UA68455C2 - Pharmaceutical formulation for parenteral administration - Google Patents
Pharmaceutical formulation for parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- UA68455C2 UA68455C2 UA2002043605A UA2002043605A UA68455C2 UA 68455 C2 UA68455 C2 UA 68455C2 UA 2002043605 A UA2002043605 A UA 2002043605A UA 2002043605 A UA2002043605 A UA 2002043605A UA 68455 C2 UA68455 C2 UA 68455C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- drug
- content
- methylglucamine
- active substance
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 13
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100163433 Drosophila melanogaster armi gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
глюцитолу) визначали шляхом експериментальних досліджень за ефективною разовою дозою, яка складає 434-1279мг на людину вагою 7Окг, що відповідає концентрації розчину 8,5-25,095 (мас.) для об'єму б5мл однократного введення.glucitol) was determined through experimental studies based on an effective single dose, which is 434-1279 mg per person weighing 7 kg, which corresponds to a solution concentration of 8.5-25.095 (wt.) for a volume of 5 ml of a single injection.
Допустимий вміст стабілізатора (М-метилглюкаміну), який забезпечує фізіологічно прийнятний рівень рн 7,8-8,0, складає 0,05-1,0095 (мас).The permissible content of the stabilizer (M-methylglucamine), which provides a physiologically acceptable pH level of 7.8-8.0, is 0.05-1.0095 (wt).
Добір оптимального співвідношення компонентів, що складають даний препарат, проводили на 70 кроликах породи Шиншила вагою 2,8-3,3кг, розділених на 14 груп по 5 тварин у кожній, і досліджували дію 14 варіантів складу лікарського препарату з вмістом 1-дезокси-1-М-Іметил-(2-акридон-9-он-10-іл-ацетат)|-амоній-The selection of the optimal ratio of the components that make up this drug was carried out on 70 rabbits of the Chinchilla breed weighing 2.8-3.3 kg, divided into 14 groups of 5 animals each, and the effect of 14 variants of the composition of the drug containing 1-deoxy-1 -M-Imethyl-(2-acridon-9-one-10-yl-acetate)|-ammonium-
Д-глюцитолу в межах від 8,5 до 34295 (мас.) і М-метилглюкаміну від 0,05 до 1,0095 (мас).D-glucitol in the range from 8.5 to 34295 (wt.) and M-methylglucamine from 0.05 to 1.0095 (wt.).
Оптимальні межі вмісту активної речовини визначали за відсутністю місцевоподразливої дії при внутрішньом'язовому уведенні 5мл препарату (максимально переносима доза).The optimal limits of the content of the active substance were determined by the absence of a local irritant effect upon intramuscular administration of 5 ml of the drug (maximum tolerated dose).
Отримані результати подані в Таблиці 1.The obtained results are presented in Table 1.
Лікарський препарат, що заявляється, не викликає місцевоподразливої дії при внутрішньом'язовому уведенні, коли вміст активної речовини складає 8,5-25,095 (мас), а вміст М-метилглюкаміну складає 0,05-1,00925 (мас).The claimed drug does not cause a local irritant effect when administered intramuscularly, when the content of the active substance is 8.5-25.095 (wt), and the content of M-methylglucamine is 0.05-1.00925 (wt).
При цьому препарат являє собою прозору рідину жовтого кольору.At the same time, the drug is a transparent yellow liquid.
Коли вміст активної речовини становив 3095 (мас), у місці уведення препарату спостерігалася больова реакція і почервоніння даної ділянки шкіри. Зі збільшенням вмісту активної речовини до 34,29 (мас.) при різних вмістах стабілізатора спостерігалася довготривала больова реакція і набряк у місці уведення препарату, при цьому він представляв собою сироп жовтого кольору з кристалами активної речовини.When the content of the active substance was 3095 (wt), a painful reaction and reddening of this area of the skin was observed at the injection site. With an increase in the content of the active substance up to 34.29 (wt.) at different contents of the stabilizer, a long-term painful reaction and swelling at the place of administration of the drug were observed, while it was a yellow syrup with crystals of the active substance.
Таким чином, оптимальне співвідношення компонентів для вирішення поставленого завдання в лікарському препараті для парентерального застосування має такий склад, 95 (мас): 1-дезокси-1-М-|метил-(2-акридон-9-он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д- глюцитол 8,5-25,0Thus, the optimal ratio of components to solve the given task in a drug for parenteral use has the following composition, 95 (wt): 1-deoxy-1-M-|methyl-(2-acridon-9-one-10-yl-acetate) )|-ammonium-D-glucitol 8.5-25.0
М-метилглюкамін 0,05-1,00M-methylglucamine 0.05-1.00
Вода для ін'єкцій до 100Water for injections up to 100
Дослідження біодоступності і біологічної активності препарату, що заявляється, проводили в дослідах 2 і 3.Studies of the bioavailability and biological activity of the claimed drug were conducted in experiments 2 and 3.
Дослід 2. Біодоступність лікарського препарату, що заявляється, оцінювали за ступенем проникнення активної речовини (1-дезокси-1-М-|метил-(2-акридон-9-он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д-глюцитол) усередину клітини шляхом досліджування лімфоцитів, розподілених на Т- і В-субпопуляції, периферичної крові донорів.Experiment 2. The bioavailability of the claimed medicinal product was assessed by the degree of penetration of the active substance (1-deoxy-1-M-|methyl-(2-acridon-9-on-10-yl-acetate)|-ammonium-D-glucitol ) inside the cell by examining lymphocytes divided into T- and B-subpopulations of the peripheral blood of donors.
Для фракціонування лімфоцити пропускали через стерильну колонку з синтетичним волокном, після чого сорбовані на волокні В-лімфоцити змивали 0,195 розчином натрієвої солі етилендіамінтетраацетату (ЕДТА).For fractionation, the lymphocytes were passed through a sterile column with a synthetic fiber, after which the B-lymphocytes adsorbed on the fiber were washed with a 0.195 solution of the sodium salt of ethylenediaminetetraacetate (EDTA).
Клітини були інкубовані з водними розчинами прототипу і препарату, що заявляється, у розрідженні 171000.The cells were incubated with aqueous solutions of the prototype and the claimed drug at a dilution of 171,000.
Ступінь проникнення активної речовини усередину клітини крізь мембрану оцінювали за характерною флуоресценцією при ультрафіолетовому опромінюванні за допомогою люмінесцентного мікроскопу.The degree of penetration of the active substance into the cell through the membrane was assessed by the characteristic fluorescence under ultraviolet irradiation using a fluorescent microscope.
Дослідження лімфоцитів під мікроскопом показали, що у прототипі проникнення активної речовини усередину клітин було невеликим, оскільки флуоресценція клітин була слабкою, а світіння ядра не спостерігалося. Після відмивання клітин 0,195 розчином ЕДТА флуоресценція клітин була відсутньою, що свідчить про слабке зв'язування активної речовини з внутрішньоклітинними структурами.Studies of lymphocytes under a microscope showed that in the prototype, the penetration of the active substance into the cells was small, since the fluorescence of the cells was weak, and the glow of the nucleus was not observed. After washing the cells with 0.195 EDTA solution, cell fluorescence was absent, which indicates weak binding of the active substance to intracellular structures.
При дослідженні лімфоцитів, інкубованих з препаратом, що заявляється, в клітинах спостерігалося яскраве синьо-зелене світіння, що було особливо помітним в ядрах і не зникало при двократному відмиванні клітин 0,195 розчином ЕДТА.When examining lymphocytes incubated with the claimed drug, a bright blue-green glow was observed in the cells, which was especially noticeable in the nuclei and did not disappear when the cells were washed twice with a 0.195 EDTA solution.
Даний факт свідчить про вплив М-метилглюкаміну на підвищення біодоступності лікарського препарату, що заявляється, завдяки проникненню активної речовини усередину клітини і наступному зв'язуванню з її ядром.This fact testifies to the effect of M-methylglucamine on increasing the bioavailability of the claimed medicinal product due to the penetration of the active substance into the cell and subsequent binding to its nucleus.
Дослід 3. Біологічну активність лікарського препарату, що заявляється, у порівнянні з прототипом оцінювали за динамікою утворення сумарної рибонуклеїнової кислоти (РНК), яка відображає загальну активність клітини.Experiment 3. The biological activity of the claimed drug, in comparison with the prototype, was evaluated by the dynamics of total ribonucleic acid (RNA) formation, which reflects the overall activity of the cell.
Як тест-систему використовували стандартну культуру клітин моноцитів І-397. Клітини вирощували у пластикових пробірках на ростовому середовищі АРМІ 1640 з 2095 фетальною телячою сироваткою при кінцевій концентрації моноцитів 2х10'клітин/мл. Після цього клітини інкубували при температурі 3770 в атмосфері 595 вуглекислого газу в 96-ямковій планшеті з наступною зміною живильного середовища протягом 7 днів.A standard I-397 monocyte cell culture was used as a test system. Cells were grown in plastic tubes on growth medium ARMI 1640 with 2095 fetal calf serum at a final monocyte concentration of 2x10 cells/ml. After that, the cells were incubated at a temperature of 3770 in an atmosphere of 595 carbon dioxide in a 96-well plate with a subsequent change of the nutrient medium for 7 days.
Однакову кількість клітин брали через 2, 4, 6 і 8 годин інкубування з препаратом, виготовленим згідно з прототипом, і препаратом, що заявляється, з різним вмістом стабілізатора і виділяли в них сумарну РНКThe same number of cells were taken after 2, 4, 6, and 8 hours of incubation with the preparation made according to the prototype and the claimed preparation with different stabilizer content, and total RNA was isolated from them
ІСпотесгупзвкі Р., Заспі М., «Опе-5ієр теїпод юг ВАМА ізоїайоп їот сеї апа (із5цевз», Апаїпуїіса! Віоспетувігу, 1987, м. 162, М2, р. 156-159).Ispotesgupzvki R., Zaspi M., "Ope-5ier teipod yug VAMA isoiayop iot sei apa (iz5cevz), Apaipuiisa! Viospetuvigu, 1987, m. 162, M2, p. 156-159."
Кількість сумарної РНК визначали спектрофотометричним шляхом за оптичною густиною інкубованого розчину на довжині хвилі 26Онм.The amount of total RNA was determined spectrophotometrically by the optical density of the incubated solution at a wavelength of 26 nm.
Результати досліджень, подані в Таблиці 2, показують, що при інкубуванні клітин моноцитів з прототипом мало місце зростання кількості сумарної РНК, і через 8 годин вона досягала максимальної величини, що в 1,8 разів перевищувало вихідний рівень.The results of the research, presented in Table 2, show that when monocyte cells were incubated with the prototype, there was an increase in the amount of total RNA, and after 8 hours it reached its maximum value, which was 1.8 times the initial level.
Динаміка утворення сумарної РНК в інкубованому розчині з препаратом, що заявляється, при вмісті стабілізатора у межах від 0,05 до 3,095 (мас.) була така.The dynamics of the formation of total RNA in the incubated solution with the claimed drug, with a stabilizer content ranging from 0.05 to 3.095 (wt.), was as follows.
При вмісті стабілізатора від 0,05 до 1,095 (мас.) відбувалося різке зростання сумарної РНК, досягало максимального значення через 8 годин і в 9,2-10,4 разів перевищувало вихідний рівень.At the stabilizer content from 0.05 to 1.095 (wt.), there was a sharp increase in total RNA, which reached its maximum value after 8 hours and exceeded the initial level by 9.2-10.4 times.
При подальшому збільшенні вмісту М-метилглюкаміну від 1,0 до 3,095 (мас.) динаміка утворення РНК помітно знижувалася.With a further increase in the content of M-methylglucamine from 1.0 to 3.095 (wt.), the dynamics of RNA formation significantly decreased.
Зниження динаміки утворення сумарної РНК спостерігалося також через 12 годин після інкубування розчинів при різних вмістах М-метилглюкаміну.A decrease in the dynamics of total RNA formation was also observed 12 hours after incubation of solutions with different contents of M-methylglucamine.
Таким чином, динаміка утворення сумарної РНК показує, що біологічна активність препарату, що заявляється, перевищує біологічну активність прототипу.Thus, the dynamics of formation of total RNA shows that the biological activity of the claimed drug exceeds the biological activity of the prototype.
Стабільність лікарської форми, що заявляється, досліджували в дослідах 4 і 5.The stability of the claimed dosage form was investigated in experiments 4 and 5.
Дослід 4. Оцінку фотостабільності лікарського препарату, що заявляється, у порівнянні з прототипом проводили шляхом опромінювання ртутною лампою зі спектром, аналогічним сонячному світлу, потужністюExperiment 4. Evaluation of the photostability of the claimed medicinal product in comparison with the prototype was carried out by irradiation with a mercury lamp with a spectrum similar to sunlight, power
ЗО0Вт протягом 6 годин у стандартній кварцевій кюветі об'ємом 1Омл.ZO0W for 6 hours in a standard quartz cuvette with a volume of 1 Oml.
Фотостабільність препаратів визначали візуально за зміною забарвлення розчину, випадінню осаду, а також за кількісним вмістом активної речовини після центрифугування осаду і продуктів розкладу шляхом спектрофотометричного визначення характерного максимуму на 255нм.The photostability of the drugs was determined visually by the change in the color of the solution, precipitation, as well as by the quantitative content of the active substance after centrifugation of the sediment and decomposition products by spectrophotometric determination of the characteristic maximum at 255 nm.
Фотостабільним вважали препарат, який витримував експозицію більше 2 годин без помутніння і розкладання активної речовини.A drug that could withstand exposure for more than 2 hours without clouding and decomposition of the active substance was considered photostable.
Одержані результати експерименту подані в Таблиці 3.The obtained results of the experiment are presented in Table 3.
Лікарський препарат, виготовлений згідно з прототипом, був стабільним протягом 1 години, при цьому концентрація активної речовини знизилася на 6,295.The drug prepared according to the prototype was stable for 1 hour, while the concentration of the active substance decreased by 6.295.
Лікарський препарат, що заявляється, був стабільним 2 години при вмісті активної речовини в межах від 8,5 до 25,095 (мас.) і вмісті М-метилглюкаміну 0,0595 (мас).The claimed medicinal product was stable for 2 hours at an active substance content ranging from 8.5 to 25.095 (wt) and an M-methylglucamine content of 0.0595 (wt).
При вмісті М-метилглюкаміну 1,095 (мас.) препарат, що заявляється, був стабільним 6 годин, а рівень вмісту активної речовини при цьому не змінювався.With an M-methylglucamine content of 1.095 (wt.), the claimed drug was stable for 6 hours, and the level of the active substance did not change.
Дослідження впливу М-метилглюкаміну на фізико-хімічні властивості препарату за даним винаходом проводили шляхом визначення інтегральних показників -осмоляльності і відносної в'язкості розчину.The study of the influence of M-methylglucamine on the physicochemical properties of the drug according to this invention was carried out by determining the integral indicators of osmolality and relative viscosity of the solution.
Як правило, при збільшенні концентрації, зв'язаної з добавленням речовини до готового розчину, його в'язкість і осмоляльність також збільшуються.As a rule, when the concentration associated with the addition of a substance to the finished solution increases, its viscosity and osmolality also increase.
Результати досліджень, подані в Таблиці 4, показують, що при збільшенні вмісту М-метилглюкаміну у препараті, що заявляється, спостерігалося зменшення оосмоляльності та в'язкості: при вмісті М- метилглюкаміну 0,0595 (мас.) осмоляльність розчину знизилася на 18ммоль/л, а при вмісті М-метилглюкаміну 1,095 (мас.) - на ЗОммоль/л.The results of the research, presented in Table 4, show that with an increase in the content of M-methylglucamine in the claimed drug, a decrease in osmolality and viscosity was observed: with a content of M-methylglucamine of 0.0595 (wt.), the osmolality of the solution decreased by 18 mmol/l , and with a M-methylglucamine content of 1.095 (wt.) - by ZOmmol/l.
Відносна в'язкість розчину знижується при вмісті М-метилглюкаміну 0,059 (мас.) - на 4,595, а при вмісті М- метилглюкаміну 1,095 (мабс.) - на 6,995.The relative viscosity of the solution decreases with the M-methylglucamine content of 0.059 (mass) - by 4.595, and with the M-methylglucamine content of 1.095 (mass) - by 6.995.
Таким чином, зі збільшенням вмісту М-метилглюкаміну від 0,05 до 1,095 (мас.) спостерігається підвищення фотостабільності препарату, що заявляється, при одночасному зниженні його осмоляльності і в'язкості, що пояснюється процесом структурування розчину з утворенням великих міжмолекулярних комплексів.Thus, with an increase in the content of M-methylglucamine from 0.05 to 1.095 (wt.), an increase in the photostability of the claimed drug is observed, with a simultaneous decrease in its osmolality and viscosity, which is explained by the process of structuring the solution with the formation of large intermolecular complexes.
Дослід 5. У даному експерименті досліджували вплив М-метилглюкаміну на термостабільність препарату за даним винаходом за умов промислової стерилізації і його стабільність при наступному зберіганні.Experiment 5. In this experiment, the effect of M-methylglucamine on the thermal stability of the drug according to this invention under the conditions of industrial sterilization and its stability during subsequent storage was investigated.
У даному лікарському препараті для парентерального застосування активна речовина (1 -дезокси-1-М-In this drug for parenteral use, the active substance (1-deoxy-1-M-
Іметил-(2-акридон-9-он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д-глюцитол) є термічно нестабільною сполукою.Imethyl-(2-acridon-9-one-10-yl-acetate)|-ammonium-D-glucitol) is a thermally unstable compound.
В умовах промислової стерилізації ампул виникає часткова деструкція акридоноцтової кислоти з утворенням домішки М-метилакридону. У процесі зберігання ампул, особливо на холоді, виникає кристалізація із розчину нерозчинного у воді М-метилакридону, і препарат не може застосовуватися для парентерального введення через можливі побічні реакції - больовий шок, утворення інфільтрату і васкуліту.Under the conditions of industrial sterilization of ampoules, a partial destruction of acridonacetic acid occurs with the formation of an admixture of M-methylacridone. In the process of storing ampoules, especially in the cold, crystallization occurs from a solution of M-methylacridone, which is insoluble in water, and the drug cannot be used for parenteral administration due to possible side reactions - painful shock, formation of infiltrate and vasculitis.
Для оцінки термостійкості і стабільності при зберіганні використовували дві серії скляних ампул об'ємомTo evaluate heat resistance and stability during storage, two series of glass ampoules by volume were used
БбБмл. Одна серія - з розчином, виготовленим за прототипом. Друга серія - з розчином, виготовленим згідно з препаратом, що заявляється, з вмістом активної речовини 22,59» (мабс.) і вмістом стабілізатора в межах 0,05- 1,095 (мас).BbBml One series - with a solution made according to the prototype. The second series - with a solution made according to the claimed preparation, with an active substance content of 22.59" (mass) and a stabilizer content in the range of 0.05-1.095 (mass).
Серії ампул із зазначеними розчинами піддавали стерилізації гострим паром (120"С, 30 хвилин) в автоклаві. Після стерилізації визначали кількість домішку М-метилакридону за методом високоефективної рідинної хроматографії на хроматографі «Миллихром-1».Series of ampoules with the specified solutions were subjected to sterilization with hot steam (120"С, 30 minutes) in an autoclave. After sterilization, the amount of M-methylacridone admixture was determined by the method of high-performance liquid chromatography on the "Millichrome-1" chromatograph.
Далі ампули з розчином зберігали в темному місці при 0"С ії 30"С протягом 4 років. Раз на місяць ампули оглядали у віддзеркаленому світлі І визначали наявність осаду М-метилакридону. За термін зберігання серії вважали період, протягом якого не виникало випадіння осаду.Then the ampoules with the solution were stored in a dark place at 0"C and 30"C for 4 years. Once a month, the ampoules were examined in reflected light and the presence of M-methylacridone sediment was determined. The shelf life of the series was considered to be the period during which precipitation did not occur.
Результати досліджень, подані в Таблиці 5, показують, що при стерилізації ампул з прототипом виникає термічна деструкція активної речовини з утворенням М-метилакридону в концентрації 0,2495 (мас). Після стерилізації ампул з препаратом, що заявляється, утворення М-метилакридону зменшується на 66,69.The results of the research, presented in Table 5, show that during sterilization of ampoules with the prototype, thermal destruction of the active substance occurs with the formation of M-methylacridone in a concentration of 0.2495 (mass). After sterilization of ampoules with the claimed drug, the formation of M-methylacridone decreases by 66.69.
У результаті зберігання при температурі ОС М-метилакридон випадає в осад у прототипі через 25 місяців, а у препараті згідно з даним винаходом - через 37 місяців. У результаті зберігання при температурі З30"С осадAs a result of storage at room temperature, M-methylacridone precipitates in the prototype after 25 months, and in the drug according to the present invention - after 37 months. As a result of storage at a temperature of 30"C, sediment
М-метилакридону у прототипі утворюється через 29 місяців, а у препараті згідно з даним винаходом - через 38 місяців.M-methylacridone in the prototype is formed after 29 months, and in the drug according to the present invention - after 38 months.
При збільшенні вмісту М-метилглюкаміну від 0,1 до 1,095 (мас.) термін зберігання препарату, що заявляється, при обох температурах складає 48 місяців.When the content of M-methylglucamine is increased from 0.1 to 1.095 (wt.), the shelf life of the claimed drug at both temperatures is 48 months.
Таким чином, проведені дослідження показали, що використання М-метилглюкаміну як стабілізатора підвищує термостабільність і збільшує термін зберігання препарату.Thus, the conducted studies showed that the use of M-methylglucamine as a stabilizer increases thermal stability and increases the shelf life of the drug.
Лікарський препарат для парентерального застосування відповідно до даного винаходу при встановленому оптимальному співвідношенні компонентів є фото- і термостабільним у процесі вироблення і зберігання.The drug for parenteral use according to the present invention is photo- and heat-stable in the process of production and storage when the optimal ratio of components is established.
Ефективність лікувальної дії даного препарату оцінювали при лікуванні хворих на псоріаз, що є хронічним захворюванням системного характеру.The effectiveness of the therapeutic effect of this drug was evaluated in the treatment of patients with psoriasis, which is a chronic disease of a systemic nature.
Лікування псоріазу на стадії загострення проводили у 41 людини (чоловіків) У віці від 18 до 58 років, розділених на дві групи (дослідну і контрольну). Тривалість захворювання складала від 2 до 20 років. В усіх хворих спостерігалася наявність папульозно-бляшкових елементів з вираженою інфільтрацією і лущенням.Treatment of psoriasis at the stage of exacerbation was carried out in 41 people (men) aged 18 to 58 years, divided into two groups (experimental and control). The duration of the disease ranged from 2 to 20 years. The presence of papular-plaque elements with pronounced infiltration and peeling was observed in all patients.
Патологічні осередки були локалізовані переважно на шкірі тулубу, кінцівок і волосистої частини голови.Pathological cells were localized mainly on the skin of the trunk, limbs and scalp.
Лікування проводили шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій по 4мл 1 раз на добу на 1,2,4,6,81і10 дні в контрольній групі (20 хворих) - прототипом, у дослідній групі (21 хворий) - препаратом, що заявляється, з вмістом активної речовини (1-дезокси-1-М-|метил-(2-акридон-9-он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д-глюцитол), що відповідав вмісту його у прототипі (22,595 (маб.)) і з вмістом стабілізатора (М-метилглюкаміну) 0,595 (мас).Treatment was carried out by intramuscular injections of 4 ml once a day for days 1, 2, 4, 6, 81 and 10 in the control group (20 patients) - with the prototype, in the experimental group (21 patients) - with the claimed drug, with the content of the active substance (1-deoxy-1-M-|methyl-(2-acridon-9-one-10-yl-acetate)|-ammonium-D-glucitol), which corresponded to its content in the prototype (22,595 (mab. )) and with a stabilizer (M-methylglucamine) content of 0.595 (wt).
Ефективність лікування оцінювали за клінічними показниками на 10 день лікування і за часом, що минув до наступного загострення (середній час ремісії), а також за імунологічними показниками (вмістом цитокінів у сироватці крові).The effectiveness of treatment was assessed by clinical indicators on the 10th day of treatment and by the time elapsed before the next exacerbation (average time of remission), as well as by immunological indicators (cytokine content in blood serum).
Результати лікування подані в Таблицях 6 і 7.The results of treatment are presented in Tables 6 and 7.
У контрольній групі (прототип) у результаті лікування у 6595 хворих регресували псоріатичні осередки і зникло відчуття свербежу, у 5095 хворих припинилося лущення шкіри. Середній час ремісії складав 128 днів.In the control group (prototype), as a result of treatment, psoriatic foci regressed in 6,595 patients and the feeling of itching disappeared, and skin peeling stopped in 5,095 patients. The average time of remission was 128 days.
У 12 хворих поліпшення клінічних показників підтверджувалося імунологічними показниками.In 12 patients, the improvement of clinical indicators was confirmed by immunological indicators.
У хворих контрольної групи в результаті лікування рівень протизапальних цитокінів ІЛ-1, ФНО-а і гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора ТОБ-1рД знизився в 1,4, 1,38 і 2,38 разів відповідно. Рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 зріс в 1,29 разів.In patients of the control group, as a result of treatment, the level of anti-inflammatory cytokines IL-1, TNF-a and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor TOB-1rD decreased by 1.4, 1.38 and 2.38 times, respectively. The level of the anti-inflammatory cytokine IL-10 increased 1.29 times.
У дослідній групі (препарат, що заявляється) у 10095 хворих припинилося утворення нових висипань і зникло відчуття свербежу, у 90,495 хворих регресували псоріатичні осередки. Середній час ремісії порівняно з прототипом збільшився і складав 187 днів.In the research group (the product being claimed), 10,095 patients stopped developing new rashes and the feeling of itching disappeared, and psoriatic foci regressed in 90,495 patients. The average remission time compared to the prototype increased and amounted to 187 days.
У 19 хворих поліпшення клінічних показників підтверджувалося імунологічними показниками.In 19 patients, the improvement of clinical indicators was confirmed by immunological indicators.
Аналіз динаміки цитокінового статусу показав (Таблиця 7), що при лікуванні препаратом, що заявляється, відбувається зниження рівня протизапальних цитокінів ІЛ-1, ФНО- а і ТаБ-1 ВД в 1,9, 2,7 і 2,1 разів відповідно.The analysis of the dynamics of the cytokine status showed (Table 7) that during treatment with the claimed drug, the level of anti-inflammatory cytokines IL-1, TNF-α and TaB-1 in the IUD decreases by 1.9, 2.7 and 2.1 times, respectively.
Рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 зріс в 1,87 разів.The level of the anti-inflammatory cytokine IL-10 increased 1.87 times.
Таким чином, результати лікування в дослідній групі хворих виявилися кращими, ніж у контрольній групі.Thus, the results of treatment in the experimental group of patients turned out to be better than in the control group.
Застосування препарату, що заявляється, сприяло значному поліпшенню клінічної картини захворювання і збільшенню середнього часу ремісії захворювання, що свідчить про підвищення ефективності лікування псоріазу.The use of the claimed drug contributed to a significant improvement of the clinical picture of the disease and an increase in the average time of remission of the disease, which indicates an increase in the effectiveness of the treatment of psoriasis.
Лікарський препарат для парентерального застосування складу, що заявляється, є препаратом, який має підвищену біологічну активність при стабільності лікарської форми у процесі вироблення і зберігання.The pharmaceutical preparation for parenteral use of the claimed composition is a preparation that has increased biological activity with the stability of the dosage form in the process of production and storage.
Таблиця 1Table 1
Вміст активної речовини (1- дезокси-1-М-Іметил-(2-акридон-9- Вміст стабілізатора (М- Зовнішній вигляд Місцевоподраз- он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д- метилглюкамін) 9» (мас.) препарату нювальна дія глюцитол), бо (мас.The content of the active substance (1-deoxy-1-M-Imethyl-(2-acridone-9-) The content of the stabilizer (M- Appearance Locally podrazon-10-yl-acetate)|-ammonium-D- methylglucamine) 9" (wt. .) the new effect of the drug is glucitol), because (wt.
Прозора рідинаTransparent liquid
Прозора рідина !Transparent liquid!
Прозора рідинаTransparent liquid
Прозора рідина !Transparent liquid!
Прозора рідинаTransparent liquid
Сиропоподібна Болісна реакція і 30,0 прозора рідина почервонінняA syrupy painful reaction and 30.0 clear liquid redness
Й жовтого кольор ділянки шкіриAnd the yellow color of the skin
Сироп жовтого Тривала болісна 342 кольору з кристалами)! реакція і набряк на " активної речовини місці виділенняSyrup of yellow Long painful 342 color with crystals)! reaction and swelling at the "active substance" site of release
Таблиця 2Table 2
Препарат метилглюкамін), 95 (мас.) інкубуванні клітин з препаратом, год.The drug methylglucamine), 95 (wt.) incubation of cells with the drug, h.
Прототит/// | -:("Н 00 7.ю.юЙИиИЙ.Й/ | 230 | 265 | 328 | 412 | зPrototite/// | -:("Н 00 7.ю.юЙЙиЙ.Й/ | 230 | 265 | 328 | 412 | with
Що заявляєтьсяWhat is claimed
Таблиця ЗTable C
Вміст Вміст активної речовини (1-дезокси-1-М-Іметил-(2-акридон-9- Висновок шодо стабілізатора | он-10-іл-ацетат)|-амоній-Д-глюцитол) після опромінювання й о вок твос іContent The content of the active substance (1-deoxy-1-M-Imethyl-(2-acridone-9- The conclusion of the shodo stabilizer | on-10-yl-acetate) |-ammonium-D-glucitol) after irradiation and about twos and
Препарат (М- ртутною лампою, 9е (мас. фоточутливості . препарату метилглюкамін), ДоThe drug (M- by a mercury lamp, 9e (mass photosensitivity. of the drug methylglucamine), To
Зь (мас.) опромінювання ад Тед тей веZh (mass) irradiation ad Ted tey ve
Прототип | 000... 225 |22,50240,02|21,1040,05 | 18,3020,01 15,10:0,04| не стабільний 8,5020,02 | 8.5020,02 | 8,4020,04 | 8,10ж0,08 п 0,05 22,5020,02 | 22,50:20,02 | 22,30:20,02 |(22,1020,04| стабільний сеперяе 25,0040,02 | 25,0040,02 | 25,00-0,02 І24,8040,02| стабільний заявляється 8.50:0,02 | 8,50ж20,02 | 8.50:0.02. | 8,5020,05 1,0 22,5020,02 | 22,5040,02 | 22,5020,02|22,05-0,02| стабільний 25,0020,02 | 25,0020,02 | 25,0020,02 |(25,0050,02| стабільнийPrototype | 000... 225 |22.50240.02|21.1040.05 | 18.3020.01 15.10:0.04| not stable 8.5020.02 | 8.5020.02 | 8.4020.04 | 8.10x0.08 p 0.05 22.5020.02 | 22.50:20.02 | 22.30:20.02 |(22.1020.04| stable separate 25.0040.02 | 25.0040.02 | 25.00-0.02 И24.8040.02| stable announced 8.50:0.02 | 8.50x20.02 | 8.50:0.02 | 8.5020.05 1.0 22.5020.02 | 22.5040.02 | 22.5020.02 | 22.05-0.02 | stable 25.0020, 02 | 25.0020.02 | 25.0020.02 |(25.0050.02| stable
Таблиця 4 й с. Вміст стабілізатора (М-метилглюкамін) у препараті, 95 (мас.Table 4 and p. The content of stabilizer (M-methylglucamine) in the preparation, 95 (wt.
Показники фізико-хімічних властивостей препаратIndicators of physical and chemical properties of the drug
У ГО оо | 005 | 0 | о | 70 КкСКІ водиIn GO oo | 005 | 0 | about | 70 cubic meters of water
Таблиця 5Table 5
Вміст стабілізатора (М-метилглюкамін) у препараті, 95 (мас.The content of stabilizer (M-methylglucamine) in the preparation, 95 (wt.
Показники термостабільності Препарат, що заявляється 00 | 005 | 01 | 05 | 0Indicators of thermal stability. The drug that is declared 00 | 005 | 01 | 05 | 0
Вміст осаду в препараті після стерилізації, Фо (мас. 0.24 0.16 012Sediment content in the preparation after sterilization, Fo (wt. 0.24 0.16 012
Термін зберігання при 0"С, місяці 25 37 48 48 48Shelf life at 0 "С, months 25 37 48 48 48
Термін зберігання при 302С, місяці 29 38 48 48 48Shelf life at 302C, months 29 38 48 48 48
Таблиця 6 с, Результат лікування, людина/о» від загальної кількості в групіTable 6 p, Result of treatment, person/s" from the total number in the group
Клінічні показники захворювання на Дослідна група (препарат, що псоріаз Контрольна група (прототип) РУ репарат, щі заявляєтьсяClinical indicators of the disease on Experimental group (drug that psoriasis Control group (prototype) RU drug, which is claimed
Регрес псоріатичних бляшок 13/65,0 19/90,4Regression of psoriatic plaques 13/65.0 19/90.4
Б/25,0 21/1100,0B/25.0 21/1100.0
Зменшення інтенсивності 20/1100,0 21100Decrease in intensity 20/1100.0 21100
Припинення лущення 10/50,0 15/71,4 128ж12 187523Stop peeling 10/50.0 15/71.4 128ж12 187523
Таблиця 7Table 7
Кількість хворих зі ІЛ-1, пкг/мл ФНО-а, пкг/мл тТОар-18, пкг/мл ІЛ-10, пкг/мл зміною імунологічних до після до після до після до після показників, людей |лікування | лікування | лікування | лікування | лікування | лікування | лікування | лікуванняThe number of patients with IL-1, pkg/ml TNF-a, pkg/ml tTOar-18, pkg/ml IL-10, pkg/ml changes in immunological before after before after before after after after after indicators, people | treatment | treatment | treatment | treatment | treatment | treatment | treatment | treatment
Те контрольна група | 9,444,5 | 6,404 |76,5ж2,77 | 55,14-3,47 | 5687-4473 | 23842441 |241,3235,8І312,5268,6 19 дослідна група (препарат, що 821,1 | 420,2 |88,555,27| 322-217 ІА50153217215011687263,148,4494, 270,8 заявляєтьсяThe control group 9,444.5 | 6.404 |76.5x2.77 | 55.14-3.47 | 5687-4473 | 23842441 |241,3235,8I312,5268,6 19 experimental group (a drug that 821,1 | 420,2 |88,555,27| 322-217 ИА50153217215011687263,148,4494, 270,8
Примітка: "Різниця достовірна (Р-0,05)Note: "The difference is significant (P-0.05)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002043605A UA68455C2 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Pharmaceutical formulation for parenteral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002043605A UA68455C2 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Pharmaceutical formulation for parenteral administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68455C2 true UA68455C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=34514872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002043605A UA68455C2 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Pharmaceutical formulation for parenteral administration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA68455C2 (en) |
-
2002
- 2002-04-29 UA UA2002043605A patent/UA68455C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3689071T2 (en) | IMMUNE TREATMENT. | |
| AU637355B2 (en) | Parenteral formulation of 1-isobutyl-1H-imidazo (4,5-c) quinolin-4-amine | |
| CN101370783B (en) | Salts of 1-alkylamino-1-desoxypolyols with 9-oxoacridine-10-acetic acid, medicinal preparations on base, use, preventive measures and treatment thereof | |
| JPH06506212A (en) | Use of riboflavin for the treatment of HIV viral diseases, herpes, retinitis pigmentosa and malaria | |
| US11253471B2 (en) | Rectal mucosal administration preparation of Pulsatilla chinensis saponin B4 and preparation method therefor | |
| Calnan | Urticarial reactions | |
| UA68455C2 (en) | Pharmaceutical formulation for parenteral administration | |
| RU2182004C1 (en) | Medicinal preparation for parenteral usage | |
| Taylor et al. | Chronic porphyria | |
| RU2294209C1 (en) | Immunomodulating preparation | |
| RU2199309C1 (en) | Medicinal agent "nobrassit" with sedative and anxiolytic effect | |
| RU2238730C1 (en) | Medicinal preparation | |
| Doe et al. | Jejunal pH and folic acid. | |
| DE2625220A1 (en) | MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING 1,3-DITHIA COMPOUNDS | |
| EA014879B1 (en) | Pharmaceutical composition as an injection solution exhibiting a cerebral vasodilatation and nootropic activity and method for preparing thereof | |
| Grinker | The proper use of phenobarbital in the treatment of the epilepsies | |
| RU2821657C1 (en) | Method for simulating moderate form of hyperhomocysteinemia in rats | |
| RU2623072C2 (en) | Method for producing digoxin preparation | |
| CN104147003A (en) | Medicine composition of compound amino acid injection 17AA-I and application thereof | |
| US20240325303A1 (en) | Ketorolac liquid composition, preparation method therefor, and application thereof | |
| RU2362554C2 (en) | Regenerating resolvent and ways of treatment by means of this agent | |
| Yunusova et al. | Quantitative analysis of combined analgetic tablets | |
| CN106943384B (en) | Application of stilbene derivative with nitric oxide donor | |
| Luck et al. | Non-utilization of intravenously administered acetyl-dl-tryptophane | |
| RU2254853C1 (en) | Prednisolon-base injection solution |