UA60367C2 - Pharmaceutical composition containing selective modulator of estrogen receptor and parathyroid hormone and method for treatment - Google Patents
Pharmaceutical composition containing selective modulator of estrogen receptor and parathyroid hormone and method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA60367C2 UA60367C2 UA2000127244A UA00127244A UA60367C2 UA 60367 C2 UA60367 C2 UA 60367C2 UA 2000127244 A UA2000127244 A UA 2000127244A UA 00127244 A UA00127244 A UA 00127244A UA 60367 C2 UA60367 C2 UA 60367C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- parathyroid hormone
- bone
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 title 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 16
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010814 Synostosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 6
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000000875 Spinal Curvatures Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід стосується фармацевтичної комбінації селективного модулятору рецептору естрогену (СМРЕ) та 2 паратіродного гормону (ПТГ) або його біологічно активних фрагментів, що стимулюють утворення кісткової маси, підвищують кісткову масу та підсилюють дію ПТГ по відновленню кісток. Винахід також стосується набору, що містить такі комбінації" та використання таких комбінацій для лікування м'язово-скелетної крихкості, включаючи остеопороз, переломи, викликані остеопорозом, зменшення кісткової маси, крихкість і їм подібні, У ссавців, включаючи людей. Зокрема, цей винахід стосується комбінації 70 (-У-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу або його фармацевтичне прийнятної солі і паратіроїдного гормону або його біологічно активного фрагменту і використання таких комбінацій для лікування м'язово-скелетної крихкості включаючи остеопороз, переломи, викликані остеопорозом, зменшення кісткової маси, крихкість і їм подібні, у ссавців, включаючи людей.This invention relates to a pharmaceutical combination of a selective estrogen receptor modulator (SRM) and 2 parathyroid hormone (PTH) or its biologically active fragments, which stimulate the formation of bone mass, increase bone mass and enhance the effect of PTH on bone repair. The invention also relates to a kit containing such combinations" and to the use of such combinations for the treatment of musculoskeletal fragility, including osteoporosis, osteoporotic fractures, bone loss, fragility and the like, in mammals, including humans. In particular, this invention refers to the combination of 70 (-N-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol or its pharmaceutically acceptable salt and parathyroid hormone or a biologically active fragment thereof and the use of such combinations for the treatment of musculoskeletal fragility including osteoporosis, fractures caused by osteoporosis, bone loss, fragility and the like, in mammals, including humans.
Остеопороз є системним скелетним захворюванням, що характеризується зменшенням кісткової маси та 72 пошкодженням кісткової тканини, що призводить до крихкості кісток і зростання імовірності переломів. У США від цієї хвороби страждає більше 25 млн. людей, що призводить до більше, ніж 13 млн. переломів на рік, включаючи 500000 переломів спини, 250000 переломів стегна та 240000 переломів зап'ястку, кожен рік.Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by decreased bone mass and 72 damage to bone tissue, leading to bone fragility and an increased likelihood of fractures. In the US, more than 25 million people suffer from this disease, resulting in more than 13 million fractures a year, including 500,000 back fractures, 250,000 hip fractures, and 240,000 wrist fractures, each year.
Перелом стегна є найбільш тяжким, оскільки 5-2095 хворих помирають протягом першого року та 5090 залишаються каліками.Hip fracture is the most severe, with 5-2095 patients dying within the first year and 5090 being crippled.
Люди похилого віку мають підвищений ризик до остеопорозу, і проблемою є значне підвищення кількості людей похилого віку серед популяції. Прогнозують, що у всьому світі кількість переломів зросте в три рази за наступні 60 років, а ще одне дослідження передбачає, що в 2050 році кількість переломів сягне 4,5 мільйонів.The elderly are at increased risk for osteoporosis, and the large increase in the number of elderly people in the population is a problem. Globally, the number of fractures is predicted to triple over the next 60 years, and another study predicts that the number of fractures will reach 4.5 million in 2050.
Хоча чоловіки та жінки є чутливими до м'язово-скелетної крихкості, включаючи остеопороз, жінки мають підвищений ризик до остеопорозу, ніж чоловіки. У жінок відбувається різке зростання втрати кісткової маси с протягом менопаузи. Іншими факторами, що впливають на імовірність захворювання є паління, вживання Ге) алкоголю, малорухливий спосіб життя та мала кількість кальцію в їжі.Although men and women are susceptible to musculoskeletal fragility, including osteoporosis, women are at increased risk for osteoporosis than men. In women, there is a sharp increase in the loss of bone mass during menopause. Other factors that affect the probability of the disease are smoking, alcohol consumption, sedentary lifestyle and low calcium in food.
Естроген є агентом вибору у профілактиці остеопорозу або постменопаузної втрати кісткової маси у жінок.Estrogen is the agent of choice in the prevention of osteoporosis or postmenopausal bone loss in women.
Крім цього, ВіасК, еї аі. у ЕР 0605193А1 описують, що естроген, особливо, коли приймається орально, знижує рівень ліпопротеїнів низької щільності (ОЇ) у плазмі та підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності в (НО). Довготривала терапія естрогеном, однак, приводить до різних розладів, включаючи підвищений ризик «о раку матки, раку ендометрію та можливо, раку молочної залози, що спричиняє відмову від такого лікування або епізодичне вживання протягом короткого періоду. Хоча ризик ендометріального раку можна зменшити шляхом о використання конкурентів прогестерону, однак підвищений ризик раку молочної залози зберігається при о використанні естрогенів. Нещодавно запропоновані терапевтичні режими, направлені на зниження ризику раку, такі як комбінації прогестерону та естрогену викликають у пацієнтів крововиливи. До того ж комбінація ее, прогестерону з естрогеном здається зменшує гіполіпідемічний ефект естрогену. Суттєві небажані побічні ефекти, пов'язані з естрогенною терапією, сприяють необхідності розвитку альтернативної терапії остеопорозу, що мають бажані ефекти на І ОЇ у сироватці, але не викликають « небажаних побічних ефектів. З 70 Нещодавно, для лікування остеопорозу були запропоновані деякі селективні модулятори рецептору с естрогену. Вони описані (Овіеороговів Сопіегепсе Зсгір Мо. 1812/13 АргіїЇ 16/20, 1993, р. 29), ралоксифен, : » б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-І(4-(2-піперидинетокси)бензоїл|Сензо|(Б)гіофен, що імітує сприятливу активність естрогенів на масу та ліпіди, подібну естрогени, але має мінімальний стимулюючий ефект на матку.In addition, ViasK, ei ai. EP 0605193A1 describes that estrogen, especially when taken orally, lowers plasma low-density lipoprotein (LD) and increases high-density lipoprotein (HD). Long-term estrogen therapy, however, leads to a variety of disorders, including an increased risk of uterine cancer, endometrial cancer, and possibly breast cancer, prompting withdrawal of such treatment or episodic use for short periods. Although the risk of endometrial cancer can be reduced by the use of progesterone competitors, the increased risk of breast cancer persists with the use of estrogens. Recently proposed therapeutic regimens aimed at reducing the risk of cancer, such as combinations of progesterone and estrogen, cause bleeding in patients. In addition, the combination of EE, progesterone and estrogen seems to reduce the hypolipidemic effect of estrogen. Significant unwanted side effects associated with estrogen therapy contribute to the need for the development of alternative therapies for osteoporosis that have the desired effects on IOI in the serum, but do not cause "undesired side effects." C 70 Recently, some selective estrogen receptor modulators have been proposed for the treatment of osteoporosis. They are described (Ovieorogov Sopiegepse Zshir Mo. 1812/13 ArgiiY 16/20, 1993, p. 29), raloxifene, : » b-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-I(4-(2-piperidineethoxy) benzoyl|Senzo|(B)giophene, which mimics the beneficial effects of estrogens on mass and lipids, similar to estrogens, but has a minimal stimulating effect on the uterus.
ІВІіаскК, Ї.9. еї аї., Каїохітепе (19139481 Неї) Ргемепіг Вопе /о55 апі Кедисез бегит СПоїевіегоЇї УМИпоціIVIiaskK, Y.9. ei ai., Kaiohitepe (19139481 Nei) Rhemepig Vope /o55 api Kedysez begyt SPoieviegoYii UMYpotsi
Сайвзіпд Шегіпе Нурепгорпу іп Омагіесіотілей Каїв, У. Сііп. Іпмеві, 1994, 93:63-69 апа ОеїЇтаз, Р.О. еї аї.,Saivzipd Shegipe Nurepgorpu ip Omagiesiotilei Kaiv, U. Siip. Ipmevi, 1994, 93:63-69 apa OeiYitaz, R.O. hey ay.,
Ме ЕпПесів ої Каїохіепе оп Вопе Міпега! Юепвзйу, бЗегит СПоїіевіегоЇї Сопсепігайоп, апа (Чегіпе Епдотеїйгішт іп ав | Розітепораиза!| М/уотеп, Мем Епдіапа дошгпаї ої Меадісіпе, 1997, 337:1641-1647).Me EpPesiv oi Kaiohiepe op Wope Mipega! Yuepvzyu, bZegyt SPoiieviegoYi Sopsepigayop, apa (Chegipe Epdoteiiigisht ip av | Roziteporaiza!| M/uotep, Mem Epdiapa doshgpai oi Meadisipe, 1997, 337:1641-1647).
Агенти, такі як дролоксифен, патент ОЗ 5254595, запобігають втраті кісткової маси і таким чином зменшують о ризик переломів без побічних ефектів викликаних естрогеном. Однак, естроген та естрогенові агоністи окремоAgents such as droloxifene, patent OZ 5254595, prevent bone loss and thus reduce the risk of fractures without the side effects caused by estrogen. However, estrogen and estrogen agonists are separate
Ге») 20 ймовірно тільки зменшують ризик переломів приблизно на 5095, залишаючи приблизно 5090 жінок з остеопенією, що мають ризик переломів на фоні остеопорозу. тм В зазначеному патенті 5 5254595, що включений сюди як посилання, описується СМРЕ сполука формули пз в о | - іме) в" во ІхіФ) АGe") 20 probably only reduces the risk of fracture by about 5095, leaving about 5090 women with osteopenia at risk of fracture on the background of osteoporosis. tm In said patent 5 5254595, which is incorporated herein by reference, a CMRE compound of the formula pz v o | - name) in" in IhiF) A
А е де значення замісників вказані тут далі. (-У-Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фент)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол є орально активним, високо потенційним (СМРЕ), який попереджає зменшення маси кісток, зменшує загальний рівень холестеролу в 65 сироватці і не проявляє естогенподібного стимулюючого ефекту на матку оваріектомізованих пацюків.And where the values of the substitutes are given below. (-Y-Cys-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phent)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol is an orally active, highly potent (CMPE), which prevents bone loss, reduces serum total cholesterol, and does not exhibit an estogen-like stimulatory effect on the uterus of ovariectomized rats.
Тапд та інші, Кевіогіпд апа Маїіпіаіпіпд Вопе іп Овігодепіс Ретаіе Каї ЗКеїе(оп: І. Спапдез іп Вопе Мазв апа ігисіцге. 9. Вопе Міпега! Кезеагспй 7 (9), р1093-1104, 1992 розкривається дані концепції втрати, регенерації і підтримки (ВРП), практичний підхід для реверсії існуючого остеопорозу. Концепція ВРП використовує анаболічні агенти, щоб відновити масу кістки і архітектуру (ї- фаза) і потім переходять до агентуTapd and others, Keviogipd apa Maiipiaippd Vope ip Ovigodepis Retaie Kai ZKeie (op: I. Spapdez ip Vope Mazv apa igisitsge. 9. Vope Mipega! Kezeagspy 7 (9), p1093-1104, 1992 reveals the data of the loss of concept, regeneration and support ( VRP), a practical approach to reverse existing osteoporosis. The concept of VRP uses anabolic agents to restore bone mass and architecture (i-phase) and then transition to an agent
З установленою здатністю підтримати масу кістки, для підтримування нової кістки (ї/- фаза). Вивчення пацюків до яких використовували РОЕ» та ризедронат, біфосфонат, показало, що більша частина нового губчастого та кіркового шарів кістки індукуються РОЕ» і ефект може триматись протягом принаймні 60 днів після перериванняWith the established ability to support bone mass, to support new bone (th/- phase). A study of rats treated with ROE and risedronate, a bisphosphonate, showed that a greater proportion of new cancellous and cortical bone was induced by ROE and that the effect could last for at least 60 days after discontinuation
РОБ» призначення ризедронату.ROB" appointment of risedronate.
Відомо, що гормон паращитовидної залози стимулює утворення кісток і відновлює кісткову масу скелету /о пацюка внаслідок остеопенії. Зменшення кісткової маси і зв'язонності підвищувалося при спільнову лікуванніIt is known that parathyroid hormone stimulates bone formation and restores bone mass in the rat skeleton due to osteopenia. The decrease in bone mass and connective tissue increased with joint treatment
ПТ ї естрадіолом порівняно з використанням окремо ПТГ на оваріектомізованих (0УХ) пацюках. (Зпеп еї аї.,PT and estradiol compared to the use of PTH alone in ovariectomized (0UH) rats. (Zepep ei ai.,
ЕпПесів ої Кесіргоса! Тгеайтепі м/ййп Евігодеп апа Евіодеп різ Рагаїйугоїйй Ногптопе оп Вопе ЗігисіШге апаEpPesiv oi Kesirgosa! Tgeaitepi m/yyp Evigodep apa Eviodep riz Ragaiyugoiyy Nogptope op Vope ZigysiShge apa
Зігепо(й іп Омагіесіотілей Каїв, У. Сіїпісаї Іпмезіїдайоп 1995, 96:2331-2338). ЗПпеп ей аї., також повідомляють дані для спільного і/або послідовного використання антирезорбційних агентів та анаболічних /5 агентів при лікуванні остеопорозу.Zigepo (and ip Omagiesiotilei Kaiv, U. Siipisai Ipmeziidayop 1995, 96:2331-2338). ZPPep et al., also report data for the joint and/or sequential use of antiresorptive agents and anabolic/5 agents in the treatment of osteoporosis.
Короткий зміст винаходуSummary of the invention
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає: першу сполуку, згаданою першою сполукою є (-У-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол або його фармацевтичне прийнятна сіль; другу сполуку, згаданою другою сполукою є паратіроїдний гормон або його біологічно активний фрагмент.This invention relates to a pharmaceutical composition comprising: a first compound, said first compound being (-N-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8 -tetrahydronaphthalen-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a second compound, said second compound being parathyroid hormone or a biologically active fragment thereof.
Цей винахід в подальшому стосується фармацевтичної композиції, як описано у попередньому параграфі, що додатково включає фармацевтичний носій або розріджувач. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, як описано в будь-якому із перших двох параграфів цього розділу, в якій згаданою першою сполукою сч дв 8 Ю-тартрат (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6/7,8-тетрагідронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратіроїдний гормон 1-34. і)The present invention further relates to a pharmaceutical composition as described in the preceding paragraph, further comprising a pharmaceutical carrier or diluent. This invention also relates to a pharmaceutical composition as described in any of the first two paragraphs of this section, wherein said first compound is -1-ylethoxy)phenyl)-5,6/7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol and said second compound is parathyroid hormone 1-34. and)
Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, як описано в будь-якому із перших двох параграфів цього розділу, в якій згаданою першою сполукою є О-тартрат (-У-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-олу і згаданою друюю Кк зо сполукою є паратіроїдний гормон 1-38.The present invention also relates to a pharmaceutical composition as described in either of the first two paragraphs of this section, wherein said first compound is O-tartrate (-Y-cis-b-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-1 -ylethoxy)phenyl)-5,6,7 8-tetrahydronaphthalen-2-ol and the mentioned second compound is parathyroid hormone 1-38.
Цей винахід надалі стосується способу, позначеного як Спосіб А, способу лікування ссавця, що страждає ісе) м'язово-скелетною крихкістю, що включає призначення згаданому ссавцеві фармацевтичної композиції, як с вказано в будь-якому з перших чотирьох параграфів цього розділу.This invention further relates to a method, designated as Method A, of a method of treating a mammal suffering from musculoskeletal fragility, comprising administering to said mammal a pharmaceutical composition as set forth in any of the first four paragraphs of this section.
Переважний спосіб, в межах Способу А, позначений як Спосіб В, в якому згаданий ссавець страждає на о з5 остеопороз. соA preferred method, within Method A, is designated as Method B, wherein said mammal suffers from osteoporosis. co
Другим переважним способом, в межах Способу А, позначеного як Спосіб С, в якому згаданий ссавець страждає на остеотомію, дитяче ідіопатичне зменшення кісткової маси або втрату кісткової маси, що пов'язана з періодонтитом.In a second preferred method, within Method A, denoted as Method C, wherein said mammal suffers from osteotomy, childhood idiopathic bone loss, or bone loss associated with periodontitis.
Цей винахід надалі стосується способу, позначеного як Спосіб А ", способу лікування ссавця, що страждає « 70 м'язово-скелетною крихкістю, що включає призначення згадуваному ссавцю - с а. першої сполуки, згаданою першою сполукою є ц (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол або його фармацевтичне "» прийнятна сіль. б. другої сполуки, згаданою другою сполукою є паратіроїдний гормон або його біологічно активний фрагмент.This invention further relates to a method, designated as Method A, for the treatment of a mammal suffering from musculoskeletal fragility, comprising administering to said mammal a first compound, said first compound being cis (-)-cis- 6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol or its pharmaceutically acceptable salt. b. of a second compound, said second compound being parathyroid hormone or a biologically active fragment thereof.
Цей винахід особливо стосується Способу А", в якому першу сполуку та другу сполуку призначають, в (о) основному, одночасно. о Цей винахід також особливо стосується Способу А !, позначеного як Спосіб О, у якому другу сполуку призначають на протязі часу від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років. о Цей винахід більш особливо стосується Способу ОО, який супроводжується призначенням першої сполуки б 50 протягом часу від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років, без призначення другої сполуки протягом часу від приблизно трьох місяців до приблизно трьох років. "м Цей винахід також більш особливо стосується Способу О, який супроводжується призначенням першої сполуки протягом часу більшим, ніж приблизно три роки, без призначення другою сполуки протягом часу більшим ніж три роки. 22 Цей винахід також стосується способу, позначеного як Спосіб Е, для лікування ссавця, що страждаєThis invention particularly relates to Method A", wherein the first compound and the second compound are administered, essentially, simultaneously. This invention also particularly relates to Method A!, designated as Method O, wherein the second compound is administered over a period of time from about three months to about three years. o This invention more particularly relates to Method OO, which is followed by the administration of the first compound b 50 for a period of time from about three months to about three years, without the administration of the second compound for a period of about three months to about three years." m This invention also relates more particularly to Method O, which is followed by the administration of the first compound for a period of time greater than about three years, without the administration of the second compound for a period of time greater than three years. 22 The present invention also relates to a method, designated as Method E, for treating a suffering mammal
Ге! м'язово-скелетною крихкістю, що включає призначення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості композиції, що описана в будь-якому з перших трьох параграфів цього розділу. де Переважним способом в межах Способу Е є загоєння кістки після лицьової реконструкції, викликаної реконструкції верхньої щелепи або нижньої щелепи, викликаного вертебрального синостозу, викликаного 60 подовження довгих кісток, швидкості загоювання нарощуваємої кістки, або викликаного давнім переломом або вростанням протезу.Gee! musculoskeletal frailty, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of the composition described in any of the first three paragraphs of this section. where The preferred method within Method E is bone healing after facial reconstruction, caused by reconstruction of the upper jaw or lower jaw, caused by vertebral synostosis, caused by 60 lengthening of long bones, speed of healing of the growing bone, or caused by a long-standing fracture or ingrowth of a prosthesis.
У всіх способах цього винаходу, переважно, що ссавцем є людина або супутні тварини. Термін "супутні тварини" стосується свійських тварин або інших тварин, таких як, але не обмежується, велика рогата худоба, вівці, хорі, свині, коні, домашня птиця, риба, кролі, кози, собаки, коти і їм подібні. Зокрема, переважними б5 супутніми тваринами є собаки і коти.In all methods of the present invention, it is preferable that the mammal is a human or accompanying animals. The term "companion animals" refers to domestic animals or other animals such as, but not limited to, cattle, sheep, goats, pigs, horses, poultry, fish, rabbits, goats, dogs, cats and the like. In particular, the preferred companion animals are dogs and cats.
У всіх способах цього винаходу, особливо переважно, що ссавцем є людина. Цей винахід також стосується набору для лікування ссавця, що страждає м'язово-скелетною крихкістю, що включає: (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол або його фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтичне прийнятний носій або розчинник в першій одиничній дозованій формі; паратірощний гормон або його біологічно активний фрагмент і фармацевтично прийнятний носій або розчинник другій одиничній дозованій формі; і в. контейнер.In all methods of the present invention, it is especially preferred that the mammal is a human. The present invention also relates to a kit for the treatment of a mammal suffering from musculoskeletal fragility, comprising: (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5, 6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol or its pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier or solvent in the first unit dosage form; parathyroid hormone or its biologically active fragment and a pharmaceutically acceptable carrier or solvent of the second unit dosage form; and in container.
Цей винахід особливо стосується набору, як описано у попередньому параграфі, в якому згадана перша лікарська форма включає (-)-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)-5,67,8-тетрагідронафтален-2-олу 7/0 р-тартрат і згадана друга лікарська форма включає паратіроїдний гормон 1-34.This invention particularly relates to a kit as described in the preceding paragraph, wherein said first dosage form comprises (-)-cis-b-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5, 67,8-tetrahydronaphthalen-2-ol 7/0 p-tartrate and said second dosage form includes parathyroid hormone 1-34.
Цей винахід особливо стосується набору, як описано у попередньому параграфі, в якому згадана перша лікарська форма включає (-)-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)-5Д7,8-тетрагідронафтален-2-олу р-тартрат і згадана друга лікарська форма включає паратіроїдний гормон 1-38.This invention particularly relates to a kit as described in the preceding paragraph, wherein said first dosage form comprises (-)-cis-b-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl)-5D7, 8-tetrahydronaphthalene-2-ol p-tartrate and said second dosage form includes parathyroid hormone 1-38.
В усіх композиціях, способах і наборах цього винаходу, особливо переважно, що використовується Ю-винна 75 біль (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу.In all the compositions, methods and kits of the present invention, it is especially preferred that Y-vinna 75 is used (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6 ,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol.
Вираз "стан, який характеризується низькою кістковою масою" відноситься до стану, коли рівень кісткової маси є нижчим, порівняно з нормальною, як визначено у стандартах ВОЗ "Оцінка ризику переломів та застосування скринінгу для постменопаузного остеопорозу (1994), Доповідь наукової групи ВОЗ. ВОЗ Технічна серія 843". Дитячий ідіопатичний та первинний остеопороз також включений. Включені у лікування остеопорозу у 2о даному винаході є профілактика або ослаблення довготривалих ускладнень, таких як викривлення хребта, зменшення росту, протезувальна хірургія, попередження розладу функції простати. Також, включені підвищення загоєння переломів та успішне приживлення кісткового трансплантату. Також, включені захворювання періодонту та зниження маси альвеолярної кістки.The term "state characterized by low bone mass" refers to a state in which the level of bone mass is lower than normal, as defined in the WHO standards Fracture Risk Assessment and Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), WHO Scientific Group Report. WHO Technical series 843". Pediatric idiopathic and primary osteoporosis are also included. Included in the treatment of osteoporosis in the present invention is the prevention or mitigation of long-term complications, such as spinal curvature, reduced growth, prosthetic surgery, prevention of prostate dysfunction. Also included are increased fracture healing and successful bone graft engraftment. Also, periodontal disease and alveolar bone loss are included.
Вираз "стан, який характеризується низькою кістковою масою" також стосується ссавців для яких відомо, що сч г Вони мають суттєво вищу, ніж середню можливість розвитку таких захворювань, як зазначено вище, включаючи остеопороз, (наприклад, жінки у постменопаузі, чоловіки віком більше 60 років, та пацієнти, що лікувались і) ліками, що спричиняють остеопороз, як побічний ефект (такі як глюкокортикоіди).The term "a condition characterized by low bone mass" also applies to mammals known to have a significantly higher than average chance of developing such diseases as noted above, including osteoporosis (eg, postmenopausal women, men over 60 years, and patients treated with i) drugs that cause osteoporosis as a side effect (such as glucocorticoids).
Фахівцям у цій галузі повинно бути зрозуміло, що термін кісткова маса відноситься до кісткової маси на одиницю площини, котра інколи (хоча не зовсім коректно) позначається, як мінеральна щільність кістки. М зо Вираз "біологічно активний фрагмент" який використовується тут і в пунктах формули, стосується частини материнського протеїну, який має активність описану в досліджені Приклад Один, нижче. соThose skilled in the art should understand that the term bone mass refers to bone mass per unit area, which is sometimes (though not entirely correctly) referred to as bone mineral density. M zo The term "biologically active fragment" as used herein and in the claims refers to the portion of the parent protein that has the activity described in the investigated Example One, below. co
Вираз "м'язово-скелетна крихкість" відноситься до станів, коли суб'єкт має низьку кісткову масу і/або с низьку м'язову масу, і включає такі захворювання, розлади і стани, такі як але не обмежуються, станами, які характеризуються низькою кістковою масою, остеопорозом, станами, що характеризуються низькою масою о м'язів, остеотомією, дитяча ідіопатична низька кісткова маса, низька кісткова маса, пов'язана з «о періодонтитом, загоєння кісток обличчя після реконструкції, реконструкція щелеп, реконструкція нижньої щелепи та переломи. В подальшому, м'язово-скелетна крихкість включає такі стани, як взаємодія між новоприкріпленим протезом та кісткою, що потребує проростання.The term "musculoskeletal frailty" refers to conditions in which a subject has low bone mass and/or low muscle mass, and includes such diseases, disorders and conditions as, but not limited to, conditions characterized by low bone mass, osteoporosis, conditions characterized by low muscle mass, osteotomy, pediatric idiopathic low bone mass, low bone mass associated with periodontitis, facial bone healing after reconstruction, jaw reconstruction, mandibular reconstruction and fractures Further, musculoskeletal fragility includes conditions such as the interaction between the newly attached prosthesis and the bone in need of ingrowth.
Термін "лікування", що використовується тут включає зцілення, попередження (наприклад, профілактику) та « паліативне лікування. з с Введений позитивний або негативний знак, що використовується тут у номенклатурному найменуванні стосується повернутої стереоїзомером площини поляризованого світла. ;» Композиції цього винаходу можуть включати гідрати сполук, що тут використовуються.The term "treatment" as used herein includes cure, prevention (eg, prevention) and "palliative treatment." z c The introduced positive or negative sign used here in the nomenclature refers to the stereoisomer rotated plane of polarized light. ;" The compositions of the present invention may include hydrates of the compounds used herein.
Фармацевтичні композиції та способи цього винаходу показують більшу швидкість і вищі значення приросту кісткової маси, ніж досягається тими Ж самими дозамиPharmaceutical compositions and methods of the present invention show a greater speed and higher values of bone mass growth than is achieved with the same doses
Ге» (-У-цис-6-фент-5-І4-(2-піролщин-1-тетокси)фент/|-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-олу, окремо, як описано вище або паратіроїдного гормону або його біологічно активного фрагменту, окремо, як описано вище. Таким чином, о комбінації сполук цього винаходу підвищують кісткову масу та м'язову масу, зменшують кількість переломів у оо більшому ступені, ніж досягається при використанні кожного агента окремо. Цей винахід робить суттєвий вклад у 5о дану галузь забезпечуючи композиції і способи, для підвищення та збереження кісткової маси і, як результатGe» (-Y-cis-6-phent-5-14-(2-pyrrolchin-1-tethoxy)phent/|-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol, separately as described above or parathyroid hormone or its biologically active fragment, separately, as described above. Thus, the combination of the compounds of the present invention increase bone mass and muscle mass, reduce the number of fractures to a greater degree than is achieved when using each agent alone. This invention makes a significant contribution to this field by providing compositions and methods for increasing and preserving bone mass and, as a result
Ме. попереджають, затримують і/або відновлюють масу втрачених кісток та пов'язаних з цим кістковими розладами. "М Інші властивості та переваги будуть очевидні з детального опису і пунктів формули, котрі розкривають винахід.Me. prevent, delay and/or restore lost bone mass and related bone disorders. "M Other properties and advantages will be apparent from the detailed description and claims that disclose the invention.
Першою сполукою цього винаходу є дво ()-цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|/-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол або його фармацевтичне о прийнятна сіль, яка має структуру Формули І: іме) 60 б5The first compound of the present invention is di()-cis-6-phenyl-5-14-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl|/-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol or its pharmaceutical equivalent salt having the structure of Formula I: ime) 60 b5
7 КА й є ще но7 KA and there is another no
ІAND
(--Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілід-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол та його фармацевтичне прийнятні солі одержують, як описано в патенті США 5552412, який згаданий вище. т (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу Ю-тартрат одержують, як описано в попередньому параграфі або, альтернативно, як описано в міжнародній заявці на патент з номером публікації УМО 97/16434, що належить Сполученим Штатам і що наведена тут в якості посилання.(--Cys-6-phenyl-5-N4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylide-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol and its pharmaceutically acceptable salts are prepared as described in US Pat. No. 5,552,412 which is mentioned above. as described in the preceding paragraph or, alternatively, as described in United States International Patent Application Publication No. UMO 97/16434, which is incorporated herein by reference.
Другою сполукою цього винаходу є паратіроїдний гормон (Сігма Кемікал Компані, 3050 Спрюс Стріт, СентThe second compound of the present invention is parathyroid hormone (Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St.
Луїс, Міссурі, 63103, дивіться каталог і посилання в ньому) або його біологічно активний фрагмент, такий як одержаний від Сігма Кемікал Компані, 3050 Спрюс Стріт, Сент Луїс, Міссурі, 63103, дивіться каталог і посилання в ньому. Особливо переважним паратіроїдним гормоном є паратіроїдний гормон 1-34, який може бути одержаний від Сігма Кемікал Компані, адреса приведена вище. Іншим особливо переважним паратіроїдним гормоном є паратіроїдний гормон 1-38, який може бути одержаний від Сігма Кемікал Компані, адреса приведена вище. счLouis, Missouri, 63103, see catalog and references therein) or a biologically active fragment thereof, such as obtained from Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St. Louis, Missouri, 63103, see catalog and references therein. A particularly preferred parathyroid hormone is parathyroid hormone 1-34, which can be obtained from Sigma Chemical Company, address given above. Another particularly preferred parathyroid hormone is parathyroid hormone 1-38, which can be obtained from Sigma Chemical Company, address given above. high school
Крім того, коли сполуки або їх фармацевтичне прийнятні солі використовуються в композиціях або способах (3 цього винаходу у формі гідратів або сольватів, такі гідрати або сольвати також знаходяться в межах цього винаходу.In addition, when the compounds or their pharmaceutically acceptable salts are used in the compositions or methods (3) of the present invention in the form of hydrates or solvates, such hydrates or solvates are also within the scope of the present invention.
Фармацевтичні композиції і способи цього винаходу адаптуються до терапевтичного використання в якості агентів, що або активізують цикл кістки, або запобігають резорбції кістки, або підвищують рівень формування - 3о кісток у ссавців, особливо у людей. Оскільки ці функції близько пов'язані з розвитком остеопорозу та (Се) кістковими розладами, цими комбінаціями, на підставі їхньої дії на кістки попереджають, затримують, повертають або обертають остеопороз. соThe pharmaceutical compositions and methods of the present invention are adapted to therapeutic use as agents that either activate the bone cycle, or prevent bone resorption, or increase the level of bone formation in mammals, especially in humans. Since these functions are closely related to the development of osteoporosis and (Se) bone disorders, these combinations, based on their action on bone, prevent, delay, reverse or reverse osteoporosis. co
Корисність композицій і способів представленого винаходу в якості медичних агентів при лікуванні (ав) м'язово-скелетної крихкості (наприклад, станів, що характеризуються низькою кісткою масою або низькою м'язовою масою, включаючи остеопороз) у ссавців (наприклад, людей) демонструється активністю сполук цього і винаходу в стандартних випробуваннях, як описано в американському патенті Мо 5552412. Далі, доказ корисності комбінації розкрито в Прикладі Один нижче. Такі випробування також забезпечують засоби, за допомогою яких активність сполук цього винаходу, може бути порівняна між собою, та з активністю інших відомих сполук. « дю Результати цих порівнянь використовуються для визначення рівнів дозування для ссавців, включаючи людей, -о для лікування таких хвороб. с Призначення сполук цього винаходу, може бути здійснено будь-яким способом, що доставляє сполуку :з» композиції цього винаходу системно та/або місцево. Ці способи включають оральний шлях, парентеральний, інтрадуоденальний шляхи і т.ін. Взагалі, сполуки цього винаходу, призначаються орально, але парентеральне введення (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, трансдермальне, підшкірне або інтрамедулярне) б» 15 може бути використане, наприклад, коли оральне введення неприйнятне для миттєвих цілей або, коли пацієнт нездатний ковтати препарат. Дві різні сполуки цього винаходу, можуть бути призначені одночасно або (ав) послідовно в будь-якому порядку, або в одній фармацевтичній композиції, що включає першу сполуку, яка с описана вище і другу сполуку, яка описана вище в фармацевтичне прийнятному носії або розріджувачі.The utility of the compositions and methods of the present invention as medical agents in the treatment of (a) musculoskeletal fragility (e.g., conditions characterized by low bone mass or low muscle mass, including osteoporosis) in mammals (e.g., humans) is demonstrated by activity of the compounds of this and the invention in standard tests as described in US Patent No. 5,552,412. Further, proof of the utility of the combination is disclosed in Example One below. Such tests also provide means by which the activity of the compounds of the present invention can be compared with each other and with the activity of other known compounds. The results of these comparisons are used to determine dosage levels for mammals, including humans, for the treatment of such diseases. The purpose of the compounds of the present invention can be carried out by any method that delivers the compound of the composition of the present invention systemically and/or locally. These methods include the oral route, parenteral, intraduodenal routes, etc. In general, the compounds of the present invention are administered orally, but parenteral administration (eg, intravenous, intramuscular, transdermal, subcutaneous, or intramedullary) may be used, for example, when oral administration is not acceptable for immediate purposes or when the patient is unable to swallow the drug. . Two different compounds of the present invention can be prescribed simultaneously or (a) sequentially in any order, or in one pharmaceutical composition, including the first compound described above and the second compound described above in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
У будь-якому випадку кількість і час призначення сполук буде, звичайно, залежати від предмета лікування,In any case, the amount and time of prescribing compounds will, of course, depend on the subject of treatment,
Ге) 50 серйозності стану, способу введення та рішення лікаря. Таким чином, пацієнти відрізняються один від одного, -ч дози встановлені нижче є нормою і лікар може підбирати дози препарату, щоб досягати дії (наприклад, збільшення маси кістки), що лікар розглядає відповідним для кожного пацієнта. В розгляді ступеня бажаної дії, лікар повинний балансувати рядом чинників типу стартовий рівень маси кістки, вік пацієнта, присутність існуючої раніше хвороби, також як і присутність інших хвороб (наприклад, серцево-судинних). Наприклад, й й й й й й призначення (-)-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу може бутиGe) 50 the severity of the condition, the method of administration and the doctor's decision. Thus, patients differ from each other, the doses set below are the norm and the doctor can select the drug doses to achieve the effect (for example, increasing bone mass) that the doctor considers appropriate for each patient. In considering the degree of the desired effect, the doctor must balance a number of factors such as the starting level of bone mass, the age of the patient, the presence of a pre-existing disease, as well as the presence of other diseases (for example, cardiovascular). For example, the assignment of (-)-cis-b-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol can be
ГФ) корисним при серцево-судинній патології, особливо для жінок у постменопаузі. Наступні параграфи 7 забезпечують переважні діапазони дозування для різних компонентів цього винаходу.HF) is useful for cardiovascular pathology, especially for postmenopausal women. The following paragraphs 7 provide preferred dosage ranges for the various components of the present invention.
Ефективна доза для (-)-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу знаходиться в інтервалі від 0,0001 до 10Омг/кг/день, переважно від 0,001 до 1Омг/кг/день. бо Ефективне доза для паратіроїдного гормону знаходиться в інтервалі від 0,0001 до 100мг/кг/день, переважно від 0,01 до 5мг/кг/день.The effective dose for (-)-cis-b-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol is in the range of 0.0001 up to 10 Ωg/kg/day, preferably from 0.001 to 1 Ωg/kg/day. Because the effective dose for parathyroid hormone is in the range from 0.0001 to 100 mg/kg/day, preferably from 0.01 to 5 mg/kg/day.
Коли тартрат або інша фармацевтичне прийнятна сіль будь-якої вищезгаданої сполуки використовується в цьому винаході, фахівець в цій галузі буде здатний обчислити ефективну кількість дози, розраховуючи молекулярну вагу солі і враховуючи прості стехіометричні коефіцієнти. Коли біологічно активний фрагмент бо паратіроїдного гормону використовується в цьому винаході, фахівець в цій галузі буде здатний обчислити ефективну кількість дози, порівнюючи активність паратіроїдного гормону і його біологічно активних фрагментів в досліджені описаному в Прикладі, дивіться далі.When a tartrate or other pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned compounds is used in the present invention, one skilled in the art will be able to calculate the effective dosage amount by calculating the molecular weight of the salt and taking into account simple stoichiometric ratios. When a biologically active fragment of parathyroid hormone is used in the present invention, one skilled in the art will be able to calculate the effective amount of the dose by comparing the activity of the parathyroid hormone and its biologically active fragments in the study described in the Example, see below.
Сполуки представленого винаходу взагалі призначаються у формі фармацевтичної композиції, що включає, принаймні, одну із сполук або її фармацевтичне прийнятну сіль цього винаходу разом із фармацевтичне прийнятним розчинником або розріджувачем. Таким чином, сполуки і їх фармацевтичне прийнятні солі цього винаходу можуть бути призначені окремо або разом у будь-якій загальновживаній оральній, парентеральній або трансдермальній лікарській формі. Коли призначають окремо, введення іншої сполуки або її фармацевтичне прийнятної солі у цьому винаходу слідує наступним. 70 Для орального призначення фармацевтична композиція може бути у формі розчинів, суспензій, таблеток, пілюль, капсул, порошків, і їм подібних. Таблетки, що містять різні екципієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію, використовуються поряд із різним дезінтеграторами, такими як крохмаль і, переважно, картопляний або тапіоковий крохмаль і деяким комплексом силікатів, разом із зв'язуючими агентами, такими як полівінілпірролідон, сахароза, желатин і акація. Додатково, для цілей таблетування є корисними /5 Змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк. Тверді композиції подібного типу також використовуються в якості наповнювача в твердих та м'яких желатинових капсулах, переважними матеріали у цьому аспекті є лактоза або молочний цукор, також як високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, сполуки або їх фармацевтичне прийнятні солі цього винаходу можуть бути об'єднані із різними підсолоджуючими агентами, смаковими агентами, барвниками, емульгаторами і/або суспендуючими агентами, також як і з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різними їх комбінаціями.The compounds of the present invention are generally prescribed in the form of a pharmaceutical composition, which includes at least one of the compounds or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention together with a pharmaceutically acceptable solvent or diluent. Thus, the compounds and their pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prescribed separately or together in any commonly used oral, parenteral or transdermal dosage form. When administered alone, administration of another compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention follows. 70 For oral administration, the pharmaceutical composition can be in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate are used together with various disintegrants such as starch and preferably potato or tapioca starch and some complex silicates together with binding agents such as polyvinylpyrrolidone , sucrose, gelatin and acacia. Additionally, for tableting purposes /5 Lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc are useful. Solid compositions of this type are also used as a filler in hard and soft gelatin capsules, the preferred materials in this aspect being lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and/or elixirs are desired for oral administration, the compounds or their pharmaceutically acceptable salts of the present invention may be combined with various sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, emulsifying agents and/or suspending agents, as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.
Для цілей парентерального введення можуть бути використані розчини у кунжутному або арахісовому маслі або у водному розчині пропіленгліколю, також як і стерильні водні розчини відповідних водорозчинних солей.For purposes of parenteral administration, solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts.
Такі водні розчини можуть бути прийнятне забуферені, у разі потреби, і рідкий розчинник ізотонований с об достатньою кількістю солі або глюкози. Ці водні розчини особливо прийнятні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та інтраперитонеальних ін'єкцій. У цьому зв'язку, стерильні водні середовища є і) легко доступними використовуючи стандартні методи, добре відомі фахівцю у цій галузі.Such aqueous solutions can be suitably buffered, if necessary, and the liquid solvent isotonized with a sufficient amount of salt or glucose. These aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injections. In this regard, sterile aqueous media are i) readily available using standard methods well known to those skilled in the art.
З метою трансдермального (наприклад, місцевого) призначення, розводять стерильні водні або частково водні розчини (звичайно до концентрації приблизно від 0,195 до 595), одержуючи подібні до вищезгаданих ч- зо парентеральні розчини.For the purpose of transdermal (for example, local) administration, sterile aqueous or partially aqueous solutions are diluted (usually to a concentration of approximately 0.195 to 595), obtaining similar to the above-mentioned parenteral solutions.
Способи одержання різних фармацевтичних композицій із деякою кількістю кожного активного інгредієнту ісе) відомі, або будуть очевидні в світлі цього опису для будь якого фахівця в цій галузі. Наприклад, див. сMethods of preparing various pharmaceutical compositions containing some amount of each active ingredient are known, or will be apparent in light of this description, to any person skilled in the art. For example, see with
РКетіпдіоп'є Рнагтасеціїса! Зсіепсез, Маск, Рибіївпйіпд Сотрапу, Еавіоп, Ра., 1917 Еайіоп (1990).RKetipdiopye Rnagtaseciisa! Zsiepsez, Mask, Rybiivpiipd Sotrapu, Eaviop, Ra., 1917 Eapiop (1990).
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити 0,195-9595 комбінацій сполук або їх о фармацевтичне прийнятних солей цього винаходу, переважно 1950-7095. В будь-якому випадку, композиції або (Те) рецептури, що призначаються містять таку кількість сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей, що ефективна для лікування хвороб/станів у суб'єкту, що піддається лікуванню.Pharmaceutical compositions according to the invention may contain 0.195-9595 of combinations of compounds or their pharmaceutically acceptable salts of the present invention, preferably 1950-7095. In any case, the compositions or (the) formulations prescribed contain such an amount of the compounds or their pharmaceutically acceptable salts that is effective for the treatment of diseases/conditions in the subject to be treated.
Оскільки представлений винахід стосується лікування з використанням комбінації двох активних « інгредієнтів, що можуть призначатися окремо, винахід також стосується окремих фармацевтичних композицій у формі комплекту (набору). Комплект (набір) включає дві, окремі фармацевтичні композиції: с (-У-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол або його фармацевтичне й прийнятна сіль і паратіроїдний гормон або його біологічно активний фрагмент. Комплект (набір) включає "» контейнер, що містить окремі композицій, такі як окремі пляшечки або окремі фольгові пакети, однак, окремі композиції можуть також міститися усередині одного нерозділеного контейнера. Звичайно комплект включає інструкції з прийому окремих компонентів. Форма комплекту особливо вигідна, коли окремі компоненти,Since the present invention relates to treatment using a combination of two active ingredients that can be administered separately, the invention also relates to individual pharmaceutical compositions in kit form. The set (set) includes two separate pharmaceutical compositions: c (-U-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2 -ol or a pharmaceutical and acceptable salt thereof and parathyroid hormone or a biologically active fragment thereof. A kit (set) includes a "" container containing individual compositions, such as individual bottles or individual foil packets, however, the individual compositions may also be contained within one undivided container. The kit usually includes instructions for taking the individual components. The kit form is particularly advantageous when the individual components,
Ге») переважно, призначаються в різних дозованих формах (наприклад, оральних і парентеральних), і у різних інтервалах доз, або, коли підбір індивідуальних компонентів комбінації бажаний за розпорядженням лікаря. о Прикладом такого комплекту (набору) є так називаний блістер-пакет. Блістер-пакети відомі в виробництві о упакування і широко використовуються для пакування фармацевтичних одиничних дозованих форм (таблетки, капсули і їм подібні). Блістер-пакети взагалі складаються із листа відносно жорсткого матеріалу, покритого б фольгою переважно прозорим пластичним матеріалом. Під час процесу пакування на пластиковій плівці "І формуються заглиблення. Заглиблення мають розмір і форму таблетки або капсули, що будуть упаковані. Потім, таблетки або капсули поміщують у заглиблення, і лист відносно жорсткого матеріалу покривають пластиковою плівкою фольги з протилежному боку на якому були сформовані заглиблення. В результаті, таблетки абоGe") are mainly prescribed in different dosage forms (for example, oral and parenteral), and in different dose intervals, or when the selection of individual components of the combination is desired by the doctor's order. o An example of such a kit (set) is the so-called blister pack. Blister packs are known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules and the like). Blister packs generally consist of a sheet of relatively rigid material covered with a foil, preferably a transparent plastic material. During the packaging process, indentations are formed on the plastic film. The indentations are the size and shape of the tablet or capsule to be packaged. Then, the tablet or capsule is placed in the indentation, and a sheet of relatively rigid material is covered with a plastic foil film on the opposite side from which it was formed. deepening As a result, pills or
Капсули запечатані в заглибленнях між пластиковою плівкою і листом. Переважно міцність листа така, щоб таблетки або капсули могли б бути видалені з блістер-пакета вручну, застосовуючи тиск на поглибленнях, за о допомогою чого в листі в місці поглиблення утворюється отвір. Таблетка або капсула може потім бути видалена ко через згаданий отвір.The capsules are sealed in recesses between the plastic film and the sheet. Preferably, the strength of the sheet is such that the tablets or capsules can be removed from the blister pack manually by applying pressure to the indentations, whereby an opening is formed in the sheet at the indentation. The tablet or capsule can then be removed through said opening.
Бажано забезпечити наявність пам'ятки на картці вставці, наприклад, у формі чисел навпроти таблеток або бор капсул, де нумерація б відповідала дням режиму, в які таблетки або капсули, призначені таким чином, потрібно приймати. Інший приклад такої пам'ятки - календар, надрукований на картці, наприклад, у такий спосіб " ПершийIt is desirable to ensure the presence of a note on the insert card, for example, in the form of numbers opposite the tablets or capsules, where the numbering would correspond to the days of the regime, in which the tablets or capsules prescribed in this way should be taken. Another example of such a reminder is a calendar printed on a card, for example, in the following way " First
Тиждень, Понеділок, Вівторок, ... Другий Тиждень. Понеділок, Вівторок, ... " і т.д. Інші різновиди пам'яток будуть легко очевидні. "Добова доза" може бути у вигляді однієї таблетки або капсули або декількох пілюль або капсул, що потрібно прийняти протягом дня. Також, добова доза СМРЕ може складатися з однієї таблетки або 65 капсули, у той час як добова доза паратіроїдного гормону або його біологічно активного фрагменту може складатися з декількох таблеток або капсул. Пам'ятка повинна відображати це.Week, Monday, Tuesday, ... Second Week. Monday, Tuesday, ..." etc. Other types of reminders will be readily apparent. A "daily dose" may be a single pill or capsule or several pills or capsules to be taken throughout the day. Also, a daily dose CMPE can consist of a single tablet or 65 capsules, while a daily dose of parathyroid hormone or its biologically active fragment can consist of several tablets or capsules.The package leaflet should reflect this.
В іншому специфічному втіленні винахід фармацевт навмисно розділяє добові дози по одній в порядку їхнього наміченого призначення. Переважно, фармацевт забезпечує пам'яткою, щоб далі полегшити відповідність з режимом. Прикладом такої пам'ятки є механічний лічильник, що вказує кількість щоденних доз,In another specific embodiment of the invention, the pharmacist deliberately divides the daily doses one at a time in the order of their intended purpose. Preferably, the pharmacist provides a reminder to further facilitate compliance with the regimen. An example of such a reminder is a mechanical counter indicating the number of daily doses,
ЩО були розподілені. Інший приклад такої пам'ятки є мікрочіп, що живиться від батарейки з рідкокристалічним індикатором або аудіо сигналом нагадування, наприклад, що оголошує дані останньої добової дози, що була прийнята та/або нагадує, коли повинна бути прийнята наступна доза.THAT were distributed. Another example of such a reminder is a battery-powered microchip with a liquid crystal indicator or an audio reminder signal, for example, announcing the data of the last daily dose that was taken and/or reminding when the next dose should be taken.
ПрикладExample
Пацюків жіночої статі 5-О (Нагпап), що були симульовано прооперовані або оварієктомізовані (ОМУХ) (п-42) у 7/0 Віці 6,5 місяців. Через 60 днів після хірургічного втручання дев'ять симульовано прооперованих пацюків і сім5-O female rats (Nagpap) that were sham-operated or ovariectomized (OMUH) (n-42) at 7/0 Age 6.5 months. Sixty days after surgery, nine sham-operated rats and seven
ОУХ пацюків умертвляли для контролю, в той час як інші ОУХ пацюки лікувались або ПТГ (4Омкг/кг;/день шляхом підшкірної ін'єкції 0,190 розчину в бичачій сироватці (БСА)), (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-феніл-5,5,7,8-тетрагідронафтален-2-ол (0,мг/кг/день орально в 595 етанол/вода) або в комбінації обох (40мкг/кгїідень шляхом підшкірної ін'єкції паратіроїдноо гормону і 7/5 9,мг/кг/день орально (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-феніл-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол протягом 60 днів. Усім пацюкам були зроблені підшкірні ін'єкції 1ТОмг/кг кальцеіну (Зідта СПетісаї., 51.OHC rats were euthanized as controls, while other OHC rats were treated with either PTH (4 µg/kg;/day by subcutaneous injection of a 0.190 solution in bovine serum (BSA)), (-)-cis-6-phenyl-5- (4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl-5,5,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol (0.mg/kg/day orally in 595 ethanol/water) or in a combination of both (40mcg/ kg/day by subcutaneous injection of parathyroid hormone and 7/5 9.mg/kg/day orally (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl-5,6 .
Гоців, МО) на 12 і 2 дні перед аутопсією. Об'єм трабекулярної кістки (ОТК, 95), відсоток міченого периметру (МП, 90), відсоток периметру остеокласту (ПО, 905), кількість остеокласту на мм поверхні кістки (ОК) і швидкість утворення кістки/об'єм кістки (ШУК/ОК, 90) визначали використовуючи стандартну статичну і динамічну 2о Пістоморфометричну техніку проксимальної стегнової матафізи (Рапій А.М. еї а), Вопе Півютогрпотесгу: еіапдагаіганйоп ої потепсіайте, звутроїв, апа піїв, 9. Вопе Міпег Кевз 2:595-610, 1997). Початкове максимальне навантаження і жорсткість дистальної стегнової метафізальної трабекулярної кістки визначали згідно до відомого тесту вдавлювання (Мепо, Х.МУ. еї аІ., Тетрога! ехргезвіоп ої (пе апабоїїс асіоп ої РТН іп сапсейоиз ропе ої омагіесіотігеай гаїв, У. Вопе Міпег Кез 11:421-429, 1996). счHotsiv, Moscow State) on 12 and 2 days before the autopsy. Trabecular bone volume (OTK, 95), labeled perimeter percentage (MP, 90), osteoclast perimeter percentage (PO, 905), osteoclast number per mm of bone surface (OK) and bone formation rate/bone volume (SHUK/ OK, 90) were determined using the standard static and dynamic 2o Pistomorphometric technique of the proximal femoral metaphysis (Rapii A.M. ei a), Vope Pivyutogrpotesgu: eiapdagaiganyop oi potepsiaite, zvutroiv, apa piiv, 9. Vope Mipeg Kevs 2:595-610, 1997 ). The initial maximum load and stiffness of the distal femoral metaphyseal trabecular bone was determined according to the well-known indentation test (Mepo, H.MU. ei aI., Tetroga! ekhrezviop oi (pe apaboiis asiop oi RTN ip sapseioiz rope oi omagiesiotigeai haiiv, U. Vope Mipeg Kez 11 :421-429, 1996).
ОМХ пацюки через 60 днів показали значне зменшення ОТК (-6195), початкового максимального навантаження (-73905) і жорсткості (-7090), і значне підвищення МП (17895), ПО (410095), ОК (7695) і ШУК/ЮК і) (ї12795) порівняно з контрольними. Лікування ПТГ відновлює ОТК і початкове максимальне навантаження і жорсткість до рівня, що вищий контрольного шляхом підвищення інтенсивності процесу утворення кісток і зменшення резорпції кісток. М зо (С)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-ол значно зменшує і інтенсивності процесу утворення кісток і резорпцію кісток і в незначній мірі збільшує ОТК (1995) і початкове ікс, максимальне навантаження (8295), порівняно контрольними ОМХ. Спільне використання ПІ і с (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу значно підвищувало ОТК (12495) і початкове максимальне навантаження (18695) внаслідок зменшення більшої резорпції кісток по о відношенню до утворення кісток, порівняно з лікуванням одним ПТГ. | ОТК, і початкове максимальне «о навантаження значно підвищуються при комбінованому лікуванні порівняно з контрольною групою.OMH rats after 60 days showed a significant decrease in OTC (-6195), initial maximal load (-73905) and stiffness (-7090), and a significant increase in MP (17895), PO (410095), OK (7695) and SHUK/YUK and ) (І12795) compared to controls. PTH treatment restores OTC and initial maximal load and stiffness to a level higher than control by increasing the intensity of the bone formation process and reducing bone resorption. Mzo (C)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol significantly reduces the intensity of the formation process bones and bone resorption and slightly increases OTK (1995) and initial x, maximum load (8295), compared to control OMH. The combined use of PI and c (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol significantly increased OTC (12495 ) and the initial maximum load (18695) due to the reduction of greater bone resorption relative to bone formation, compared to treatment with PTH alone. | OTC, and the initial maximal "o load significantly increase with combined treatment compared to the control group.
Спостерігається значне зменшення загального вмісту холестеролу у сироватці у пацюків, що лікували (-У-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олом, в той же самий час зафіксована незначна зміна цього показника при використанні окремо ПТГ коли порівнювали з контрольними «A significant decrease in total serum cholesterol was observed in rats treated with (-Y-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene- 2-alom, at the same time, a slight change in this indicator was recorded when PTH was used separately when compared with control "
ОМХ. в с Ці дані показують, що комбіноване лікування з використанням пт і (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу відновлює кісткову масу ;» і міцність кісток при стійкій остеопенії у ОМХ пацюків, і підвищує об'єм екстра губчастої кістки при проксимальній великої гомілкової кістки і дистальному стегні цих пацюків. 45. ()-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-ол підсилює ефектOMH. c c These data show that combined treatment using pt and (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene- 2-ol restores bone mass;" and bone strength in persistent osteopenia in OMH rats, and increases extra cancellous bone volume in the proximal tibia and distal femur of these rats. 45. ()-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol enhances the effect
Ге» відновлення кістки викликаний ПТГ шляхом збільшення інгібування кісткової резорпції по відношення до формування кісток. Ці результати ясно показують синергетичний ефект при комбінованому лікуванні о анаболічним агентом, таким як пт і 2) (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олом стійкої остеопенії скелету моделі тварини з зменшення маси кісток в період постменопаузи.The effect of bone restoration is caused by PTH by increasing the inhibition of bone resorption in relation to bone formation. These results clearly show a synergistic effect when combined treatment with an anabolic agent such as pt and 2) (-)-cis-6-phenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol of persistent osteopenia of the skeleton in an animal model of postmenopausal bone loss.
Ме, Повинно бути зрозуміло, що винахід не обмежується окремими втіленнями описаними тут, але що різні зміни "М ії модифікації можуть бути зроблені в дусі і рамках цієї нової концепції, як визначено наступними пунктами формули винаходу.It should be understood that the invention is not limited to the particular embodiments described herein, but that various changes and modifications may be made in the spirit and scope of this new concept as defined by the following claims.
Claims (25)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8947998P | 1998-06-16 | 1998-06-16 | |
| PCT/IB1999/000949 WO1999065482A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-05-26 | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60367C2 true UA60367C2 (en) | 2003-10-15 |
Family
ID=22217879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127244A UA60367C2 (en) | 1998-06-16 | 1999-05-26 | Pharmaceutical composition containing selective modulator of estrogen receptor and parathyroid hormone and method for treatment |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132774A (en) |
| EP (1) | EP1094808A1 (en) |
| JP (1) | JP2002518323A (en) |
| KR (1) | KR20010052818A (en) |
| CN (1) | CN1305373A (en) |
| AP (1) | AP9901580A0 (en) |
| AR (1) | AR018867A1 (en) |
| AU (1) | AU3725999A (en) |
| BG (1) | BG105125A (en) |
| BR (1) | BR9911228A (en) |
| CA (1) | CA2335078A1 (en) |
| CO (1) | CO5070584A1 (en) |
| EA (1) | EA200001199A1 (en) |
| GT (1) | GT199900066A (en) |
| HN (1) | HN1999000063A (en) |
| HR (1) | HRP20000858A2 (en) |
| HU (1) | HUP0102759A3 (en) |
| ID (1) | ID26873A (en) |
| IL (1) | IL139588A0 (en) |
| IS (1) | IS5719A (en) |
| MA (1) | MA26649A1 (en) |
| NO (1) | NO20006313L (en) |
| NZ (1) | NZ508039A (en) |
| OA (1) | OA11566A (en) |
| PA (1) | PA8471201A1 (en) |
| PE (1) | PE20000644A1 (en) |
| PL (1) | PL344982A1 (en) |
| SK (1) | SK18922000A3 (en) |
| TN (1) | TNSN99119A1 (en) |
| TR (1) | TR200003567T2 (en) |
| UA (1) | UA60367C2 (en) |
| WO (1) | WO1999065482A1 (en) |
| YU (1) | YU75800A (en) |
| ZA (1) | ZA993972B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | COMBINED THERAPY FOR OSTEOPOROSIS |
| US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
| US20030191096A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Leonard Thomas W. | Method of hormonal therapy |
| WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| CA2590533C (en) * | 2004-11-23 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7790745B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
| TW201043595A (en) * | 2009-03-13 | 2010-12-16 | Organon Nv | Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives |
| DE102010027016A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Universitätsklinikum Jena | New steroid-styryl dye conjugates useful e.g. for simulation and direct light optical detection of the behavior of steroid in the living biological tissue in the presence of a steroid binding protein |
| CN111067907A (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-28 | 常州大学 | Application of progestogen in inhibiting vascular endothelial growth factor expression |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254595A (en) * | 1988-12-23 | 1993-10-19 | Elf Sanofi | Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| HN1996000101A (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | COMBINED THERAPY FOR OSTEOPOROSIS |
-
1999
- 1999-04-29 PA PA19998471201A patent/PA8471201A1/en unknown
- 1999-05-03 HN HN1999000063A patent/HN1999000063A/en unknown
- 1999-05-10 GT GT199900066A patent/GT199900066A/en unknown
- 1999-05-26 KR KR1020007014141A patent/KR20010052818A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 EA EA200001199A patent/EA200001199A1/en unknown
- 1999-05-26 EP EP99919491A patent/EP1094808A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-26 AU AU37259/99A patent/AU3725999A/en not_active Abandoned
- 1999-05-26 CA CA002335078A patent/CA2335078A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-26 ID IDW20002626A patent/ID26873A/en unknown
- 1999-05-26 OA OA1200000340A patent/OA11566A/en unknown
- 1999-05-26 TR TR2000/03567T patent/TR200003567T2/en unknown
- 1999-05-26 IL IL13958899A patent/IL139588A0/en unknown
- 1999-05-26 CN CN99807345A patent/CN1305373A/en active Pending
- 1999-05-26 JP JP2000554362A patent/JP2002518323A/en active Pending
- 1999-05-26 PL PL99344982A patent/PL344982A1/en unknown
- 1999-05-26 UA UA2000127244A patent/UA60367C2/en unknown
- 1999-05-26 SK SK1892-2000A patent/SK18922000A3/en unknown
- 1999-05-26 WO PCT/IB1999/000949 patent/WO1999065482A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 YU YU75800A patent/YU75800A/en unknown
- 1999-05-26 BR BR9911228-0A patent/BR9911228A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NZ NZ508039A patent/NZ508039A/en unknown
- 1999-05-26 HU HU0102759A patent/HUP0102759A3/en unknown
- 1999-05-26 US US09/424,010 patent/US6132774A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001580A patent/AP9901580A0/en unknown
- 1999-06-14 PE PE1999000526A patent/PE20000644A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 ZA ZA9903972A patent/ZA993972B/en unknown
- 1999-06-15 TN TNTNSN99119A patent/TNSN99119A1/en unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102846A patent/AR018867A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 MA MA25623A patent/MA26649A1/en unknown
- 1999-06-16 CO CO99037623A patent/CO5070584A1/en unknown
-
2000
- 2000-11-21 IS IS5719A patent/IS5719A/en unknown
- 2000-12-12 NO NO20006313A patent/NO20006313L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HR HR20000858A patent/HRP20000858A2/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105125A patent/BG105125A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schuiling et al. | Osteoporosis update | |
| Chesnut et al. | Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in North American and European women: new clinical findings from BONE | |
| Lehman Jr et al. | The effect of alendronate sodium on spinal fusion: a rabbit model | |
| UA60367C2 (en) | Pharmaceutical composition containing selective modulator of estrogen receptor and parathyroid hormone and method for treatment | |
| JP2002179595A (en) | Combined therapy for stimulating bone ingrowth | |
| Bianchi et al. | Osteoporosis: the effect on mandibular bone resorption and therapeutic possibilities by means of implant prostheses. | |
| Vondracek et al. | Current approaches to the management of osteoporosis in men | |
| HRP20000859A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| US6284773B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
| JP2002518328A (en) | Therapeutic combination of (selective) estrogen receptor modulator (SERM) and growth hormone secretagogue (GHS) for treatment of musculoskeletal weakness | |
| MXPA00012728A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| MXPA99005564A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin e2 | |
| CZ20004678A3 (en) | Therapeutic combinations containing selective modulator of estrogen receptors and hormone of parathyroid glands | |
| Keam et al. | Prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women: defining the role of alendronate | |
| CZ20004679A3 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (SERM) and agents supporting growth hormone secretion (GHS) for treating musculoskeletal fragility | |
| Sirsikar et al. | Prevention and Management of Postmenopausal Osteoporosis | |
| Chhina | OSTEOPOROSIS: A RISK FACTOR IN PERIODONTAL DISEASE. | |
| Chesnut III et al. | Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| Chesnut III et al. | Clinical Utilization of Salmon Calcitonin in the Treatment of Osteoporosis: Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| Hunter | Prevention and treatment of osteoporosis in managed care settings | |
| McCoy | Pharmacologic management of osteoporosis | |
| De Villiers | Options in the prevention and treatment of osteoporosis | |
| MXPA00012628A (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |