UA60026A

UA60026A - Method for treating cardiac arrhythmia

Info

Publication number: UA60026A
Application number: UA2003010338A
Authority: UA
Inventors: Василь Максимович Мороз; Василий Максимович Мороз; Тарас Миколайович Липницький; Тарас Николаевич Липницкий; Вадим Олексійович Козловський; Вадим Алексеевич Козловский; Наталя Миколаївна Бандурко
Original assignee: Вінницький Державний Медичний Університет Ім. М.І.Пирогова; Винницкий Государственный Медицинский Университет Им. Н.И. Пирогова
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2003-09-15

Abstract

The method for treating the cardiac arrhythmia consists in the combined employment of the anti-arrhythmic drugs blocking the ion channels and cardiac receptors and the membrane-protecting drugs.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Винахід відноситься до медицини, зокрема до кардіології, і стосується лікування аритмій серця. 2 Значне розповсюдження аритмій серця, багато із яких створюють значну загрозу для здоров'я, а часто і для життя хворого, все більш гостро ставить питання не тільки про ефективність, а і про безпеку антиаритмічної терапії. Результати рандомізованих досліджень СА5Т-1 та СА5Т-П засвідчили, що у хворих з екстрасистолічною аритмією, які перенесли інфаркт міокарду, при лікуванні анти-аритмічними препаратами 1С класу частота раптової смерті збільшилась в 3,64 рази, незважаючи на ефективне лікування екстрасистолічної аритмії. 70 Згідно з сучасною теорією патогенезу аритмій серця електрична нестабільність міокарду виникає внаслідок інтрацелюлярного іонного дисбалансу з високою концентрацією іонів Са 2" та/або Ма" при катастрофічному зменшені вмісту іонів К' та Ма". Вважають, що причиною іонного дисбалансу є порушення функцій іонних каналів та рецепторів серця. Однак, найбільш популярний антиаритмічний препарат аміодарон, який блокує 75 натрієві, кальцієві та калієві іонні канали, а також 5 - та 2-адренергічні рецептори, ефективний лише у 50-7095 хворих аритміями серця. Логічно припустити, що в патогенезі інтрацелюлярного дисбалансу іонів та аритмій серця певну роль відіграють також інші механізми, які збільшують ступінь електричної нестабільності міокарду та на які блокатори іонних каналів зовсім не впливають. Отже, в патогенезі аритмій серця, крім дисфункції іонних каналів, можливо, вагоме значення мають інші патогенетичні механізми.The invention relates to medicine, in particular to cardiology, and relates to the treatment of cardiac arrhythmias. 2 The significant spread of cardiac arrhythmias, many of which pose a significant threat to health, and often to the patient's life, increasingly raises questions not only about the effectiveness, but also about the safety of antiarrhythmic therapy. The results of the CA5T-1 and CA5T-P randomized trials showed that in patients with extrasystolic arrhythmia who had a myocardial infarction, the frequency of sudden death increased by 3.64 times when treated with class 1 antiarrhythmic drugs, despite the effective treatment of extrasystolic arrhythmia. 70 According to the modern theory of the pathogenesis of cardiac arrhythmias, electrical instability of the myocardium occurs as a result of an intracellular ionic imbalance with a high concentration of Ca 2" and/or Ma" ions with a catastrophic decrease in the content of K' and Ma ions". It is believed that the cause of ionic imbalance is a violation of the functions of ion channels and cardiac receptors. However, the most popular antiarrhythmic drug amiodarone, which blocks 75 sodium, calcium, and potassium ion channels, as well as 5- and 2-adrenergic receptors, is effective only in 50-7095 patients with cardiac arrhythmias. It is logical to assume that in the pathogenesis of intracellular ion imbalance and cardiac arrhythmias are also played by other mechanisms that increase the degree of electrical instability of the myocardium and are not affected by ion channel blockers at all. Therefore, in the pathogenesis of cardiac arrhythmias, in addition to ion channel dysfunction, other pathogenetic mechanisms may be of great importance.

Відомо також, що при ішемії міокарду активується перекисне окислення ліпідів, продукти якого призводять до вільно-радикального ушкодження біліпідного шару клітинних мембран, в якому виникають "гідрофільні кластери". Внаслідок порушення бар'єрної функції сарколеми значно підвищується її проникливість для іонівIt is also known that during myocardial ischemia, lipid peroxidation is activated, the products of which lead to free-radical damage to the lipid layer of cell membranes, in which "hydrophilic clusters" appear. As a result of disruption of the barrier function of the sarcolemma, its permeability to ions increases significantly

Саг» та Ма", концентрація яких в міжклітинній рідині вища, а ніж в цітозолі кардіоміоцитів. Рушійною силою є також різниця в електричних зарядах. В тяжких випадках ішемії виникає "електричний самопробій" мембрани, і клітина гине. Очевидно, що підвищення проникливості сарколеми для іонів Са 2" та Ма" при ішемії міокарду « змінює співвідношення концентрації іонів в цитозолі і призводить до електричної нестабільності міокарду.Sag" and Ma", the concentration of which in the intercellular fluid is higher than in the cytosol of cardiomyocytes. The driving force is also the difference in electrical charges. In severe cases of ischemia, there is an "electric self-breakdown" of the membrane, and the cell dies. It is obvious that the increase in the permeability of the sarcolemma for of Ca 2" and Ma" ions during myocardial ischemia "changes the concentration ratio of ions in the cytosol and leads to electrical instability of the myocardium.

В експериментальних дослідженнях нами встановлено, що внутрішньовенозні інфузії індукторів ПОЛ призводять до появи політо-пних аритмій серця, які неможливо попередити блокаторами іонних каналів, але виражену антиаритмічну активність проявляють мембранопротекторні засоби. Отже, аритмогенні катіони (Се) проникають в клітини через іонні кананали, а також позаканальними шляхами, тобто безпосередньо через сч пошкоджену сарколему.In experimental studies, we established that intravenous infusions of LPO inducers lead to the appearance of polytopic cardiac arrhythmias, which cannot be prevented by ion channel blockers, but membrane protective agents exhibit pronounced antiarrhythmic activity. Therefore, arrhythmogenic cations (Ce) penetrate into cells through ion channels, as well as extrachannel pathways, that is, directly through the damaged sarcolemma.

Необхідність пошуку альтернативних патогенетичних механізмів виникнення електричної нестабільності (ав) міокарду обумовлена тим, що сучасна антиаритмічна терапія ефективна лише в 60-7095 випадках, а в 10-1390 о хворих вона призводить до появи потенційно небезпечних або летальних аритмогенних ефектів.The need to search for alternative pathogenetic mechanisms of the occurrence of electrical instability (AV) of the myocardium is due to the fact that modern antiarrhythmic therapy is effective only in 60-7095 cases, and in 10-1390 patients it leads to the appearance of potentially dangerous or fatal arrhythmogenic effects.

Причиною недостатньої ефективності антиаритмічної терапії принято вважати неможливість визначення (Се) патогенезу порушень ритму серця. Інтрацелюлярний іонний дисбаланс, що виникає внаслідок порушення функції ферментативних систем та енергетичного забезпечення натрій-калієвого та кальцієвого обміну, підвищує ектопічний автоматизм та порушує швидкість проведення імпульсів, що призводить до формування « патогенетичних механізмів аритмій серця (ге-епігу, тригерної активності, спонтанної діастолічної деполяризації). В клінічних умовах ідентифікація цих механізмів практично неможлива, у зв'язку з чим - с індивідуальний вибір антиаритмічних засобів проводиться емпірично та не завжди вдало. Підвищити а результативність лікування порушень ритму серця можна одночасним призначенням декількох препаратів в є» відносно малих дозах.The reason for the lack of effectiveness of antiarrhythmic therapy is considered to be the impossibility of determining (Ce) the pathogenesis of heart rhythm disorders. Intracellular ionic imbalance resulting from impaired function of enzymatic systems and energy supply of sodium-potassium and calcium metabolism increases ectopic automatism and disrupts the speed of impulse conduction, which leads to the formation of "pathogenetic mechanisms of cardiac arrhythmias (he-epig, trigger activity, spontaneous diastolic depolarization ). In clinical conditions, the identification of these mechanisms is practically impossible, and in connection with this, the individual choice of antiarrhythmic drugs is made empirically and not always successfully. It is possible to increase the effectiveness of the treatment of heart rhythm disorders by simultaneously prescribing several drugs in relatively small doses.

Відомий спосіб комбінованого застосування антиаритмічних засобів (Мазур Н.А, Абдалла А. "Фармакотерапия аритмий",- М.: "Оверлей", 1995, -С.123-142) включає одночасне лікування препаратами 1А (о) класу, які блокують відкриті натрієві канали, з препаратами 1В класу, які зв'язуються з інактивованими о натрієвими каналами. Недоліком способу є те, що така комбінація препаратів не може бути ефективною при аритміях, які залежать від дисфункції Са 27- та К"- каналів. Клінічна ефективність різних комбінацій препаратів о 1 класу, яка досліджувалась на невеликих групах хворих (по 7-28 осіб) з позитивними результатами у 66-9290 з 50 Хворих, не може вважатись статистичне достовірною.A well-known method of combined use of antiarrhythmic agents (Mazur N.A., Abdalla A. "Pharmakoterapia arrythmy", - M.: "Overlay", 1995, -S.123-142) includes simultaneous treatment with drugs of the 1A (o) class, which block open sodium channels, with class 1B drugs that bind to inactivated sodium channels. The disadvantage of the method is that such a combination of drugs cannot be effective in arrhythmias that depend on the dysfunction of Ca 27 and K" channels. The clinical effectiveness of various combinations of drugs of the 1st class, which was studied on small groups of patients (7-28 people each ) with positive results in 66-9290 out of 50 patients, cannot be considered statistically reliable.

В основу винаходу "Спосіб лікування аритмій серця" поставлена задача підвищити ефективність лікування та 4» зменшити потенційний ризик виникнення аритмогенних ефектів при фармакологічній корекції інтрацелюлярного іонного дисбалансу шляхом одночасного призначення антиаритмічного препарату, який блокує іонні канали, та мембранопротекторного засобу, що зменшує проникність біліпідного шару сарколеми для аритмогенних катіонів.The basis of the invention "Method for the treatment of cardiac arrhythmias" is the task of increasing the effectiveness of treatment and 4" reducing the potential risk of arrhythmogenic effects during the pharmacological correction of intracellular ion imbalance by simultaneously prescribing an antiarrhythmic drug that blocks ion channels and a membrane protective agent that reduces the permeability of the bilipid layer of the sarcolemma for arrhythmogenic cations.

Поставлена задача вирішується тим, що при лікуванні сучасними антиаритмічними препаратами, які р» блокують іонні канали або/та адренергічні рецептори серця, одночасно призначають, згідно з винаходом, мембранопротекторні засоби (препарат з лабораторним шифром Н5-3, ацетилцистеїн, панкордин та ін.).The task is solved by the fact that during treatment with modern antiarrhythmic drugs that block ion channels and/or adrenergic receptors of the heart, membrane protective agents are simultaneously prescribed, according to the invention (a drug with the laboratory code H5-3, acetylcysteine, pancordin, etc.) .

Фармакологічні властивості мембранопротекторних препаратів досліджувались нами в експериментах на 250 лабораторних щурах та 40 морських свинках, яким ініціювали аконітинову, хлоридбарієву, хлоридкальцієву та 60 мембранодеструктивну моделі аритмій серця. Встановлено, що мембранопротекторні засоби володіють анти-аритмічними властивостями незалежно від того, які іонні канали патологічно активовані: натрієві (при аконітиновій моделі аритмій), кальцієві (при хлоридкальцієві моделі) або калієві (при хлоридбарієвій моделі).We studied the pharmacological properties of membrane-protecting drugs in experiments on 250 laboratory rats and 40 guinea pigs, which were subjected to aconitine, barium chloride, calcium chloride, and 60 membrane-destructive heart arrhythmia models. It has been established that membrane protective agents have anti-arrhythmic properties regardless of which ion channels are pathologically activated: sodium (in the aconitine model of arrhythmias), calcium (in the calcium chloride model) or potassium (in the barium chloride model).

Найбільш ефективним виявився препарат НЗ-3, який по антиаритмічній активності перевищував аміодарон на аконітиновій та мембранодеструктивній моделях аритмій (табл.1). б5 Таким чином, при аритміях серця у тварин, в яких бар'єрна функція сарколеми була порушена внаслідок вільно-радикального пошкодження її продуктами перекісного окислення ліпідів (про що свідчить результати дослідження молонового діальдегіду та проникності еритроцитарних мембран), антиаритмічний ефект аміодарона, як блокатора натрієвих, калієвих та кальцієвих каналів, був значно нижчим, а ніж у мембранопротекторного препарату НЗ-3. При дослідженнях ефективності препарату Н5З-3 на аконітиновій та Ххпорид-барієвій моделях аритмій серця антиаритмічна активність його була також високою і наближалась до ефективності аміодарону. Лише на хлоридкальцієвій аритмії серця ефективність аміодарону була вища, а ніжThe most effective drug was NZ-3, which in terms of antiarrhythmic activity exceeded amiodarone on aconitine and membrane-destructive models of arrhythmias (Table 1). b5 Thus, with cardiac arrhythmias in animals in which the barrier function of the sarcolemma was disturbed as a result of free-radical damage to it by products of lipid peroxidation (as evidenced by the results of the study of malondialdehyde and the permeability of erythrocyte membranes), the antiarrhythmic effect of amiodarone, as a blocker of sodium , potassium and calcium channels, was significantly lower than that of the membrane-protective drug NZ-3. In studies of the effectiveness of the H5Z-3 drug on aconitine and Xhporide-barium models of cardiac arrhythmias, its antiarrhythmic activity was also high and approached the effectiveness of amiodarone. Amiodarone was more effective than

НзЗ-3, що, можливо, пов'язано з блокадою адренергічних рецепторів серця аміодароном.NzZ-3, which is possibly related to the blockade of adrenergic receptors of the heart by amiodarone.

При експериментальних дослідженнях на тваринах нами виявлені мембранопротекторні властивості у ацетилцистеїна (АЦЦ фірми "Нехаї!", Німеччина). При клінічній апробації комбінованого застосування АЦЦ /о0 (1800мг на добу) з аміодароном (б0Омг/доб) у хворих з рефракторною формою екстрасистолічної аритмії позитивний результат отриманий у 6095 хворих, в яких сучасні антиаритмічні засоби були зовсім неефективні.During experimental studies on animals, we discovered the membrane-protective properties of acetylcysteine (ACC company "Nekhai!", Germany). During the clinical approbation of the combined use of ACC /o0 (1800mg per day) with amiodarone (b0Omg/day) in patients with a refractory form of extrasystolic arrhythmia, a positive result was obtained in 6095 patients in whom modern antiarrhythmic drugs were completely ineffective.

Спосіб виконується таким чином.The method is performed as follows.

Хворому призначають один із антиаритмічних препаратів в загальнопринятих дозах та методах його застосування. При відсутності антиаритмічного ефекту або при незадовільному результаті лікування додатково /5 призначають один із мембранопротекторних препаратів, дозу якого підбирають в залежності від ефективності та чутливості до препарату. Комбінований спосіб застосування антиаритмічних препаратів з мембранопротекторними засобами можна призначати як в умовах стаціонарного лікування, так і амбулаторній практиці, оскільки мембранопротекторні препарати в раціональних дозах не токсичні і не дають побічних ефектів.The patient is prescribed one of the antiarrhythmic drugs in generally accepted doses and methods of its use. In the absence of an antiarrhythmic effect or in the case of an unsatisfactory treatment result, one of the membrane-protecting drugs is additionally prescribed /5, the dose of which is selected depending on the effectiveness and sensitivity to the drug. The combined method of using antiarrhythmic drugs with membrane-protective agents can be prescribed both in the conditions of inpatient treatment and in outpatient practice, since membrane-protective drugs in rational doses are not toxic and do not cause side effects.

Приклад.Example.

Хворий Т. 62 років, госпіталізований в кардіологічне відділення зі скаргами на перебої в роботі серця та задишку. Хворіє близько 5-ти років. Аритмія в роботі серця з'явилась після перенесеного інфаркту міокарду.Patient T., 62 years old, was hospitalized in the cardiology department with complaints of heart failure and shortness of breath. He has been sick for about 5 years. Arrhythmia in the work of the heart appeared after a myocardial infarction.

Неодноразово проводилось лікування в кардіологічному відділенні з нетривалим терапевтичним ефектом.Treatment was repeatedly carried out in the cardiology department with a short-term therapeutic effect.

Лідокаїн, мексілетіл, анаприлін лише зменшували частоту аритмії в період лікування, після чого перебої в роботі серця через 5-7 днів відновлювались або частота їх навіть збільшувалась.Lidocaine, mexiletil, anaprilin only reduced the frequency of arrhythmia during the treatment period, after which interruptions in the work of the heart after 5-7 days were restored or their frequency even increased.

Діагноз: ІХС, стабільна стенокардія напруги 2-й ФК, постінфарктний кардіосклероз, ХСН 1 стадії, шлуночкова екстросистолічна аритмія Ш градація по Лауну.. «Diagnosis: coronary heart disease, stable angina pectoris of the 2nd FC, post-infarction cardiosclerosis, CHF 1 stage, ventricular extrasystolic arrhythmia Ш gradation according to Laun.. «

Після клінічного обстеження та лікування нітросорбітом та аспірином протягом 3-х днів хворому проведено моніторування ритму серця по Холтеру. Встановлено, що протягом доби зареєстровано 2730 шлуночкових екстрасистол та 4 коротких епізоди шлуночкової параксизмальної тахікардії. На протязі 7 днів збільшена доза Ге зо аміодарону до бООмг/доб (в амбулаторних умовах хворий лічився аміодароном на протязі 12 днів, добова доза була 40Омг/доб.). На 8-й день знову проведено моніторинг ритму серця. Встановлено, що протягом доби с зареєстровано 1320 шлуночкових одиноких екстрасистол та один епізод шлуночкової пароксизмальної (су тахікардії. Після аналізу результатів дослідження хворому продовжено лікування аміодароном в такій же дозі (б0Омг/доб.) та додатково призначен АЦЦ по 600 мг З рази в день. Через 5 дні у хворого відновився правильний о синусовий ритм, після чого дозу аміодарону було зменшено до 400 мг/доб. В наступні 10 днів стан хворого «о значно покращився. При моніторуванні ритму серця зареєстровано лише 320 шлуночкових одиноких екстрасистол, тобто антиаритмічна ефективність перевищила 8895. Рекомендовано лікування проводити в амбулаторних умовах під контролем кардіолога.After a clinical examination and treatment with nitrosorbitol and aspirin for 3 days, the patient's heart rhythm was monitored by Holter. It was established that 2730 ventricular extrasystoles and 4 short episodes of ventricular paroxysmal tachycardia were registered during the day. Over the course of 7 days, the dose of amiodarone was increased to bOOmg/day (in outpatient conditions, the patient was treated with amiodarone for 12 days, the daily dose was 40Omg/day). On the 8th day, the heart rhythm was again monitored. It was established that 1,320 single ventricular extrasystoles and one episode of ventricular paroxysmal (sus) tachycardia were registered during day c. After analyzing the results of the study, the patient was continued treatment with amiodarone at the same dose (b0Omg/day) and was additionally prescribed ACC at 600 mg C times a day. After 5 days, the patient regained the correct sinus rhythm, after which the dose of amiodarone was reduced to 400 mg/day. In the next 10 days, the patient's condition improved significantly. When monitoring the heart rhythm, only 320 single ventricular extrasystoles were registered, that is, the antiarrhythmic effectiveness exceeded 8895 It is recommended to carry out the treatment in an outpatient setting under the supervision of a cardiologist.

Спосіб підвищує ефективність та безпеку антиаритмічної терапії, економічно доступний і може « 0 застосовуватись в стаціонарних та в амбулаторних умовах. з ш » проникність еритроцитарних мембран (ПЕМ)The method increases the efficiency and safety of antiarrhythmic therapy, is economically available and can be used in inpatient and outpatient settings. with w » permeability of erythrocyte membranes (PEM)

Препарати п МДАод.опт. плотності) ПЕМ ж 5Preparations p MDAod.opt. density) TEM same 5

Ф Монтрольтаюнще 00000011 ооиюв 0000 вимФ Montroltayunsche 00000011 ооиюв 0000 вым

Фо ЗентрольтимдАє 00100000000060010000100001бизвюру 0010 ов о Амодано0000000001010901006010003000100000биолююв о 0озмм я ІFo ZentroltimdAe 00100000000060010000100001bizvyuru 0010 ov o Amodano0000000001010901006010003000100000biolyuyov o 0ozmm i I

ФШ - фібриляція шлуночків; 42) "- р«0,05 в порівняні з контролем; "и - р «0,05 в порівняні з контролем при МДАС веFSH - ventricular fibrillation; 42) "- p" 0.05 in comparison with the control; "y - p "0.05 in comparison with the control in MDAS and

Claims

The formula of the invention

The method of treatment of cardiac arrhythmias, which includes the combined use of antiarrhythmic drugs as blockers of ion channels and receptors of the heart, which is distinguished by the fact that simultaneously with blockers of ion channels and receptors of the heart, membrane-protecting drugs are prescribed.

Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2003, M 9, 15.09.2003. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine.