UA46666C2 - Method for preparing dosage form of short-term acting insulin - Google Patents
Method for preparing dosage form of short-term acting insulin Download PDFInfo
- Publication number
- UA46666C2 UA46666C2 UA2001129229A UA2001129229A UA46666C2 UA 46666 C2 UA46666 C2 UA 46666C2 UA 2001129229 A UA2001129229 A UA 2001129229A UA 2001129229 A UA2001129229 A UA 2001129229A UA 46666 C2 UA46666 C2 UA 46666C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- ether
- dosage form
- short
- human insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 16
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 claims description 17
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- -1 samostatin Proteins 0.000 description 4
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentadiol Natural products OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості Її може бути використаний у виробництві 2 високоякісних готових лікарських форм інсулінів короткої дії.The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry. It can be used in the production of 2 high-quality ready-made medicinal forms of short-acting insulins.
Відомий спосіб одержання готової лікарської форми свинячого інсуліну водно-спиртовою екстракцією підшлункової залози тварин, очищенням одержаного екстракту від баластних білків, розчиненням очищеної субстанції інсуліну порціями в розбавленій кислоті, наступним змішуванням з розчинами метілпарабену та натрію хлориду (ЗсПііспіКгиї! .. еї аї, Іпзцп Каріїага апа Іпзиціїп Асігаріа. Асіа Мей Зсапа 177:103 - 113). 70 Такий спосіб дозволяє отримати фармацевтичний препарат інсуліну, в якім містяться домішки проінсуліну, глюкагону, самостатіну, пакреатичного поліпептиду та інших білків (до 4595 - 5595). Але вже через З місяці після початку інсулінотерапії у сироватці крові хворих за допомогою радіоїмунних методів досліджень виявляються антитіла до перерахованих вище домішок, що викликає ряд небажаних алергічних реакцій, ліподистрофію, інсулінорезистентність, розвиток ранніх ускладнень. Окрім того, для такого способу характерні 12 значні втрати інсуліну при приготування його лікарської форми.There is a known method of obtaining the finished medicinal form of porcine insulin by water-alcohol extraction of animal pancreas, purification of the obtained extract from ballast proteins, dissolution of the purified substance of insulin in portions in dilute acid, and subsequent mixing with methylparaben and sodium chloride solutions apa Ipsicypus Asigaria.Asia Mei Zsapa 177:103 - 113). 70 This method makes it possible to obtain a pharmaceutical preparation of insulin, which contains impurities of proinsulin, glucagon, samostatin, pancreatic polypeptide and other proteins (up to 4595 - 5595). But as early as three months after the start of insulin therapy, antibodies to the above-mentioned impurities are detected in the blood serum of patients using radioimmunoassay methods, which causes a number of unwanted allergic reactions, lipodystrophy, insulin resistance, and the development of early complications. In addition, this method is characterized by 12 significant losses of insulin during the preparation of its dosage form.
Найбільш близьким до способу, який заявляється, є спосіб одержання готової лікарської форми інсуліну короткої дії, згідно з яким спочатку одержують ефір інсуліну людини транспептидацією свинячого інсуліну з супутніми спорідненими домішками у водно-органічному середовищі в присутності трипсину та органічної кислоти, яку проводять за молярного надлишку ди-трет-бутилового ефіру треоніну по відношенню до свинячого інсуліну більш ніж 5 та за вагового співвідношення трипсину і свинячого інсуліну від 1 до 1 - 200, потім інгібують реакцію створенням кислого середовища з рН 3, очищують одержаний ефір інсуліну людини аніонною та/або катіонною хроматографією, знімають захисні групи відомим способом трифтороцтовою кислотою, після чого проводять кристалізацію сирого інсуліну людини, одержані кристали розчиняють в розбавленій кислоті та змішують з розчинами консерванту, ізотонічного агента та з речовинами з буферною ємністю, в якості яких с використовують фенол або т-крезол, гліцерин і солі фосфорної кислоти (Саїепісв ої Іпзціїп Ргерагайопв. У. (3The closest to the method that is claimed is the method of obtaining a ready-made dosage form of short-acting insulin, according to which the ester of human insulin is first obtained by transpeptidation of porcine insulin with concomitant related impurities in an aqueous-organic medium in the presence of trypsin and an organic acid, which is carried out in a molar excess di-tert-butyl threonine ether in relation to pig insulin more than 5 and at a weight ratio of trypsin and pig insulin from 1 to 1 - 200, then the reaction is inhibited by creating an acidic medium with a pH of 3, the obtained human insulin ester is purified with anionic and/or cationic by chromatography, protective groups are removed in a known way with trifluoroacetic acid, after which crystallization of raw human insulin is carried out, the resulting crystals are dissolved in dilute acid and mixed with preservative solutions, isotonic agents and substances with a buffer capacity, in which phenol or t-cresol are used, glycerin and phosphorous salts and acids (Saiepisv oi Ipstsiip Rgeragayopv. U. (3
Вгапде ейаї!., стр. 27, 66). Цей спосіб дозволяє збільшити вихід ефіру інсуліну людини, який визначає вихід інсуліну людини в процесі виробництва, до 6095 (а за певних умов навіть до 9095) і суттєво знизити кількість шкідливих домішок до (до 790).Vgapde eyai!., pp. 27, 66). This method allows you to increase the yield of human insulin ester, which determines the yield of human insulin in the production process, up to 6095 (and under certain conditions even up to 9095) and significantly reduce the number of harmful impurities to (up to 790).
Але недоліками цього способу все ще залишаються досить високі імунологічні властивості препарату та ее, значні втрати інсуліну у процесі виробництва. Ге)But the disadvantages of this method still remain the rather high immunological properties of the drug and, yes, significant losses of insulin in the production process. Gee)
Завданням винаходу є створення ефективного, економічного способу приготування готової лікарської форми інсуліну короткої дії з низькими імунологічними властивостями, який гарантує зменшення втрат інсуліну в ее, процесі виробництва. Ге)The task of the invention is to create an effective, economical method of preparing a ready-made dosage form of short-acting insulin with low immunological properties, which guarantees a reduction of insulin losses in the production process. Gee)
Поставлене завдання вирішується тим, що у способі приготування готової лікарської форми інсуліну короткої дії, який включає одержання ефіру інсуліну людини транспептидацією свинячого інсуліну надлишком З ди-трет-бутилового ефіру треоніну у водно-органічному середовищі в присутності трипсину, хроматографічне очищення отриманого ефіру, зняття захисних груп, кристалізацію інсуліну людини, його наступне розчинення в розбавленій кислоті та змішування з розчинами консерванту, ізотонічного агента та речовинами з буферною «4 ємністю, реакцію транспептидації проводять за молярного надлишку ди-трет-бутилового ефіру треоніну від З більш ніж 100 до 500 та за вагового співвідношення трипсину і свинячого інсуліну від 1 до З00 - 1000, потім с розбавляють реакційну суміш водою у 2 - З рази і проводять очищення рідинною хроматографією високого тискуThe task is solved by the fact that in the method of preparation of the ready-made dosage form of short-acting insulin, which includes obtaining the ester of human insulin by transpeptidation of porcine insulin with an excess of di-tert-butyl threonine ether in an aqueous-organic medium in the presence of trypsin, chromatographic purification of the obtained ester, removal of protective groups, crystallization of human insulin, its subsequent dissolution in dilute acid and mixing with solutions of a preservative, an isotonic agent and substances with a buffer capacity of 4, the transpeptidation reaction is carried out at a molar excess of di-tert-butyl threonine ether from C more than 100 to 500 and at weight ratio of trypsin and porcine insulin from 1 to 300 - 1000, then dilute the reaction mixture with water 2 - 3 times and carry out purification by high-pressure liquid chromatography
Із» ефіру інсуліну людини та інсуліну людини, одержаного після прямої кристалізації, наступне розчинення кристалів інсуліну в розбавленій кислоті проводять поетапно, причім спочатку одержують дрібнодисперсну суспензію кристалів інсуліну у воді, а потім до неї додають розбавлену кислоту.From the ether of human insulin and human insulin obtained after direct crystallization, the subsequent dissolution of insulin crystals in dilute acid is carried out in stages, and first a finely dispersed suspension of insulin crystals in water is obtained, and then diluted acid is added to it.
Супутніми спорідненими домішками до свинячого інсуліну являються свинячий проінсулін та продукти шк модифікації і деградації свинячого інсуліну.Related impurities to porcine insulin are porcine proinsulin and products of the modification and degradation of porcine insulin.
Ге») Водно-органічне середовище являє собою воду з сумішшю апротонних (наприклад, діметілацетамід) та протонних (наприклад, 1,2 етандіол, 1,4 бутандіол, 1,5 пентадіол) розчинників. б Трипсин у представленому технічному рішенні може бути свинячим або бичачим.Ge") The aqueous-organic medium is water with a mixture of aprotic (for example, dimethylacetamide) and protic (for example, 1,2 ethanediol, 1,4 butanediol, 1,5 pentadiol) solvents. b Trypsin in the presented technical solution can be porcine or bovine.
Ге»! 20 В реакції транспептидації може використовуватися ди-трет-бутиловий ефір треоніну або його сіль.Gee! 20 In the transpeptidation reaction, threonine di-tert-butyl ether or its salt can be used.
Розбавлення реакційної суміші водою в 2 - З рази дозволяє безпосередньо наносити розбавлену суміш на щи колонку системи рідинної хроматографії високого тиску або, як вона ще називається, системи високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), що спрощує спосіб та усуває необхідність виконання ряду технологічних операцій, які описані в прототипі, тобто: осадження реакційної суміші, відокремлення осаду центрифугуванням, 25 розчинення осаду. Необхідність виконання таких операцій також усувається і після зняття захисних груп завдякиDiluting the reaction mixture with water 2-3 times allows you to directly apply the diluted mixture to the column of a high-pressure liquid chromatography system or, as it is also called, a high-performance liquid chromatography (HPLC) system, which simplifies the method and eliminates the need to perform a number of technological operations, which are described in the prototype, that is: sedimentation of the reaction mixture, separation of the sediment by centrifugation, 25 dissolution of the sediment. The need to perform such operations is also eliminated after the removal of protective groups thanks to
ГФ) прямій кристалізації.HF) direct crystallization.
Окрім того, використання системи ВЕРХ дозволяє ефективно відокремити ефір інсуліну людини від свинячого о інсуліну, який не прореагував, та домішок-супутників реакції транспептидації.In addition, the use of the HPLC system allows you to effectively separate the ester of human insulin from unreacted porcine insulin and impurities accompanying the transpeptidation reaction.
Заключне очищення на першій стадії процесу приготування готової лікарської форми кристалів інсуліну 60 людини, які одержуються після зняття захисних груп відомим способом трифтороцтовою кислотою та прямої кристалізації, також проводиться на колонці системи високоефективної рідинної хроматографії і дозволяє досягти ще кращих результатів.The final purification at the first stage of the process of preparing the finished dosage form of human insulin 60 crystals, which are obtained after the removal of protective groups by the known method with trifluoroacetic acid and direct crystallization, is also carried out on a column of a high-performance liquid chromatography system and allows to achieve even better results.
Умови реакції транспептидації (фермент-субстратне співвідношення та молярний надлишок ди-трет-бутилового ефіру треоніну), які відрізняють рішення, що заявляється, дозволяють збільшити ступінь бо конверсії свинячого інсуліну або вихід ефіру інсуліну людини, який характеризує вихід кінцевого продукту семісинтезу, до 9895 та зменшити кількість домішок, котрі важко усуваються, до 1,595. На ще більший ступінь усунення домішок спрямоване і додаткове очищення одержаних кристалів інсуліну людини - до 0,995.The conditions of the transpeptidation reaction (enzyme-substrate ratio and molar excess of di-tert-butyl threonine ether), which distinguish the claimed solution, allow to increase the degree of porcine insulin conversion or the yield of human insulin ester, which characterizes the yield of the final product of semisynthesis, up to 9895 and reduce the number of impurities that are difficult to eliminate to 1.595. Additional purification of the resulting human insulin crystals - up to 0.995 - is aimed at an even greater degree of elimination of impurities.
На другій стадії приготування готової лікарської форми інсуліну короткої дії кристали інсуліну людини спочатку суспендують у воді і для одержання дрібнодисперсної суспензії добре перемішують, а потім додають до неї ТМ НОЇ. Приготування дрібнодисперсної суспензії на першому етапі, тобто коли кожна окрема дрібна частка інсуліну виявляється вже з усіх боків оточеною водою, створює умови для їх швидкого розчинення у розбавленій кислоті на другому етапі. Таким чином, час контакту кристалів інсуліну з кислотою зменшується, що призводить, згідно з дослідженнями авторів, до зменшення кількості А21-дезаміду інсуліну, що утворюється, а 7/0 отже до збільшення чистоти препарату.At the second stage of preparation of the ready dosage form of short-acting insulin, human insulin crystals are first suspended in water and mixed well to obtain a finely dispersed suspension, and then TM NOI is added to it. Preparation of a finely dispersed suspension in the first stage, that is, when each individual small particle of insulin is already surrounded by water on all sides, creates conditions for their rapid dissolution in dilute acid in the second stage. Thus, the contact time of insulin crystals with acid decreases, which leads, according to the authors' research, to a decrease in the amount of A21-desamide of insulin formed, and 7/0 therefore to an increase in the purity of the drug.
Як консервант використовують т-крезол або фенол, як ізотонічний та буферні агенти використовують гліцерин та одно- та двозаміщені солі фосфорної кислоти.As a preservative, t-cresol or phenol is used, as isotonic and buffering agents, glycerin and mono- and disubstituted salts of phosphoric acid are used.
Вирішення поставленого завдання ілюструється прикладами конкретного виконання.The solution of the given task is illustrated by examples of specific implementation.
Приклад 1 бг сирого свинячого інсуліну суспендували в 24мл води, додали З,Омл оцтової кислоти, 180мл 0,7М ди-трет-бутилового ефіру треоніну в суміші діметілацетаміду та 1,4 бутандіолу, 19мг трипсину в 12мл 0,05М кальцію ацетату, реакційну суміш перемішували протягом 16 годин за температури 232С. Реакцію інгібували розбавленням водою у два рази по відношенню до об'єму реакційної суміші і рН суміші довели до 2,5 1095 НОЇ.Example 1 bg of crude porcine insulin was suspended in 24 ml of water, 3.0 ml of acetic acid, 180 ml of 0.7 M di-tert-butyl threonine ether in a mixture of dimethylacetamide and 1,4 butanediol, 19 mg of trypsin in 12 ml of 0.05 M calcium acetate were added, the reaction mixture stirred for 16 hours at a temperature of 232C. The reaction was inhibited by diluting with water twice the volume of the reaction mixture and the pH of the mixture was brought to 2.5 1095 NOI.
Розбавлену реакційну суміш профільтрували через фільтр з розміром пор 0,2мкм для нанесення на колонку системи ВЕРХ. В якості нерухомої фази використали сорбент ОІАБОСЕЇ 005 (С 18) з розміром часток від 15мкм і розміром пор від 100 до 150А. Для рухомої фази використали 0,06М гліцин-НСІ буфер, який містив 0,015М амонію сульфату і пропанолу-2 з концентрацією від 20 до 3595 за рН 2,5. Фракцію ефірної похідної осаджували в присутності іонів цинку за рН від 6,8 до 7,0, віддентрифугували, одержаний осад промили водою та висушили у вакуумній сушильній шафі. 5,Ог одержаного ефіру інсуліну людини розчинили в бОмл с трифтороцтової кислоти, витримали суміш протягом 40 хвилин за температури 25922, трифтороцтову кислоту відігнали на роторному випарнику за температури не вище ніж 302С, одержаний залишок сирого інсуліну людини і) розчинили у воді і провели пряму цитратну кристалізацію за рН 5,8.The diluted reaction mixture was filtered through a filter with a pore size of 0.2 μm for application to the column of the HPLC system. OIABOSEI 005 (C 18) sorbent with a particle size of 15 μm and a pore size of 100 to 150 A was used as a stationary phase. For the mobile phase, a 0.06M glycine-HCI buffer was used, which contained 0.015M ammonium sulfate and propanol-2 with a concentration from 20 to 3595 at a pH of 2.5. The ether derivative fraction was precipitated in the presence of zinc ions at a pH of 6.8 to 7.0, centrifuged, the obtained precipitate was washed with water and dried in a vacuum oven. 5.0 g of the obtained ester of human insulin was dissolved in bOml of trifluoroacetic acid, the mixture was kept for 40 minutes at a temperature of 25922, the trifluoroacetic acid was driven off on a rotary evaporator at a temperature not higher than 302C, the resulting residue of crude human insulin i) was dissolved in water and a direct citrate crystallization at pH 5.8.
Кристалічну суспензію відфільтрували, кристали промили водою, розчинили в 0,25М оцтовій кислоті та нанесли на колонку системи ВЕРХ. В якості рухомої фази використали 0,05М ацетатний буфер, який містив (Се) пропанолу-2 від 15 до 2595 за рН 2,5. Фракцію інсуліну людини кристалізували за рН 5,8, суспензію кристалів відфільтрували, промили водою та ліофільно висушили. Методом імуноферментного аналізу було встановлено, ї-о що залишок свинячого проінсуліну у отриманому інсуліні людини становив менше мкг/г. Щодо інших (Се) споріднених домішок, то за допомогою аналітичної системи ВЕРХ був встановлений їх вміст - 0,85905.The crystalline suspension was filtered, the crystals were washed with water, dissolved in 0.25 M acetic acid and applied to the column of the HPLC system. A 0.05 M acetate buffer was used as the mobile phase, which contained (Ce) propanol-2 from 15 to 2595 at pH 2.5. The human insulin fraction was crystallized at pH 5.8, the crystal suspension was filtered, washed with water and lyophilized. Using the enzyme immunoassay method, it was established that the remainder of porcine proinsulin in the obtained human insulin was less than mcg/g. As for other (Ce) related impurities, their content was determined to be 0.85905 using the HPLC analytical system.
Отриманий інсулін людини помістили в 5бОмл води, а потім добре перемішали до одержання ї-оі дрібнодисперсної суспензії, додали таку кількість ТМ НС, щоб рН розчину був не нижче 3,1. Далі приготували «Ж буферний розчин з 5,88г натрію фосфорнокислого однозаміщеного двоводного в 2,32л води, додали ще 44,8г гліцерину, 7,3бг т-крезолу, перемішали протягом ЗО хвилин і рН суміші довели до 7,8. Далі розчин кристалів інсуліну людини змішали з буферним розчином і довели рН до 7,3. Об'єм розчину довели водою для ін'єкцій до « 2,вл, провели його стерилізуючу фільтрацію з наступним розливом в асептичних умовах у флакони та картриджі, 470 закупоркою та маркуванням. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії за допомогою - с аналітичної системи ВЕРХ показали, що фармацевтичний препарат має активність 39,8МоО/мл, вміст а високомолекулярних сполук 0,25905, споріднених супутніх домішок 0,7595, А21-дезаміду інсуліну 0,3 Об. "» Приклад 2The obtained human insulin was placed in 5 bOml of water, and then mixed well until a finely dispersed suspension was obtained, and such an amount of TM HC was added that the pH of the solution was not lower than 3.1. Next, a buffer solution of 5.88 g of monosubstituted dihydrate sodium phosphate in 2.32 l of water was prepared, 44.8 g of glycerol, 7.3 g of t-cresol were added, mixed for 30 minutes, and the pH of the mixture was brought to 7.8. Next, the solution of human insulin crystals was mixed with a buffer solution and the pH was adjusted to 7.3. The volume of the solution was brought up to 2 ml with water for injections, it was sterilized by filtration, followed by aseptic filling into vials and cartridges, 470 capping and labeling. Studies of the finished dosage form of short-acting insulin using the HPLC analytical system showed that the pharmaceutical preparation has an activity of 39.8 MoO/ml, the content of high molecular weight compounds 0.25905, related concomitant impurities 0.7595, insulin A21-desamide 0.3 Ob . "» Example 2
Умови одержання кристалів інсуліну людини та проведення інших операцій по приготуванню готової лікарської форми інсуліну короткої дії, як в прикладі 1, за винятком того, що на першій стадії процесу додалиThe conditions for obtaining human insulin crystals and carrying out other operations for the preparation of the ready dosage form of short-acting insulin are as in example 1, except that at the first stage of the process, added
Її ЗОмг трипсину в 12мл 0,05М кальцію ацетату, а реакцію проводили протягом 10 годин за температури 23260. бу Аналіз за даними ВЕРХ виявив, що кількість супутніх споріднених домішок у кінцевому продукті першої стадії процесу дорівнювала 4,295. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії згідно з прикладом 2 за (е)) допомогою аналітичної системи ВЕРХ показали, що її активність складала 38,2МоО/мл, вмістIts ZOmg of trypsin in 12 ml of 0.05 M calcium acetate, and the reaction was carried out for 10 hours at a temperature of 23260. bu Analysis according to the HPLC data revealed that the number of concomitant related impurities in the final product of the first stage of the process was equal to 4.295. Studies of the finished dosage form of short-acting insulin according to example 2 using (e)) using the HPLC analytical system showed that its activity was 38.2 MoO/ml, the content
Фу 50 Ввісокомолекулярньх сполук 0,790, споріднених супутніх домішок 3,995, А21-дезаміду інсуліну 1,590.Fu 50 of high-molecular-weight compounds 0.790, related concomitant impurities 3.995, A21-desamide of insulin 1.590.
Приклад З 4) Умови одержання кристалів інсуліну людини та проведення інших операцій по приготуванню готової лікарської форми інсуліну короткої дії, як в прикладі 1, за винятком того, що на першій стадії процесу додали 4,8Ммг трипсину в 12мл 0,05М кальцію ацетату, а реакційну суміш перемішували протягом 20 годин за температури 2020. Аналіз проміжного продукту за допомогою аналітичної системи ВЕРХ виявив, що кількість о супутніх споріднених домішок у ньому дорівнювала 1095. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії згідно з прикладом З показали, що її активність складала 38,5МО/мл, вміст високомолекулярних сполук 0,890, ко споріднених супутніх домішок 1,595, А21-дезаміду інсуліну 1,095.Example C 4) Conditions for obtaining human insulin crystals and carrying out other operations for the preparation of a ready-made dosage form of short-acting insulin, as in example 1, except that at the first stage of the process, 4.8 mg of trypsin was added to 12 ml of 0.05 M calcium acetate, and the reaction mixture was stirred for 20 hours at a temperature of 2020. Analysis of the intermediate product using an HPLC analytical system revealed that the number of related related impurities in it was equal to 1095. Studies of the finished dosage form of short-acting insulin according to example C showed that its activity was 38, 5 IU/ml, the content of high molecular weight compounds 0.890, related concomitant impurities 1.595, insulin A21-desamide 1.095.
Приклад 4 60 Умови одержання кристалів інсуліну людини та проведення інших операцій по приготуванню готової лікарської форми інсуліну короткої дії, як в прикладі 1, за винятком того, що на першій стадії процесу додали 180О0мл 0,51М ді-трет-бутилового ефіру треоніну в суміші діметілацетаміду та 1,5 пентадіолу. Аналіз за данимиExample 4 60 Conditions for obtaining human insulin crystals and carrying out other operations for the preparation of a ready-made dosage form of short-acting insulin, as in example 1, except that at the first stage of the process, 180O0ml of 0.51M di-tert-butyl threonine ether was added in a mixture of dimethylacetamide and 1.5 pentadiol. Data analysis
ВЕРХ виявив, що кількість супутніх споріднених домішок у проміжному продукті дорівнювала 1895. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії згідно з прикладом 4 показали, що її активність складала б5 39,0МоО/мл, вміст високомолекулярних сполук 1,095, споріднених супутніх домішок 1,995, А21-дезаміду інсуліну 0,89.HPLC revealed that the number of concomitant related impurities in the intermediate product was equal to 1895. Studies of the finished dosage form of short-acting insulin according to example 4 showed that its activity was b5 39.0 MoO/ml, the content of high molecular weight compounds 1.095, related concomitant impurities 1.995, A21- insulin desamide 0.89.
Приклад 5Example 5
Умови одержання кристалів інсуліну людини та проведення інших операцій по приготуванню готової лікарської форми інсуліну короткої дії, як в прикладі 1, за винятком того, що на першій стадії процесу додали 18О0мл 1,29М ді-трет-бутилового ефіру треоніну в суміші діметілацетаміду та 1,4 бутандіолу. Аналіз за данимиConditions for obtaining human insulin crystals and carrying out other operations for the preparation of a ready-made dosage form of short-acting insulin, as in example 1, except that at the first stage of the process, 18O0ml of 1.29M di-tert-butyl threonine ether was added in a mixture of dimethylacetamide and 1, 4 butanediol. Data analysis
ВЕРХ показав, що кількість споріднених домішок у проміжному продукті складає 1595. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії згідно з прикладом 5 показали, що фармацевтичний препарат має активність 38,8МО/мл, вміст високомолекулярних сполук 0,7595, споріднених супутніх домішок 1,3590,HPLC showed that the number of related impurities in the intermediate product is 1595. Studies of the finished dosage form of short-acting insulin according to example 5 showed that the pharmaceutical preparation has an activity of 38.8 IU/ml, the content of high molecular compounds 0.7595, related concomitant impurities 1.3590 ,
А21-дезаміду інсуліну 1,190. 70 Приклад 6A21-desamide of insulin 1,190. 70 Example 6
Умови виконання операцій першої і другої стадій процесу приготування готової лікарської форми інсуліну короткої дії, як в прикладі 1, за винятком того, що кристали інсуліну безпосередньо розчиняли в розбавленій кислоті. Дослідження готової лікарської форми інсуліну короткої дії згідно з прикладом б показали, що фармацевтичний препарат має активність 39,3МО/мл, вміст високомолекулярних сполук 0,595, споріднених супутніх домішок 0,990, А21-дезаміду інсуліну 2,190.The conditions for performing the operations of the first and second stages of the process of preparing the ready-made dosage form of short-acting insulin are the same as in example 1, except that the insulin crystals were directly dissolved in dilute acid. Studies of the ready-made dosage form of short-acting insulin according to the example showed that the pharmaceutical preparation has an activity of 39.3 IU/ml, the content of high-molecular compounds 0.595, related concomitant impurities 0.990, A21-desamide of insulin 2.190.
Таким чином, аналіз виконаних прикладів показує (приклади 2 - 5), що недодержання діапазонів величин, які заявляються, призводить до погіршення характеристик готових лікарських форм та до збільшення втрат інсуліну в процесі виробництва. Приклад б чітко виявляє залежність вмісту А21-дезаміду інсуліну, тобто чистоти препарату, від способу одержання розчину кристалів інсуліну у розбавленій кислоті. У той же час додержання діапазонів величин і способу одержання розчину кристалів інсуліну у розбавленій кислоті, які заявляються (приклад 1), дозволяє приготувати економічнім та вискокоефективним способом готову лікарську форму інсуліну короткої дії зі зниженими імунологічними властивостями.Thus, the analysis of the performed examples shows (examples 2 - 5) that non-compliance with the declared value ranges leads to a deterioration of the characteristics of the finished dosage forms and to an increase in insulin losses during the production process. Example b clearly shows the dependence of the content of A21-desamide of insulin, that is, the purity of the drug, on the method of obtaining a solution of insulin crystals in dilute acid. At the same time, compliance with the ranges of values and the method of obtaining a solution of insulin crystals in dilute acid, which are claimed (example 1), allows you to prepare a ready-made pharmaceutical form of short-acting insulin with reduced immunological properties in an economical and highly effective way.
Claims (1)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2001129229A UA46666C2 (en) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Method for preparing dosage form of short-term acting insulin |
| RU2002135038/15A RU2261107C2 (en) | 2001-12-29 | 2002-12-26 | Method for preparing ready medicinal formulation of insulin with short effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2001129229A UA46666C2 (en) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Method for preparing dosage form of short-term acting insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46666C2 true UA46666C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=35850191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001129229A UA46666C2 (en) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Method for preparing dosage form of short-term acting insulin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2261107C2 (en) |
| UA (1) | UA46666C2 (en) |
-
2001
- 2001-12-29 UA UA2001129229A patent/UA46666C2/en unknown
-
2002
- 2002-12-26 RU RU2002135038/15A patent/RU2261107C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2261107C2 (en) | 2005-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brange | Galenics of insulin: the physico-chemical and pharmaceutical aspects of insulin and insulin preparations | |
| FI66751C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ETT STABILT INSULINPREPARATMED LAONGTIDSVERKAN | |
| RU2156257C2 (en) | Method of stable crystalline zinc-insulin analog preparing | |
| US4183849A (en) | Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect | |
| US5700904A (en) | Preparation of an acylated protein powder | |
| CN112661815B (en) | Method for purifying Tirzepatide | |
| US3907676A (en) | Process for purifying insulin | |
| EP0194864A2 (en) | Novel peptides | |
| PL86966B1 (en) | ||
| Markussen et al. | Turkey glucagon: crystallization, amino acid composition and immunology | |
| CN107760661B (en) | PEG modifier of medicinal kininogenase and preparation method and application thereof | |
| JP2002521340A (en) | Method for obtaining cartilage extract using solution containing or not containing organic solvent and extract separated therefrom | |
| US4033941A (en) | Process for purifying glucagon | |
| EP4070817A1 (en) | Liquid preparation containing anti-il-17 antibody | |
| UA46666C2 (en) | Method for preparing dosage form of short-term acting insulin | |
| CN108721598B (en) | Preparation method of oxytocin raw material, pharmaceutical composition and preparation thereof | |
| JP2021512124A (en) | A pharmaceutical composition containing an acylated derivative of a human insulin analog and a method for preparing the same. | |
| CN117624335A (en) | Preparation method of insulin aspart crystal | |
| SU624562A3 (en) | Method of producing substance exhibiting hormonal action | |
| CS225117B2 (en) | The purification of insulin | |
| RU2252782C2 (en) | Method for production of insulin drug of durable action | |
| US3687833A (en) | Purification of lactogen | |
| EP4353248A1 (en) | Calcium-sensing receptor agonist composition and application thereof | |
| Jackson et al. | Preparation and partial characterization of crystalline human insulin | |
| RU2261108C2 (en) | Method for preparing human insulin combined preparation |