey fresh? svoi
То наеридни ще Я ЕНThat's why I'm still EN
Ж МЕ Зо ема очка в и НИК 7 й я БНО Ф)Ж ME Zo ема очка в и НИК 7 и и БНО Ф)
Твердофазний комбінаторний синтез інгібіторів ВІЛ-протеази проводили використовуючи технологію безпосереднього сортування ІКОКІ. Комерційно придбані 4-форміл-З-метоксифеноксиметилполістирольна смола Іа (РЕ-МВ-СНО, Ардопаці Тесппоіодіев) або 4-форміл-3,5-диметоксифеноксиметил полістирольна смола о 3о Ів (РІ-ОМР смол, Роїїтег І арогаюгіез) завантажували у окремі мінікани (міпікапв). (ее)Solid-phase combinatorial synthesis of HIV-protease inhibitors was carried out using the IKOKI direct sorting technology. Commercially purchased 4-formyl-3-methoxyphenoxymethyl polystyrene resin Ia (PE-MV-SHO, Ardopatsi Tesppoiodiev) or 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxymethyl polystyrene resin o 3o Iv (RI-OMR resins, Royiteg I Arogyugies) were loaded into separate minicans (mipikapv). (uh)
Етап А. Відновне амінування амінами Р2'Stage A. Reductive amination with amines P2'
В окремі колби, що містять розподілені МіпіКапз, додавали ДХМ (Змл/Міпікап). Прийнятний первинний -- амін Р» (Зекв), натрій триацетоксиборопдрид (бекв), та оцтову кислоту (Зекв) додавали, та суміш поміщали під /їче аргоном, перемішуючи періодичним продуванням при кімнатній температурі протягом 1-2 годин та давали реагувати протягом ночі. Для смоли Іа, фільтрати виливали та Міпікапз промивали ДХМ, МеОнН (2х) ДХМ (2х), -DCM (Zml/Mipicap) was added to separate flasks containing distributed MipiCaps. Acceptable primary amine P (Zeq), sodium triacetoxyborohydride (Zeq), and acetic acid (Zeq) were added, and the mixture was placed under argon with periodic purging at room temperature for 1-2 hours and allowed to react overnight. For resin Ia, the filtrates were poured out and Mipikapz was washed with DCM, MeOnH (2x) DCM (2x), -
ЕБМ/ДХМ (1:3,3х), ДХМ (2х), МеОнН (ЗХ), та ДХМ (4х). Для смоли ІБ, використовували послідовність промивки дДдхХМ, меон (2х), ДХМ (2х), ЕБМ/ДХМ (1:3,3х), ДХМ (2х), ДМФ, 1М Масну/удмФф (1:5, Зх), ДМФ (Зх), Меон (Зх) таEBM/DXM (1:3.3x), DXM (2x), MeOnH (ZX), and DXM (4x). For resin IB, the washing sequence dDxHM, meon (2x), DXM (2x), EBM/DXM (1:3,3x), DXM (2x), DMF, 1M Masnu/udmFf (1:5, 3x), DMF was used (Zh), Meon (Zh) and
ДХМ (ЗХ). Міпікапз сушили у вакуумі та переносили у Етап В. « дю Етап В. Пептидне сполучення з амінокислотами Р!" зDCM (ЗХ). Mipicapse was dried in a vacuum and transferred to Step B. "du Step B. Peptide conjugation with amino acids P!" with
В окремі колби, що містять розподілені МіпіКапз, додавали ДМФ (Змл/ Міпікап). Прийнятну ЕМОС-захищену с амінокислоту (2,5екв) та 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) (Зекв) додавали та змішували до розчинення, та :з» 1,3-діізопропілкарбодіїмід (СІ Г) (Зекв) додавали. Колби поміщали під аргоном та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Фільтрати виливали та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МеОнН (Зх), ДХМ (2х) та ДМФ (2х). МіпіКапе переносили безпосередньо на Етап С. - Етап С. Зняття захисту ЕМОСDMF (Zml/ Mipikap) was added to separate flasks containing distributed MipiCaps. Acceptable EMOS-protected amino acid (2.5 eq) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (NOAT) (Zeq) were added and mixed until dissolved, and 1,3-diisopropylcarbodiimide (CI H) (Zeq) was added. The flasks were placed under argon and stirred at room temperature overnight. The filtrates were decanted and the MipiCaps were washed with DMF (3x), MeOHN (3x), DCM (2x) and DMF (2x). MipiKape was transferred directly to Stage C. - Stage C. Removal of EMOS protection
Контейнер з МіпіКкапз у ДМФ та піперидині (2595) із загальним реакційним об'ємом Змл/МіпіКап перемішували -і під аргоном при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Фільтрат видаляли, та реакцію повторювали. - Міпікапз фільтрували та промивали ДМФ (3х), МеОнН (2х), ДХМ (ЗХ) та ДМФ, і переносили безпосередньо наA container of MipiKaps in DMF and piperidine (2595) with a total reaction volume of Zml/MipiCaps was stirred under argon at room temperature for 45 minutes. The filtrate was removed, and the reaction was repeated. - Mipicapse was filtered and washed with DMF (3x), MeOHN (2x), DCM (ZX) and DMF, and transferred directly to
Етап 0. (ее) 50 Етап О. Пептидне сполучення з ЕМОС-АРМ5Stage 0. (ee) 50 Stage O. Peptide coupling with EMOS-ARM5
ЕМОС-Алофенілнорстатин (АРМЗ) (Зекв) додавали до колбу з МіпіКапх у ДМФ (Змл/МіпіКап). Після (42) . : . й . не розчинення додавали НОАТ (З,5екв) та ІС (З3,бекв). Суміш поміщали під аргоном та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МеОнН (3хХ), ДХМ (ЗХ), та ДМФ. Зняття захисту ЕМОС проводили як на Етапі С, та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МеОН (2х), ДХМ (Зх) сушили у вакуумі та переносили на Етапи Е або РЕ.EMOS-Allophenylnorstatin (ARMZ) (Zeq) was added to a flask with MipiCap in DMF (Zml/MipiCap). After (42) . : . and NOAT (3.5 eq) and IS (3.1 eq) were added without dissolution. The mixture was placed under argon and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered and MipiCaps was washed with DMF (3x), MeOH (3xX), DCM (3x), and DMF. EMOS deprotection was carried out as in Stage C, and MipiCaps was washed with DMF (3x), MeOH (2x), DCM (3x), dried in a vacuum and transferred to Stages E or RE.
ГФ) Етап Е. Пептидне сполучення з кислотами Ро 7 В окремі колби що містять розподілені Міпікапз (Змл/Міпікап), додавали прийнятну кислоту Р 25 (Зекв), гідрат НОВТ (4екв), та (3З--(диметиламіно)пропіл)етилкарбодиміду гідрохлорид (ЕВАС) (3,5екв). Реакційну суміш перемішували під аргоном при кімнатній температурі протягом З годин. Після фільтрування МіпіКапз промивали 60 ДдМФ (Зх), МеОнН (ЗХ), та ДХМ (ЗХ), сушили у вакуумі, та переносили на Етап 0.GF) Step E. Peptide conjugation with Ро 7 acids In separate flasks containing distributed Mipikapz (Zml/Mipikap), acceptable P 25 acid (Zeq), NOVT hydrate (4 eq), and (3Z--(dimethylamino)propyl)ethylcarbodiimide were added hydrochloride (EVAS) (3.5 eq). The reaction mixture was stirred under argon at room temperature for 3 hours. After filtration, MipiCaps was washed with 60 DdMF (3x), MeOnN (3x), and DCM (3x), dried in vacuum, and transferred to Stage 0.
Етап Р. Розщеплення та процесинг ВІЛ-АналогівStage R. Cleavage and processing of HIV analogs
Окремі МіпКапз розподіляли на опори для розщеплення та додавали розчин 2595 ТРА у ДХМ (Змл/МіпКап).Individual MipCaps were distributed on supports for cleavage and a solution of 2595 TPA in DCM (Zml/MipCap) was added.
Опори перемішували протягом 1,5 годин. Індивідуальні фільтрати та промивки ДХМ збирали, концентрували та очищали ВЕРХ, отримуючи кінцеві сполуки. бо Таблиця 2 со МО зей : ще тат нак з сек ще "режі рія Б; Ян як. В АННИ спонThe supports were stirred for 1.5 hours. Individual DCM filtrates and washes were collected, concentrated, and purified by HPLC to yield the final compounds. for Table 2 so MO zey: still tat nak z sec still "directed by B; Jan yak. V ANNA spon
Жнкея вик си і Ще Яд соте ля Ка ім ля Твен МНЕ "лав а ОНА ВИ ря спек Ж: ЗАЙ и вика В а зе; . кре НН їй о : як В з леZhnkeya vyk si and Still Yad sote la Ka im la Twain MNE "lav a SHE VI rya spek ZH: ZAY and vyka Va ze; . kre NN to her o: as V z le
ІМ ке ШИ Же ех БЖ ЩО: пи .IM ke SHY Zhe eh BZ SHO: pi .
МА о в Ба по ТЕ 5 Я В ау пок, ЩА кн вен що канти Я Ах ий Се акMA o v Ba po TE 5 I V au pok, SHKA kn ven that kanti I Ah iy Se ak
Мис с МК В Ще МК дерті Й: КО: гне ЧКСРУ хто УМ ти: ХЛ с. а | Як не Й раса й ста З Ві САМІ БТІ ей о НД Ще Б Кн: ам - ВН влстн ЛК по по БЕ АВК. о БК іон Грееу сс еф Я тен ж 5 ВВ ПДАА КЕ нт Пс ж Й ач Ши ул т ХОДИ ра ДКMys s MK V Even MK derti Y: KO: gne CHKSRU who UM ti: HL p. and | Why not race and hundred With you yourself BTI ey o ND Also B Kn: am - VN vlstn LK po po BE AVK. o BK ion Greeu ss ef I ten zh 5 VV PDAA KE nt Ps zh Y ach Shi ul t HODY ra DK
Яка Ус ву БК о позі о мі я лег ВХWhat is the University of BC about the position of the I lay VH
ЗК й Пед В З: ення ри рес; ва НН ув Нр вЦ МК Нр, М.ZK and Ped V Z: eni ry res; va NN uv Nr vC MK No, M.
Бе сек НЕ Щек там В сану ВДВ йно,Besek DO NOT Cheek there In the honor of the Airborne Forces,
Ні Каса вк Коен БИЙ Ей свй р: де: і АН фу ясир ве Вещ НЕ: зах вада У СаNo Kasa vk Cohen BYY Ei svy r: de: and AN fu yasir ve Thing NO: zah vada U Sa
КЕ З ок г доKE Z ok h to
Де, Я НА нт унав В г с кити ока г В й песик «Я во здесь КН ЗЕ т СНИ гизмікя Бек ск рсьий ві ій - се ДЕесЖ ЗWhere, I NA nt unav V h s kyti oka g V y pesik "I am here KN ZE t SNY gizmikya Bek rsyy viiy - se DEesЖ Z
ЗБ: чу якя. не Ве Ми ОЗ лоZB: chu yakya. not Ve We OZ lo
НЕ, т пін сала: нан СВЙ и:NO, t pin sala: nan SVY i:
Нр НИК шкі теор ВЕН ЩА киNo. NIK schki theor VEN SCHA ky
Щек. же са у ЖК не -7е .: -ЯЯCheeks but sa in ZK is not -7e .: -ЯЯ
СЕН: ВК не вас УК БК Арея ТАМИ о ВВ дак лав нт в ігру В Ме ЛаниSEN: VK ne vas UC BC Areya TAMI o VV dak lav nt in the game V Me Lany
ЕМ с й с сор ан Си вк У Бесре саEM s and s sor an Sy vk In Besre sa
КОН Ж Й Ж ще і: Кк ЗХ ЕВ: сихирт:, і дя ШК ки МН ал Може р рт тки ване ке 2: кі п НЕ. Ічня Ре лу, М Еднай Ян яса. ЧАKON Ж Y Ж also: Kk ХХ ЕВ: syhirt:, and dya ShK ki MN al Mozhe r rt tki vane ke 2: ki p NE. Ichnia Re lu, M Ednai Yan yasa. Cha
ШК их я вжи Пре: се КЕShK ih i zhy Pre: se KE
Днем Бр, пе ле стр: Ав ше: с КЕ п: Б Косові те ти: д ї ге: КД Ку а: я: ета нх на меж Мн ку пу ЛИ злі НИЙ ін ПИ: се я кНDnem Br, pe le str: Av she: s KE p: B Kosovi te ti: d i ge: KD Ku a: i: eta nh na mej Mn ku pu LY zli NY in PI: se i kN
ЗА тісне СЕ жи ВV
Шосе вне СГ СКЙ ВК З сер тістаHighway vne SG SKY VK Z ser testa
Б ще. МАЙ Пе ЗИ ой плн ве Тех За сосни В ай ШО яр Де СМ де «уд, ДЯ. т той інше Б Ве Ж асо ВИНА: й г зга Б свя Бад ска іс г на НИК сут Мт в а Що ПД зале. щі. ЗД нах як й іє В й Ще ол прі тА ее як ія "Ет- Бест ШЕ вт ВАB more. MAY Pe ZY oi pln ve Teh Za pines V ai SHO yar De SM de "ud, DYA. t that other B Ve Z aso WINA: y g zga B svya Bad ska is g na NIK sut Mt v a What PD zale. more ЗД нах как и ие В и Че ол при tA ее как ия "Et- Best SHE t VA
Кк яке ВИН: «ко: ЩЕ СЕ. - дн ЗК: й В ОА «Аді: КМИН я. й: В ПЯМНЕТЬ годи лик а БО Со «ВИ тин Меси кине о й ді чне вн Ежен солі ВА, «трі. УЖ ог т «НН: "а т пеня т Се ЕЙ Кл ВЕ ее Й сеKk which HE: "ko: SCHE SE." - dn ZK: and V OA "Adi: KMIN i. y: IN PAYAMNET hodi lyk a BO So "Y tyn Mesy kyne o and dichne vn Ezhen salt VA, "three. UZH og t "NN: "a t penya t Se EY Cl VE ee Y se
КІ ийкя "і о ИН: гро ВІ ! ре и ЗЕ ве лі ОНА НАНк Ка пет Ше ННKI iikya "i o YN: gro VI ! re i ZE ve li ONA NANK Ka pet She NN
Кос вва в ї: золтізни Ка тод Ай "й іх Бо ЙKos vva v i: zoltizny Ka tod Ai "y ih Bo Y
Не ШЕ КЕ У поря ве й ев вн о пн ін вух Не, Петах ів ці З ТЯ снлнкх иа з то вірш Й т ЗИ сти сії т ще Ще кл чннних БЕ. ча секта о пед -5 ТЕЖ КИ ча НА ре «С ее нку сг: їй поч ув М Вс СК сон Ще яNe SHE KE U prya ve ev vn o pn in vuh No, Petah iv tsi Z TYA snlnkh ia za tto poem Y t ZY sti sii t sce kl chnnnykh BE. cha sect o ped -5 ТЖЖ Ки cha NA re "S sene nku sg: she felt M Vs SK dream Still I
До осо Б пс о вх Я я де зTo oso B ps o vh I I where from
Й ри а ТЕ зано х ад вжи ше. сс ЙY ry a TE zano h ad zhyshe. ss Y
Ти ок Б с М шк, Во ооо: СК ЗTi ok B with M shk, Vo ooo: SK Z
В ОК: Й сет паж я пи ад Шрі:V OK: And set page I pi ad Sri:
ТЯ КЕ п: и діла пре З раЖЗ и: се й ау ау д І; Мт ПЕВ. вич а " оTYA KE p: i dela pre Z raZHZ i: se i au aud d I; Mt PEV. vych a " o
Копаня. ее піде - ші ль я кис е жов Ше БИ ща МЕН зе: "ехо рт ія Я скит дар ОК пу тен яд Й ЩА сон» ліз ях Ок є: Ге ок: ЕЙ їЕ срсслрся, «ще вс, нет КТК дій тк: зе ка ВВ. Кана з СИ БАНАН ЕІKopania I'll go, I'll go to bed, I'll be with you: "Echo rtiya I'll give you a gift OK puten yad Y SCHA sleep" lick yah Ok is: Ge ok: EY иE srsslrsya, "still everything, no CTK actions tk : ze ka VV. Kana z SY BANAN EI
Бер Ше сит уд; с квннй рі р-н як ОЗ Го А аа Ки лшк шй КЕ, ЗК Не; КАМИ с До НД. рлдее чи т сад ЦЕ в я ДН Кі ге й яри Де яBer She sit ud; s kvnny ri r-n as OZ Go A aa Ky lshk shy KE, ZK No; KAMI c To ND. rldee chi t sad THIS in I DN Ki ge y yari Where I am
Я ЖЕ ой он ПокиI'm the same, oh, while
Гуті. ЗИ вніс Колін и щей сив ИЙ Я ях ва м Б: ЩЕ: ТІ пера ША он сн п азанеЙ ЯК оси яки я ре се КН Зак Я і їх За да ВЯНД яд ЩЕ 1» я рем у тет Ж уGuti ZY entered Kolin i schey siv IY I yah va m B: MORE: TI pera SHA on sn pazaneY AS osi yaki i re se KN Zak I and their Za da VYAND yad SCHE 1" I rem u tet Z u
ЩЕ з сл й кі ак край. ще ес ві вах Б ВоSTILL with sl y ki ak krai. still es vi vah B Vo
БО ж свйBecause St
Й по: с ВAnd by: with V
АЙ ре еВAI re eV
ЗА». « п з» " - шоBY". "p z" "- sho
Ко тить фе а тк пн я аа Ст зеткнеких Й п й реж НЕх КЕ Ж, КЕН тв дв, с Я свв с о НИ Несе АKo tyt fe a tk pn ya aa St zetknekih Y p y rej NEh KE ZH, KEN tv dv, s I svv s o NI Nese A
Не сода ВАНІ МАЛИ нак В. з пе итNot soda WANI MALI nak V. with pe it
ОН одн. за на ШИ: НК "СНО ВВЕ сх пн мин Зв, ГУШЕТИ; ЗЯ Б Дня: зо о КЕ ил. стежх ву. СБК с р ТОН Бе вк ща еВ ТІ ген іеена н аК По: В й В «Я кара и тет ги І рик в і: пес І ід пух хе В ре. гу: ння Тел я п і-й МК, дина р:HE one za na SHY: NK "SNO VVE sh pn min Zv, GUSHETY; ZYA B Dnia: zo o KE ill. stezhh vu. SBK s r TON Be vk shcha eV TI gen ieena n aK Po: V y V "I kara i tet gy I ryk v i: pes I id puh he V re. gu: nnya Tel i p i-y MK, dyna r:
В СЯ сек, ІЙ Бек ну ово ет З ма а ЗЕ». ТА фер оон БЕН ЖВ: от «ТИН і виIN SYA sec, IY Bek nu ovo et Z ma a ZE". TA fer oon BEN ZHV: ot "TYN and you
Не їх той Мета КІ ай. ни с кгкй ЕК Гея спиш аж ЯК Не: я ІД НЕ В Кн: КЕ ВЕНИ а: ЗМ нс в Кі ЕК Ес се шк не ККя кв Не а ВО на Ки йIt is not their goal. ny s kgky EK Geya sleep even HOW No: I ID NOT IN Kn: KE VENI a: ZM ns in Ki EK Es se shk ne KKya kv Not a VO na Ky y
До тей Бе сх Дн Е не М. с. тей нка Я ва ХО АК ші: ЗНАDo tey Be sh Dn E ne M. p. tey nka I wa HO AK shi: KNOW
Петя рей от ЕД и ьо, ЕЛ. В нрнях Мати кн: КК НАД... ве: тк ДЕН о тя его ЕЕ ВPetya Rey ot ED i yo, EL. In nrnya Maty kn: KK NAD... ve: tk DEN o tya ego EE V
Вт ска ск лішй дж к я Лериде СИ сша се З оку Мт - нях ЩЕ покарання Сех в Ге сен сстрнних йенмх тд дак: КДVt ska sklishy jk i Leride SI ssha se Z oku Mt - nyah STILL punishment Seh in Gesen sstrnnnyh yenmh td dak: KD
ЕН мя г є | : Шо Не исей А, ди о кій Но й КЖХт Бест, Й др м йо я «тя се НИ 'EN mya g is | : Sho Ne isey A, di o kiy No y KZHHt Best, Y dr m yo i "tya se NI '
Ск: Я с с тен св Я й у Ме нов сталі "КИ ріяSk: I am from St. I and in Men have become "KI ria
М дк З риття ван и о ЕН Кс; і с Те вна В ЗО В Бе НЕ А хе В сна: тя кни вування ке р, Й в даєтеM dk Z ryttia van i o EN Ks; i s T e vna V ZO V Be NE A he V sna: pulling ker r, Y v give
В ож ран Я хр ЖИ аю, й: несе: З От, Ве, ан й Ер ЗБЙКЙорщввня:W ozh ran I hr ZHI ayu, y: nese: Z Ot, Ve, an y Er ZBYKYorshchvvnya:
Щи пи ЗА КИ т сир СИНЯ шк: я РИ еВ о Я кессея по ги Я Др,Shchy pi ZA KI t cheese BLUE shk: I RY eV o I kesseya po gy I Dr,
ПИВ ас Безе С: й: Я зав ік са і: ши: У з Б Я ОН М: У сво НН В; ЗМАННошіде: о вро ЕЙPIV as Beze S: y: Ya zav ik sa i: shi: U z B I ON M: U svo NN V; ZMANNoshide: oh vro EY
Ек с акт ак НвЕсЄ онвее ЗБEk s act ak NvEsE onvee ZB
Бе сту Ей ЗЕ свя Ше в ФУBestu EI ZE svia She in FU
Кн НИ Я еф ДМ ее рек Ну шо нс й о ТІЙ Безе: БИЙ по ОМ МА: та: НЯ ВЖЕ кс рія вт в ах ее се ли ет ЖИ вира Я НЯ ЗЕ ють і: ге дае ТИ па кеKn NI I ef DM ee rek Nu sho ns y o TIY Beze: BYY po OM MA: ta: NYA ZHE ks ria tut v ah ee se ly et ZHY vira I NYA ZE yut i: ge dae TI pa ke
НИ Та: деко ши ааNI Ta: deko shi aa
Не Гео: : ВИН "ще с ЖЕ МА ЕН, ухNot Geo: : HE IS STILL SAME MA EN, uh
ХЕ хр ск СЕН рі Як рад ЧЕР: фак ке їн 5. ЩЕ ЕЕ й Ск ви В С Я ри сякяу Й щ Да Я Несе ока ета: ЗИHE hr sk SEN ri How rad CHER: fak ke yin 5. ШЭ EE y Sk vy V S Ya ry syakyau Y sch Da I Nese oka eta: ZY
Щи Яна. й: й Мі НЕ акShchi Yana. y: y Mi NE ac
НЕО Еитх о сс НИ сих ОВ, клип ЕЙ. - Ж Де:NEO Eith o ss NI sih OV, clip EY. - Yes Where:
ШЕ З Кен сій подав У с са АК дя Щ ссеше: Й ди: М ів о ре с ства НК з канва пен ни ч. ВЕК зниSHE Z Kensiy submitted to the U.S.S.A.K. Dya Ssheshe: Y dy: M iv o res s tva NK with canvas pen ni h. VEK zni
Бур: ання сирий тай го ие: тла йBur: anna raw tai go ie: tla y
З кві БасьейWith qui Bassei
Авт го Щ М чі іо С ях ЯДЩЯИ саше пеки оо три є з Ж ак сват «КН 15 то я нік. їв с вежк» т Не с Еф М Ди тт НК: Ж Й УК (ее) пе я Біг ДЯН спрею шришеAuthor Sh M chi io S yah YADSHCHAY sashe peki oo three are from Zhak svat "KN 15 then I nik. yiv s vezhk" t Ne s Ef M Dy tt NK: Ж Й УК (ee) pe I Big DYAN spray shryshe
ДЕ Я с ря Ки бе, ЯК сни ВЕ сс повнеWHERE I am srya Ky be, HOW dreams VE ss is complete
Да зве Б Б са Те КО Кн СИ, при вDa zve B B sa Te KO Kn SY, at v
ПЕ вк Й ек и НН НЕ лю в нри Е я т «-- пс НИ НЯ ква дит сло й ДДТ ве СН НІ іа ит кр о сао ей а а НЯ що 2; тик г ей Кі ЛВ ності сан: ой; мк ша вес псну ВК: ЛЕК: ен Я Е я. в - пра Б: ше. и:PE vk J ek i NN NE liu v nry E i t "-- ps NI NYA kva dit slo y DDT ve SN NI ia it kr o sao ey a a NYA what 2; tick g ey Ki LV nosti san: oi; mk sha ves psnu VK: LEK: en I E I. in - pra B: she. and:
НА ле са Я са дя Не днсннсих сй пеис-е В С РИ зала п и а ОЗ, зіNA le sa I sa dya Not dnsnnsikh sy peis-e W S RY zala p i a OZ, with
ЯК ер ОН ре в Ве ЯК с Я в. ли дин ПУ се я сан ПЕНЯ, ІМ ц я реко са : У со Гр ИН: що геJAK er ON re in Ve JAK s I in. ly din PU se i san PENYA, IM ts i reko sa : U so Gr IN: what ge
МІ» ЗЕ ви: ж веде ака: ВК РЕ. жін; МАЙMI" ZE you: well leads aka: VK RE. women; MAY
М тее їй свй "Фівеке пи С ДОM tee her sv "Fiveke pi S DO
ШО плн їй о КК от нсвов ня ся не з; В ккал т ще я Й с лняй ки жКя т: зей Поч Бо ялик ту - Б Ше 7: ВИ Би Кай ша Ми Одне « я й, ста Ес не БЕ тоIt is not enough to tell her about the CC; In kkal t still I Y slniai ki zhKya t: zey Poch Bo yalyk tu - B She 7: YOU Would Kai sha We One « I y, sta Es ne BE to
ВЕ в.о. пк в Шана Ще ие ки ванийVE acting pk in Shana
ЕН. пйшкй свой У «пвх РИ я "ши ве с Шк: ие ех НИ Енея й й ЕЕ Й Е 3 дв ЕЙ т ЗВВВННННВ Я с еВ і усшкя с. Я кова Я й зов еи сни. «ВД пірнасткй Бо п з» М ЗМ. СИ и сі Дт Педан, одер ДИВ Бетті и рр Не соня БЕ я ще вони Енн: вив ск. ЗДО є ній КН се их БЕИВ ил лес пра КИ В ів НКУ рівне ДЮ ЯEN. Pyshky own U "pvh RI ya "shi ve s Shk: ie eh NI Eneya y y EE Y E 3 dv EY t ZVVVNNNNV I s eV and usshkya s. I kova I and zov ei sny. "VD pirnastky Bo p z" M CHANGE SY and si Dt Pedan, oder DIV Betty and rr Ne sonia BE I also they Ann: vyv sk ZDO is ni KN se ih BEIV il les pra KY V iv NKU equal DYU I
М. - лит ав ЗИ ення пен: ее: ЗM. - lit
На жест г ВУ СІК ЗШ а: с екв ЩЕ пк КА Я рен ди я соки віники СЯ сни ЗМК пишу ся ЗВне вриет 2ВИКЕАИНЕ: зе: ЗАТЕ тари с 5 ВУ Вс НК: С - І летів ДИ ошяй и. пе сни Же то де яакааєх свои БТ в ьо. иа у ЯК сне -І ди Я. Досі з В Й ПИ ЕХOn gesture g VU SIK ZSH a: s ekv SCHE pk KA I ren di i soky brooms SYA sny ZMK pisya sya ZVne vrieet 2VIKEAINE: ze: ZATE tare s 5 VU Vs NK: S - I letiv DI oshyai i. The songs are the same where I put my BT in it. ia u YAK sne -I di Y. Still with V Y PI EH
Якшо АХ пк я Кв ШК вт с в изYakso AH pk I Kv ShK tut s v iz
ОН ОО оссюоюмт «ор Вр піл тевй не Еш ні вк ле Б. я ЕН ЕЕдн-ON OO ossyuoyumt "or Vr pil tevy ne Esh ni vk le B. i EN EEdn-
В ас ва ок :й тА НИ: кий: 0 р НКИ - Я: осо ве В ТД Ох хв т Й :V as wa ok :y tA NI: kiy: 0 r NKY - I: oso ve V TD Oh hv t Y :
Ще лк гдсрнний пови Я сб о ж і САКЕ НеAnother lk gdsrnnyi povi I sb o same and SAKE No
М ще г: Я ШКО ДИ -х о ванни "ІН (ее) З ЕВ й Е ска Кен Я жюни Ж: яM still g: I SHKO DY -x o vanny "IN (ee) Z EV and E ska Ken I zhyuny F: I
Шк с й сесій: зни я Евер кереін. си тре НА й З: З -а екон а ни 2 і Бр ня г: Я й ія ЖК іяShk s and sessions: know I Ever Carein. si tre NA and Z: Z -a econ a ny 2 and Br nya g: I and iya ZK iya
В т 7 Кк ЗВ що ших в дій те в, ще геIn t 7 Kk ZV what shih v actions te v, even ge
Де ттWhere tt
І СУК я погляAnd I will look at SUK
Мои Киррня во ан М НА Ід: шани СЕ "ДЕН й ре" АНЯ 1 Ка НЕ. Ж, сн-ршь р. стаття ки ротик ТИЙ Шкте неси ще в» рMy Kirrnya vo an M NA Id: honors SE "DEN y re" ANYA 1 Ka NE. Zh, sn-rsh r. article ki mouth TYY Shkte carry even in" r
Такси он ке тTaxi on ke t
Кі ко т кави як. МД вх СИ Де рат Й М ньKi ko t coffee how. MD entrance SY De rat Y M n
І ак 5 о Бігун НИ зр КН пк КЕ. Нет УТА В,And ak 5 o Runner NI zr KN pk KE. No UTA B,
Іон: Не З и; ол Но ша,Ion: Not Z i; ol No sha,
НЕ ЕД й тон при АН т леж Гах ОО я иNE ED y tone at AN t lej Gah OO i y
ЛЕ ртяй ше В а щи рах фе сне: я й й Ж іс: ДН ізкадвщкт -мї ів и ред лим ної «Я Би! се в 7 У ЯЩИК а цьо уд; р .ЗВЙ о Дн Щи ШК Я не Як: Во Ел ій зай А ва р ЛК НОВЕ со сени: ТИЙ ше хв Кт Дно лев нн на В ій мара: о ет «Я. І) зай ре ше ля ях ся Ех Я сс ИН. ВИЙ з «ШИ: ей: В Яр й а: ЗД тя ТК ва кос НВанен "і НК селвнай шу шк і ре ака са ний М:LE rtyai she V a shchy rah fe sne: I y y J ys: DN izkadvshkt -mi iv i red lym noi "I would! se in 7 IN THE BOX and this ud; r .ZVY o Dn Schy SHK I ne How: Vo El iy zay A var r LK NOVE so seni: TIY she hv Kt Dno lev nn na V iy mara: o et "I. I) zay reshe la yah sia Eh Ya ss IN. VIY from "SHI: ey: V Yar y a: ZD tia TK va kos NVanen "and NK selvnai shu shk i re aka sa ny M:
Ну: і . . Бета нреон й я Ес ребокідікх о М Її я нан иWell: and . . Beta nreon y I Es rebokidikh o M Her i nan y
І т звик т М же ре тайAnd t used to t M same re tai
Мо тек сви РMo tek svi R
БОБ хви Котлер Ех ЕТ ся ТОК ТМ баров гайда й ех рак ЦИ саше о гад Вис де . Ди кан Бе.BOB hvy Kotler Eh ET sia TOK TM barov gaida y eh rak CY sashe o gad Wys de . Di can Be.
ЗААН тата Еліс. шви ЩЕ о СТZAAN dad Alice. seams STILL about ST
Дн си СЕ Я пу; ДЕН мне дк ее ак НИ с дене те шк я пи» вені век печаті 1 Ех ; З пря. З ти, а: МК - ВЖЕ еще В до ни діра Дай: я ко зд зн МеDn si SE Ya pu; DEN mne dk ee ak NI s dene te shk i pi» veni age of seal 1 Eh ; From sp. With you, but: MK - ALREADY still in the hole Give: I know Me
Мои о пінку пес В г ПД: МОБ нео кт ТЦ Мити дивне й вт ПН ан перо у пев а а сонета при їйMoy o pinku pes V g PD: MOB neo kt ТС Washing strange and Tue Mon an pero in pev a a sonnet with her
А у ше: - ен: БИ яти В п ее А Па ден ОО Сай пк ад й НН й а ши со В снй тп вн: ОН ОН теги ОВ зх й " ка гай ток ІВ с фея о: ки За ет ий й М гввщх тіло о ше пі «Й апа рот ат, пора в шк щи й т до дак я деле моє те зрени шо ОС ге: ЗМ ісваак Е й Бе тис ІК зі : З а ХЕ Ки лвй ета иA u she: - en: BY yati V p ee A Pa den OO Sai pk ad y NN y a shi so V sny tp wn: ОН ОН tegi OV zh y " ka gay tok IV s feya o: ky Za et y y M gvvshkh body o she pi "Y apa rot at, it's time to shk shchi y t do dak i dele my te zreny sho OS ge: ZM isvaak E y Be tys IK zi : Z a ЭE Ky lvy eta i
С КИНИ х св; ЦЕ ен и ак ся "Я УНК КИ З й ей сS KINY x St; THIS IS EN I AK SIA "Y UNK KY Z y ey s
Кл В вишок ІCl. B tower I
М стік с яM flow with i
На ДЯ КЕЕрт ин В згодаOn DAY KEERT in V shoda
Р ем з-йій БЛЕК дез ЗБ НЕ ге) я с: ІЙ Ме в ДК МеріяРем з-ий БЛЕК дез ЗБ НЕ ге) и с: ЙЙ Me in DK Meriya
МК зак: за Ед в веMK zak: according to Ed in ve
ОК Се ШЕ: посту ср од ткOK Se SHE: post Wed od tk
КИ ях Кз квнвт ний Зв НВКИ ях Кз квнвт ный Зв НВ
Ше ВВЕ задо вв Код конс ВН У нос гллофкье у АТ Ши ВЕСТ ди А зо ЖЕ рук Бере, Я І Во сте рез вою сні НеShe BVE satisfied Code cons VN U nos glofkye at JSC Shi WEST di A from the same hands Bere, I and Vo ste rez voy sni No
Квентін а ан то о ЦИ о Та кн и Я б. С ри и зак КК: 4 «Ве яQuentin a an to o TSI o Ta kn i I b. S ry zak CC: 4 "Ve i
Б пев: ЗИ а: ОД хо НК ес дови дили. с: ви п пі КК І: "й кор: НА пла тя ее ко дЕдо. сх ДЕB pev: ZY a: OD ho NK es dovy dily. s: you p pi KK I: "y kor: NA pla ty ee ko dEdo. sh DE
Що: ПЕН що из я Вокян аа а: ЗЕ ож: ас оWhat: PEN what from I Vokyan aa a: ZE ож: as o
МИ Я нн ДИ НК СОДИ ок те лим Без о ЕШДІНУЯ Ек КН сяWE I NN DY NK SODY ok te lim Bez o ESHDINUYA Ek KN sia
Б «й нн Ка я щЕх Ісищ зв варити, в ех В со Ех. 1 кл "я з й тк сій с хто ст с Я Ек т ше ув З МК ке ЗЕB «y nn Ka i shEh Isishch zvryti, v eh V so Eh. 1 cl "I z y tk siy s who st s I Ek t she uv Z MK ke ZE
Ге яви Сн: вва: ШЕ а ЕЕ Е. со парах: о ЯН: СК ЛВ се он я пкевря:Ge yavy Sn: vva: SHE a EE E. so parah: o YAN: SK LV se on i pkevrya:
ЩЕ ій ях ЕН ді БУ нн ен і а р синте, яке ен ЯН зах ЩЕ р а я З ч- пи с- В Не вели но ий (ЯН с за дж я І Шу ння ЧЕ й ті люи ро) Ко дих чик Ех тт З законо среве днк. «ЕЙ оса ї- фе ве МИ тт. ВИ ТІ гр нео КИЙ кава У "не щя Шо сани з тарою ста нт т дшеій си ЯН сах БА; клей нд в.ШЧе йях EN di BU nn en i a r synte, which en YAN zach SCHE r a i Z- chpi s- V Ne vely no y y (YAN s zaj ja i Shu nya CHE i ti luyro) Kodych chik Eh tt By law, the DNA is broken. "Ey osa yfe ve MI tt. YOU TI gr neo KYY kava U "ne shya Sho sany with tara sta nt t dsheii si YAN sah BA; klei nd v.
ЗБ ОН Бе ов а . и пічки ях сек - ажZB ON Be ov a . and the ovens are running fast
В ни вІвщит сон І миWe have a dream and we
ТЯ га ЖЕ СЕоф сн, с сад ее У СВЙ и НЕ лися Ек ть А Ж оздеЕн ня «и я вівне ЯН Зак. Кот: він ой нг зась к- ре ЩЕ по в ія яр МTHE SAME SEOF SN, s sad ee IN OURSELVES and NE lysa Ek t A Zh zdeEn nya "and I ivne JAN Zak. Cat: he oi ng zas kre SCHE po viya yar M
ЩЕ ве Я КУ ви кла: ние ЩА вро з На зе І: ОНА а нн А с : мВ ах длдакст 0 векофесни рана Ина: ЗЕ н Тл и г дн літь Мк прое п й ев соя й ій тран ст Кк вий рес й Ед Я; гл пек ви дія о в ДЕ и А ай ЩІ: спек НЯ Дани. " ох ДІБ Б: 2 З Ве аг ши їй зи ни як пера й тя Кн овен о ле шщ жо зл Не «ЗЕ КЕ и ти ЕЙ с рожа п » осяде я ще : чі У Бех стен ДЯН т НН лети Й «Па о беSCHE ve I KU vy kla: nie SCHA wro z Na ze I: SHE a nn A s : mV ah dldakst 0 vekofesny rana Ina: ZE n Tli g dn lit Mk proe p y ev soya y y tran st Kk vyy res y Ed I; hl pek vy action o v DE i A ay SHI: spek NYA Dany. " oh DIB B: 2 Z Ve ag shi her zy ny as pera and tia Kn ove o le shsh zh o zl Ne "ZE KE and ti EY s roza p " osede i still: chi U Beh sten DYAN t NN lety Y "Pa oh well
Бр: ох Й «Ж Ще хз «МИ: х се: кш: СО ІлюБшеие В роя Ей г НЕ ги В ШК ай я ОНИ ВІ еф реве ЯКBr: ох Х "Ж Ше хз "МХ: х se: кш: СО IlyuBsheie V roya Ey g NE gy V SHK ay I THEY VI ef reve HOW
Ми аБуа де У. 7 Й саван пн ПА й содяжи Я 2 Ж ех й т. з и яд че: ЩО НЕ й ЯН свв х -кий ох: В -І вт сео ре а вет: Й дна ЖWe aBua de U. 7 Y savan pn PA y sodiazhi I 2 Ж eh y t. z y yad che: ЧО NE y YAN svv h -kyy oh: В -I вт seo re a vet: Й dna Ж
Он ЩА:He WHAT:
Берк щі х Ай -і ке нн М . ЕВВЯННЯИНе; я ин ЕНЕЙ Й сх оду Й Бе литі ВД - и: Я ак зе КЕ Ц пан ск: зи Я. ще стих АД сс ан. т Я, ВО М. ха в НЕ га Пот Н ще сова ТИ ска З ії ЛЬ се ДЯ ТУДИ чле 0 - пах зскриік о КИЙ соте нг СДІ оз «ВЕ ЗBerk shchi x Ai -i ke nn M . EVVYANNYAYNe; I in ENEI Y sh odu Y Be liti VD - y: I ak ze KE Ts pan sk: zi I. still stich AD ss an. t I, VO M. ha in NE ha Pot N still sova TI ska Z ii L se DIA TUDY chle 0 - pah zskryik o KYI sote ng SDI oz «VE Z
Ге | и пани с КЗ зак не МВ же "ВН жо ШЕ МН йGe | and gentlemen from KZ zak not MV same "VN zho SHE MN y
Як дит Ех он в Б ге то Шосе свв й ти, ну с ее лив Я; с Еш Одних пито ; й ше ше. 7 ре ШЕ 0 Мне рес рей НТ й кам 2 Ди У титьН ще й НК ки ік кв я Не ри нят ИЙ ЖAs a child of God in God, you are the Holy One; with Esh One was asked ; and she she 7 re SHE 0 Mne res rey NT and kam 2 Di U titN also and NK ki ik kv I Ne ry nyat IY Z
Нр. Й Мові за ПАЛ Евер, т пе НЙх НеNo. Y Movi for PAL Ever, t pe NХh Ne
ЯЕВДЕ со З ня. аж ха ин ІНН: Ж Ще ня ше си: СЯ НЕ гу Ех: М: З ЯкYAEVDE so Z nya. azh ha inn INN: Z Still nya she sy: SYA NE gu Eh: M: Z Yak
ЩЕ. ідея рвй ПК т СН Дек і сли о со «Я тон Я гц Си: ІЙ АН еайнні зи НЕ пт реле рі жати пай ща г др крани КВ. М: са: ри т рий Бк я я ВАНН ськя а е ще Віа ел елкяе ТАЙ се уст вх с ЕMORE. idea rvy PC t SN Dec i sly o so "I ton Ya gts Sy: IY AN eainni zi NE pt relay cut pai shcha g dr taps KV. M: sa: ry t ryy Bk i i VANN skya a e esche Via el elkyae TAY se ust vh s E
В: ТВО ласо ЩЕЩЕІ и й НЕ таніни -A: YOUR lasso is MORE and NOT tannins -
ВШ. їн я АВК: нан В рий кон ноя евак: ПИШИ й рий зна, Бесв щ дн он св няня В я це ши се в яке о Нелвйд: ав ре тд коеHigher education yin ya AVK: nan V ryy kon noya evak: WRITE and ryy zna, Besv sch dn on svnyanya V ia tse shi se w yak o Nelvyd: av re td koe
ЩЕ вк я п пе нт нан В ЗД свв. реШЭ вк я п пен т нан В ZD svv. re
КЕ що Білет пих З -Н Боня свя ще МИ с АЙ «рані и пах с ш Шк ко СТЯНЕя ліві МВ Не їк ть ВЕ й Дитя ЦМВ о В пат жк тесKE that Bilet pyh Z -N Bonya svya sce MY s AY «rani i pah s sh Shk ko STYANEya livi MV Ne ik t VE y Ditya CMV o V pat zhk tes
БК сну ета Есть. вве ше НИ с: ШИЩШШИ НН ой зе: пани 00 р СА: собгоднеех рен вик еру Я ШоBC sleep eta Yes. vve she NI s: SHISHSHSHSHY NN oi ze: pany 00 r SA: sobgodneekh ren vyk eru Ya Sho
З нн «се и в и С Не НИ г В | пьшищ Я5 00 МБО со. й се ЕшZ nn «se i v i S Ne NI g V | pyshishch Ya5 00 MBO co. and that's Ash
СА. ЩЕ ие: од Е- ЗА: сдта с: Яд ян Несе й з Бокатвц Мій рок Я я луйти ви: ше ТБ одн СЯ: ший ЩІ жи» ване Ж: вки Я. ей ви Мн ве с г ВН ке Кк и цеSA. MORE: od E- ZA: sdta s: Yad yan Nese and with Bokatvts My rock I I luyti you: she TB one SYA: shiy SCHI zhi" vane Zh: vky Ya. ey you Mn ve s g VN ke Kk i ce
Б шк ЯК нище ЩА те. ее ди о звтуг. Ши сек ЙB shk JAK niche SCHA te. ee di o zvtug. Shi sek J
Ех лесидет о ЕЙ осві сс сс й Вс ай ДИ (о) и ОС я вдові не як ОВЕН Бе аснте В соня ЗУ 4 ее. де ех від ме: як ШО. пня, х. ЖИ пет рнние: ЩЕ По зх ох ВИМИ жанEh lesidet o EI oswi ss ss y Vs ay DY (o) y OS widow not as ARIES Be asnte V sonia ZU 4 ee. where eh from me: as SHO. Stump, h. Жы pet rnnie: ШЧе Po zh ох Хом жан
Же зйсжрсксюх ет ор ее: : мій ВИНИ кий прав. Б:Same zyszhrsksyuh et or ee: : my FAULT is right. B:
Бо де КИ шк кн Я дя Вч сш СПІВ, ик Б ЩЕ: й . р п р В еосе яК п Не а . М: ЗИBecause where KY shk kn I dya Vch ssh SANG, ik B SCHE: y . r p r V eose yaK p Not a . M: ZY
До ч ЗЕ В оо не но р сс КолегиTo ch ZE V oo ne no r ss Colleagues
З й ук одне З виш па Як Во ес Й і я дн - зо ща в НН ШІ я Ко со нки й мода Да НН: Іс ня Я сивий й ї щі шо ше Я -ЖЕ КИ ев ле «-Z y uk one Z vysh pa How Vo es Y and I dn - zo shcha in NN SHI i Ko so nki and fashion Yes NN: Yes nya I am gray and eat shchi sho she I -ZHE KI ev le "-
Б, КЛЕЇ.B, GLUES.
Схема 3. Тведофазний синтез інгібіторів ВІЛ-протеази чаScheme 3. Two-phase synthesis of HIV protease inhibitors
ЯК СИН ї- сао Й Ще. ЗВ все: о в с ВД а ша « пн КН хг імнт хуAS A SON, and more. ZV all: o v s VD a sha « pn KN hg imnt hu
В сь "в і МО ще оIn si "in and MO still about
УНК -КЯй ММ : с кінні САТ Зрада ди КО а. ання ше он комі Квт. . от рт Й ше 2 нене с й А В суне с 22 с ЯН в и а ЦД я ЗД. СНИ Й т МК Я вки МИ ее душиUNK -Kyai MM: with horse SAT Zrada di KO a. annia she on comi Kvt. . ot rt Y she 2 nene s y A V sune s 22 s JAN v i a CD i ZD. SNY Y t MK Ya vky WE ee souls
ВЕ ся ЛИНЕ МИ т тм ти вия БА ЖИ ЗМИВ а: НИМ Є Пс се я яй т ре ев З ЕК АН Ся ення ун Ето кове ів пса і шІШЕСІ І КК Бк ц на сни іно и ее сей тій КАН її - шия п Хл ГУ - щі Кс рвізчі т я А тс: Я бо 7 підр глнижALL LYNE WE t tm ti vya BA ŽY WASHED a: HIM IS Ps se i yai tre ev Z EK AN Sya enye un Eto kove iv psa i SHISHESI I KK Bk ts na sny ino i ee sei tiy KAN her - shiya p Hl GU - schi Ks rvizchi t ia A ts: I bo 7 sub hlnizh
Ед іс рр шнси и ДЕ СН (зе) . КЕ НИ ше т НС т їй ил кВ в фен Ди ге ВEd is yr shnsy and DE SN (ze) . KE NY she t NS t her il kV v fen Di ge V
М М Бай о ЩЕ ння шо кес, ВСЦ й НА НДУ нд: лк -з ря Ак ас НК ти еВ вод ікс: оС сти нт ЧЕ ве Те ни ов ВВ Не нею ве ІЕМ сс Шк: "ВДЕ: повен Зно БО НЕ т ШК С у ев отожM M Bai o SHCHE ny sho kes, VSC y NA NDU nd: lk -zrya Ak as NK ti eV vod ix: oS sti nt CHE ve Te ny ov VV Ne yu ve IEM ss Shk: "WHERE: poven Zno BO NO t ShK S u ev so
ГФ) Я сф АД, на с В Я й се ДИ ен ни пні остнс с ус све ша фнтс- пе я ВЕ Й авсGF) I sf AD, na s V I y se DY en ni pni ostns s us svesha fntspe i VE Y avs
ВЕ лення тла сон: слі гі вс й Ще ней, АС г Ел, т. іме) Кто Пи: фен ій ла 60 Твердофазний комбінаторний синтез інгібіторів ВІЛ-протеази проводили, використовуючи технологію безпосереднього сортування ІКОКІ. Комерційно придбані 4-, форміл-З-метоксифеноксиметилполістирольну смолу Іа (РЗ-МВ-СНО, Агдопаці Тесппоіодієв) або 4-форміл-3,5-диметоксифеноксиметилполістирольну смолу Ір (РІ-ОМР смол, Роїїтег І арогаюгієв) завантажували в окремі Міпікапв.Acknowledgment of the background: sli gi vs y Shcheney, AS g El, t. ime) Kto Pi: phen ii la 60 Solid-phase combinatorial synthesis of HIV-protease inhibitors was carried out using the IKOKI direct sorting technology. Commercially purchased 4-, formyl-3-methoxyphenoxymethylpolystyrene resin Ia (RZ-MV-SHO, Agdopatsi Tesppoiodiev) or 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxymethylpolystyrene resin Ir (RI-OMR resins, Roiiteg I arogayugiev) were loaded into separate Mipikapv.
Етап А. Відновне амінування Амінами Рг" 65 В окремі колби, що містять розподілені Міпікапз, додавали ДХМ (Змл/ МіпіКап). Прийнятний первинний амін ( ), натрій триацетоксиборогідрид (бекв), та оцтову кислоту (Зекв) додавали, та суміші поміщали під аргоном, перемішуючи періодичним продуванням при кімнатній температурі протягом 1-2 годин, та давали реагувати протягом ночі. Для смоли Іа фільтрати виливали та Міпікапз промивали ДХМ, МеОнН (2х). ДХМ (25),Step A. Reductive Amination with Amines Pg" 65 DCM (Zml/ MipiCap) was added to separate flasks containing distributed MipiCaps. Acceptable primary amine ( ), sodium triacetoxyborohydride (beq), and acetic acid (Zeq) were added, and the mixtures were placed under with argon, stirring with periodic purging at room temperature for 1-2 hours and allowed to react overnight. For Resin Ia, the filtrates were decanted and Mipicapz was washed with DCM, MeOnH (2x). DCM (25),
ЕБМ/ДХМ (1:3,3х), ДХМ (2х), МеОнН (ЗХ), та ДХМ (4х). Для смоли ІБ, використовували послідовність промивки ДХМ, МеОнН (2Х), ДХМ (2х), ЕВМ/ДХМ (1:3,3х), ДХМ (2х), ДМФ, 1М Маон/ДМФ (1:5, Зх), ДМФ (Зх), МеОН (ЗХ), таEBM/DXM (1:3.3x), DXM (2x), MeOnH (ZX), and DXM (4x). For resin IB, the sequence of washing DCM, MeOnN (2X), DCM (2x), EVM/DXM (1:3,3x), DCM (2x), DMF, 1M Maon/DMF (1:5, 3x), DMF was used (Х), MeOH (Х), and
ДХМ (ЗХ), Міпікапз сушили у вакуумі та переносили на Етап В.DXM (ZX), Mipikapz were dried in vacuum and transferred to Stage B.
Етап В. Пептидне Сполучення з Амінокислотами Р!"Stage B. Peptide Conjugation with Amino Acids P!"
В окремі колби, що містять розподілені МіпіКапз, додавали ДМФ (Змл/ Міпікап). Прийнятну ЕМОС-захищену амінокислоту (2,бекв) та 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) (Зекв) додавали та змішували до розчинення і /о додавали 1,3-днзопропілкарбодіїмід (ІС) (Зекв). Колби поміщали під аргоном та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Фільтрати виливали та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МеОнН (Зх), ДХМ (2Х), та ДМФ (2х). МіпіКапе переносили безпосередньо на Етап С.DMF (Zml/ Mipikap) was added to separate flasks containing distributed MipiCaps. Acceptable EMOS-protected amino acid (2.beq) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (NOAT) (Zeq) were added and mixed until dissolved and/or 1,3-disopropylcarbodiimide (IS) (Zeq) was added. The flasks were placed under argon and stirred at room temperature overnight. The filtrates were decanted and the MipiCaps were washed with DMF (3x), MeOH (3x), DCM (2X), and DMF (2x). MipiCape was transferred directly to Stage C.
Етап С. Зняття захисту ЕМОСStage C. Removal of EMOS protection
Контейнер з МіпіКкапз у ДМФ та піперидин (2595) із загальним реакційним обємом Змл/МіпіКап перемішували 7/5 під аргоном при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Фільтрат видаляли та реакцію повторювали. МіпіКапз фільтрували та промивали ДМФ (3х), МеОнН (2хХ), ДХМ (ЗХ), та ДМФ та переносили безпосередньо на Етап Ю.A container of MipiKcaps in DMF and piperidine (2595) with a total reaction volume of Zml/MipiCaps was stirred 7/5 under argon at room temperature for 45 minutes. The filtrate was removed and the reaction was repeated. MipiCaps was filtered and washed with DMF (3x), MeOH (2xX), DCM (3X), and DMF and transferred directly to Step Y.
Етап О. Пептидне сполучення з ЕМОС-АРМ5Stage O. Peptide conjugation with EMOS-ARM5
ЕМОС-Алофенілнорстатин (АРМ) (Зекв) додавали у колбу з МіпіКапз у ДМФ (Змл/МіпіКап). Після розчинення, додавали НОАТ (З3,бекв) та Біс (З,бекв). Суміш поміщали під аргоном та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МеОН (ЗХ),EMOS-Allophenylnorstatin (ARM) (Zeq) was added to a flask with MipiCaps in DMF (Zml/MipiCap). After dissolution, NOAT (Z3, beq) and Bis (Z, beq) were added. The mixture was placed under argon and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered and MipiCaps was washed with DMF (3x), MeOH (3x),
ДХМ (ЗХ) та ДМФ. Зняття захисту ЕМОС проводили як на Етапі С та МіпіКапз промивали ДМФ (Зх), МОН (2Х),DCM (ЗХ) and DMF. Deprotection of EMOS was carried out as in Stage C, and MipiCaps were washed with DMF (3x), MON (2x),
ДХМ (ЗХ), сушили у вакуумі та переносили на Етапи Е або РК.DCM (ZX), dried in vacuum and transferred to Stages E or RK.
Етап Е. Пептид Сполучення з кислотами РоStage E. Peptide Combination with Po acids
В окремі колби, що містять розподілені МіпіКапе ДМФ (Змл/МіпіКкап) додавали прийнятну кислоту Р » (Зекв) сч ов ідрат НОВТ (4екв) та (3--диметиламіно)пропіл)-етилкарбоднміду гідрохлорид (ЕБАС) (З3,5екв). Реакційну суміш перемішували під аргоном при кімнатній температурі протягом З годин. Після фільтрування МіпіКапз промивали і)In separate flasks containing distributed MipiKape DMF (Zml/MipiKcap) was added an acceptable acid P » (Zeq) scho ov hydrate NOVT (4eq) and (3--dimethylamino)propyl)-ethylcarbodinium hydrochloride (EBAS) (3.5eq). The reaction mixture was stirred under argon at room temperature for 3 hours. After filtering, MipiCaps was washed and)
ДдМФ (Зх), МеОнН (ЗХ), та ДХМ (ЗХ), сушили у вакуумі, та переносили на Етап 0.DdMF (Zx), MeOnN (ZX), and DCM (ZX) were dried under vacuum and transferred to Stage 0.
Етап Р. Розщеплення та процесинг ВІЛ-АналогівStage R. Cleavage and processing of HIV analogs
Окремі Міпікапз розподіляли на опори для розщеплення та додавали розчин 2595 ТЕА у ДХМ (Змл/МіпіКап). о з0 Опори перемішували протягом 1,5 годин. Індивідуальні фільтрати та промивки ДХМ збирали, концентрували, та очищали ВЕРХ, отримуючи кінцеві сполуки. соIndividual Mipicaps were distributed on supports for cleavage and a solution of 2595 TEA in DCM (Zml/MipiCap) was added. o z0 The supports were stirred for 1.5 hours. Individual DCM filtrates and washings were collected, concentrated, and purified by HPLC to yield the final compounds. co
Таблиця З «- ча і - ші с ;» -І -І - о 50 (42)Table C "- cha i - shi s ;" -And -And - at 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 се 3 ВF) ime) 60 b5 se 3 V
Ян . ЧЕ - ці. р се самі се, я ди се ж з реж і х ЩЕ нс гла СЕ с ік. в 7 й тла ил що й Га ро Берт дент, т дені р Ди товари Боже: Бе не ще - кмин піжрссст ЩЕ і: ев їй що ст ИЙ «пт уу НЕ Ге. з КТ Ех З ди лет тату ВЕ о вЩИЙ Дн ЯН я; кекс пе -Ме в ЗЕ КА и акт ін Кл ВIan CHE - these. r se se se se, I di se se z rej i x SCHE ns gla SE s ik. in 7 and tla il that and Garo Bert dent, t deni r Di friends God: Be not yet - cumin pizhrssst SHE i: ev her what st IY "pt uu NOT Ge. with CT Ex Z di let tat VE o wSHKY Dn YAN i; cake pe -Me in ZE KA and act in Cl V
ОКА; дики нок вриия, У Ж БЖ РЕНІ грOKA; dyky nok vryiya, in Zh Bzh RENI c
С зн, В яр су гЯ о тон На. я а я и Я й ще в г. НОЙ ие - КИЙ па пери ї, Ес 2 БК Ек яна ЯК не жан. ПКЕК зн тк нн я Же: ват НЕ а й пика А БИК С яжілх ши в КН па 7 век сх РИН обян НЕ З дн КН іє Я зви Кен ШеS zn, V yar su gYa o ton Na. I and I and I still in the city of NOI ie - KYY paper, Es 2 BK Ek yana YAK ne zhan. PKEK zn tk nn I Zhe: vat NE a y pika A BYK S yazhilh shi in KN pa 7 century skh RYN obyan NE Z dn KN ie Ya zvy Ken She
Й: вай потр сш КН ІЙ ханеени нд. яКенеать теY: wai potr ssh KN IY khaneeni nd. I know that
Шин кт сах ЗЦНВЯНЕ, рат ШК т :НЙЙ Ко шиї тт а З 70 ЖЕ сн а ВИ" ки ОО в. З Б нка ЯКА ля и ЕХ х дили ПК, Кік п ервикай три чі Ін РН лад дик ке ЗК ВИК чали ЕМ Моя и: Й "КИ БИ се ЗВ св "КИ Си АНіи а ОН и ча, УShin kt sah ZTNVYANE, rat ShK t :NYY Koshii tt a Z 70 JE sn a VI" ki OO v. Z Bnka YAKA la i EH x dili PK, Kik p ervykai three chi In RN lad dyk ke ZK VYK chaly EM My i: Y "KI BY se ZV sv "KI Si ANii a ON i cha, U
Шо А Ов ЗІ ї о и у До Бе НН я Ії пеня зрахво во ВН Тл тен й ЗЕ текс с в тів ДИНЯ в да зник. Й ни Й,Sho A Ov ZI i o i u Do Be NN i Iii penya razhvo v VN Tl ten y ZE text s w tiv MELON v da disappeared. And we and
Це ншети Й Бе. с гі пи З в: уThis is Nsheti Y Be. с ги пи With in: in
Що: - Ето ЗО асо 7 77What: - Eto ZO aso 7 77
ВЕ зе; Й и ща дво МТ Х засн ТИ Все ий З пюДЯ "щі не ЗИ иЯ те . тов ската Тр ли тиви. веде щи пл и ЦД Я, ееVE ze; And even two MT X zasn TI All yy Z pUDYA "schi ne Zy iYa te. tov skata Tr ly tyvy. leading schi pl i CD I, ee
Вр Ки лкт Й ти З Я ; Би: Яхти ВИ вх КУ т, Бен зара я и ще нЕлі сх СІЙ р; ВН; Те Бе Я ще Еней кВА з о шок Й ТЕНТ,Vr Ky lkt Y ti Z I ; By: Yachts YOU вх КУ t, Ben zara i and still neli sх SIY r; VN; Te Be I still Enei kVA with o shock Y TENT,
КЕ жені сь ВДЕ. їв; : рей в інт и нак п у Я о - . ссеи то СН спа. віденикняй с ті ен ОМ кий вдих з: В пе не "ше: пи рН Ер й в ту КД сKE zhens s VDE. ate : rey v int i nak p u Ya o - . ssey to SN spa. identify with ti en OM ky breath with: In pe ne "she: pi рН Er and in tu KD s
Оля т сан: БК тр СУК. Кв жена Не ев Я кий Ж хи кр Бра З хх НЕК снів а ев ЗНЙ ад п о Дах ниє : Пара ор Злий ЦеOlya t san: BK tr SUK. Kv wife Ne ev I kyy J hy kr Bra Z xx NEK sniv a ev ZNYI ad p o Dah nie : Pair or Evil This
Не я п с они Має ій ШИ ти ню, ке такти ЇМ то ак; ВО сот НИ. С п шо спиніI don't know who they are. VO sot NI. With the back
ВК ежеян я ер Кн ння м сер. ЗБVK Ezheyan I er Knnia m ser. ZB
ВШ За еИиИ гір ст Дек и а ов вв Дунай щЯ о ВЕ Не Те» о ще й ій МНUniversity of Applied Sciences Za eIiY hir St.
ЯКЕ, НВК Я Б. сзкт ХАЙ ее ДЕНYAKE, NVK I B. szkt HAY ee DEN
Ба ж Ефес: ; г: т ах сеBut Ephesus: ; g: t ah se
САДИ: сне мя пен я ж се еВ ма ки МЕНЯ а ап нн: КН сив Ки а ра; у а НВ, ин се сти НЯ - Па я се й ля: ЕЙ ккд їх: Той дз: ТаSADI: sne mya pen i zhe eV ma ky MENY a ap nn: KN siv Ky a ra; у а НВ, ин се сты НЯ - Па я се и ла: ЕЙ ккд их: Той дз: Та
ДЯ Яке ДЕБИДа сег е ка г й ех жDYA Yake DEBYDA seg e ka g y eh z
Пе ул Ко ха, Й те с Те ЧИ ди ськ в пунк: зо тку Шик стх с пад ЗД салі Ша, соні слPe ul Ko ha, Y te s Te CHI di sk v punk: zo tku Shik sth s pad ZD sali Sha, soni sl
А: яВе БенA: I am Ben
Дт хз й (ав) 014 а Ие клала: чне дк отр ТИ в дея "й (оо)Дт хз и (ав) 014 and Ie put: чне дк отр TI в дея "и (oo)
ЕВ Ух чия ой тд подівся ТЕ у і реа пло До со сечу 1ЕВ Ух чия ой тд подуся TE у i rea plo До со сечу 1
Мал их. ДНО зви о ДЯ зву ян чи дн ЯН ЗОН І и. Я чл Я пи с ля - ДТШАНИ тяLittle them. ДНО zvi o ДЯ zvu yan or dn YAN ZON I y. I am a member of the I pi s la - DTSHANI tia
У ОН сни В ВАК й ев кит я Й г2г пHe has dreams in VAK and ev kit i Y g2g p
Кейн оте Мвт сеї днк НІ Я КК : ШЕ. щей вв: ВЕК: джен вн шле Й Я ЙKane ote Mvt sei dnk NO I KK : SHE. Shchey vv: VEK: zhen vn shle Y I Y
Ж нувя шва ск: ще; сх ву Й Нет ЯР ВН НВ я чеZ nuvya shva sk: more; high school Y No YAR VN NV i che
Як о, зедес шея СВБ ТА: ПА в ОН пи Чі вия ЯН У за НИ ст МИ тяHow about, zedes sheya SVB TA: PA v ON pi Chi vya YAN U za NI st MI tia
Пи ОМ питаю: НИ ех сна КЕ: ї- діди ст: ОВ па с З сне дженPi OM I ask: NI eh sna KE: yididy st: OV pa s Z sne zhen
Га шим лі. нн М: то Й В сля Ж р: аж» НЕ руна ній ся Е Я ле г АHa shim li. nn M: to Y V slya Ж r: azh» NE runa niy sia E I leg g A
Б З ли. бурі де Еернвтнвнннй реле: ЩА фе вс. в я ІЙB With whether buri de Eernvtnvnnny relay: SHHA fe vs. in I II
КЕ А БЕ дк Тл гр тя тк СРО, У сте ІKE A BE dk Tl gr tya tk SRO, U ste I
КК твоє уд а НК лЕдт Вже т х| НЕ ет ді: ек НЕ зе, Дяк АК Я СЕК ле т ЗВ « сто Ак Я т Й Кт плававKK your ud a NK lEdt Already t h| NE et di: ek NE ze, Dyak AK I SEC le t ZV « sto Ak I t Y Kt swam
Бороляй. й я. У. ст НД с живе а Й ниву, ЗЕfight me too U. st ND with living a Y nivu, ZE
М Ех КН ОЙ шк сх но - в! з» сива: сіно ПК " ект сонна тА сен ет: Й уко якя т: пенніM Eh KN OI shk shh no - in! z» siva: hay PC " ect sonna tA sen et: Y uko yakya t: penny
Я 1 ЛЕВ или - "ни Зло Я МеI am 1 LEO or "we are evil, I am Me
Ну з ох Ох З вно В НН на ШИ еедгени: -І дет ЗНА ЗАЙ ; СЕ ос няня; А Я С ТЕНWell with oh Oh With vno In NN on ShY eedgeny: - And det ZNA ZAY ; SE os nanny; And I'm with you
ПИВ дао зн а г. ча посй овен а ЩЕ стен т ее: А Б ВК ме ве БЕ МеВ Я тки СВК - хе ЗЕ СА п - я хе ея сви Б А і. поршеле сс Й к-т и ЕН Бек Еф ФА у ПІД АНкн теки. зо свв у се рейс ЦІЙ 7 - і «рі ге сек и теє ср АНЯ світі ек від: жУетуус. пс ДВК Ва шт а а НИК НЯ п р их зі СИНЯ: 0 САСНВЕСНЙ Тл, ву щи вен Ле о авниссвирни: ЗеЕПНН ЗМ ія сх, - грой я ВЕК У з Кояен І дик, іс ЯКА, «ВЕ Би кл ни ЗЖИНЕ ад їз се рн лк НЕ М, се пери СИ: орд и ВИ; КК т - соте АКА ВЕ тю кА сн й Пенн Й Бех Я пе -жнк Ал ВЕ тя ДЯ: кві: ех я З І зсссьь Й ан вт сне й нев й Я Сл ніна А я Ще (Фе) пе сь Бе півня си ВАНИЙ ака Ж: Верна о Тс а ще пня й Б-кї Ех Кт.PIV dao zna g. cha posy oven a SHE sten t ee: A B VK me ve BE MeV Ya tki SVK - he ZE SA p - i he eya svi B A i. porshele ss Y k-t and EN Bek Ef FA in PID ANkn files. zo svv u se reys CIY 7 - i "ri ge sec i teye sr ANYA sveto ek vid: zUetuus. ps DVK Va shta a NIK NYA p rih zi SINYA: 0 SASNVESNY Tl, ushchy ven Le o avnissvirny: ZeEPNN ZMiya skh, - play I VEK U z Koyaen I dyk, is YAKA, "VE By kl ny ZZHINE ad iz se rn lk NE M, se peri SY: ord and YOU; KK t - sote AKA VE tyu kA sn y Penn Y Beh I pe -zhnk Al VE tia DYA: kvi: eh I Z I zsssj Y an ut sne y nev y I Sl nina And I Still (Fe) pe s Be cock sy VANY aka Zh: Verna about Ts and still stump and B-ki Eh Kt.
Бл свя, ВВЕ не «БЕН ге я Зннсе х сажнв Й сте: Й йти ак - й. як во ї щаBl svia, VVE not "BEN ge i Znnse x sazhnv Y ste: Y yti ak - y. as in now
ОА п, г: и ЗВ, кл о КЕКВ те Й лаки и во и у ж й вив ор ВАНЯ се; зв Бк і Состав Мне я ве я НН тв З ше біаще В ук ен: Яр НК БК ета пдкаро Ак Ки: но яЕвкАя кВ Ме: г: струн вно за ов р з З еле й й Кк ря інди пенні пт снів АОС конку и а ке В вва вн ние Не СВ тт іш я НЕ Р-Н ре іди кВ сн, ст ПИВ ПЕ Ч Пт орськ а сх КЕ ит ета ше: пре! знOA p, r: i ZV, kl o KEKV te Y laki i vo i u z vyv or VANYA se; зв Бк и Состав Mne я ve я NN tv Z she biasche V uk en: Yar NK BK eta pdkaro Ak Ky: no yaEvkAya KV Me: g: strun vno za ov r z Z ele y y Kk rya indy penny pt dreams AOS konku i a ke V vva vn nie Ne SV tt ish i NE R-N re idi kV sn, st PIV PE Ch P orsk a sh KE it eta she: pre! i.e
ОВ неси Е ЯК гнили Вкааі рн т вний тих ЕЙ ВЕ вOV carry E HOW they rotted Vkaai rn t tnyy those EY VE in
ЩА ВНк - Ноя пи НЕ НИЙ Осн я ей, З Іще 7 тя. Ач ПІ соні ту - Се БО Й ЕНН З бетона нні «В І и й Ше сосен НЕ сто - ет рен. их г: ВЕ -й ї- ч «ит Я їй 7SCHA VNk - Noya pi NE NY Osn i ey, Z Ische 7 ty. Ach PI soni tu - Se BO Y ENN Z betona nni "V I i y Se sosen NE sto - et ren. их г: VE -y и- ч «it I her 7
М ле пава В 23 У ван Но педаM le pava B 23 U van No peda
Бек: вк ее тей ре АК р и БІВ кт пенрач: Бетсі се кине та паниBek: vk ee tey re AK r i BIV kt penrach: Betsy se kine ta pany
ВДАНЬ: ще НІ Б й і ВУ Б ге ой Ше ат пеATTEMPT: still NO B y i VU B ge oi She at pe
ЕЕ КІ І ен з ре теаи т си: че - лк ВИК Я 4: ні или я 6 ет ХЕ сю а с но: вісн и ден яти Е ОК іш Ісье- и то тк Б У: ШАХ се НАШИ Й с НАНЕЄ шині, я кн я ТЕ ек В пра Я ве шення БЦEE KI I en z re teai t sy: che - lk VYK I 4: no or I 6 et HE syu a s no: visn i den yati E OK ish Isye- i to tk B U: SHAH se OUR Y s NANEE shini , i kn i TE ek In the publication of BC
СТЕ фея еще ДЯ. ав нн ГУ иа НІ з УК БЕЗ диню ВД лежу ВКSTE fairy still DIA. av nn GU ia NI with UC WITHOUT melon VD lie VC
Я: сни з Я: С Ех ж сваха т Й Дол на ех сійI: dreams with I: S Eh z svaha t Y Dol na eh siy
Берн рос он пар а Я той ЩЕ нед Бе ее ішк о -Лоннй ВЗ стек ка Ви : З 8 ий пін ск 5Bern ros on par a I toy SCHE ned Be ee ishk o -Lonny VZ stack ka You: From 8 th pin sk 5
ЖЖ -ї й Вк пло піде тя МК ак сти я пк б ЕРИ сего ХК техЖЖ и Вк пло педе тя MK аксты и пк Б ЕРИ сего ХК тех
Знай: Ом пли Яр рих рас не КВ Тл НЕК - ШЕ ЗKnow: Om pli Yar ryh ras ne KV Tl NEK - SHE Z
Веди В за дп; ся НТ нен ЗБК ан вх реа СЯ с. кВ с даднй вя і ін и кн ШЯКЛЯ Ск доти ВН НІ ОЗ тя 1. Осо НАДНК: вк. обр. Я и рак ди са ОН ІН:Lead B by dp; sya NT nen ZBK an vkh rea SYA p. kV s dadny vya and other i kn SHYAKLYA Sk doty VN NI OZ ty 1. Oso NADNK: incl. arr. I and rak di sa ON IN:
МІ " т з Бсвія тус ке Ки Кия р т; ВMI " t z Bsvia tus ke Ky Kiya r t; V
СЕЖНЯ - Ел а В НИ виш п яTODAY - El a V NI vysh p i
Бхяатн ся КУ Щ ДН Ех "вела: Мийні есе хор: ща: кл : щу с СД есть и сх: ДИВ: З ще м ном МНЕ. спа МИ: р 1»Bhyaatn sya KU Щ ДН Eh "vela: Myni ese chor: shcha: kl : schu s SD esti i skh: DIV: Z sche m nom MNE. spa MY: r 1"
Б шва ль Я пекти ще : Ко зак ТІНАЩе й Блиск ср АЙ о сві о Аме ДЯ із зва В - лю, с пись ее 0 ДИ. ВО "Баш про тьх НЕ МЕ: каса НК Кя. 0 Й п Я пед «цс ХЛ жк ЯКІ; ГНЕ, Б Ел ке Тая В Ва ге ЗНО сх па ЕН зона г Ден: ши Код цк ву НЕ - да ТА а, и ар яB shval I bake more: Ko zak TINASCHE and Blysk sr AY o svi o Ame DYA from zva V - lyu, s pis ee 0 DY. VO "Bash pro тх NE ME: kasa NK Kya. 0 Y p I ped «ts HL zhk YAKI; HNE, B El ke Taia V Va ge ZNO sh pa EN zone g Den: shi Code tsk vu NE - da TA a, and I am
А и ся й в - на ді як С Му чщіх І пр Я І тарні лях ун Го) ню Б кі сих кінь Я иA i sya i v - na di jak S Mu chschih I pr I I tarni lyach un Go) nyu B ki sih kin I i
НЕ БО; Кос чес з иа ЕК В Я: дій МН В ОН ідісрваре: ОН НЕН Е АННИ ДА зиск ту в: НЕ ВЕ СЯ ія рій а вх З Ма та ЛИ хг: г М а ге вищ ау и во ТУ а я. СОКУ зло ща ще - ПА «ні тт ЕН Ен т Б рю в тля І 5 Си пня тNOT BECAUSE; Kos ches z ia EK V I: action MN V ON idisrvare: ON NEN E ANNA DA zisk tu v: NE VE SYA iya rij a vh Z Ma ta LY hg: g M a ge vysh au y vo TU a i. SOKU zlo shcha still - PA «ni tt EN En t Bru u tlia I 5 Sep t
БЕ. ОО овлие ЯКО ах Сех Ех "з у ср В НЕ: ЗЙ ви вк я ший Кен вай же й Кн ев хх мас Нр шогоBE. OO ovlye AS ah Seh Eh "z u sr B NE: ZY vy vk i shiy Ken wai same y Kn ev xx mas Nr shogo
Бог ме: я ло Каре у с. Б ЕЙ Я го Сто пит и Ту суч Бе. ЖGod me: I lo Kare in the village. BEY Ya ho Sto pyt i Tu such Be. J
З тя - шт; - З В ТА т Рене 7 Ко пісвркай Не її: Я (ав)Z tya - pcs; - Z V TA t Rene 7 Ko pisvrkai Not her: I (av)
Ек; Бак: н саше ЯН І, щеEk; Bak: n sashe YAN I, still
СВслверкь-ови:SVslverk-ovy:
АЕН: рних ЩоAEN: rnich What
Не той нс Алича: дише и не чиNot the one of Alycha: he breathes and does not breathe
І в висо як ВИ «тези, пжоковені! олейьAnd as high as YOU "theses, pzhokoveni! oil
У я ЗК ка сер ЯIn I ZK ka sir Ya
НА. слизяюи, ТКА С Кл ик ти Й ве пси Млдия чіт Хр Ше: лараснтя сх-оюЕ ВЕДЕ о ЕНН дні Я пай ч- я ОВ о ек и иа ВИМ ПЕ иіюс лін до й Те г, 7 ВОВНИ рр а НК ЕІ Зв т, Й я й; Нр: я: ВИ оон тня І" й куль ий ІД: ОКА сія: о ен. Косяк Мат піки пера ИЙ по не чн Зоки: схо, 1 АН о и: коти Б Жнива КЕ КЗ звори т СНИ ЕН в КИ ще ЕВ БИ - й "Ура нн о я дк ан КС КА ве Шоу вне: же: МИ отри: р СС С вно Й Е пет те вай; ШК Зм я: З ЗАЙ оосверюдю я Ку з АННИ 7 я Цен з І З не Як: тт Де нення й сьо насе Ж БЖ: раах і НК ев іх ЗВ Ді еастятнтя зр ст кит вв, НИ ВЕ рес ли: МА ЩЕ КкON. slyzyayuy, TKA S Klyk ti Y vepsi Mldiya chit Hr She: larasntya sh-oyuE VEDE o ENN dni I pai ch- ya OV o ek i ia VYM PE iiyus lin do y Te g, 7 VOVNY rr a NK EI Zv t , And I and; Nr: I: YOU оон тня И" и кул ий ID: OKA sia: o en. Jamb Mat piky pen IY po ne chn Zoky: sho, 1 AN o y: cats B Harvest KE KZ zvori t SNY EN v KI still EV BY - y "Ura nn o i dk an KS KA ve Show vne: ze: MI otry: r SS S vno Y E pet te vay; SHK Zm i: Z ZAY oosveryudyu i Ku z ANNA 7 i Tsen z I Z ne Jak: tt De nenya i syo nase J BJ: raah i NK ev ih ZV Di eastyatntya zr st kit vv, NI VE res ly: MA SCHE Kk
Вот. т На Біт з Я и у я я І ше зни я нн МК ко Квітня осо ВЕ Коти сс т ВЕ: ЩЕ: Й - Дж кто Захара зно З а Бон с и. п й я о кока а. шщ ли. ПЧ "з ць о лше и ди: г ВД рання ш-.0 ІЙ г, за я СЯ ' сну В й ект слахдеютьь лев ЗВ кни кт! КОКС а:That's it. t Na Bit z I i u i i I se zny i nn MK ko Kvitnya oso VE Cats ss t VE: SCHE: Y - J kto Zakhara zno Z a Bon s y. p and i o coka a. shhh ПЧ "з ц о лше и ды: r VD early ш-.0 ИЙ r, for I SYA ' sno V y ect slahdeyut lion ZV kny kt! COKS a:
НЕ ЩЕ ЕК ей ДН кит Шо би крат й лу НАВ Я Інв Тс рес конс ту НН: ВЕК я Бо нс ах НЯNOT YET EK ey DN kit Sho b krat y lu NAV I Inv Ts res cons tu NN: VEK i Bo ns ah NYA
Во де: то, Я дал ік аа г ення, а ТЯ НУ пгрлйрресра ЖЕ ВАК НН пк АЮ сити ЗБ я го - сно дя Ж; сл я й ІА ме ЗШ ре, Я ту Цех ти НН г «Же ний сн й 0 КО схе: У З ха: ЗЕ - | . с Бас Ше: зрея Е В ре: ШИ М й ан е й нео т в в Іл НН ТОК Кігіеню паяти та У Ії М : те ге св ан Вк я глVo de: then, I dal ik aa g enny, and TYA NU pgrlyrrresra ZHE VAK NN pk AYU saty ЗB I go - sno dya Z; sl ia and IA me ZSh re, Ya tu Tseh ti NN g «Zhe ny sn y 0 KO shehe: U Z ha: ZE - | . s Bas She: zreya E V re: ШЙ M y an e y neo t v v Il NN TOK Kigienyu payati ta U Ii M: te ge sv an Vk ia gl
Толя кр Вйя Е ня Хе 0 ее Б лес п тій ваш ит кю пу дю ех: Ванні КА МНН НИ яй ДАН -й и й !-грная ке АВиот сі ная МЕ в Гу и ВЕ о СНР нрзнтннй пт: СЕ: ТЕН: «В, А МК 2 еп: В шля дея За гас оая со и М бакTolya kr Vya E nya He 0 ee B les p tiy your it kyu pu du eh: Vanni KA MNN NI yai DAN -y i y !-grnaya ke AViot si naya ME v Gu i VE o SNR nrzntnny pt: SE: TEN: "V, A MK 2 ep: V shlya deya Za gas oaya so i M bak
Пе: М ссн Бере ТВ В яPe: M ssn Bere TV V i
Го! Тл й: кр и се й Бе о прі р, кичнка ВЕ УКВИЕЯGo! Tl y: kr i se y Be o pri r, kichnka VE UKVIEYA
БА дн дня с й - мае ГУ шютдаК ов гум пекан свтBA dn dn s y - mae GU shyutdaK ov gum pekan svt
ПЕЖО р а ся ТЕКТИ ВВPEJO r a sia TEKTY VV
Шрі тя Кох цк: ЗЕ дети сіна и В не ав ЗИ паю ол ВИН стук, ФВ. рев. ГИ нях СЕ свй БЕЗ о з ЖК Брат ЗК ме СЕ С ТБ; а тих КЯЙ і еВ пи і ЕЕ чес ВИ то: ті ЙSri tia Koh tsk: ZE deti sina and V ne av ZY payu ol VYN stuk, FV. roar. HY nyah SE svy BEZ o z ZK Brat ZK me SE S TV; and those KYAY and eV pi and EE ches YOU then: those Y
Ге! Я пря ен ях ревно ті М ожекн що - тик кое ли сю КВ енер НЕ Краяни хг сх дв В, ПЕ СН он ЕВ ко Нелі: иа ЗШ НЕ У вт ноя па нт ко ре тк Мен й сля Б. пліви, "БИ Бей Я НЕК сю ' й с шт ко ІЙ "я а 1 оте Я уже МВ сиве ис ВН я. зрдекснни (р Ж сх В Шин СИ . ак КА лорі сов ся ЯН вина: з п ще -КШНИг Б Ну ЕК, во ЕН Ре Бігова оте да ВШ БК. де ЖК вн я ТАК ЖАГА К де З хх, Й пед ЗО хуGee! I'm jealous of the Mozhekn that - tik koe ly syu KV ener NE Krayany hg skh dv V, PE SN on EV ko Neli: ia ZSH NE U ut noya pan nt ko re tk Men y slya B. plyvy, "BY Bey I NEK syu ' y s sht ko IJ "i a 1 ote I already MV gray is VN i. zrdeksnny (r Zh skh V Shin SY . ak KA lori sov sya YAN wine: z p even -KSHNYg B Nu EK, vo EN Re Bigova ote da VSH BK. de ZHK vn ya TAK JAGA K de Z xx, Y ped ZO hu
С Ма т с ни СТА й ти й КИ ханS Ma t s ni STA y ti y KI khan
АВ Я ї Бах У Я ту а Ен :; ісетиній аа сн зай слон інн КІ їй що КЕ ск Й сясю НК АЕН же ЗАВ дн: 3 В м ЕЗ дод ВИ Ко Й ле остт осо Й 5 тів с сЕе й ше че вх ств УаAV Ya i Bah U Ya tu a En :; isetiniy aa sn zay slon inn KI her what KE sk Y sister NK AEN same ZAV dn: 3 V m EZ dod VI Ko Y le ostt oso Y 5 tiv s see y she che kh stv Ua
ТЕ ех Я дк щій не ЗВ дя й щі сер том хх Б У, жк Н х ДЯН т За я Ще. - ДЕНTE eh I dk shchiy ne ZV dya and shchi ser tom xx B U, zhk N x DYAN t For I Still. - DAY
Бе ЗО КІ сш. сонні, 7 Й ек 6Б судні г, КзBe ZO KI ssh. sonny, 7 J ek 6B vessels g, Kz
«ВЕ дет: в: Ве Денне ов ьях зе у тет я сан ВИЙ й щ у й й у ш и нни З синя і же ; що ж о ПК сне: у ек СЕ дені да лншко ще й Бон ей кій Еш ог ЕВ р орех ТЕЛ вет й ще жу а сере в ше"VE det: in: Ve Denne ov yah ze u tet i san VIY y sh y y y y shinny Z sinya i same ; what about PC dream: in ek SE deni da lnshko still and Bon ey kiy Ash og EB r orech TEL vet and still zh a sere v she
БЕБІ СУЯ свв ВЕ Ва ТОН я оди Й дк т се вне ДНК: яд рах т ик нтBABY SUYA svv VE Va TON i ody Y dk t se vne DNA: yad rah t ik nt
Ве й й А М гтеу и ТКЯ дж з венжна т! з Ж ей пп нер Я . Ж ден М і пНх- Б м Я гу Ше спо зло ово й М т сн. Б, ен якій то ИН Р ИН ке, ие як: 70 о Вени Дт сна щиро й гей ли з ав а шк «Же ооо вій хе АН В тод ВВ Ще ще: Ш щіVe y y A M gteu i TKYA j z venzhna t! with J ey pp ner I . Zh day M and pNh- B m I gu She pzo zlo ovo and M t sn. B, en to which YN R YN ke, ie how: 70 o Veny Dt sna sincerely and gay li z av a shk "Zhe ooo vii he AN V tod VV More still: Sh shchi
Ба В ТЕ ТД | кон й Я. в НЕ дя МОРЯ Кент Я о ЯН рес днк: елшаще вм,Ba V TE TD | kon and I. in NE dya MORIA Kent I o YAN res dnk: elshasche vm,
Кв н. ся сте КН "я, СИ ОН ол тк. три ж у ке: ге СИ й а ял е ліра Н вт ій й Ек ния нн дак ето Бе есв Й ИДЕетекя а Бе Кс ем сш ДИ | ЗД ВДЕ сих Б сн вне ОО Бл. З НЕ НА КВSquare n. sya ste KN "ya, SY ON ol tk. three same in ke: ge SY y a yal e lira N vt y y Ek niya nn dak eto Be esv Y IDEetekya a Be Ks em ssh DY | ZD WDE sih B sn vne OO Bl. WITH NO ON SQ
Бест Я Ко ав НН сша пай Я с. и жі ко ОВ схе ЯК Ессен аеро где нен НИ иеBest Ya Ko av NN ssha pai Ya p. и жи ко ОВ ше ЯК Essen aero gde nen NI ie
Мр пір и пан сн ЕЕ Ж як й древню і що що ре т ПОВНЕ: нолеене Що що швея Кюрі срсгнянь БЕ дев, ЖЖ ляMr pir and pan sn EE J as well as ancient and what what re t COMPLETE: noleene What what sewa Curie srsgnyan BE dev, ЖЖ la
Я ОВ тя ЗОВ с дека Я І2 лдлекені НИК в Ко Сарни: ЗБЕ ня с НОI OV tja ZOV s deka I I2 ldlekeni NIK in Ko Sarny: ZBE nya s NO
Кі а ЕЕ. З Я М - дв Нести В ри Й ве Е єKi and EE. Z I M - dv Nesty V ry Y ve E is
Яна уст ІН 2 Са сс Не зх ЩЕ ЩЕ и їжYana ust IN 2 Sa ss Ne zhh SCHE SCHE SCHE and eat
УНН, Но СЕ. З. ов яко і нео ве ї щи ее «Катя і В я» с я, 2 С: фоні с АН в. іч Кв дуя со -З с: викон гл тьлу М ков У, НЯ Бо те БЕ сс КО ся Бен ян 0 ЗОНИ Коса? те АЙ ІМЕН; ДК «-Рбвея: зви т тн тUNN, But SE. Z. ov as and neo ve y schi ee "Katya and Vya" s i, 2 S: foni s AN c. ich Kv duya so -Z s: performed gl tlu M kov U, NYA Bo te BE ss KO sia Ben yan 0 ZONY Kosa? te AY IMEN; DK "-Rbveya: zvy t tn t
ДЕ а Ж я сжтх п ще Си Мф жк ЗБ а зиана в ШшкйиDE a Ж I szhth p still Si Mf zhk ZB a ziana in Shshkyi
КН МН й Кей о. : я Ва Ба Я Я Б ' і ей І Кк. СЕ пуд ож:KN MN and Kay o. : I Va Ba I I B ' and ey I Kk. SE pud ozh:
Іще й: МЕ ніх Я Ме т. ЗШ УМА Ще зад: ДЯН пов Ше но дк иAlso: ME nih Ya Me t. ZSH UMA Also back: DYAN pov She no dk i
НН СДНА лоні. ша. ус й и; СNN SDNA loni. Sha. us and and; WITH
Дос жо й гія я ви ре б мара сх : пед Аве а я са А зай ст ВН в ки нс ен. ВDos zho i giya i vi re b mara sh: ped Ave a i sa A zay st VN v ky ns en. IN
Бе сей я ВК аBe sei I VK a
Ми НВ с; А хе пояWe are NV s; A heh poya
НИ ж осо Не Кі ек сем пи В і в т о па М 5 шо в З ж ях Бех шо роти -лед Аня ма нат ї ! ви не ие Же теги ОТ ЩЕ гар АЙWe are not Ki eksem pi V i v t o pa M 5 sho in Z z yah Beh sho roty -led Anya ma naty ! you don't have the same tags OT STILL good AI
ДЕ НУ яю москве ін вис «НИ: не: ВИН ти НЯ Ж: т, се Я Не: Нае ля ЕК СВІ й тя рт ля лежав) ра У ие ес КН зо св св КН Ягня і сін кв БОжо- Кі ТМ їй Яка дев ВОЛО ндееи Мо е А ав) пеки т. З. Дена А м й й ій В сер ек Нр: Ж са сел Не КН ШИ Ве ще шен с жо ех В Не Б ши в Кв ііDE NU yayu moskve in vys "WE: no: VYN ti NYA ZH: t, se I No: Nae la EK SVI and ty rt la lay) ra U ie es KN zo sv sv KN Lamb and sin kv BOZho- Ki TM to her What dev VOLO ndeey Mo e A av) peki t. Z. Dena A m y y yy V ser ek Nr: Ж sa sel Ne KN ШЙ Ve even shen s zo eh В Ne B shi v Kv ii
З я ї її й й У сови т ІВ З Бех: и рл.: ДЕН які Й р я, МЕ и ника ЩЕ сон ее: ИН ня ст т: Я Бош я саван дея Як дач Й ее ксняти Я шк; ще: ОКО БЕ ня п АНІZ I і і і і і U sovy t IV Z Beh: і rl.: DEN yakі Y ry і, ME і nyka SHE son ee: YN nya st t: I Bosh I savan deya How dach Y ee ksnyat I shk; also: OKO BE nya p ANI
М шиття Низ В ста: чн я Б Б: Кві я. МІЯ НЯ БТ иі й АВ и і, сш г яв сор ій канM sewing Bottom V sta: chn ia B B: Qui ia. MIYA NYA BT ii и AV і i і, ssh gjav sor іy kan
Я ЖЕ шко ла г с ОВ ше СЕ о щи. ШИ ї- зв ви В фе С ан сіл У Що Що й сь Сет я годна НК, Й шо хна ж й Сквиесі с Ко МК, вд: це. ; и ях і Ди де екс с т си пе В т, во ії: фени шежнни шт ЗхI'm in the same school. ШY izv vy V fe S an sel U What What and what Set I worthy NK, Y sho hna also Skvyesi s Ko MK, vd: tse. ; и ях и Ди де екс ст ст пи в т, во ии: фени шежнны шт Хх
ЕІККНН Кк Кон до, Ден ана ня ісиндее ем Бо я т свв ДНЯ ща лев я Кекс сотааве: - з Й океан, пз рних що порех в м оте Бшнеь- бе -зййй БА ПЕ ч «Ж са «а Б Ав В "З щи ван З вай Ксенія ОЙ зо А ов Я де Тс ша це Й як ре. Ана Б, Б прю с де; с. ДК Я НЕ чя вн вно с Б и й Я Бест Ки НЕ а зх ШО ктів БТ шщEIKKNN Kk Kon do, Dan ana nya isindee em Because I t svv DNYa scha lev i Keks sotaave: - z Y ocean, pzrnih that porekh in mote Bshne-be -zyyy BA PE h «Ж sa «a B Av V " Z shchi van Z vay Ksenia OY zo A ov I de Ts sha ce Y as re. Ana B, B pru s de; s. DK I NE chia wn vno s B i y I Best Ky NE a zhh SHO ktiv BT shsch
Ин Й С техпвос вай їі ву я я ро сонети Ек Ве: Па: и Р. ВЕ: сем ЕЕ ЗМ ТЕ и зв я дай Р тод кл кис реа.In Y S tehpvos wai yi vu i ra sonnets Ek Ve: Pa: i R. VE: sem EE ZM TE y zv i give R tod kl kis rea.
Б я, зе іа сн й "ша.B i, ze ia sn y "sha.
ВЕК ви Не С ря г ЕІVEK you Ne S rya g EI
Ще ву о, Ше г. зак АН ЗБ я нік щи са в ва:Still vu o, She g. zak AN ZB i nik shshi sa v va:
ЩЕ Б Щи "ДиSCHE B Shchy "Di
Бтятуні вк Беха -і Кос: ПАНЕ кн чай дво В пи Й тк ЗАД й се хз ІИЙЙ пе юс Бека й. в; ож НО ЕП Уч Я Ше а еВ лг ост ДИ ев А дет сс ЗШ той не г ОН ще пор КК 2 зрмтананМ сим Зетулоут се; я ве и АК ект Во ре ке пери рес УК А ИКі хе З: лен В ек івент»; ВЩНЙ ех: кн сни іде жен, вн Я шк іі ве: МНЕ по В ее. СЯ мин: ср я,Btyatuni vk Beha -i Kos: LORD kn chay dvo V pi Y tk ZAD y se khz ИИЙ pe yus Beka y. in; ож BUT EP Uch I She a eV lg ost DY ev A det ss ЗШ that ne g ОН still por KK 2 zrmtananM sim Zetulout se; I ve and AK ect Vo re ke peri res UK A IKi he Z: len V ek event"; VSHNY eh: kn sny ide zhen, vn Ya shk ii ve: MNE po V ee. SYA min: Wed I,
В ан ее БИ А НН З дення і не сСеЕ АЙ и тн сн Тр нич З ЕВ дан «УВК они я БСК чів слава Я с, лини неW an ee BY A NN From day and not sSeE AY i tn sn Tr nich Z EV dan "UVK they I BSK chiv glory I s, liny not
Ж ке З т ІД зентнксис ВВ ЕН Ше й М (ее) я ейооив як иа я ше зош Те шк як тай Що ннЖ ke Z t ID zentnxis VV EN She and M (ee) I eyooiv as ia I she zosh Te shk as tay What nn
Ес сш Вер о як фаEs ssh Ver o as fa
ТИЙ з: ШЕ я ав пока Неї ій тел Яні ве І с2 ШОЕ же лей пе с: рови Ше р зу пі і зва ше пато. не ераTHE ONE with: SHE i av poka Nei iy tel Yani ve I s2 SHE same lei pe s: rovy She r zu pi i zva she pato. not an era
Бук и вені Ро. МнрИу щи я 1 і Шк се ве ВИ й а ЛИХ ве: ей НеBeech and veins Ro. Mnriu shchi i 1 and Shk se ve YOU and a LYH ve: ey No
Ніксон п Коен т иеNixon and Cohen
ЕТ дан ее ЗВ «дорнев повен 7 Б ЖЕ щеET dan ee ZV "dornev poven 7 B SAME more
ЗА ПИ ЯК Я й -FOR PI JACK I and -
Ж Я вия, ба ж х | че я і дода ен кс ДОМИ -Ж я й шкЖ Я вя, but х | che i and doda en ks HOUSES -Ж i and shk
ДБН ак я ж СЕ Ен я щ р їх ї. В ; Кол. ї шо па « ) К и ПА нарт ююDBN ak i SE En i sh r ih i. In ; Qty. i sho pa « ) K i PA nart yuyu
СЕ іде ск ЕК іо тк ТЯ Іс кв, ек ствсь То ца в. Ел сито ЕЙ че а НЕ зе, шк сти не ВВ лин я и. І кит ЗИ а У с, як зо Не ьнс - КОШІ ніс я во Ясна ша й. в ЗВ св ни то жавSE ides sk EK io tk TYA Is kv, ek stvs To tsa v. El sito EY che a NE ze, shk sti ne VV lyn i i. And kit ZI a U s, as zo Ne нs - KOSHI nis I in Yasna sha y. in ZV sv ni zhav
І - В 0 СИ дення ЕсеI - In 0 SI day Ese
ДОА ие Й ЧО ок по шоDOA ie Y CHO ok po sho
Ще нора п ВАНІ на як ше З.There is still a hole in WANI on how she Z.
Б сн а МОЙ ПВ еВ дон вай г ВЕС и дра, ЖЕ Б: яку Ре: ср: й. й - Ж Я: кекйна ЕН Я вання ке т ВИНИ м СИ В несу зго ВВНЗ є ЧЕ ОН р ря дит у ік вай р: он 5 Но ЗУ ШИ сет тел: Ма а -еЕ лір се ке Як ясел ІН ВІЙНИ с ти зі ДИ: Я: БЛЕК с: чи й як прик стішкгеє В Мк, -О" Бей я й й вк й Шев сії я ие й щоB sn a MY PV eV don wai g VES i dra, SHE B: yaku Re: sr: y. y - Ж I: kekyna EN Ya va va ke t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t tt t with DY: I: BLACK with: whether and how prik stishkgye In Mk, -O" Bey i y vyk y Shev sii i ee and what
Кен ЙKen J
Біологічна оціІіНКа шоBiological evaluation
Клітини та ВірусCells and Viruses
Т-лінії клітин, СЕМ-55, та МТ-2, та віруси ВІЛ-1 КЕ та ВІЛ-1 МІ 4-3 (рМІ 4-3) були отримані з НаціональногоT cell lines, SEM-55 and MT-2, and HIV-1 KE and HIV-1 MI 4-3 (rMI 4-3) viruses were obtained from the National
Інституту Здоров'я (АІЮО5 Кезеагсп ап Кеїегепсе Кеадепі Ргодгат, Ве(пезда, МО). ВІЛ-1 МІ 4-(154М/ ЗОМ) ПОХОДИЛИ З клінічного ізоляту, що виявляв резистентність стосовно інгібітору протеази асоційовану з заміщеннями І8а4М та І 90М, клонуванням ампліфікованого зворотною транскриптазно-полімеразною ланцюговою реакцією фрагменту в унікальні ділянки розщеплення Аде | та ре І рМІі 4-3.Institute of Health (AIYUO5 Kezeagsp ap Keiegepse Keadepi Rgodgat, Ve(Pezda, MO). HIV-1 MI 4-(154M/ ZOM) CAME FROM a clinical isolate that showed resistance to the protease inhibitor associated with I8a4M and I 90M substitutions, cloning fragment amplified by reverse transcriptase-polymerase chain reaction into unique cleavage sites of Ade | and re I pMIi 4-3.
Аналізи інгібування цитопатичної дії (СРЕ)Assays of inhibition of cytopathic action (CPE)
Спроможність сполук до захисту клітин проти ВІЛ-інфекції вимірювали способом відновлення барвнику МТТ, 70 який описано по суті |Дивись Рашмжмеїв, К. ВаїЇгагті, У. Вара, М. Зпоеск, К. Зспоїв, ОЮ. Негдемі|п, Р. Оезту(ег,The ability of compounds to protect cells against HIV infection was measured by the method of reducing the dye MTT, 70, which is essentially described | Dyvys Rashmzhmeiv, K. VaiYigagti, U. Vara, M. Zpoesk, K. Zspoev, O.Yu. Negdemi|p, R. Oeztu(eg,
У. та ЮОе Сіегсд. Е. 1988, "Карій апа ашотаїйїеай (еігагопит-разей соіоптеїпс аззау їог Ше дейесіоп ої апіі-НІМ сотроцпав" 9 МігоЇ. Меїйоадз, 20: 309-321 та МУеівіомУ, 0.5. Ківег, К. Ріпе, О.Ї. Вадег, У. ЗпоетакегU. and JuOe Siegsd. E. 1988, "Kariy apa ashotaiyieai (eigagopyt-razei soiopteips azzau yog She deyesiop oi apii-NIM sotrotspav" 9 MigoY. Meiyoadz, 20: 309-321 and MUeviomU, 0.5. Kiveg, K. Ripe, O.Y. Vadeg, U. Zpoetakeg
К.Н. та Воуй, М.К. 1989. "Мем звоІШБіе-тогталап аззау ог НІМ-1 суюраїйіс еПесів: арріїсайоп (о підн-Них зсгеепіпд ої вупіпейс апа паїшга! ргодисів їТог А!Ю5-апіїмігаї асімйу" 9. Май. Сапсег Іпві 81:577-586). 75 Клітини інфікували тест-вірусом при тої 0,025-0,819 або тільки додавали середовище | додавали 2х107 клітини на комірку у 96-коміркові планшети, що містять напівлогарифмічні розбавлення тест-сполук. Через 6 діб, 5ОмклK.N. and Voui, M.K. 1989. "Mem zvoISHBie-toghtalap azzau og NIM-1 suyuraiiis ePesiv: arriisayop (o pidn-Nikh zsgeepipd oi vupipeis apa paishga! rgodisiv yTog A!Yu5-apiimigai asimyu" 9. May. Sapseg Ipvi 81:577-586). 75 Cells were infected with the test virus at 0.025-0.819 or only medium was added | 2x107 cells per cell were added to 96-well plates containing half-log dilutions of the test compounds. After 6 days, 5Omkl
ХТТ (мг/мл ХТТ-тетразоліуму, 0,02нМ феназин-метосульфату) додавали до комірок та планшет знов інкубували протягом 4 годин. Життєспроможність визначали кількістю продукованого ХТТ формазану, що визначали спектрофотометрично поглинанням при 45Онм. Дані СРЕ-аналізів виражали як 956 формазану. продукованого у оброблених сполукою клітинах порівняно з формазаном продукованим у комірках з неінфікованими, вільними від сполук клітинами. Ефективну 5095 концентрацію (ЕКьо) було розраховано як концентрацію сполуки, що викликає збільшення проценту продукування формазану у інфікованих, оброблених сполуками клітинах на 5095 від того, що продуковано неінфікованими, вільними від сполук клітинами. Цитотоксичну 5095 концентрацію (ЦК»о) було розраховано як концентрацію сполуки, що зменшує процент формазану, продукованого неінфікованими, с обробленими сполуками клітинами на 5095 від того, що продуковано неінфікованими, вільними від сполук клітинами. Терапевтичний індекс було розраховано поділом цитотоксичності (ЦКьео) на антивірусну активність і9) (ЕКбо).CTT (mg/ml CTT-tetrazolium, 0.02 nM phenazine methosulfate) was added to the cells and the plate was again incubated for 4 hours. Viability was determined by the amount of produced CTT formazan, which was determined spectrophotometrically by absorption at 45 Ohm. Data from CPE analyzes were expressed as 956 formazan. produced in compound-treated cells compared to formazan produced in cells with uninfected, compound-free cells. The effective 5095 concentration (EC0) was calculated as the concentration of compound causing an increase in the percentage of formazan production in infected, compound-treated cells by 5095 over that produced by uninfected, compound-free cells. The cytotoxic 5095 concentration (CC) was calculated as the concentration of compound that reduced the percentage of formazan produced by uninfected, compound-treated cells by 5095 of that produced by uninfected, compound-free cells. The therapeutic index was calculated by dividing the cytotoxicity (CCeo) by the antiviral activity (i9) (ECbo).
Аналізи чутливостіSensitivity analyses
Сполуки тестували в аналізах фенотипічної чутливості у Мігоіодіс, Іпс., Дивись Реїгороціоз С 3. Рагкіп «3The compounds were tested in phenotypic sensitivity assays in Migoiodis, Ips., See Reihorotsios C 3. Ragkip "3
М.Т., Мтоїї К.С. Се М.5., МУпп Т., Ниапод МУ., Тіап Н., Зтійй О., ММіпвіом С.А., Сароп 0, МУпйсотрЬ ОМ. 2000 "А поме! рпепоїуріс агид зизсеріїБійу авзвзау їТог питап іттиподеїісіепсу мігиз їуре 1", Апіітістобв Адепів соM.T., Mtoii K.S. Se M.5., MUpp T., Nyapod MU., Tiap N., Ztiy O., MMipviom S.A., Sarop 0, MUpysotr OM. 2000 "A pome!
СпетоїНег 44(4):920-928), або використовуючи аналіз, що описано тут. МТ-2 клітини інфікували ВІЛ-1 МІ4-3 або -/- ееSpetoiNeg 44(4):920-928), or using the assay described here. MT-2 cells were infected with HIV-1 MI4-3 or -/- ee
ВІЛ-1 МІ 4А-3(ІВ4АМ/ 90ОМ) та інкубували у присутності серійних напівлогарифмічних розбавлень тест-сполук. ЧерезHIV-1 MI 4A-3(IV4AM/ 90OM) and incubated in the presence of serial semi-logarithmic dilutions of the test compounds. By
З доби надосадкові шари культури збирали та продукування вірусу, яке визначали за допомогою р24 ЕП І5А, - аналізували. Процент інгібування було розраховано як концентрацію р24 оброблених сполуками зразках, які - порівнювали з інфікованим, вільним від сполук контролем. Інгібування вірусної реплікації визначають виміром зменшення представленого у надосадковому шарі культури ВІЛ р24, використовуючи комплект Весктап-СошНег р24 ВІЛ-1 Ад ЕЇА та за доданим протоколом. Поглинання зчитують на мікропланшетному зчитувачі МЕХ (Оупех «From day one, culture supernatants were collected and virus production, which was determined using p24 EP I5A, was analyzed. Percent inhibition was calculated as the concentration of p24 in compound-treated samples, which were compared with an infected, compound-free control. Inhibition of viral replication is determined by measuring the reduction of HIV p24 present in the culture supernatant, using the Vesktap-SoshNeg p24 HIV-1 Ad EIA kit and according to the attached protocol. Absorbance is read on a MEH microplate reader (Oupech
Тесппоіодіез) ЕКво було розраховано як концентрацію сполуки, що викликає змінення продукування р24 інфікованими обробленим сполуками клітинами на 5095 від того, що, продуковано інфікованими, вільними від с сполук клітинами. ц Аналіз КЕТ ВІЛ-1-Протеази "» Величини К, для інгібіторів ВІЛ-1-протеази були визначені, використовуючи аналіз резонансним переносом енергії (КЕТ). Мутантну форму цього ферменту (075) використовують для цього аналізу, оскільки він більш стабільний проти авто-протеолізу, ніж природний білок. Цей фермент спершу частково очищають як тіла -І включення від лізату клітин. Його далі солюбілізують у 8М сечовині та пропускають через колонку О-Зерпагозе - (Рпагтасіа) для подальшої очистки. Для згортання цього білку зразки що містять 275 діалізують у 5ОММ натрій фосфаті з рн 7,0, 5омМ Масі, 10мМ ОТ, та 1095 гліцерині. - Комерційно доступний пептидний субстрат (МоїіІесшаг Ргорез Саї. МонН-2930) 5о РЕ(ЕОАМ5З)5ОМУРІМОК(БАВСТХІ)К використовують для аналізу активності та К;. Цей пептид кількісно со розщеплюється ВІЛ-1 Рг по зв'язку Туг-Рго. Флуорофор ЕСАМ5 поглинає при З4Онм та випромінює при 49Онм. о Реакцію проводять у 96-комірковому планшеті у загальному об'ємі 100мкл протягом 12 хвилин при 37 С у жорстко постійних умовах з 5МмкМ субстрату та 2мММ концентрацією активного димеру ферменту. Літературні значення Кт для цього субстрату та ферменту складають 103 -8мкМ |Дивись Маїауозпїі, еї аї., "Момеї Рісогодепіс Зибзі(гаїез їТог Авзауіпуд Кеїгомігаї Ргоїазез ру Кезопапсе Епегду ТгапзбТег, Зсіепсе 247, 954 о (1990)). Буфером для цієї реакції є 0,1М натрій ацетат рН 4,8, 1М Масі, мМ ЕОТА, 5мММ дитіотреїтол, 1090 диметилсульфоксид та 1мг/мл альбуміну сироватки корови. Криві інгібування підганяють використовуючи іме) рівняння Моррисона компактного зв'язування. зо в я м 11000000Thespoiodiesis) EC was calculated as the concentration of a compound causing a change in p24 production by infected compound-treated cells by 5095 of that produced by infected, compound-free cells. HIV-1 Protease KET Assay K values for HIV-1 protease inhibitors were determined using a resonance energy transfer (RET) assay. A mutant form of this enzyme (075) is used for this assay because it is more stable against auto -proteolysis than the native protein. This enzyme is first partially purified as -I inclusion bodies from the cell lysate. It is then solubilized in 8M urea and passed through an O-Zerpagose - (Rpagtasia) column for further purification. To fold this protein, samples containing 275 dialyzed in 5 mM sodium phosphate with pH 7.0, 5 mM Mass, 10 mM OT, and 1095 glycerol.- Commercially available peptide substrate (MoiiIesshag Rgorez Sai. MonH-2930) 5o RE(EOAM5Z)5OMURIMOK(BAVSTHI)K is used to analyze the activity and K. This peptide is quantitatively cleaved by HIV-1 Rg through the Tug-Rgo bond. The fluorophore ESAM5 absorbs at 34 Ohm and emits at 49 Ohm. o The reaction is carried out in a 96-cell plate in a total volume of 100 μl for 12 minutes at 37 C in strictly constant conditions with 5 µM substrate and 2 µM concentration of active enzyme dimer. The literature values of Kt for this substrate and enzyme are 103 -8 µM. 0.1 M sodium acetate pH 4.8, 1 M Mass, mM EOTA, 5 mM dithiothreitol, 1090 dimethyl sulfoxide, and 1 mg/ml bovine serum albumin. Inhibition curves were fitted using the Morrison compact binding equation.
Ав 12 фол пише: нин: ни ни б5Av 12 fol writes: nin: ni ni b5
АВ 0,23 0,036AB 0.23 0.036
7» | ов 1 пон НИстин Носов ПОН мя пог них ли НЕ ИН НОЯ ше хни ни ни пох ЯНІС СНИ ПОН ПОЛЯ пис них зи ни о пише них: ни нин7" | ov 1 mon NYsyn Nosov MON mya pog nih li NE YN NOYA she hny ni ni poh YANIS SNY PON POLYA write them zi ni o writes them: ni nin
ПОН НЕСЛИ НУ ЗИ НОЯ кл ів квот вв пог лист и ст: и ННЯ ки пи ин хни них: глин Но яви би сч 2 о яв пог хи ст з ННЯ пост ли сто НОЯ о зо являв со п ис жи сх ли НОЯ - лав ч з м л6 ов й пот исх з сх п ННЯ мово « б з є вавPON NESLY NU ZY NOYA kliv quot vvv phlist i st: i NNYA ki py yn hny them: clay No yavy would sch 2 o yav poghy st with NNYA post letter hundred NOYA o zoyav so pish zhi s ly NOYA - lav h z m l6 ov and pot ish z sh p NNYA language « b z ev vav
ПОЗ НИсх в НСУ лин НЯPOZ NIsh in NSU lin NYA
І» 1218 пи шин шшш в я 31 ов - я в 5 я в вою - вів ще вв о в л61 ою вв ве зв в л51 о о віям ю вже ввокеня 000 во виз вв 12001в вв о51оя 000 65I" 1218 pi shin shshsh in i 31 ov - i in 5 i in voi - viv still vv o in l61 oj vv vezv in l51 o o viiam yu already vvokenya 000 vo viz vv 12001v vv o51oya 000 65
Ззояє 1 вг2 1,8 1,613 вв са | ж 171 ви 85501256 во вв 261 вв вкл 10000 вав вм о в л5601 86 веяв 00 ва л21 ле в 00010000 в 10110000 і вв 156 вол вв. 70001000 вою 000000 ве ви 1000 веб 000000 вв о2100000000 вою ою вв 100 сч 2 вв о вв вв 2515000 вела 00000 о зо 1816 со пише ни нн по пис нити Ноя Я - ян нн п ч з в тIt shines 1 vg2 1.8 1.613 vv sa | same 171 you 85501256 in vv 261 vv incl 10000 vav vm o v l5601 86 veyav 00 v l21 le v 00010000 v 10110000 and vv 156 vol vv. 70001000 voy 000000 ve vy 1000 web 000000 vv o2100000000 voy oy vv 100 sch 2 vv o vv vvv 2515000 vela 00000 o zo 1816 so writes nn nn po pis nit Noah I - yan nn p h z t
ПІНИ НИ СУ ли НЯ вом о юю « б потН ННЕс НИ НКУ З ИН НОЯ з с г» -І Н аступ ні сполуки отримано описаними тут способами ; вони показали показану акти вність: -І шк о 50 «2 (Ф) ко бо б5 п зхесевеснстьг Нині» т ЩЕНЯ яті зл ---FOUNDATIONS ARE NOT VOLUME "B potN NNEs NI NKU ZIN NOYA z s g" -I The following compound was obtained by the methods described here; they showed the shown activity: -I shk o 50 "2 (F) ko bo b5 p zhesevesnstg Now" t PUPPY yati zl ---
Ї й сяк, пшж ет внивиа г КЕ ес ит ЖЯЙ солитиIt is so, pshzh et vnyvya g KE es it ЖЯЙ to salt
ЩО сарі арісакнквньть. | І - пр МИ РИМ снилини МНК Е ЕВ ТЕ БЮ й ке а ОВ АНКИ гіндких ще ще ши шт вWHAT sari arisaknkvnt. | I - pr MY RIM snyliny MNK E EV TE BY y ke a OV ANKY hindkih still still shi sht v
З. г Ід ся цк й СЕ вд ЦД. «БЕ | КІ я ке В Їїїй дере ЛК з цес я клі й -. "В А Канн й г сенсора й. с: с ріяZ. g Id sia tsk and SE vd CD. "BE | KI i ke In her house LK with ces i kli y -. "V A Kann y g sensora y. s: s riya
На ПЕ он прак их ше ії «Як песни ПЕКИ ВИН ЗИ ши ки і: в пан Ж ПОС З... Е ща де ве Й США й, «Б сне НИ ЖЕ Ед В петанк Ж ЩЕ:On PE, he practiced his songs "Like the songs of PEKY VYN ZY shi ky and: in pan Z POS Z... E scha de ve Y USA y, "B sne NI SHE Ed In pétanque Z SCHE:
ОО А и ай Де ер ан ЗНУ. пика на Вся В шок не їOO A i ay De er an ZNU. pika na Vsya In shock she did not eat
Ге Ек кво ок нонкя Пон ні з зяреесее І КЕ ЖК лу асо як шт оц Еш ле щуGe Ek quo ok nonkya Pon ni z zareesee I KE ZHK lu aso how sht ots Esh le schu
ЇЖУ, аюн» ку ст й Ї, Шо Ї ТЗ по ЗБ еще плит і іш да В ТА МНН м іі о ніні нан С й кед і. у Б сшI eat, ayun" ku st and Y, Sho Y TZ on ZB still plates and ish da V TA MNN m ii o nini nan S y ked i. in B
Ї -е с оровнкн в ни хол ксронеч ВКА ОЛИТЕООЗД вки. ДТIt is s orovnkn v ny khol ksronech VKA OLITEOOZD vky. DT
СН ШЕУ ее ос деітоія тиданнієм стиль МІ пив, кан ; | --- й ЯкSN SHEU ee os deitoiya tidanniem style MI pyv, kan ; | --- and How
ЦІ І я Я ан ПУ о вивів і ірікі й ііі цій вн Я І пікстрдиййTSI I I I an PU o brought out and iriki and iii this vn I I pikstrdyyy
Де. п: пе Й Я ВН НЯ гг свистWhere. p: pe Y I VN NYA gg whistle
ДЕ. лю держ. «ВАНН: ОО а ЩЕ Зезаі НІВ пені й. А вн канк дет й в а Ко ще Я і я «ав кл, ме І ЗК ндеи та в. ож ваг В чия Й 5 ХК у пого су па ТЯWHERE. state "VANN: OO a SCHE Zezai NIV peni y. A vn kank det y v a Ko still I and I "av kl, me I ZK ndey ta v. ож ваг В чия Х 5 ХК в погосу ТЯ
КЕ: а Ще вх ї " ах. дя В нн Ж у с р Нв ит З е ї Сн М с НК й У са гі зн не НУ сн ад ре 2.KE: a Sche vyh i " ah. dya V nn J u s r Nv yt Z e i Sn M s NK y U sa gi zn ne NU sn ad re 2.
РЕ і шк я Шен У 2 Ж, за ес й | ! ро ІЙ в, Вся Я псшег й г ії зе І ще Якшо ян с, й ЯRE and shk I Shen U 2 Zh, for es and | ! ro IY v, All I pssheg and g iyi ze And also Yakso yan s, and I
НЕ Дня о ес НоНА. й і у ща В я ЕК А ек Ко т ве Зк а ще з є тк и пп як ЗИ ЖNO Day o es NoNA. y i u shcha V i EK A ek Ko t ve Zk a sce s tk i pp as ZY Z
Нх Ії. вся ву денні іх сет з ес ЗІ аа й І секту Би | : ї Ї: зрив У і Вон дну ше Ко: зи «ЩІ я ЦNh Ii. the entire day of their set with es ZI aa and I sect By | : і І: disruption of U and Von dnu she Ko: zi "SHHI i Ts
Ві оснастка низи нин ис М я Ной а я г! ЇїThe equipment of the bottom is M i Noi a i g! her
ЕВ вени пні пф вна БО с-ще ЖБИД-ЦЯ сісти с: ва-щй ї ее Я Я: МЕ да ЕН ТЕЖ дош ад сірниі нині дну Й її ; я:EV veni pni pf vna BO s-still ЖБИД-ЦЯ sit with: wa-shchy і ee I I: ME da EN TOO dosh ad sirnyi nini dnu Y her ; I:
Енея я: ЯВНУ ВА т ше і НІ зріжое пф 1 З М по и соки ви те ран Б вра: ї івіосацо ШЕ рн свя й рт. Раш ко пня и нет У ВАайи; се Я Ж х нн ЕЕ що ТВ с НЕ й ще й | 1Вй з Соя тя те лева НИ гасі В ЯAeneas I: YAVNU VA t she and NI zrizhoe pf 1 Z M po i soky you te ran B vra: i iviosatso SHE rn svya i rt. Rush to the stump and there is no U Vaayy; se I Ж х nn EE that TV s NE and also | 1 Out of Soya, this lion is extinguished by us
Ж с се сх т дн ідея Як же їз а на СПБ "в. М | З: "Ії , Би я жені вин Ще ДИви Шяе сі т в й Ї ная 000 ж евееКе ях зWhat is the idea of a trip to St. Petersburg?
Ж вся Я доня на З и рон о с Я ЗМК ЕК Фк ЩЕ ще рат ВН сте - В й ія кеша и ие рн ве Аа ЧЕ. і ще я и ие І. Не НІ З ше з З ія ен А КИЕВ БУ т. Е ще М Мр 0 Неї Бей ож Ж. піша я Й со ВВ ї г. А Ел. Я В Як ТЕ ЛО свт не ладно схе 00 гAll I donya na Zyron o s I ZMK EK Fk STILL rat VN ste - V y iya kesha y ie rn ve Aa CHE. and still I and ie I. Ne NI Z she z Z iya en A Kyiv BU t. E still M Mr 0 Nei Bey oj Z. pisha i Y so VV i g. A El. I V Yak TE LO svt is not okay shehe 00 g
Ж юювнаю сшще щ ЕК 2: га іх ЗУ дика й Ме Не Яке "Аня ще щеЖ юювнаю сшще щ EK 2: ha ih ZU dika and Me Ne Yake "Anya still more
Г ст ст а з 5 ДЕ сг Кі ше на ЗДА тля нин нн ІЗ К йH st st a z 5 DE sg Kishe na ZDA tlia nin nn IZ K y
Н: ес. Я Те пох 1 ВК я ее ун ВЕК КК Коти Її я. важ се ЗИ НА Ж: Що я | ! їв Нед Я й: ще Я Ки вози Ж. тя и и я ши Гр ері Е я -Н Я ! Її ;N: yes. I Te poh 1 VC i ee un VEK KK Cats Her i. vaj se ZY NA Z: What I | ! yiv Ned I and: still I Ky vozi Zh. tya i i i si Gr eri E i -N I ! Her ;
Ж зок нн Ве вд г вх Я ! Ї тя вано ве ун» В : Я З «нене ї Ї з ; ше Я ща, що о Я ЦЕ «І і ЖЕ. :-й ие ІМ ВВ ЖЕ ве: ТИ з З .Ж зок нн Ве вд г вх Я ! I tyvano ve un" V: I Z "nene yi I z ; I am what I am THAT "And the same. :-y ie IM VV ZHE ve: TI z Z .
ЩО жен щі НИ Б Бе І: ї з ДЯ : а Куй Ге: | І. Її З т. Я днк ож діт риси а ЩІ . й Ук : Ще ке Б но МЕ Пт ЗК сени Кл о тікав З Ї, Ї ж: с Ме ве ар р при пять рен : нн ЇWHAT WOMEN ARE WE B Be I: i z DYA : a Kui Ge: | I. Her Z t. y Uk : Still ke B no ME Pt ZK seni Kl o ran away Z І, І j: s Me ve ar r pri pyat ren : nn І
І ет ше ко З нн вн пкши коренях деве Й . че ес Кн НТ - ооо рН ет прі реа ше бля ; й с. шо п 1. "ВК і пЕевИКили НУ тм яка лиш ний вір з БовивиАИВ . ія Я дже ийдет Ін; СЕ рені Ессе се с Ей гісежитсояукткгAnd et she ko Z nn vn pkshi korenyah deve Y . che es Kn NT - ooo рН et pri rea she blya; and sho p 1. "VK i pEevYKili NU tm what is the only faith from BovyvyAIV.
З а ВН а Кей ке: ЧИ т В те я щи ее я зр А я зав: МЕУЯВХ ККНЕ пт а: Ще тя ие я ТВ я кН: ТЕ с осн ве кН ННЯ Це З Же Ко: шви Гр: ІК А піні силюжежи НН. ЖИ Я з КОН жа й ши ка я о си о Б її Бе нки З Се, ВЙвее дик ж. З виянZ a VN a Keke ke: ЧИ t V te i shchi ee i zr A i zav: MEUYAVH KKNE pt a: Still tya ie i TV i kN: TE s asn ve kN NNYA Tse Z Zhe Ko: shvy Gr: IC A pini illusions of NN. I live with KON zha and shi ka i o sy o B her Ben nki Z Se, Vyvee dyk j. From the evidence
Же як р стін: ПННШЕ І ТЯ Яни ин З НН пенср г ВІ Й яSame as r walls: PNNSHE I TYA Yany in Z NN pensr g VI Y i
Ї. ї ді ще Е Є що ї Боя ж В п: НЕ З г сік че ся Ме я КВ о ков: Ес -НY. yi di still E Ye that yi Boya zh V p: NE Z g sik che sia Me i KV o kov: Es -N
БО Б яння Бон Й 7. Ве Е сіння: СИ: Ат, а Бе пек т; яв сй в То у ей 2 ЕК века ли яд ок Се р ях Пе. ще шх жан Бр т ще: ся Мо шкі р. Я.BO B yannia Bon Y 7. Ve E sinnia: SY: At, a Be pec t; yav sy v To u ey 2 EK veka ly yad ok Se r yah Pe. still shh zan Br t still: sia Mo shki r. Ya.
К. онпежеюх з й, ОО а з і. Ко їй інки соплі кт щи ІВ тт ОП Ве -е В ЩІK. onpezheyuh with y, OO a with i. To her inky snot kt shchi IV tt OP Ve -e V SHHI
Ще й пон Ах Кисті Енн Клекеж жи В Шах дення - її З !Also Mr. Ah Kisti Ann Klekezh live in the Shah of the day - her Z!
Но ди шва пре пом отак Гри д нет рн о и В, їй В.But the seam pre pom otak Gri d net rn o i V, her V.
Бдесу се ан КЕ ШІ ЕН а ин МАВ НК сь я. «КІ. я я Ген Трше сні роя М й и В ок тет не КДКА Киян, Рене інн "ЯBdesu se an KE SHI EN a in MAV NK si ya. "KI. I I Gen Trshe sni roya M y i V oktet ne KDKA Kiyan, Rene inn "I
Из сіл Я - Не Ї сатани МИ ев ЕН Сл ТИН ОН з і сов В о АН Кк ЕД щих ДЕ ла В Те БАFrom villages I - Ne Y satanas WE ev EN Sl TIN ON z i sov V o AN Kk ED schich DE la V Te BA
К по Й ше: вай. МЕ Яся его су АЙ екон НЕK po Y she: wai. ME Yasya ego su AY ekon NE
ЩЕ. шана Б Зо КЕ р се он: В стану. хни сі НЕ сне З ЕкMORE. honor B Zo KE r se on: In state. hny si NE sne Z Ek
Щ. ши ША ЗЕ ща ой я ВЕ К Я в и В с. вк Й ; (со)Sh. shi SHA ZE shcha oi i VE K I v i V p. vk Y ; (so)
І: п я ЩЕ. ов З | й дика МАКОМ; сх Ме і не с с: ш нНя КК ее су з Ї ж Не пня С и ! і т ія ДЕ я іт А І ОБ Не ник Бе Я і ще іже, ОС ЗБЕ Аа: Нї К і: Ні Езяея Зк ес п: Тая т ї : ї. Я пк в я й х ді тій ЯН За НнНЕ сі йо А : я: Безасвеоі іже Же ЖИ Н і ; І В Шов БЕ СКК ЕНН Ех Ви ; -And: I'm STILL. ov Z | and wild poppies; ш Me and not s s: ш nNya KK ee su z І zh Ne pnya S y ! i t iya DE i it A I OB Ne nyk Be I and even more, OS ZBE Aa: No K i: No Ezyaeya Zk es p: Taya t i : i. I pk v i kh di tiy YAN Za NnNE si yo A : i: Bezasveoi izhe ZHY N i ; I V Shov BE SKK ENN Eh You ; -
Жінсв ков о шнйй || Н | ЩО Шо Ї Ї Ї з гджя т: піні я спастися. КІ Ен с с НЕ Ї Ї нин. І і ще и я ПК СЕН. ант Кит та Соня зн | ЇWomen's kov o shnyi || N | ЧО Sho І І І з гджя t: pini I save myself. KI En s s NE Y Y nin. And I am PC SEN. ant Kit and Sonia zn | She
Щи пня: а в ин в рн щі кт Ї г й ст, дн Же ся я ее киев аа СЯ нене фН ка сіпріюнйй | ср :Shchy pnia: a v in v rn shchi kt Y g y st, dn Zhe sya i ee Kyiv aa SYA nene fN ka sipriyunyi | Wed:
ЕЙ пек кв і СЕН; З в с пове ок есте ЯН в ктів : -EY pek kv and SEN; From the beginning of the year to the year: -
Ж Що ж ВШ Бл жо сней і я соессте с Аве ВЕ Я ет яти їх «а но од В Й ; А овшкоЄ с я а Й Ви . | МЕ. гло, ДЕ Зх ЕЕ ЗО те: за ї пе Я. СА сх: м вд Вл піні сн А ка: КВ ЕЕ ДІ ей скит ре сстія МЕДИ НК тет йЖ What is ВШ Бл жо sney and I soesste with Ave VE I et yati them "a no od V Y ; And ovshkoE s I and Y you. | ME. glo, DE Zh EE ZO te: za i pe Ya. SA skh: m vd Vl pini sn A ka: KV EE DI ey skit re sstia MEDY NK tet y
ІТ. зе та ее Як я Куденений рн: ЗІ Ще с: ДЦ; Н зе: За Шин Беж Я Що Не ШЕ З ре Як сш сю й бе ев о ОЇ їх 5 ' І Ме Я ще засо, із В щ з ші я в | го ЦЯ уд сх: ЯН СЕ те Й і ДВ 7 о ва нен я і: Ж Мк ик Янв ; ТЕ «с ря Я т, ге ся | 7 и інфо я» виде: ше йIT. ze and ee How I Kudeneniy rn: ЗИ More s: DC; N ze: For Shin Bezh I What Ne SHE Z re How ssh syu y be ev o OI them 5 ' And Me I still saso, with V shch z shi i in | go CYA ud skh: YAN SE te Y i DV 7 o va nen i i: Z Mk ik Janv ; TE «srya Ya t, ge sya | 7 and info I" see: ше и
БОЯ вс ох ся їз Я Вр; вв й С НЕ оВДа Ї. жи м ее ме й ви. НЕ ЗThe battle is all over the place. вв и С НЕ овда Й. zhi m ee me and you. NOT WITH
Я нінійнстінй ик ЦИ ге . гепти ВВ, | ДЕ г, хай Це яр юде БЕ І ч Бі й т А пек ИН В де ЕК х -й і; і шт нен Ус злу Пре! Я й пе стій сні ЕК іні др. Я бу Ши ств о ПК М інн | т я ре НЯ те Біне рик пЕхлі веж я і го Кв У их я пет Ме я ай А ЗА яI am nininstiny ik CI ge . hepty BB, | DE g, hai This yar yude BE I h Bi y t A pek YN V de EK x -y i; and sht nen Us evil Pre! I am still in the dream of EK and others t ia re NYA te Bine rik pEhli vezh i i ho Kv U ih i pet Me i ai A ZA i
ЗЕ- ЩО са них ни НК 7 т вна СWHY- WHAT ARE THEY NK 7 Tvna S
Її: тя пНЕ г: І З Яни нов о 7 я ЕHer: тя pNE r: I Z Yana nov o 7 i E
КЕ ви Б з ЗК ох Вих і Б Ї ; с ф де МЕ ДИВ а кни соя че їKE you B with ZK oh Vyh and B Y ; s f de ME DIV a kny soya che i
НЕ І КЕ | ро а КД УВІ ЖЕ св ще з БА 1 - І Я сно о ВА В ренти, Я | щі ме! Я ско З є 7 ШЕ й ий : ов ие ПН -Ж ще Кр У о ше АБ ЩА сеЗ керен гг. рі Зедн гли ся ссвь рн т о й Кості Катрін Ти ко; ВОНА з З й ще Її І. Ї нев ке с сов вх Ше пт пек іт В иа Є ріс Ка ЕК пс ВВ, зжтетв: в ЛІ ЇNOT AND KE | ro a KD UVI SHE sv still with BA 1 - I dream about VA V renty, I | shchi me! I sko Z is 7 ШЭ and yy: ов ие МН -Ж че Кр U о ше AB ШЧа seZ keren gg. ri Zedn gly sia ssv rn t o y Kosti Katrin Ty ko; SHE with Z and also Her I. She nevke s sov vh She pt pek it V ia Ye ris Ka EK ps VV, zzhtetv: in LI Y
Вед фран ВИНЕН Я, КІ Сусреттнну Щ нки соду ЗЕ їн се нн вв ря : -І ще В: З Ка лесвт Жах о в: М еко вав вн Бен мае НВ акефвй Бо жен п Б ах и стен Ко в Ше не.Ved fran VYNEN I, KI Susrettnnu Shnki sodu ZE yn se nn vvrya: -I also V: Z Ka lesvt Jah o v: Mekovav vn Ben mae NV akefvy Bo zhen p Bah i sten Ko v She ne.
Бе нсіве ЗЕ БЕ УЖ кю їн Не ПИ ІНЕь есте М. се я ле п ц шкі с | Я рт вій ри Мт зтя ж | КЕ ЦІ ЗНО соя ю З : ща Я кр, ур | Же Мао гнненнся НІ вх (ос) я ЕД о Б наал й ше а, Бак Ж хі І НІ НК Я Шк па І | В. ав Ми й щі Ії Шев: в пряних ШЕ ей В й ок я ния Я Гх зЯ с ДЕ КУМ о Й ЛІ. з і СЩЕ ік Пе БО Кк М ок З ще сс і-й с в Є з: сх ки Кук я Я ие «у ЗЕ, де до они яв: ЕзЯ ТЕ « я НЕ режи її СІЙ ще те сая шин МЛ "ИН ще | тай 1 ке і т 1 ріже є Й М яд : р с ЇBe nsive ZE BE UZH kyu yin Ne PI INE' este M. se ia le p ts shki s | I rt vii ry Mt ztya same | KE TSI ZNO soy yu Z : shcha I kr, ur | Jhe Mao gnnennsya NI vh (os) i ED o B naal y she a, Bak J hi I NI NK I Shk pa I | V. av My y shchi Ii Shev: in spicy SHE ey V y ok ia niya I Гх зЯ s DE KUM o Y LI. z i SSCHE ik Pe BO Kk M ok Z sche ss i-y s v E z: sh ky Kuk i I ie "u ZE, de do ony yav: EzYA TE " I DO NOT cut her SIY still te saya shin ML "IN more | tai 1 ke and t 1 ryze is Y M myad : r s Y
ЇЇ в З | Ще ЗІ НН. г: е ВИ ЦЕ ВС Не; й ай |в (4 З ЩІ ПИ, і. |! ве Яке А вс СУ ЯН пев ія: ЛЯ ж г. снкЕв сі аея ново оюзвитя г Й: 1 с: | те ПЕНЯ ЕЕ: "В саНеТеН В а - М етіри ЗК ОНе сет дет заст тр Уки я и -Я "МНHer in Z | Still from ZI NN. r: e YOU ARE EVERYTHING No; y ay |v (4 Z SCHI PI, i. |! ve Yake A vs SU YAN pev iya: LY zh g. snkEv si aeya new oyuzvytya r Y: 1 s: | te PENYA EE: "V saNetEn V a - M etiri ZK ONe set det zast tr Uky i i -I "MN
Й а синя тиннк по ось о шнетсй ЕЕ ноя Косюк ит нвюввя сфе крить сраки 2 сере ют укле сила кт града, оон нн ПИ УНН. Ви сс зкотиуви ясен - у пев КИНЕ КИ ЕТ в ОНИ нів он в іонні ні я сг. и НЕК Ин як В А я шк ЗИ ЧИ НН яи й | КО днненнй пе вкрря ра стві: в - ях суAnd a blue thinnk po o shnetsy EE noya Kosyuk and nvyuvya sfe cover sraky 2 sere yut ukle sila kt hrad, oon nn PI UNN. You ss zkotiuvy yasen - in pev KINE KI ET in THEY niv he in ionni no I sg. и NEK Ин как В А я шк ЗИ ЧИ NN яй и | KO daily pe krrya rastvi: va - yah su
ОК с ее и вині и К: ГА ЩО піком ке се вен хе : щі (Ї Гу А ШИ зав» ЗАД нене тот ейк ТВ т че її пани ши МК ШІ МВ ку: Ж БЕЗ лі ех МЕЖ нс ши ка гул НЕ » їйOK s ee and vini i K: HA SCHO picom ke se ven he : shchi (Yi Gu A SHY zav" BACK nene tot eik TV tche her pany shi MK SHI MV ku: Ж BEZ li eh МЖ ns shi ka gul NO » her
І. а У БЕН о жи ня . Ма босий - в рн а у ака ДИ ; г ЧЕ. по ка дід ти ЕМ! ЛЕН ОБО поле рих СЕ з Чер с Ї Ше ст о ВК ий : ення ЗааАеюНВх Я Болт сить В Й Ж. за ЖI. and U BEN is a wife. Ma bosiy - v rn a u aka DY; Mr. CHE. how old are you EM! LEN O POLE RICH SE from Cher s Y She st o VK y : eny ZaaAeyuNVh I Bolt site V Y Z. for Z
Ши НИКИ в. ч т Е и: МВА ус: і; най Ше Ессе НКShi NIKY v. h t E i: MBA us: i; nai She Esse NK
БЕК сорго ежовв а ни С сзят нех | і Не ек нами інн вні В Я ж: тBEK sorghum ezhovv and we S szyat neh | and Ne ek namy inn vni In I same: t
МаШЕКОЖ твито камо ода лику, мутна я ит каль а и Жир хе. ту ух ик ст дети ват што; шпора шт ох Бк Бе й і пе й ск, зв в ДК ДИ Ні нан ід інн с ідкн вія са ІМТя ЗЕ доні: г ува ' ох НН ШИ ас рад ІВ сни кис нкквнне БИК Канат сенс вер реря ва пшвт нео в КАЛ НМВН Я щ ів оди Ко А В ЕоТя тк : ее уки ЗДА пн Я ТЦ МНС АЖ Бл а мратшних утMaSHEKOZ twitto camo oda liku, cloudy I it kal a and Fat he he. tu uh ik st deti wat sto; spur sht oh Bk Be y i pe y sk, zv v DK DY Ni nan id inn s idkn via sa IMTya ZE doni: g uva ' oh NN SHY as rad IV sny kis nkkvnne BYK Kanat sens verreya wa pshvt neo v KAL NMVN I went to Ko A V EoTya tk: ee uky ZDA pn I TC MNS AJ Bl a mratshnykh ut
І) авіа «Хе: ЗЩо Я ств ВИ: о иситов М с їн в СВ а | Ко - ВА зр На ее КАС х Бе а ГЕ В Бе К їди: одне 7. ман С ес кі т Й ник Нв М «о ів «ДЯ вна. в В найк Ї р ян. «не: в а вки ; ТВ В се ЕНН: ОВ В: -К ФкI) air "He: ZScho Ya stv YOU: o isitov M s yin v SV a | Ko - VA zr Na ee KAS x Be a GE V Be K foods: one 7. man S eski t Y nik Nv M "o iv "DYA vna. in V naik Yi ryan. "not: in a vky ; TV V se ENN: OV V: -K Fk
З па Ну й. око Й ї Но - ЛИ й, вені; с: ОАЕ «ИНА К й | Ї ще ща ПЕЖО КТ Ж; СН ер я НН пад 4 Бех: з | х х Ви о БУД нео аи ЗБЯВИК нау кн СЯ о пк АН Гу ЕЕ ще я 1 р рр Сни МИ Я. ре - 2 в а нях КУ р ін ит я ях ті й ки КН вне - з ї Ї Р зр ша А и Це а ИХWith pa Well and. eye Y y But - LY y, veins; c: UAE "INA K y | It's still a Peugeot KT Z; SN er i NN pad 4 Beh: z | х х You o BUD neo ai ZBYAVIK nauc kn SYA o pk AN Gu EE still i 1 yr yr Sny WE Ya. re - 2 in nyah KU r init ia yah ti ki KN vne - s yi Y R rsha A and This is THEM
Е Кі ті ЖЕК ЧК: пекти й В Мр Я В ан с БеE Ki ti ЖЕК ЧК: bake and V Mr Ya V an s Be
Я ЧЕ пиших БА нй жи; ; Ву: БЕСТК йнайх сяк весен З Й Що їй і: Ку "ня АК: ав Н. З Ду занеНи я ще Щі. , ЕЕ в шко З | яексії |. СВІ с ВI CHE piskh BA ny zhi; ; Wu: BESTK ynaikh syak vesen Z Y What to her and: Ku "nya AK: av N. Z Du zaneNi i still Shchi. , EE in shko Z | yaeksii |. SVI s V
НМ тенн тт ВН НЕ КІ Ден продсвеврео тк сто Щее Ж У ЯNM tenn tt VN NE KI Den prodsvevreo tk hundred Shchee Z U Ya
Прут іо діт ней і рінінніци нин ща МЕ соет іржі ув Ні ннв Де НП; Я її в ТЕ, ДЕ Ка соти ковани ведститин З у и іосиди ЕВ ета утин рання слив, грін су зотєсосе ря ліс Я си з оо а чен я ска тре стік пови и рай и ихPrut io dit ney and rininnitsi nin shcha ME soet rzhi uv Ni nnv De NP; I'm her in the place where people are forged in vedstitin Z y iosidy EV eta duck early plum, green su zotesose rya lis
Ж т сей Ме: зсов Не: КО За ре. зд в: Се: ЗаZh t sei Me: zsov Ne: KO Za re. zd in: Se: Za
Її совдетняю ВАНН Лу ВАК я с знрвлнт З | и. ВСЕ Я сля шо в Ж х себнагех ви ВИН п 23 з: |В реву ад иВ хору зд р СН ЕН св ОВКHer sovdetnya VANN Lu VAK i s znrvlnt Z | and ALL I sent you in Zh x sebnageh vi VYN p 23 with:
Ж ВИ Ж: Шк ее че їх ве з ре БВ ВНІ де Ще З я ЇJH YOU JH: Shk ee che eh ve z re BV VNI de Sche Z i Y I
ЧЕ ее Я Я сви с Щ "Нкрі свиня оди БИК ще ВCHE ee I I svis s Щ "Nkri pig odi BULL still V
Ж. Зумнвну ий КЕ ра 7 Я ге 5 щи ід в Де он ТИЛ ре я - вн яко о ен ли св ЗШ бе ше вай: соди кн о сві вки ІЙ н 2Zumnvnuy KE ra 7 Ya ge 5 shchi id v De on TIL re ya - vn kao oen ly sv ZSH be she vay: sodi kn o svi vky IJ n 2
ЯН о ша Я . з ща вам тв Я К Я: 2 есе Ме а ЩЕ ЕЕ г ДО: А по Мина хто Шк щ Як:YAN o sha I . z shcha vam tv I K I: 2 essay Me a SCHE EE g TO: A po Myna who Shk sh How:
КЕ Кай: «Б та : и, її В. НИ В КО щ гі хо Зв сс с о Бех 0 ее сіли ДН т по ЇЇ І оч ві є: Я ші ше. їде о зт ее рн вн ств інтвиви ен М к-- КТ ДОВ вес: вах вно фохри пісна еВ сторонняKE Kai: "B ta : y, her V. WE V KO sh gi ho Zv ss s o Beh 0 ee sat DN t po HER And och vi is: Ya shi she. goes o zte ee rn vn st intvyvy en M k-- KT DOV weight: vah vno fokhry song eV extraneous
Со іо вки Я В НИНІ дон НЕ п а ен ори: св ВУ ЗДА НЯ бл алель й І) Н Бена Он кеіннеї рн кт Бісстрейсвююьи: ЖИSo io vky I IN THE CURRENT don NE p a en ory: sv VU ZDA NY bl alel y I) N Bena On keinnei rn kt Bisstreysvyuyuyy: ЖЙ
СВІ ДИН: ЗЕ РЕК свити соя І ЩЕ ж я іі в с : яSVI DYN: ZE REK svita soya AND STILL I ii in s : i
К- спосо ВН сто ем сах Й ВН де 0 ен г іш з «Нед ши зе «І і, пе "яке т нс Зо їй г А еВ Не КІ я зни Кай Я 0 МВВ " и ЖK- sposo VN sto em sah Y VN de 0 en g ish z "Ned shi ze "I i, pe "what t ns Zo her g A eV Ne KI i zny Kai I 0 MVV " i Z
І. В а р Женя . їй Я: пава НК а : Й ій йI. Var Zhenya. her Ya: pava NK a : Y ij y
Лот Маре ис ен наце- е ШО я Я. ї он ТВЖИНН Я; АДННя ШИМННУ К; х РА ї: зле Я кі ще дув в АНЕНВВ жов "КЕ ХА ! не Ки АВ Кн ПО Вр Бо з: ПО зх й б: Я СВ : Же, ен Я, я: й че Я КА лвля НЕ. "НЕ ІІ. що 0 ВК бен яи я (ї І щи Ел о Я Че рес у Е 2Lot Mare is en nace- e SHO i I. i he TVZHYNN I; ADNNya SHIMNNU K; х RA і: zle I ki still blew in ANENVV zhov "KE HA ! not Ky AV Kn PO Vr Bo z: PO zh y b: I SV : Zhe, en I, I: y che I KA lvlya NE. "NE II . that 0 VK ben yay i (i I schi El o I Che res in E 2
Щ Бо я ВАТ ВАННЯ ся і З них -хИ а и 3 ЩЕЩ For I WAT VANNYA sia and From them -xY a and 3 MORE
Я - Ша: Десь ет ит ст ре Ж Як і МЖ і» іде нос кс ззиЙ й: тя -I - Sha: Somewhere et it st re Ж Like MZh i" goes nose ks zziY y: tya -
ШЕ я «І і Б: ЛЕ я ит щ ГSHE I "I and B: LE I it sh G
М осо ли вію ою СТІЙ Я т пиM o s o l i v i u o y STAND I t p i
Дн. с осешя др: Фу зн сяк шо Я, - пня нт Кк. І. й. сDn. with axis dr: Fu zn syak sho Ya, - pnia nt Kk. I. and with
СД Поні нн сн А ні Ви НН С о лож деусть з пло сф ОБЖ 0. и. ОЕХ хо пло Не з пн Пи 000 ДЕ сер нен Мер Корінні р втра ША СІК ЕД ХР ЧНУ ІSD Poni nn sn A no You NN S o loj deust z plo sf OBZH 0. i. ОЕХ хо пло Not with Mon Pi 000 DE ser nen Mer Korinni r vtra SHA SIK ED CHR CHNU I
Я щен 0 док, Де: мк ен в Ек ння НИ и ДИ т р В я нанняI am 0 doc, Where: mk en v Ek nnia NI i DI tr tr V i nannia
Е, А діт Че інт Мей стя р БЕ у з я де В ТЕіЙ ЗД о ви ( ) вл СВ й; Щит» я ік: ее ехх Псвов кис вт СІК Я ле УНК. шле ; клея хи ЦЕ Я. Ж Я ТК Бех: о - НИК ВМ. і сс КН | їх ки з р яХ сен В, НА ря ЗМ серг ння нлінньх БИЙ в за НЕ Ш ДНДЕ В у ІЙ ТІЙ У Яд Мн НК 7 й ї ТВE, A dit Che int Mei stya r BE u z i de V TEiY ZD o you ( ) vl SV y; Shyt" i ik: ee ehkh Psvov kis vt SIK Ya le UNK. send kleya hi THIS IS ME. J I TK Beh: o - NIK VM. and ss KN | их ки з ряХ sen V, NA rya ZM sergnia nlinnh BYY v for NE SH DNDE V u ІІ TIІ U Yad Mn NK 7 і і TV
З б од ак В я В де, ВриттЕ Же НН хиZ b od ac V i V de, VryttE Zhe NN hi
ВХ осо М ев НЕ й І: ЖЕ ще: Ж сі тешй ак: рис но с й ее я ми і іх : Дн Не и ДН ве Що хе свВХ осо Мев NE и И: ЖЕ ше: Ж si teshy ak: rys no s y ee y we and ih: Дн Не и ДН ve What he sv
ЕНН сл я НПВ М орейдн Й Я ще ШИ ко ро м В зв за БЕ: ан Кл сом ч г і Ен оо В ІЯ х 7 ее: Га»)ENN slya NPV Moreidn Y I still SHY korom Vzv za BE: an Kl som ch g i En oo V IYA x 7 ee: Ha»)
ЩІ. Яд ее. Ж: і І ще «КО 000 ЗИ: МЕ З ТЕ гзSHI Poison her. Z: and And also "KO 000 ZY: ME Z TE gz
ЖЕ рак твори ул утеннн - Етспоттевнн м пек У с І нас с не хо Я сь В р півJE rak tvory ul utennn - Etspottevnn m pek Us s And us s ne ho I s V r half
Бити сер прик вог ери на | Я мя Бе во ШІBeat ser prik vog era on | I am a Be in AI
МЕ. КД нн и исо Укр ен ІЕС ЧК зант оно ст КН Й МЕН ет Квт ЯЙ (ее)ME. KD nn i iso Ukr en IES ChK zant ono st KN Y MEN et Kvt YAY (ee)
ЗД, ра ЗА Яд ЗИ Пов сен . своя: аа о ЗЕ те | ЗЕ | ЇЇ я жен і Кк п г ВННКЯ ба ско ЯНВ У Ееобей песунния р :-Я зіссзи дн: ВВ р з в кв НЕК є ша йнніннйни: СЯ з ян: ЗАС А Зх стае, НА КІ |. ШЕ тео І нк МІ з Я чи:ZD, ra ZA Yad ZY Pov sen . own: aa o ZE te | ZE | HER I wife and Kk p g VNNKYA ba sko JANV U Eeobey pesunniya r :-I zisszy dn: VV r z v kv NEK is sha ynninnyni: SYA z yan: ZAS A Zh stae, NA KI |. SHE teo I nk MI with I or:
У, У БЕ: ДК КК пава ре: й сі (НН тв У зве БИ м ще НеU, U BE: DK KK pava re: and si (NN tv U zve BY m still No
Я Я Я НН ВЕН: Я Щк хо ква Оз Я ія "НЕ г:I I I NN VEN: I Shk ho kwa Oz I iya "NE g:
Яр Ве де еВ ВН ЕЕ а : й НК їй ЦІ Гесевннньй КЕ о Ї зеYar Ve de eV VN EE a : y NK her TSI Gesevnnny KE o Y ze
М Ши тк вина ні тм 1: : п "й з м ки С В Я й ож я с Кр в й щі КІ я і с 15 я - щр Зашек екееай Ж | си ск най я на СИ Е з УM Shi tk wine no tm 1: : p "y z m ky S W I i oz i s Kr v y shchi KI i i s 15 i - shr Zashek ekeeai Z | sy sk na i na SY E z U
І. ще Кт Якщо: МНЕ | «ЧЕ мі ВИ ший: ни рі Т Ц- : ЗИ равн Берклі «І. Ко х ТЕ р й тех : ч- пот ЕН. - «ЛП. з ЗАВ ЗНАННЯ 3 МВ зда з - 2 НІ ду с й Ж гія п в у НТ Сенін о а Кв, Дт оо по йI. still Kt If: ME | "CHE mi YOU shiy: ni ri T Ts- : ZY ravn Berkeley "I. Ko x TE r y tekh: ch- pot EN. - "LP. from ZAV KNOWLEDGE 3 MV passed from - 2 NO du s y Zh gia p v u NT Senin o a Kv, Dt oo po y
Й 5 Ж боби кт вл руці ЕМО зджакес НИК Но птн ЕК во Усе ке я ІКІ 5 Ж boby kt vl ruti EMO zjakes NIK But ptn EK vo Use ke I IC
ЕЕ ЕН; ЖИВ Де: СЕ ХВ ее: днях о ТО НИ. же ЩА Щ НЕД с. 1 Ме се КЕ ГК яю КН Ле ден СКК:EE EN; LIVED Where: SE ХВ ее: the other day o TO NI. the same SCHA SCHA NED p. 1 Me se KE GK yayu KN Le den SKK:
Б сфікийь М щей пк Е ша З ві Я й Б Б ДО БЕ ЖB sfikiy M schey pk E sha Z vi Ya and B B DO BE Zh
Бе пий о З ЩЕ оо: ш В ЕВ Бас, ру» Й де ЗБЕ: В ї й и ща ж яко ска: ШЕ: Ще ї. жа З ши ОО Я хаBe piy o Z SCHE oo: sh V EV Bas, ru» Y de ZBE: V i i i shcha same jako ska: SHE: Still i. zha Z shi OO I ha
ОО сей ІННИ 0 сей ї Я сійшін: вики Ше и М : б Й Яд ; ЕНН Бен й «ЕНЕЙ ово Те и 5) | | пк: ЗОдивни и ке А я: «OO sei INNA 0 sei y I seyshin: vyky She and M : b Y Yad ; ANN Ben and "ENEY ovo Te and 5) | | pk: Surprised and ke And I: "
ПР ою сем пе вн т ще - 8 МЕ; Я в Я ЩЕ ЕС цяPR oyu sem pe vn t still - 8 ME; I'm still here
ОДУ НЕ: З вв ВІ і: дес Сай кра Я Же З Ж -НЕ я Кн Зак У си КИ п. НГ. Ше Ще - м жа енттрі КВ тт 1 Пк ШИРОТ іі певне; Желе КЕНЕ ки ут г ка КоODU NE: Z vv VI i: des Sai kra I Zhe Z Ж -NE I Kn Zak U sy KI p. NG. She Still - m zha enttri KV tt 1 Pk SHYROT ii certain; Jelly KENE ki ut g ka Co
З Би НАВ Бей Еї | Ле я Ше МИ ле ху Кк Ї й ; пед Сл са СБZ By NAV Bei Ei | Le I She WE le hu Kk I y ; ped Mon sa Sat
Іі Я Я тки, ДН 1, Я М не ДИНИ й Е ха «й рр я и и кв ЗК тини плн и т т Кшжя а І секс в! Ж нак З Я ні ЗУ ГУ т зе ин 0 ЕК кн Ве НИ сис от: ІЙ а БЕ зд Не Но ее: : Клей НІ о ЗДАВ! ж св Бессеня І | дн Ера: акт вт ЕК и ОНА ше ско с хрдах- яке оавжх: ІЩЕ ж НА: щче М Б г: Й і вис їх ас. і есе втек; ЛЕРЖКОЇ; Ко чяк І ОВ пос ЗВИК Ж ті пре ук дн т я В ТИВАІ : і кає: и ве ме Ще Ще і а Я ран З вд се Ж ОЇ оо сис ВК і: ЗЕ ВВ де. з ,Ii I Ya tki, ДН 1, I M not MELONS and E ha "y рр я и кв ЗК тины pln i t t Kszhya a I sex v! Z nak Z I ni ZU GU t ze in 0 EK kn Ve NI sys ot: IY a BE zd Ne No ee: : Glue NI o ZDAV! the same St. Bessenia I | dn Era: act tue EK i ONA she sko s hrdah- yak oavzhh: STILL NA: shche M B g: Y and vys ih as. and the essay escaped; Lerzhkoy; Kochaik I OV pos USKIT J ti preukd t ia V TIVAI : and kaye: y ve me More Still and a I ran Z vd se Ж ОЙ oo sis VK i: ZE VV de. with ,
ЩЕ ГУ раси т ей с ШИ Ж лин Ен РЕЯ з. Ба Гн о Бай ЗХ пий Я | ЩО т бюст НЕ Ей Тов вSCHE GU rasi t ey s SHY Zh lyn En REY z. Ba Hn o Bai ZH piy I | WHAT t bust NOT Ei Tov v
Б: ГЛИ НА У МИ ОО р у нив А а " Ще Н -І гя Ам сонет Й пн | Я Я: Сич ЕЕ Сон о кни й ЧІ | ЖІ я: УНН фе у І о Бех ізн З: Н ву | / клB: GLY NA U MY OO r u niv A a " Still N -I gya Am sonnet Y pn | I I: Sich EE Son o kny y CHI | ЖI i: UNN fe u I o Beh izn Z: N vu | / class
ЩІ юс натіовуткар стю ла: рда НН Ї п ШЕ їй Ще: Че СЯSCHI yus natiouvtkar styu la: rda NN Y p SHE her She also: Che SYA
НІ Моск Не ШК ин и НК ераврсо секр Мн есерів соках ЕЕ, | с ДКВІ) с С -І КО света ср вита нести в дю де р в тут нт І ск Ж ВІ тс тю рон пн З. З ва ст сейNO Mosk Not ShK in and NK eravrso secr Mn esres sokah EE, | s DKVI) s S -I KO sveta sr vita carry v du de r v tu nt I sk Ж VI ts tyuron pn Z. Z va st sey
Ен з ст лу Кв ЗБЕ а паж Кене ЕЙ с ТЕН жав п у Ер Мн снуEn z st lu Kv ZBE a page Kene EY s TEN zhav p u Er Mn sleep
Й се: Кс ес СЙ ех Бе ВГ взй НІ ві М ро и А НИ В й шк ч | Ї. Ес. МЕНЕ г Бек | ее В сс со я ера ееY se: Ks es SY eh Be WG take NI vi M ro i A NI V y shk h | Y. Es. ME Mr. Beck | ee In ss so I era ee
КІ! й ок МЕ Не как: СЯ Я й йо шиї кедра й КИ не БОЗНКе та в З:WHO! and ok ME Not how: SYA I and his neck cedar and KI not BOZNKe and in Z:
БЕ дети Ще сте В й г пли НД да м "Ж Ше в ІВ 5-й Яке, а І - о: В ж і іврее тЗ | ЗЕ ІBE deti Still ste V y g pli ND da m "Ж She in IV 5th Yake, a I - o: V zh and ivree tZ | ZE I
Ж ТАНКА в З НН «БИ іє зада; ВИК В Но ще І. бо 70 вк вн ! Ще Ні | еофрей щи: ВН: НІ гійZ TANKA in Z NN "BI ie zada; VYK V But still I. because 70 vk vn! Not yet Eofrei Shchi: VN: NO, hey
Я: аю Бе До ЯЩИК о повин і і х БЯ Нв кН ее ; й БЕ: сиро Й й у: КДI: ayu Be To BOX o povyn i i x BYA Nv kN ee ; and BE: raw And and in: KD
Й: й КЛ Я Вих и: ой ЯК се Мол З АЖ, ІВ си Й о ше и ша КЕ Б Я Бл ах дек о Б : в : й Є в т КУ Яр Его 1 Оу: ЕД КД ЯН: і а. п. Перу її с На - з З --- ше аж Що Ц с Я Ге:Y: y KL I Vykh i: oi YAK se Mol Z AJ, IV sy Y o she i sha KE B I Blah dek o B : v : y E v t KU Yar Ego 1 Ou: ED KD YAN: i a. p. Peru her with Na - with Z --- she azh What Ts s I Ge:
СД Е кіна яті 38080808 Мирон Покот плин са ЕВ дн: Срвксасвнко в ї Я ит ти Кі Ж вияв ШЕ Ко ИН З В Ж ПІ НН ри рни В сх вата с в тт пеня : ТЕ ДК Не Яд раси в ИН В НН и ТЕЧЕ РВК ЕЕ сис КЕЙ РИН та ТЕ ад ня НИНІ В де КТ тSD E kina yati 38080808 Myron Pokot plyn sa EV dn: Srvksasvnko vy y y it ty Ki Z revealed SHE Ko YN Z VZH PI NN ry rny V shvata s v tt penya: TE DK Ne Yad rasi v YN V NN i TECHE RVK EE sis KE RYN and TE ad nya NINI V de KT t
МЕ СЕ: До ші Я. сін три с а ле г ну ж ар. тв В сн І Бе Би ше: БЕ ин в ЕхME SE: Do shi Ya. sin tri s a le g nu z ar. tv In dream I Be By she: BE in in Eh
Ж зе ИН РІЙ ее М КЕ: п о, ан вер;Zh ze IN RY ee M KE: p o, an ver;
Ї С Я " ЦЯ Но. | їх КД зн: МИНА ко Е: ЕК р: В пе ше чно ОО : З 7 Тек; св Шев: ий Як ее на: ОМС ЗЕ: зи НІ) що ві ЧЕ. т в в й ит З і яІ С І " ІІА No. | their KD zn: MINA ko E: EK r: V peshe chno OO : Z 7 Tek; sv Shev: yy How ee na: OMS ZE: zi NI) what in CHE. t v v and it Z and I
ГФ) і КЕ дв орд ес ссокутятнти Кві Тех Б: пн Ве Як : Ву : а НН: Ж: ОН. ЩЕ З т СИ охоте В Я полю щк т : 54 ще ЕВ ня МК Мен. сі З. с Ех втік НВ: е м еВ ЖД: ВИК В ста й Ж : й ко иа пе жені ше «В КЕ МК СО ак Еее Ж рову рт ре со Ст НИ й 7 І : ЯН: пф КІ "р : йGF) and KE dv ord es ssokutyatnty Kvi Teh B: pn Ve Yak : Vu : a NN: Ж: ОН. SCHE Z t SI ochote V I field shk t : 54 still EV nya MK Men. si Z. s Eh fled НВ: e m eV ЖД: ВК В ста и Ж : и ко и пежени ше "В KE MK SO ak Eee Ж rovu rt re so St NI y 7 I : YAN: pf KI "r : and
Ко тних ЩІ. -- ря ще ж же. в т 1 чі нісяу теде йTo those SHIELDs. -- rya still the same. in t 1 chi nisiau tede y
ДЕ нн В ін и і ОН ПИ КВН НК и НЕ Вера п и ЦІЙDE nn V in i i ON PI KVN NK i NE Vera p i TSY
Я 0 ВИ в ві в нн чех В й, а ВН и СТИ і В ша Не їх: Вже й ві ПЕ ще т Ед: як т РЖ ДИ ЕК НЕ А То: АЩЕ ЯI 0 YOU in vi v nn cheh V y, and VN i STI i V sha Not them: Already and vi PE still t Ed: as t РЖ DY EK NE A To: ASCHE I
Я В о в у НО Я с, Іри и о га ж уж кл ж ЕЙ СИ вала си, сх В ПО Те сі и стрий ев нен І ЗШ СЯ сен ПОКИ ни ще НВ В. Й. Я «я дон З а вжили М: ее в: МНК ее. У. М ен В ШЕ в в в вк я вк ее КВI V o v u BUT I s, Iry i o ha zh zh zh zh zh EI SY vala sy, skh V PO Te si i stry ev nen I ZSH SYA sen WHILE we are still NV V. Y. I "I don Z a lived M: ee in: MNK ee. U. M en V SHE v v v v vk i vk ee KV
Я т СИНЕ дети ЖЕКХ НОЯ ЖИ Стики фуда тя мк ти СИ Мт яти яI t SINE children ЖЭХ НОЯ Ю Styki food tyam ty SY Mty yat i
Ко Я УВНИЕ Чи че: ПИВ УК Диякон: 7701 Пт лес ВАЄ тс Ще фев о кеKo I UVNIE Chi che: PIV UK Deacon: 7701 Pt les VAE ts More fev o ke
М Я щ ех. СА КЗ шк! Ж -- ЩЕ З Бе КАК і ехоM I sh eh. SA KZ shk! F -- STILL WITH Be KAK and echo
Н "в ІНК щи ей БВ; ба: "-ї ца ке й кі: тю Ж а шен ї я. екв с и й й й ЗЕN "v INK shchi ey BV; ba: "-yi tsa ke yi ki: tyu Zha shen yi ya. eq s i y y ZE
ЩЕ а ше: ШЕ ї Шейк ие й в: НІ ї г: пед св як еру а овен ВЕ я р пк пеки чере адкня: реа кис сек НИ НН БАНЯШЭ a she: Ше і Sheik іе і в: NI і г: ped sv yak eru a oven VE і r pk peki chere adknya: rea kis sec NI NN BANYA
Ж ДИНИ ВИШНЯ Кен Есе о: ІД шани) Ди ЗАКОН ся свід Де Ко В ВЕ ен- жк: ДИН КТ КУ мі віекнем я г В. о, ще пр. нене Не Кі г ЩО ст ОБУ Бо й с й с не ієжнясх «ВВ Кі МЕЖ сло Зоо ВВ, ЕВ ЖЖ DYNY VYSNYA Ken Ese o: ID honors) Di LAW sya svid De Ko V VE enzhk: DYN KT KU mi vieknem i g V. o, still pr. nene Ne Ki g SCHO st OBU Bo y s y s ne yezhnyaskh "VV Ki MEZH slo Zoo VV, EV Zh
І и в: ШЕ. М ек ми нен Ам ; ЙAnd and in: SHE. M ek my nen Am ; AND
ШЕ Шу я і | ко М я реотя, ійSHE Shu I and | ko M i reotya, iy
Не ес ЗА: ЕМ, Ку у Я ТІ | Бе Бізе: Вр ще ! каменів: тп а р Я ПЕР т кв ВН й дона з Гука | ЙХ я й я НО п сзе, ВИ ши є 5:53 ПН 20 її з ЗОН сховав Я. ук Й Не жехей -ЯNe es ZA: EM, Ku u I TI | Be Bizet: Come again! stones: tp a r I PER t kv VN y dona from Huk | YH I and I BUT p sze, YOU shi is 5:53 PM 20 her from ZON was hidden by Ya. uk Y Ne zhehey -I
Ге ій СК ЗК сі: ЯК, МИНЕ: Ї яGe iy SK ZK si: HOW, MINE: Yi i
Ї а: нн б ж реко с ВИ р вони о нн ів ЗY a: nn b zh rekos VI r they o nn iv Z
ЩО ЖИМ не то ЩЕ 1 Я ЩО. т, ВН б з і : но 0 жа Біг . ЩОсНкл гі "ННІ Ши СЕ ЩІ .WHAT I LIVE IS NOT MORE 1 I WHAT. t, VN b with i : but 0 zha Big . SHOSNkl gi "NNI Shi SE SHHI .
Я КІ х мин Ся копати цй о Пер Ще це р м РЕ. нії ет ІІ Ше Ні. т -1 х; ІЙ то щеI KI x min Xia dig tsy o Per Sche ts r m RE. nii et II She Ni. t -1 x; And that's it
Я Пон ніки сенкан. й тини ен шень ОАЕ однин іній пен ген неті ан У с 25. ДЦ Ж се пев Ж ЯК. еВ в ЧИ. ЗЕ ейI am Pon Niki Senkan. y tyny en shen OAE odnin inii pen gen neti an U p 25. DC Ж se pev Ж Х К. eV in CHI. ZE hey
В Енея пан ОО Ж Я йо яко БТ о Нв) в щи МВА НК НОЙ З БОШ СО в г ії г. ЗIn Eneya Mr. OO Z I yo as BT o Nv) in schy MBA NK NOI Z BOSH SO in g ii g. Z
ВІ. К-- Я пе с; ІННИ Що: ів Кр нев оси и І з ЩЕVI. K-- I pe s; INN What: iv Kr nev wasp and I with MORE
Б нен я а Ко ЇЇ ши ше Е | БB nen i a Ko ІІ ші ше E | B
Кн ОВО 000 Не: я : - 7 ев я о нн о нано спини і НІ р, Щі ИН Ц ч ИЩН, Щ ЕНАН - ВН х зо й їн сн нт потр. оре ння ки На НН я Твін ще й сь дон т сви Ся ще, Ж Коса ля СЗШ З пеня "ЯKn OVO 000 Ne: i : - 7 ev i o nn o nano spiny and NI r, Shchi YN C ch ISHCHN, SCH ENAN - VN x zo y yn sn nt use. ore nya ky On NN I Twin still and s don t svi Sya still, Z Kosa la SZSH Z penya "I
ЗІ : сш сени СИН ОЦІ гг НІ й не: Е т а а со шу ще ЕЕ: ЖИ х Ж зай роя слZI: ssh seni SYN OTSI gg NO and no: E t a a so shu still EE: ЖХ x Ж zay roya sl
ЯЕех стю в оз й: т щ. сови ІВ Ес ссг ІЙ К І; р же я т ет | ха а Ше В КН ОБУ Я І Їй м широ М ик и рик ве: Я Ве рів еВ в СЕ : ВYaEeh styu in oz y: t sh. owls IV Es ssg IJ K I; r same i t et | ha a She V KN OBU I I Iim m shiro M ik i rik ve: I Believ eV in SE : In
ЩЕ ка в і ЩІ Те ни ШЕ НК с К З :SCHE ka v and SCHI Te ni SHE NK s K Z :
ДЯ СЯ ілатвів ЕКО ТИЙ ж ї чн СЕ. Хроже Ба: а Ще 35 О.Я ВЕ з їй : у, ще |. -DYA SYA ilatv ECO SAME Чн SE. Hrozhe Ba: and Another 35 O.I VE with her: in, still |. -
Ви сЕлЯх ЕК тс і ск ні Неля Ненсі пед и с ше я і - В г сс: ЩЕ Ва я ! ї її -Е с Не т й с ЇЇ й кН іо ща й | і / І з «В ; Ї ІЗ чYou were born in EK ts and sk ni Nelya Nancy ped i s she i i - V g ss: ШЭ Va i ! і її -Е s Ne t ї s ІІ і kN io shcha і | and / And with "B ; І ИЗ h
ЗЕ зи и З я р: ле й Кв й ще 0 В БЕ о Ж щі се Ї зі т с ПД и не еВ «ИЙ. сестер без: зезьо ояни І спе ЗЕ " Наступні сполуки отримано описаними тут способами, вони показали показану активність: пЖези З я р: ле и Кв и ше 0 В БЕ о Ж шчи se І з t s PD и ne еV "ЙЙ. sisters without: zezyo oyani I spe ZE " The following compounds were obtained by the methods described here, they showed the indicated activity: p
Хоч винахід описано у термінах переважних втілень та конкретних прикладів, фахівцям зрозуміло, що різні зміни та модифікації можна робити експериментально без виходу за рамки винаходу. Отже, винахід слід -1 розуміти як не обмежений вищенаведеним детальним описом, але як визначений доданими пунктами формули винаходу та їх еквівалентами. -і -йAlthough the invention is described in terms of preferred embodiments and specific examples, it will be understood by those skilled in the art that various changes and modifications can be made experimentally without departing from the scope of the invention. Therefore, the invention should -1 be understood as not limited by the above detailed description, but as defined by the appended claims and their equivalents. - and - th
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29746001P | 2001-06-11 | 2001-06-11 | |
PCT/US2002/018548 WO2002100845A1 (en) | 2001-06-11 | 2002-06-11 | Hv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA77180C2 true UA77180C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=34078857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20031110768A UA77180C2 (en) | 2001-06-11 | 2002-11-06 | Hiv protease inhibitors |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EC (2) | ECSP034893A (en) |
HN (1) | HN2002000143A (en) |
TN (1) | TNSN03129A1 (en) |
UA (1) | UA77180C2 (en) |
ZA (2) | ZA200309040B (en) |
-
2002
- 2002-06-11 HN HN2002000143A patent/HN2002000143A/en unknown
- 2002-11-06 UA UA20031110768A patent/UA77180C2/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/018548A patent/TNSN03129A1/en unknown
- 2003-11-20 ZA ZA200309040A patent/ZA200309040B/en unknown
- 2003-11-20 ZA ZA200309041A patent/ZA200309041B/en unknown
- 2003-12-11 EC EC2003004893A patent/ECSP034893A/en unknown
- 2003-12-11 EC EC2003004892A patent/ECSP034892A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200309041B (en) | 2004-07-22 |
ZA200309040B (en) | 2005-05-27 |
TNSN03129A1 (en) | 2005-12-23 |
ECSP034893A (en) | 2004-08-27 |
HN2002000143A (en) | 2002-11-25 |
ECSP034892A (en) | 2004-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11028088B2 (en) | Modulators of BTK proteolysis and methods of use | |
ES2311755T3 (en) | CYCLHEXYL COMPOUNDS AS CCRS ANTAGONISTS. | |
JP3192070B2 (en) | Antiviral ethers of aspartic protease substrate isosteres | |
ES2347822T3 (en) | HCV REPLICATION INHIBITORS. | |
MXPA03011397A (en) | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis. | |
RU2350604C2 (en) | Derivatives of tetrahydroquinoline showing protective action from hiv-infection | |
EP3608317A1 (en) | Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase | |
CA2936111C (en) | Trpa1 modulators | |
TW201120040A (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
US11639350B2 (en) | Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections | |
WO2007105637A1 (en) | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient | |
EA030474B1 (en) | Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof | |
TW201100385A (en) | Substituted isoquinoline derivative | |
EA009286B1 (en) | Peptides and compounds that bind to thrombopoietin receptors | |
EP1219605B1 (en) | Urea compounds, process for producing the same and use thereof | |
TW200407141A (en) | Method for treating cancer | |
US20040204591A1 (en) | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis | |
UA77180C2 (en) | Hiv protease inhibitors | |
RU2781452C2 (en) | Compounds and methods for enhancing degradation of target proteins and other polypeptides, using e3 ubiquitin ligase | |
JP2014528416A (en) | Crystal form of 3- [2-methanesulfonyl-1- (4-trifluoromethyl-phenoxy) ethyl] -pyrrolidine compound | |
US20130310417A1 (en) | Small Molecules For Endothelial Cell Activation |