UA135665U

UA135665U - Фармацевтична композиція для лікування проктологічних захворювань

Info

Publication number: UA135665U
Application number: UAU201901255U
Authority: UA
Inventors: Ігор Анатолійович Вишневський; Микола Олександрович Ляпунов; Олена Петрівна Безугла; Ігор Олександрович Зінченко; Олексій Андрійович Лисокобилка; Ганна Володимирівна Зайченко; Марина Олександрівна Стахорська
Original assignee: Ігор Анатолійович Вишневський
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2019-02-07
Publication date: 2019-07-10

Abstract

Фармацевтична композиція містить комбінацію метилурацилу, дилтіазему та лідокаїну у вільній формі або у формі їх фармацевтично прийнятних солей. Також композиція містить фармацевтично прийнятну безводну гідрофільну емульсійну основу, яка містить пропіленгліколь, принаймні один фармацевтично прийнятний полімер, вибраний із класу полоксамерів, принаймні один фармацевтично прийнятний емульгатор та принаймні один фармацевтично прийнятний ліпофільний наповнювач.

Description

Корисна модель належить до галузі медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до ректальних препаратів місцевої дії у формі мазі, що містить стимулятор репаративних процесів, місцевий анестетик і блокатор кальцієвих каналів, для застосування у лікуванні проктологічних захворювань.

Проблема лікування запальних захворювань у проктології є однією з актуальних проблем медицини (Федоров В.Д., Дульцев Ю.В. Проктология. - М.: Медицина, 1984. - 384 с.).

Одним із найбільш поширених та важко виліковуваних проктологічних захворювань людини є анальна тріщина (Крьїлов Н.Н. Хроническая анальная трещина //Вестник хирургической гастрознтерологии. - 2008. - Мо 1, - с. 5-11.) на 1000 дорослих людей анальна тріщина виникає у 20-30 (Воробьев, Г.М. Основьі колопроктологии /Г.М. Воробьев. - М. 00О "Медицинское информационное агентство", 2006. - 432 с.). В структурі захворювань товстої кишки ця патологія за кількістю звернень посідає третє місце після колітів та геморою; пацієнти з анальною тріщиною становлять 11-13 95 (Воробьев, Г.М. Обьем лечебно-диагностических мероприятий при неопухолевьїх заболеваниях дистального отдела прямой кишки и анокопчиковой области: методические материаль! /Г.И. Воробьев, В.Г. Зайцев. М., 2000.- 122 с.). Анальна тріщина характеризується трьома основними ознаками: вона супроводжується різкими больовими відчуттями, слабкими кровотечами в задньому проході та підвищеним тонусом (спазмом) анального сфінктера, який перешкоджає загоєнню тріщини, зумовлюючи ішемію тканин. Один симптом провокує наростання іншого за принципом замкнутого кола: больові відчуття посилюються під час дефекації та провокують спазм м'язів заднього проходу, що, у свою чергу, посилює біль та перешкоджає загоєнню тріщини. Лікування анальних тріщин має бути спрямоване в першу чергу на зняття болю та спазму сфінктера, а тоді на нормалізацію випорожнення і загоєння самої тріщини аж до епітелізації. Успіху за консервативної терапії вдається досягти приблизно у 70 95 хворих. Труднощі консервативної терапії призводять до того, що з часом гостра анальна тріщина переходить у хронічну анальну тріщину, яка супроводжується розростанням рубцевої тканини і утворенням фіброзного анального поліпа (Федоров В.Д., Дульцев Ю.В., Проктология. - М.: Медицина, 1984. - 384 с. Крьлов Н.Н.

Хроническая анальная трещина //Вестник хирургической гастрознтерологии. - 2008. - Мо 1. - б. 5-11; Воробьев Г.М. Основьі колопроктологим /Г.М. Воробьев. - М. ОО "Медицинское

Зо информационноеє агентство", 2006. - 432 с. Воробьев Г.М. Обьем лечебно-диагностических мероприятий при неопухолевьх заболеваниях дистального отдела прямой кишки и анокопчиковой области: методические материаль /Г.И. Воробьев, В.Г. Зайцев. М., 2000. - 122 сб.).

Анальна тріщина може поєднуватися з гемороєм, що дуже ускладнює лікування останнього і повинне враховуватись при консервативній терапії. При поєднанні анальної тріщини та геморою додаються скарги на випадіння гемороїдальних вузлів та рясну ректальну кровотечу (Федоров

В.Д. Дульцев Ю.В. Проктология. - М.: Медицина, 1984. - 384 с.; Воробьев Г.И. Основь! колопроктологии /Г.И. Воробьев. - М.: О0О "Медицинское информационное агентство", 2006. - 432 с. Воробьев Г.М. Обьем лечебно-диагностических мероприятий при неопухолевьїх заболеваниях дистального отдела прямой кишки и анокопчиковой области: методические материаль /Г.И. Воробьев, В.Г. Зайцев. М., 2000.- 122 с.). Поширеність геморою дуже висока.

Так, за даними літератури, в США на геморой хворіють 10 млн людей, що становить 4,4 95 населення. На 100000 людей припадає 37 випадків гемороїдектомії на рік. Тисячі пацієнтів після гемороїдектомії страждають від післяопераційного болю, що є основною причиною продовження строків їх перебування в стаціонарі («Торіса! аїкіалет оїпітепі іп рові-

ПпетогПпоіїдесюту раїп геїйеї: А теїа-апаїувів ої гапдотігей сопігоПей їміа!є /У.-). Ниапд еї аї. /Авіап дошттаї ої Зигдегу. - 2017. - Р. 1-7, пр у/ах.дої.огд/10.1016/..а5і5йг.2017.06.002). За даними інших авторів, після гемороїдектомії від післяопераційного болю страждають 77 905 пацієнтів, 80 95 з яких оцінюють інтенсивність болю від середньої до сильної. Біль при цьому є однією з основних причин відмови від лікування. Основною причиною ускладнень і тривалого загоєння післяопераційних ран після гемороїдектомії є внутрішній спазм анального каналу (Коагідце?-

Мопа Ш., ОсНнагап-Негпапде7 М.Е., Тозсапо-Сагірау 9. Торіса! аіает ог раїп айег сіозєйд

Ппетотпоідесіоту //Немівіа де СавігоепіегоЇодіа де Мехісо. - 2016. -81 (2). - Р. 74-79.).

При анальних тріщинах разом із хірургічним лікуванням застосовують консервативну терапію, для чого місцево застосовують препарати, що містять стимулятори репаративних процесів, зокрема метилурацил, та місцеві анестетики, наприклад лідокаїну гідрохлорид (Компендиум 2016 - лекарственнье препарать!. /Под ред. В.Н. Коваленко. - К.: МОРИОН, 2016. - 2416 с.). Відомо, що блокатори кальцієвих каналів та донори оксиду азоту здатні знімати спазм анального сфінктера. Це сприяє знеболенню та загоєнню післяопераційних ран та анальної бо тріщини, що дозволяє уникнути оперативного втручання (І осаї ігеа(тепі ої а спгопіс апаї їів5!йге м/йп айіалет м5. пігодіусегіп. А сотрагаїйме 5іцду Тгаїатієпо Іосаї аєе Іа їзига апаї сгопіса соп аїкіалет м5. пігодіїсегіпа. Евішаїо сотрагаїйймо /У.9У. Риспе, М.9У. Сагсіа-Согеї, Р.Г. Мінаїра, І. АЇЇ-

Маптоца, 9У.М. Коїд //Сігидіа Езрайоїа (Еподії5й Еайіоп). - 2010. - М. 87, Івзце 4. - Р. 224-230.).

Описане сублінгвальне застосування для цих цілей ніфедипіну, який знижував активність внутрішнього анального сфінктера як в контрольній групі, так і у пацієнтів з високим анальним тиском, що дозволяє застосовувати ніфедипін для полегшення симптомів у хворих на геморой чи анальну тріщину (ЕПесі ої пітедіріпе оп гесіоапа! тоййу /Спгузо5 Е., Хупо5 Е., Т2омагав о., 7огаз О.9., Твіаоив5і5 У., Маззіїаків 5.9. /Оів Соїоп Весішт. - 1996. - Гер; 39(2). - Р. 212-216.).

Більш широко для зняття спазму анального сфінктера вивчене застосування дилтіазему, а також його комбінацій з бетанехолом - лікарською речовиною холінергічної дії (селективним стимулятором Ме-холінорецепторів), яка стимулює випорожнення кишечнику (Сагареїї БЕ.А.,

Катт М.А., РпийШір5 В.К. Торіса! дійалет апа Беїйапесної! десгеазе апаї 5рпіпсієг ргеззиге апа

Неа! апа! їїззигев м/йпоці зіде еПесів /Оі5 Соїоп Весішт. - 2000. - Осі; 43(10). - Р. 1359-1362).

Обидва препарати - дилтіазем і бетанехол - при місцевому застосуванні знижують тиск анального сфінктера, і при їх застосуванні досягається такий самий ефект, як і при застосуванні нітратів.

Дилтіазем - це (25,35)-5-(2-(диметиламіно)етилі|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідро-1,5-бензотіазепін-З-іл ацетат (Еийгореап Ріпаптасороєїа. 97 ва. ЕОМ. Бігазроишго:

Соипсії ої Епгоре; 2016. 4016 р.).

Дилтіазем ефективний при лікуванні анальних тріщин як при пероральному застосуванні, так і при місцевому нанесенні. Однак при місцевому нанесенні він діє більш ефективно, досягаючи рівня активності, встановленого при місцевому застосуванні нітратів, але зі значно меншими проявами побічних ефектів (А гапдотігеа ігіа| ої огаї! м5. орісаї дікіа7ет ог спгопіс апаї тіззитез /)опаз М., Меаї К.ВА., Абегсготрбіє ..Р., Зспоїеїйеа 9.Н. /Оів Соїоп Весішт. - 2001. - Ацд; 44(8). - Р. 1074-1078). Визнано, що місцеве застосування дилтіазему приводить до значного зменшення больових відчуттів після гемороїдектомії за мінімального прояву побічних ефектів (Торіса! дійалет оіпітепі іп розі-петопПоідесюту раїп геїйеї А теїа-апаїувів ої гапдотігей сопігоПей їіаіє | /М.-3У. Ниапу оеї а). /Авіап о доцтпаи! ої БЗигдегу. -2017. -Р. 1-7, пор //ах.аоі.огд/10.1016/).а5|5,йг.2017.06.002.). Місцеве застосування препаратів дилтіазему (2 95)

Зо ефективне при лікуванні хронічних анальних тріщин, які не піддаються лікуванню гліцерил- тринітратом. Дилтіазем добре переноситься. Побічні ефекти рідкісні («10 95) та проявляються у вигляді свербіння в місці нанесення (допаз М., Зреаке МУ., Зспоїейеїа 9.Н. Сікает пеаї5 діусегуї

Тіпігаге-гевзівїапі спгопіс апаї їіззигев: а ргозресіїме вішау /Оів Соїоп Весішт. - 2002. - Аца; 45(8). - Р. 1091-1095.). Місцеве застосування дилтіазему при хронічній анальній тріщині є ефективним методом її консервативного лікування та призводить до покращення якості життя пацієнтів (Омцаїйу ої Іїе іп раїепів м/ййп сНгопіс апаї гізвиге апег Юріса! 'еаїйтепі мн аійалет /Т5ипода А.,

Казпімадига У., Нігозе К., Завзакі Т., Капо М. /ЛМопа у. (завігоїпіеві. Зигу. - 2012. - Мом. 27; 4(11). -

Р. 251-255.).

Встановлено, що при лікуванні анальних тріщин ефективним є місцеве застосування нітратів, дилтіазему або їх комбінацій, але в дослідженнях не виявлено достовірних переваг у ефективності лікування якоюсь із цих речовин, що є передумовою більш широкого застосування дилтіазему завдяки відсутності побічних ефектів, властивих нітратам (Сотрагізоп ої іорісаї івозогбріде топопіїгаге, горіса! дійагет, апа ІНеїг сотбіпаїйоп іп їпе еаїтепі ої спгопіс апаї їів5!йге /Н. Вши5, М. Магої, А. Таб5, А. СозКип //Авіап ЧдЧошта! ої Зигдегу. - 2013. -36. -Р. 165-169, пор //ах.аоі.огд/10.1016/..а5)5йг.2013.01.010.).

Можна навести приклади деяких препаратів, що містять дилтіазем. Наприклад, відомий місцевий 2 95-ий гель, який на 100 мл містить дилтіазему 2 г, пропіленгліколю 10 мл, гідроксіетилцелюлози 2 Г, консервованої води до 100 мл (пиру/млмли.дид-еди/доситепів/рпаттасу/арошив/рибіісайопв/ріс/04/аагет. раю. Термін зберігання препарату - 30 днів.

Відомий також 2 95-ий крем дилтіазему гідрохлориду

Апопеаф (пор /Ллимлиу.доКіегопіїпе.сот/ріїв/еп/райепі іптогтаїйоп Івайеї-4382-апопеа!-иК. раї- 1510756510.раю) виробництва Те Могій Умеві І опдоп Нозріа!5; одну тубу (30 г) слід використати протягом трьох тижнів, курс лікування - не більше восьми тижнів.

Відомий екстемпоральний лікарський засіб виробництва Сцу 5 апіа 5Її Тпотаб, який являє собою 2 95-ий крем дилтіазему гідрохлориду (ммм.диузапазцпотав.пи5.ик/гезоигсев/раїепі- іптотптайоп/рпагтасу/айагет-пуагоспіогіде-2-стеат.раї). Крім дилтіазему гідрохлориду, препарат містить цетостеариловий спирт, макроголу 20 цетостеариловий ефір, білий м'який парафін, рідкий парафін, феноксіетанол (антимікробний консервант) і очищену воду. Термін придатності препарату після відкриття упаковки - 4 тижні, за умови зберігання при температурі 2-8 76. Курс лікування препаратом анальної тріщини становить від 6 до 8 тижнів.

З потенційних побічних ефектів обох препаратів у формі крему вказують на слабкий головний біль (менш ніж у 1 людини з 10), який знімається парацетамолом, легке запаморочення, яке швидко минає в лежачому або сидячому положенні, а також свербіння в місці нанесення або ректальну кровотечу.

Відома комбінована ректальна мазь на гідрофобній основі виробництва УуУеддежоса

Рпаптасу, яка містить дилтіазему гідрохлориду 2 Чо та лідокаїну З до (мли мейдежоодіх.сот/ргіпу/дінагет-іІідосаіпе-апаІ-оіпітепі.піті).

Зазначені та інші препарати дилтіазему мають недоліки. Вони не зареєстровані у встановленому порядку (не мають торгової ліцензії), виготовляються як екстемпоральні лікарські препарати з обмеженим терміном зберігання.

Основною причиною відсутності готових лікарських засобів з дилтіаземом для ректального застосування є розкладання дилтіазему при зберіганні, тобто з відсутністю стабільності, яку повинен мати готовий лікарський засіб. Були проведені дослідження якості екстемпоральних препаратів для місцевого застосування, що містять 295 дилтіазему. Хоча за рецептом виписують 2 95-ий крем, в аптеках у 50 95 випадків готують мазь, в якій дилтізем перебуває в суспендованому стані. Кількісний вміст дилтіазему в таких препаратах в 14 95 випадків завищений, а більш ніж у 3595 випадків занижений. Ці препарати також не відповідають вимогам Фармакопеї США до однорідності розподілу дилтіазему (в 40 95 при фасуванні в банки і в 30 956 випадків при фасуванні в туби), що негативно позначається на ефективності лікування пацієнтів (Очаїйу ої сотроипаеа Іорісаї! 2 до дійагет пуагоспіогіде Топтиїайопв ог апаї! їізвиге /М. зпап, І. Запаїег, М. Ваї, С. Зпагта, І. Ваднамап /Л/Мопа уоцтаї! ої Савзігоепієегоіоду. - 2013. -

Зерієтрег 14; 19(34). - Р. 5465-5650.).

Встановлено, що місцеве застосування блокаторів кальцієвих каналів більш ефективне, ніж терапія пероральними препаратами, а також не супроводжується частими проявами побічних ефектів, але шлях введення не впливає на частоту рецидивів проктологічних захворювань, що вимагає застосування цих речовин у комбінаціях з іншими лікарськими речовинами (Огаї мег5ив5

Іоріса! саісіит спаппеї! БіосКетї5 Тог спгопіс апаї їіз5зиге-а зубзіетаїйс гемієж апа теїа-апаїувів ої гапдотіей сопігоїІес ігіа!з /"Занпебрайу 5.М., Антеа К., Сегпемесіціє В., Ідбаї А., УУаївн 5.В., доусе

М.В. /Лпіегпайопаї доштпаї ої Зигдегу. - 2017. - М. 44, Айдиві. - Р. 87-93.).

З рівня техніки відомий патент ЕР 0969813 В1 "Місцева фармацевтична композиція, що включає холінергічний агент або блокатор кальцієвих каналів" (Торіса! рпагтасеціїсаї! сотрозйоп соптргізіпд а споїїпегдіс адепі ог а саісішт спаппеї БіосКег: Еиг. Раї. Мо ЕР 0 969 813

ВІ. Рир. Оаге 29.09.2004. ВиПейп 2004/40. 13 р.), в якому описана композиція для місцевого застосування в анальному каналі та навколо нього для лікування або профілактики доброякісних анальних розладів, пов'язаних із високим анальним тиском або спазмом анального сфінктера, яка містить від 295 до 5595 дилтіазему або його фармацевтично прийнятної солі та від 0,05 95 до 1 95 бетанехолу або його фармацевтично прийнятної солі разом із фармацевтично прийнятною основою-носієм. Композиція може містити стероїд в концентрації від 0,1 9о до 5 95, зокрема гідрокортизон, і може знаходитись у формі гелю, мазі або крему. Композиція може також містити донор оксиду азоту, зокрема тринітрогліцерин або його фармацевтично прийнятну сіль, ізопреналін, гістамін, простагландин /-Е2, аденозинтрифосфат, нікотин, брадикінін, керулейн, глюкагон або фентоламін.

Описані в патенті ЕР 0969813 ВІ композиції мають істотні недоліки. Їхні основи-носії містять значні кількості води, в якій дилтіазем гідролізується. Внаслідок цього використання дилтіазему в таких композиціях в ролі блокатора кальцієвих каналів не дозволяє виготовляти їх як готові лікарські засоби, а лише як екстемпоральні лікарські засоби, що мають обмежений термін зберігання, а також низький рівень стандартизації та забезпечення якості порівняно з готовими лікарськими засобами.

Дилтіазем комбінують з бетанехолом - прокінетиком, що стимулює випорожнення кишечнику (Сагареїї Е.А., Катт М.А., РАйЙіре В.К. Торіса! аійалет апа Беїнапесної! дестєазе апаї 5рНіпсієг ргеззиге апа пеаї апа! їїзвиге5 м/йпоці віде еПесів /Оі5 Сооп Несішт. - 2000. - Осі; 43(10). - Р. 1359-1362.; Торіса! дійа7ет апа реїНнапестої дестєазеє апаї 5рпіпсієг ргез5и!иге міїпоці 5іде еПесів /Сагареїї Е.А., Катт М.А., Емапе В.К., РийШірв А.К. //шї. - 1999. - Мом.; 45(5). - Р. 719-722.).

Бетанехол характеризується численними побічними явищами: діареєю та мимовільною дефекацією, головним болем, брадикардією, ортостатичною гіпотензією, зупинкою серця, рефлекторною тахікардією, втратою свідомості, відрижкою та блювотою, спазмом сечового міхура, болями (кольками) в животі, утрудненим диханням, пов'язаним із бронхоспазмом, бо підвищенням секреції соляної кислоти та ін., у зв'язку з чим застосування бетанехолу сильно обмежене і стає патогенетично недоцільним (пИр/Лумли.давігозсап.гпи/папароок/144/3609;

Сагареїї Е.А., Катт М.А., Рийрз В.К. Торіса! дійагет апа реїйпапесної! десгеєазе апаї 5рпіпсіег ргеззиге апа пеаї апа! їїзвиге5 м/йпоці віде еМПесів /Оів Соїоп Весішт. - 2000. - Осі; 43(10). - Р. 1359-1362.; Торіса! дійа7ет апа реїНнапестої дестєазеє апаї 5рпіпсієг ргез5и!иге міїпоці 5іде еПесів /Сагареїї Е.А., Катт М.А., Емап5 В.К., РНйїре А.К. //йшї. - 1999. - Мом.; 45(5). - Р. 719-722.;

Старостин Б.Д. Гастроззофагеальная рефлюксная болезнь //Рус. мед. журн. - 1997. - Т. 5, Мо 23. Передбачена також комбінація з тринітрогліцерином, якому властиві звичайні для нітратів побічні ефекти (Компендиум 2016 - лекарственнье препарать! /Под ред. В.Н. Коваленко. - К.:

МОРИОН, 2016. - 2416 с.; А дове їїпаійпуд 5ішау м/ййп 0.1 95, 0.2 95, апа 0.4 95 діусегу! ігіпігате оіпітепі іп райепібв м/ййп спгопіс апаї їізвигев /Зспоїейеїа У.Н., Воск 9У.0., Мапа В., Віснієг Н.).,

Ашапавіадів 5., Ргбів5 М., Негоїа А. /(сцї. - 2003. - Геб.; 52(2). - Р. 264-269.).

Композиції містять від 2595 до 5095 диметилсульфоксиду (ДМСО), який є потужним підсилювачем проникнення, у зв'язку з чим призначені для місцевої дії препарати можуть чинити не місцевий, а системний вплив. Крім того, високі концентрації ДМСО можуть чинити місцеву подразнюючу дію на шкіру та слизову оболонку прямої кишки (Напароок ої

Рпаптасешііса! Ехсірієпіз /Ед. Бу Вомже В.С., ЗпезКеу Р. у., боокК МУ.., Бепіоп М.Б. 7" вай.

Гопдоп: Рпаптасешіїйса! Ргез5, 2012. 1064 р.). Додатково слід відмітити тривалий курс лікування протягом 8 тижнів.

З рівня техніки також відомий патент КО 2 592 366 С2 "Фармакологічна композиція для лікування проктологічних захворювань (варіанти)", в якому описана фармакологічна композиція для лікування проктологічних захворювань, що містить 3,3-7,5 мас. 9о метилурацилу, 0,13-0,3 Фо мас. о ніфедипіну, 0,13-0,3 мас. ізосорбіду динітрату, 1,3-3,0 мас.9о лідокаїну та фармакологічно прийнятний носій (залишок). Зазначена фармакологічна композиція вибрана як найближчий аналог, оскільки містить комбінацію стимулятора репаративних процесів метилурацилу, двох лікарських речовин ніфедипіну та ізосорбіду динітрату, які зменшують спазм анального сфінктера, і місцевого анестетика лідокаїну, які знаходяться у фармакологічно прийнятній основі. Також зазначено, що замість ніфедипіну теоретично можливо використати будь-який блокатор кальцієвих каналів, в тому числі дилтіазем.

Однак описана в патенті-аналогу КИ 2 592 366 С2 композиція має істотні недоліки.

По-перше, наведені приклади композицій свідчать про те, що дилтіазем в таких гелях буде неминуче гідролізуватися з утворенням домішки Е (див. монографію 04/2013:1004 "ріца7ет

Нуагоспіогіде" Європейської Фармакопеї - Епигореап Рпагтасоровіа. 9" ей. ЕОМ. 5ігазроиго:

Соипсії ої Еигоре; 2016. 4016 р.). Внаслідок цього використання дилтіазему в таких композиціях як блокатор кальцієвих каналів не дозволяє виготовляти їх як готові лікарські засоби, а лише як екстемпоральні лікарські засоби, що мають обмежений термін зберігання, а також низький рівень стандартизації та забезпечення якості порівняно з готовими лікарськими засобами.

По-друге, композиція містить ізосорбіду динітрат, якому властиві звичайні для нітратів небажані побічні ефекти: головний біль, запаморочення, нудота, гіперемія шкірних покривів, сонливість, ортостатична гіпотензія, рефлекторна тахікардія, а також рідше брадикардія, колапс, посилення стенокардії (Компендиум 2016 - лекарственнье препарать! /Под ред. В.Н.

Коваленко. - К.: МОРИОН, 2016. -2416 с.). У 20-25 9о пацієнтів, які застосовували ректально 0,4 Уо-ву мазь із гліцерилтринітратом, виникав тимчасовий, але сильний головний біль (А дозе

Тіпаїпу вішау мій 0.1 95, 0.2 Ус, апа 0.4 95 діусегу! Міпігаге оіпітепі іп райепів м/йй спгопіс апаї тівзиге5 /Зспоїейе а О.Н., Воск 9.0., Магіа В., Кіспіег Н.)., АІпапавіадів 5., РгбіІ5 М., Негоїа А. //цї. - 2003. - Геб.; 52(2). - Р. 264-269). Ніфедипіну також властиві такі побічні ефекти, як головний біль, що виявляється у 30 95 пацієнтів, сонливість, запаморочення, тахікардія, нудота, набряк нижніх кінцівок, гіперемія шкіри обличчя та верхньої частини тулуба у 60 95 хворих, та інші (Компендиум 2016 - лекарственнье препарать /Под ред. В.Н. Коваленко. - К.: МОРИОН, 2016. - 2416 с.; Соптрагізоп ої (оріса! піїєдіріпе м/йй ога! пітедіріпе ог ігеайтепі ої апа! їбб5ше: а гапдотігейд сопігоїІєд Іа! /Соат Е., СоМат Р., Со(Гат В., Раніємапі Р. /Лгап. Вед. Стезсепі. Меа.

У. - 2014. - Ац9у; 16(8): е13592.; Торіса! піїєдіріпе м/йй Ідосаїпе оіпітепі м5. асіїме сопіго! ог їг'еаїтепі ої спгопіс апаї їіз5иге: гезиїйїв5 ої а ргоз5ресіїме, гтапдотігед, доибіе-Біїпа взіцау /Реїтойі Р.,

Воме А., Апігороїї С., Моїїпо 0., Апігороїї М., Ваїгапо А., Оє 5іеїапо С, АНепа Р. //Оів. Соіоп.

Весішт. - 2002. - Мом; 45(11). - Р. 1468-1475.). Певно, внаслідок зазначених побічних ефектів оптимальний вміст ніфедипіну та ізосорбіду динітрату в композиції виявився низьким - на рівні 0,2 мас. 95 для кожної речовини. На відміну від нітратів, дилтіазем добре переноситься (їі осаї їг'еаїтенпі ої а спгопіс апаї їівбиге м/п дійалет м5. пігодіусегтіп. А сотрагаїме зшау Тгаїатієпюо

Іосаї де Іа їїзига апа! сгопіса соп дійалет м5. піїгодіїсегіпа. Евіцайіо сотрагаїїмо /).У. Риспе, М...

Сагсіа-Согеї, Р.Г. МіМПаїБра, І. АІ-Маптоца, УМ. Коїд /Сігидіа Езрайоїа (Еподіїхп Едйіоп). - 2010. - М. бо 87, Іввце 4. - Р. 224-230. А гапдотіеай паї! ої ога! м5. Юріса! аійа?ет ог сНгопіс апаї їі55!йгев

/Чопаз М., Меаї К.А., Абегсготрбіє У.Р., Зспоїетва У.Н. /Оі5 Соїоп Несіит. - 2001. - Ацо; 44(8). - Р. 1074-1078.; Огаї! мегвив горіса! саІсіит спаппеї! ріосКег5 ог спгопіс апаї їїззиге-а зузіетаїййс геміем/ апа теїа-апаїувів ої гтапдотігейд сопігоїІвй Іа! /"ЗаперайПу 5.М., АНтеа К., Сегпемесіціє В., Ідбаї

А., Маївп 5.В., доусе М.В. /Лпіетаїйіопа! доштаї ої Зигдегу. - 2017. - М. 44, Ацдиві. - Р. 87-93.;

Сотрагізоп ої орзегуайопаї апа сопігої!Ієй сіїпіса! їйаї5 ої аійалет іп їйе ігеаїтепі ої спгопіс апаї тіззиге /Меані В., Ргаказі А., Ораднуау 5., Хез5 0., Мадам Т.0О., Катап І. /Лпаїап. У. Зигу. - 2011. -

Оес.; 73(6). - Р. 427-431.; дамжаїд М., Мазоой 7., Заїйт М. Торіса! аійіагет Нуагоспіогде апа діусегу! іпйгайе іп їе гєаїтепі ої спгопіс апаї їізвиге //). СоїІ. Рнузісіапе З!иг9. Рак. - 2009. - Осі.; 19(10). - Р. 614-617.; Запеії В., Майтоодіє! М., Мазоцйдрошиг Н. Сотрагізоп ої Юріса! аіусегуї їіпйкате мн аїйіагет оіпітепі ог ігеаїтепі ої спгопіс апаї їіз5иге. А гапдотігеа сіїпіса! їміа! /Апп.

Маї. Спіг - 2009. - бБер-Осі.; 80(5). - Р. 379-383.; 5імептап В., ВепаїсК Р.)., Мазмагу Н.У. А гапдотігей, ргозресіїме, дошибіе-Бріїпа, ріасеро-сопігоПей Шіа! ої Ше епПесі ої а саїісіит спаппеї! ріосКег оіпітепі оп раїп апйег петоппоідесіоту //Оів. Соїоп. Весішт. - 2005. - Осі.; 48(10). - Р. 1913-1916.), і тільки в одиничних випадках при лікуванні м'якими лікарськими засобами з дилтіаземом спостерігалися описані для нього побічні ефекти (Компендиум 2016 - лекарственнье препаратьї /Лод ред. В.Н. Коваленко. - К: МОРИОН, 2016. - 2416 с.), що дозволяє використати в цих засобах 2 95 дилтіазему.

По-третє, внаслідок низьких концентрацій ніфедипіну та ізосорбіду динітрату терміни одужання виявились достатньо тривалими; при застосуванні 2-3 рази на день 61-68 9о пацієнтів одужували тільки протягом 21-28 днів (3-4 тижнів), а 32-39 95 - протягом 29-45 днів. Також, за даними літератури (Кпаїеаїтаг В., Маптоцаї М.У., Мобазпегі М. А Юошбіе-Віїпа Нападотігеай Та!

Сотрагіпа їе ЕНесіїмепев5 апа Заїеїу ої Мітєдіріпе апа Ізозотбіде Оіпійгайе іп Снгопіс Апаї Різвите //Маїауз. У. Мед. 5сі. - 2015. - бер; 22(5). - Р. 42-49.), ніфедипін більш ефективний для лікування хронічної анальної тріщини, ніж ізосорбіду динітрат, тому доцільність їх спільного застосування в одному препараті викликає сумніви.

Таким чином, корисна модель спрямована на вирішення задачі створення нової фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію стимулятора репаративних процесів, місцевого анестетика і блокатора кальцієвих каналів, при цьому чинить вплив за багатьма напрямками на патологічний процес при лікуванні анальної тріщини і геморою, є

Зо фармакологічно прийнятною при ректальному застосуванні, сприяє виявленню більш ефективної лікувальної дії, скороченню термінів лікування, а також зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом не менш ніж двох років.

Поставлена задача вирішується створенням нової фармацевтичної композиції, що містить комбінацію метилурацилу, дилтіазему та лідокаїну у вільній формі або у формі їх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтично прийнятну безводну гідрофільну емульсійну основу, яка містить пропіленгліколь, принаймні один фармацевтично прийнятний полімер, вибраний із класу полоксамерів, принаймні один фармацевтично прийнятний емульгатор та принаймні один фармацевтично прийнятний ліпофільний наповнювач.

У варіанті виконання, якому віддають перевагу, дилтіазем у складі композиції перебуває у формі дилтіазему гідрохлориду і/або лідокаїн у складі композиції перебуває в формі лідокаїну гідрохлориду.

У варіанті виконання, якому віддають перевагу, полоксамер являє собою полоксамер 338.

Згідно з корисною моделлю, емульгатор вибраний із групи, яка складається з гідрофільних емульгаторів, ліпофільних емульгаторів або їх комбінацій. Перевагу віддають комбінації гідрофільного емульгатора та ліпофільного емульгатора, де гідрофільний емульгатор являє собою о макроголу 20 цетостеариловий ефір, а ліпофільний емульгатор являє собою цетостеариловий спирт.

Згідно з корисною моделлю, ліпофільний наповнювач вибраний із групи, яка складається з вазеліну білого, вазелінового масла та їх комбінацій.

У варіанті виконання, якому віддають перевагу, композиція має наступний кількісний склад, мас. 9о:

метилурацил 4,0-7,5 дилтіазему гідрохлорид 1,5-3,0 лідокаїну гідрохлорид 2,5-4,0 пропіленгліколь 37,0-44,5 полоксамер 338 3,0-7,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 3,0-5,0 цетостеариловий спирт 3,0-5,0 вазелін білий 12,0-14,6 вазелінове масло 20,0-23,4.

В межах цього співвідношення точний кількісний склад композиції може бути вибраний з групи, яка складається з наступних:

Склад 1 мас. 9о метилурацил 4,0 дилтіазему гідрохлорид 1,5 лідокаїну гідрохлорид 2,5 пропіленгліколь 37 полоксамер 338 7,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 5,0 цетостеариловий спирт 5,0 вазелін білий 14,6 вазелінове масло 23,4.

Склад 2 мас. 9о метилурацил 5,0 дилтіазему гідрохлорид 2,0 лідокаїну гідрохлорид 3,0 пропіленгліколь 42,0 полоксамер 338 5,0 макроголу 20 цетостеариловий - 4,0 ефір цетостеариловий спирт 4,0 вазелін білий 135,3 вазелінове масло 21,7.

Склад З мас. 9о метилурацил 7,5 дилтіазему гідрохлорид 3,0 лідокаїну гідрохлорид 4,0 пропіленгліколь 44,5 полоксамер 338 3,0 макроголу 20 цетостеариловий 30 ефір й цетостеариловий спирт 3,0 вазелін білий 12,0 вазелінове масло 20,0.

У вищеперелічених складах композиції компоненти виконують наступне функціональне призначення: - метилурацил - лікарська речовина, що стимулює репаративні процеси; - дилтіазему гідрохлорид - лікарська речовина, блокатор кальцієвих каналів, що знімає спазм анального сфінктера; - лідокаїну гідрохлорид - лікарська речовина, що чинить місцеву знеболюючу дію, а також стабілізує дилтіазему гідрохлорид; - пропіленгліколь - допоміжна речовина, яка є дисперсійним середовищем композиції, розчинником дилтіазему гідрохлориду та лідокаїну гідрохлориду, суспензійним середовищем метилурацилу, а також антимікробним консервантом (Зффективность антимикробного консервирующего действия некоторьїх гидрофильньїх неводньїх растворителей в воднькх растворах и гелях /Е.П. Безуглая, Е.Н. Мельникова, Е.Г. Жемерова, А.Н. Ляпунов, И.А.

Зинченко. Фармаком. 2016. Мо 1. С. 51-59.); - полоксамер 338 - допоміжна речовина, яка забезпечує кремоподібну консистенцію композиції, змочування нею шкіри та слизових оболонок, а також її біоадгезію; - суміш вазеліну білого та вазелінового масла - дисперсна фаза композиції, ліпофільний наповнювач, який знижує швидкість та ступінь абсорбції води; - суміш макроголу 20 цетостеарилового ефіру і цетостеарилового спирту - комплексний емульгатор, необхідний для стабілізації емульсії, надання їй кремоподібної консистенції, а також зниження швидкості та ступеня абсорбції води.

Заявлена композиція може являти собою м'яку лікарську форму, вибрану з групи, яка складається із мазі, крему, гелю, лініменту, пасти. У варіанті виконання, якому віддають перевагу, композиція являє собою мазь ректальну.

Заявлена композиція призначена для лікування проктологічного захворювання, вибраного з групи, яка складається із гострої анальної тріщини, хронічної анальної тріщини, травм анального отвору, геморою та їх комбінацій. У варіанті виконання, якому віддають перевагу, композиція призначена для лікування гострої або хронічної анальної тріщини.

Технічний результат заявленої корисної моделі полягає у забезпеченні ефективної лікувальної дії композиції одночасно із скороченням термінів лікування порівняно з аналогами, відсутності побічних ефектів, властивих водним гідрофільним основам, нітратам і бетанехолу, а також продовженні термінів придатності композиції завдяки збереженню її фізичної та хімічної стабільності, що уможливлює промислове виробництво композиції як готового лікарського засобу.

Короткий опис фігур.

На фіг. 1 представлено хроматограми протестованих зразків розчинів дилтіазему гідрохлориду, що зберігалися при температурі 25 "С протягом 2 місяців, одержані за умов визначення супутніх домішок дилтіазему, де 1 - зразок розчину Мо 1; 2 - зразок розчину Мо 4; З - зразок розчину Мо 5; 4 - розчинник (метанол).

Примітка. Пік з ЕЧ-4,9 хв відповідає домішці Е, пік з ЕЧ-9,5 хв - дилтіазему, пік з КіЕ-2,2 хв - лідокаїну (на хроматограмі Мо 3). Зразки розчинів описані в Табл. 1.

Зо На фіг. 2 представлено діаграми кінетики зміни маси (Дт) камер з З г зразків Мо 1, Мо 2, Мо З і

Мо 4 (див. Табл. 3) у дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну мембрану.

На фіг. З представлено реограми мазі (склад 2) при температурах від 25 "С до 55 76.

На фіг. 4 представлено залежність структурної в'язкості мазі (склад 2) від температури при градієнтах швидкості зсуву 28,1 с", 41,64 с", 82,27 с.

На фіг. 5 представлена порівняльна динаміка гіперемії (у балах) під час лікування гострої анальної тріщини у щурів (Примітки: 7" - значення статистично значущі щодо групи КП; 7" - значення статистично значущі щодо групи-лідера (Мо 5 - ДАЛЗМФ5).).

На фіг. 6 представлена порівняльна динаміка набряку (у балах) під час лікування гострої анальної тріщини у щурів (Примітки: 7" - значення статистично значущі щодо групи КП; "" - значення статистично значущі щодо групи-лідера (Мо 5 - ДАЛЗМФ5).).

На фіг. 7 представлена порівняльна динаміка загоєння (у балах) під час лікування гострої анальної тріщини у щурів (Примітки: 7" - значення статистично значущі щодо групи КП; 7" - значення статистично значущі щодо групи-лідера (Мо 5 - ДАЛЗМФ5).).

На фіг. 8 представлено інтегральний показник ефективності (у балах) тест-зразків на моделі гострої анальної тріщини у щурів (Примітки: 7 - значення статистично значущі щодо групи КП; 7" - значення статистично значущі щодо групи-лідера (Мо 5 - ДОЛЗМ5).).

Приклади

Приклад 1

Вивчення стабільності дилтіазему гідрохлориду в розчинах із різним складом розчинників

В монографії 04/2013:1004 "бійалет Нуагоспіогіде" Європейської Фармакопеї вказано, що дилтіазему гідрохлорид легкорозчинний у воді, в метанолі та в метиленхлориді, малорозчинний у безводному етанолі (Енгореап Рпаптасороєїа. 97 ей. ЕОМ. Бігазроигд: Сошпсі! ої Еигоре; 2016. 4016 р.).

Попередньо було розроблено методики кількісного визначення дилтіазему гідрохлориду, продуктів розкладання дилтіазему гідрохлориду, включаючи домішку Е, лідокаїну гідрохлориду та метилурацилу, і було здійснено валідацію цих методик відповідно до вимог загальної статті 5.3.М.2 "Валідація аналітичних методик і випробувань" Державної Фармакопеї України (Державна Фармакопея України: у З т. /Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". 2-е вид. Харків: Державне підприємство бо "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів", 2015. Т. 1. 1128 с).

В Табл. 1 наведені склади виготовлених розчинів дилтіазему гідрохлориду. Для виготовлення розчинів МоМо 1-3 речовини розчиняли у воді при перемінуванні протягом 3-5 хв при кімнатній температурі. Для виготовлення розчинів МоМо 4-6 речовини розчиняли у відповідному гідрофільному неводному розчиннику при перемішувані протягом 5-10 хв при температурі 55-65 "С, після чого охолоджували до кімнатної температури. Розчини помістили у термошафи при температурах (15:21) "С та (25:51) "С і проаналізували на вміст продуктів розкладання дилтіазему гідрохлориду через 1 добу та 1 місяць методом рідинної хроматографії (Епгореап Рпаптасоровіа. 9 ей. ЕОМ. 5ігазрошигд: Сошпсії ої Еигоре; 2016. 4016 р.; Державна

Фармакопея України: у З т. /«Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". 2-е вид. Харків: Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів", 2015. Т. 1. 1128 с.). Результати аналізів представлені в Табл. 1, а репрезентативні хроматограми - на фіг. 1.

Таблиця 1

Склади розчинів дилтіазему гідрохлориду

Ме1 | Ме2 | мез | Ме4 | Ме5 | Моб речовину) "

Нокіа ЛИН ПЕН ЕСЛ ЕС НЕНЕСЯ НЕ речовин

Пропіленглколь сс 1 - | - 150 | 980950 -

Водаочищена гг 19801 9501900| - | - | - (Полієтиленглколь400д -:/ сс 1 - | - 1-1 7-17 - 1980

Таблиця 2

Результати дослідження стабільності дилтіазему гідрохлориду в розчинах

Домішка Е-0,18 95

Домішка Е-0,12 95 НІД 1-0,05 95 НВ НВ

НІД" 3-0,33 Фо НІД 2-0,06 95

НІД 3-0,93 95

Примітка: "НІД - неідентифікована домішка. НВ - не визначали.

Як видно з даних Табл. 2, у воді (зразок Мо 1) через 1 добу зберігання при температурі 15 "С утворюється 0,18 95 домішки Р. Зі збільшенням температури зберігання до 25" і часу зберігання кількість домішки Е зростає; так, через 1 місяць при температурі 25 "С утворилося 0,96 95 домішки Е. Наявність води у розчинах вже з самого початку викликає гідроліз дилтіазему гідрохлориду з утворенням значних кількостей домішки РЕ.

Поліетиленгліколь 400 (зразок Мо б) також не підходить для розчинення дилтіазему гідрохлориду, оскільки при температурі 25 "С. крім 0,18 95 домішки Е, за 1 добу утворюються три неідентифікованих домішки сумарною кількістю 1,04 95.

Найменші кількості домішок виявлено у розчинах дилтіазему гідрохлориду в пропіленгліколі (Мо 4-5). При цьому в присутності лідокаїну гідрохлориду кількість домішки Е виявилася найнижчою; після зберігання зразка Мо 5 при температурі 25 "С протягом 1 місяця воно становило лише 0,07 95, тобто в 13,7 разу менше, ніж вміст домішки Е у водному розчині дилтіазему гідрохлориду (зразок Мо 1).

Приклад 2

Вивчення кінетики абсорбції води препаратами дилтіазему гідрохлориду на основі пропіленгліколю

За результатами описаних у Прикладі 1 досліджень дилтіазему гідрохлорид слід вводити у безводну гідрофільну основу, дисперсійним середовищем якої є пропіленгліколь. Але останній є осмотично активним гідрофільним розчинником, який у нативному вигляді сильно абсорбує воду і може зневоднювати тканини, чинячи на них місцеву подразнювальну дію (Теория и практика местного лечения гнойньїх ран /Безуглая Е.П. та ін.; за ред. Б.М. Даценко. Київ:

Здоров'я, 1995. 384 с.). Тому провели дослідження щодо зниження осмотичної активності гідрофільних безводних основ, що містять пропіленгліколь.

Для цього приготували зразки розчину та мазей на гідрофільних безводних основах, в яких дилтіазему гідрохлорид та лідокаїну гідрохлорид були розчинені у пропіленгліколі. Склади зразків представлені у Табл. 3; зразки мазей додатково містили 5 96 метилурацилу в вигляді суспензії.

Таблиця З

Склади зразків розчину та мазей для дослідження кінетики абсорбції води

Зразок Мо 1 | Зразок Мо 2 | Зразок Мо З | Зразок Мо 4

Метилурацил.ї////////77777777111111111Ї1111-1111150.. | 50 | 50

Полоксгамер338. -/-://7с/ | -111 111200 1150 | 50 (Макроголу20 цетостеариловийефір.ї | - | - | 40 | 40 / (Цетостеариловийспиртїо ЇЇ -1 1111-1140 | 40

Вазелнбілий////////777771111111Ї1111 11111111 11133 (Вазелновемаслої ЇЇ -1Ї1117 АГ

Кінетику абсорбції води зразками визначали в дослідах іп мйго методом діалізу через целофанову мембрану (ГОСТ 7730-89) при температурі (25:50,1) "С (Методические рекомендации по зкспериментальному (доклиническому) изучению лекарственньіїх препаратов для местного лечения гнойньїх ран /Даценко Б.М., Калиниченко Н.Ф., Лепахин В.К. и др. - М., 1989. - 45 с.). Вихідна маса зразка в камері діалізатора становила 3,0 г, а площа мембрани 12,56 см: (1-2,0 см). Камеру зі зразком зважували через певні інтервали часу і за зміною маси вмісту камери обчислювали масу абсорбованої води. Результати дослідження представлені в

Табл. 4 і на фіг. 2.

Таблиця 4

Зміна маси (А т) камер з З г зразків Мо 1, Мо 2, Мо З і Мо 4 у дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну мембрану

Чим більша маса абсорбованої води в перші години експерименту, тим сильнішою буде дегідратуюча дія засобу на слизову оболонку прямої кишки і тим ймовірніше виникнення місцевої подразнювальної дії та діареї (Столпер Ю.М. Розробка та стандартизація вагінальних

Зо супозиторіїв антимікробної дії: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.03 /ДП "ДНЦЛЗ". Харків, 2008. 150 с.).

Як видно з фіг. 2 і Табл. 4, зразок Мо 1, що являє собою розчин діючих речовин у пропіленгліколі, протягом перших 2-3 годин абсорбує приблизно 170-190 мас. 95 води. Можна спрогнозувати, що такий розчин буде виявляти місцеву подразнювальну дію на слизову оболонку прямої кишки та викликати діарею. Через 24 год. маса вмісту камери трохи зменшується, що обумовлено зворотним процесом - частковою дифузією пропіленгліколю в камеру з водою (Столпер Ю.М. Розробка та стандартизація вагінальних супозиторіїв антимікробної дії: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.03 /ДП "ДНЦЛЗ". Харків, 2008. 150 с.).

При введенні до складу зразка Мо 2 20 мас.9о5 полоксамеру 338, який надає зразку мазеподібної консистенції, в перші години експерименту маса абсорбованої води порівняно зі зразком Мо 1 зменшилася незначно, але істотно зріс час осмотичної дії - з 5 год. до 22-24 год.,, а маса абсорбованої води виросла до 321 95, тобто в 1,9 разу. Така композиція також потенційно може виявляти місцеву подразнювальну дію на слизову оболонку прямої кишки і викликати діарею.

Кінетика абсорбції води суттєво змінилася після того, як у зразку Мо З зменшили до 5 мас. 95 концентрацію полоксамеру 338 і ввели до складу емульгатор 1 роду (макроголу 20 цетостеариловий ефір) та емульгатор 2 роду (цетостеариловий спирт). Маса абсорбованої води протягом перших 2-3 годин експерименту знизилася до 39-50 Фо, а протягом 24 год. зразок Мо З абсорбував лише 123 мас. 95 води.

Заміна в зразку Мо 4 частини пропіленгліколю на ліпофільні наповнювачі (вазелін білий та вазелінове масло), які не є осмотично активними, ще більше знизила здатність зразка абсорбувати воду. Через 24 год. зразок Мо 4 абсорбує всього 79,0 956 води, що приблизно відповідає кількості води, абсорбованої зразком Мо 1 за 0,5 год. Завдяки оптимальному підбору допоміжних речовин швидкість і ступінь абсорбції води зразком Мо 4 (мазь на безводній гідрофільній емульсійній основі) виявилися набагато меншими порівняно з іншими зразками.

Так, порівняно зі зразком Мо 1 протягом перших 2-3 годин зразок Мо 4 абсорбує в 6-7 разів менше води, при цьому абсорбція пролонгована, що практично виключає виникнення діареї.

Зразок Мо 4 при температурі 25-30 "С має реологічні властивості, характерні для м'яких лікарських форм (МЛФ): пластичним типом плинності (див. фіг. 3) і високою структурною в'язкістю при різних градієнтах швидкості зсуву (див. фіг. 4). З підвищенням температури реологічні параметри зразка Мо 4 знижуються, але аж до температури 35 "С він зберігає мазеподібну консистенцію. З подальшим підвищенням температури тип плинності зразка Мо 4

Зо наближається до ньютонівського, і він набуває рідкої консистенції (див. фіг. 4).

Приклад З

Ефективність антимікробної консервувальної дії

У зразку мазі Мо 4 визначали ефективність антимікробної консервувальної дії відповідно до вимог загальної статті 5.1.3 "Ефективність антимікробних консервантів" Державної Фармакопеї

України (Державна Фармакопея України: у З т. /Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". 2-е вид. Харків: Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів", 2015. Т. 1. 1128 с.).

Результати досліджень представлені в Табл. 5.

Таблиця 5

Ефективність антимікробної консервувальної дії у зразку мазі Мо 4 кількості КУО/г

Кількість Кількість

Експозиція тку КУСе 5. ашгеи5 |Р. аегидіпоза)| С. аіІрісапз | А. підег АТСС логарифм | логарифм АТОСС 6538 | АТОС 9027 |ІАТСС 10231 16404 зниження | зниження па 17010718 01е0не о зволовову діб | - | - | нв' | нв' | нв' /|050:и10(494)

Примітка. НВ - життєздатні клітини мікроорганізмів не виявлені (менш ніж 5 КУО/г для

З. аштецв, Р. аєгидіпоза, С. аїрісапз і А. підег);

НЗ - кількість життєздатних клітин мікроорганізмів не збільшується;

КУО - колонієутворювальна одиниця.

Як випливає з Табл. 5, зразок мазі Мо 4 перевищує вимоги ДФУ до ефективності антимікробної консервувальної дії в лікарських засобах для ректального застосування (Державна Фармакопея України: у З т. /Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". 2-е вид. Харків: Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів", 2015. Т. 1. 1128 с.). Вже у вихідному посіві життєздатних клітин бактерій З. ацйгеи5 і Р. аегидіпоза, а також дріжджоподібного гриба С. аібісап5 не виявили. На 7-му добу логарифм зниження кількості життєздатних клітин цвілевого гриба А. підег становив 4,94, а через 14 діб життєздатні клітини

А. підег у зразку Мо 4 не виявлялись.

Приклад 4

Виробництво фармацевтичної композиції як готового лікарського засобу - мазі

Стадія 1. Виготовлення розчину дилтіазему та лідокаїну

В реактор Мо 1 завантажують частину пропіленгліколю, нагрівають до температури 55-60 при перемішуванні, після чого завантажують дилтіазему гідрохлорид та лідокаїну гідрохлорид.

Суміш в реакторі Мо 1 перемішують до повного розчинення дилтіазему гідрохлориду та лідокаїну гідрохлориду і отримання прозорого розчину.

Стадія 2. Виготовлення суспензії метилурацилу

В реактор Мо 2 завантажують частину пропіленгліколю і метилурацил. Суміш в реакторі перемішують за допомогою рамної і турбінної мішалок до одержання однорідної суспензії метилурацилу.

Стадія 3. Виготовлення мазі

В реактор-гомогенізатор Мо З завантажують вазелін білий, вазелінове масло, полоксамер 338, цетостеариловий спирт, макроголу 20 цетостеариловий ефір, залишок пропіленгліколю. В реакторі-гомогенізаторі Мо З створюють вакуум глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа і нагрівають суміш до температури 65-70"С при перемішуванні рамною мішалкою.

Перемішування здійснюють до повного розплавлення компонентів. Вимикають мішалки і залишають суміш під вакуумом без перемішування на 15-20 хв для дегазації. Тоді масу в

Зо реакторі-гомогенізаторі Мо З емульгують протягом 10-15 хв при перемішуванні рамною і турбінною мішалками під вакуумом глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа при температурі 65- 70 "С, після чого охолоджують до температури 55-60 "С при перемішуванні рамною мішалкою.

В реактор-гомогенізатор Мо З кількісно переносять розчин дилтіазему гідрохлориду та лідокаїну гідрохлориду і гомогенізують суміш за допомогою рамної і турбінної мішалок протягом 15-20 хв при температурі 50-55 "С під вакуумом глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа. Тоді масу в реакторі-гомогенізаторі Мо З охолоджують до температури 35-38 "С при перемішуванні рамною мішалкою під вакуумом глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа.

В реактор-гомогенізатор Ме З кількісно переносять суспензію метилурацилу і гомогенізують суміш за допомогою рамної і турбінної мішалок протягом 15-20 хв при температурі 35-38 "С під вакуумом глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа.

Масу в реакторі-гомогенізаторі Ме З охолоджують до температури близько 25 "С під вакуумом глибиною від -0,05 МПа до -0,07 МПа при перемішуванні. З реактора-гомогенізатора

Мо З відбирають проби мазі та контролюють на відповідність вимогам нормативного документа (НД) для контролю нерозфасованої продукції. Після одержання позитивних результатів аналізу нерозфасовану мазь вивантажують з реактора-гомогенізатора Мо З у проміжні ємності для транспортування, які герметично закривають.

Стадія 4. Фасування і пакування мазі

Нерозфасовану мазь транспортують у приміщення для фасування, температура повітря в якому повинна знаходитися в діапазоні від 18С до 25"С, і вивантажують в бункер тубонаповнювального автомата. Мазь дозують по 10 г в туби. Наповнені туби зафальцьовують, при цьому наносячи на тубу серію та термін придатності препарату. Кожну тубу разом з інструкцією для медичного застосування упаковують в пачку. Пачки з тубами упаковують в групову упаковку, на яку наклеюють групову етикетку. Відбирають проби готової продукції для контролю за всіма показниками якості, передбаченими нормативним документом для контролю якості готового лікарського засобу.

Приклад 5

Дослідження однорідності розподілу лікарських речовин

За способом, описаним у Прикладі 4, в реакторі-гомогенізаторі (Мягкие лекарственнье средства: фармацевтическая разработка и трансфер технологии /Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая,

И.А. Зинченко та ін. Фармацевтическая отрасль. 2014. Мо 5 (46) октябрь. С. 22-28, 31-33.) виготовили дослідну серію мазі масою З кг, кількісний склад якої відповідав Складу 2:

Склад 2 мас. 9о метилурацил 5,0 дилтіазему гідрохлорид 2,0 лідокаїну гідрохлорид 3,0 пропіленгліколь 42,0 полоксамер 338 5,0 макроголу 20 цетостеариловий 40 ефір й цетостеариловий спирт 4,0 вазелін білий 135,3 вазелінове масло 21,7.

З реактора-гомогенізатора по спіралі відібрали 9 проб виготовленого крему, в яких визначили вміст дилтіазему гідрохлориду, лідокаїну гідрохлориду та метилурацилу. Вміст зазначених лікарських речовин нормували наступним чином: 20,0 мг/г 5 905, 30,0 мг/г ж5 95 і 50 мг/г -5 95 відповідно. Попередньо було показано, що невизначеності аналітичних методик кількісного визначення дилтіазему гідрохлориду, лідокаїну гідрохлориду та метилурацилу становлять 0,71 95, 0,68 95 та 0,69 95 відповідно і не перевищують максимально допустимого критичного значення невизначеності результатів аналізу Дадвтах-1,6 96, розрахованого для допусків В-5 95 (Ддвтах-о 9020,322:1,6 У).

Для оцінки однорідності розподілу лікарських речовин у мазі застосували підхід, оснований на збіжності результатів їх кількісного визначення в серії з 9 проб. Для характеристики збіжності використали відносний довірчий інтервал, який повинен бути меншим максимально допустимої невизначеності результатів аналізу 1,6 95, яка слугує критерієм прийнятності (Ляпунов Н.А.,

Зинченко И.А., Безуглая ЕП. Оценка однородности распределения лекарственньіх и вспомогательньїх веществ в мягких лекарственньїх средствах //Фармаком. - 2015. - Мо 2. - С. 33- 40.). Результати досліджень однорідності розподілу лікарських речовин у мазі представлені в

Табл.б, 718.

Таблиця 6

Результати кількісного визначення дилтіазему гідрохлориду в 9 пробах, відібраних із різних точок реактора-гомогенізатора

Ме | Вміст дилтіазему г/х в пробі, мг/г |Вміст дилтіазему г/х (нормалізовані значення), бе ниж т ни пили Го Теж С по шк: ши ТТ Я ПО СТ 7 ПО шкнжиннш:х нини ти: пл

ГЕТЕ слово РН НН

А;-ї (95 ую, 9-1)-К505-1,8595-0,3447 Уо- 0,6410 95

Таблиця 7

Результати кількісного визначення лідокаїну гідрохлориду в 9 пробах, відібраних із різних точок реактора-гомогенізатора о роовенонятяня р ееневеееннн значення), 95 нин хни шити ли нн ин пи пили ГеТх по 29 Ї777777111111111111180005.77777111111711111111111111111лови1

ЛЕТИ 22031000 лю 2

А;-ї (95 ую, 9-1)-К50-1,8595-0,3872 Чо- 0,7200 Фо

Таблиця 8

Результати кількісного визначення метилурацилу в 9 пробах, відібраних із різних точок реактора-гомогенізатора

Ме | Вміст метилурацилу в пробі, мг/г |Вміст метилурацилу (нормалізовані значення), б нг: СТ: Я ПОН КТ те ПО ни жу удо По ТЕТ Я: шк ши т НЯ ПО ЕТ Те ОО

ГБ «УМІННЯ

А;-ї (95 ую, 9-1)-К505-1,8595-0,4048 Уо- 0,7527 90

Як випливає з даних Табл. 6, 7 і 8, відносні довірчі інтервали, що характеризують збіжність результатів кількісного визначення дилтіазему гідрохлориду (4-0,6410 95), лідокаїну гідрохлориду (Д2-0,7200 95) і метилурацилу (Д2-0,7527 905), приблизно в 2,5 разу, 2,2 разу і 2,1 разу відповідно менші за максимально допустиму повну невизначеність методик аналізу

Дотахе1,6 95 (8-5,0 95). Тобто відхилення кількісного вмісту кожної діючої речовини від середнього значення в кожній із 9 проб знаходяться в межах невизначеності методики її кількісного визначення і є статистично незначущими. Отже, відмінності у результатах кількісного визначення діючих речовин пов'язані виключно із невизначеністю методик аналізу, і розподіл кожної з діючих речовин у препараті є однорідним.

Приклад 6

Дослідження стабільності готового лікарського засобу при зберіганні

Зразки виготовленої дослідної серії мазі масою З кг, склад якої відповідав Складу 2, розфасували в туби по 10 г ї поклали на зберігання при температурах (15:22) "С і (2552) "б.

Зразки аналізували початково після виготовлення і через 3, 6, 9, 12, 18 та 24 місяці зберігання.

Випробування стабільності проводили згідно з рекомендаціями Настанов 42-3.3:2004 "Лікарські засоби. Випробування стабільності" (Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності: Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 /В. Георгієвський, М. Ляпунов, 0. Безугла та ін.

Вид. офіц. Київ: МОЗ України, 2004. 68 с. (Юридична б-ка "Цотижневика Аптека")). Вологість навколишнього середовища в камерах при зберіганні зразків не контролювали, оскільки зразки були герметично закриті, а алюмінієві туби з мембраною та латексним кільцем не належать до напівпроникних матеріалів. Результати досліджень стабільності представлені в Табл. 9 і 10.

Таблиця 9

Результати досліджень стабільності мазі в процесі зберігання при температурі (15:22) "С

Показник і норми специфікації Результати аналізів після зберігання протягом: й пИУЛеВ 11111112 113 | 4 | 516 7. в

Ідентифікація 77711111 11111111 дилтіазему г/х (ВЕРХ) лідокаїну г/х (ВЕРХ) метилурацилу (ВЕРХ) мМБч 11111111

ТАМСХ103 КУО/г

ТУМСх102 КУО/г

Вміст ми: 77711111 дилтіазему г/х (ВЕРХ) 2004 2020 2016 2020 |2019 |1996 /|19,89 від 19,0 до 21,0 лідокаїну г/х (ВЕРХ) від 28,5 до 31,5 29,18 29,41 29,39 12949 12907 |29,59 д|29,30 метилурацилу (ВЕРХ) від 47.5 до 52,5 50,21 50,01 5012 |50,19 149,57 15002 /|49,83

Примітки. ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія. МБЧ - мікробіологічна чистота.

КУО - колонієутворююча одиниця. ТАМС - аеробні мікроорганізми. ТУМС - дріжджові та цвілеві гриби. НВ - не виявлено.

Таблиця 10

Результати досліджень стабільності мазі в процесі зберігання при температурі (25:22) "С 11111112 13141 51617. в

Ідентифікація: 77711111 мБч 11

Вмістдомішки Р: не більше 1,59510,04 03 10,98 055 1096 |117

Вмстми: 236.13, 0201 0 1 1 1 1 від 19,0 до 21,0 лідокаїну г/х (ВЕРХ) метилурацилу (ВЕРХ)

КУО - колонієутворююча одиниця. ТАМС - аеробні мікроорганізми. ТУМС - држджові та цвілеві гриби. НВ - не виявлено.

Протягом періоду, за який вивчали стабільність, значних змін у препараті, які б перевищували установлені в специфікації межі, не відбулося. Препарат при довгострокових випробуваннях відповідав усім показникам специфікації як за температури зберігання (15:22) "С, так і (252) 76.

Як видно з Табл. 9 і 10, за показниками "Опис", "Ідентифікація" (дилтіазему гідрохлорид, лідокаїну гідрохлорид, метилурацил), "Мікробіологічна чистота" і "Кількісне визначення" (дилтіазему гідрохлорид, лідокаїну гідрохлорид, метилурацил) за температур зберігання (15:52) "б ї (25:52) "С протягом 24 місяців істотних тенденцій до зміни якості лікарського засобу не спостерігалось.

За показником "Супутні домішки" можна констатувати, що при довгострокових випробуваннях відбувається збільшення вмісту домішки Е. Зі збільшенням температури цей процес посилюється. Однак після зберігання при температурі (15:42) "С вміст домішки Е відносно вмісту дилтіазему гідрохлориду становив всього лише 0,55 95, а після зберігання при температурі (25:22) "С - 1,41 95, що відповідає вимогам специфікації.

Слід відмітити, що в 2 95-вому водному розчині дилтіазему гідрохлориду після зберігання протягом 1 місяця при температурі 25 "С утворилося 0,96 95 домішки ЕК, а в гелі, що містив 2 г дилтіазему гідрохлориду, 10 мл пропіленгликолю, 2 г гідроксіетилцелюлози, 0,2 95 метилпарабену і до 100 мл води (пер//млум. ад. еди/доситепів/рпаптасу/арошив/рибіїсатіопв/ріс/04/дійагет.раї) після зберігання протягом З місяців при температурі 25 "С утворилося 3,94 95 домішки Е.

Таким чином, заявлена композиція забезпечує стабільність лікарських речовин при довгостроковому зберіганні.

Приклад 5

Дослідження фармакологічної активності на моделі гострої ускладненої анальної тріщини

Для порівняльних досліджень специфічної фармакологічної дії лікарських засобів готували два відомі з рівня техніки препарати: препарат-аналог Мо 1 згідно з описом в пОру/Лимли.дид.еди/доситепів/рпаптасу/арошив/рибіїсайопв/ріс/04/дінагет.раї і препарат-

Зо аналог Мо 2 згідно з описом в (публікація патенту КО 2 592 366), а також експериментальні зразки заявлених композицій, що містили різні концентрації дилтіазему гідрохлориду, лідокаїну гідрохлориду та метилурацилу, склади яких представлені у Табл. 11.

Препарат-аналог Мо 1 дилтіазему гідрохлорид 2,0г пропіленгліколь 10,0 мл гідроксіетилцелюлоза 20г

МАТАНО5ОЇ 2 25О0ННА ' метилпарабен 02г вода очищена до 100,0 мл

Препарат-аналог Мо 2 метилурацил 5о0г лідокаїну гідрохлорид 2,00 г ніфедипін 02 г ізосорбіду динітрат, розбавлений, у тому числі: ізосорбіду динітрат 02г лактози моногідрат ОЗ г диметилсульфоксид 10 (ДМСО) і етанол (96 95) 0,81 г (1,0 мл) поліетиленгліколь 400 Аг пропіленгліколь 8,49 г карбопол 980 02г динатрію едетат 01 г ніпагін (метилпарабен) 02 г триетаноламін 1,85 г вода очищена до 100,0 г (75,65 г)

Таблиця 11

Склади експериментальних зразків мазей для досліджень фармакологічної активності жноюи 0 сю тюеєї ю т вт

Досліджували специфічну дію зразків відомих препаратів (препарат-аналог Мо 1 та препарат-аналог Мо 2) і заявлених композицій (зразки препаратів Мо З, Мо 4, Мо 5, Мо 6, Мо 7) на модифікованій моделі гострої ускладненої анальної тріщини.

Щурам під новокаїновою анестезією вводили у підслизову оболонку задньої стінки анального каналу в області переходу шкіри в анодерму 0,1 мл 5 95 розчину формаліну. Анальну тріщину моделювали шляхом розсікання скальпелем слизової оболонки по задній стінці анального каналу (на б годинах по циферблату), формуючи дефект розмірами 5х2х1 мм.

Лікування починали через 24 години після відтворення анальної тріщини. Кожний з досліджуваних тест-зразків препаратів (див. Табл. 11), препарат-аналог Мо 1 або Мо 2 вводили в анальний канал за допомогою інсулінового шприца у кількості 0,3 мл один раз на добу протягом усього експерименту (12 діб). Оцінку лікувальної дії досліджуваних зразків на моделі гострої ускладненої анальної тріщини здійснювали за впливом на тяжкість перебігу патологічного процесу. Оцінку розвитку патології та ефективності лікування проводили на підставі макроскопічного огляду аноректальної ділянки тварин за такими критеріями:

- редукція (зменшення) ознак запалення (гіперемія, набряк) від 0 балів (відсутність патологічного прояву) до 3-х балів (максимальний прояв патології) на 1-й, 6-й, 12-й день спостереження; - швидкість загоєння тріщини: загоєння протягом 8-12 діб (1 бал), з 12-ої по 16-у добу (2 бали), після 16-ої доби (З бали).

Проводили інтегральну оцінку, тобто визначали суму балів, що підраховували за всіма показниками. Більш високий інтегральний показник (більша кількість балів, що складається з балів за кожним проявом патологічного процесу) свідчить про більш виразні ознаки патології та меншу ефективність лікувальної дії препарату. Чим менший інтегральний показник, тим менше проявів патології та тим вища ефективність лікування.

Експеримент проведено на 48 білих нелінійних щурах-самицях, масою 200-240 г, що були розподілені на 8 дослідних груп по 6 тварин у кожній: 1 група - тварин лікували препаратом-аналогом Ме 1 (умовне позначення Д2); 2 група - тварин лікували препаратом-аналогом Мо 2 (умовне позначення НО,2ІДО,2Л2М5);

З група - тварин лікували зразком препарату Мо З (ДО,5ЛІ1М'1,5); 4 група - тварин лікували зразком препарату Ме 4 (ДТІЛ2М2,5); 5 група - тварин лікували зразком препарату Мо 5 (Д2ЛЗМ5); 6 група - тварин лікували зразком препарату Мо 6 (ДЗЛАМ?7,5); 7 група - тварин лікували зразком препарату Мо 7 (ДАЛ5ОМ10); 8 група - тварин не лікували (група контрольної патології - КП).

Результати досліджень наведені в Табл. 12, а також на фіг. 5-8.

Таблиця 12

Результати фармакологічних досліджень впливу препаратів-аналогів та зразків заявлених препаратів на перебіг гострої ускладненої анальної тріщини у щурів

Набряк, бали Інтеграль- ний

МО2ІДОЯЛЯМ» 153) | (охзух |(ох2у (33) |Фя3) |в) (153) (Бум 17,17 3,0 2,50 1,67 3,0 2,87 2,33 2,00 1 дооліМт» (323) | езут | х2у и | (353) (23) (он3у и (у | ПИ 1,50 15,50 3,0 2,50 1,50 3,0 2,50 Що 1,50 7 пІлИМаЄ (353) | (23) (нау чин (353) (оку СЮ ау | ПУ 3,0 1,00 0,00 3,0 1,00 0,00 1,00 9,00 делЗМ» (3-3) (0-0) 7 | (323) | (121) "| (охо) | (121)уи | (959)" 3,0 1,33 0,33 3,0 1,5 0,33 1,17 10,67 6 |долямтє 1,83 0,83 3,0 1,67 0,83 3,0 Що 1,83 13,00 дельМто (323) | (1е3уи | (052у7 | (353) 79 Дону чин (вн13) у

Контрольна 3,0 2,83 2,50 3,0 2,83 2,67 2,83 19,67 патологія (КП) (353) | (2-3) (223 (353) | (2-3) | (2-3) (223) (17-21)

Примітки: " - значення, статистично значущі щодо групи КП; «х- значення, статистично значущі щодо групи-лідера (Мо 5).

Отримані дані свідчать про те, що на 1-у добу після моделювання анальної тріщини (АТ) у тварин всіх дослідних груп були виявлені максимально виражені ознаки патології (гіперемія та набряк слизової оболонки прямої кишки, у окремих тварин спостерігали кровотечу). На 6-у добу у тварин групи контрольної патології ознаки патологічного процесу практично не зазнали змін, лише у поодиноких випадках спостерігали зменшення гіперемії та набряку. На 12-у добу у жодної з тварин групи контрольної патології не виявили ознак спонтанного загоєння АТ, хоча виразність патологічних ознак була меншою.

У групах тварин, що отримували лікування, спостерігали зменшення гострих проявів запально-деструктивного процесу, а саме гіперемії та набряку, поступове відновлення тканин та загоєння тріщин. На 6-у добу найбільшу ефективність виявили тест-зразки Мо 2, Мо 5, Мо 6, Мо 7.

На 12-у добу експерименту позиції лідерів за показниками редукції ознак запалення та за швидкістю загоєння анальної тріщини зберегли тест-зразки Мо 5 і Мо 6 (Табл. 12, фіг. 5-8).

Серед досліджуваних зразків лікарських засобів за інтегральним показником ефективності найкращим виявився зразок Мо 5 (мазь на безводній гідрофільній основі, що містить комбінацію з 2 95 дилтіазему, З 95 лідокаїну гідрохлориду та 5 95 метилурацилу), а також зразок Мо 6 (мазь на безводній гідрофільній основі, що містить комбінацію з З 95 дилтіазему, 4 95 лідокаїну та 7,596 метилурацилу). Імовірно, ці зразки мали оптимальний склад лікарських речовин та оптимальний склад основи. За усіма показниками, що характеризують ефективність лікування гострої ускладненої анальної тріщини у щурів на 6-у та 12-у доби, тест-зразки Мо 5 та Мо 6 перевершували зразок Мо 1 (препарат-аналог у формі гелю, що містить 2 95 дилтіазему) та зразок Мо 2 (препарат-аналог у формі гелю, що містить 5 956 метилурацилу, 2 95 лідокаїну, 0,2 95 ніфедипіну та 0,2 95 ізосорбіду динітрату (Табл. 12, фіг. 5-8). Тобто, використання 2,0-3,0 95 дилтіазему в комбінації з 3,0-4,095 лідокаїну гідрохлориду та 5,0-7,5 95 метилурацилу на безводній гідрофільній емульсійній основі, що містить як дисперсійне середовище пропіленгліколь, призвело до потенціювання специфічної ранозагоювальної та протизапальної дії на моделі гострої ускладненої анальної тріщини у щурів. На 12-у добу за інтегральним показником ефективності тест-зразок Ме 5 достовірно перевершував препарат-аналог Мо 1 на 51,9 95, а препарат-аналог Мо 2 - на 94,4 95. Тест-зразок Мо 6 за інтегральним показником ефективності перевершував препарат-аналог Мо 1 на 28,1 95, а препарат-аналог Мо 2 - на

Коо) 64,0 оо.

Таким чином, доклінічні дослідження підтвердили, що заявлена фармацевтична композиція має специфічну фармакологічну активність на моделі гострої ускладненої анальної тріщини.

Приклад 6

Дослідження дії композиції у хворих з гострою анальною тріщиною

Оскільки всі компоненти заявленої композиції відповідають вимогам відповідних монографій

Європейської Фармакопеї (Еигореап Рпагтасоровіа. 9" ва. ЕОМ. 5ігазроиго: Сошпсії ої Еигоре; 2016. 4016 р.), то мазь Складу 2 виготовляли в умовах аптеки в кількості 100 туб і під наглядом лікаря використовували для лікування гострої анальної тріщини у 50 хворих. Після застосування мазі 2-3 рази на день у хворих усувались набряк, біль, кров'янисті виділення і спазм сфінктера.

Спазм сфінктера почав слабшати вже на 2-гу добу застосування мазі і на 5-ту добу був практично відсутнім. Больовий синдром у більшості пацієнтів на 5-тий день лікування був відсутнім. Загоєння тріщин відбувалося через 7 днів лікування у 60 95 хворих і через 10 днів лікування у 100 95 хворих. Побічних ефектів від використання мазі не спостерігали.

Таким чином, заявлена композиція дозволяє скоротити термін лікування порівняно з аналогічними препаратами щонайменше в 3-4 рази.

Все вищевикладене свідчить про створення нової фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію стимулятора репаративних процесів, місцевого анестетика і блокатора кальцієвих каналів, при цьому чинить вплив за багатьма напрямками на патологічний процес при лікуванні анальної тріщини і геморою, є фармакологічно прийнятною при ректальному застосуванні, сприяє виявленню ефективної лікувальної дії та скороченню термінів лікування порівняно із аналогічними препаратами, а також зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом не менш ніж двох років. Це дозволяє ввести зазначену композицію у промислове виробництво як готовий лікарський засіб, який можна застосовувати для ефективного лікування анальної тріщини, геморою і станів після гемороїдектомії без виражених побічних ефектів та у більш стислі терміни.

Всі зазначені у матеріалах заявки документи попереднього рівня техніки включені у всій їх повноті шляхом посилання.

Claims

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію метилурацилу, дилтіазему та лідокаїну у вільній формі або у формі їх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтично прийнятну безводну гідрофільну емульсійну основу, яка містить пропіленгліколь, принаймні один фармацевтично прийнятний полімер, вибраний із класу полоксамерів, принаймні один фармацевтично прийнятний емульгатор та принаймні один фармацевтично прийнятний ліпофільний наповнювач.

2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що дилтіазем у складі композиції перебуває у формі дилтіазему гідрохлориду.

3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що лідокаїн у складі композиції перебуває в формі лідокаїну гідрохлориду.

4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що полоксамер являє собою полоксамер 338.

5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що емульгатор вибраний із групи, яка складається з гідрофільних емульгаторів, ліпофільних емульгаторів або їх комбінацій.

6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що містить комбінацію гідрофільного емульгатора та ліпофільного емульгатора.

7. Композиція за п. 5 або п. 6, яка відрізняється тим, що гідрофільний емульгатор являє собою макроголу 20 цетостеариловий ефір.

8. Композиція за будь-яким із пп. 5-7, яка відрізняється тим, що ліпофільний емульгатор являє собою цетостеариловий спирт.

9. Композиція за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що ліпофільний наповнювач вибраний із групи, яка складається з вазеліну білого, вазелінового масла та їх комбінацій.

10. Композиція за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що має наступний кількісний склад, мас.Ою: метилурацил 4,0-7,5 дилтіазему гідрохлорид 1,5-3,0 лідокаїну гідрохлорид 2,5-4,0 пропіленгліколь 37,0-44,5 полоксамер 338 3,0-7,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 3,0-5,0 цетостеариловий спирт 3,0-5,0 вазелін білий 12,0-14,6 вазелінове масло 20,0-23,4.

11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що кількісний склад композиції вибраний з групи, яка складається з наступних: Склад 1 мас. 905 метилурацил 4,0 дилтіазему гідрохлорид 1,5 лідокаїну гідрохлорид 2,5 пропіленгліколь 37 полоксамер 338 7,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 5,0 цетостеариловий спирт 5,0 вазелін білий 14,6 вазелінове масло 23,4; Склад 2 мас. 9о метилурацил 5,0 дилтіазему гідрохлорид 2,0 лідокаїну гідрохлорид 3,0 пропіленгліколь 42,0 полоксамер 338 5,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 4,0 цетостеариловий спирт 4,0 вазелін білий 135,3 вазелінове масло 21,7; Склад З мас. 905 метилурацил 7,5 дилтіазему гідрохлорид 3,0 лідокаїну гідрохлорид 4,0 пропіленгліколь 44,5 полоксамер 338 3,0 макроголу 20 цетостеариловий ефір 3,0 цетостеариловий спирт 3,0 вазелін білий 12,0 вазелінове масло 20,0.

12. Композиція за будь-яким із пп. 1-11, яка відрізняється тим, що являє собою м'яку лікарську форму, вибрану з групи, яка складається із мазі, крему, гелю, лініменту, пасти.

13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що являє собою мазь ректальну.

14. Композиція за будь-яким із пп. 1-13, яка відрізняється тим, що призначена для лікування проктологічного захворювання, вибраного з групи, яка складається із гострої анальної тріщини, хронічної анальної тріщини, травм анального отвору, геморою та їх комбінацій.

15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що проктологічне захворювання являє собою гостру або хронічну анальну тріщину. мекв ! ; і 1 ше ши І Е | й ! 9 Щі | ще бе М і по 25 5 7.5 100 хв

ФІГ. і

3500 2 Дреттттттттття ха ЗО КУ ж 23500. вх 2 й "чі не Я що 000 ЧИН ни ВИШ» - --- ізоо я З Е я феннннння що 000 с 4 шлю пиши ту Оля руни во ід зо 30 30 58 ве та ме Час, год

ФІГ. З0о ; 25ос Па я- т Напруга зсуву 2Бо заос а- ни -х- т Напруга зсуву 200 -Щ звос ве -йх- т Напруга зсуву - і її зас 1 ; й т одне -е- т Напруга зсуву гі ІЗ па НЯ авас дж кт сич й й вт а Мо т Й р к-т Напруга зсуву шт, б хх ра ч й ній я ши я ії ср ВИ ж рн -о- т Напруга зсуву ув дерен вен во кине НИ ши чи х- « Нанох , сов В В си -е- ях Напруга зсуву 0 Бо 100 їщ-. 1/с 200 Швидкість зсуву 0077777 ФІГ, 3 з вв с в Вавйк ШЕ ЛЕ Я

ВОЗ. 5 2 с ЕЕ Щи т я шва щи: сх, 7 й : шк -ї и ще шк 7 Ше сс й

В. френч дунтннтнннтнаннтненнат нання В ЕК Ин КВ роєняснннея пні ї5 КІ КА 4 Зх 5 5 Температтра,

ФІГ. 4 -Е с т сш 0

Що . 7 о об с з. с 5 ИМЗ М ЖР226 ш ш ші Д :55 . 1 . 1 с 3 КИ УК І ВК ВХ ВН у о Й ВУХ В В КК НВ М В ян. ва нн -

що. о ши. ш. м п би а о я с. ня Примітки: У -значення статистично значуші шодо групи КИ; ЖЖ Значення статистично значущі шодо групи-лідера (Ме 5 -- ДІЛАМУХ

ФІГ.

шишцщщщи о зд и В. ше Зх і 7 І | ис її : | п З В пор БОКАХ ща ПІШКИ В Как 5 ВВ В : я ще ОВ ВН оо ВВ ВОО В о ВВ що РИН Б Б ер щі. М І с с

Мю . й о . г. о тн ха ПІ ХМ и А п ВН НН В В ІВ КК ВОВОН ту А в о НУ й З БМ о о БОБ НЕ Бе я с ГГ. б ще 0 ГЕ о о. Кв й о 5 і т. с т 5 0 тоже, ОрИЙОИИИИИИ С тр ТВ: В В с: В В ВК З М ВВ У 1 5. Б ВВ С КС ПЕ С ко я й ї-а й- 12-а Примітки: Є - значення статистично значущі шодо групи КІ; їж значення статистично знатні шодо групи-лідера (М 5 - ДОЛЯ М 5,

ФІГ. б щі о З но гідо гламо з п 111 вдоламя ан ООН вит НН ВВ ЕКЕЕККЕЕККЕККЕЕКНЕЕКННК я-я Ех я у я ас ОО щі -О- п. оп рдалаМм75 ко є с о ! о БЕ й я й в ЛАЛОМтО Що Іа Примітки: 7 -значення статистично значуши шодо груни КТЇ; ЖЖ - значення статистично значуші шодо групи-лілера (Ме 5 - ДІЛЯМУ).

ФІГ. 7