UA142573U - PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM - Google Patents
PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Download PDFInfo
- Publication number
- UA142573U UA142573U UAU202000664U UAU202000664U UA142573U UA 142573 U UA142573 U UA 142573U UA U202000664 U UAU202000664 U UA U202000664U UA U202000664 U UAU202000664 U UA U202000664U UA 142573 U UA142573 U UA 142573U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- edaravone
- sieved
- mannitol
- pharmaceutical preparation
- weighing
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 84
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 39
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 39
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 39
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 29
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 24
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 14
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 56
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 48
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 17
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 15
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- 208000004552 Lacunar Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- QVZZPLDJERFENQ-NKTUOASPSA-N bassianolide Chemical compound CC(C)C[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O QVZZPLDJERFENQ-NKTUOASPSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108091005708 gustatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Фармацевтичний препарат в дозованій формі для лікування захворювань центральної нервової системи містить едаравон та принаймні одну допоміжну речовину. Має лікарську форму сублінгвальної таблетки та містить едаравон у кількості, достатній для забезпечення рівня максимальної концентрації едаравону в плазмі крові пацієнта в діапазоні від 500 до 1550 нг/мл.The pharmaceutical preparation in dosage form for the treatment of diseases of the central nervous system contains edaravon and at least one excipient. It is in the form of a sublingual tablet and contains edaravon in an amount sufficient to ensure the level of the maximum concentration of edaravon in the patient's plasma in the range from 500 to 1550 ng / ml.
Description
Запропонована корисна модель належить до галузі медицини, а саме до засобів для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема бічного аміотрофічного склерозу та гострого ішемічного інсульту.The proposed utility model belongs to the field of medicine, namely to the means for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular, amyotrophic lateral sclerosis and acute ischemic stroke.
В світі сотні мільйонів людей страждають від неврологічних порушень центральної та периферичної нервової системи. Особливо небезпечною є хвороба гострий ішемічний інсульт, що наразі є однією з основних причин інвалідності та смертності людей в Україні та світі.In the world, hundreds of millions of people suffer from neurological disorders of the central and peripheral nervous system. Acute ischemic stroke is a particularly dangerous disease, which is currently one of the main causes of disability and mortality in Ukraine and the world.
Гострий ішемічний інсульт (ГІ) - це гостра недостатність мозкового кровообігу, яка призводить до порушення неврологічних функцій людини. В результаті перебігу хвороби розвивається порушення постачання крові в певні ділянки мозку, що призводить до гибелі цих ділянок мозку та порушень функцій, які вони виконували.Acute ischemic stroke (AI) is an acute insufficiency of cerebral blood circulation, which leads to a violation of the neurological functions of a person. As a result of the course of the disease, a violation of the blood supply to certain areas of the brain develops, which leads to the death of these areas of the brain and violations of the functions they performed.
Щороку від гострого ішемічного інсульту гине більше шести мільйонів людей, причому більше 80 95 від загальної кількості летальних випадків припадає на країни з середнім або низьким рівнем доходу.More than six million people die each year from acute ischemic stroke, with more than 80 95 of the total deaths occurring in low- and middle-income countries.
Розрізняють декілька видів гострого ішемічного інсульту, в залежності від механізму розвитку хвороби: 1) Атеротромботичний інсульт - розвивається на тлі атеросклерозу великих або середніх церебральних артерій. Порушення кровообігу виникає в результаті звуження просвіту судин атеросклеротичною бляшкою з можливим подальшим тромбоутворенням та емболією. ГІЇ цього типу розвивається поступово впродовж декількох годин або діб, найчастіше відбувається у сні. 2) Кардіоемболічний інсульт - виникає при частковій або повній закупорці артерії мозку емболом. Найбільш частою причиною є порушення роботи клапанів серця та пов'язані з цим розлади, при цьому ГІЇ цього типу виникає раптово, в період неспання людини. 3) Гемодинамічний інсульт - виникає у випадках, коли у людини з різних причин знижується артеріальний тиск. ГІЇ цього типу може виникати раптово або поступово, у період неспання людини або під час сну. 4) Лакунарний інсульт - виникає внаслідок ураження перфоруючих артерій невеликого калібру. В загальних випадках ГІЇ цього типу розвивається поступово, на тлі підвищеного артеріального тиску. 5) Інсульт за типом гемореологічої мікроокклюзії - виникає за відсутності серцево-судиннихThere are several types of acute ischemic stroke, depending on the mechanism of disease development: 1) Atherothrombotic stroke - develops against the background of atherosclerosis of large or medium cerebral arteries. Disturbance of blood circulation occurs as a result of narrowing of the lumen of vessels by an atherosclerotic plaque with possible subsequent thrombus formation and embolism. GIA of this type develops gradually over several hours or days, most often occurs in sleep. 2) Cardioembolic stroke - occurs when a brain artery is partially or completely blocked by an embolus. The most common cause is a malfunction of the heart valves and related disorders, while GI of this type occurs suddenly, during a person's waking hours. 3) Hemodynamic stroke - occurs when a person's blood pressure decreases for various reasons. GIA of this type can occur suddenly or gradually, while a person is awake or during sleep. 4) Lacunar stroke - occurs as a result of damage to small-caliber perforating arteries. In general cases, GI of this type develops gradually, against the background of increased blood pressure. 5) Stroke according to the type of hemorheological microocclusion - occurs in the absence of cardiovascular
Зо захворювань у людини. Причиною ГІ такого типу є виражені порушення гемостазу та фібринолізу, що призводить до менш виражених неврологічних симптомів.From human diseases. The cause of GI of this type is pronounced violations of hemostasis and fibrinolysis, which leads to less pronounced neurological symptoms.
Особливості розвитку гострого ішемічного інсульту є такими, що роблять неможливим діагностування хвороби на ранніх стадіях. ГІ виникає або раптово, без можливості попереднього звернення до лікаря, або поступово, з невираженими та неясними симптомами, які людина не може самостійно виявити в домашніх умовах. З огляду на цю ситуацію, сучасні підходи лікування гострого ішемічного інсульту спрямовані на профілактику ГІЇ, запобігання рецидивів ГІЇ та усунення наслідків і реабілітацію хворих після випадку ГІЇ.Features of the development of an acute ischemic stroke are such that it is impossible to diagnose the disease in the early stages. GI occurs either suddenly, without the possibility of prior consultation with a doctor, or gradually, with unexpressed and unclear symptoms that a person cannot independently detect at home. In view of this situation, modern approaches to the treatment of acute ischemic stroke are aimed at the prevention of GIA, prevention of relapses of GIA and elimination of the consequences and rehabilitation of patients after a case of GIA.
До факторів ризику розвитку гострого ішемічного інсульту належать наступні: похилий вік (старше 50-60 років); захворювання серця; випадки транзиторних ішемічних атак; цукровий діабет; куріння; ожиріння; зловживання алкоголем; нездорове харчування; гіподинамія та інші.Risk factors for the development of an acute ischemic stroke include the following: advanced age (over 50-60 years old); heart disease; cases of transient ischemic attacks; diabetes; smoking; adiposity; alcohol abuse; unhealthy diet; hypodynamia and others.
Але, не завжди ГІЇ можливо попередити, тому у випадках, коли гострий ішемічний інсульт вже відбувся, необхідне проведення ефективної реабілітації з метою усунення шкідливих наслідків захворювання у людини та попередження рецидивів.However, it is not always possible to prevent GIA, so in cases where an acute ischemic stroke has already occurred, it is necessary to carry out effective rehabilitation in order to eliminate the harmful consequences of the disease in a person and prevent relapses.
Відомий фармацевтичний препарат для лікування ХАМКОМ, що містить як активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) едаравон. Препарат має форму розчину для ін'єкцій, з вмістом едаравону 1,5 мг/мл в ампулі 20 мл. Лікування здійснюють шляхом внутрішньовенної інфузії двічі на добу протягом 30 хвилин. (див. веб-сторінку З адресою порз//сотрепаїцт.сот.цча/дес/334991/). Одна інфузія містить дозу активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) засобу ХАМКОМ - едаравону 30 мг/мл. Препарат ХАМКОМ є концентрованим та перед введенням потребує розведення в 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду.A well-known pharmaceutical preparation for the treatment of KHAMKOM containing edaravone as an active pharmaceutical ingredient (API). The drug is in the form of a solution for injections, with the content of edaravone 1.5 mg/ml in an ampoule of 20 ml. Treatment is carried out by intravenous infusion twice a day for 30 minutes. (see the web page with the address porz//sotrepaitst.sot.tscha/des/334991/). One infusion contains a dose of the active pharmaceutical ingredient (API) of KHAMKOM - edaravone 30 mg/ml. The drug KHAMKOM is concentrated and needs to be diluted in 100 ml of isotonic sodium chloride solution before administration.
Бічний аміотрофічний склероз (БАС) - це прогресуюче захворювання центральної нервової системи, яке уражає моторні нейрони. Найчастіше хвороба виникає та розвивається у пацієнтів бо віком від 40 до 70 років. Перебіг хвороби супроводжується проявом великої кількості різноманітних симптомів, та, на більш пізніх стадіях, призводить до паралічу, атрофії м'язів та летальних наслідків. Існує два види БАС. Перший - генетичного походження, він значно менш розповсюджений та становить близько 5-10 95 від загальної кількості випадків БАС. Другий, більш розповсюджений (до 90-95 95 усіх випадків) - невідомого походження, за відсутності інших відомих факторів ці випадки БАС вважають одиничними та нерегулярними. У зв'язку з тим, що природа БАС недостатньо вивчена, наразі не існує лікарських засобів або способів для повного вилікування БАС. Ще однією небезпечною властивістю БАС є складність діагностування на ранніх стадіях хвороби, що пов'язано з великою кількістю пов'язаних симптомів, які є спільними з іншими, більш відомими захворюваннями. В результаті, постановка вірного діагнозу та початок прийому лікарських засобів часто відбувається на більш пізніх стадіях хвороби, після розвитку незворотної атрофії м'язів. Таким чином, актуальною є проблема пошуку нових засобів та способів лікування БАС, які були б зручними для покращення загального стану пацієнта, а також його рівня та якості життя на різних стадіях розвитку БАС.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive disease of the central nervous system that affects motor neurons. Most often, the disease occurs and develops in patients aged from 40 to 70 years. The course of the disease is accompanied by the manifestation of a large number of various symptoms, and, in the later stages, leads to paralysis, muscle atrophy and fatal consequences. There are two types of ALS. The first is of genetic origin, it is much less common and accounts for about 5-10 95 of the total number of ALS cases. The second, more widespread (up to 90-95 95 of all cases) - of unknown origin, in the absence of other known factors, these cases of ALS are considered single and irregular. Due to the fact that the nature of ALS is not well understood, there are currently no drugs or methods to completely cure ALS. Another dangerous feature of ALS is the difficulty of diagnosis in the early stages of the disease, which is associated with a large number of associated symptoms that are shared with other, more well-known diseases. As a result, the correct diagnosis and the initiation of medication often occur at later stages of the disease, after the development of irreversible muscle atrophy. Thus, the problem of finding new means and ways of treating ALS that would be convenient for improving the general condition of the patient, as well as his level and quality of life at different stages of ALS development, is an urgent problem.
Відомий фармацевтичний препарат для лікування БАС КАВІСАМА, що містить як активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) едаравон (див. інформацію она // веб-сторінці пере / Али .ассеззааа да. дом/агидзанаа досзЛаре/2018/209176Огід150071БІ.ра). Препарат має форму розчину для внутрішньовенних інфузій та містить 60 мг/мл едаравону в одній дозі (поліпропіленовий пакет 100 мл). Лікування здійснюють шляхом внутрішньовенної інфузії препарату КАОВІСАМА протягом 60 хвилин. Рекомендована швидкість здійснення інфузії - 1 мг едаравону на хвилину (3,33 мл препарату на хвилину).A well-known pharmaceutical preparation for the treatment of ALS KAVISAMA, containing as an active pharmaceutical ingredient (API) edaravone (see information on it // web pages per / Ali .assezzaaa da. dom/agidzanaa doszLare/2018/209176Ogid150071BI.ra). The drug is in the form of a solution for intravenous infusions and contains 60 mg/ml of edaravone in one dose (polypropylene bag of 100 ml). Treatment is carried out by intravenous infusion of the drug KAOVISAMA within 60 minutes. The recommended rate of infusion is 1 mg of edaravone per minute (3.33 ml of the drug per minute).
Недоліком відомих препаратів для лікування ГІЇ та БАС є необхідність виконання процедури внутрішньовенної інфузії кваліфікованим медичним працівником, з використанням спеціалізованих медичних пристроїв. Крім цього, рекомендований спосіб введення препаратівThe disadvantage of known drugs for the treatment of GIA and ALS is the need to perform the intravenous infusion procedure by a qualified medical professional, using specialized medical devices. In addition, the method of administration of drugs is recommended
ХАМКОМ та КАВІСАМА включає повільне введення шляхом внутрішньовенної інфузії приблизно протягом години. Ще одним недоліком препарату ХАМКОМ є необхідність здійснення такої додаткової дії як розведення концентрованого препарату в розчиннику. Ще одним недоліком є пошкодження тканин пацієнта під час здійснення інфузії, що призводить до больових відчуттів та подразнення в місці проколу. Ще одним недоліком є небезпечність процедури інфузії для пацієнта, у зв'язку з можливої контамінацією голки, та для медичного співробітника, у зв'язку зKHAMKOM and KAVISAMA involves slow administration by intravenous infusion over about an hour. Another disadvantage of the drug KHAMKOM is the need to perform such an additional action as diluting the concentrated drug in a solvent. Another disadvantage is damage to the patient's tissues during the infusion, which leads to pain and irritation at the puncture site. Another disadvantage is the danger of the infusion procedure for the patient, due to the possible contamination of the needle, and for the medical staff, due to
Зо можливістю випадкового уколу голкою. Таким чином, процедура введення та спосіб лікування з використанням препаратів ХАМКОМ та КАВСІСАМА є дуже складними та підходять тільки для лікування амбулаторних пацієнтів і не можуть бути здійснені пацієнтом самостійно в домашніх умовах.With the possibility of an accidental needle stick. Thus, the administration procedure and method of treatment using KHAMKOM and KAVSISAMA drugs are very complicated and suitable only for the treatment of outpatients and cannot be performed by the patient independently at home.
Таким чином, існує необхідність у створенні нових фармацевтичних препаратів для лікування ГІЇ та БАС, які будуть більш зручними у використанні для пацієнта, зокрема для неамбулаторного лікування.Thus, there is a need to create new pharmaceuticals for the treatment of GIA and ALS, which will be more convenient for the patient to use, in particular for non-ambulatory treatment.
Задачею запропонованої корисної моделі є створення засобу для позаклінічного лікування захворювань центральної нервової системи, таких як ГІЇ та БАС, який є зручним для виконання пацієнтом, безпечним та ефективним.The objective of the proposed utility model is to create a patient-friendly, safe and effective non-clinical treatment for CNS diseases such as GIA and ALS.
Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтичний препарат в дозованій формі для лікування захворювань центральної нервової системи, що містить едаравон та принаймні одну допоміжну речовину, згідно з корисною моделлю, має лікарську форму сублінгвальної таблетки та містить едаравон у кількості, достатній для забезпечення рівня максимальної концентрації едаравону в плазмі крові в діапазоні від 500 до 1550 нг/мл.The problem is solved by the fact that the pharmaceutical preparation in a dosage form for the treatment of diseases of the central nervous system, containing edaravone and at least one excipient, according to a useful model, has the dosage form of a sublingual tablet and contains edaravone in an amount sufficient to ensure the level of the maximum concentration of edaravone in blood plasma in the range from 500 to 1550 ng/ml.
Фармацевтичний препарат як допоміжну речовину може містити принаймні один компонент, вибраний з ряду: наповнювач, дезінтегрант, ковзний агент, змащувальний агент, підсолоджувач, смакова добавка.A pharmaceutical preparation as an excipient may contain at least one component selected from the group consisting of a filler, a disintegrant, a sliding agent, a lubricating agent, a sweetener, a flavoring agent.
Фармацевтичний препарат містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 12-38 манітол 30-88 натрію сахарин 4-11 кросповідон 2-8 силіцію діоксид 0,4-1,3 магнію стеарат 0,4-1,3 смакова добавка 0,8-2,5.The pharmaceutical preparation contains edaravone, mannitol, sodium saccharin, crospovidone, silicon dioxide, magnesium stearate, flavor additive, with the following ratio of components, by weight. 9o: edaravone 12-38 mannitol 30-88 sodium saccharin 4-11 crospovidone 2-8 silicon dioxide 0.4-1.3 magnesium stearate 0.4-1.3 flavor additive 0.8-2.5.
Фармацевтичний препарат містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о:The pharmaceutical preparation contains edaravone, mannitol, sodium saccharin, crospovidone, silicon dioxide, magnesium stearate, flavor additive, with the following ratio of components, by weight. 9 o'clock:
едаравон 20-35 манітол 40-70 натрію сахарин 7-10 кросповідон 4-7 силіцію діоксид 0,7-1 магнію стеарат 0,7-1 смакова добавка 0,8-1,2.edaravone 20-35 mannitol 40-70 sodium saccharin 7-10 crospovidone 4-7 silicon dioxide 0.7-1 magnesium stearate 0.7-1 flavor additive 0.8-1.2.
Фармацевтичний препарат містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 25 манітол 58,33 натрію сахарин 8,34 кросповідон 5 силіцію діоксид 0,83 магнію стеарат 0,83 смакова добавка 1,67.The pharmaceutical preparation contains edaravone, mannitol, sodium saccharin, crospovidone, silicon dioxide, magnesium stearate, flavor additive, with the following ratio of components, by weight. 9o: edaravone 25 mannitol 58.33 sodium saccharin 8.34 crospovidone 5 silicon dioxide 0.83 magnesium stearate 0.83 flavor additive 1.67.
Фармацевтичний препарат містить 30 мг едаравону в одній дозованій формі.The pharmaceutical preparation contains 30 mg of edaravone in one dosage form.
Захворюванням центральної нервової системи є гострий ішемічний інсульт.Acute ischemic stroke is a disease of the central nervous system.
Захворюванням центральної нервової системи є бічний аміотрофічний склероз.Amyotrophic lateral sclerosis is a disease of the central nervous system.
Фармацевтичний препарат в формі сублінгвальної таблетки за запропонованою корисною моделлю одержують наступним чином.A pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet according to the proposed useful model is obtained as follows.
Приклад 1Example 1
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 180 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 180 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 200 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 60 кг, кросповідоном масою 30 кг, манітолом масою 560 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Stage 3) The sieved mixture obtained in stage 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 60 kg, crospovidone weighing 30 kg, mannitol weighing 560 kg until it passes through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 6 кг, манітол масою 560 кг, та смакову добавку масою 12 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 6 kg, mannitol weighing 560 kg, and flavoring additive weighing 12 kg are sifted twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 6 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 6 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and stirred mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 2Example 2
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 225 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) The edaravon powder weighing 225 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 200 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 75 кг, кросповідоном масою 45 кг, манітолом масою 500 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 3) The sieved mixture obtained in step 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 75 kg, crospovidone weighing 45 kg, and mannitol weighing 500 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 9 кг, манітол масою 500 кг та смакову добавку масою 15 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 9 kg, mannitol weighing 500 kg and flavoring additive weighing 15 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 6 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 6 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and stirred mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад ЗExample C
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 450 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 450 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 150 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 150 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 120 кг, кросповідоном масою 75 кг, манітолом масою 375 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Stage 3) The sieved mixture obtained in stage 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 120 kg, crospovidone weighing 75 kg, mannitol weighing 375 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 15 кг, манітол масою 375 кг та смакову добавку масою 24 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 15 kg, mannitol weighing 375 kg and flavoring additive weighing 24 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 15 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш іStage 5) Magnesium stearate weighing 15 kg is sieved until it passes through a 60 mesh sieve and
Зо змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4, у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Zo is mixed with the sieved and stirred mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 4Example 4
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 375 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 375 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 125 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 125 kg of mannitol until completely passing through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 125 кг, кросповідоном масою 75 кг, манітолом масою 375 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Stage 3) The sieved mixture obtained in stage 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 125 kg, crospovidone weighing 75 kg, mannitol weighing 375 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 12 кг, манітол масою 375 кг та смакову добавку масою 25 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 12 kg, mannitol weighing 375 kg and flavoring additive weighing 25 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 12 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 12 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and blended mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 бо г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 5Example 5
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 300 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 300 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 200 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 105 кг, кросповідоном масою 60 кг, манітолом масою 425 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 3) The sieved mixture obtained in step 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 105 kg, crospovidone weighing 60 kg, and mannitol weighing 425 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 12 кг, манітол масою 425 кг та смакову добавку масою 20 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 12 kg, mannitol weighing 425 kg and flavoring additive weighing 20 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 12 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 12 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and blended mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 6Example 6
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Зо Етап 1) Порошок едаравону масою 450 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.From Stage 1) Edaravone powder weighing 450 kg is sieved until it passes through a 100-mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 120 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 120 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 135 кг, кросповідоном масою 90 кг, манітолом масою 315 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 3) The sieved mixture obtained in step 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 135 kg, crospovidone weighing 90 kg, mannitol weighing 315 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 17 кг, манітол масою 315 кг та смакову добавку масою 29 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 17 kg, mannitol weighing 315 kg and flavoring additive weighing 29 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 17 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 17 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and blended mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 7Example 7
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 525 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 525 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 150 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 150 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію 60 масою 150 кг, кросповідоном масою 105 кг, манітолом масою 250 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Stage 3) The sieved mixture obtained in stage 2 is sieved twice together with sodium saccharin 60 weighing 150 kg, crospovidone weighing 105 kg, mannitol weighing 250 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes . Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 18 кг, манітол масою 250 кг та смакову добавку масою 33 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 4) Colloidal silicon dioxide weighing 18 kg, mannitol weighing 250 kg and flavoring additive weighing 33 kg are sieved twice until completely passing through a 40 mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 18 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 18 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and blended mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Приклад 8Example 8
Сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:The sublingual tablet is obtained as follows:
Етап 1) Порошок едаравону масою 570 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.Stage 1) Edaravone powder weighing 570 kg is sieved until it passes through a 100 mesh sieve.
Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 50 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 2) The resulting sieved edaravone is sieved twice together with 50 kg of mannitol until it passes through a 60 mesh sieve.
Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 165 кг, кросповідоном масою 120 кг, манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 3) The sieved mixture obtained in step 2 is sieved twice together with sodium saccharin weighing 165 kg, crospovidone weighing 120 kg, mannitol weighing 200 kg until completely passing through a 40 mesh sieve, after which the sieved mixture obtained is mixed in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 20 кг, манітол масою 200 кг, та смакову добавкуStage 4) Colloidal silicon dioxide weighing 20 kg, mannitol weighing 200 kg, and a flavor additive
Зо масою 38 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.With a weight of 38 kg, it is sifted twice until it passes through a 40-mesh sieve. The resulting sieved mixture is mixed with the sieved and stirred mixture from step C in a mixer for 20 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 5) Стеарат магнію масою 20 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів фармацевтичних препаратів.Step 5) 20 kg of magnesium stearate is sieved through a 60 mesh sieve and mixed with the sieved and blended mixture obtained in step 4 in a mixer for 5 minutes. Any mixer known in the art for mixing components of pharmaceutical preparations is used for mixing.
Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5 пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.Stage 6) The mixed mixture obtained in stage 5 is pressed into sublingual tablets with an average weight of one tablet of 120 mg 5 5 95 wt. and the average mass of a batch of 100 tablets of 120 g - 1 Fo mass.
Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.Stage 7) Ready tablets are packed using a blister machine, 10 tablets in one blister.
Виготовлення фармацевтичного препарату в формі сублінгвальної таблетки можливе також іншими способами. Готові сублінгвальні таблетки можуть бути упаковані в фармацевтично прийнятне пакування - скляний або полімерний флакон, блістер та ін.Production of a pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet is also possible in other ways. Ready-made sublingual tablets can be packaged in a pharmaceutically acceptable package - glass or polymer bottle, blister, etc.
Спосіб використання фармацевтичного препарату в формі сублінгвальної таблетки для лікування ГІЇ здійснюють наступним чином.The method of using a pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet for the treatment of GI is carried out as follows.
Приклад 9Example 9
Пацієнт перевіряє інформацію стосовно фармацевтичного препарату - спосіб введення та дозування. Після цього пацієнт ретельно миє та висушує руки, бере контейнер, що містить фармацевтичний препарат, та приймає сидяче положення. Після цього пацієнт дістає із контейнера, що містить фармацевтичний препарат, одну сублінгвальну таблетку (одержана заThe patient checks the information about the pharmaceutical drug - the method of administration and dosage. After that, the patient thoroughly washes and dries his hands, takes the container containing the pharmaceutical preparation and assumes a sitting position. After that, the patient takes one sublingual tablet (obtained by
Прикладом 4), нахиляє голову вперед та поміщає сублінгвальну таблетку під язик на час до повного розсмоктування (до 5 хвилин). До повного розсмоктування пацієнт не має змінювати положення тіла та відкривати рот, щоб уникнути зміщення положення сублінгвальної таблетки під язиком. Після повного розсмоктування пацієнт ще 15 хвилин утримується від їжі та пиття.Example 4), tilts the head forward and places the sublingual tablet under the tongue for a time until complete absorption (up to 5 minutes). Until complete absorption, the patient should not change the position of the body and open the mouth to avoid shifting the position of the sublingual tablet under the tongue. After complete absorption, the patient refrains from eating and drinking for another 15 minutes.
Спосіб використання фармацевтичного препарату в формі сублінгвальної таблетки для лікування БАС здійснюють наступним чином.The method of using a pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet for the treatment of ALS is carried out as follows.
Приклад 10Example 10
Пацієнт перевіряє інформацію стосовно фармацевтичного препарату - спосіб введення та дозування. Після цього пацієнт ретельно миє та висушує руки, бере контейнер, що містить фармацевтичний препарат, та приймає сидяче положення. Після цього пацієнт дістає із контейнера, що містить фармацевтичний препарат, одну сублінгвальну таблетку (одержана заThe patient checks the information about the pharmaceutical drug - the method of administration and dosage. After that, the patient thoroughly washes and dries his hands, takes the container containing the pharmaceutical preparation and assumes a sitting position. After that, the patient takes one sublingual tablet (obtained by
Прикладом 4), нахиляє голову вперед та поміщає сублінгвальну таблетку під язик на час до повного розсмоктування (до 5 хвилин). До повного розсмоктування пацієнт не має змінювати положення тіла та відкривати рот, щоб уникнути зміщення положення таблетки під язиком.Example 4), tilts the head forward and places the sublingual tablet under the tongue for a time until complete absorption (up to 5 minutes). Until complete absorption, the patient should not change the position of the body and open the mouth to avoid shifting the position of the tablet under the tongue.
Після повного розсмоктування пацієнт ще 15 хвилин утримується від їжі та пиття.After complete absorption, the patient refrains from eating and drinking for another 15 minutes.
Для обраних 24 партій сублінгвальних таблеток, одержаних за Прикладом 4 були проведені дослідження стабільності. Таблетки були запаковані в полімерні флакони по 20 таблеток у флаконі. Таблетки зберігались протягом 100 днів при температурах 40 та 60 "С відповідно, та відносній вологості повітря 60:25 95. Зразки відбирались на 10. 25, 50 та 100-й день дослідження.Stability studies were conducted for selected 24 batches of sublingual tablets obtained according to Example 4. Tablets were packed in polymer vials of 20 tablets per vial. The tablets were stored for 100 days at temperatures of 40 and 60 "C, respectively, and relative humidity of 60:25 95. Samples were taken on the 10th, 25th, 50th, and 100th day of the study.
Результати дослідження кожного зразка наведені у таблиці. Втрати АФІ едаравону розраховані в перерахунку на загальний вміст едаравону в кожній таблетці (30 мг в кожній таблетці, 25 95 мас.). Кожний досліджуваний зразок мав вигляд білої або майже білої таблетки.The results of the study of each sample are shown in the table. API losses of edaravone are calculated based on the total content of edaravone in each tablet (30 mg in each tablet, 25 95 wt.). Each test sample had the appearance of a white or almost white tablet.
Результати дослідження стабільності сублінгвальних таблеток за запропонованою корисною моделлю.Results of the study of the stability of sublingual tablets according to the proposed useful model.
Таблиця повітря, "С Уо мас масTable of air, "C Uo mass mass
Партія 1 1 лЛобдень/// | -:( 4-20 | 7 24775..ЮДЙ..ЮюЮК 09 ЗМ фН 1 лодень/// | 6077 | 7772495...ЙЮЙЙ....ююЮюЮКИИИИ02 .:(І партяг З 2одень | 60 | 24925 | (03 КМ 1 5бдень/// | -:( 60/77 24825.....|...:КЙ,ИЙ4 07 ЮщЮЄ:МКБЙ лобдень// | --/( (60 | 7772475 711Party 1 1 lLobden/// | -:( 4-20 | 7 24775..ЮДЙ..ЮюЮК 09 ЗМ fН 1 day/// | 6077 | 7772495...ЮЮЙ....ююЮюЮКИИИЙ02 .:(I partyag Z 2oden | 60 | 24925 | (03 KM 1 5bden/// | -:( 60/77 24825.....|...:КЙ,ИЙ4 07 ЮщЮЕ:МКБЙ lobden// | --/( (60 | 7772475 711
Партія З лЛобдень./// | -:( 40 | 248 щ | 08 1 лодень/// | 6077777 24925.....|..юЮьКЙ.їД.- ь-/фЯЙдГГ/:/( Ц/С 1 25день// | (60/77 24925.....|.7.юЮюЮК(.:;« 03 щ-Party Z lLobden./// | -:( 40 | 248 sh | 08 1 Loden/// | 6077777 24925.....|..yuЮьКЙ.иД.- ь-/fЯЙdГГ/:/( Ts/S 1 25day// | (60/77 24925.....|.7.yuYyuYUK(.:;« 03 sh-
Партяє ГОбводеню | 60565156 249 | 04565651 лЛобдень/// | -:( 60 | 24825....-.|.:ККь:.:(/ 07 г щGobvodenyu | 60565156 249 | 04565651 lLobden/// | -:( 60 | 24825....-.|.:ККь:.:(/ 07 g
Партія 5 лЛобдень./// | -:( 40 | 248 щ | 08 1 лодень/// | 6077777 24925.....|..юЮьК,ф.ЙК(03 г ЖЗб 1 25день// | (60 | 24875..ЙДЦ.|.:ьК(К(Х 05Party 5 lLobden./// | -:( 40 | 248 sh | 08 1 loden/// | 6077777 24925.....|..yuХК, f.ЙК(03 g ЖЗб 1 25den// | (60 | 24875..ЙЦС.|.: к(К(Х 05
Партяб ГОводенк | 605.51 2485 1 5 0656565 лЛобдень/// | -:(( 607 24775..ЙЮЙ...ЮюЮюЮ0ЄС- // 09Partyab GOvodenk | 605.51 2485 1 5 0656565 lLobden/// | -:(( 607 24775..ЮЮЮ...Юююююю0ЕС- // 09
Партія 7 лЛобдень./// | -:( 40 | 248 щ | 08 1 лодень/// | 6077777 24925.....|..юЮьК,ф.ЙК(03 г ЖЗб партяв З одень | 60 | 24875 | (05 КБ 1 5бдень/// | (60 | о 24875.....|..ЮСК,ІИ 05 щ лЛобдень/// | -:( 60 о24775...Ю....ЮюЮюЮсЄС- 09 щ К (сФІ партяє З 25день | 40 | 2485 | 06 К/Party 7 lLobden./// | -:( 40 | 248 sh | 08 1 loden/// | 6077777 24925.....|..yuХК,f.ЙК(03 g ЖЗб partyav Z oden | 60 | 24875 | (05 KB 1 5bden/// | (60 | o 24875.....|..YUSK, II 05 ssh lLobden/// | -:( 60 o 24775...Yu....YuyuYuyuYusES- 09 sh K (SFI parties Z 25d | 40 | 2485 | 06 K/
Продовження таблиціContinuation of Table
І лодень/// | 60 | 7 2495..ЙЮЙДЦЙ. | .-.:К (КН; 03 ГщД |/ партяло 3 о5день 17711601 24925 | 108 1 5бдень/// | -:( 60/77 о 24825.....|...:К,, |.) 07 Й Й.:КМ. 1 лЛобдень// | -:( 60 | 2475 |:(«И 1СССу о-виAnd boat/// | 60 | 7 2495..YYUYDTSY. | .-.:K (KN; 03 GshD |/ party 3 o5day 17711601 24925 | 108 1 5bdenia/// | -:( 60/77 o 24825.....|...:K,, |.) 07 Y Y.:KM. 1 lLobden// | -:( 60 | 2475 |:("I 1SSSu o-vy
Партія 11 5бдень./// | (40 2 | 2485 | 06 лЛобдень.// | -:( 40 | 248 | 08 1 лодень/// | 6077 | 77712495...ЙЮЙЙ....ююЄюЮюЮС 02.Й.:КЩ партяло (о о5день | 777107601..249.| 04.5 І 1 5бдень/// | (60 | 24875. ....|..:КК((. ЮО5 МБParty 11 5bden./// | (40 2 | 2485 | 06 lLobden.// | -:( 40 | 248 | 08 1 loden/// | 6077 | 77712495...ЮЮЙ....ююЭюЮююЮС 02.Й.:KЩ partyalo (o o5den | 777107601 ..249.| 04.5 I 15bden/// | (60 | 24875. ....|..:KK((. ЮО5 MB
І лЛобдень.// | (60 | 77о/о24871777171108I lLobden.// | (60 | 77o/o24871777171108
Наведені вище результати досліджень стабільності показують, що всі відібрані зразки з партій 1-12 проявляють гарні показники стабільності та містять АФІ у кількості, достатній для ефективного прояву терапевтичної активності після зберігання при підвищених температурах протягом 100 днів.The above results of the stability studies show that all the selected samples from lots 1-12 show good stability and contain API in an amount sufficient to show effective therapeutic activity after storage at elevated temperatures for 100 days.
Едаравон - хімічна речовина, що має терапевтичні властивості та є ефективною при лікуванні гострого ішемічного інсульту та бічного аміотрофічного склерозу. Механізм дії едаравону наразі невідомий, але теоретично може бути пов'язаний з антиоксидантними властивостями едаравону та його позитивною дії стосовно усунення негативних наслідків оксидативного стресу. Едаравон вводять в організм людини шляхом внутрішньовенної інфузії.Edaravone is a chemical that has therapeutic properties and is effective in the treatment of acute ischemic stroke and amyotrophic lateral sclerosis. The mechanism of action of edaravone is currently unknown, but theoretically it may be related to the antioxidant properties of edaravone and its positive effect on the elimination of the negative effects of oxidative stress. Edaravone is injected into the human body by intravenous infusion.
Відомими побічними ефектами від вживання едаравону, окрім індивідуальної гіперчутливості доKnown side effects from the use of edaravone, in addition to individual hypersensitivity to
АФІ є: головний біль, запалення шкіри, виникнення синців, порушення ходи, екзема, проблеми з диханням, тощо. Побічні ефекти проявляються рідко.AFIs are: headache, skin inflammation, bruising, gait disturbances, eczema, breathing problems, etc. Side effects are rare.
Формулювання фармацевтичного препарату в формі сублінгвальної таблетки має свої особливості та труднощі.The formulation of a pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet has its own peculiarities and difficulties.
По-перше, сублінгвальна таблетка має характеризуватись прийнятними органолептичними властивостями, щоб не викликати неприємних відчуттів у пацієнта при прийомі фармацевтичного препарату. Також потрібно враховувати, що, на відміну від пероральних препаратів, сублінгвальна таблетка знаходиться в роті пацієнта протягом значно довшого часу, ніж час, необхідний для ковтання перорального препарату. Фармацевтичний препарат в формі сублінгвальної таблетки може тривалий час (до 5 хвилин) контактувати зі смаковими рецепторами язика пацієнта, поки сублінгвальна таблетка повністю не розчиниться у роті.First, the sublingual tablet should be characterized by acceptable organoleptic properties in order not to cause unpleasant sensations in the patient when taking the pharmaceutical drug. It should also be taken into account that, unlike oral drugs, the sublingual tablet is in the patient's mouth for a much longer time than the time required to swallow the oral drug. The pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet can be in contact with the taste receptors of the patient's tongue for a long time (up to 5 minutes), until the sublingual tablet completely dissolves in the mouth.
Виходячи з цього, для сублінгвальної таблетки недостатньо забезпечити покриття приємного смаку, а необхідно, щоб смакові властивості сублінгвальної таблетки були однаково гарними на поверхні та всередині таблетки. Таким чином, виникає необхідність у використанні великої кількості смакових добавок (зокрема підсолоджувачів).Based on this, it is not enough for a sublingual tablet to provide a pleasant taste coating, but it is necessary that the taste properties of the sublingual tablet are equally good on the surface and inside the tablet. Thus, there is a need to use a large number of flavor additives (in particular, sweeteners).
Ще однією проблемою є формування сублінгвальної таблетки таким чином, щоб вона не була занадто крихкою та була зручною у використанні, а також транспортуванні та зберіганні.Another challenge is shaping the sublingual tablet in such a way that it is not too fragile and is convenient to use, as well as to transport and store.
Заявником запропоноване вирішення вказаних задач з використанням як наповнювачаThe applicant proposed a solution to the specified problems using it as a filler
Зо манітолу та допоміжних компонентів для формування таблетки: силіцію діоксиду та магнію стеарату. Манітол має солодкий смак та вносить вагомий вклад у загальні смакові якості препарату в усьому обсязі сублінгвальної таблетки. Додатково, манітол, магнію стеарат та силіцію діоксид підходять для сухого формування таблеток та дозволяють одержати сублінгвальні таблетки, які є достатньо твердими та здатні в необхідній мірі зберігати свою форму. Для надання більш вираженого смаку таблетки було використано додатковий підсолоджувач натрію сахарин та смакову добавку будь-якого придатного смаку (цитрусовий, фруктовий і т. д.).From mannitol and auxiliary components for forming tablets: silicon dioxide and magnesium stearate. Mannitol has a sweet taste and makes a significant contribution to the overall taste of the drug throughout the sublingual tablet. In addition, mannitol, magnesium stearate and silicon dioxide are suitable for dry tablet formation and allow to obtain sublingual tablets that are sufficiently hard and able to maintain their shape to the required extent. To give the tablet a more pronounced taste, an additional sodium saccharin sweetener and a flavor additive of any suitable taste (citrus, fruit, etc.) were used.
Ще одним важливим показником сублінгвальної таблетки є швидкість її дезінтеграції (розпадання) у роті, та, відповідно, швидкість вивільнення АФІ. Гарний показник розпадання таблетки обумовлює швидке досягнення необхідної терапевтичної концентрації едаравону в крові та швидкий початок терапевтичної дії едаравону. З цією метою для формулювання заявленого фармацевтичного препарату було використано кросповідон. Використання кросповідону забезпечує, з одного боку, покращення поганого показника розчинності едаравону, а з іншого боку сприяє швидкому розпаданню таблетки та швидкому потраплянню едаравону в кров.Another important indicator of a sublingual tablet is the rate of its disintegration (disintegration) in the mouth, and, accordingly, the rate of API release. A good indicator of tablet disintegration determines the rapid achievement of the necessary therapeutic concentration of edaravone in the blood and the rapid onset of the therapeutic effect of edaravone. For this purpose, crospovidone was used to formulate the claimed pharmaceutical preparation. The use of crospovidone provides, on the one hand, an improvement in the poor solubility of edaravone, and on the other hand, it contributes to the rapid disintegration of the tablet and the rapid entry of edaravone into the blood.
Для визначення основних фармакокінетичних показників фармацевтичного препарату за запропонованою корисною моделлю було проведено ряд клінічних досліджень. 1) Дослідження фармакокінетичних показників фармацевтичного препарату за запропонованою корисною моделлю у хворих на ГІЇ.A number of clinical studies were conducted to determine the main pharmacokinetic indicators of the pharmaceutical drug according to the proposed useful model. 1) Study of pharmacokinetic indicators of a pharmaceutical drug according to the proposed useful model in patients with GIA.
Було проведено двостороннє, перехресне рандомізоване дослідження за участі 10 добровольців чоловічої статі з гострим ішемічним інсультом. Добровольців було рандомізовано в групи по 5 чоловік, причому перша група один раз на добу отримувала по 30 мг едаравону сублінгвально з наступною інфузією 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин, а друга група один раз на добу отримувала 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин з наступним прийомом 30 мг едаравону сублінгвально. Період вимивання між двома послідовними дозуваннями становив 24 години. Період лікування становив 14 днів.A two-way, cross-over, randomized study was conducted in 10 male volunteers with acute ischemic stroke. The volunteers were randomized into groups of 5, with the first group receiving 30 mg of edaravone sublingually once daily followed by an infusion of 30 mg of edaravone intravenously over 30 minutes, and the second group receiving 30 mg of edaravone intravenously over 30 minutes once daily taking 30 mg of edaravone sublingually. The washout period between two consecutive doses was 24 hours. The treatment period was 14 days.
За кожен період дозування послідовно відібрали б зразків крові. Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону оцінювали за допомогою аналізу біодоступності.For each dosing period, blood samples would be taken sequentially. The bioavailability of a sublingual tablet of edaravone was assessed using a bioavailability assay.
Переносимість лікування оцінювали протягом всього періоду лікування. Під час дослідження у жодного пацієнта не спостерігалися побічні ефекти від лікуванням едаравоном.Tolerability of treatment was evaluated during the entire treatment period. During the study, no patient experienced adverse effects from edaravone treatment.
Профіль "концентрація в плазмі - час" для сублінгвальної таблетки є аналогічним профілю для внутрішньовенної інфузії. Середнє значення максимальної концентрації Стах становить 888 нг/мл, а середнє значення максимального часу Ттах досягнення Стах 0,875 год., що є статистично достовірно довше на 0,5 год. порівняно з внутрішньовенним введенням. Стах при сублінгвальному введенні едаравону становить 88,92 95 (90 95 ДІ, 73,22 95 - 96,18 95) від Стах при внутрішньовенному введенні едаравону (90 905 ДІ, 86,81 Фо-97,39 Фо).The plasma concentration-time profile for the sublingual tablet is similar to that for the intravenous infusion. The average value of the maximum concentration of Cmax is 888 ng/ml, and the average value of the maximum time Tmax of reaching Cmax is 0.875 hours, which is statistically significantly longer by 0.5 hours. compared to intravenous administration. Stach with sublingual administration of edaravone is 88.92 95 (90 95 CI, 73.22 95 - 96.18 95) from Stach with intravenous administration of edaravone (90 905 CI, 86.81 Fo-97.39 Fo).
Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону становить 91,94 95. Стах при сублінгвальному введенні була менше на приблизно 17 95, а Ттах було статистично достовірно довше. 2) Дослідження фармакокінетичних показників фармацевтичного препарату за запропонованою корисною моделлю у хворих на БАС.The bioavailability of a sublingual tablet of edaravone is 91.94 95. Cmax with sublingual administration was approximately 17 95 less, and Tmax was statistically significantly longer. 2) Study of pharmacokinetic indicators of a pharmaceutical drug according to the proposed useful model in patients with ALS.
Було проведено двостороннє, перехресне рандомізоване дослідження за участі 10 добровольців чоловічої статі з бічним аміотрофічним склерозом. Добровольців було рандомізовано в групи по 5 чоловік, причому перша група один раз на добу отримувала по 30 мгA two-way, cross-over, randomized study was conducted in 10 male volunteers with amyotrophic lateral sclerosis. Volunteers were randomized into groups of 5, with the first group receiving 30 mg once a day
Зо едаравону сублінгвально з наступною інфузією 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин, а друга група один раз на добу отримувала 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом хвилин з наступним прийомом 30 мг едаравону сублінгвально. Період вимивання між двома послідовними дозуваннями становив 24 години. Період лікування становив 14 днів.Of edaravone sublingually followed by an infusion of 30 mg of edaravone intravenously over 30 minutes, and the second group received once daily 30 mg of edaravone intravenously over minutes followed by 30 mg of edaravone sublingually. The washout period between two consecutive doses was 24 hours. The treatment period was 14 days.
За кожен період дозування послідовно відібрали б зразків крові. Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону оцінювали за допомогою аналізу біодоступності.For each dosing period, blood samples would be taken sequentially. The bioavailability of a sublingual tablet of edaravone was assessed using a bioavailability assay.
Переносимість лікування оцінювали протягом всього періоду лікування. Під час дослідження у жодного пацієнта не спостерігалися побічні ефекти від лікуванням едаравоном.Tolerability of treatment was evaluated during the entire treatment period. During the study, no patient experienced adverse effects from edaravone treatment.
Профіль "концентрація в плазмі - час" для сублінгвальної таблетки є аналогічним профілю для внутрішньовенної інфузії. Середнє значення максимальної концентрації Стах становить 1040 нг/мл, а середнє значення максимального часу Ттах досягнення Стах 1,075 год., що є статистично достовірно довше на 0,7 год. порівняно з внутрішньовенним введенням. Стах при сублінгвальному введенні едаравону становить 88,9 95 (90 95 ДІ, 73,2 95 - 96,2 95) від Стах при внутрішньовенному введенні едаравону (90 9о ДІ, 86,8 95 - 97,4 95).The plasma concentration-time profile for the sublingual tablet is similar to that for the intravenous infusion. The average value of the maximum concentration of Stakh is 1040 ng/ml, and the average value of the maximum time Tmax of reaching Stakh is 1.075 hours, which is statistically significantly longer by 0.7 hours. compared to intravenous administration. Stach with sublingual administration of edaravone is 88.9 95 (90 95 CI, 73.2 95 - 96.2 95) from Stach with intravenous administration of edaravone (90 9o CI, 86.8 95 - 97.4 95).
Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону становить 91,995. Стах при сублінгвальному введенні була менше на приблизно 17 95, а Ттах було статистично достовірно довше.The bioavailability of a sublingual tablet of edaravone is 91.995. Cmax with sublingual administration was approximately 17 95 less, and Tmax was statistically significantly longer.
Підсумовуючи дані досліджень, можна зробити висновок, що фармацевтичний препарат за запропонованою корисною моделлю для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як ПІІ та БАС з використанням едаравону саме в формі сублінгвальної таблетки має ряд переваг у порівнянні з відомими препаратами для лікування ГІЇ та БАС. 1. Зручність.Summarizing the research data, it can be concluded that the pharmaceutical drug according to the proposed useful model for the treatment of diseases of the central nervous system, such as PII and ALS, using edaravone in the form of a sublingual tablet has a number of advantages compared to known drugs for the treatment of GIA and ALS. 1. Convenience.
Однією з найважливіших переваг препарату за запропонованою корисною моделлю є зручність його використання. Запропонований фармацевтичний препарат в формі сублінгвальних таблеток для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як ГІЇ та БАС, підходить не тільки для амбулаторних пацієнтів, а і для пацієнтів, які проходять лікування в позалікарняному режимі. Більш того, впровадження препарату за запропонованою корисною моделлю для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як Гі! таOne of the most important advantages of the drug according to the proposed useful model is its ease of use. The proposed pharmaceutical preparation in the form of sublingual tablets for the treatment of diseases of the central nervous system, such as GIA and ALS, is suitable not only for outpatients, but also for patients undergoing treatment in an outpatient setting. Moreover, the introduction of the drug according to the proposed useful model for the treatment of diseases of the central nervous system, such as Gi! and
БАС, дозволить збільшити кількість пацієнтів, які зможуть перейти на позалікарняне лікування у зв'язку з відсутністю необхідності щоденно проходити процедуру внутрішньовенної інфузії.ALS, will allow to increase the number of patients who will be able to switch to outpatient treatment due to the absence of the need to undergo a daily intravenous infusion procedure.
Препарат за запропонованою корисною моделлю для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як ГІ! та БАС, також підходить для пацієнтів, які у зв'язку з розвитком хвороби або з інших причин мають труднощі з проковтуванням твердих лікарських форм та не можуть приймати пероральні препарати.A drug with a proposed useful model for the treatment of diseases of the central nervous system, such as GI! and ALS, is also suitable for patients who, due to the development of the disease or for other reasons, have difficulty swallowing solid dosage forms and cannot take oral medications.
Окрім явного спрощення процесу лікування за рахунок зменшення кількості етапів способу лікування та вилучення необхідності спеціального медичного обслуговування та обладнання, заявлений препарат є також більш економічно вигідним у зв'язку з тим, що зменшує витрати часу медичного співробітника (на здійснення процедури внутрішньовенної інфузії), самого пацієнта (перебування на амбулаторному лікуванні в лікарні або час підготовки та проведення процедури внутрішньовенної інфузії та час на дорогу до/з лікарні), та час людей, що доглядають пацієнта, у випадку, якщо пацієнт потребує додаткового догляду.In addition to the obvious simplification of the treatment process due to the reduction of the number of stages of the treatment method and the removal of the need for special medical care and equipment, the claimed drug is also more economically beneficial due to the fact that it reduces the time spent by the medical staff (for the implementation of the intravenous infusion procedure), himself of the patient (hospital outpatient stay or time of preparation and administration of the intravenous infusion procedure and travel time to/from the hospital), and the time of people caring for the patient, in case the patient requires additional care.
Отже, окрім інших позитивних факторів, перерахованих вище, спрощення процедури прийому фармацевтичного препарату безпосередньо впливає на стан пацієнта та покращує його рівень та якість життя. 2. Більш швидкий початок дії.Therefore, in addition to other positive factors listed above, simplifying the procedure for taking a pharmaceutical drug directly affects the patient's condition and improves his level and quality of life. 2. Faster onset of action.
Процедура проведення внутрішньовенної інфузії не є швидкою та займає близько однієї години. Таким чином, максимальна концентрація едаравону в крові може бути досягнена тільки після завершення внутрішньовенної інфузії, коли організм пацієнта отримав весь обсяг фармацевтичного препарату. На практиці час досягнення максимальної концентрації едаравону в крові складає приблизно 75 хвилин після початку інфузії.The procedure of intravenous infusion is not fast and takes about one hour. Thus, the maximum concentration of edaravone in the blood can be achieved only after the end of the intravenous infusion, when the patient's body has received the entire volume of the pharmaceutical drug. In practice, the time to reach the maximum concentration of edaravone in the blood is approximately 75 minutes after the start of the infusion.
Використання саме сублінгвальної таблетки дозволяє значно зменшити час дії АФфіІ та досягти ефективної терапевтичної концентрації вже через півгодини після початку прийому фармацевтичного препарату. Сублінгвальна таблетка за запропонованою корисною моделлю швидко розчиняється у роті пацієнта (до 5 хвилин). За цей час едаравон вступає в контакт зі слизовою оболонкою під язиком та шляхом адсорбції великою кількістю капілярів, які розташовані в цій області, напряму потрапляє в русло венозного кровообігу. Таким чином, повна доза АФІ значно швидше потрапляє в кров та дозволяє досягти необхідної терапевтично ефективної концентрації для прояву позитивного лікувального ефекту. 3. Ефективність.The use of a sublingual tablet allows you to significantly reduce the time of action of AFfiI and achieve an effective therapeutic concentration already half an hour after the start of taking the pharmaceutical drug. The sublingual tablet according to the proposed useful model dissolves quickly in the patient's mouth (up to 5 minutes). During this time, edaravone comes into contact with the mucous membrane under the tongue and, through adsorption by a large number of capillaries located in this area, directly enters the venous circulation. Thus, a full dose of API enters the blood much faster and allows you to reach the necessary therapeutically effective concentration for the manifestation of a positive therapeutic effect. 3. Efficiency.
Зо Використання фармацевтичного препарату в формі сублінгвальної таблетки дозволяє швидко досягти терапевтично ефективної концентрації едаравону в крові та, відповідно, швидко досягти бажаного терапевтичного ефекту у пацієнта, що призводить до більш швидкого полегшення симптомів та покращення рівня та якості життя пацієнта.The use of a pharmaceutical preparation in the form of a sublingual tablet allows you to quickly achieve a therapeutically effective concentration of edaravone in the blood and, accordingly, quickly achieve the desired therapeutic effect in the patient, which leads to faster relief of symptoms and improvement of the patient's level and quality of life.
Ще одним позитивним чинником саме сублінгвальної форми є уникнення втрат АФІ, які бувають при введенні пероральним шляхом. Пресистемний метаболізм, який відбувається у шлунку та/або печінці пацієнта, може призвести до того, що кількість АФІ, що потрапляє в кров, буде значно меншою, ніж при інфузійному або сублінгвальному способах введення. Таким чином, досягнений терапевтичний ефект буде значно меншим від очікуваного або зовсім відсутнім.Another positive factor of the sublingual form is the avoidance of API losses that occur when administered orally. Presystemic metabolism, which occurs in the patient's stomach and/or liver, may result in significantly lower amounts of API entering the bloodstream than by infusion or sublingual administration. Thus, the achieved therapeutic effect will be significantly less than expected or completely absent.
Окрім цього, едаравон практично не розчиняється у воді, отже, має погане значення показника біодоступності при пероральному введенні, тому безпосереднє потрапляння АФІ в кров є найкращим варіантом з точки зору ефективності лікування. 4. Безпека.In addition, edaravone is practically insoluble in water, so it has a poor bioavailability value when administered orally, so the direct entry of the API into the blood is the best option in terms of treatment efficiency. 4. Security.
Окрім індивідуальної чутливості до самої хімічної речовини, побічні ефекти від прийому едаравону є рідкими. Зміна способу введення едаравону в організм пацієнта дозволяє уникнути інвазивного втручання в організм та пов'язаних з цим ризиків, таких як потрапляння в організм пацієнта інфекції через місце проколу та активного розвитку цієї інфекції в організмі пацієнта, який має імунітет, послаблений поточною хворобою (ГІЇ або БАС). Ще однією перевагою є безпека медичного співробітника, який здійснює велику кількість інфузійних процедур (у зв'язку з тим, що лікування пацієнта не припиняється і потребує прийому едаравону за встановленим курсом щоденно). Здійснення медичних процедур з гострими медичними пристроями, такими як ін'єкційні голки, має ризики випадкового уколу співробітником і пов'язаних негативних наслідків такого уколу. 5. Стабільність.Aside from individual sensitivity to the chemical itself, side effects from taking edaravone are rare. Changing the method of introducing edaravone into the patient's body avoids invasive intervention in the body and related risks, such as the introduction of an infection into the patient's body through the puncture site and the active development of this infection in the body of a patient who has an immune system weakened by the current disease (GI or BASS). Another advantage is the safety of the medical worker who performs a large number of infusion procedures (due to the fact that the patient's treatment does not stop and requires taking edaravone according to the prescribed course daily). Performing medical procedures with sharp medical devices, such as injection needles, carries risks of accidental injection by an employee and the associated adverse effects of such injection. 5. Stability.
Сублінгвальна таблетка є більш стабільною, ніж інфузійний розчин едаравону. Едаравон погано розчиняється у воді, тому розчин не є стабільним та не може зберігатись довго.The sublingual tablet is more stable than the infusion solution of edaravone. Edaravone does not dissolve well in water, so the solution is not stable and cannot be stored for a long time.
Зберігання едаравону в формі інфузійного розчину потребує додаткових мір безпеки, таких як внесення до пакування додатково поглинача кисню та індикатора кисню, для можливості візуального контролю якості фармацевтичного препарату перед його введенням.Storage of edaravone in the form of an infusion solution requires additional safety measures, such as adding an additional oxygen absorber and oxygen indicator to the package, for the possibility of visual control of the quality of the pharmaceutical preparation before its administration.
Додатково, значно спрощується процес транспортування та зберігання фармацевтичного препарату для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІЇ та БАС. З одного боку, таблетки займають менше місця, ніж пакети з інфузійними розчинами. тому їх легше та вигідніше зберігати в складських приміщеннях або перевозити в транспортних засобах. А з іншого боку, пакети з інфузійними розчинами легше можуть бути пошкодженими та в результаті підпасти під шкідливий вплив зовнішнього середовища, до повної неможливості використання пакету з фармацевтичним препаратом.In addition, the process of transporting and storing a pharmaceutical preparation for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular GIA and ALS, is greatly simplified. On the one hand, tablets take up less space than bags with infusion solutions. therefore, it is easier and more profitable to store them in warehouses or to transport them in vehicles. On the other hand, bags with infusion solutions can be damaged more easily and, as a result, fall under the harmful influence of the external environment, to the point of complete impossibility of using a bag with a pharmaceutical drug.
Таким чином, використання фармацевтичного препарату за запропонованою корисною моделлю для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема Гі! та БАС, дозволяє досягти наступного технічного результату: зручність застосування без необхідності залучання спеціального медичного персоналу, медичного обладнання та витрат часу для здійснення довготривалої інфузії, ефективність для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІ та БАС не тільки у амбулаторних пацієнтів, а і в умовах самостійного прийому пацієнтом, більш швидкий початок дії АФІ, гарні показниками біодоступності АФІ (досягнення концентрації едаравону в плазмі крові мінімум на рівні від 500 до 1550 нг/мл), і сублінгвальна таблетка характеризується прийнятними органолептичними показниками, показниками твердості, крихкості, розпадання та вивільнення едаравону та є стабільною при зберіганні.Thus, the use of a pharmaceutical preparation according to the proposed useful model for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Gi! and ALS, allows you to achieve the following technical result: ease of use without the need to involve special medical personnel, medical equipment and time spent for long-term infusion, effectiveness for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular GI and ALS, not only in outpatients, but also in conditions self-administration by the patient, a faster onset of API action, good indicators of API bioavailability (achieving the concentration of edaravone in the blood plasma at least at the level of 500 to 1550 ng/ml), and the sublingual tablet is characterized by acceptable organoleptic indicators, indicators of hardness, fragility, disintegration and release of edaravone and is stable during storage.
Наведені приклади здійснення запропонованої корисної моделі жодним чином не обмежують її обсяг та вказані для роз'яснення її суті.The given examples of implementation of the proposed useful model in no way limit its scope and are indicated to clarify its essence.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202000664U UA142573U (en) | 2020-02-04 | 2020-02-04 | PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202000664U UA142573U (en) | 2020-02-04 | 2020-02-04 | PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA142573U true UA142573U (en) | 2020-06-10 |
Family
ID=71118656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU202000664U UA142573U (en) | 2020-02-04 | 2020-02-04 | PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA142573U (en) |
-
2020
- 2020-02-04 UA UAU202000664U patent/UA142573U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Watkins | Facial sweating after food: a new sign of diabetic autonomic neuropathy | |
| TWI486161B (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone | |
| JP2004507486A (en) | Composition for transdermal drug delivery | |
| Ball et al. | Dilute proparacaine for the management of acute corneal injuries in the emergency department | |
| Snyder et al. | Reversal of amitriptyline intoxication by physostigmine | |
| CN102204904A (en) | Application of levorotatory oxiracetamto preparation of medicaments for preventing or treating cognitive dysfunction | |
| Fowler et al. | Accidental digitalis intoxication in children | |
| Bluntschli, HJ*** & Goetz | The effect of a new sympathicolytic drug (dihydroergocornine) on the blood-pressure with special reference to hypertension | |
| UA142573U (en) | PHARMACEUTICAL DRUG FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
| Smith et al. | Use of citrated calcium carbimide (Temposil) in treatment of chronic alcoholism | |
| DiGiacomo | Toxic effect of stramonium simulating LSD trip | |
| UA142574U (en) | METHOD OF TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
| AU710937B2 (en) | Remedies for anxiety neurosis | |
| Hirose et al. | Intravenous biperiden in akathisia: an open pilot study | |
| Roussounis | Benign intracranial hypertension after withdrawal of topical steriods in an infant. | |
| JPH0149124B2 (en) | ||
| KR20220003541A (en) | Methods for Treating Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome | |
| CN111388468A (en) | Application of ketorolac tromethamine in preparation of drugs for treating mental diseases | |
| Thomas et al. | Cardiac arrhythmia during outpatient dental anaesthesia: the advantages of a controlled ventilation technique | |
| CN110693882A (en) | Sublingual pharmaceutical composition | |
| US20200368272A1 (en) | Composition for ameliorating post-cerebral stroke sequela | |
| CN109172600B (en) | A kind of medical composition and its use | |
| CN100431532C (en) | Breviscapine and borneol constituted composite injection formulation and preparation method thereof | |
| Hoffman et al. | Anamp'by any other name: the hazards of intravenous magnesium dosing | |
| Furman et al. | Use of Cholinergic Drugs in Paroxysmal Supraventricular Tachycardia: Serious Untoward Reactions and Fatality from Treatment with Methacholine and Neostigmine |