UA64697C2

UA64697C2 - Platelet aggregation inhibitors

Info

Publication number: UA64697C2
Application number: UA98020699A
Authority: UA
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1995-07-11
Filing date: 1996-04-07
Publication date: 2004-03-15
Also published as: GB9514074D0; ZA965905B

Description

Цей винахід стосується нових сполук, способу їх одержання, їх використання та фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними для терапії, і зокрема, для запобігання агрегації тромбоцитів.

Ряд взаємопов'язаних процесів призводить до агрегації тромбоцитів. Яким би не був початковий стимул, кінцевим загальним результатом є перехресне зшивання тромбоцитів шляхом зв'язування фібриногену із зв'язувальним сайтом мембрани - глікопротеїном ПІр/Па сРІБ/ЛІНа). Високу антитромбоцитну ефективність антитіл або антагоністів СРІБ/ЛНПа можна пояснити їх впливом на кінцевий загальний результат. Однак, ця ефективність також може пояснити проблеми кровотечі, які спостерігалися при використанні агента цього класу.

Тромбін може здійснювати агрегацію тромбоцитів значною мірою незалежно від інших процесів, але істотні кількості тромбіну навряд чи повинні бути присутніми без попередньої активації тромбоцитів іншими механізмами. Інгібітори тромбіну, такі як гірудин, є високоефективними антитромботичними засобами, але знов-таки можуть призводити до надлишкової кровотечі, оскільки вони діють як антитромбоцити, так само як і антикоагулянти. (Іпмезіїдасог5 ТІМІ 9а (1994), Сігсшайоп 90, рр. 1624-1630; Тне Сіоба! Ове ої бігагедієв

Ореп Оссіцдей Согопагу Апегієв (5050) Па Іпуезіїдаюгв (50570) Сігсшайоп 90, рр. 1631-1637; Меипацв, єї а!. (1994) Сігсшайоп 90, рр. 1638-1642).

Аспірин, який, як відомо, справляє сприятливий вплив на агрегацію тромбоцитів (дивись, наприклад,

Апіїріатеїйеї Тгіаййвів" СоПарогайноп (1994), Вг. Меа. 9). 308, рр. 81-106; Апіїріайеїеї Тпаїївів" СоПарогайоп (1994),

ВІ. Мей. 9. 308, рр. 159-168), не впливає на агрегацію, створювану іншими джерелами АДФ, такими як пошкоджені клітини або АДФ, що виділяється в умовах турбулентного потоку крові. Кардинальна роль АДФ підтверджується тим фактом, що інші засоби, такі як адреналін та 5-гідрокситриптамін (5-НТ, серотонін), здійснюють агрегацію лише у присутності АДФ.

У цьому винаході виходили з того, що антагоніст дії АДФ на його рецептор мембрани тромбоцита, Рот- пуриноцептор, буде забезпечувати більш ефективний антитромботичний засіб, ніж аспірін, але за менш сильної дії на кровотечу, ніж у антагоністів рецептора фібриногену.

В опатенті США 4 543 255 розкрито карбоциклічні аналоги 2-аміно-6-заміщених-пурин-2'- дезоксирибофуранозидів та 2-аміно-6-заміщених-8-азапурин-2'і--дезоксирибофуранозидів. Сполуки, що їх описано в цьому патенті, показано, як такі, що справляють інгібуючий вплив проти вірусу герпеса.

В патенті МО 90/06671 розкрито використання карбоциклічних аналогів різних нуклеозидів для лікування захворювань, викликаних вірусом Гепатиту В.

Завданням, що лежить в основі цього винаходу, є пошук нових сполук, що мають покращену антагоністичну активність щодо Реот-рецептора та значні переваги порівняно з відомими антитромбоцитними засобами, такі як покращена ефективність, зменшені побічні ефекти, відсутність токсичності та краща селективність до Рот-рецептора.

Назване вище завдання вирішено шляхом одержання нових сполук, які є 5,7-дизаміщеними 1,2,3- триазоло!|4,5-4|-піримідин-3-іл похідними, що їх описано далі.

Нові сполуки цього винаходу описано загалбною формулою (І) х

А ер ві М му 3 в () (я! но он у якій

В являє собою О або СН;

Х являє собою МРЕ'В2, 58! та Сі-С7-алкіл;

М являє собою 5, МВ!В2 та Сі-С7-алкіл;

В! та 22 кожен незалежно являє собою Н або С1-С7-алкіл, необов'язково заміщений на або у алкільному ланцюзі одним чи кількома атомами 0, 5, М або галогену;

ВЗ та Р" - обидва представляють Н або РЗ та РЕ" разом утворюють зв'язок;

А являє собою СООН, С(ІОМН(СНгЬСООН, СОМ (СНгзСООнНІг, СІООМНОН(СООН)СНг)СООН або 5- тетразоліл, де р, 4 та г кожен незалежно дорівнює 1, 2 або 3;

Термін "алкіл" включає прямий розгалужений та циклічний алкільні ланцюги, а також насичений та ненасичений алкільні ланцюги.

Замісники 0, 5 та М можуть бути замісниками на або в алкільному ланцюзі, що означає С1-С7-алкіл, в якому один метилен в ланцюзі може бути замінено О, 5 або МН, та в якому алкільний ланцюг може бути заміщено однією чи кількома групами ОН, 5Н, МН» або галогеном.

Галоген включає хлор та фтор.

До обсягу винаходу входять також фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), а також пролікі, такі як ефіри та аміди сполук.

Також до обсягу винаходу входять сполуки формули (І) в таутомерній, енантіомерній та діастереомерній формах.

Більш прийнятними сполуками винаходу є сполуки формули (І), в якій

Х являє собою МЕ 'В2;

М являє собою 58;

А являє собою СІОУМНСН(СООНХСНгІСООН; і в якій ВЕ", В2 та г визначено вище.

Особливо прийнятними сполуками винаходу є сполуки формули (І), в якій

Х являє собою МЕН, де В! являє собою водень та Б? визначено вище;

М являє собою 5, де Б! являє собою Сі-Св-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома галогенами; та

А являє собою СІОУМНСН(СООН)ІСНСООН.

Найбільш прийнятними сполуками винаходу є (Е)-М-(/1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3- триазоло!|4,5-4|-піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-р-ЮО-рибо-гепт-5-енофурануроноїл)-І -аспарагінова кислота; 1 А-То028,Зр,4001-Іч-І3-І4-(7-«"Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої(4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|пропаноїл)-І -аспарагінова кислота;

ГТ А-То(Є),2р,30,4091-М-(3-І4-(7-«(гексиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-йпіримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил)-2-пропеноіл|-І -аспарагінова кислота; та

ПТ А-То(Е),28,30,401-М-(3-І4-І5-(3,3,3-трифторпропил)тіо|-7-(2-(метилтіо)-етиламіно|-ЗН-1,2,3- триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл/-2,3-дигідроксициклопентил/-2-пропаноіл/-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль.

Нові сполуки цього винаходу є корисними для терапії, зокрема, для запобігання агрегації тромбоцитів.

Сполуки цього винаходу, отже, є корисними як антитромботичні засоби і, отже, корисні для лікування або профілактики нестійкої стенокардії, пластичної операції на коронарних судинах та інфаркту міокарда.

Сполуки цього винаходу також є корисними для лікування або профілактики первинних артеріальних тромботичних ускладнень атеросклерозу, таких як тромботичний удар, захворювання периферійних судин, інфаркт міокарда (тобто, без тромболізу).

Подальшими показаннями, коли корисними є сполуки винаходу, є лікування або профілактика артеріальних тромботичних ускладнень, спричинених втручанням в атеросклеротичні захворювання, таким як пластична операція на судинах, ендартеректомія, введення стенту, хірургія трансплантата коронарних та інших судин.

Подальшими показаннями, коли корисними є сполуки винаходу, є лікування або профілактика тромботичних ускладнень при хірургічному або механічному пошкодженнях таких як врятування тканини після травми внаслідок хірургічного втручання або аварії, пластична хірургія, включаючи шматки шкіри, та "відновна" хірургія, така як відновлення грудей.

Сполуки винаходу також корисні для запобігання механічно спричиненій активації тромбоцитів іп мімо, такій як штучний кровообіг (відвертання мікротромбоемболії), відвертання механічно викликаної активації тромбоцитів іп міго, такої як використання сполук для консервації продуктів крові, наприклад, концентратів тромбоцитів, запобігання закупорці шунта, такій як гемодіаліз та плазмаферез, тромбоз, вторинний відносно пошкодження/запалення судин, такий як васкуліт, артеріїт, гломерулонефріт та відторгнення органу-трансплантата.

Подальшими показаннями для використання сполук винаходу, є компонент дифузної тромботичної/тромбоцитної витрати, такий як дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, тромботична пурпура, гемолітичний уреміїчний синдром, тромботичні ускладення, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, антифосфоліпідний синдром, тромбоцитопенія, викликана гепарином, та прееклампсія/еклампсія.

Подальшими показаннями для використання сполуки винаходу, є лікування або профілактика тромбозу вен, такого як тромбопілефлебіт, венооклюзивні захворювання, гематологічні стани, такі як тромбоцитемія та поліцитемія і мігрень.

В особливо прийнятному варіанті цього винаходу сполуки використовують для лікування нестійкої стенокардії, пластичної операції на коронарних судинах та для лікування інфаркту міокарда.

В іншому особливо прийнятному варіанті винаходу сполуки цього винаходу є корисними як додаткова терапія при запобіганні коронарному артеріальному тромбозу під час лікування нестійкої стенокардії, при пластичній операції на коронарних судинах та гострому інфаркті міокарда, тобто, перитромболізі. Можна використовувати засоби, що як правило застосовуються як додаткова терапія при лікуванні тромботичних захворювань, наприклад, гепарин та/або аспірин, причому названо лише деякі з них.

Сполуки цього винаходу можна одержати у такі способи.

А) () Вихідний матеріал, 4,5-діаміно-2,6-димеркаптопіримідин, алкілують з подальшим діазотуванням, отримуючи сполуку формули (ІЇ)

ЗВ! й ча

М я КО

Щи ай що М В у якій Е! визначають як в формулі (І). (ї) Продукт формули (Ії) стадії (ї) реагує з сполукою формули (ПІ)

Ра,

У з (І) т зо ОР, у якій Рг являє собою захисну групу; та І. являє собою групу, що відходить; в інертному розчиннику та в присутності основи. Розчинники, що можуть використовуватись, включають

ДМФ, а основи, що можуть використовуватись, включають амід натрію. Реакцію проводять при температурах від -20 до 50"С. Більш прийнятно, реакцію проводять при температурі довкілля, розчинником є ацетонітрил та основа являє собою гідрид натрію. Підхожа захисна група включає ацильну групу, таку як бензоїл, а підхожа група, що відходить, включає галоген, такий як бром.

Реагент формули (ІІ), який використовується на цій стадії одержують шляхом галогенування відповідно захищеної рибози.

Таким чином, групу Х-МЕ'ВЗ, у якій В! та 2 визначено в формулі (І) вище, може бути введено реакцією з сполукою формули НМРЕ'В2, у якій В' та 22 визначено в формулі (І) вище, в інертному розчиннику при температурі від О до 150"С. Більш прийнятним розчинником є 1,4-діоксан та температура 1007С.

Захисні групи Ро може бути вилучено шляхом обробки нуклеофілом, наприклад, алкоксидом в спиртовому розчиннику, більш прийнятно метоксидом натрію в метанолі при 607С.

Продукт, отриманий на цій стадії, являє собою сполуку формули (ІМ) ре у - о ще, (м но он у якій Х являє собою МЕ'В2; У являє собою 5; і де ВЕ! та Р? визначено в формулі (І) вище, (її) Продукт формули (ІМ) стадії (ії) реагує з відповідною карбонільною сполукою або ортоефіром в інертному розчиннику та в присутності як кислотного каталізатора неорганічної або органічної кислоти при температурі між -15 та 10072 з одержанням сполуки формули (М) х - М

М рий не ще І у якій Х являє собою МВ'В2; М являє собою 58; В являє собою 0, та Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно Р/Р разом утворюють кільце.

Більш прийнятно Рі/Рі являє собою етоксиметиліден, що вводиться з використанням триетилортоформіату в 1, 4-діоксані при 50"С та в присутності трихлороцтової кислоти.

В) () 4,6-дигідрокси-2-меркаптопіримідин алкілують, потім нітрують, таким чином два спирти перетворюють на групи, що відходять, одержуючи сполуки формули (МІ)

НК фришн

М М «в у якій Е! визначено в формулі (І); та М являє собою групу, що відходить.

Прикладами груп, що відходять, які можуть використовуватись, є галогени.

Сполука формули (МІ) реагує з відповідним чином захищеним 5,6-дигідрокси-2-азабіцикло|2,2,1|гептан-

З-оном, більш прийнятно (Заз-(2асх,4р,7р,7ар|-тетрагідро-2,2-диметил-4,7-метано-1,3-діоксоло|4,5-с|піри- дин-6б(ЗанН)-оном, в присутності основи, такої як бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах 10-1007С з одержанням сполуки формули (МІЇ)

Обами зьм ще іФ; ря " М Є

І (У) в.о ов, у якій М являє собою 58; В! визначено в формулі (І); М являє собою групу, що відходить; та Рі являє собою захисну групу.

Більш прийнятно Рі/Рі разом утворюють кільце, таке як ізопропиліден, та більш прийнятно група, що відходить, є хлором.

Більш прийнятно, основою є гідрид натрію, розчинником - ДМФ та реакцію проводять при температурі довкілля. (ї) Нітрогрупу та лактам в продукті формули (МІЇ) стадії () відновлюють з подальшою циклізацією, одержуючи триазол.

Способи відновлення нітрогрупи, що їх можна зазначити, включають гідрування з використанням як каталізаторів перехідних металів, таких як паладій на вугіллі в атмосфері водню при тиску 1-5атм в підхожому розчиннику, наприклад, етанолі. Більш прийнятно використовують залізо в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурах між 20 та 150"С, найбільш прийнятно при температурі 10076.

Способи відновлення, що їх можна назвати, включають використання комплексних гідридів металів, таких як літійалюмінійгідрид в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах від 0 до

100"С. Більш прийнятно використовують натрійборогідрид в метанолі при температурі 0-30".

Діаміноспирт, отриманий таким чином, циклізують реакцією діазотування, використовуючи нітрити металів або алкілнітрити в підхожому розчиннику, наприклад, використовують нітрит натрію в розбавленій водній НСІ при температурі від -20 до 1007С. Більш прийнятно використовують ізоамілнітрит в ацетонітрилі при 8076.

Групу ХАМЕВ'В: вводять реакцією з сполукою формули НМВ'В: в інертному розчиннику при температурі від 0 до 150"С, одержуючи сполуку формули (М), у якій Х являє собою МЕ 'В2; М являє собою 5; В! та 2 визначено в формулі (І); В являє собою СнНе; та Рі є захисною групою.

Більш прийнятно як розчинник використовують 1,4-діоксан та реакцію проводять при температурі 100"С. Більш прийнятно Р/Р» разом утворюють кільце, причому найбільш більш прийнятно Р/Р» являє собою ізопропиліден. с) () Продукт стадій А) та В), тобто, сполуку формули (М), отриману в стадії А) та В), відповідно, окиснюють та піддають реакції олефінування, одержуючи сполуку формули (МІ!) кові ; а

Х лив ав , В а3

В -и мив во Ов, у якій В являє собою О або Сн», Х, У та Рі визначено в формулі (М) на стадіях А) та В), відповідно; А являє собою СООВ", у якій В"! являє собою нижчий (ар)алкіл; та РЗ і В" разом утворюють зв'язок.

Способи окиснення, що можна назвати, включають реакцію Сверна (мет) та використання реагенту

Десс Мартіна (Оез55 Мапіп) у відповідних розчинниках при температурі між -78 та 120"С. Більш прийнятно використовують окиснення Пфітцнера-Мофатта (Рійгпег-Моїаю в ДМСО як розчиннику при температурі довкілля, а захисні групи Р/Р; разом утворюють кільце, найбільш прийнятним є випадок, коли Р/Р» являє собою ізопропиліден. Способи олефінування, що їх можна згадати, включають реакцію Петерсона (Регегзоп) та реакцію Хорнера-Емонса (Ногпег-Еттопв5). Більш прийнятно використовують реакцію Витига з ілідом фосфору, таким як (карбоксиметилен) трифенілфосфоран, особливо прийнятним є (трет- бутоксикарбонілметилен)утрифенілфосфоран. (ї) 2" вилучають деетерифікацією, використовуючи кислотні або лужні умови гідрогенолізу та, нарешті, вилучають захист, одержуючи сполуку формули (І), у якій Х являє собою МВ'В2; М являє собою 58"; В являє собою О або СнНе, В' та Р? визначено в формулі (І); З та Р" разом утворюють зв'язок; та А являє собою СООН.

Групи ЕВ", що їх можна згадати, включають метил, етил, ізопропил, трет-бутил та бензил. Групи В!!! може бути вилучено гідролізом в кислотних або основних умовах. Основний гідроліз може бути проведено з використанням гідроксидів металів або гідроксидів четвертинного амонію, таких як гідроксид натрію в розчиннику, такому як водний етанол, при температурі між 10 та 100"7С. Більш прийнятно, гідроксид літію в водному тетрагідрофурані при температурі довкілля. Кислотний гідроліз може бути проведено з використанням неорганічної кислоти, такої як НСІ, або сильної органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота в підхожому розчиннику, наприклад, в водному 1,4-діоксані. Бензильні групи може бути усунуто гідрогенолізом з використанням як каталізаторів перехідних металів, наприклад, паладію на вугіллі, в атмосфері водню при тиску 1-5атм в підхожому розчиннику, такому як оцтова кислота. Більш прийнятно В!!! являє собою трет-бутил та гідроліз проводять з використанням трифтороцтової кислоти в дихлорметані.

Захисні групи в випадку ацила та бензилу може бути усунуто як описано для В! вище, силільні захисні групи може бути усунуто з використанням, наприклад, фториду іону. Нижчі алкільні групи може бути усунуто з використанням, наприклад, триброміду бора. Метиліден та етоксиметиліден може бути усунуто з використанням, наприклад, неорганічної або органічної кислоти. Всі ці способи може бути проведено при температурі між -80 та 1502С. Більш прийнятно БВ"! являє собою трет-бутил та Рі/Рі являє собою ізопропиліден, причому обидві групи вилучають водночас, використовуючи трифтороцтову кислоту в дихлорметане при температурі довкілля. р)

Сполуку формули (І), в якій Х являє собою 5В!, МА'В2 або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5В!, МВВ, Сі-

С-алкіл; Е! та 22 визначені в формулі (І); В являє собою О або СН», ВЗ та ЕЕ" представляють водень або разом утворюють зв'язок; 5 А являє собою СООН; вводять в реакцію з сполукою структури

МнНг(СНгаРСООВв", МНІ((СНгяСООВ г або МНЕСН(СООВ")(СНг) СО, де р, 4 і г дорівнюють 1, 2 чи З та

В! являє собою нижчий (ар)алкіл; з використанням методів, що застосовуються в пептидному синтезі, наприклад, використовуючи агент сполучення. Агенти сполучення, що можуть використовуватись, включають 1,1-карбонілдімідазол та М- етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін.

На цій стадії одержують сполуку формули (І), у якій Х являє собою 5Е", МВА'В? або С1-С7-алкіл; У являє собою 5, МВ'В2 або Сі-С7-алкіл; В являє собою О або СН»е; ВЗ та Р" представляють водень або разом утворюють зв'язок; ота А являє собою С(ОМН(СНгьСООВ", 0 С(ОМ(СНгіСООВ р 0 або

С(ОМНСН(СООВА)(СНг) СО", в яких р, д та г дорівнюють 71, 2 або З та КЕ"! являє собою нижчий (ар)алкіл;

Групи ВЕ", що можуть використовуватись, включають метил, етил, ізопропил, трет-бутил та бензил.

Реакцію сполучення проводять в підхожому розчиннику при температурі між -15 та 120"С. Більш прийнятно використовують дициклогексилкарбодімід або гексафторфосфат бромтриспіролідинофосфонію в М,М- диметилформамиде (ДМФ) при температурі між 0"С та кімнатною температурою.

(ї) Продукт формули (І) стадії (і) деетерифікують, одержуючи сполуку формули (І), у якій

В являє собою О або СН»; Х являє собою МЕ'В2, 5В! або С1-С7-алкіл; М являє собою МЕ'В2, 5В! або

Сі-С-алкіл; В! та 22 кожний незалежно являє собою Н або Сі-С7-алкіл, необов'язково заміщений на або в алкільному ланцюзі одним чи кількома О, 5, М або галогеном; РЕЗ та Р" обидва представляють водень або

ВАЗ та В' утворюють зв'язок; і А являє собою С(ОМН(СНаРСООнН, С(ОМ(СНгСООНнІ; або

С(ОМНСН(СООН)СНг) СОН, де р, 4 та г дорівнюють 1,2 або 3.

Групи В" можуть бути усунені гідролізом в кислотних або основних умовах. Основний гідроліз може бути проведено з використанням гідроксидів металів або гідроксидів четвертинного амонію, таких як гідроксид натрію в розчиннику, такому як водний етанол, при температурі між 10 та 1007С. Більш прийнятно гідроксид літію в водному тетрагідрофурані при температурі довкілля. Кислотний гідроліз може бути проведено з використанням неорганічної кислоти, такої як НСІ, або сильної органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота, в підхожому розчиннику, наприклад, в водному 1,4-діокеані. Бензильні групи може бути усунуто гідрогенолізом з використанням як каталізаторів перехідних металів, наприклад, паладію на вугіллі, в атмосфері водню при тиску 1-5атм в підхожому розчиннику, такому як оцтова кислота. Більш прийнятно В!!! являє собою трет-бутил та гідроліз з використанням трифтороцтової кислоти в дихлорметані.

Е)

Продукт, отриманий в стадії С (ії) відновлюють, одержуючи сполуку формули (І), де В, Х, М, В! та В? визначені на стадії С (її) вище; А являє собою СООН; та РЕЗ і Е" обидва представляють водень.

Способи відновлення, що можуть використовуватись, включають гідрогеноліз з використанням як каталізаторів перехідних металів, наприклад, паладію на вугіллі, в атмосфері водню в підхожому розчиннику, такому як оцтова кислота, при тиску 1-5атм. Більш прийнятно використовують ді-імід, отриманий з підхожого попередника, такого як 2,4,6-триїізопропилбензолсульфонілгідразид, при температурі між 60 та 1007С в розчиннику тетрагідрофурані (ТГФ).

Е) () Відповідно захищений 5-аміно-1-(8-Ю-рибо-фуранозил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, більш прийнятно 5-аміно-1-(2,3-0-(1- метилетиліден)-8-Ю-рибо-фуранозилі|-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, обробляють основою, з подальшою обробкою складним ефіром формули В'ЄСОРБ?, де ВЕ! визначено в формулі (І) та Е? являє собою нижчий алкіл. Потім проводять захист і одержують сполуку формули (ІХ)

І) "о

МИ і ме ша, ЕК, де У являє собою Сх-Су-алкіл; Рі являє собою захисну групу та більш прийнятно Рі/Рі разом утворюють кільце; Ро являє собою захисну групу; та М являє собою ОН.

Захисні групи Р», що можуть використовуватись, включають нижчий алкіл або ацил. Більш прийнятно Ро являє собою ацетил, що вводять обробкою ацетилхлоридом та триетиламіном в підхожому розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі довкілля. Найбільш прийнятно Р/Р: являє собою ізопропиліден та Ро являє собою ацетил. (ї) Сполуку формули (ІХ), де М являє собою ОН, галогенують та вводять групу Х-МВ'В? вводять обробкою сполукою формули МЕ'В? в інертному розчиннику при температурі від 0 до 15020. Потім вилучають захисну групу Ро та одержують сполуку формули М, в якій Х являє собою МЕ'В?, В'и в визначено в формулі (І); Х являє собою Сі1-С7-алкіл; В являє собою 0; та Рі являє собою захисну групу та більш прийнятно Р/Р: разом утворюють кільце. Найбільш прийнятно Р/Р: представляє ізопропиліден.

Галогенуючі реагенти, що можуть використовуватись, включають галогеніди Р (ІІ) або Р (М) або 5 (Ії) або 5 (ІМ), такі як трихлорид фосфору, при температурі від 0 до 1507С. Реакцію можна проводити в галогенуючому реагенті що використовується як розчинник або в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Більш прийнятно тіонілхлорид в ДМФф/хлороформі при кип'ятінні з зворотним холодильником.

Більш прийнятним розчинником, що використовуються для введення групи Х-МВ'ВЗ2 є 1,4-діоксан при температурі 100"С. Захисну групу Рг може бути усунено за тих самих умов. Альтернативно її може бути усунено з використанням кислотного або основного гідролізу.

Більш прийнятно застосовують аміак в метанолі при температурі довкілля. (її) Продукт формули (М) стадії (ії) вводять в ті самі реакції, що описано в стадії Сі) та (і), одержуючи сполуку формули (І), у якій Х являє собою МВВ; В! та 2 визначені в формулі (І); В являє собою 0; У являє собою Сі-С7-алкіл; А являє собою СООН; та ВЗ та Р" разом утворюють зв'язок. в) () Підхожу захисну групу Рз вводять в захищений 5-аміно-1-(2д-О-рибо-фуранозил)-1,2,3-триазол-4- карбоксамід, більш прийнятно 5-аміно-1-(2,3-0-(1-метилетиліден)-8-Ю-рибо-фуранозилі-1,2,3-триазол-4- карбоксамід. Отриманий напівпродукт обробляють основою, більш прийнятно гідридом натрію, з подалешою обробкою реагентом формули и р ех де І. являє собою групу, що відходить, більш прийнятно імідазоліл, одержуючи сполуку формули (Х) о) ше

М

М ман ще, со

Ро ОР, у якій Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно коли Рі/Рі разом утворюють кільце; та Рз являє собою захисну групу, більш прийнятно силільну групу. Найбільш прийнятним є випадок, коли Рі/Рі являє собою ізопропиліден та Рз являє собою трет-бутилдиметилсиліл. (ї) Продукт формули (Х) стадії () обробляли основою, такаю як бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі між -20 та 502С, з наступною обробкою алкілувальним реагентом В'С, де б являє собою групу, що відходить, таку як галоген, і де В! визначений в формулі (1).

Більш прийнятно як основу використовують гідрид натрію в ДМФ при температурі довкілля, та С являє собою йод.

Потім Рз вилучають з сполуки, наведеної вище, та заміщають на нову захисну групу Р». Більш прийнятно Р» являє собою ацил.

Більш прийнятно Рз являє собою силільну групу, що її вилучають обробкою фторидіоном та заміщають на ацил. Найбільш прийнятно Рз являє собою трет-бутилдиметилсиліл, який вилучають реакцією з фторидом тетра-н-бутиламмонію в ТГФ, з подальшим введенням захисної групи Ро реакцією з ацетилхлоридом в дихлорметані при температурі довкілля.

В кінці проводять галогенування та одержують сполуки формули (ІХ), у якій М являє собою групу, що відходить, наприклад, галоген та більш прийнятно, хлор; Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно

Ру/Рі разом утворюють кільце; та Ро являє собою захисну групу, більш прийнятно ацетил; і М являє собою

ЗВ.

Галогенувальні реагенти, що можуть використовуватись, включають галогеніди Р (Ії) або Р (М) або 5 (І) або 5 (ІМ), такі як трихлорид фосфору, при температурах від 0 до 150"С. Реакцію можна проводити в галогенувальному реагенті, що використовується як розчинника або в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Більш прийнятно використовують тіонілхлорид в ДМФф/хлороформі при кип'ятінні з зворотним холодильником. (ії) Продукт стадії (ії) вводили в реакцію з нуклеофільним алкілом, наприклад, реагентом Гриньяра, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі між -20 та 15070. Більш прийнятно нуклеофільним алкілом є сполука алкілолова, яка використовується в присутності Ра (Ії) каталізатора. Потім захисну групу

Рг вилучали та одержували сполуку формули (М), у якій Х являє собою С1-С7-алкіл; М являє собою 5; В! визначений в формулі (І); В являє собою 0; та Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно Р/Р: разом утворюють кільце, яке найбільш прийнятно є ізопропиліденом.

Захисну групу Р» може бути вилучено кислотним або основним гідролізом. Більш прийнятно Ро являє собою ацетил, який вилучають реакцією з аміаком в метанолі при температурі довкілля.

Н) () Сполука формули (І), у якій

Х являє собою МЕ!'В2, У являє собою 5; В! та В2 визначені в формулі (І); В являє собою 0; ВЗ та В" обидва представляють водень; та А являє собою С(ІО)МНОН(СООВ )(СНг) Сов", в якому г дорівнює 1, 2 або З та В"! визначено вище; обробляли окислювачем, таким як монопероксифталат магнію, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі між -20 та 1009С, з наступною обробкою сполукою формули НМЕ'В: в інертному розчиннику при температурі від 0 до 1502С, одержуючи сполуку формули (І), у якій Х являє собою МЕМ; У являє собою МЕМ; В являє собою 0; З та В" обидва представляють водень; та А являє собою

С(ОМНСН(СООВ)(СНг)СООВ", в якому г дорівнює 1, 2 або З та Е!! визначено на стадії 0) вище.

Більш прийнятно як окислювач використовують М-хлорпероксибензойну кислоту в розчиннику етанолі при температурі довкілля, та заміщення проводять в 1,4-діоксані при 1007С.

І)

Сполуку формули (І), у якій Х являє собою 5Е!; М являє собою 5Е!, В являє собою 0, В7 та Р8 обидва представляють водень; А являє собою СООН; може бути отримано реакцією сполуки формули (Ії), у якій В' визначено в формулі (І), з сполукою формули (ХІ) 0 о - ше ов г у якій К!? являє собою нижчий (ар)алкіл та Ра являє собою захисну групу, таку як ацетил.

Реакцію може бути проведено нагріванням сполук разом в присутності кислоти, такої як трихлороцтова кислота, при пониженому тиску та температурі між 50 та 1752С. Більш прийнятно В? являє собою етил, Р. являє собою ацетил та реакцію проводять при 140"С в присутності п-толуолсульфокислоти в вакуумі водоструминного насосу.

Захисні групи та групу В"? потім може бути усунуто гідролізом в кислотних або основних умовах з отриманням сполуки формули (І), у якій Х являє собою 58; М представляє 58; В' визначено в формулі (1);

В являє собою 0; ЕЗ та Р" обидва представляють водень; А являє собою СООН;

Прикладами реагентів та умов, що можуть використовуватись для гідролізу є алкоксиди металів в спирті при температурі між 0 та 100"С, або, альтернативно, може бути використана трифтороцтова кислота в дихлорметані. Більш прийнятно використовують НВ/?-етил та Р.-ацетил та гідроксид літію в водному тетрагідрофурані при температурі довкілля.

Сполуку формули (ХІ), що є одним з вихідних матеріалів в цій реакційній стадії, спочатку одержують з етилового ефіру (Е)-метил-5,6-дидезокси-2,3-0-(1-метилетиліден)-8-ЮО-рибо-гепт-5-енофуранозидуронової кислоти гідролізом водною кислотою, наприклад, водною оцтовой кислотою, та реакцією з ацдцилувальним реагентом, таким як ацетилхлорид, в присутності основи, наприклад, піридину, та підхожого розчинника, наприклад, метиленхлориду, з подальшим відновленням, наприклад, гідруванням з використанням як каталізаторів перехідних металів, таких як паладій на вугіллі, в атмосфері водню в підхожому розчи ннику, наприклад, етанолі при тиску між 1 та Затм.

У)

Сполуки формули (І), у якій

Х являє собою МЕ'В2, У являє собою 5Е"; В! та В? визначено в формулі (І); В являє собою О або СН»;

ВЗ та 27 обидва представляють водень; та А являє собою 5-тетразоліл; одержували таким чином.

Продукт стадії А (іїї) або продукт стадії В (ії), наприклад, сполуку формули (М), у якій В являє собою ОО або Сн» та Х та М визначені в формулі (М) вище і Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно Рі/Рі разом утворюють кільце, окиснювали з наступною реакцією олефінування та з подальшим відновленням.

Способи окиснення, що можуть використовуватись, включають реакцію Сверна (БЗуегп) та використання реагенту Десс Мартіна (Оез5 Магіп) у відповідних розчинниках при температурах між -78 та 120"С. Більш прийнятно використовують окислення Пфітцнера-Мофатта (Ріїпег-Моїташ! в ДМСО як розчиннику при температурі довкілля, використовуючи сполуку формули (М), в якій Р/Р» являє собою ізопропиліден. Способи олефінування, що можуть використовуватись, включають реакцію Петерсона (Регег5оп) та реакцію Хорнера-Еммонса (Ногпег-Еттоп5). Більш прийнятна реакція Віттига з ілідом фосфору-(трифенілфосфораниліден) ацетонітрилом. Способи відновлення, що можуть використовуватись, включають гідрування з використанням як каталізаторів перехідних металів, таких як платина, в атмосфері водню, в підхожому розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті, при температурах між 0 та 10070. Більш прийнятним є використання паладію на вугіллі при тиску 4атм в етанолі при температурі навколишнього середовища.

Продукт, отриманий у такий спосіб, являє собою сполуку формули (ХІЇ) ма'я? в

Мо м . то БА (ХІ)

В.О ов, у якій В являє собою О або СН»; Рі являє собою захисну групу, більш прийнятно Рі/Рі разом утворюють кільце та найбільш прийнятно Р/Рі являє собою ізопропиліден; і РЕ! та Р? визначені в формулі (1).

Ця сполука формули (ХП) реагує з азидом, таким як азид натрію, в інертному розчиннику, наприклад,

ДМФ, при температурі між 0 та 175"С. Ізопропиліден є більш прийнятною захисною групою. Більш прийнятно використовують трибутилоловоазид в толуолі при температурі 11070.

Захисні групи потім вилучають шляхом обробки неорганічною або органічною кислотою в інертному розчиннику при температурі між 0 та 100"С. Більш прийнятно використовують трифтороцтову кислоту в дихлорметані при температурі довкілля.

Таким чином одержують продукт формули (І), у якій Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 58"; В' та 2 визначені в формулі (І), В являє собою О або СН»е: ВЗ та В" представляють обидва водень; та А являє собою 5-тетразоліл.

К)

Сполуку формули (І), у якій

Х являє собою 5, МВВ: або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5, МА'В2 або Сі-С7-алкіл; В' та в2 визначені в формулі (І); В являє собою СНе або О; ВЗ та В" разом утворюють зв'язок; та А являє собою

СООВ", у якій В"! визначений в формулі (І) вище; відновлюють, одержуючи сполуку формули (МІ), у якій ЕЗ та ЕЕ" представляють водень; Х, М, В, А, В!! та Рі визначено вище.

Способи відновлення, що можуть використовуватись, включають гідрування з використанням як каталізаторів перехідних металів, наприклад, паладію на вугіллі в атмосфері водню в підхожому розчиннику, такому як оцтова кислота, при тиску 1-5атм. Більш прийнятно використовують діїмід, отриманий з підхожого попередника, такого як 2,4,6-триїзопропилбензолсульфонілгідразид, при температурі між 60 та 100"С в розчиннику тетрагідрофурані. (ї) Продукт стадії (і) вводять в ту саму реакцію, що її описано для стадії Ю (ї), одержуючи сполуку формули (І), у якій

Х представляє 5Е!, МВ!В2 або Сі-С7-алкіл; М представляє 5", МАВ? або Сі-С7-алкіл; Б! та В? визначені в формулі (І), В являє собою СН?» або О; та А являє собою СООН.

Сполуки формули (І), а також їх солі та проліки, такі як ефіри або аміди, можуть бути виділені з реакційних сумішей звичайними методами.

Солі сполуки формули (І) можуть бути отримані реакцією вільної кислоти чи її солі або вільної основи чи її солі або похідного з одним чи кількома еквівалентами відповідної основи або кислоти. Реакцію може бути проведено в розчиннику або середовищі, в якому сіль не є розчинною, або в розчиннику, в якому сіль є розчинною, наприклад, воді, етанолі, тетрагідрофурані або діетиловому ефірі, які можна усунути в вакуумі або сушкой виморожуванням. Реакція також може бути обмінним процесом або її може бути проведено на іонообмінній смолі. Більш прийнятні нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, хоча можуть бути корисні та інші солі, наприклад, для виділення або очистки продукту.

Фармацевтично прийнятні ефіри сполук формули І можуть бути отримані звичайними методами, наприклад, етерификацією та переетерификацією.

Фармацевтично прийнятні ефіри сполук формули 1 можуть бути отримані звичайними методами, наприклад, реакцією ефіру відповідної кислоти з аміаком або відповідним аміном.

Винахід далі описано більш докладно з допомогою прикладів, які не повинні тлучмачитись, як такі, що обмежують обсяг винаходу. Температуру подано в Прикладах в градусах Цельсія, якщо спеціально не вказане. Скорочення: МС-масс-спектрометрія, Е1-ЕУ (електронний удар), АРС1-ФІ (фото-іонізація), Е5І-Пі (поверхнева іонізація), РАВ-БША (бомбардування швидкими атомами).

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

Натрієва сіль (А-(То(Е), 28, ЗД, 4001-3-І4--7-«(бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5- а|піримідин-3-іл|-2,3-дигідроксициклопентил|-2-пропенової кислоти

А) 2-(Пропилтіо)-4,6(1Н,5Н)-піримідиндіон

Пропиліодид (13бмл) додавали до суспензії 4,6-дигідрокси-2-меркаптопіримідину (200г) в воді (8О0Омл), що містить гідроксид натрію (55,6г). Реакційну суміш перемішували протягом 2 тижнів, потім концентрували до половини обсягу, додавали 2М хлористоводневу кислоту та продукт виділяли фільтруванням (167г).

МС (ЕУ): 186 (Мк, 10095). р) 6-Гідрокси-5-нітро-2-(пропилтіо)-4,6 (1Н)-піримідинон

Продукт стадії а) (70г) поволі додавали до охолодженої льодом димлячої азотної кислоти (323мл).

Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім виливали на лід та продукт виділяли фільтруванням (65Гг).

МС (ЕУ): 231 (Мк, 41 (10095).

С) 4,6-Дихлор-6-нітро-2-(пропилтіо)піримідин

М,М-диетиланілін (150мл) додавали краплями до суспензії продукту стадії Б) (134г), яку перемішували, в фосфорилхлориді (500мл) та отриманий розчин нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 1 години. Охолоджену реакційну суміш виливали на лід, потім екстрагували диетиловим ефіром (Зх5ООмл). Об'єднані екстракти сушили та концентрували. Хроматографія (510», ізогексан: діетиловий ефір 19: 1 як елюент) давала цільову сполуку, зазначену в заголовку (128Гг).

МС (ЕУ): 271, 269, 267 (М), 41 (100965). а) ІЗа5-(Зає, 4р, 7р, 7ао)|-5-|б-хлор-5-нітро-2-(пропилтіо) піримідин-4-іл| тетрагідро-2, 2-диметил-4, 7- метано-1, З-діоксоло (4,5-с| піридин-б (Зан)-он

Гідрид натрію (6095, 4,00г) додавали порціями до ІЗа5-(Зає, 4р, 7р, 7асу| тетрагідро-2, 2-диметил-4, 7- метано-1, З-діоксоло (|4,5-с| піридин-б (Зан)-ону (18,3г) в ТГФ (500мл). При перемішувані протягом 1 години розчин додавали краплями до продукту стадії с) (54,0г) в ТГФ (500мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, потім концентрували та очищали хроматографією (5іО», дихлорметан: ізогексан 3: 2 як елюент), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (79,2г).

МС (ФІ): 417, 415 (ХАН), 415 (10095). є) ІЗа5-(Зає, 4р, 7р. 7ао)|-5-(5-Аміно-б-хлор-2-(пропилтіо) піримідин-4-іл| тетрагідро-2, 2-диметил-4, 7- метано-1, З-діоксоло-І|4,5-с| піридин-6б (зан)-он

Відновлений порошок заліза (50г) додавали до розчину продукту стадії а) (50,0г) в ледяной оцтовій кислоті (1,вл) та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні з зворотним холодильником протягом 15 хвилин.

Охолоджену реакційну суміш концентрували та залишок екстрагували ефіром (2л), потім промивали розчином бікарбонату натрію (2х1л) Органічну фазу сушили та концентрували, одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (42,6г).

МС (ФІ): 387, 385 (МАН), 385 (10095).

У ІЗаВ-(Зас, 4о., бо, басо|-6-(5-аміно-6-хлор-2-(пропилтіо) піримідин-4-іламіно)| тетрагідро-2, 2-диметил- 4Н-циклопента-1, Здіоксол-4-метанол.

Боргідрид натрію (8,37г) додавали до охолодженого льодом розчину продукту стадії є) (42,6г) в метанолі (1,3л). Після перемішування протягом 1 години розчин виливали в воду (2л) та екстрагували диетиловим ефіром (2х1л). Об'єднані екстракти сушили та концентрували. Очистка (5іО2, дихлорметан: етилацетат 1: 1 як елюент) давала сполуки, зазначену в заголовку (36,1г).

МС (ФІ): 419, 417 (МаНя), 417 (10095).33Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл| тетрагідро-2, 2-диметил- 4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-метанол

Ізоамілнітрит (24, 9мл) додавали до розчину продукту стадії Е) (36,0г) в ацетонітриле (8Омл) та розчин нагрівали протягом 1 години при 70"С. Охолоджену реакційну суміш концентрували та очищали (5105, дихлорметан: етилацетат 4: 1 як елюєнт), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (33,6Гг).

МС (ЕУ): 401, 399 (МаН.к), 43 (10095).

ІзаВ-(Зає, 40, бо, басд|-6-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4 піримідин-З-іл тетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-метанол

Продукт стадії 9) (16,75г) та бутиламін (ЗОмл) в 1,4-діоксані (500мл) нагрівали при кип'ятінні з зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали (5105, дихлорметан: етилацетат 4: 1 як елюєнт), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (17,8Гг).

МС (ФІ): 437 (МАН, 100965).

У ІЗаВ-(Зає, 4а(Е), бо, бао)|-3-(6-(7-«Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3З-ілі тетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-іл|-г--пропенова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Перемішуваемий розчин продукту стадії п) (0,5г), піридину (0,093мл) та трифтороцтової кислоти (0,04д8мл) в ДМСО (25мл) обробляли 1,3-дициклогексилкарбодіїмідом (0,72г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали трет-бутоксикарбонілметилентрифенілфосфоран (0,69г) та реакцію перемішували ще протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, розбавляли етилацетатом (100мл) та додавали щавелеву кислоту (0,51г). Через ЗОохвил суміш фільтрували та фільтрат промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (100мл), сушили та концентрували. Хроматографія (5іО», гексан: етилацетат 5: 1 як елюент) давала сполуки, зазначені в заголовку (0,55Гг).

МС (БША): 533 (МаеНк, 10090).

І) ПпА-Ло(є), 2р, ЗВ, 40д1-3-(4--7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенова кислота, натрієва сіль

Розчин продукту стадії о) (0,9г) в 5095 водній трифтороцтовой кислоті (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували та продукт перекристаллизовивали з етилацетата (ЗОмл). Вільну кислоту розчиняли в суміші метанол: вода (2: 3, ЗОмл) та пропускали через іонообмінну смолу Юоуех 50х100 (натрієва форма), елююючи водою. Ліофілізация дає сіль цільової сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,43Гг).

ЯМР 5Н (д6-ДМСО): 6,59 (1Н, дд), 5,89 (1Н, д), 4,94 (1Н, м), 4,45 (1Н, т), 4,12 (1Н, т), 3,45 (2Н, м), 2,83 (ЗН, м), 2,47 (ІН, м), 2,00 (1Н, м), 1,5 (4Н, м), 1,20 (2Н, м), 0,82 (ЗН, т), 0,71 (ЗН, т).

Гідрохлорид ди-трет-бутилового ефіру І-аспарагінової кислоти (0,46г) та триетиламін (0,2З3мл) додавали до розчину сполуки Прикладу 1 (0,6г) в ДМФ (25мл). Додавали 1-гідроксибензотриазол (0,22г) та розчин охолоджували на ледяной бані перед доданням 1,3-дициклогексилкарбодіїміда (0,34г). Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхвил при 0"С, потім при кімнатній температурі протягом З днів. Після вилучення розчинника хроматографія (5іОг2, хлороформ: метанол 40: 1 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку (0,63Гг).

МС (БША): 664 (МаеН я), 57 (100905).

Б) ПА-То(Є), 2р, Зр, 40)1-3-І4-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-ілІ|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропеноіл)-І -аспарагінова кислота, динатрієва сіль

Розчин продукту стадії а) (0,60г) в дихлорметані (ЗОмл), що містить трифтороцтову кислоту (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин концентрували та залишок очищали (ВЕРХ, колонка Мома-РакисС18, 0,195 водний ацетат амонію: метанол від 50: 50 до 0: 100 за 15хвил як елюєнт) давав сіль, зазначену в заголовку, як безбарвної твердої речовини (0,19Г).

ЯМР 5Н (й6-ДМСО): 6,74 (1Н, дд), 6,12 (ІН, д), 5,07 (1Н, м), 4,38 (1Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,95 (2Н, м), 3,12 (2Н, т), 2,85 (ІН, м), 2,49 (1Н, м), 2,30-2,45 (2Н, м), 2,0 (ІН, м), 1,75 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,47 (2Н, м), 1,0 (ЗН, т), 0,98 (ЗН, т).

Приклад З

Розчин продукту Прикладу 1 Пп) (0,6г), який перемішують, піридину (0,112мл) та трифтороцтової кислоти (0,05д8мл) в ДМСО (25мл) обробляли 1,3-дициклогексилкарбодіїмідом (0,87г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали карбоетоксиметилентрифенілфосфоран (0,90г) та реакцію перемішували ще протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, розбавляли етилацетатом (100мл) та додавали щавелеву кислоту (0,51 г). Через ЗОхвил суміш фільтрували та фільтрат промивали насиченим розчином бікарбоната натрію (100мл), сушили та концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані (Хомлутрифтороцтовой кислоті (50мл) та перемішували протягом ночі. Розчинник вилучали та залишок очищали хроматографією (5102, дихлорметан: етилацетат 1: 1 як елюєнт), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (0,36Гг).

МС (БША): 465 (МаАНк, 10090).

Б) 0115-10, 28, ЗД, 40)1-4--7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентанпропанова кислота, етиловий ефір 2,4,6-Трипізопропилбензолсульфоногідразид (0,50г) додавали до розчину продукту стадії а) (0,35г) в сухому ТГФ (175мл) та отриманий розчин нагрівали протягом З годин при 70"С. Охолоджену реакційну суміш очищали хроматографією (5іО», дихлорметан: етилацетат 1: 1 як елюєнт), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (0,16Гг).

МС (ЕУ): 466 (М)), 43 (10095) с) (15-75, 28, ЗВ, 40д|-4-(7-«"Бутиламиіо)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентанпропанова кислота, натрієва сіль

Моногідрат гідроксиду літію (14мг) додавали до розчину продукту стадії р) (0,16г) в ТГФ (10мл)/вода (1Омл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім розчинник вилучали в вакуумі. Очистка (ВЕРХ, колонка Мома-РакисС18, 0,195 водний ацетат амонію: метанол від 50: 50 до 0: 100 за 15хвил як елюент) давала кислоту, яку розчиняли в метанолі (2мл) та додавали 1Н розчин гідроксиду натрію (0,28мл). Розчин концентрували та одержували сіль, зазначену в заголовку (0,13Гг).

МС (ПІ): 439 (М-Ма--Н.-, 10095).

ЯМР 5 Н (020): 5,07 (1Н, м), 4,65 (1Н, Т), 4,08 (1Н, т), 3,49 (2Н, т), 3,05 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,36 (2Н, м), 2,17 (ІН, м), 2,00 (1Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,00 (ЗН, т), 0,97 (ЗН, т).

Приклад 4

ПА-То(Е),. 28, ЗВ, 40д|-3-(4-(7-(Бутиламіно)-5-(пентилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3-

дигідроксициклопентил|-2-пропенова кислота, натрієва сіль а) 2-(Фенілтіо)-4,6 (1Н, 5Н)-піримідиндіон

До розчину 4,6-дигідрокси-2-меркаптопіримідину (14,4г) в 2Н розчині гідроксиду натрію: (100мл) додавали пентиліодид (15,бмл) в етанолі (25мл) та отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Етанол вилучали при пониженому тиску, додавали М,М-диметил-формамід (дОмл) та пентиліодид (1,6бмл) та реакційну суміш перемішували ще протягом 16 годин. Розчин підкислювали доданням 2Н розчину НСІ та водний шар декантували. Смолу, що залишалася, розчиняли в метанолі та упарювали досуха, потім проводили азеотропну перегонку з толуолом (х2). Тверду речовину розтирали з ефіром, фільтрували, сушили та одержували сполуку, зазначену в заголовку у вигляді білої твердої речовини (11,9Гг).

МС (ЕУ): 214 (М, 144 (10090). р) 6-Гідрокси-5-нітро-2-(фенілтіо)-4 (1Н)-піримідинон

Отримано за методикою Прикладу 1 Б) з використанням продукту стадії а).

МС (ЕУ): 259 (Мк, 43 (10095). с) 4,6-Дихлор-5-нітро-2-(фенілтіо) піримідин

Отримано за методикою Прикладу 1 с) з використанням продукту стадії Б).

МС (БША): 295, 297, 299 (МН): 41 (10095). а) ІЗа5-(Зас, 48, 78, 7ао)д|-5-(6-Хлор-5-нітро-2-(пентилтіо)піримідин-4-іл|гетрагідро-2, 2-диметил-4, 7- метано-1, З-діоксоло-|4, 5-с| піридин-б (Зан)-он

Одержано за методикою Прикладу 1 4) з використанням продукту стадії с).

МС (БША): 445, 443 (МАН к), 443 (10095). є) ІЗаз-(Заю, 4р, 7р, 7ао)|-5-(5-Аміно-б-хлор-2-(пентилтіо) піримідин-4-іл|Ігетрагідро-2, 2-диметил-4, 7- метано-1, З-діоксоло-|4,5-с| піридин-б (зан)-он

Одержано за методикою Прикладу 1с) з використанням продукту стадії а).

МС (ЕУ): 414, 412 (Мк), 412 (10095).

У ІЗаВ-(Заю, 4р, бр, басод|-6-(5-Аміно-б-хлор-2-(пентилтіо)піримідин-4-іламіно|гетрагідро-2, 2-диметил- 4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-метанол.

Одержано за методикою Прикладу 11) з використанням продукту стадії є).

МС (ЕЇ): 418, 416 (М), 327 (10095). 9) ІЗаВ-(Засє, 4р, бр, бас |-6-(7-Хлор-5-(пентилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|тетрагідро-2, 2- диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-метанол

Одержано за методикою Прикладу 19) з використанням продукту стадії 0.

МС (ФІ): 430, 428 (МАН .к), 338 (10096). п) ІзаВ-(Зає, 40, бо, бао)|-6-(7-«Бутиламіно)-5-(пентилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-6|піримідин-3- іл|Ітетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-метанол

Одержано за методикою Прикладу 1П) з використанням продукту стадії 9).

МС (БША): 465 (МаеНк, 10090). 8) ІЗанв-(Зає, 40, бо, бао)|-3-(6-(7-«Бутиламіно)-5-(пентилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої(4,5-4|піримідин-З-іл тетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-іл|-2-пропенова кислота, 1,1-диметил етиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 15) з використанням продукту стадії п).

МС (БША): 561 (МАН кю), 505 (100965).

Отримано за методикою Прикладу 1 )) з використанням продукту стадії ї).

ИС (БША): 487 (МаіМачН.), 465 (10095).

ЯМР 5 Н (й6-ДМСО): 9,00 (1Н, т), 6,43 (1Н, дд), 5,70 (1Н, д), 4,97 (1Н, кв), 4,32 (1Н, т), 3,87 (1Н, т), 3,50- 3,47 (2Н, хХ), 3,12-3,04 (2Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,38-2,34 (1Н, м), 1,93-1,89 (1Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,37- 1,30 (6Н, м), 0,91 (ЗН, т), 0,87 (ЗН, т).

Приклад 5

Названі діла сполуки одержували за методикою Прикладу 4:

МС (БША): 437 (МН, 10095).

МС (БША): 533 (МаН кю), 477 (10090). с) ПА-То(є), 28, ЗД, 404-3-(4-(7-(Етиламіно)-5-(пентилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенова кислота, натрієва сіль

МС (БША): 459 (М-МахнНя), 437 (10090).

ЯМР 5 Н (й6-ДМСО): 8,99 (1Н, т), 6,55 (1Н, дд), 5,76 (1Н, д), 4,98 (1Н, кв), 4,32 (1Н, т), 3,90 (1Н, т), 3,81- 3,50 (2Н, м), 3,16-3,08 (2Н, м), 2,74-2,70 (1Н, м), 2,46-2,37 (1Н, м), 1,98 -1,89 (1Н, м), 1,71-1,67 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,37-1,24 (АН, м), 1,19 (ЗН, т), 0,86 (ЗН, т).

Приклад 6

І15-о, 2в, Зр, 40)|-4-(7-(Бутиламіно)-5-(пентилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентапропанова кислота, натрієва сіль

Отримана за методикою Прикладу ЗБ) з використанням продукту Прикладу 4.

МС (ФІ): 467 (МаАН.ю), 295 (100905).

ЯМР 5Н (й6-ДМСО): 8,95 (1Н, т), 4,93-4, 86 (1Н, м), 4,32 (1Н, т), 3,88 (1Н, т), 3,49-3,45 (2Н, м), 3,07-3,05 (2Н, м), 2,74-2,70 (1Н, м), 2,28-2,08 (1Н, м), 2,01-1,92 (ЗН, м), 1,74-1,55 (7Н, м), 1,37-1,33 (6Н, м), 0,90 (ЗН, т),

0,86 (ЗН, т).

Приклад 7 (15-(1о., 2в, Зр, 40)1-4-(7--«Етиламіно)-5-(пентилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло(4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентанпропанова кислота, натрієва сіль

Одержано за методикою Прикладу ЗБ) з використанням продукту Прикладу 5.

МС (БША): 461 (Ма-МахН.), 154 (100905).

ЯМР 5Н (й6-ДМСО): 8,96 (1Н, т), 4,91 (1Н, кв), 4,33 (Тн, т), 3,75 (1Н, т), 3,51 (2Н, м), 3,08-3,06 (2Н, м), 2,30-2,24 (1Н, м), 2, 06-1, 93 (ЗН, м), 1, 75-1, 55 (5Н, м), 1, 37-1, 09 (АН, м), 1,15 (ЗН, т), 0,87 (ЗН, т).

Одержано за методикою Прикладу 1ї) з використанням продукту прикладу ій) та (трифенілфосфоранілілен)ацетонітрила.

МС (ЕУ): 457 (Мк, 414 (10090).

БЮ) ІзаВ-(Зас, 4с, бо, бао))-3-(6-(7-«Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-ілІ|-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-іл|-2-пропанонітрил

Продукт стадії а) (0,75г) в етанолі (ЗООмл), що містить 1095 паладій на вугіллі (0,37г), перемішували 48 годин при 4атм водню. Каталізатор вилучали фільтруванням та фільтрат концентрували, одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (0,34г).

МС (БША): 460 (МаАНк, 10090). с) ІЗав-(Заєх, 40, бо, бас)|-М-бутил-5-(пропилтіо)-3-(6-(2-(1Н-тетразол-5-іл)-етил|тетрагідро-2, -2- диметил-4Н-циклопента-1, З-діоксол-4-іл|-3ІН-1,2,3-триазоло 4,5-4Ігримідин-7-амін

Продукт стадії Б) (0,40г) та трибутилоловоазид (0,70г) в толуолі нагрівали при кип'ятінні з зворотним холодильником протягом 48 годин, потім концентрували. Очистка хроматографією (5102, дихлорметан: метанол 95: 5 як елюент) давала сполуку, указану в заголовку (0,19Гг).

МС (БША): 503 (МаеНк, 10090). 9) ПА-ое, 2, ЗР, 508)1-3-(7-"Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл1|-5-І(2-(1 Н- тетразол-5-іл)етил)-1,2-циклопентандіол

Одержано за методикою Прикладу 1) з використанням продукту стадії с).

МС (БША): 463 (МАН, 100965).

ЯМР 5Н (д6-ДМСО): 8, 64 (1Н, т), 5,11 (1Н, м), 4,96 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,38 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,07 (2Н, м), 2, 97 (2Н, м), 2, 41 (1Н, м), 2, 00 (2Н, м), 1, 80 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 0,97 (ЗН, м), 0,91 (ЗН, т).

Приклад 9

А) (1К-( То, 28, ЗД, 4001-3-І4-(7-(«Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентил! -2-пропаноіл|-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

М,М-дикзоприпилетиламін етил амін (0,35мл) додавали до розчину гідрохлорида ди-трет-бутилового ефіру І-аспарагінової кислоти (0,28г), гексафторфосфат бромтрис (піролідино) фосфония (0,44г) та продукту Прикладу З (0,44г) в ДМФ (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, потім концентрували. Хроматографія (5іО», етилацетат як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку (0,49Г).

МС (ФІ): 666 (МАН, 100965).

Отримана за методикою прикладу 20) з використанням продукту стадії а).

ЯМР 5 Н (дое-ДМСО): 9,03 (1Н. 1Нб), 7,79 (1Н, д), 4,92 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,19 (1Н, т), 3,75 (2Н, м), 3,49 (2Н, т), 3,08 (2Н, м), 2,43 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,18 (ЗН, м), 1,91 (1Н, м), 1,73 (ЗН, м), 1,58 (2Н, м), 1,34 (2Н, м), 1,0 (ЗН, т), 0,98 (ЗН, т).

Боргідрид натрію (1,16 г)удодавали до охолодженого льодом розчину продукту стадії Те) (5,90г) в метанолі (200мл). Після перемішування протягом 1 години розчин концентрували та залишок очищали хроматографією (5102, діетиловий ефір як елюент). Отриманий напівпродукт розчиняли в ацетонітрилі (З300мл) та додавали ізоамілнітрит (2,9мл). Реакційну суміш перемішували З30 хвилин при 60"С, концентрували та залишок розчиняли в 1,4-діоксані (ЗОО0мл). Додавали гексил-амін (20мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, залишок очищали (5102, диетиловий ефір як елюент) та одержували сполуку, зазначену в заголовку (4,69Гг).

МС (ФІ): 465 (МАН, 100965).

Б) Г1А-( То (Є), 2р, Зр, 40)1-3-І4-17-(Гексиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідрокси-циклопентил|-2-пропенова кислота

Отримана за методикою прикладу 15) та наступної методики із застосуванням продукту стадії а).

ЯМР ОН (020): 9,03 (1Н, т), 6,96 (1Н, дд), 5,89 (1Н, д), 5,31 (1Н, с), 5,10 (1Н, с), 5,00 (1Н, м), 4,29 (1Н, т), 4,02 (1Н, т), 3,49 (2Н, м), 3,01 (2Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,29 (6Н, м), 0,98 (ЗН, т), 0,86 (ЗН, т).

с) 1 А-То(єЕ), 2р, ЗВ, 4031-М-(3-(4-(7-(Гексиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|- 2, З-дигідрокси-циклопентил)і 2-пропеноіл)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Одержано за методикою прикладу 2) з використанням продукту стадії б).

Отримана за методикою прикладу 20) з використанням продукту стадії с).

ЯМР ОН (д6-ДМСО): 7,94 (1Н, д), 7,23-7,11 (1Н, с), 6,75 (ІН, дд), 6,17 (1Н, д), 5,19 (1Н, с), 5,08 (1Н, с), 5,00 (1Н, м), 4,91 (2Н, м), 3,96 (1Н, м), 3,62 (2Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,81 (1Н, м), 2,49-2,31 (ЗН, м), 2,01 (1Н, м), 1,67 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,91 (6Н, м), 0,96 (ЗН, т), 0,85 (ЗН, т).

Приклад 11

З-іл|Ігетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-метанол

МС (ФІ): 465 (МАН, 100965). і) (Зак-(Зає, 49(Н), бо, бвао)|-3-І6-І(І7-(3,3-Диметилбутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗІН-1,2,3-триазолої4,5- 4|піримідин-3-іл|Ігетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-!, З-діоксол-4-іл|-2-пропенова кислота, 1,1- диметилетиловий ефір

МС (ФІ): 561 (МАН, 100965). і) (П1ф-Ло(є) 28, ЗВ, 40)|-3-І4--7-(3,3-диметилбутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої4,5- а|піримідин-3-іл|-2,3-дигідроксициклопентил|-2-пропенова кислота

ЯМР 5Н (д6-ДМСО): 8,59 (1Н, т), 6,84 (1Н, дд), 5,84 (1Н, д), 5,03-4,96 (1Н, м), 3,98 (1Н, м), 3,52 (2Н, м), 3,07 (2Н, и), 2,81 (1Н, м), 2,43 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,55 (2Н, м), 0,99 (ЗН, т), 0,95 (9Н, с).

Б) ПА-(То(Е), 28, ЗД, 40)1-3-І4-(7-(2-метоксиетиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-

МС (БША): 439 (МАН, 100965).

Приклад 12

А) 18-10, 28, ЗР, 400|-4-(7-(Гексиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої4,5-4|піримідин-З3-іл|-2,3- дигідроксициклопентанпропанова кислота

Отримана за методикою прикладу Зб) з використанням продукту стадії 106б).

МС (ФІ): 467 (МАН, 100965). в) ГА То, 2р, ЗД, 40д1-М-І3-(4-(7-(Гексиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-пропаноіїл)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Отримана за методикою прикладу 9 а) з використанням продукту стадії а).

МС (ФІ): 694 (МАН, 100965).

С) Пп Ак-(То, 28, Зр, 40)1-6-І3-І4-(7-(Гексиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл1-2,3- дигідроксициклопентил|-пропаноіл|)-І -аспарагінова кислота

Отримана за методикою прикладу 20) з використанням продукту стадії Б).

ЯМР 5Н (а6-ДМСО): 8,90 (1Н, 1 Не), 7,61 (1Н, д), 4,97 (1Н, м), 4,36 (1Н, т), 4,21 (1Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,47 (2Н, м), 3,07 (2Н, т), 2,51 (2Н, и), 2,28 (1Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 1, 62 (ЗН, м), 1,59 (ЗН, м), 1,33 (6Н, м), 1,00 (ЗН, т), 0,88 (ЗН, т).

Одержано за методикою прикладу 14).

МС (ФІ, негативна іонізація): 239 (М-Н.ю), 143 (10090). р) 2-((3,3,3-трифторпропил)/тіо|-6-гідрокси-5-нітро-4 (1Н)-піримідинон.

Одержано за методикою прикладу 16б) з використанням продукту стадії а).

МС (ФИ, негативна іонізація): 284 (М-Ню, 10090). с) 4,6-Дихлор-2-І|(3,3,3-трифторпропил)тіо|-5-нітропіримідин

Одержано за методикою прикладу 1с) з використанням продукту стадії б).

ЯМР Н (СОСІз): 3,30 (2Н, м), 2,60 (2Н, м). а) ІЗа5-(Зає, 48, 70, 7ао)|-5-(б-Хлор-5-нітро-2-(3,3,3-трифторпропил)/тіо|-піримідин-4-іл тетрагідро-2, 2- диметил-4, 7-метано-1,3-діоксоло І4,5-с|Іпіримідин-6б (Зан)-он

ЯМР 5 Н (СОСІ»в): 4,77 (1Н, с), 4,73 (1Н, д), 4,56 (1Н, д), 3,33 (2Н, м), 3,05 (1Н, с), 2,58 (2Н, м), 2,33 (1Н,

д), 2,20 (1Н, т), 1,53 (ЗН, с), 1,36 (ЗН, с). е) ІЗа5 (Зас, 40, 7, 7ао)д|-5-(5-аміно-б-хлор-2-(3,3,3-трифторпропил/)тіо|-піримідин-4-іліІтетрагідро-2, 2- диметил-4, 7-метано-1,3-діоксоло І4,5-с|Іпіримідин-6б (Зан)-он

Одержано за методикою прикладу 1є) з використанням продукту стадії 4).

МС (ФІ): 439 (МАН, 100965). 7 Ван-(Заєх, 40, бо, /басд|-6-(5-аміно-6б-хлор-2-І((3,3,3-трифторпропил)-тіо|-4-піримідиниліаміно тетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-метанол

Одержано за методикою прикладу 17) з використанням продукту стадії є).

МС (ФІ): 443 (МАН, 100965). 9) ІЗан-(Зає, 40, бо, бах|-6-(5-(3,3,3-трифторпропил)тіо|-7-(2-(метилтіо)етиламіно|-З3Н-1,2,3-триазоло

І4,5-4|Іпіримідин-3-іл|-тетрагідро-2, 2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-метанол

Одержано за методикою прикладу 1) з використанням продукту стадії Я).

МС (ФІ): 509 (МН, 100965).

Одержано за методикою прикладу 1 ії) з використанням продукту стадії 9).

Отримана за методикою прикладу 1)) з використанням продукту стадії Пп).

МС (ФІ): 509 (МАН, 100965).

Одержано за методикою прикладу За) з використанням продукту стадії і).

МС (ФІ): 736 (Ма-Н.ю), 624 (10095).

Отримана за методикою прикладу 20) з використанням продукту стадії |).

ЯМР 5 Н (а6-ДМСО): 7,90 (1Н, д), 6,76-6,68 (1Н, дд), 6,15 (1Н, д), 4, 99 (1Н, м), 4, 30 (2Н, м), 3, 71 (2Н, т), 3,30 (2Н, м), 2,74 (5Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,11 (ЗН, с), 1,98 (1Н, м).

Приклад 14 (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|-тримідин-З3-іл|-1,5,6-тридезокси-р-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота а) 2,6-біс (пропилтіо)-4,5-піримідиндіамін

Пропиліодид (2,52мл) додавали до розчину, який перемішували, 4,5-діаміно-2,6-димеркаптопіримідина (2,0г) в 1Н розчині гідроксида калію (26,4мл). Після перемішування протягом 24 годин тверду речовину збирали фільтруванням та одержували сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді рожевої твердої речовини (2,2г).

МС (ЕУ): 258 (Мк, 10095).

Б) 5,7-біс(пропилтіо)-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-4| піримідин

Розчин нітриту натрію (0,6г) у воді (/мл) додавали до суспензії продукту стадії а) (2,0г), яку перемішували, в суміші оцтова кислота: вода (1: 1,90мл) при 50"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 50"С, тверду речовину збирали фільтруванням та одержували сполуку, зазначену в заголовку.

МС (ЕУ): 269 (Мк, 43 (10095). с) 5,7-біс(пропилтіо)-3-(2,3,5-три-О-бензоїл-Д-Б-рибофуранозил)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-а|піримідин

Газоподібний бромід водню барботували в охолоджений-ний льдом розчин 1-О-ацетил-2,3,5-три-О- бензоїл-ЗД-Ю-рибофуранози (2,02г) в дихлорметані (15мл) протягом 15хвил. Реакцію перемішували протягом 1 години при 0"С, потім протягом 15хвил при кімнатній температурі. Розчин концентрували, а залишок піддавали азеотропній відгонці з дихлорметаном (Зх5Омл). Гідрид натрію (6095, 0,19г) додавали до суспензії продукту стадії Б) (1,08г), яку перемішували, в ацетонітриле (29мл). Після перемішування протягом 15хвил при кімнатній температурі додавали бромсахар, що його описано вище, в ацетонітрилі (1Омл) та перемішування продовжували протягом 24 годин. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою, органічний шар сушили та концентрували. Хроматографія (5іО», дихлорметан: диетиловий ефір 39: 1 як елюент) давала суміш 5,7-біс(пропилтіо)-3-(2,3,5-три-О-бензоїл-Д-ЮО-рибофуранозил)-3Н-1,2,3-триазолої4,5- а|Іпіримідина (МС (БША): 714 (МаеНяю, 105 (10095))| та 5,7-біс (пропилтіо)-2-(2,3,5-три-О-бензоїл-р-О- рибофуранозил)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідина (МС (БША): 714 (МАН), 105 (10095)) (1,9г). Подальше елюювання давало 5,7-біс(пропилтіо)-1-(2,3,5-три-О-бензоїл-Д-ЮО-рибофуранозил)-ЗН-1,2,3-триазолої4,5- а|піримідин у вигляді безбарвної піни (0,46г). (МС (БША): 714 (МаАН.к), 105 (10095)|. а) М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-(3-Б-рибофуранозил)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-7-амін н-Бутиламін (7,37г) додавали до розчину суміші ізомерів з стадії с) (9,0г) в 1,4-діоксані (100мл) та воді (ЗОмл). Розчин нагрівали протягом 40 годин при 100"С, потім концентрували. Залишок розчиняли в 0.1М розчині метоксиду натрію в метанолі (250мл) та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З0хвил. Після охолоджування до кімнатної температури додавали оцтову кислоту до рН 7 та розчин концентрували. Хроматографія (5іОг2, хлороформ: ізопропиловий спирт 85: 15 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвної склоподібної речовини (2,0г).

МС (Електророзпилення): 399 (Ма-Ня, 10090). е). М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-(2,3-етоксиметилен-Д-О-рибофуранозил)-ЗН-1,2,3-триазоло-|4,5-4|піримідин- 7-амін

Розчин продукту стадії а) (0,40г) в 1,4-діокеані (Хмл) обробляли трихлороцтовою кислотою (0,44г) та триетилортоформіатом (0,44г). Отриманий розчин нагрівали протягом 9Охвил при 50"С. Охолоджений розчин розбавляли дихлорметаном (100мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50мл) та водою (50мл), потім сушили та концентрували. Хроматографія (5іО», гексан: етилацетат 2: 1 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,32г).

МС (БША): 455 (МАН .к), 267 (100905).

У (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|Іпіримідин-3-ил)|-1,5,6-тридезокси-8Д-О- рибогепт-5-енофураноронова кислота, етиловий ефір

Розчин продукту стадії є) (3,25г), який перемішують, піридину (0,57г) та трифтороцтової кислоти (0,41г) в ДМСО (ЗОмл) обробляли 1,3-дициклогексилкарбодіїмідом (4,42г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали карбоетоксиметилентрифенілфосфоран (3,98г) та реакцію перемішували ще протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, розбавляли етилацетатом (400мл) та додавали щавелеву кислоту (3,51г). Через ЗОхвил суміш фільтрували та фільтрат промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (200мл), сушили та концентрували. Хроматографія (5іО», гексан: етилацетат 5: 1 як елюент) давала напівпродукт, який розчиняли в 8095 оцтовой кислоті (водна) (25мл) та нагрівали протягом 2 днів при 36"С. Розчин концентрували та залишок очищали хроматографією (5іО», гексан: етилацетат 2: 1 як елюент), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,84г).

МС (БША): 467 (МаАН кю), 267 (100905). 9) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-дтидезокси-р-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота

Отримана за методикою Прикладу Зс) з використанням продукту стадії б).

ЯМР 5 Н (д6-ДМСО): 9,10 (1Н, т), 6,82 (1Н, дд), 6,15 (1Н, д), 5,89 (1Н, д), 4,76 (1Н, т), 4,60 (1Н, т), 4,39 (ТН, т), 3,50 (2Н, м), 3,08 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,34 (2Н, м), 0,98 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

МС (БША): 439 (МАН), 267 (100965).

Приклад 15 (Е)А-М-11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-р-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота а) (Е)-М-П1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло-І(4,5-4|піримідин-З3-іл|-1,5,6-тридезокси-рД-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Одержано за методикою Прикладу 2а) з використанням продукту Прикладу 14.

МС (Електророзпилення): 666 (МН, 10090).

Б) 0С0С(Е)-М-11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-1,5,6-тридезокси-В-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота

Одержано за методикою Прикладу 20) з використанням продукту стадії а).

ЯМР 6 Н (до-ДМСО): 12,57 (2Н, шоб), 9, 09 (1Н, т), 8,42 (1Н, д), 6,70 (1Н, дд), 6,13 (2Н, м), 5,78 (1Н, д), 5,60 (1Н, д), 4,71 (1Н, м), 4,56 (2Н, м), 4,40 (1Н, кв), 3,07 (2Н, м), 2,63 (2Н, м), 1,68 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 0,98 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

Приклад 16

Наведену далі сполуку одержували за методикою Прикладів 14 та 15: (Б)-М-(11-(7-Аміно-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-1,5,6-тридезокси-Д-О-рибогепт-5- енофурануроноіл)-І -аспарагіноова кислота, моноамонієва сіль а) 5-(Пропилтіо)-3-(8-В-рибофуранозил)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-7-амін

Розчин суміші ізомерів з Прикладу 14с) (12,0г) в метанолі (тлу охолоджували до 0"С та насичували газоподібним аміаком. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин, потім концентрували. Хроматографія (5102, дихлорметан: метанол 14: 1 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку у вигляді безбарвної твердої речовини (4,94Гг).

МС (Електророзпилення): 343 (МН, 10090).

Б) 5-(Пропилтіо)-3-І(2,3-О-(етоксиметилен)-Д-ЮО-рибофуранозилі|-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-7-амін

МС (Електророзпилення): 399 (МАН, 10095). с) (Е)-1-(7-аміно-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофурануронова кислота, етиловий ефір

МС (Електророзпилення): 411 (Ма-Ня, 10090). а) (Є)-1-(7-аміно-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофурануронова кислота, етиловий ефір

МС (Електророзпилення): 383 (МН, 10090).

Е) (Є)-ч-П1-(7-аміно-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої4,5-гі|-піримідин-3-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануроноїіл|)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір Мо (Електророзпилення): 610 (МН, 10095).

У (Е)-М-(11-(7-аміно-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|-піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-І -О-рибогепт-

Б-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль

ЯМР Н (а6-ДМСО): 8,53 (1Н, ше), 8,18 (1Н, шс), 6,66 (1Н, дд), 6,62 (1Н, д), 6,15 (1Н, д), 5,78 (1Н, т), 4,54 (1 Н, т), 4,39 (1Н, т), 4,25 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,53-2,25 (2Н, м), 1,68 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т).

Приклад 17 (Е)-М-11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-р-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль а) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-рД-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота, етиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу ЗБ) з використанням продукту стадії 145.

МС (Електророзпилення): 469 (МН, 10090).

Б) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-рД-О- рибогепт-6б-енофуранронова кислота

Отримана за методикою Прикладу Зс) з використанням продукту стадії а).

МС (Електророзпилення, негативна іонізація): 439 (М-Н-- 100965). с) (Е)-М-П11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло-І(4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-рД-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Одержано за методикою Прикладу 2а) з використанням продукту стадії Б).

МС (Електророзпилення): 668 (МН, 10090). а) (Е)-М-11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло-|4,5-4|піримідин-З-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль

Отримано за методикою Прикладу 2а) з використанням продукту стадії с).

ЯМР 5 Н (а6-ДМСО): 9,07 (1Н, т), 7,69 (1Н, д), 6, 04 (1Н, д), 5,50 (2Н, шо), 4,76 (1Н, т), 4,18 (2Н, м), 3,91 (ІН, м), 3,49 (2Н, кв), 3,08 (2Н, т), 2,46-2,23 (2Н, м), 2,13 (2Н, т), 1,93 (1Н, м), 1,70 (ЗН, м), 1,60 (2Н, м), 1,34 (2Н, м), 0,99 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

Приклад 18 (Е)А-М-11,5,6-тридезокси-1-(7-(гексиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-В-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль

А) 3-(5-О-бензоїл-;Д-Ю-рибофуранозил)-М-гексил-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-7-амін

Одержано за методикою Прикладу 144) з використанням н-гексиламіна.

МС (БША): 531 (МаАН кю), 295 (100905). р) 3-І5-О-бензоїл-2,3-0-(1-метилетиліден)-2-ЮО-рибофуранозил|-М-гексил-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3- триазоло|4,5-сі|піримідин-7-амін

Продукт стадії а) (4,93г) в ацетоні (120мл), що містить 2,2-диметоксипропан (11,4мл), обробляли п- толуолсульфокислотою (4,47). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, подщелачивали триетиламіном (3,25мл) та концентрували. Хроматогарфия (51іО», циклогексан: етанол 95: 5 як елюєнт) давала сполуку, зазначену в заголовку (5,03Гг).

МС (Електророзпилення): 571 (Ма-Ня, 10090). с) М-Гексил-3-І2,3-0-(1-метилетиліден)-ВД-Ю-рибофуранозил)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5- д|Іпіримідин-7-амін

Розчин продукту стадії Б) (5,02г) в 0,1М розчині метоксида натрію в метанолі (З8мл) нагрівали при кип'ятінні з зворотним холодильником З0хвил. Додавали оцтову кислоту ( мл) та реакцію концентрували.

Хроматогарфия (5102, дихлорметан: ацетонітрил 95: 5 як елюєнт) давала сполуку, зазначену в заголовку (3,6 г). МС (Електророзпилення): 467 (Ма-Н.к, 100965). а) (Е)-1,5,6-Тридезокси-1-|7-(гексиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|-піримідин-3-іл)-2,3-0- (1-метилетилиден)-Д-Ю-рибогепт-5-енофурануронова кислота, 1,1-диметил-етиловий ефір

Отримано за методикою Прикладу Ід) з використанням продукту стадії с).

МС (БША): 563 (МАН, 100965).

Е) (Є)-1,5,6-тридезокси-1-(7-«(гексиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-Д-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота

Одержано за методикою Прикладу 1)) з використанням продукту стадії а).

МС (БША): 467 (МАН .к), 295 (100905). 7УО0С(Е)-М-11,5,6-тридезокси-1-(7-(гексиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|-піримідин-З-іл|-В-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Одержано за методикою Прикладу За) з використанням продукту стадії є).

Одержано за методикою Прикладу 2Б) з використанням продукту стадії ї).

МС (БША): 582 (МАН .к), 295 (100905).

ЯМР 5 Н (д6-ДМСО): 8,74 (1Н, т.), 8,00 (1Н, м), 6,66 (1Н, дд), 6,23 (ІН, д), 6,15 (1Н, м), 4,76 (1Н, м), 4,55 (ІН, т), 4,40 (ІН, т), 4,27 (1Н, т), 3,50 (2Н, м), 3,07 (2Н, м), 2,51 (2Н, м), 1,68 (4Н, м), 1,30 (6Н, м), 0,98 (ЗН, м), 0,87 (ЗН, м).

Приклад 19 (Е)-1-(7-(М-Бутил-М-метиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|1,5,6-тридезокси-

В-О-рибогепт-5-енофурануронова кислота а) М-Бутил-М-метил-5-(пропилтіо)-3-(8-Ю-рибофуранозил)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-7-амін

Одержано за методикою Прикладу 144) з використанням М-метил-М-бутиламіна.

МС (БША): 413 (МАН), 281 (100965). р) М-Бутил-М-метил-5-(пропилтіо)-3-(2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозил|-ЗН-1,2,3- триазолої|4,5-в|Іпіримідин-7-амін

Одержано за методикою Прикладу 186) з використанням продукту стадії а).

МС (БША): 453 (МАН .к), 281 (100965). с) (Е)-1-(7-(М-Бутил-М-метиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-1,5,6- тридезокси-2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-В-рибогепт-5-енофурануронова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 11ї) з використанням продукту стадії Б).

МС (БША): 549 (МаеАН.к, 10090). а) (Е)-1-(7-(М-Бутил-М-метиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6- тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5-енофурануронова кислота

Отримано за методикою Прикладу 1)) з використанням продукту стадії с).

МС (БША): 453 (МаеАНк, 10090).

ЯМР 5 Н (а6-ДМСО): 6,51 (1Н, дд), 6,12 (1Н, д), 5,83 (1Н, д), 4,71 (1Н, т), 4,51 (1Н, т), 4,31 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,71 (ЗН, с), 3,08 (2Н, м), 1,69 (4Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,34 (2Н, м), 0,94 (6Н, м).

Приклад 20 (Е)-М-11-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-р-О-

рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота а). 3-(2,3,5-Три-О-бензоїл-;Д-Ю-рибофуранозил)-5,7-біс(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин та 2- (2,3,5-три-О-бензоїл-Д-Ю-рибофуранозил)-5,7-біс(метилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолі4,5-4|Іпіримідин

Отримані за методикою Прикладу 14с) з використанням 5,7-біс (метилтіо)-1Н-триазолої4,5-4|-пірімідин (одержано за методикою, описаною -.А. Мопідотегу, А.Т. Зпопапсу, б. Агпей, М.Н. Зпаппоп, У. Мед. Спет., 1977, 20, 401). Хроматографія (5іО», дихлорметан: етилацетат 99: 1 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку (13,3Гг).

МС (Електророзпилення): 467 (МАН, 10095). р) М-Бутил-3-І2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозил|-5-(метилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5- 4|піримідин-7-амін н-Бутиламін (13,5мл) додавали до розчину суміші ізомерів з стадії а) (22,5г) в суміші діоксан (17 мл)/вода (25мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім концентрували.

Залишок розчиняли в 0,1М розчині метоксиду натрію в метанолі (500мл) та нагрівали при кип'ятінні з зворотним холодильником ЗОхвил. Після охолодження до кімнатної температури розчин концентрували та залишок розчиняли в ДМФ (8Омл). Додавали п-толуолсульфокислоту (5,91г) та 2,2-диметоксипропан (50мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин концентрували та залишок розподіляли між етилацетатом (500мл) та насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл), органічну фазу сушили та концентрували. Хроматографія (51О», гексан: етилацетат 7: З як елюєнт) давала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (3,67).

МС (Електророзпилення): 411 (МаеН, 100905) с) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(метилтіо)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)-8-ЮО-рибогепт-5-енофурануронова кислота, етиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу лі) з використанням продукту стадії б) та карбетоксиметилентрифенілфосфорану.

МС (БША): 479 (МаеН.к, 10090). а) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота, етиловий ефір

Продукт стадії с) (1,4г) розчиняли в 2М розчину НСІ в метанолі (75мл) та реакційну суміш перемішували протягом 15хвил при кімнатній температурі, потім концентрували. Залишок розчиняли в етилацетате (З300мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (З3х100мл), сушили та концентрували.

Хроматографія (5іОг, дихлорметан: метанол 97: З як елюєнт) давала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,10Гг).

МС (БША): 439 (МАН .к), 239 (100905). є) (Е)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота

МС (БША): 411 (МаеН кю), 154 (100965).

У (Є)-Ч-(4-(7-(Бутиламшо)-5-(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота, біс (1,1-диметилетиловий) ефір

Одержано за методикою Прикладу 2а) з використанням продукту стадії є).

МС (БША): 638 (М.--Н.-»), 239 (10095). 9) (Є)-м-П1-(7-(Бутиламіно)-5-(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло-І4,5-4|гримідин-3З-ілІ-1,5,6-тридезокси-0-О- рибогепт-5-енофурануроноіл|)-І -аспарагінова кислота

Отримана за методикою Прикладу 25) з використанням продукту стадії б).

МС (БША): 526 (МАН), 239 (1003).

Приклад 21 (Є)-1-(5-бутил-7-(бутиламіно)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-ілІ-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофуранурова кислота а) 5-бутил-3,4-дигідро-3-(2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозилі|-7 Н-1,2,3-триазолої4,5- 4|піримідин-7-он

Натрій (4,6г) розчиняли в етанолі (200мл), потім додавали 5-аміно-1-І(2,3-0-(1-метилетиліден)-8-О- рибофуранозилі-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (отриманий як описано 0. Віаді еї. аІ., Рагтасо, 1992, 47, 525) (6,0г) та суміш нагрівали з зворотним холодильником. Додавали метилвалерат (10,5мл) та кип'ятили з зворотним холодильником протягом 17 годин. Суміш нейтралізували, використовуючи Юоулех 50х8-200 (Н'- форма), фільтрували, фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етанолі, додавали оцтову кислоту та розчин концентрували. Хроматографія (5іО», гексан: етилацетат 7: З як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного масла (3,08Гг).

МС (БША): 366 (МАН кю). р) 5-бутил-3,4-дигідро-3-(5-О-ацетил-2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозил|-7 Н-1,2,3- триазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-он

Триетиламін (0,42г) та ацетилхлорид (0,3г) додавали послідовно до охолодженого льодом розчину продукту з стадії а) (1,41г) в дихлорметані (З0мл). Суміш перемішували протягом ЗОхвил при 5"7С, потім промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили та концентрували. Хроматографія (51іО», дихлорметан: метанол 95: 5 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку (1,2).

МС (ЕУ): 408 (МАН). с) 5-Бутил-7-хлор-3-І5-О-ацетил-2,3-0-(1-метилетиліден)-Воб-Ю-рибофуранозил|-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5- 4|піримідин

Продукт стадії Б) (1,197) та ДМФ (299мг) в хлороформе нагрівали з зворотним холодильником, додавали тіонілхлорид (3,47г) та кип'ятили з зворотним холодильником протягом 45хвил. Після охолоджування на льодяній бані суміш поволі додавали до насиченого розчину бікарбонату натрію, який перемішували. Суміш екстрагували дихлорметаном (Зх200мл), об'єднані екстракти сушили, фільтрували та концентрували. Хроматографія (5іО», гексан: етилацетат 5: 1 як елюент) давала сполуку, зазначену в заголовку (1,14г).

МС (ЕУ): 427, 425 (МАН.Ю). а) М, 5-Дибутил-3-(2,3-0-(1-метилетиліден)-Й-Ю-рибофуранозил|-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-а|піримідин-7- амін

Одержано за методикою Прикладу 1!) з використанням продукту стадії с).

МС (ЕУ): 420 (Ма). є) (Е)-1-(5-Бутил-7-(бутиламіно)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)-8-Ю-рибогепт-5-енофурануронова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 11ї) з використанням продукту стадії а).

МС (БША): 517 (МАН, 10095).

У (Є)-1-І5-Бутил-7-(бутиламіно)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофурануронова кислота

Отримана за методикою Прикладу 1)) з використанням продукту стадії є).

ЯМР 5 Н (а6-ДМСО): 8,87 (1Н, т), 6,71 (1Н, дд), 6,20 (1Н, м), 5,89 (1Н, д), 4,75 (1Н, м), 4,56 (1Н, т), 4,37 (ІН, т), 3,54 (2Н, кв), 2,73 (2Н, т), 1,74 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,35 (4Нр м), 0,91 (6Н, т).

Приклад 22 (Е)-1-(7-Бутил-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофурануронова кислота

ІЙ 5-Аміно-1-І5-0-(1,1-диметилетил)диметилсиліл|-2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозилі-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамід

Розчин 5-аміно-1-І2,3-0-(1-метилетиліден)-2й-Ю-рибофуранозил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміда (отриманий як описане с. Віаді еї аї.,, Раптасо, 1992, 47, 525) (10,0г), імідазола (2,20г) та трет- бутилдиметилсилілхлориду (4,99г) в ДМФ (200мл) перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрували та залишок очищали (5іО2, дихлорметан: етилацетат 1: 1 як елюєнт), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку.

МС (ЕУ): 398 (М-СНз-), 73 (100925). р) 3,6-Дигідро-3-(5-0О-(1,1-диметилетил)диметилсиліл|-2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозилі|-5- меркапто-7Н-1,2,3-триазолі4,5-4| піримідин-7-он

Продукт стадії а) (26,0г) в ДМФ (100мл) додавали за 1 годину до суспензії гідриду натрію, яку перемішували, (6095, 2,52г) в ДМФ (200мл). Додавали 1,1-тіокарбонілдиімідазол (11,2г) та реакційну суміш кип'ятили з зворотним холодильником протягом 1 години, потім концентрували. Залишок розчиняли в воді (1л), підкислювали крижаною оцтовою кислотою та сполуку, зазначену в заголовку, виділяли фільтруванням (14, 1г).

МС (БША): 456 (МАН .к), 69 (100905). с) 3-І5-0-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|-2,3-0-(1-метилетиліден)-ВД-Ю-рибофуранозил|-3,4-дигідро-5- (пропилтіо)-7 Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-7-он

Продукт стадії Б) (19,3г) додавали до суспензії гідриду натрію (60905, 1,41г), що її перемішують, в ДМФ (200мл). Через 15хвил додавали йодпропан (3,55г), суміш перемішували протягом 1 години, потім концентрували. Залишок розподіляли між водою (іл) та дихлорметаном (Тл). Органічний шар сушили, концентрували та одержували сполуку, зазначену в заголовку (18Гг).

МС (БША): 498 (МН .к), 73 (100905). а) 3-(2,3-0-(1-Метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозилі|-3,4-дигідро-5-(пропилтіо)-7 Н-1,2,3-триазолої4,5- 4|піримідин-7-он

Фторид трибутиламонію (1М в ТГГФ, 40,бмл) додавали до розчину продукту стадії с) (20,2г), який перемішували, в ТГФ (300мл) та реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрували і залишок розподіляли між водою (1л) та етилацетатом (Тл). Органічну фазу сушили, концентрували та одержували сполуку, зазначену в заголовку (14,1г).

МС (електророзпилення): 382 (М-Н.ю, 10090). е) 3-І5-О-Ацетил-2,3-0-(1-метилетиліден)-Й-Ю-рибофуранозил|-3,4-дигідро-5-(пропилтіо)-7 Н-1,2,3- триазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-он

Одержано за методикою Прикладу 216) з використанням продукту стадії а).

МС (Електророзпилення): 443 (МН, 10090).

ІЙ 3-І5-О-Ацетил-2,3-0-(1-метилетиліден)-2-Ю-рибофуранозил|-7-хлор-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3- триазоло!|4,5-4|піримідин

Одержано за методикою Прикладу 21с) з використанням продукту стадії є).

МС (БША): 444, 446 (МАН .ю). 9). 3-І5-О-Ацетил-2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозил|-7-бутил-5-(пропилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло (4,5-4|Іпіримідин

Біс (трифенілфосфін) паладій (11) хлорид (40мг) та тетрабутилолово (0,81мл) додавали до розчину продукту стадії У (500мг) в 1-метил-2-піролідиноні (Хмл) та суміш перемішували протягом 2 годин при 100"С, потім при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш розподіляли між водою (100мл) та етилацетатом (200мл), органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (50мл), сушили та концентрували. Хроматографія (5іО»2, гексан: етилацетат 85: 15 як елюєнт) давала сполуку, зазначену в заголовку (230мгГг).

МС (БША): 466 (МАН кю).

Р) 7-Бутил-3-І(2,3-0-(1-метилетиліден)-Д-ЮО-рибофуранозил|-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої4,5- 4|піримідин

Одержано за методикою Прикладу 1ба) з використанням продукту стадії 4).

МС (БША): 424 (МАН кю).

Ї) | (ЕБ)-1-(7-Бутил-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-З-Ю-рибогепт-5- енофурануронова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 1ї) з використанням продукту стадії п).

МС (БША): 520 (МАН кю).

З 0 (Б)-1-(7-Бутил-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-Д-ЮО-рибогепт-5- енофурануронова кислота

Отримана за методикою Прикладу 1ї) з використанням продукту стадії п).

ЯМР 5 Н (а6-ДМСО): 7,00 (1Н, д), 6,52 (1Н, с), 6,01 (1Н, д), 5,30 (2Н, шс), 4,94 (1Н, с), 4,56 (1Н, т), 4,76- 4,81 (2Н, д), 3,12 (4Н, шо), 1,80 (2Н, кв), 1,70 (2Н, кв), 1,37 (2Н, кв), 0,99 (ЗН, т), 0,89 (ЗН, т).

В-О-рибогептофурануроноїл)-І -аспарагінова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

З-Хлорпероксибензойну кислоту (5095, 0,12г) в етанолі (мл) додавали за 1 годину до розчину продукту

Прикладу 17с) (0,1г) в етанолі, який перемішували. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі розчин розбавляли дихлорметаном (50мл), потім промивали водним розчином метабісульфіту натрію (ЗОмл) та водним розчином карбонату натрію (2х20мл). Органічний шар сушили, концентрували та одержували сполуку, зазначену в заголовку (9ОмгГг).

МС (БША): 700 (МаеНк), 299 (100965). р) (Є)-М-(11-(5,7-Ди(бутиламіно)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-1,5,6-тридезокси-Д-О- рибогептофурануроноїл|/-І -аспарагінова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 1П) з використанням продукту стадії а).

МС (БША): 665 (МаеНк, 10090). с) (Б)-М-(11-(5,7-Ди(бутиламіно)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-1,5,6-тридезокси-Д-О- рибогептофурануроноїл|/-І -аспарагінова кислота, моноамонієва сіль

Одержано за методикою Прикладу 20) з використанням продукту стадії Б).

МС (Електророзпилення): 553 (МН, 10090).

Приклад 24 (2)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої4,5-а|-піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-В-О- рибогепт-5-енофуранурова кислота а) М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-(2,3-0-(1-метилетиліден)-ВД-Ю-рибофуранозил|-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5- 4|піримідин-7-амін

Одержано за методикою Прикладу 186) з використанням продукту стадії 14е).

МС (БША): 443 (МАН .к), 267 (100905).

Б). (2)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)-8-Ю-рибогепт-5-енофурануронова кислота, 1,1-диметилетиловий ефір

Одержано за методикою Прикладу 1ї) з використанням продукту стадії а), причому сполуку, зазначену в заголовку, виділяли як продукт, отриманий у незначній кількості.

МС (БША): 535 (МаеНк, 10090). с) (2Д-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси-рД-О- рибогепт-5-енофурануронова кислота

Отримана за методикою Прикладу 1)) з використанням продукту стадії б).

МС (БША): 439 (МАН .к), 267 (100905).

Приклад 25

М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-(5,6-дидезокси-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-Д-Ю-рибогексофуранозил|-3Н-1,2,3- триазоло (4,5-4|піримідин-7-амін а). (Є)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)-8-ЮО-рибогепт-5-енофуранурононітрил

Одержано за методикою Прикладу 1ї) з використанням продукту стадії 24а) та (трифенілфосфонариліден) ацетонітрилу.

МС (БША): 460 (МаАНк, 10090).

Б). (Є)-1-(7-(Бутиламіно)-5-(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5.6-тридезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)-В-Ю-рибогептофуранурононітрил

Одержано за методикою Прикладу 860) з використанням продукту стадії а).

МС (ФІ): 462 (МАН, 100965). с) М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-|5,6-дидезокси-2,3-0-(1-метилетиліден)-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-Д-О- рибогексафуранозил-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-7-амін

Азидотриметилсилан (0,30г) та дибутилоловооксид (32мг) додавали до розчину продукту стадії Б) (0,60г) в толуолі (бмл) та отриманий розчин кип'ятили з зворотним холодильником протягом 72 годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник вилучали, а залишок очищали хроматографією (51О», етилацетат: ізогексан: оцтова кислота 100: 100: 1 як елюент), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку (0,26г).

МС (БША): 505 (МаН кю), 267 (100905). а) М-Бутил-5-(пропилтіо)-3-|І5,6-дидезокси-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-Д-Ю-рибогексофуранозил)-З3Н-1,2,3- триазолої|4,5-4|Іпіримідин-7-амін

Одержано за методикою Прикладу 1)) з використанням продукту стадії с).

МС (БША): 465 (МАН .к), 267 (100905).

ЯМР 5Н (д6-ДМСО): 9,08 (1Н, т), 6,08 (1Н, д), 5,65 (1Н, д), 5,35 (1Н, м), 4,76 (1Н, т), 4,30 (1Н, т), 3,98 (ІН,

М), 3,50 (2Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,92 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,63 (4Н, м), 1,34 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

Приклад 26 1,5,6-Тридезокси-1-І(5,7-біс(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло-І4,5-4|Іпіримідин-3-ил|-В-О- рибогептофурануронова кислота, натрієва сіль а) (Е)-1,2,3-три-О-ацетил-5,6-дидезокси-Д-ЮО-рибогепт-5-енофурануронова кислота, етиловий ефір

Етиловий ефір (Е)-метил-5,6-дидезокси-2,3-0-(1-метилетиліден)-8-Ю-рибогепт-5-енофуранозидуронової кислоти (одержано як описано А.). Соорег, К.О. Ззаіотоп, Теїгапейдгоп Г ейї, 1990, 31, 3813) (88,0г) нагрівали при 80"С в суміші оцтової кислоти (25бмл) та води (б4мл) протягом 16 годин при кімнатній температурі.

Упарювання давало залишок, який розчиняли в піридині (1бОмл) та обробляли оцтовим ангідридом (19, 8мл). Через 24 години реакційну суміш розбавляли етилацетатом (500мл) й промивали розбавленою

НОСІ. Сушка та випарювання давало масло, яке очищали хроматографією (5іО», ізогексан: етилацетат 5: 1 як елюент), одержуючи сполуку, зазначену в заголовку, (5,34г).

МС (БШАчкКрІ): 431, 429 (Марк), 285 (100965).

Б) 1,2, 3-Три-О-ацетил-5,6-дидезокси-З-ЮО-рибогептофурануронова кислота, етиловий ефір

МС (БШАчкКрІ): 433, 431 (Марк), 185 (10095). с). 2,3-Ди-О-ацетил-1,5,6-тридезокси-1-|5,7-біс (пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-8-О- рибогептофурануронова кислота, етиловий ефір, та 2,3-ди-О-ацетил-1,5,6-тридезокси-1-(5,7-біс(пропилтіо)-

ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|--Ю-рибогептофурануронова кислота, етиловий ефір

Продукт стадії Б) (1,00г) та продукт стадії 145) (0,78г) змішували з п-толуолсульфокислотою (12мг) та ретельно перемішували при вакуумі водоструминного насосу. Суміш занурювали в олійну баню, нагріту до 140"С. Нагрівання продовжували впродовж 1Охвил, потім колбу охолоджували та реакційну суміш обробляли хлороформом. Промивання насиченим розчином бікарбонату натрію, сушка, випаровування та хроматографія (5іОг, дихлорметан-етилацетат 15: 1 як елюєнт) давали сполуки, зазначені в заголовку (5,34г) у вигляді неподільної суміші. а) 1,5,6-тридезокси-1-І|5,7-біс(пропилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло-І4,5-4|піримідин-3-ілІ|-Д-О- рибогептофурануронова кислота, натрієва сіль

Отримана за методикою Прикладу Зс) з використанням продукту стадії с).

МС (БШАчКЬІ): 433, 431 (Мак).

Фармацевтичні композиції

Нові сполуки цього винаходу можуть вводитись парентерально, внутрішньовенно, інгаляцією або перорально. Більш прийнятним шляхом введення є внутрішньовенне вливання.

Доза введення залежить від способу введення, складності захворювання, віку та ваги хворого, а також від інших факторів, які звичайно враховує штатний лікар лікарні при визначенні індивідуальних режиму та рівня доз, найбільш прийнятних для того чи іншого пацієнта.

Прикладами фармацевтичних композиций, що можуть використовуватись, та підхожих наповнювачів, розріджувачів або носіїв є таке: для внутрішньовенного введення або вливання - очищена вода або фізіологічний розчин; для ингаляційних композицій - необроблена лактоза; для таблеток, капсул і драже - мікрокристалічна целюлоза, фосфат кальцію, діатомітова земля, цукор, такий як лактоза, декстроза або маніт, тальк, стеаринова кислота, крохмаль, бікарбонат натрію та/або желатин; для супозиторієв - природні або отверджені масла або воски.

Якщо сполуку цього винаходу передвизначено для використання у водному розчині, наприклад, для вливання, може виявитися необхідним включення інших наповнювачів. Зокрема, можуть використовуватись хелатувальні агенти або пасиватори, антіоксиданти, агенти, що регулюють тонус, агенти, що регулюють рн, та буферні агенти. Розчини, які містять сполуки формули (І), якщо потрібно, можна випарити, наприклад, сушінням виморожуванням або розпилювальним сушінням, для отримання твердої композиції, яка може бути відновлена перед використанням. Композиції також можуть містити підхожі консерванти, стабилізатори та змочувальні агенти, агенти, що сприяють розчиненню, наприклад, водорозчинний полімер целюлози, такий як гідроксипропилметилцелюлоза, або водорозчинний гліколь, такий як пропиленгліколь, підсолоджувальні та забарвлюючі засоби та віддушки. У разі необхідності, сполуки можуть бути сформульовані у вигляді форми з пролонгованим виділенням.

Згідно з ще одним аспектом, винахід стосується використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для лікування порушень, пов'язаних з агрегацією тромбоцитів.

Згідно з ще одним аспектом, винахід стосується способу лікування будь-якого порушення, в яке включається агрегація тромбоцитів, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (1) хворому, який хворіє на таке захворювання.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають солі лужних металів, наприклад, солі натрію та калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію та магнію; солі елементів І групи, наприклад, солі алюмінію; та солі амонію. Солі з підхожими органічними основами, наприклад, солі з гідроксиламіном; нижчими алкіламінами, наприклад, метиламіном або етиламіном; з заміщеними нижчими алкіламінами, наприклад, гідроксизаміщеними алкіламінами; або з моноциклічними гетероциклічними сполуками, що містять азот, наприклад, піперидином або морфоліном; та солі з амінокислотами, наприклад, аргініном, лізином і т.і. або їх М-алкілпохідними; чи з аміносахарами, наприклад, М-метил-О- глюкаміном або глюкозаміном. Названі вище солі є лише прикладами солей, які можуть використовуватись згідно з цим винаходом, та їх перелік не повинен розглядатися як вичерпний.

Більш прийнятними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі лужних металів та солі амонію, ще більш прийнятними є солі натрію та моноамонієві солі.

Біологічне випробування

Ефективність сполук цього винаходу як інгібіторів агрегації тромбоцитів визначали за їх спроможністю діяти як антагоністи Рот- рецептора, як показано у наведеному нижче тексті.

Кількісне визначення агоністичної/антагоністичної активності щодо Рот-рецептора промитих тромбоцитів людини.

Приготування.

Венозну кров людини (100мл) розподіляли рівно між З пробірками, причому кожна містила 3,290 тринатрій-цитрат (4мл) як антикоагулянт. Пробірки центрифуговали протягом 15хвил при 24005 для отримання плазми, збагаченої тромбоцитами (ПЗТ), до якої додавали ЗбООнг/мл простацикліна для того, щоб стабілізувати тромбоцити під час операції промивання. ПЗТ, що не містить червоних клітин, одержували центрифугуванням протягом 1О0хвил при 12555 та подальшим центрифугуванням протягом 15хвил при 6400. Над-осадову рідину відкидали, а лепешку тромбоцитів повторно суспендували в модифікованому розчині Тугоде (НКТ), що не містить кальцію (1Омл), який складався з: масі 137мМ,

МансСоз 11,9мМ, МангРО»х 0,4мММ, КСІ 2,7мММ, Масіг2 1,1мМ, декстроза 5,6мМ, насичували газоподібною сумішшю 950 О2/595 СО» та витримували при 37"С. Після додання ще ЗООнг/мл ПГ І» об'єднану суспензію центрифугували ще раз протягом 15хвил при 6400. Надосадову рідину відкидали, а тромбоцити повторно суспендували спочатку в 1Омл НКТ, потім додавали ще НКТ, щоб довести кінцевий вміст тромбоцитів до 2х105/мл. Цю кінцеву суспензію зберігали в 60-мл шприці при 3"С без доступу повітря. Щоб припустити відновлення нормальної функції після інгібування ПГ І», тромбоцити використовували для дослідження агрегації не раніше, ніж через 2 години після кінцевого ресуспендування.

В усіх дослідженнях 3-мл аліквоти суспензії тромбоцитів додавали в пробірки, що містили розчин Сасіг (боОмкл 50мММ розчину, кінцева концентрація 1мММ). Додавали фібриноген людини (Зідта, Р 4883) та 8- сульфофенілтеофілін (8-СФТ, щоб блокувати будь-яку антагоністичну активність сполук по відношенню до

Рі) з отриманням остаточних концентрацій 0,2мг/мл (бОмкл розчину білка, здатного згортатися, в фізіологічному розчині з концентрацією 1Омг/мл) та ЗО0нНМ (10мкл 15мМ розчину в 69о глюкозі), відповідно.

Тромбоцити або буфер відповідно додавали, в обсязі 150мкл в окремі комірки планшета з 96 комірками. Всі вимірювання зроблено тричі з тромбоцитами від кожного донора.

Протокол випробувань а) Оцінка агоністичної/антагоністичної активності

Агреговані реакції в планшеті з 96 комірками, використовуючи зміну абсорбції, що фіксується реєструючим пристроєм на планшеті при ббонм.

Абсорбція кожної комірки в планшеті фіксували при ббонм, щоб встановити базову цифру. Фізіологічний розчин або відповідний розчин сполуки, яку випробують, додавали в кожну комірку об'ємом 10мкл з отриманням кінцевої концентрації 0,001, 0,1, 1, 10 або 100мМ. Планшет потім струшували протягом 5хвил на ротаційному шейкері в положенні 10 та фіксували абсорбцію при 6боОнм. Агрегація в цій точці є показником агоністичної активності сполуки, яку випробовують. Потім в кожну комірку додавали фізіологічний розчин або АДФ (З0мМ; 10мкл 450мММ розчину) та планшет струшували ще протягом 5хвил до фіксування поглинання знову при ббонм.

Агоністичну активність оцінювали як 95 інгібування контрольної реакції на АДФ. Сполуки цього винаходу показували антиагрегаційну активність, при тестах за вищезазначеною методикою.

Claims

1. Похідні ЗН-1,2,3-триазоло-І4,5-4|піримідину загальної формули (І) х К, лез М А м - Ж і в У "р: «Ж в но он ;() у якій В являє собою О або СН»; Х являє собою МЕ!'В2, 58! та Сі-С7-алкіл; М являє собою 58, МВ! В2 та Сі-С7-алкіл; В! та 2, кожен незалежно, являють собою Н або Сі1-С7-алкіл, необов'язково заміщений на або у алкільному ланцюзі одним чи кількома 0, 5, М або галогеном; ВЗ та Р? обидва являють собою водень, або ВАЗ та В" разом утворюють зв'язок; А являє собою СОН, С(О)МН(СНгОьСООНн, С(ОМ(СНг)зСООнНіІ, С(ОМНОСН(СООНуСНгСООН або 5- тетразоліл, де р, 4 і г кожен незалежно дорівнює 1, 2 або 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі та проліки.

2. Сполука формули (І) за пунктом 1, де Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 5В8!; А являє собою С(ОМНСН(СООНуСНгСООН; і де В", В? та г визначені в пункті 1.

3. Сполука за пунктом 2, де Х являє собою МЕН, де КЕ! являє собою водень і 2 визначено в пункті 1; М являє собою 5, де Б! - Сі-Св-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогенами; А являє собою сомненесооОнуснгсоон.

4. Сполука за пунктом 1, яка являє собою ПА- І (Е),2 р 5349 )1-3-І4-І(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-а|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенової кислоти натрієву сіль; ПА- І (Е),2 р З В А 31-АМ-(3-(4-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропеноїл|-І -аспарагінової кислоти динатрієву сіль; 5-2 р З р «А 95 3)-4-(7-(бутиламіно)-5-пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопенталпропанової кислоти натрієву сіль; ПВ (2 В З В «А 92 3)-3-(4-І7-(бутиламіно)-5-(пентилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенової кислоти натрієву сіль; ПА- І (Е),2 р З р «А 31-3-(4-(7-(етиламіно)-5-(пентилтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-а|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенової кислоти натрієву сіль; ПО- 2 В З В А 3)-4-(7-(бутиламіно)-5-(пентилтіо)-3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентанпропанової кислоти натрієву сіль; 5-2 р З р «А 95 3)-4-(7-(етиламіно)-5-(пентилтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-ілІ-2,3- дигідроксициклопентанпропанової кислоти натрієву сіль; ПА- еЗ В Ко; В 31-3-І7-«бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3ІН-1,2,3-триазолої(4,5-4|піримідин-3-ілІ|-5-(2-(1Н-тетразол-5- іл)етил-1,2-циклопентандіол; І А- 2 В З В 49 3І-АМ-І3-(4-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-ілі|- 2,здигідрооксицуклопентиліпропаноїлі 1--аспарагінову кислоту; ПА- І (Е),2 В 5349 31-АМ-І3-І4-(7-(гексиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропеноїл|-І -аспарагінову кислоту; ПВ (2 р З р «А 92 3)-3-(4-І(7-(3,3-диметилбутиламіно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|- 2,3-дигідроксициклопентил|-2-пропенову кислоту; ІА- І (Е)2 В З В а 9 31-3-(4-(7-(2-метоксіетиламіно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4д|піримідин-3-іл|-2,3- дигідроксициклопентил|-2-пропенову кислоту; ПА 2 р З р 4 95 31-М-3-І4-(7-(гексиламіно)-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|-2,3- дигідроксициклопентилпропаноїл|-І -аспарагінову кислоту; ПА (2 р З В А 92 3-АМ-(83-І4-І(5-(3,3,3-трифторпропіл)тіо|-7-(2-(метилтіо)етиламіно|-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5- а|піримідин-3-іл|-2,3-дигідроксициклопентил|-2-пропеноїл|-І -аспарагінової кислоти моноамонієву сіль; (Є)-1-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- р -Ю-рибогепт-5- енофурануронову кислоту; (Є)-М-П1-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3ІН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- В -Ю-рибогепт-5- енофурануроноїл|-І -аспарагінову кислоту;

(Е)-ІЧ-(Д-(7-аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-І,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-ілІ|-1,5,6-тридезокси- р -ЮО-рибогепт-5- енофурануроноїл|-І -аспарагінової кислоти моноамонієву сіль; (Є)-М-П1-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3ІН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- р -р- рибогептофурануроноїл|-І -аспарагінової кислоти моноамонієву сіль; (Е)-Ч-11,5,6-тридезокси-1-|7-(гексиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої4,5-4|піримідин-З-іл|- В -Ю-рибогепт-5- енофурануроноїл|-І -аспарагінової кислоти моноамонієву сіль; (Є)-1-(7-(М-бутил-М-метиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-1,5,6-тридезокси- р -р- рибогепт-5-енофурануронову кислоту; (Є)-М-П1-(7-(бутиламіно)-5-(метилтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- В -Ю-рибогепт-5- енофурануроноїл|-І -аспарагінову кислоту; (Є)-1-І5-бутил-7-(бутиламіно)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|-1,5,6-тридезокси- р -Ю-рибогепт-5- енофуранурову кислоту; (Є)-1-(7-бутил-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- В -ЮО-рибогепт-5- енофурануронову кислоту; (Є)-М-П1-(5,7-ди(бутиламіно)-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|-1,5,6-тридезокси- р -Ю-рибогепт-5- енофурануроноїл-І -аспарагінової кислоти моноамонієву сіль; (2)-1-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазолої|4,5-4|-піримідин-3-іл|-1,5,6-тридезокси- В -Ю-рибогепт-5- енофурануронову кислоту; М-бутил-5-(пропілтіо)-3-І5,б-дидезокси-6-(1 Н-тетразол-5-іл)- р -Ю-рибогексофуранозил|-З3Н-1,2,3-триазолої|4,5- 4|піримідин-7-амін або 1,5,6-тридезокси-1-І|5,7-біс(пропілтіо)-3ІН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-З-ілі|- В.р- рибогептофурануронової кислоти натрієву сіль.

6. Сполука за пунктом 4, яка являє собою ЦІВ-(І 2 2В ЗР 4 3-М-І3-4-(7-(бутиламіно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3- триазоло!|4,5-4|піримідин-3-іл|-2,3-дигідроксициклопентил|пропаноїл)-І -аспарагінову кислоту.

9. Сполука формули (І) за пунктом 1 у формі солі.

10. Сполука за пунктом 9, яка являє собою сіль лужного металу чи амонієву сіль сполуки формули (І) за пунктом 1.

11. Сполука за пунктом 10, яка є натрієвою сіллю сполуки формули (І) за пунктом 1.

12. Сполука за пунктом 10, яка є моноамонієвою сіллю сполуки формули (І) за пунктом 1.

13. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка перебуває в будь-якій одній з її таутомерних, енантіомерних або діастереомерних форм.

14. Сполука формули (І) за пунктом 1 для використання в терапії.

15. Сполука за пунктом 14, терапевтичним показанням для якої є запобігання агрегації тромбоцитів.

16. Сполука за пунктом 14, терапевтичним показанням для якої є нестійка стенокардія.

17. Сполука за пунктом 14, терапевтичним показанням для якої є пластична операція на коронарних судинах.

18. Сполука за пунктом 14, терапевтичним показанням для якої є інфаркт міокарда.

19. Сполука за будь-яким із пункт 16-18, для якої терапією є додаткові лікувальні заходи.

20. Сполука формули (І) за пунктом 1, для виробництва медикаменту для використання в лікуванні порушень, пов'язаних з агрегацією тромбоцитів.

21. Сполука формули (І) за пунктом 1, для виробництва медикаменту для використання в лікуванні нестійкої стенокардії.

22. Сполука формули (І) за пунктом 1, для виробництва медикаменту для використання в лікуванні при пластичній операції на коронарних судинах.

23. Сполука формули (І) за пунктом 1, для виробництва медикаменту для використання в лікуванні інфаркту міокарда.

24. Сполука формули (І) за пунктом 1, як додатковий лікувальний засіб.

25. Сполука формули (І) за пунктом 1, де В, Х, М, В", В2, ВЗ і ЕР" визначені в пункті 1 і А являє собою СООВ'!, С(ОМН(СНа Сов", СІОМ(СНг)аСООВ|г або СІООМНСН(СООВ "СНІ СООВ», де р, 4 і г дорівнюють 1, 2 або З і В"! являє собою нижчий (ар)алкіл.

26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за пунктом 1, як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм.

27. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: () алкілування 4,5-діаміно-2,6-димеркаптопіримідину з подальшим діазотуванням з одержанням сполуки формули (ІІ)

ВІ М р, й: М мМ , М НОМ! , (1) де В! визначено в формулі (Її); (і) реакцію продукту формули (Ії) зі стадії (і) зі сполукою формули (ЇЇ) Ро з (в) ; (11) де Рг являє собою захисну групу; та І. являє собою групу, що відходить; в інертному розчиннику та в присутності основи, при температурі від -20 до 50"С, з подальшим введенням групи Х-МВ'В:2 реакцією зі сполукою формули НМЕ'В:2 в інертному розчиннику при температурі від 0 до 1502С, де ЕЕ! та 2 визначені в формулі (І) вище, і далі вилучення захисних груп Р обробкою нуклеофілом, з одержанням сполуки формули (ІМ) Х - зм мА Ж - «- лк, ще, Н но М де Х являє собою МЕ'В2; У являє собою 5; і де Е! та В? визначено в формулі (І) вище; (ії) реакцію продукту формули (ІМ) зі стадії (її) з відповідною карбонільною сполукою або ортоефіром в інертному розчиннику та в присутності як каталізатора неорганічної або органічної кислоти при температурі від -15 до 100"С з одержанням сполуки формули (М) х М ; М м Ж ММ у ще, М де Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 58; В являє собою 0, та Рі являє собою захисну групу; (м) окислення сполуки формули (М) і реакцію олефінування з одержанням сполуки формули (МІ)

х Й З М ад АК - Мом у в З РІО ОР, « (МИ) в якій В являє собою О або СНе, Х, Х та Рії визначені в формулі (М); А являє собою СООВ'", де В!! являє собою нижчий (ар)алкіл; і ВЗ ї В7 разом утворюють зв'язок; (у) вилучення В"! деетерифікацією з використанням кислих або лужних умов гідрогенолізу та, нарешті, вилучення захисної групи з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; М являє собою 5В!; В Її 22 визначені в формулі (1); В являє собою О або СН», ВЗ ї В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООН.

28. Спосіб за п. 27, де продукт стадії (ії) окислюють з подальшою реакцією олефінування і подальшим відновленням, з одержанням сполуки формули (ХІЇ) ма'я? Й че М. м МК М М й А в РО ОР 1 1 з (ХІ)) де В являє собою О або СН»; Рі являє собою захисну групу, і В і 22 визначені в формулі (1); потім одержана сполука реагує з азидом в інертному розчиннику при температурі від 0 до 175"С, з наступним вилученням захисних груп обробкою неорганічною або органічною кислотою в інертному розчиннику при температурі від 0 та 1007С з одержанням продукту формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; М являє собою 5; В! і В? визначені в формулі (І), В являє собою О або СН»; ВЗ ї 2? обидва являють собою водень; і А являє собою 5-тетразоліл.

29. Спосіб за пунктом 27, при якому додатково здійснюють відновлення сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; М являє собою 5; В Її 22 визначені в формулі (І), В являє собою О або СН»; ВЗ ї В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООН, з одержанням сполуки формули (І), де В, Х, М, В! і Е2 визначені вище; А являє собою СООН і ВЗ ї 27 обидва являють собою водень.

30. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: (І) алкілування 4,6-дигідрокси-2-меркаптопіримідину з подальшим нітруванням і перетворенням спиртових груп на групи, що відходять, з одержанням сполуки формули (МІ) «ЖК з (МІ) де ВЕ! визначено в формулі (1); і М являє собою групу, що відходить; потім реакцію сполуки формули (МІ) з відповідним чином захищеним 5,6-дигідроксі-2-азабіциклої(2,2,1|гептан-3- оном, у присутності основи в інертному розчиннику при температурі від 10 до 100"С, з одержанням сполуки формули (МІЇ) М Ге) , Ж М у Ро ОР 1 (МІ) де М являє собою 58; В! визначено в формулі (І); М являє собою групу, що відходить, і Рі являє собою захисну групу; (і) відновлення нітрогрупи та лактаму в продукті стадії (ї) з подальшою циклізацією в триазол; циклізацію одержаного відновленням діаміноспирту реакцією діазотування, з використанням нітритів або алкілнітритів металів у підхожому розчиннику при температурі від -20 до 1002С, потім введення групи Х-:МЕ'В2 реакцією зі сполукою формули НМВ'В: в інертному розчиннику при температурі від 0 до 15022 з одержанням сполуки формули (М), де Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 58; В являє собою СН»; і Рі є захисною групою; (ії) окислення сполуки формули (М) і реакцію олефінування з одержанням сполуки формули (МІ!) х Й й: М кова МАК Ї ; - Мом у в З РО ОР, « (МИ) в якій В являє собою О або СНе, Х, М і Рі визначені в формулі (М); А являє собою СООРВ!, де Е!! являє собою нижчий (ар)алкіл; і ВЗ ї В7 разом утворюють зв'язок; (м) вилучення В"! деетерифікацією, з використанням кислих або лужних умов гідрогенолізу та, нарешті, вилучення захисної групи з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 5;

В Її 22 визначені в формулі (1); В являє собою О або СН», ВЗ ї В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООН.

31. Спосіб за п. 30, де продукт стадії (ї) окислюють з подальшою реакцією олефінування і подальшим відновленням, з одержанням сполуки формули (ХІЇ) ма'я? Й че М м мн М М й А в РО ОР 1 1 з (ХІЇ) де В являє собою О або СН»; Рі являє собою захисну групу, і ЕЕ! та 22 визначені в формулі (1); потім одержана сполука реагує з азидом в інертному розчиннику при температурі від 0 до 175"С, з наступним вилученням захисних груп обробкою неорганічною або органічною кислотою в інертному розчиннику при температурі від 0 до 100"С з одержанням продукту формули (І), де Х являє собою МЕ'В2; М являє собою 58; В! і В? визначені в формулі (І), В являє собою О або СНо: ВЗ ї 2? обидва являють собою водень; і А являє собою 5-тетразоліл.

32. Спосіб за пунктом 30, при якому додатково здійснюють відновлення сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; М являє собою 5; В! і В? визначені в формулі (1); В являє собою О або СН», ВЗ ї В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООН, з одержанням сполуки формули (І), де В, Х, М, В! і Е2 визначені вище; А являє собою СООН і ВЗ ї В? обидва являють собою водень.

33. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: () реакцію сполуки формули (І), де Х являє собою 5", МВВ: або Сі-С7-алкіл; М являє собою 58, МВ'В2, Сі-С7-алкіл; В Її 22 визначені в формулі (1); В являє собою О або СН», ВЗ ї 27 являють собою водень або разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООН; зі сполукою структури МНа(СНгСООВ!, МН((СНг)зяСООв 1» або МНаСН(СООВ")(СНг Сов", де р, 4 і г дорівнюють 1, 2 чи З і БВ"! являє собою нижчий (ар)алкіл; з використанням методів пептидного синтезу з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою 5", МВВ: або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5! МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; В! та ВЕ? визначені в формулі (1); В являє собою О або СН»; ВЗ ї 27 являють собою водень або разом утворюють зв'язок; і А являє собою С(ІОМН(СНІІрСООВ!!, СОМ (СНг)зСООВ |» або С(ІОМНСН(СООВ")СНгУСООВ", де р, ді г дорівнюють 1, 2 або З; і В" являє собою нижчий (ар)алкіл; (і) деетерифікацію продукту формули (І) стадії (ї) з одержанням сполуки формули (І), де В являє собою О або СН»; Х являє собою МЕ!В2, 5В! або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5! МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; В ї 2, кожний незалежно, являють собою Н або Сі1-С;-алкіл, необов'язково заміщений на або в алкільному ланцюзі одним чи більше 0, 5, М або галогеном;

ВЗ ії 2? обидва являють собою водень; або ЕЗ і В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою С(О)МН(СНгрСООН, С(О)М((СНг)СООНІ|» або С(ІООМНСН(СООН)(СН2г)СООН, де р, а і г дорівнюють 1, 2 або 3.

34. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: () обробку відповідним чином захищеного 5-аміно-1- Р -О-рибофуранозил-1 2,3-триазол-4-карбоксаміду основою, з подальшою обробкою складним ефіром формули В'СООБВ», де В! визначено в формулі (І) і 25 являє собою нижчий алкіл, потім захист з одержанням сполуки формули (ІХ) «М Ше: М М || я ле ех РО ОР, ,; (Х) де У являє собою Сі-С7-алкіл; Рі являє собою захисну групу; Р» являє собою захисну групу; і М являє собою ОН; (ї) галогенування сполуки формули (ІХ), одержаної на попередній стадії, і введення групи Х-МЕ'В2? обробкою сполукою формули НМЕ'В: в інертному розчиннику при температурі від 0 до 150"С, потім вилучення захисної групи Рг з одержанням сполуки формули (М), де Х являє собою МЕН, У являє собою Сі1-С7-алкіл; В являє собою 0; та Рі являє собою захисну групу; (ії) окислення сполуки формули (М) і реакцію олефінування з одержанням сполуки формули (МІ!) х Й З М ад АК - Ом у в З РО ОР, « (МИ) де В являє собою О або СН», Х, М і Рі визначені в формулі (М); А являє собою СООВ'", де В!! являє собою нижчий (ар)алкіл; і ВЗ ї Е? разом утворюють зв'язок; (м) вилучення БК!!! деетерифікацією з використанням кислих або лужних умов гідрогенолізу та, нарешті, вилучення захисної групи з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; В являє собою 0; У являє собою С1-С7-алкіл; А являє собою СООН і ВЗ ї В7 разом утворюють зв'язок.

35. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: () введення підхожої захисної групи Рз в захищений 5-аміно-1- Й -Ю-рибофуранозил-1,2,3-триазол-4- карбоксамід, обробку одержаної проміжної сполуки основою, з подальшою обробкою реагентом формули

І, Її, де І являє собою групу, що відходить, з одержанням сполуки формули (Х) о) К, ій нн Мі ММ вн о де Рі і Рз, кожен незалежно, являє собою захисну групу; (ії) обробку продукту формули (Х) стадії (ї) основою в інертному розчиннику при температурі від -20 до 507С, з подальшою обробкою алкілуючим реагентом В'С, де С являє собою групу, що відходить, і де Е' визначено в формулі (І), потім, вилучення Р» і заміна на нову захисну групу Р» і, наприкінці, галогенування з одержанням сполуки формули (ІХ), де М являє собою групу, що відходить, Рі являє собою захисну групу, Рг» являє собою захисну групу, М являє собою 58; і В! визначено в формулі (1); (ії) реакцію продукту формули (ІХ) стадії (ії) з алкільним нуклеофілом при температурі від -20 до 150"С, потім вилучення захисної групи Ра з одержанням сполуки формули (М), де Х являє собою Сі1-С7-алкіл; М являє собою 5; В! визначений в формулі (1); В являє собою 0; та Рі являє собою захисну групу.

36. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: () обробку сполуки формули (Ї), де Х являє собою МЕН, М являє собою 58; В Її 22 визначені в формулі (1); В являє собою 0; ВЗ та Р? обидва являють собою водень; і А являє собою С(ІООМНСН(СООВ")(СНг) СО, де г дорівнює 1, 2 або З та В"! визначено вище; окислювачем в інертному розчиннику при температурі від -20 до 100"С, з подальшою обробкою сполукою формули НМВ'В: в інертному розчиннику при температурі від 0 до 1502С з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою МЕ!В2; М являє собою МЕ!В2; В являє собою 0; ВЗ та Р? обидва являють собою водень; і А являє собою С(ІООМНСН(СООВ")(СНг) СО, де г дорівнює 1, 2 або З і В"! визначено вище.

37. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, при якому здійснюють такі стадії: реакцію сполуки формули (Ії), де В! визначено в формулі (І), зі сполукою формули (ХІ) / 0 ОР не) 4 (хо де В"? являє собою нижчий (ар)алкіл і Ра. являє собою захисну групу, нагріванням сполук разом у присутності кислоти при пониженому тиску та температурі від 50 до 1752С, потім вилучення захисних груп та групи В"? гідролізом в кислих або основних умовах з отриманням сполуки формули (І), де Х являє собою 5В!; М являє собою 58; В! визначено в формулі (1); В являє собою 0; ВЗ та В" обидва являють собою водень; А являє собою СООН; де сполуку формули (ХІ) спочатку одержують з етилового ефіру (Е)-метил-5,6-дидезокси-2,3-0-(1- метилетиліден)- " -О-рибогепт-5-енофуранозидуронової кислоти гідролізом водною кислотою та реакцією з ацилюючим реагентом у присутності основи і підхожого розчинника, з подальшим відновленням.

38. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктом 1, який включає такі стадії: () відновлення сполуки формули (І), де Х являє собою 5Е!, МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5! МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; В! та ВЕ? визначені в формулі (1); В являє собою СНео; ВЗ та В" разом утворюють зв'язок; і А являє собою СООВ!, де В!!! визначено вище; з одержанням сполуки формули (МІ), де З та Р" являють собою водень; Х, У, В, А і Рі визначені вище; (і) деетерифікацію продукту стадії (ї) з одержанням сполуки формули (І), де Х являє собою 5Е!, МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; М являє собою 5! МВА!В2 або Сі-С7-алкіл; В являє собою СН»е або О; і А являє собою СООН.