UA130448C2

UA130448C2 - b-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-a-ФТОР-2'-b-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N6-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ

Info

Publication number: UA130448C2
Application number: UAA202101547A
Authority: UA
Inventors: Жан-П'єр Соммадоссі; Адель МУССА
Original assignee: Атеа Фармасеутікалс, Інк.; Атеа Фармасеутикалс, Инк.
Priority date: 2016-03-07
Filing date: 2016-03-07
Publication date: 2026-02-25

Abstract

Винахід стосується сполуки проти HCV формули: або її фармацевтично прийнятна сіль; де R4 являє собою монофосфат, дифосфат або трифосфат.

Description

Посилання на споріднені заявки

Згідно з даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/129319, поданої б березня 2015 року, заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/253958, поданої 11 листопада 2015 року, а також заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/276597, поданої 8 січня 2015 року, кожна з яких включена до даного документа в усій своїй повноті.

Галузь техніки, до якої належить даний винахід

Даний винахід належить до нуклеотидних сполук та композицій, а також до їх застосувань для лікування викликаних вірусом гепатиту С ("НСУ") захворювань.

Попередній рівень техніки даного винаходу

Вірус гепатиту С (НСМ) є вірусом, що містить однониткову РНК, та представником роду

Нерасімігих. За наявними оцінками, 7595 усіх випадків захворювань печінки викликаються НСМУ.

Інфекція НСМ може призводити до цирозу та злоякісної пухлини печінки, а при прогресуванні до печінкової недостатності, яка може потребувати трансплантації печінки. Приблизно 170-200 мільйонів людей в світі є інфікованими, при цьому у Сполучених Штатах Америки нараховують 3-4 мільйона випадків інфекції.

РНК-полімераза є ключовим компонентом у націлюванні на віруси, що містять однониткову РНК.

РНК-залежна РНК-полімераза - неструктурний білок М55В - в НСМ є ключовим ферментом, що відповідає за ініціацію та каталіз синтезу вірусної РНК. З цієї причини в даний момент М55В НОМУ являє собою привабливу мішень для пошуку та розробки лікарських засобів проти НСУ. Існують два основних підкласи інгібіторів М55В: нуклеозидні аналоги, що анаболізуються до їх активних трифосфатів, які діють як альтернативні субстрати для полімерази, та ненуклеозидні інгібітори (ММІ), які зв'язуються з алостеричними ділянками у білку. Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори імітують природний субстрат полімерази та діють як термінатори ланцюга. Вони інгібують ініціацію транскрипції

РНК та подовження ланцюга РНК, що росте.

Крім того, при націлюванні на РНК-полімеразу інші білки вірусу, що містить РНК, також можуть бути мішенню для комбінованих терапевтичних засобів. Наприклад, білками НСУ, які також являють собою мішені для терапевтичних підходів, є М53/4А (серинпротеаза) та М55А (неструктурний білок, який є незамінним компонентом реплікази НСМ та здійснює ряд ефектів у відношенні клітинних шляхів).

У грудні 2013 року був схвалений перший нуклеозидний інгібітор М55В полімерази софосбувір (бомаїаіє, Сіїєай бсієпсев). бомаїді? являє собою уридин-фосфорамідатний пролікарський засіб, який поглинається гепатоцитами та піддається внутрішньоклітинній активації з утворенням активного метаболіту 2'-дезокси-2'-а-фтор-В-С-метилуридин-5'-трифосфату; див. приведені нижче структури: о

МН се с о А "з м" Зо зууртуея о но є НО зомаїа, о

МН сво СХ но-Р-о-Р-0-Р-0- о, М То он он он ОС,

НО і 2'-дезокси-2'-д-фтор-В-С-метилуридин-5'--рифосфат. зомаїаі? є першим лікарським засобом, який продемонстрував безпеку та ефективність у лікуванні деяких типів інфекції НСМ без потреби спільного введення інтерферону. Зомаїаі? є третім лікарським засобом, що отримав статус принципово нового лікарського засобу при схваленні ЕБА.

У 2014 році ЕСА США схвалило Нагуопі? (ледиспасвір, інгібітор М55БА, та софосбувір) для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту С 1 генотипу. Нагуопі? є першою комбінованою пігулкою, схваленою для лікування хронічної інфекції НСМ 1 генотипу. Це також перший схвалений режим, який не потребує введення інтерферону або рибавірину. Крім того, ЕСА схвалило симепревір (О1узіо "М) у комбінації з софосбувіром (Зомаїаї?) як лікування, що не передбачає інтерферон та рибавірин, один раз на добу, усе перорально, для дорослих з інфекцією НСМ 1 генотипу.

У 2014 році ЕЮСА США також схвалило МІЕКІКА Рак"М компанії АБбМіє, упаковку з множиною пігулок, що містить дасабувір (ненуклеозидний інгібітор полімерази М55В), омбітасвір (інгібітор М55А), паритапревір (інгібітор М53/4А) та ритонавір. МЕЕКІВА Рак"М може бути використаний з рибавірином або без нього для лікування інфікованих НСМ 1 генотипу хворих, у тому числі хворих на компенсований цироз. МІЕКІВА Рак"М не потребує спільного лікування інтерфероном.

У 2015 році ЕОА США схвалило Тесппіміє "М та РакКіїп7ла"М для лікування інфекції НСМ 4 генотипу та

НСМ 3 генотипу, відповідно. Тесппіміе!М (омбітасвір/паритапревір/ритонавір) був схвалений для застосування у комбінації з рибавірином при лікуванні інфекції НОМ 4 генотипу у хворих без рубцювання і цирозу та є першим варіантом для інфікованих НСМ-4 хворих, який не потребує спільного введення інтерферону. ОакКіїпла"М був схвалений для застосування з Зомаїаі? при лікуванні інфекцій НСМ З генотипу. Бакіїпла"М є першим лікарським засобом, який продемонстрував безпеку та ефективність у лікуванні інфекції НСМ З генотипу без потреби спільного введення інтерферону або рибавірину.

У жовтні 2015 року ЕСА США попередило про те, що лікування інфекції НСМ за допомогою Мекіга

Рак та Тесппіміе може спричиняти важке ураження печінки, насамперед у хворих з першопричинним запущеним захворюванням печінки, та висунуло вимогу додати на етикетку додаткову інформацію про безпеку.

Інші схвалені на даний час терапевтичні засоби проти НСМ включають в себе інтерферон альфа- 26 або пегільований інтерферон альфа-2Б5 (РедіпігтопУ), який може бути введений з рибавірином (Береїйоїє), М53/4А телапревір (Іпсімек?, Мепех та доппзоп 8. доппзоп), боцепревір (Місігеїї5 "М, МегскК), симепревір (Оїузіо "М, доппзоп 4. допп5оп), паритапревір (АБЕМіє), омбітасвір (АББМіє), (ММІ) дасабувір (АВТ-333) та 7ерайегМ компанії Мегск (комбінація в одній таблетці двох лікарських засобів гразопревіру та елбасвіру).

На даний час розробляються додаткові інгібітори М55В полімерази. МетгскК є розробником пролікарського засобу нуклеотиду уридину МК-3682 (який раніше називався Ідепіх І0Х21437). Даний лікарський засіб на даний час проходить комбіновані іспити ЇЇ фази.

Патенти Сполучених Штатів Америки та М/О заявки, які описують нуклеозидні інгібітори полімерази для лікування інфекцій, викликаних Ріамімігідає, у тому числі НСМ, включають в себе подані компаніями Ідепіх РПагтасеціїсаіє (6812219; 6914054; 7105493; 7138376; 7148206; 7157441; 7163929; 7169766; 7192936; 7365057; 7384924; 7456155; 7547704; 7582618; 7608597; 7608600; 7625875; 7635689; 7662798; 7824851; 7902202; 7932240; 7951789; 8193372; 8299038; 8343937; 8362068; 8507460; 8637475; 8674085; 8680071; 8691788, 8742101, 8951985; 9109001; 9243025;

ОБ2гО16/0002281; О52гО13/0064794; МО2015/095305; МО2015/081133; МмОг015/061683;

М О2013/177219; МО2013/039920; МО2014137930; МО2014/052638; МО2012/154321); Мегек (6777395; 7105499; 7125855; 7202224; 7323449: 7339054; 7534767; 7632821; 7879815; 8071568; 8148349; 8470834; 8481712; 8541434; 8697694; 8715638, 9061041; 9156872 та ММО2013/009737); Етогу Опімегзйу (6348587; 6911424; 7307065; 7495006; 7662938; 7772208; 8114994; 8168583; 8609627; О52014/0212382 та УМО2014/1244430); СіПеайд Зсіепсез/Рпагтавззеї Іпс. (7842672; 7973013; 8008264; 8012941; 8012942; 8318682; 8324179; 8415308; 8455451; 8563530; 8841275; 8853171; 8871785; 8877733; 8889159; 8906880; 8912321; 8957045; 8957046; 9045520; 9085573; 9090642 та 9139604) та (6908924; 6,949,522; 7094770; 7211570; 7429572; 7601820; 7638502; 7718790; 7772208; НЕ42015; 7919247; 7964580; 8093380; 8114997; 8173621; 8334270; 8415322; 8481713; 8492539; 8551973; 8580765; 8618076; 8629263; 8633309; 8642756; 8716262; 8716263; 8735345; 8735372; 8735569; 8759510 та 8765710);

Ноїйтап Га-Коспе (6660721), Носпе (6784166; 7608599, 7608601 та 8071567); Айо5 ВіоРпагта Іпс. (8895723; 8877731; 8871737, 8846896, 8772474; 8980865; 9012427; О52015/0105341; О52015/0011497;

ОБ2гОТ0/0249068; О5Б2гО12/0070411; МмОг2015/054465; МОг014/209979; МмО2014/100505;

М О2014/100498; МО2013/142159; МмОг013/142157; МмО2013/096680; МмОг013/088155;

МО2010/108135), Епапіа РНаптасешісаіє (058575119; 8846638; 9085599; У/О2013/044030;

МО2012/125900), Віоїта (7268119; 7285658; 7713941; 8119607; 8415309; 8501699 та 8802840), Віосгуві

РНаптасешіісаіє (7388002; 7429571; 7514410; 7560434; 7994139; 8133870; 8163703; 8242085 та 8440813), АМПа Спет, 11 С (8889701 та УМО2015/053662), Іппірйех (8759318 та М/О2012/092484),

Уапезеп Ргодисів (8399429; 8431588, 8481510, 8552021, 8933052; 900629 та 9012428), Опімегейу ОЇ

Сеогдіа Роийпадайоп (6348587; 7307065; 7662938; 8168583; 8673926, 8816074; 8921384 та 8946244),

ВАЕ5 РІапта, І 1 С (8895531; 8859595; 8815829; 8609627; 7560550; О52014/0066395; О52014/0235566;

О52010/0279969; УМО2010/091386 та МО2012/158811) Опімегейу СоПеде Сагай Сопвзийапів І ітієа (М/О2014/076490, УМО2010/081082; УМО2008/062206), Аспіоп РНаптасеціїса!5, Іпс. (М/02014/169278 та

М О2014/169280), Сосгузіа! Рпапта, Іпс. (59173893), КаїШйоїїеКе Опімегзіей І ейимеп (М/О2015/158913),

Сагаравзіз (Л/О2013/090420), та Кедепів з Опімегейу ої Міппезоїа (М/О2006/004637).

Проте, в медицині зберігається гостра необхідність в розробці терапевтичних засобів проти НСМ,

які були б безпечними, ефективними та добре стерпними. Потреба посилюється очікуванням стійкості до тих лікарських засобів. Більш ефективні противірусні засоби прямої дії можуть значно скоротити тривалість лікування та поліпшити дотримання режиму лікування та частоту ЗМК для хворих, інфікованих усіма генотипами НСУ.

Тому, метою даного винаходу є забезпечення сполук, фармацевтичних композицій, а також способів та застосувань для лікування та/або попередження інфекцій НСМ.

Коротке розкриття даного винаходу

Виявили, що сполуки формули І, формули ІІ, формули ПІ, формули ІМ, формули М, формули МІ, формули МІ! та у тому числі В-О-2'-дезокси-2'-с-фтор-2-В-С-заміщені-Ме-(моно- або диметил)пуринові нуклеотиди є високоактивними проти вірусу НСМ при введенні в ефективній кількості хазяїну при необхідності цього. Хазяїном може бути людина або будь-яка тварина, що несуть вірусну інфекцію.

Нуклеотиди, що розкриваються, включають в себе нуклеотиди з наномолярною активністю у відношенні НСМ іп міго та терапевтичними індексами, які варіюють до 25000 або більше.

Дивно, що вихідні Ме-(метил)іпуринові нуклеозиди сполук, що розкриваються, не були розроблені або конкретно розкриті у якості кандидатів на лікарські засоби до даного винаходу. Наприклад, у 2010 році повідомлялося, що 3'-азидо-Мб-диметил-2,6-діамінопурин фактично не дезамінується аденозиндезаміназою протягом тривалого періоду (120 хвилин), та з цієї причини він вважався невідповідною сполукою для дериватизації у якості лікарського засобу (див., наприклад,

МО2010/091386, сторінку 86, та відповідний патент США Мо 8609627).

Однак тепер виявили, що сполуки відповідно до даного винаходу анаболізуються до 5- монофосфату М9-заміщеного-пурину без суттєвого Ме-дезамінування, а потім анаболізуються за 6- положенням з утворенням активних гуанінтрифосфатних сполук способом, який забезпечує виняткові активність та терапевтичний індекс.

Зокрема, виявили, що 5'-стабілізований фосфатний пролікарський засіб або похідна В-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду, а також В-О-2'-дезокси-2'-а- фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду та інші В8-О-2'-а-2'-а-фтор-2'-8-0- заміщені-2-модифіковані-МУ-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються нижче, є високоактивними у відношенні НСМ. Та це дивно, оскільки активність вихідного нуклеозиду В-О-2'- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво-15,7 мікромоль) вказує на те, що він не є прийнятним для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність (у комбінації з посиланням на М/О2010/091386, сторінка 86, та відповідним патентом США Мо 8609627, в яких стверджується, що Ме-метил-2,6-діамінопурини не дезамінуються іп мімо), однак, стабілізований рацемічний фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє

ЕСво-26 наномоль (НМ) в аналізі репліконів, що є підвищенням активності щонайменше в 600 разів.

Відповідний (5)-фосфорамідат демонструє ЕСво-4 НМ, що є підвищенням активності щонайменше в 3900 разів; див. приведену нижче структуру та сполуку 5-2 в таблиці 7. З ТС5о, що перевищує сто мікромоль, сполука, таким чином, характеризується терапевтичним індексом більше 25000. Для порівняння, софосбувір характеризується ЕСьо-53 НМ, ТСво більше ста мікромоль та терапевтичним індексом більше 1920. зо. МН

М х ге Ти 7 И - зр о ММ смн, посу о о о НО

Сполука 5-2 (таблиця 7)

Подібним чином, активність вихідного нуклеозиду В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-МУ-диметил- 2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво-10,7 мікромоль, "мкМ") вказує на те, що він також не підходить для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований рацемічний фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє

ЕСво-12 НМ в аналізі репліконів, що є підвищенням активності більш ніж в 890 разів. Відповідний (5)-- фосфорамідат (сполука 25, таблиця 7) також демонструє ЕС5о-4 нМ, що є підвищенням активності щонайменше в 2600 разів; див. приведену нижче структуру. Крім того, сполука 25 також характеризується терапевтичним індексом більше 25000.

Нзб. сн

З М З

М зм го т

Ортмео о М М МН» ні о о є НО ОСЕ

В іншому прикладі сполука ізопропіл-(((А, 5)-28, ЗА, 48, 5Н)-5-(2-аміно-6-(М-метил-М- циклопропіл-аміно)-ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)-фенокси- фосфорил)-І -аланінат демонструвала ЕСво-/ НМ, та відповідний (5)-фосфорамідат демонстрував

ЕСвзо-5 НМ в аналізі репліконів; див. сполуку 27 в таблиці 7 та приведену нижче структуру.

На. м

Зм

М че М : о с т

Ортмео о М М МН» ні о о

Ф НО

Як зазначено вище, метаболізм В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду у вигляді фосфорамідату залучає продукування 5'-ємонофосфату та наступний анаболізм Ме-метил-2,6-діамінопуринівої основи з утворенням В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-

В-метил-гуанінового нуклеозиду у вигляді 5'-монофосфату. Потім монофосфат далі анаболізується до активної сполуки - 5'--рифосфату. В-0-2-дезокси-2"-а-фтор-2-В-метил-гуанінтрифосфат характеризується ІСво-0,15 мкМ у відношенні М55В полімерази НСМ 15 генотипу.

Таким чином, відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід належить до

У

М

« т

АК

М М мно

А ко о ':

Ов є формули І, в якій

М являє собою МВ'В2;

А" являє собою С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор- бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Согалогеналкіл (у тому числі СНеЕ, СНЕ», СЕз, СН»СЕз, СЕ2СНз та

Сег2СЕз), Сг-Свалкеніл, С2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-

Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -ОН25, -С(О)Н8ЗЄ (у тому числі -С(О0)СНз, -С(О)СНеСНз-

С(О)СН(Снзі)г6, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОС»оНь, -С(0)0СзН?, -С(0)ОСаНе та -С(О)ОСвНії), -С(5)83О або - 502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В2 являє собою водень, С1і-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо- бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНСЕ: та

Сег2СЕз), -(Со-Сгалкіл)(«Сз-Свциклоалкіл), -С(О)НЗЄ (у тому числі -С(0)СНз, -С(0)СНеСНз-

С(О)СН(СНз)», -С(О)ОСН», -С(О)0С»Н5, -С(О)ОСзіН?, -С(О)ОСаНе» та -С(О)ОС»Ні), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил); та де щонайменше один з К' та К? являє собою метил, СНоЕ, СНЕ» або СЕз; о взв-Б-ї-

ВАЗ являє собою водень, А л дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)НЗС;

ВЗА може бути вибраний з 0 ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;

ВЗ може бути вибраний з С", ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;

АЗС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-СгХарил), - (Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0-(Со-Сг)(циклоалкіл), -0О-(Со-Сг)(гетероцикло), -

О-(Со-Сг)(арил) або -0О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

АВ? являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь- який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини-хазяїна або тварини-хазяїна; або

ВАЗ та КК" разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3",5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3",5'-циклічний пролікарський засіб;

В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНЕ», СЕз або етиніл.

Відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід належить до

У з

М Ж в

А ко о в:

Ов є ; формули ІЇ в якій

М являє собою МАН;

ВА" являє собою Сі-Свалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор- бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Согалогеналкіл (у тому числі СНеЕ, СНЕ», СЕз, СН»СЕз, СЕ2СНз та

С(О)СН(Снзі)г6, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОС»оНь, -С(0)0СзН?, -С(0)ОСаНе та -С(О)ОСвНії), -С(5)83О або - 50228, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В? являє собою водень, необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ»,

СНЕ», СЕз, СНоСЕз та СБ2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений --(Со-СгалкілУарил), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)В8ЗС (у тому числі -С(О)СНз, -С(0)СНегСНз- с(О)СН(СнНз)г, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОСеН5, -С(О0)0СОзН7, -С(0)0ОСа4Не та -С(О)ОС5Нії), -С(5)НЗО або -

ЗОВ: та де щонайменше один з К' та К? являє собою метил, СНоЕ, СНЕ» або СЕз; о вав--Б-Ї-

ВАЗ являє собою во їз ' і день, л дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)ВЗС;

ВАЗА може бути вибраний з 0 ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;

О-(Со-Сг)(арил), -О-(Со-Сг)(гетероарил), -5-алкіл, -5-алкеніл, -5-алкініл, -5-(Со-Сг)(уциклоалкіл), -5-(Со-

Сг)(гетероцикло), -5-(Со-Сг)(арил) або -5-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

ВЗО являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-Сг(арил), - (Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0-(Со-Сг)(циклоалкіл), -0О-(Со-Сг)(гетероцикло), -

В'являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь-який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини- хазяїна або тварини-хазяїна; або

ВАЗ та К? разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3",5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3",5'-циклічний пролікарський засіб;

В: являє собою С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор- бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзогалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СН»СЕз та СРС»), Сг-

Свалкеніл, Со-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(«Сз-Свциклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-СгалкілуУарил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -ОН25, -С(0)НЗЄ (у тому числі -С(0)СНз, -С(О0)СНгСНз-С(О)СН(СНЗ)»,.- -

С(ФОснН», -Ф(О0)ОСенН»5, -С(О)ОСзін7, -С(О0)ОСаНа» та -С(О0)ОС5НІ), -С(5)8З3? або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

А? являє собою водень, необов'язково заміщений С1-Свалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ»,

СНЕ», СЕз, СНоСЕз та СБ2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений --(Со-СгалкілУарил), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)В8ЗС (у тому числі -С(О)СНз, -С(0)СНегСНз-

С(О)СН(Снзі)г6, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОС»оНь, -С(0)0СзН?, -С(0)ОСаНе та -С(О)ОСвНії), -С(5)83О або - 5О»2Н2В; або

В? та РУ разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце;

В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНЕ», СЕз або етиніл;

В являє собою СІ, ВГ, ЕР, СМ, Мз, Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(С1-Сгалкіл)(Сз-

Свциклоалкіл), -(«Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил); -ОМнНОе(-ФОНз, -МНО ВН, «ОВ, -5ІАе», -МН(СН»2) 1-2 М(А25)2, -«МНМНАге6, -«М-МАг", -МНОС(О)МНМННЗ, -

МНО(5ІМНМНАг -С(О)МНМНАг, 0 -МА2/ 5028, -502МН2"Н, -С(О0)МА2Н??, -002Н29, -5051829, о поши х ;-РІФООН(ОВ2У), -Р(ІФХОВН)(ОН89), -Р (ОВ (МА2?В8ЗО) або -МА» Не; наприклад, у тому числі без обмеження наступними варіантами здійснення хлор, бром, фтор, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та н-пентил, 1,1- диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, З-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СНг)-циклопропіл, - (СНг)-циклобутил, -(СНг)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, птіїран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, -(СНг)- азиридин, -(СНг)-оксиран, -(СНе)-тіран, -(СНг)-азетидин, -(СНг)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНг)- піролідин, -(СНг)- тетрагідрофуран, -(СНг)-тіолан, -(СНг)-піразолідин, -(СНг)-піперидин, -(СНг)-оксан, - (СН?г)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН»з, -ОМНО(-О)ОСНсСН», -МНОН, МНОСнН», -ОСН», ОСзНЬ5, -

ОРИ, ОСНОРИ, -5СНз, -5О2Нв5, -ЗРИ, ЗСНеРИ, -МН(СН2г)»Ь МН», -МН(СНг).М(СНЗз)2г, -МНМН», -МНМНеН 5», -

М-МН, -М-МСНз, -М-МОСНеаСНз, -МНОС(О)МНМН», -МНО(5)МА!МН», -С(О)МН!МН», -МНЗО»СН», (-

МНЗО»СНегСН», -502МНеНз, -502М4(СНз)г, -С(О)МН»е, -С(О)МНСН», -ФС(О)М(СНзі)», -«СО2СНз, -СО2СНесСН з, о о во восн, -бО2РИи, -СО2СНеРИ, -502СНз, -502СНеСНз, -502РПИ, -502СНеРИ, ; ус

РІООН(ОН), -Р(ІО)Н(ОСН»), -Р(ІОХОНХОН),. -Р(ХОНХОСН»), -Р'ООСНЗХОСН»), -РІОХОНХМН), -

РІФОХОНУХМНе НН»), -Р(ОХОН)ІМ(СНЗз)»2, -МНО(О)СН»з, -МНО(О)СНеаСН», -МНОС(О)СН(СНЗ)»2, -МНС(О)ЮСН, -

МНОТ(ОсСнНосСН:І, -МНС(ОЮСН(СНз)», -МНС(О)МОСН».СНо.СН:І, -МНС(О)СН.СНо.СНо.СнНІ та -

МНесФ)сненнННесН.;

ВЗ являє собою Сі-Свалкіл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл)-(Со- галкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В являє собою водень, Сі-Свалкіл, -(С1-СгалкілуСз-Свциклоалкіл), /-(С1-Сгалкіл)(Сз-

Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)Харил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;

А являє собою водень, Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -- (Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)/«арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;

Вб незалежно вибраний з водню, Сі-Свалкіл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -(Со-

Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;

В2" являє собою водень або необов'язково заміщений С.1-Св алкіл;

ВЗ являє собою Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2г-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(«Сз-Свциклоалкіл), --(Со-

Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В2» являє собою водень, Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -- (Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)/х«арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або

В? та В2З разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце;

Во являє собою водень, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)у/СзСвциклоалкіл), - (Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)/х«арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або

В2е та Ко можуть бути зв'язані разом з утворенням гетероциклічного кільця; х дорівнює 1, 2 або 3.

Метаболізм /В-О0-2'-дезокси-2'-с-фтор-2'-В-метил-Мб-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду передбачає як утворення трифосфату /В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-диметил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду, так і утворення відповідного трифосфату гуанінового нуклеозиду. Див. схеми 2 та 3. 2'-Дезокси-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщені-Ме-заміщені-2,6-діамінопуринові нуклеотиди можуть бути далі заміщені за МУ-положенням шляхом алкілування або ацильовані, що може модифікувати ліпофільність, фармакокінетичні показники та/або націлювання нуклеотиду на печінку. Виявили, що 2'- дезокси-2'-а-фтор-2'-В8-С-заміщені-Ме-заміщені-2,6-діамінопуринові нуклеотиди, модифіковані за 2- положенням діамінопурину, можуть бути деалкільовані або деацильовані ферментами печінки з подальшим підвищенням специфічності нуклеотидних похідних як іп міїго, так і іп мімо, якщо тільки М2- аміногрупа не замінена іншим фрагментом, як описується у даному документі, таким як фтор.

Наприклад, фосфорамідат нуклеозиду - фосфорамідат 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-М6- метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду деалкілюється до фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-р- метил-Мб-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду при інкубації з фракцією 59 печінки людини іп мйго до 60 хвилин, ці умови імітують іп мімо умови. Відповідно до одного варіанта здійснення модифікації М2 будуть підвищувати клітинну проникність та націлювання на печінку.

Незважаючи на об'єм літератури про противірусні нуклеозиди та подані патентні документи 5'- стабілізована фосфатна похідна 2'-дезокси-2'--фтор-2'-В-метил-МеЄ-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду, 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуриновий нуклеозид та інші похідні В-О-2'-а-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеозиду, що описуються у даному документі, не були конкретно розкриті, а також не були описані їх позитивні ефекти.

Якщо не зазначено інше, сполуки, що описуються у даному документі, представлені в рВ-О- конфігурації. Подібним чином, при фосфорамідній або тіофосфорамідатній формі амінокислотна частина може мати Ї- або О-конфігурацію. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки можуть бути представлені в р-І -конфігурації. Подібним чином, будь-яка група замісників, яка характеризується хіральністю, може бути представлена у рацемічній, енантіомерній, діастереомерній формі або будь-якій їх суміші. Якщо фосфорамідат, тіофосфорамідат або інший стабілізований пролікарський засіб, що містить фосфор, у якому фосфор характеризується хіральністю, застосовують у якості К"-стабілізованого фосфатного пролікарського засобу, то вони можуть бути забезпечені у вигляді К або 5 хіральної фосфорної похідної або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші. Усі комбінації цих стереоконфігурацій включені до даного винаходу, що описується у даному документі.

Отже, даний винахід належить до сполуки формули І-МІЇ або до її фармацевтично прийнятної композиції, солі або пролікарського засобу, що описуються у даному документі,

У то

М річ

А ко о в'?

Ов є формула І.

Відповідно до одного конкретного варіанта здійснення вихідний нуклеозид, тобто нуклеозид, в якому К" являє собою водень, та 5'-положення, таким чином, містить гідроксильну групу, фактично не дезамінується аденозиндезаміназою за умов, які імітують іп мімо оточення (наприклад, навколишню температуру та водний фізіологічний рН), протягом періоду 7 хвилин, 10 хвилин, 30 хвилин, 60 хвилин або 120 хвилин. Якщо не зазначено інше, часовий період становить 30 хвилин. Відповідно до даного варіанта здійснення термін "фактично не дезамінується" означає, що вихідна сполука не перетворюється на відповідну гуанінову похідну або б-оксопохідну у кількості, достатній для забезпечення терапевтичного ефекту іп мімо.

Сполуки, способи та композиції призначені для лікування хазяїна, інфікованого вірусом НСМ, шляхом введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.

Сполуки та композиції також можуть бути застосовані для лікування споріднених станів, таких як стани, які супроводжуються наявністю антитіл проти НСМ та антигенів, спричинене вірусом хронічне запалення печінки, злоякісна пухлина печінки, спричинена запущеним гепатитом С, цироз, хронічний або гострий гепатит С, блискавичний гепатит С, хронічний персистувальний гепатит С та стомлення, спричинене утворенням антитіл проти НСУ. Сполука або склади, які включають в себе сполуки, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або обмеження прогресування клінічної хвороби у індивідуумів з наявністю антитіл проти НСМ або наявністю антигенів, або у тих, що зазнали впливу вірусу гепатиту С.

Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Іа:

У о

М річ

А

Кк 7 о з СНз

Ок Е формула а, в якій

У, ВЗ та ЕК" визначені вище.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа ЕКЗ являє собою водень.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо У являє собою МК В, В" являє собою метил, та К? являє собою водень.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо У являє собою МЕ НВ, обидва Е! та 2 являють собою метил.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо У являє собою МК В, В" являє собою метил, та К2 являє собою циклопропіл.

Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІБ:

У

М

« т

ХК.

М М МН»

А ко о

ОК в н формула Б, в якій

У, ВЗ та ЕК" визначені вище.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ ЕЗ являє собою водень.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ, якщо У являє собою МК В, В" являє собою метил, та Б: являє собою водень.

Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ, якщо У являє собою МЕ НВ, обидва Е! та 2 являють собою метил.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІІ: й

М с т

М р.а в2

А ко о в':

Ов є формула Ії, в якій

У, ВЗ, ВУ, В: та К-2 визначені вище.

Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Па:

У по

М Ж в22

А

Кк 7 о

З СНз ок Е формула Па, в якій

У, ВЗ, В: та Кг визначені вище.

Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Ір:

У

М

« в

М Ж 22 4

Ко о ов н формула ІБ, в якій

У, ВЗ, В: та 222? визначені вище.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ПІ:

У

М ху М ї в о І Ї М м в ди. да | о сов'є ов! в?

ОВ в формула І, в якій змінні М, КЗ, В", НВ, За, ДУБ, Во, ІД": та 222 розкриті в даному описі.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІМ:

У

М

У М

Ї Я Х дов І Ї М м 22 в А ТУв--о да | о сов'є ов! 2 з СНУ

Ок Е формула ІМ, в якій змінні М, КЗ, В", НВ, За, ДУБ, ВД/о та К22 розкриті в даному описі.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули У:

У

М чЩ« М ї СХ дов І Ї М м в ди. да | о со,в'є ов ов є

Н формула М, в якій змінні М, КЗ, В", НВ, За, ДУБ, ВД/о та К22 розкриті в даному описі.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули МІ:

У

(о

М АК

М МН»

А ко о в'?

ОК формула МІ, в якій

В" являє собою галоген (зокрема, Е або СІ), ОКУ, Мз, МНе або СМ; та змінні У, КЗ, В" та "2 розкриті в даному описі.

У

(о

М ХК в

А ко о в': ов3 в" формула МІ, в якій змінні М, КЗ, Ве, В"2 та К" розкриті в даному описі.

Фосфор в будь-який з наведених вище формул може бути хіральним і, таким чином, може бути представлений у вигляді К- або 5-енантіомера або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші.

Сполуку 5 розподіляли на енантіомерні сполуки 5-1 та 5-2. Сполуку 5-2 також отримували за допомогою хірального синтезу та позначали як сполуку 24.

Відповідно до одного варіанта здійснення сполуки, способи та композиції призначені для лікування хазяїна, що інфікований вірусом гепатиту С або що зазнав впливу такого, як описується у даному документі. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в ефективній кількості окремо або у комбінації з іншим лікарським засобом проти НОСОМ для лікування інфікованого хазяїна.

Відповідно до деяких варіантів здійснення корисно вводити комбінацію лікарських засобів, які модулюють один і той же шлях або різні шляхи або інгібують іншу мішень у вірусі. Якщо В-О-2-а-2'-а- фтор-2-8-С-заміщені-2-модифіковані-Мб-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються, є інгібіторами М55В полімерази, корисно вводити хазяїну сполуку у комбінації з інгібітором протеази, таким як інгібітор М53/4А протеази (наприклад, телапревір (ІпсімекФ), боцепревір (Місігеїїв"М), симепревір (Оїузіо"М) або паритапревір, або інгібітор М55А (наприклад, омбітасвір). Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити у комбінації із структурно відмінним інгібітором

М55В полімерази, таким як інша сполука, що описується у даному документі вище або нижче, у тому числі Бомаїді? компанії Сіеад. Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити у комбінації з інтерфероном альфа-2а, який може бути пегільованим або іншим чином модифікованим, та/або з рибавірином.

В-0-2-а-г-а-фтор-2-В-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди відповідно до даного винаходу, як правило, вводяться перорально, наприклад, у формі пігулки або таблетки, але можуть вводитися іншим шляхом, який визначає лікуючий лікар, у тому числі внутрішньовенним, черезшкірним, підшкірним, місцевим, парентеральним або іншим прийнятним шляхом.

Коротке розкриття графічних матеріалів

На фіг. 1 представлено просту хроматограму напівпрепаративного хроматографування, що ілюструє поділ стереоізомерів сполуки 5 з використанням колонки Рпепотіпех І ипа, як розкривається в прикладі 9. По осі у показані мА, а по осі х показані вимірювання в хвилинах.

На фіг. 2 представлено графік кривих інгібування реплікації НСМ для сполуки 5-2 (таблиця 7) та софосбувіру. Сполука 5-2 характеризується ЕСво-4 НМ, ТСво, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 25000. Софосбувір характеризується ЕСв5о-53 НМ, ТС5о, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 1920. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ.

На фіг. 2 представлено графік кривих інгібування реплікації НСМ для сполуки 25 (таблиця 7) та софосбувіру. Як описується в прикладі 27, сполука 25 характеризується ЕС5о-4 НМ, ТСво, що перевищує 100 мкМ, та терапевтичним індексом більш ніж 25000. Софосбувір характеризується

ЕСзо-53 нМ, ТСво, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 1920. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ.

На фіг. 4 представлено порівняння у межах аналізу активності у відношенні НСМ для сполук 5-2, 25, 27 (таблиця 7) та софосбувіру. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ. Див. приклад 27.

На фіг. 5 представлено графік, який показує стабільність сполук 5-2, М2-ацетату сполуки 5-2, Ме- бутирату сполуки 5-2, Ме-метильної похідної сполуки 5-2 та Ме-н-пентилкарбамату сполуки 5-2 в організмі людини. По осі х показано час інкубації, виміряний у хвилинах, а по осі у показано вимірювання вихідної сполуки, що залишилася, у відсотках.

На фіг. б представлено графік, що демонструє іп міо залежність від часу деалкілування фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду до фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду у присутності фракції 59 печінки людини. По осі х показано вимірювання в хвилинах, а по осі у представлено вимірювання концентрації сполуки, що залишилася, в нМ.

На фіг. 7 представлено графік, що демонструє стабільність сполук 5-2, М"-ацетату сполуки 5-2, Ме- бутирату сполуки 5-2, Ме-метильної похідної сполуки 5-2 та Ме-н-пентилкарбамату сполуки 5-2 у присутності фракції 59 печінки людини. По осі х показано вимірювання в хвилинах, а по осі у показано вимірювання вихідної сполуки, що залишилася, у відсотках.

На фіг. 8 показані переважні метаболіти сполуки 25, що утворилися в гепатоцитах людини. По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в пмоль/105 клітин. Див. приклад 33.

На фіг. 9 показані переважні метаболіти сполуки 27, що утворилися в гепатоцитах людини. По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в пмоль/105 клітин. Див. приклад 33.

На фіг. 10 показані переважні метаболіти сполуки 5-2, що утворилися в гепатоцитах людини. По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в пмоль/1 05 клітин. Див. приклад 33.

На фіг. 11 представлено графік, що демонструє шляхи активації для сполук 25, 27 та 5-2. Як можна бачити, сполуки 25, 27 та 5-2 перетворюються на їх відповідні монофосфатні аналоги, які потім метаболізуються до спільного МР аналога - монофосфату В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-гуаніну.

Монофосфат потім постадійно фосфорилюється до активного трифосфату - трифосфату В-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-гуаніну. Див. приклад 33.

Детальне розкриття даного винаходу

Даний винахід, що розкривається у даному документі, належить до сполуки, способу та композиції для лікування інфекцій у людей та інших тварин-хазяїв вірусу НСМ або для впливу на таких, при цьому передбачається введення ефективної кількості сполуки формул І-МІ, що описуються у даному документі, або її фармацевтично прийнятних солі або пролікарського засобу, необов'язково в фармацевтично прийнятному носії. Сполуки відповідно до даного винаходу або мають противірусну активність, або метаболізуються до сполуки, яка проявляє таку активність.

Сполуки та композиції також можуть бути застосовані для лікування станів, що пов'язані з впливом вірусу НСМ або виникають у результаті такого. Наприклад, активна сполука може бути застосована для лікування станів, які супроводжуються наявністю антитіл проти НСМ та антигенів, спричиненого вірусом хронічного запалення печінки, злоякісної пухлини печінки, спричиненої запущеним гепатитом

С, цирозу, хронічного або острого гепатиту С, блискавичного гепатиту С, хронічного персистувального гепатиту С та стомлення, спричиненого утворенням антитіл проти НСУ. Відповідно до одного варіанта здійснення сполуки або склади, які включають в себе сполуки, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або сповільнення прогресування клінічної хвороби у індивідуумів з наявністю антитіл проти НСУ або наявністю антигенів, або тих, що зазнали впливу вірусу гепатиту С.

Зокрема, виявили, що 5'-стабілізований фосфатний пролікарський засіб або похідна В-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду, а також В-О-2'-дезокси-2'-а- фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуриновий нуклеотид та інші В-О-2'-а-2'-а-фтор-2'-8-0- заміщені-2-модифіковані-МУ-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються нижче, є високоактивними у відношенні НОМ. | це дивно, оскільки активність вихідного нуклеозиду В-О-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво-15,7 мікромоль) вказує на те, що він не є прийнятним для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат)

демонструє ЕСво-26 наномоль в аналізі репліконів, що є підвищенням активності щонайменше в 870 разів. Подібним чином, активність вихідного нуклеозиду В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-М6- диметил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСзо-10,7 мікромоль, "мкММ") вказує на те, що він також не підходить для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє

ЕСво-12 наномоль ("НМ") в аналізі репліконів, що є підвищенням активності більш ніж в 1300 разів.

Незважаючи на об'єм літератури про противірусні нуклеозиди та подані патентні документи 5'- стабілізована фосфатна похідна 2'-дезокси-2'--фтор-2'-В-метил-МеЄ-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду, 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуриновий нуклеозид та інші похідні В-О-2'-а-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеозиду, що описуються у даному документі, не були конкретно розкриті.

Якщо не зазначено інше, сполуки, що описуються у даному документі, представлені в рВ-О- конфігурації. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки можуть бути представлені в

В-І-конфігурації. Подібним чином, будь-яка група замісників, яка характеризується хіральністю, може бути представлена у рацемічній, енантіомерній, діастереомерній формі або будь-якій їх суміші. Якщо фосфорамідат, тіофосфорамідат або інший стабілізований пролікарський засіб, що містить фосфор, у якому фосфор характеризується хіральністю, застосовують у якості К"-стабілізованого фосфатного пролікарського засобу, то вони можуть бути забезпечені у вигляді К або 5 хіральної фосфорної похідної або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші. Амінокислота фосфорамідату або тіофосфорамідату може бути в І - або О-конфігурації або їх суміші, у тому числі рацемічній суміші. Усі комбінації цих стереоконфігурацій включено в даний винахід, що описується у даному документі.

Даний винахід передбачає наступні ознаки: (а) сполука формул І-МІІ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятні солі та пролікарські засоби; (б) сполука формул І-МІІ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятні солі та пролікарські засоби для застосування у лікуванні або профілактиці інфекції вірусу гепатиту С; (с) застосування сполуки формул І-МІЇ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятних солей та пролікарських засобів у виготовленні медикаменту для лікування інфекції вірусу гепатиту С; (4) спосіб виготовлення медикаменту, призначеного для терапевтичного застосування при лікуванні інфекції вірусу гепатиту С, що характеризується тим, що у виготовленні застосовують сполуку формул І-МІЇ, що описується у даному документі; (е) фармацевтичний склад, що містить ефективну для лікування хазяїна кількість сполуки формул

І-МІ або її фармацевтично прийнятної солі або пролікарського засобу разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; () сполука формул І-МІЇ, що описується у даному документі, при відсутності, по суті, стереоізомерів сполуки, що описується, або виділена, по суті, з інших хімічних сполук; та (9) процеси отримання терапевтичних продуктів, які містять ефективну кількість сполуки формул І-

МІЇ, що описується у даному документі.

І. 2'і-Дезокси-2'-а-фтор-2-В-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди відповідно до даного винаходу

Активними сполуками відповідно до даного винаходу є такі сполуки, які зображені, наприклад, за допомогою формули І, що можуть бути забезпечені у вигляді їх фармацевтично прийнятної композиції, солі або пролікарського засобу:

У

"о

М й

А ко о в: ов Е формула Ї, в якій

М являє собою МЕ 'В2;

ВА" являє собою Сі-Свалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор- бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Согалогеналкіл (у тому числі СНеЕ, СНеЕ, СЕз, СН»СЕз, СЕ2СНз та

Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -ОН825, -С(О)НЗЄ (у тому числі -С(0)СНз, -С(О)СНаСНз- с(О)СН(СнНз)г, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОСеН5, -С(О0)0СОзН7, -С(0)0ОСа4Не та -С(О)ОС5Нії), -С(5)НЗО або - 502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В: являє собою водень, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ»,

СНоБ, СЕз, СНоСЕз та СБ2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений --(Со-СгалкілУарил), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)832 (у тому числі -С(О)СНз, -С(О)СНаСНз-

С(О)СН(Снзі)г6, -Ф(О)ОСН», -С(0)ОС»оНь, -С(0)0СзН?, -С(0)ОСаНе та -С(О)ОСвНії), -С(5)83О або -

ОН; та де щонайменше один з К' та К? являє собою метил, СНоЕ, СНЕ» або СЕз; о взв-Б-ї-

ВЗВ може бути вибраний з СО", ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;

ВЗ являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-Сг(арил), - (Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0-(Со-Сг)(циклоалкіл), -0О-(Со-Сг)(гетероцикло), -

Стабілізований фосфатний пролікарський засіб являє собою будь-який фрагмент, який може доставлять моно-, ди- або трифосфат.

У ві

М М МН»

А

Кк 7 о

З СНз

Ок Е формула Іа, в якій

У, ВЗ та В" визначені вище.

У а

М р 4 ко о

ОВ в н формула Б, в якій

У, ВЗ та ЕК" визначені вище.

Відповідно до іншого варіанта здійснення сполука являє собою сполуку формули Іс:

У ї ще в І Ї М МУ мн»

У т та | о сов ОВ в"?

ОВ в формула Іс, в якій

В" являє собою водень, Сз-валкіл; Сз-7/циклоалкіл; гетероарил, гетероциклічний радикал або арил, який включає в себе без обмеження феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені

С:-валкілом, Сгвалкенілом, Сг-валкінілом, С:-єалкокси, РЕ, СІ, Вг, І, нітро, ціано, С.і-вєгалогеналкілом, -

М(В7)», Сіациламіно, МНЗО»гсС:-валкілом, -502М(А7)2, СОВА" та -502С:-валкілом; (К7 незалежно являє собою водень або Сі-валкіл; К" являє собою -ОНВ" або -М(А г);

ВАЗ являє собою водень, Сі-вєалкіл, або Няа, або В? та БЕЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С; де п дорівнює 2-4;

Ва та Ве» (ї) незалежно вибрані з водню, С.-валкілу, циклоалкілу, -«"СНг)с(МА?)», Сі-вгідроксіалкілу, --

СНнеН, -СНагаБ(ОуМе, «СНг)азМнНОе(-МНУМН», ( (1Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н-імідазол-4-іл)уметилу, - (СНг)еСОВ?У, арилу та арил(С.і-залкілу)-, арильні групи необов'язково можуть бути заміщені групою, вибраною з гідроксилу, Сі-валкілу, Сі-валкокси, галогену, нітро та ціано; (ії) На та ВУ» обидва являють собою С-валкіл; (іїї) На та В» обидва являють собою (СнНг); таким чином, що утворюють спірокільце; (м) Ва являє собою водень, та КР» і КЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, (м) ЕР? являє собою водень, та Не: і З обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, де с дорівнює 1-6, п дорівнює 2-4, г дорівнює 2-5, та в якій КУ незалежно являє собою водень або С-:- валкіл, та КУ являє собою -ОВ" або -М(В')2; (мі) ФДта являє собою водень, та БЕ? являє собою водень,

СНз, СНеСНз, СН(СНз)», СНСН(СНз)», СН(СНз)СНагСН:і, СНеРИ, СНе»-індол-З-іл, -СНаСНгЗСНзЗз,

СсНСОоН, СНгС(О)МН», СснНсНгОоОН, СнНгСНоС(О)МН», СнНг.нНгсНнсСНнеМН», -

Сн. НнгсНнгМНОе(МН)уМН», СНе-імідазол-4-іл, СН2ОН, СН(ОН)СН», СНа(42-ОН)-РІ), СНоЗН або нижчий циклоалкіл; або (мії) За являє собою СНз, СНаСНз, СН(СНз)г, СНЕСН(СНз)2, СН(СНз)СНесН», СНеРи,

СНе-індол-3-іл, -СНаСНе5енН», СнНеСОоН, СНгС(О)МН», СснсСнсОоОНн, СН.НоС(О)МН»,

СснгенгеНнгсСНнаМН», -«СНаСНа.СНаМНе(МНУМН», СНег-імідазол-4-іл, СН2ОН, СН(ОН)СН», СНа(4-ОН)-РН),

СНо5Н або нижчий циклоалкіл, та ЕР» являє собою водень;

В'З являє собою водень, С:-валкіл, необов'язково заміщений алкокси, ди(нижчий алкіл)ламіно або галогеном, Сі-галогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил;

А" являє собою необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл; необов'язково заміщений Сг-валкініл, необов'язково заміщений Сгвалкеніл або необов'язково заміщений ацил, який включає в себе без обмеження С(О)(С -валкіл); та

У, ВЗ та В"? визначені в даному описі.

Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІІ:

У со

М Ж в

А ко о в'?

Ов формула ІЇ, в якій

М являє собою МАН;

В? являє собою водень, необов'язково заміщений С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ»,

ЗОВ: та де щонайменше один з К! та К2 являє собою метил, СНеЕ, СНЕ» або СЕз; о взв-Б-ї- - йвА являє собою водень, л дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)НЗС;

О-(Со-Сг)(арил) або -0О-(Со-С2)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

В? являє собою Сі-Свалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор- бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзогалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СН»СЕз та СРС»), Сг-

С(О)ОснН», -ЧФЩ(ФО)ОС»Нв5, -ФС(О)0ОСзН»7, -С(0)ОСа4Н» та -С(О)ОС5НІ:), -С(5)АЗО або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;

А? являє собою водень, необов'язково заміщений С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл,

ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Сзгалогеналкіл (у тому числі СНЕ»,

СНоБ, СЕз, СНоСЕз та СБ2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений --(Со-СгалкілУарил), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)В8ЗС (у тому числі -С(О)СНз, -С(0)СНегСНз-

Свциклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкілуарил), -(Со-Сгалкіл)у(гетероарил); --

ОоМнОе(-ФООвВа, -МНОВг, -ОНг», -513и325,. -МН(СНг)1ї-АМ(Н29)2, -МН!НМНАге, -М-МАг7, -МНОС(О)МНМНАг, -

МНО(5)МНМНАг, -С(О)МНМНАг", -МА2"5О»2Н2г8, -502МН2"Нг, -С(О)МА2"Нг?, -бО2Н29, -502829, о, інте х ;-РІФООН(ОВ2У), -Р(ІФХОВН)(ОН89), -Р (ОВ (МА2?В8ЗО) або -МА» Не; наприклад, у тому числі без обмеження наступними варіантами здійснення хлор, бром, фтор, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та н-пентил, 1,1- диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, З-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СНг)-циклопропіл, - (СНг)-циклобутил, -(СНг)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, птіїран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, -(СНг)- азиридин, -(СНг)-оксиран, -(СНе)-тіран, -(СНг)-азетидин, -(СНг)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНг)- піролідин, -(СНг)-тетрагідрофуран, -(СНг)-тіолан, -(СНг)-піразолідин, -(СНг)-піперидин, -(СНг)-оксан, - (СН?г)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН»з, -ОМНО(-О)ОСНсСН», -МНОН, МНОСнН», -ОСН», ОСзНЬ5, -

МНЗО»СНегСН», -502МНеНз, -502М4(СНз)г, -С(О)МН»е, -С(О)МНСН», -ФС(О)М(СНзі)», -«СО2СНз, -СО2СНесСН з, о о вон вісн, -бО2РИи, -СО2СНеРИ, -502СНз, -502СНеСНз, -502РПИ, -502СНеРИ, ; с

РІООН(ОН), -Р(ІО)Н(ОСН»), -Р(ІФОХОНХОН),. -Р(ІХОНХОСН»), -Р'ООСНЗХОСН»), -РІОХОНХМН), -

РІФОХОНУМНОН»), -Р(ОХОН)ІМ(СНЗз)»2, -МНО(О)СН»з, -МНО(О)СНеаСН», -МНОС(О)СН(СНЗ)»2, -МНС(О)ЮСН, -

МНеТесюФ)сСнгсСнасСнНегсСнНеснН з;

А25 являє собою водень, Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -- (Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)/«арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;

Вб незалежно вибраний з водню, Сі-Свалкілу, -(Со-Сгалкіл)«Сз-Сециклоалкілу), /-(Со-

Сгалкіл)(гетероциклу), -(Со-Сгалкіл)(арилу) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарилу), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;

В?" являє собою водень або необов'язково заміщений С.:-Свалкіл;

В2е та Ко можуть бути зв'язані разом з утворенням гетероциклічного кільця;

х дорівнює 1, 2 або 3.

У

М

« в

М Ж в

А

Кк 7 о з СНз

Ок Е формула Іа, в якій

У, ВЗ, В: та Кг визначені вище.

Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули ППБ:

У

М

« т

М Ж в2

А

Ко о ов н формула ІБ, в якій

У, ВЗ, В: та 222? визначені вище.

Відповідно до типового варіанта здійснення сполука являє собою рВ-ЮО ізомер на основі відповідного нуклеозиду (тобто в конфігурації, що зустрічається в природі). В альтернативній конфігурації сполука представлена у вигляді Д-І. ізомера. Сполука, як правило, щонайменше на 90 95 вільна від протилежного енантіомера та може бути щонайменше на 98 95, 99 95 або навіть на 100 95 вільна від протилежного енантіомера. Якщо не описане інше, сполука щонайменше на 90 95 вільна від протилежного енантіомера.

Відповідно до іншого варіанта здійснення сполука являє собою сполуку формули ІІ:

У

М

Ч«Х М

І СХ во | о М м в с. ; А тро да | о 7 со ок в? ов Е формула ІІ, в якій

В" являє собою водень, С-валкіл; Сз-7/циклоалкіл; гетероарил, гетероциклічний радикал або арил, який включає в себе без обмеження феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені

М(В7)», Сіациламіно, МНЗО»гсС:-валкілом, -502М(А7)2, СОВА" та -502С:-валкілом; (К7 незалежно являє собою водень або Сі-валкіл; В" являє собою -ОВ" або -М(В 2);

ВАЗ являє собою водень, Сі-валкіл, або На, або ВН» та КЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С; в якому п дорівнює 2-4;

СНнеН, -СНагаБ(ОуМе, «СНг)азМнНОе(-МНУМН», ( (1Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н-імідазол-4-іл)уметилу, - (СНг)еСОВ?У, арилу та арил(С.і-залкілу)-, арильні групи необов'язково можуть бути заміщені групою, вибраною з гідроксилу, Сі-валкілу, Сі-валкокси, галогену, нітро та ціано; (ії) На та ВУ» обидва являють собою С-валкіл; (іїї) На та В? обидва являють собою (СНг); таким чином, що утворюють спірокільце; (ім) Ва являє собою водень, та БР» і КЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, (м) ЕР? являє собою водень, та Не: і З обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, де с дорівнює 1-6, п дорівнює 2-4, г дорівнює 2-5, та де КЕ" незалежно являє собою водень або С-.- валкіл, та КУ являє собою -ОВ" або -М(В')2; (мі) ФДта являє собою водень, та БЕ? являє собою водень,

В"о являє собою водень, С:-валкіл, необов'язково заміщений алкокси, ди(нижчий алкіл)аміно або галогеном, Сі-галогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил;

У, ІЗ В: та Кг визначені вище.

У р ї ЯК доь | о М 4 в22 м. ре д'а | о 7

СсоЖж ок : СНУ ок Е формула ІМ, в якій змінні М, КЗ, В", НВ, За, ДУБ, ВД/о та К22 розкриті в даному описі.

У

Ї А во | о М м в

І

У Шик ра | о сов'є ов

ОВ є

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки, способи та композиції представлені для лікування хазяїна, інфікованого або підданого впливу вірусу гепатиту С.

У

М

С т

А

М М МН»

А ко о в'?

ОК формула МІ, в якій

В" являє собою галоген (зокрема, Е або СІ), ОКЗ (у тому числі ОН), Мз, МН» або СМ; та змінні У, КЗ, В" та "2 розкриті в даному описі.

У по

М Ж в2

А ко о "2 ок в" формула МІ, в якій змінні М, КЗ, Ве, В"2 та К" розкриті в даному описі.

Метаболізм В-О-2'-дезокси-2"-а-фтор-2'-8-С-заміщених-Ме-заміщених-2,6-діамінопуринових нуклеотидів

Метаболізм фосфорамідату В-О0-2'-дезокси-2'-д-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду передбачає продукування 5'-монофосфату та наступний анаболізм Ме-метил-2,6- діамінопуринівої основи з утворенням В-О-2'-дезокси-2'-д-фтор-2'-В-метил-гуанінового нуклеозиду у вигляді 5'монофосфату. Потім монофосфат далі анаболізується до активних сполук - 5'і-трифосфату.

Трифосфат В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-гуаніну характеризується ІСзо-0,15 мкМ у відношенні

М55В полімерази НСМ 165 генотипу. Метаболічний шлях для фосфорамідату В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор- 2'-В-метил-Мо-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду показано на наведеній нижче схемі 1.

Мн "МН

І М че М

Моя. юйоя й о А Й 0 | Ж п й т Ї о ОМ М МН» но-в-о о. М мен

ОРІ й8ИВ3 он --3

НО НО о о о М МН о о М МН --- п й | Ж --- но-Р-о0-Р-о г | Ж

НОР о, ММ МН т о, МТМ МН»,

Он он он нік НО о

М МН тво В о В о В о Є т

О.М М Мо он он он

НО

Схема 1

Метаболізм В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду передбачає як утворення трифосфату //В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду, так і утворення відповідного трифосфату гуанінового нуклеозиду. Ці метаболічні шляхи показані на наведених нижче схемах 2 та 3. з -

М МН

Е М - М х

Х : о / М т о М о п г т Хо : п 4 т о о М ан ром о М ме мно о ОРІ с і -- о ОР с І

НОЯ НО СЕ

"Мн о ва сова 0 /

И ПИ но-в-о о М мен но-в-о о М а он Х/ оно /

НО но о

М

МН ж б о 9 4 че Ж - - но-в-0-в-0-в-о о. М М мно он он он х )

НО

Схема 2 в Зм іні М "З М З

Хо е 9 че : 4 чт продо ь 2» й мм но-Р-о-х о М ме мно о ОРІ х / ж он х/

НО НО

Зм сей С он он х /

НО Е

Зм офобо я но-Б-о-в-0-в-о о. М М Мне оноОон оон

НО є

Схема З

Стабілізовані фосфатні пролікарські засоби

Стабілізовані фосфатні пролікарські засоби є фрагментами, які можуть доставляти моно-, ди- або трифосфат іп мімо. Наприклад, МсСиїдап розкривав фосфорамідати в патентах США МоМо 8933053, 8759318, 8658616, 8263575, 8119779, 7951787 та 7115590. Компанія Аїйо5 розкривала тіофосфорамідати в патентах США МоМо 8895723 та 8871737, включених до даного документа шляхом посилання. Компанія АїЇо5 також розкривала циклічні нуклеотиди в патенті США Мо 8772474, включеному до даного документа шляхом посилання. Компанія Ідепіх розкривала циклічні фосфорамідати та фосфорамідатні/5АТЕ похідні в М/О2013/177219, включеній до даного документа шляхом посилання. Компанія Ідепіх також розкривала заміщені карбонілоксиметилфосфорамідатні сполуки в М/О2013/039920, включеній до даного документа шляхом посилання. НозіеНег розкривав пролікарський засіб на основі фосфату ліпіду, див., наприклад, патент США Мо 7517858. НовіейНег також розкривав ліпідні кон'юганти фосфонатних пролікарських засобів, див., наприклад, патенти США

МоМо 8889658, 8846643, 8710030, 8309565, 8008308 та 7790703. В УМО2014/124430, що належить

Етогу Опімегейу, розкриваються нуклеотидні сфінгоїдні та ліпідні похідні. В М/02010/091386, що належить КЕ5 РПагта, розкриваються пролікарські засоби монофосфату пуринового нуклеозиду.

Компания Сосгувзіа! Рпагпта Іпс. також розкривала пролікарські засоби монофосфату пуринового нуклеозиду в патенті США Мо 9173893, включеному до даного документа шляхом посилання.

Технологія Нербігесі"М розкривається у статті "Оеєзідп, Зупіпеві5, апа СНагасієгіганоп ої а бегієв ої

Суюспготе Р(450) ЗА-Асіїмаїєй Ргодгидз (Нербігесі Ргодгидв) О5еїці тог Тагаєїіпуд Ріпозрн(оп)аїте-Вазєа

Огидв їо Пе І імег, " (У. Ат. Спет. бос. 126, 5154-5163 (2004). Додаткові фосфатні пролікарські засоби включають в себе без обмеження фосфати складних ефірів, 3",5'-циклічні фосфати, у тому числі

Сусіо5АГ, ЗАТЕ похідні (складні 5-ацил-2-тіоефіри) та ОТЕ (дитіодієтилові) пролікарські засоби. Для обзорів літератури, в якій розкриваються необмежувальні приклади, див. А. Кау апа К. Нозіейег, "Арріїсайоп ої Кіпазе руравз5 з5ігагедіеє5 о писіеовіде апіїмігаІ5, " Апіїміга! Кезеагсп (2011) 277-291; М. зЗойа, "Мисіеоїіде ргоагид5 Тог НСМ ІШегару, " Апіїміга! Спетізігу апа СпетоїШегару 2011; 22-23-49; та 5.

Реугойез еї аї., "ЗАТЕ Ргописієоїіде Арргоасне5: Ап Омегуієм/, " Міпі Кеміемуз іп Медісіпа! Спетівігу 2004, 4, 395. Відповідно до одного варіанта здійснення 5'-пролікарський засіб, описаний у будь-якому з цих поданих патентних документів або літературних джерел, може бути застосовано у К"-положенні представлених сполук.

Відповідно до одного альтернативного варіанта здійснення стабілізовані фосфатні пролікарські засоби включають в себе без обмеження такі пролікарські засоби, описані в патенті США Ме 9173893 та патенті США Мо 8609627, які включені шляхом посилання, у тому числі способи отримання.

Наприклад, 5'-пролікарські засоби формули І-М можуть бути представлені групою:

є в3р-- ' 2

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення 3",5'-пролікарські засоби формули І-М можуть бути представлені групою: о 84 а -Р. ез3 бу в якій якщо хіральність знаходиться біля фосфорного центру, вона може являти собою повністю або частково Кр або бр або їх сумішшю. 7 являє собою О або 5;

Н о-- М-3- о

М

- хх хх во яд . Зб АМ АМ . .

ВАЗ вибраний з ОК, Кк ; або та похідної жирного спирту (наприклад, без обмеження . - -х ліноле СМ)- . олеш-Онісу

В Ж в якій ВЗ. ДЗ та 2356 визначені нижче;

А та З, при введенні іп мімо, здатні забезпечувати нуклеозидний монофосфат або тіомонофосфат, який може бути або не бути частково або повністю стійким до 6-МНе дезамінування в біологічній системі. Характерні КУ! та КЗ2 незалежно вибрані з: (а) ОВ", в якій КЕ" вибраний з Н, її, Ма, К, фенілу та піридинілу; феніл та піридиніл заміщені одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (СНг)о-6СО2В37 та (СНг)о- вСОМ(А7)»;

ВЗ незалежно являє собою Н, Сі-гоалкіл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або С:-гоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою Сі-алкіл або Сізалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом або циклоалкілом;

Н о-5- М-3- 5

М М

(Б) або ; (с) складного ефіру О-амінокислоти або І -амінокислоти (,;

М во як рі в якій Р обмежений такими бічними ланцюгами, які зустрічаються в І -амінокислотах природного походження, та

ВЗ» являє собою Н, Сі-гоалкіл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або С:-гоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою Сі-алкіл або Сізалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом або циклоалкілом; (8) ВАЗ! та КЗ? можуть бути з'єднані разом з утворенням кільця

Оов38

З

МН о що-3 о7» в якому КЗЗ являє собою Н, Сі-гоалкіл, Сігоалкеніл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або С..- гоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою Сі-залкіл або С-залкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом або циклоалкілом; (є) В! та КЗ? можуть бути з'єднані разом з утворенням кільця, вибраного з

Каба п-й п М ло У З в'я. 0 ще Як В ше ре в'я г вх а Нор я ен ее х -й З ї кої о 7 - лох с «у й пн Б - -

Ї. Ж м в

Ен : в якому КЗ? являє собою О або МН, та

А вибраний з Н, Сі-гоалкілу, Сі-гоалкенілу, вуглецевого ланцюга, отриманого з жирної кислоти (такої як масляна кислота, лінолева кислота та т. п.), та Сігоалкілу, заміщеного нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкілу, циклогетероалкілу, арилу, такого як феніл, гетероарилу, такого як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою С;-залкіл або С.:-залкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-лоциклоалкілом або циклоалкілом.

Сполуки можуть бути отримані, наприклад, виготовленням 5-ОН аналогів, а потім їх перетворенням на монофосфатні аналоги.

Варіанти здійснення

Відповідно до конкретних варіантів здійснення: () у формулі Іа М являє собою МЕР», Ні являє собою метил, К2 являє собою водень, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (ї) у формулі Іа У являє собою МЕА:Р», Ві являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (її) у формулі Іа М являє собою МК.иР», Віявляє собою метил, Ко являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (м) у формулі Іа У являє собою МК:Р», Ні являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (у) У формулі Іа У являє собою МК», Ні являє собою метил, К2 являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (миї) у формулі Іа У являє собою МЕР», В: являє собою метил, К2 являє собою водень, КЗ являє собою водень, та В" являє собою дифосфат; (мії) у формулі Іа У являє собою МК», Ні являє собою метил, Кг являє собою водень, К? являє собою водень, та К" являє собою трифосфат; (мії) у формулі Іа М являє собою МК», Рі являє собою метил, Кгявляє собою метил, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;

(їх) у формулі Іа М являє собою МК.В»г, Ні являє собою метил, Ко? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб;

(2) у формулі Іа М являє собою МК.:А»2, Ві являє собою метил, Кгявляє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат;

(хі) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, Б2 являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою тіофосфорамідат;

(хі) у формулі Іа У являє собою МЕР», Ні являє собою метил, Б2 являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою монофосфат;

(хії) у формулі Іа У являє собою МЕК:Н», В: являє собою метил, Б2 являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою дифосфат;

(хім) у формулі Іа М являє собою МК», Ві являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат;

(ху) у формулі Іа У являє собою МЕ», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;

(хуї) у формулі Іа М являє собою МК:Р», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб;

(хмії) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та НВ" являє собою фосфорамідат;

(хмії) у формулі Іа М являє собою МЕР», В: являє собою метил, К2 являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою тіофосфорамідат;

(хіх) у формулі Іа У являє собою МК», В: являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат;

(хх) у формулі Іа У являє собою МЕ», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою метил, та К'являє собою дифосфат;

(ххі) у формулі Іа М являє собою МК:Р», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат;

(ххії) у формулі Іа М являє собою МЕР», Ві являє собою метил, Кг являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;

(ххії) у формулі Іа У являє собою МЕР», Ві являє собою метил, Кг являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та В" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб;

(ххім) у формулі Іа У являє собою МК», В: являє собою метил, Р2 являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та В" являє собою фосфорамідат;

(хху) у формулі Іа У являє собою МК», Ні являє собою метил, Р2 являє собою пропіл, КК? являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат;

(ххуї) у формулі Іа М являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат;

(ххмії) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою дифосфат;

(ххмії) у формулі Іа М являє собою МК1ТК2, У являє собою МК», Ні являє собою метил, Ко являє собою пропіл, Е? являє собою водень, та Б" являє собою трифосфат;

(ххіх) у формулі Іа У являє собою МК», Ні являє собою метил, К2 являє собою етил, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;

(ххх) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, К2 являє собою етил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб;

(хххі) у формулі Іа У являє собою МАР», Ні являє собою метил, Ко являє собою етил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат;

(хххії) у формулі Іа У являє собою МК», Рі являє собою метил, Кг являє собою етил, КЗявляє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат:

(хххіїї) у формулі Іа У являє собою МЕК.Р», Ві являє собою метил, Ко являє собою етил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат;

(хххім) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою етил, К? являє собою водень, та В" являє собою дифосфат;

(ххху) у формулі Іа У являє собою МК», Ні являє собою метил, К2 являє собою етил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою трифосфат;

(хххуї) у формулі ІБ У являє собою МКМ», Ві являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;

(хххмії) у формулі ІБ У являє собою МК», Ві являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб;

(хххміїї) у формулі ІБ У являє собою МК.Н», В: являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою фосфорамідат;

(хххіх) у формулі ІБ У являє собою МК», Ні являє собою метил, Кг являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою тіофосфорамідат;

(х) у формулі ІБ М являє собою МК.В»г, Ні являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (хі) у формулі ІБ У являє собою МЕК.Р», Ві являє собою метил, Ко являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою дифосфат; (хії) у формулі Ір У являє собою МЕК:Н», В: являє собою метил, Б2 являє собою метил, КЗ являє собою водень, та В" являє собою трифосфат; (хіїї) у формулі ІБ У являє собою МК», Ві являє собою метил, Ко являє собою водень, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (хім) у формулі ІБ У являє собою МЕК.Н», В: являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та В" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (ХМ) У формулі ІБ У являє собою МЕР», Ві являє собою метил, Ко являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (хмі) у формулі ІБ У являє собою МКМ», Ві являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (хімії) у формулі ІБ У являє собою МК», В: являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (хімії) у формулі ІБ У являє собою МЕН», Ні являє собою метил, Ко являє собою водень, КЗ являє собою водень, та В" являє собою дифосфат; (хіх) у формулі ІБ У являє собою МЕК.Н», В: являє собою метил, Кг являє собою водень, КЗ являє собою водень, та В" являє собою трифосфат; () у формулі ІБ М являє собою МК.:Р»2, Ні являє собою метил, Б2 являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (І) у формулі ІБ М являє собою МК», Ні являє собою метил, Ко? являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (Ії) у формулі ІБ М являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (Іїї) у формулі ІБ У являє собою МЕК.:А», Ні являє собою метил, Ко являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою тіофосфорамідат; (їм) у формулі Ір У являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою монофосфат; (м) у формулі ІБ У являє собою МЕР», Ні являє собою метил, Б2 являє собою циклопропіл, КЗ являє собою метил, та К" являє собою дифосфат; (мі) у формулі Іа У являє собою МК», Ві являє собою метил, Кг являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат.

Відповідно до будь-яких з вищезазначених альтернативних варіантів здійснення сполука містить

В замісник. Відповідно до деяких конкретних варіантів здійснення Кг являє собою КЕ, амід або карбамат. Відповідно до інших конкретних аспектів вищезазначених варіантів здійснення Кг являє собою хлор, бром, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, З-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СН?г)- циклопропіл, -(СНг)-циклобутил, -(СНг)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, - (СНег)-азиридин, -(СНге)-оксиран, -(СНег)-тіїран, -(СНг)-азетидин, -(СНе)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНг)- піролідин, -(СНг)- тетрагідрофуран, -(СНг)-тіолан, -(СНг)-піразолідин, -(СНг)-піперидин, -(СНг)-оксан, - (СН?г)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН»з, -ОМНО(-О)ОСНсСН», -МНОН, МНОСнН», -ОСН», ОСзНЬ5, -

М-МН, -М-МОСНз, -М-МСНеаСНз, -МНО(О)МНМН», -МНО(5)МНМН», -С(О)МНМН», -МНЗО»СН», (-

МНЗО»СНегСН», -502МНеНз, -502М4(СНз)г, -С(О)МН»е, -С(О)МНСН», -ФС(О)М(СНзі)», -«СО2СНз, -СО2СНесСН з, о, о не вс -бО2РИ, СО25СНеРИ, -502СНз, -502СНеСНз, -502РП, -502СНеРИ, ; 7

МНеТесюФ)сСнгсСнасСнНегсСнНеснН з;

Відповідно до альтернативних варіантів здійснення сполук (Її) - (мі) Ї-нуклеозид застосовували у формулі І-МІЇ.

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна К'2 являє собою СН.

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна К'2 являє собою СНЕ».

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна Кг являє собою СЕз.

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули Іа. Необмежувальні приклади сполук формули Іа включають в себе:

Нзо. МН Нзо. МН

М їх М їх

С вв но-Р-О о ММ МН» но-в-0-Р-о о ММ МН»

НО | НО нм-ЄНз

М. из

Но. ОН о о тес - " -

М о А у Мо смн нон оон у, Мн, 99 нік он он он М /аснз 8

НО в нМ-УНз нм" УНз

М сх М

В тес т В то ре Моск, ор У Мосмн, о Н о Е гаСНз то о Нн о і ГАСНз і но Е і но Е нм" з нм-ЄНз

М М У

ОС : 9 о. ср спр о в) но Х 2 о но х 2 он і но Е і но Е нм-ЄНз нм-ЄНз

М їх М с во чу Й , М МН. лорі о , М МН» о Н о - 2 СНз о н о А і СНз і НО я 7 НО в нМ-УНз нм" УНз

М сх М

В тс т В то

Р-о : Р-о що У МО смн, гор У М Смн, о но -2сСНз о "о у іаснз " но Е і но Е нм" из нм-УНз

М "З М ч-

М оо ев лоно Ку пом, р с Сов, о Но 4 лаСНз оно Х гаСНз і НО т і НО нм-УНз нм-ЄНз

М. и М. и лох у М МН» ин о М МН» оно і-2СНз о Но с й СН» і НО і НО нМ-УНз нм"Уз

М М слони у Москмн, ин У Мо сюн, о н о - лаСНз о н о К ГаСНз і НО і НО нм" з нм-УНз

М М. и о гра -0 с

Во, Мн о. А, ив-о-к ло МИ» - ло М": х 7 МН» ту ме У МН» о Н о 3 ГаСНз о Но Х лаСН»з і НО і НО нМ-УНз нм-УНз

М У М че ре Моск, мова У Мосмн, о но -2сНз о но у іасн» і НО 7 і НО нм-УНз нм"Уз

М. и М зр у Мо смн, ор У М скн,

Ге Н о ї гаСНз то о Н о ї ГаСНз нм" з нм-УНз

М М Сх в ге сви шви М нь ек М "мн то о Нн о е гаСНз о Н о Е гаСНз нм-СНз нм-УНз

М У М че о то - 9 тес

З у М МН» ор о М мно о Н о - 2 СсСНз Ж о н о 3 і СН що що нМм-УНз нм" уз

М їх М он Мне ру нн

АХ о но 3-2ОНз ХК о "о -2ОНз нм" з нм-УНз

М М на; иа; до М - т В М - о яо-5,0 Мосмн. о р-0-к,0 Мом,

М": мі о по у іасн» о но У ігснз но Е но Е со | СО . нм-УНз

М. из о тео о Р-0О-- (Ф) х М'СКНн

МУ і 2

Я оно х-аСНз що

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено тіофосфорамідат формули Іа.

Необмежувальні приклади тіофосфорамідатів формули Іа включають в себе без обмеження:

нм-ЄНз нм-УНз

М М

-8 ся 8 ес

І й М - В. - ор о У Мо смн, о. у М мн,

В: Но х-2СНз тр Но У іасн» і НО і нє нм" уз нм" уз

М. из М. из

М в то й то ор КУ Мосмн. о мкг щу Мосмн, то о Н о і гаСНз то о Н о й гаСНз " НЯ я " НЯ я нм-УНз нм-УНз

М. из М. из

М

8 то з тр хо ОрР-о р- з Кущ я з Оу о но х-і24СНз о но х /асНУ " НО в і НО нм-УНз нм-УНз

М. и М 8 то ї то то0,в-о0 р- зи Ку я лу Ссущу о н о с гаСНз Ге! Н о А гаСНз і НО " НО нм"УАз нм" уз

М - М че ин У Мосмн, сло нг о Мосмн, о по У -іаснз б но х Ї СНУ і НО і НО нм-УНз нм-СНз

Мих М. их

М М я: тео 5 тої лох мок ,0 Мо скн, лох мот ,0 Мо смн, мі мі оно у --іаСНз о но У іаСНз і НО і НО т нм-УНз нм-УНз

М М

-8 ся 8 ся

І 5. М - й М - иа ОКУ Мосмн, но о У Мо смн, о но у-іаСНз о но У сн» і НО я 7 НО я нм" уз нм" Уз

М М

8 ес з ся то0в-о0 мя р-о мм гори У МО смн, ло ци КУ Мо смн, о "по У лаСНз б но М /аснз 7 НО 7 НО нм-УНз нм-ЄНз

М М од нев т В. М - 5. М - о но х-і2СНз о но М /аСНУ і НО т і нє нм-УНз нм-УНз

М М

-8 "о А 5 те А

І у. М - 5. М - зе о У Мо сн, во о КУ Мо смн, о но -2СНз о но у аснз нм"УАз нм" уз

М М

8 ся з ся

Е по М д по М жд ор о У Мосмн, о. мих о щу Мосмн, тр в но | ГаСНз то о но З лаСНз нм-УНз нм-ЄНз

М М

- 8 тес 5 ся т С М - 5. М - зт о о М МН» виш о о М мно оно с СНз о но и СНз що що нм-УНз нм-УНз

М "З М че - 8 то З то ор КУ Мо смн, о У Моск,

Ж о н о А гаСН»з АХ о Нн о 3 гаСНз нм" уз нм" Уз

М Х М че ав; ов ор о Мо скн, ие Мосмн,

ХК ї но А Їсть АХ Т но У /ксна нм-УНз нм-УНз

М -Х М У вто вра о. А оВ-о-ж о, Мн о Р-о-жо, Мн ау шви Мн ку Мн о но х-і2СНз о но У /асНз

НО нє

СО с

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено стабілізований фосфатний пролікарський засіб формули Іа. Необмежувальні приклади стабілізованих фосфатних пролікарських засобів формули Іа представлені нижче: нм-ЄНз нм-УНз

М чХ М ч- т о ся т ? ої ери Ку Мо смн, ор у Мосмн, т КОМ Йо т КОМ бо б в | б є о -Сн -СН

Нм з нормою оніно Нм" з

М М оо "с | о хо "р

Р-О о М мА "р-о о М мА б МНо ' Мне х їй СН он х їй СН

НО | НО нм-УНз

М ета -СН 2 м нм о Оу М о смн,. - о о ро о М 2-2 оНа

Оо-рР-о о М мА о Е си ' Мне о сн о -ї- 2553 З я НО , та гл-(СНомасну. НМ-СН»з

Нзс(НоС) 4.0 ол Тт(СНомаСН» о.5 їм АХ ро У Мосмн, що у--іаСНз

НО

Відповідно до іншого варіанта здійснення представлено сполуку формули Іа. Необмежувальні приклади сполук формули Іа включають в себе:

Нас. 7 УНз Ніс. ОН

М с М їх о то о о то но-р-о- я ом он, но-р-о-ро У Мн,

НО в | НО

Нзс---СН3з

Не. «СНз М М

Щі тв м | АХ

Мо о 0А.0рР-о--ро М о о о 2 т тр ом Ме У сн МН» но-р-0-Р-О-Р-о- о, ММ рн, о о б он он он | / сна 8

НО ж

Нзе. -СНз Нзе. "СН

М ч М че 9 тес - 9 тс срок вн, еру то о Н о й гаСНз то о Н о і гаСНз і но Е і но Е

Нзо. "СН Не. -СНЗ

М М ге Фо у. М - т 5. М - у стр фур я 7 НО " НО нс

Нас. -СН»з СН

М "Х М че

В тес В тес зр Мосмн, ло У Мо сн, о н о - - СНз о Н о 3 і СНз 7 НО 7 НО в

Нзс--ю-СНУ Нзе. "СН

М М о ся о ся п М - т по М я о но -2СНз о "о у асн» " НО 7 НО я

Нзе. "СНз Не. -СНУ

М. и М. из в вищо ло - М Оу М МН» пек у М Мне о "о і-і2СНз о но У іаСНз і НО і НО нс

З "М-СНз Нзс-у-СНуз

М М й

В тес В тс ву Мо смно и У МО смн. о но і-2СНз о но У іасНз " НО і НО я

Нзс нс

З М-СНз З Ум" УНз

М М С

В тс т В те клоуни У Мо сн, вив У Мо смн, о но х лаСНз о но М /аСНз 7 НО 7 НО я

Нзо. "СН Нзо. -СНа

М. М о то - 29 то

Рожок о. А 00В-о-ж о, ММА - о МУ: Мне Зм в: хе Мне

Н Ма о о ) гАСНз о Н о ) гаСНз 7 НО і НО

Нас. М-СНЗ НзС--м-СНУ

М. и М. и и М о пе о Во ві 1оор-о «А -- м У МО смно зретд У МО смн. о н о - 2 СНз Ге! Н о А . СНз " НО 7 і НО

Н Н з. -СНа зо. "СН

М М о гос о ся п М т Е по М п о. о у Мо смн. ор о у МОм. т о но У ласСНз то о Но х /асСНз що що

Нзо. "СН Нзе. КМ-СНУ

М М

С шив; 5. М - т В. М - о ми о о М МН» ше У о о м МН» тр ЦЕ мі о о -2СНз о но у сн»

Нзо. -СНЗ Нзо. -СНЗ

М М

9 то - 9 тс зр Мо смн, ор КУ Мо сн, о но х-іаСНз Хо М /асНз що що

Не. -СНз Нзе. "СН

М - М ч-

В тес т В тес о и У Мо смн, ор У Моск,

Же но х 23 5 но х 2 он

Но

З "м" ЄНз Нзе. КМ-СНУ

М ч- М че о «Р-о--,0 Мн, о м о-,0 МОсмн.

М": мі о "по У -іаснз о но У ікснз но Е но Е со | со н

Нзе. КМ-СНУ

М. и о тео ге) в-0о-0 х М

МУ і МН» о но у-аСНз що

Н Но зо. М-СНз З М-ЄНз

М - М че т 5 ся ? ся о А во Куо Моск, о Ко, Москмн, то зм то м" 8 о н о 3 і СНз о н о А і СНз і НО т і НО

Нзе. "СН Нзе. "СН

М - М - св Фр 0 ор У Москмн, о миго У Мосмн, то о н о ї гаСНз то о н о й гаСНз і НО і НО

Нзе. -СНа Не. -СНу

М М сх - З ес З ся

ОА 0ООР-О ом о р-О о ММ в; г МН» Ух Мне» мі мі оно Х гаСН»з оно ) гаСНз і НО і НО

Нзо. М-СНУ Нзс---СНз

М. и М. из 8 о. з тр ин У МО смн, ке Мо смн, о но -2СНз о Но у іаснз і НО і НО

Нзе. "СН Не. "СН

М сх М сх т В ся ь тр вив У Мо скн, слони о Мо смн, о "о у ласн»з б но (ви СНУ і НО і НО

Нзе. -СНз Но. -СНЗ

М М св гр ї бр А т В. М - В М - и р-о о М мно лох мр-о о М смн, мі мі оно у-і2СНз о но У лесНз і НО в і НО

Нзс-у-СНуз Нзе- у -СНз

М М

8 ся 8 ся

Е ЩІ и : - ММ - ММ /о рок, Мосмн, /о ро, Мосмно

М М г о Н о . лаСНз о Н о З гаСНз і но " НО

Нзе. "СН Нзе. "СНз

М М

8 ся 8 ся

Я в-о о ММ р-о ом лом КУ Мне /о0 М: х У МН» о Но С СН о) Но є СН» і НО і НО

Нзо. -СНа Нзе. КМ-СНУ

М М

САМ дев. т 5. М - 5. М - са ця о о ММ. ло ця о о Мосмн,. мі мі о но х-і24СН» о но М /аСН» і НО і НО

Нзс--м-СНУ Нзс--у-СНУ

М. и М 8 тр ї с т о І уро О.М М'Сскн о ув-о о М ОСМН третю ху 2 тр мМ 2 о но -2СНз о но у аасн»

Нзе. "СН Нзе. "СН

М. из М. и св Фр 0 ор м Мосмн. оо Мосмн,. то о но | ГаСН»з ту о но З гАСНз

Нзе. -СНЗ Не. СН

М М

-8 ся 5 р о А .Р-о-- 0. М м с) р-о ом мех в; ХУ МНо Хе МН». м'ї мі оно і-і2СНз о но У іесНз що що н Н зо. М-СНа зо. М-СНа свв ой т " - ЦІ - о. А Ро ИМ о Н, о ро Мн,

М М" 8 о но й лаСНз о но ї гаСНз нНзо

З "м"УНз Но. «СН

М М

8 с 8 се

Я р-о ОМ м р-о о мех

Нзо

З "М-ЄНуз Нзо. -СНЗ

М. их М. из т З ся І ес ог «Р-о од ие ох «Р-о ой тмн

Мі х 7 2 мі х 7 2 о но у-іаСНз о но У -аСНз

НО НО са а со

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено стабілізований фосфатний пролікарський засіб формули Іа. Необмежувальні приклади стабілізованих фосфатних пролікарських засобів формули Іа представлені нижче:

Но. -СНз Нзе. -СНа ом Мосмн, ран М мн. тру Н й іеснз тру Н о Х сь бок | бо є

НзС. сн її. а сн м Нас(НоСма. 20. 07 7(СНомаСну МОЗ

М ЗМ п М М

Р-О-- 0. ММ оо ум о МН» ! МН» х їй СН он х їй СН

НО | НО шк) о М-СН»

М. из

Нзс, с та -СНз АХ м М зу МОсмн. че о о є т о М 2-2 оНз

О-Р-0-- «0 " М Ов ли ' МН» о я : гаСН»з З я НО в а

Нзе

А олень

У. М і 9 «І о А ЩІ АХ р О7М-в-о о ММ не Н х 7 МН»

З х -СнН о о 3 Ь СНз

Нас(Нос)іа. 70. 07 7 (СНомасНз МОЗ ( нє о по о

Ор в А о-

Р-О о М ' К 7 Мо о он М /аснз т нє , та

Нзе о -СНУ

Е М ої 9 є т

М-Р-о мм т г І Ку М мн, о о СНЗ о 0 но Е но

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули ЇЇ. Необмежувальні приклади сполук формули ІЇ включають в себе:

НС,

Нас, Ніс, м-н м-н м-н М м м «т че че «| А «| А во ОМ мен

Во- о ММ Н водо ТМ Х й х / І Х / І х-2СНз

У СН СНз У СНз СоНь во ТЕ

БО , БО , ,

не нс

Я нс Що

І м-н З -Н мин

М ь м 7 во то « т / во с х 2 он Ж СН Ї ж в в ков нс

З м-н Но, м С фі а во ММ о Мн е) о М м

МН

Ху ху зді 5 У-о 7 в Х ВО т (2 і и

Нас, о кон ніс, м-н

М. и во ж

Х А во т Ду: нс, Н Ніс, ;

М- м-н во д-Н 7 Ті т в М АХ до М 7 є пт св, М Йон, ХУусв Ї в ВО 1 4 й

От | ВО ще з М ї нас, що м-н НС, моз І « г коса о ММА «І

МН пок ло. ня во о сна дон во о

Нас, нс м-н я -СНз зо, м С м Мм-УНз г Ї ; М М че во о А , «| г т

КУ М НМ. о. пок М кн о-ви мА

М /аснз ОО бБни сну с МО М 3 - - с 7

ВО о і ВО 7з во ж 5 во -СН нас нас моз З -СНУ З Д-СНз те " " че чЗ й пої г чн кОо- 0 ММ кОо-- о ММ

М сн ЖК у Мн Кк у МН во т 7 СН» Ж її: СНз А , БО , ВО , нс нс

З "Мм-СНз З "М-СНз

М М

"е А "ре А 4 - 4 - ко у, МОсмн ко о, Мосмн - 2 СсСНз 3 і СНз -яяя в в хх

Нзе нзс "М-СНз З "М-СНз

М М ес тео 4 шо

Оо- от Кн ВОо-- о М мен й СН -- СКУ, сх

ВО зб 1

Х й в М нс Ніс нас, я М-СН "м-СН» м-СНа в Ї В; р « Ї Я 7 М ЖД 4 М Ж 4 - о

Во-- о їм Ан Щи СУ, Ши (и ї

Х 7 сна і-аСНз

У тя й с лаСНз Си Зо Е о Е

ВО М /л х з з М з нс

З "М-СНз нзс нас ер "М-СНз "М-ЄНз / в'о о їм щі Мом Моз

К 7 МН 4 с | Ж і с | Ж -СНз ах у МОСмн во о МО Смн

Н. в о сна. в о Сснь. нс нс

З Ум-СНз З "М-ЄНз

М М гі то 4 - А - ко ТМ вм оо М'НМ. 0.

Кен Коісні 0000 Овни во о. вт о не нас, ПА нас, ПА ЗК і і ер їз с т с т во ом мен о-- о х МН во-- о , МОСсМН х /

І І і й СНз « Ой СН СНз « 7 СНз Сон во Е

ВО є , ВО є , , нс

Нео, м Ніс, 4 ч-

М М Ї ре -

Фо л «1 по меня во о МА во-я о МА о МОсмн

Ж у МН х у МН Х / сна і-іаСНз ЖК і-2аСНз К ві во , во , , ніс но зо, - -

М М М то вів

ЗО 1 Х ВО

ВО 4 є нс нУс

З чм- З ч-

М Х М че г т г т во лом воло ТМ юн во С М М в о 7 іч нас нс нс 5-2 ч- зо у-5 «є п є т Ж «І 4 - о-- о. М мен ко-- о , МН по- о. М мен х Л СНЗ - СНз й А 7 СНУ в БО в | в хх М з М з н з нс Н Л

З ч- ЗО

М. М т тео

ВО є о сну в СЕ о нс Нзс

З ч- З "М-Н

М М є т є т о

НМ. 00. М" ТоснУ «сво овни «свй в о в нс нс

З "м-н З "м-н

М чХ М З «є Є І г о 4 АХ А АХ во о ОМ 7 ось у М м осн; х й СН М існу Я во А во А нс Нзо

З "М-Н З "м-н

М М

Ф т о Ф т о 4 - А 2

М іаснІ Я А 7 сну (М во в нс нс

З "М-СНз З "М-СНз

М їх М че є Є І ее о 4 мм 4 Ж х Л СН М існу Я во А во А нс нс

З "М-СНз З "М-СНз

М - М З є Є І се о 4 мм 4 Ж ко у М ми тосзн ко у, М м осінь хі -аСНз ха СН» Н во А во А нУс Но

З "М-СНз З ч-

М. М. з є т І г и о 4 М АХ У 4 М АЖ

М /асНз М /аснІ (М в в нс нс

З чм- З чм-

М -Х М з «є Є І с о 4 мм 4 АХ

Кк Ку М м оснь ко ОМ ми осн,

М /аснІ Я А їй сне (Я вт в нс Нзо

З чм- З ч-

М че М че г т о є п о д- А. - во о М ость ко о М кутоттья ви СНз (7 СНз во та ВО ж

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули І. Необмежувальні приклади сполук формули І включають в себе:

Ніс. А Кри

М М с | « - - о- ом мб кн» о- о М мб кн»

Ху ХУ во ВО о)

Нзо ну «мА

М й во

МА Ж мА о Р-о--,0 м 4 М 7 о 7 Му Мне по- о М смн» Во в з Хе

СН і НО в

Нзо Нзе кА «2

М М сво се тро ор Ме, Мо смн, орні у, Мосмн, то о Н о - - СНз о о н о - - СНз і но Е і но Е шт ем

М М

- 9 ( т - 9 с т

Во Ге) Н о с и СНз то о Н о с 7 СНз і но Е і но Е ва зщИт

М М о "с ї -.9 т А о Но х лаСНз о Но х лаСНз і НО і НО

Ж о

М г ее, дит

С омоий в т но й о г Ї ря у М о Смн, т во ме

М'Е о о Мо смн т у о х-аСНз то ак у і 8 но Е о З ні ж о | о

Не

З о, нео, М дити

М "Х М з т о ся т о ся

О.А 0,0 Мосмн, о. А. и ро МН о в і СК то в 5 МУ й

С НО о НО

Зм МН «| Є -д во- о М а во- о М мб мн,

Н в во си

М

М С

"о о- о МТМ Мн,

Сус - « -

ЗО

Нас. х

МН Аз КН во в Ї «|| « «юн о хом СНз у он осьни

ВО Е ВО

Но МН мн

М зво ев

АЖ і кА

О.А Й 65 о Мсю

В'ю ММ м м ху

Оу ен Н я о х 2 Й / дщ- НО Б

ВО З

МН кн

М -Х М ч- - 9 ся - 9 те Х

ТТ о но 2-СНз Й т о Но 2-2ОНз 7 і но Е і но Е зд -к7

М сх М Сх -о9 ся - 9 М с Х

Во ФоНо 0/л існо М о бно 0 ство" і но Е і но Е , та

М

М сх о ре ие т о Но х /асн» Н і НО

ЕЕ о о А П

М-Р-е- р на: о З о о

Відповідно до одного варіанта здійснення Р" являє собою а

Но Н Но ДН Но Н

М М М

«7 с «7. 4 М Ж А М Х 4 М А

Ко о М сс КО о М' Ве Кк ОКУ МСЕ й СНз (ви СНз ї- СНз

ВО , ВО , ВО , зо Мн зо мн зо мн

М М М с «с «її о М АХ о М АХ о М Ж

КУ М ма КУ М МОН» Ку М МОСНоСН» 3 і СНз 3 і СНз Н 3 і СНз Н во В А ВО А

Нзе Нзо "МН "МН

М М є т є и х / / / хх: щі Н -КВ3т7 СНз Н

БО , Он ,

Нзе

Но Н "МН

М. их ее 7 М

М о « т « мм вОо- о. М мА Ш ЖД ко-- о Мосс х 7 о М о --Н х 2 оз Н хх т

ВО СЕ , ВО , зон зон зо Мн

М сх М М с т с т "Є т

ММ ММ Му

Нн Н Н - ' - - ' -- ч . ве в в в ніс Нзо

З Н "МН

М що ой

М 2 М 7 ко-- о М'СМоснУ Во-- о М МОСНоСН» сл н ! - Н Н ) і р-н Н ) і рн

ВО А во А

Нзо, Нзе,

МН МН

М М т о - - о о Мем мо во в мот ет н Мт н во т в нс

З Н зо, "ОН

М Сх і-ї «ТА «о во о М «о-ви о во о М а в А во А зо, 7 СН» зо, "СН зо, "ОН є с є с ' то во о ММ он во о МТМ о о М ма в вт в зо, "ОН зо, 7 СН» ес те А в'о мм в'о ом мя о М'СМоснУ МОСНоСН» (й ласнз НН їв сна НН в в зо, "СН зо, 7 ОН»

М М ех тес то во о М М Мо ру М Молот !

ВО ВО зо, 7 ОН» М"

М

А - 4 СІ тома оо оре

А і СНз Н / - НН в в

Нас," Нас, 7 СН зо, "ОН

М. М М ей тс тс во о Вг во о Е в о М д-- д-- д- во А во А во А нзс зо, 7 ОН» З "м7УНз т т А

М Ж ММ о-- о МО СМоснУ во о МОСНоСН» -щ- нн дщ-ЗК2 н

ВО А во А зо, 7 ОН зо, "ОН

М с т с - во-я о и Мою по- о и аа ач нн тора шЩщН-Н НН во ВО

Нас, из нас.

М

М "З о

М са ко ме « ко о М о-н о о о М ма

М з и Н Мо во я А во А нс. нс. нс.

М М М

М М М г | М г | М г | М 4 М Ж 4 М АЖ 10о- , А ко- В, М' СВ кОо- ом МСЕ ко о МОм

Ж аСНз Ж аСНз Ж аСНз

ВО , ВО Е , ВО , не. не.

М М

М М те А те А

А М - 4 М 7 ко У М Смоснь ко У М Смоснсн» / гАСНз Н / гАСНз Н

ВО , Ов ,

не. не.

М М ре ра ор мо о-4,0 х Ме доти 3-2ОНз Н -аСНз Н

ВО , ВО , не.

Нео, м ше

М сх що ко

М о с «

МК в'ю о М мм о во о Мосс

Кв ден 3 Н У 5

ВО СЕ , БО ,

НзС м Но А НС п "М "М "М ер М їх М хх «ТІ с п с п в о Вг в о Е во о М ш-" ш- ш- в во во

З "М "М

М що що во о М Смосна во о МОСНоСН» т . -60- - « -8- в вт не не

М с М

М М со тес о о М Мол о о М М Молот -Н і Кун - 2 -8- З і Щ--- Н во во та не.

М р

М о « ва ут

Н

М / д- н во

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та КК" являє собою тт б А -5- зр 5 ваш

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та КК" являє собою о о : зр б

З

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та КК" являє собою ; т в о А т ЗГтмн о .

Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули ЇЇ.

Необмежувальні приклади сполук формули ІЇ включають в себе:

В в2 ВІ в2

М" М"

М М ей еА

А М - 4 М 2 ко- о» М ДІ ко о МС

У аСНз и СНз во в є А

Вт вв? вв

М" М" М"

М М М се ге ре во А во А во А

Кв ' 7 Кк 2 с х зм я ди г см АХ | М М і: ОК и | М

Ко муха ке: Її ї за ВЕ спіл - Фї І у вл Р ВЕН во о М Мом во о М М що Е й є 2 « гаСН»з , ВО , ВО т ,

ВУ не в! в2 ми

М "м м і

ТЕО БТ г ; К | 4 . ши - ра й М х аку Що З Севлюни ко ом М? осн Кк у М а фабнз А Лснь ХМ /аСНз

З У « 7 - -

ОО КЕ , во Е , о Е 4 й В в ах ве

В в: М М

М М

А 2 4 2 о о М м и ко о М Є во ОМ М Со-Свалкенил

Мо ( СНз й СН вв Вів?

М М тро тр о о М м во о М м и-

ВО ва є 4

АХ ов? п в

М М т М т М 4 М М о М | - по Ку М Со-Сдалкинил чу 7 , М Ж - й СНуз 3 ій СНз Н

ОС , ВО 4 в М й в В 2

ІМ М

А "Ф М А - М нш Єр у МТ (Со-Сзалкил)(Сз-Свциклоалкил) в КУ акт

З 2 СНз А і СНз п , во в ; 2 вх , в2

М М

Д М А М по Ку М н У М (Со-Соалкил)(Сз-Свгетероцикл) - 2 СНз 3 й СНз во в в щі є в! 2 ше з

М. в Ко ну бля с пос, и тод п е-Дічасків С ункловткя | Сан Соалюна і арклі

Її 7 хи х хека

КЕ ОВО ,

кі в ко ж

М й

М М. р у Не - те ст г. щу ре, «Ко іт, . ; во У, М ве оку Щи и завіз у-іаСНз У сна в В І в' 2 жи в Ен 3 «о ЯК я М т 4 7 ва ре ен М в у Ме (бу Сзалкилі гстероарил) во ку хе г злюїв

Щ-А СНз х засне К що в вв шо вв? Вів?

М М

М М то то х-іаСНз | - х-аСНз ДМ

ВО А ВО А тв В в

М" М

А - А - й у " оц оди по и " ом- У. ость хі аСНЗз Н ХМ лаСнНз Н во А во А

В в2 В в2

М М

М М ох т

А - А 2 в о Мосмновм КОХ о. й М тмнон

ХУ /асН» ХМ /асНа в В є

В в2 ву в

М М

М М м по 4 - А 2 кох о. й МО тМнНОсн»з ох о. й М" МнНОсноРА с 2 СНз - і СНз

БО , ТО , в в2 в в2 В в2

М" М" М"

М М М в в с 4 - 4 2 А р

В у Мото 0 Кох о. й МоСосну (В у МО тОсСоНь х /асНз М /асНз М /асНз в в в в в2 в в2 в 2

М" М" М" м М М що що що

А - 4 - А - в у М тОсноРА оу М'ввж ОКО ТМ вона

М /асна М /аснз А / сна в в в в. 2 в! 2

ЗМ7 м7

М М що в 4 2 А 2 ох о. й М всонь ох о. й М всноРи і-і2СНз М ласНз в в в. в в! р2

ЗМм7 М

М М со що 4 - А - кох х й МО т Ммн(СНом МВ), кох 7» й МОм, МН; х-іаСНз М /асНз

ВО А во А

В вр2 в 2

М М

Су с

А - А 2 в у Мотя оту 7» й Мт мнмнАге і-іаСНз У /асНз во А ВО А в вр2 в 2

М" М"

М М с с 4 - А - кох 2. й МО МнМмно ко 2. й МОУ МНМНен» і-і24СНз У /аснз во во в! е2 в! р2 в! 2

ЗМ" МТ ЗМ7

М М М що що в

А - А - А 2 кодом м-мда оо ТМм-мно КО ОТ МАМО

А / сна А / СН А / СН во ВО во 1 1

А удиВ див м М со о 4 - А - кох х й М т"мне(очнмнвг? о х й М тмне(ожнмн, х-іаСНз М /асНз во А во А ях дин? А дин? м м ві мо 4 - 4 - о 2. й М т мне(вмнмна? в у Мт Мне(вчнмн» і-а2СНз У /аснз в в

Ах дин? я див?

М м с ТС 4 - 4 - ох 2. й М "е(оумнмнвг? о 2. й М Зе(омнмнь і-іаСНз У /аснз в в

Ах див? ях диВ?

М м що що 4 - А - кох х й М т мвг78о,нВ Кк у М ТМНВО,СН» х-іаСНз У асН»з

ВО А во А вх ди? вх див? м М о по

А - А - ко о М М МНЗО»СНоСНз о о М М 502272 и СН» А 7 СН во А ВО А в дин? в дин?

М м о о 4 - А -

Кох Ф й М" вон» КОо-х Ф й М" З80МНенз і-і24СНз М /аснз во во вх див? вив

М м вв тс 4 - 4 - ко х й МО те(Оумвотвгя ко х й МО те(омн, х-іаСНз У /асНз

ВО ВО

Ах ди? Ах дин? м М що що 4 - А - кох х й М Зе(омнен» о -х й МО тое(ом(СНз)» х-іаСНз У /аснНз во А во А в дит? ями ями

М М М

В І « о М Ж о М Ж о М Ж ти у МО со, У у Мм' ссоНн У М' "СО, СНз ї-асСНз -2СН»з -асСНз

ВО є , ВО , ВО , вх дин? вх див?

М М що ща 4 - А -

Кох у М ЗСО»СонЬ О-х Ф й М" ЗсоОсноРАи і-іаСНз М /аснз в ВО

Ах диВ? Ах диН? Ах диВ?

М М М г Ї М г | М г Ї М 40 М Ж 4о М Ж 40 М Ж

Кк с; Мо сво, Кк о М'сЗво,но Кк о М З85ОоСНУ

Х Ї СНУ Х Ї СНУ Х Ї СНУ

ВО є , ВО Е , ВО , в дин? вх дин?

М М що що

А - А -

КО 2. й М'З8О,СоНв о-4 до, М во, сноРІ і-іаСНз А л СН во А ВО А в ди? в дин? о гр ре Ге; во-- о , Ми М--в25 во Ме, ль ї-асСН»з х У агсн,; МН

БО Е , БО ,

Ах дин? Ах ди?

М М б а о г п о во- о ММ КО- о ММ

Ку Ку че с 7 СНз М. В - СНз

ВО Е , ВО Е , в. 2 в! р: жи жи

М М

М х-іаСНз МО во А ВО А вив в дин?

М м б а о г т 4 - 4 7 і-і24СНз У-2ОНз

ВО , по мий МТ

М М

М М с т тр пео-о, МсМ7НооН веж ло, см ЗДЛОсн» во , ВО є ,

Е! в2 в! 2 хи Зм

М М

М М ся в 4 - 4 7

М /асНз і-2СНз в я , по в в2 В в2

М" х

М М сх я 4 - 4 -

Кк у М" ТРОХОНХОСН») в ей М ТРОХОСНЗХОСН»)

М /асНз х-еСНз в я по тв вита

М М

М М с що 4 - А, - кох о. й М ТР(ОХОРИХОРІ) Кк у, М ТР(ОХОСНОРАХОСНОРІ)

У /аснз у-іаСНз

ВО і ВО

Е! в2 в! 2 ми Зм

М М

М М с в 4 - А 7 в оо МИ РІОХОН?уМНгово) в у, 7 ТРОХОНуМН»)

М сна М /асна в я , по в! в2 в! 2 и Зм

М М

М М я п 4 - А 7

В у М ТРІОХОСНЗ)МН» Кк ей МО ТРООХОСНУ)МНоН» х /асНз х-еаСНз в я пов в дин? в дит?

М М тр що 4 - 4 7 шк МИ ЗРІОХОСНІМ(СНІ)» оо, Мт мведе і-і24СНз М /аснз во во

М М ох то 4 - 4 - в оо М мА5с(О)нас в у М "мне(оудас ій СНз -3: СНз

ВО ВО хв Ав?

М М

Те с

А - 4 - в й М МНОЮ) алкил в о МУ МНО(О)Оалкил - 2 СНз 3 ь СНз вит і

М М с А А о о М ЖК о О.М МК

Хв Хв 4 я З 3 Я З

ВО А во А водив і

М М тес А ес -7 З У-»Н З в ВО в див і с та є т Ї о о М МК во о М Ки - ж 3 К) з-5 З во во в див ви

М М с ща о о М М во о М МА

Мн Хв Й -37 З ї-5: З

ВО во вв в ов?

М М

Ха Ї «| «

Оо- о М МА во- о мМ Кун

А їй СНз Н А їй СНз Н в вот в! е2 Е! в2

Ум М" ес Ся

М М

«1 А ХА

А їй СНз Н ! їй сСНз н в в

Е! 2 Е! 2

МТ М7

У. с г по-х о. й ут во-яю. МО

Х / Н Х / Н с гаСНз / - СНз

ВО , ВО та

В в2

М р о «т сь й во

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою НН, та КК" являє собою т о -5- зОое тре

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та КК" являє собою

Е о о І І ве ну о о

; т в- о х т ЗГян о .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СН»з, В: являє собою Н, КЗ являє собою

Еї бо -5- м 5 тре

Н, та 27 являє собою .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СН»з, В? являє собою Н, ЕЗ являє собою

Е о о І І зр "А о

Н, та ЕЕ" являє собою З

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СН»з, В: являє собою Н, КЗ являє собою ; т

СР-3 о. А тр ЗИ мн

Н, та 27 являє собою о .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СНз, Н2 являє собою СНз, ВЗ являє т о А -5- в; 5 ваше собою Н, та В" являє собою .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СНз, Н2 являє собою СНз, ВЗ являє

Ех о о І ЩІ) рми б о собою Н, та 27 являє собою З

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СНз, В? являє собою СНз, ВЗ являє

; її /,

З о А ваша; собою Н, та В" являє собою о .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою циклопропіл, К2 являє собою СНз, ВЗ

Е о "ПИ. ви й З но і З являє собою Н, та БЕ" являє собою .

Відповідно до деяких варіантів здійснення КЕ" являє собою циклопропіл, К? являє собою СНз, ВЗ 9 зр б і) являє собою Н, та КЕ" являє собою - .

Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою циклопропіл, К2 являє собою СНз, ВЗ ; т /, в о А являє собою Н, та БЕ" являє собою о .

ІІ. Визначення

Для опису даного винаходу застосовували наступні терміни. У випадках, якщо термін точно не визначений в даному описі, то в контексті його застосування при описі даного винаходу такий термін представлено у значенні, прийнятому фахівцями в даній галузі, що використовують такий термін.

В контексті терміну "алкіл" слід розуміти повністю насичений вуглеводневий радикал або алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які можуть бути необов'язково заміщеними (наприклад, галогеном, у тому числі Е). Наприклад, алкільна група може містити 1, 2, 3,4,5,6, 7 або 8 атомів вуглецю (тобто Сі-Свалкіл), 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю (тобто С.і-Свалкіл) або 1-4 атома вуглецю (тобто Сі-Слалкіл). Приклади відповідних алкільних груп включають в себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет- пентил, неопентил, гексил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 2,2-диметилбутил та 2,3-диметилбутил.

Термін "алкеніл" належить до неароматичної вуглеводневої групи, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок між суміжними атомами вуглецю та характеризується структурою, подібною алкільній групі, як іншим чином описано в даному винаході. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Со-Свалкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто С2-Слалкеніл).

Приклади відповідних алкенільних груп включають в себе без обмеження етеніл або вініл (-СН-СНег), аліл (-СНгСН-АСН»), 1-бутеніл (-С-СН-СНеСнН3з) та 2-бутеніл (-ЄНЕСН-СНеСН»). Алкенільна група може бути необов'язково заміщеною, як описано в даному винаході.

Термін "алкініл" належить до неароматичної вуглеводневої групи, що містить щонайменше один потрійний зв'язок між суміжними атомами вуглецю та характеризується структурою, подібною алкільній групі, як іншим чином описано в даному винаході. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Со-Свалкін) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто С2-Сзалкініл).

Приклади алкінільних груп включають в себе без обмеження ацетилен або етиніл та пропаргіл.

Алкінільна група може бути необов'язково заміщена, як описано в даному винаході.

Термін "ацил" належить до фрагменту -С(О)К, в якому карбонільний фрагмент зв'язаний з К, наприклад, -С(О)алкіл. К може бути вибраний з алкокси, алкілу, циклоалкілу, нижчого алкілу (тобто С1-

Са); алкоксіалкілу, у тому числі метоксиметилу; аралкілу-, у тому числі бензилу, арилоксіалкілу-, такого як феноксиметил; арилу, у тому числі фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, С1-Слалкілу або

Сі-Слалкокси. Відповідно до одного варіанта здійснення термін "ацил" належить до моно-, ди- або трифосфату.

Термін "нижчий ацил" належить до ацильної групи, в якій карбонільний фрагмент являє собою нижчий алкіл (тобто С1-Са).

Термін "алкокси" належить до групи -ОК", де -ОК" являє собою -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -

О-(Со-С2)(циклоалкіл), -О-(Со-Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений.

Термін "аміно" належить до групи -МН».

Термін "амінокислота" або "залишок амінокислоти" належить до ЮО- або І -амінокислоти природного або не природного походження. Характерні амінокислоти включають в себе без обмеження аланін, ІД- аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінову кислоту, цистеїн, цистин, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, фенілаланін, гістидин, ізолейцин, лізин, лейцин, метіонін, пролін, серин, треонін, валін, триптофан або тирозин у тому числі.

Термін "азидо" належить до групи --Мз.

Термін "арил" або "ароматична сполука" в контексті належить до заміщеного (як описано далі в даному винаході) або незаміщеного моновалентного ароматичного радикалу, що містить просте кільце (наприклад, феніл або бензил) або конденсовані кільця (наприклад, нафтил, антраценіл, фенантреніл та т. п.), та він може бути зв'язаний із сполуками відповідно до даного винаходу у будь- якому доступному стабільному положенні кільця(кілець), або як іншим чином позначено у представленій хімічній структурі. Арильна група необов'язково може бути заміщена, як описано в даному винаході.

Терміни "циклоалкіл", "карбоцикл" або "карбоцикліл" відносяться до насиченого (тобто циклоалкілу) або частково ненасиченого (наприклад, циклоалкенілу, циклоалкандіенілу та т. п.) кільця, що містить від З до 7 атомів вуглецю у вигляді моноциклу. Моноциклічні карбоцикли містять від З до 7 кільцевих атомів, ще більш типово 5 або б кільцевих атомів. Необмежувальні приклади циклоалкільних груп включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1- циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл та 1-цикло- гекс-3-еніл.

Термін "ціано" належить до групи -СМ.

Термін "галоген" або "гало" належить до хлору, брому, фтору або йоду.

Гетероарильна кільцева система являє собою насичене або ненасичене кільце з одним або декількома атомами азоту, кисню або сірки в кільці (моноциклічному), що включає в себе без обмеження імідазол, фурил, пірол, фураніл, тієн, тіазол, піридин, піримідин, пурин, піразин, триазол, оксазол, або конденсовані кільцеві системи, такі як індол, хінолін та т. п., серед інших, які можуть бути необов'язково заміщеними, як описано вище. Гетероарильні групи включають в себе азотовмісні гетероарильні групи, такі як пірол, піридин, піридон, піридазин, піримідин, піразин, піразол, імідазол, триазол, триазин, тетразол, індол, ізоіндол, індолізин, пурин, індазол, хінолін, ізохінолін, хінолізин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, імідазопіридин, імідазотриазин, піразинопіридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолін, перимідин, фенантролін, фенацен, оксадіазол, бензимідазол, піролопіридин, піролопіримідин та піридопіримідин; сірковмісні ароматичні гетероцикли, такі як тіофен та бензтіофен; кисневмісні ароматичні гетероцикли, такі як фуран, піран, циклопентапіран, бензофуран та ізобензофуран; та ароматичні гетероцикли, що містять два або більше гетероатома, вибраних з атомів азоту, сірки та кисню, такі як тіазол, тіадіазол, ізотіазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіадіазол, фенотіазин, ізоксазол, фуразан, феноксазин, піразолоксазол, імідазотіазол, тієнофуран, фуропірол, піридоксазин, фуропіридин, фуропіримідин, тієнопіримідин та оксазол, серед інших, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними.

Термін "гетероцикл" або "гетероцикло" належить до циклічної групи, яка містить щонайменше один гетероатом, тобто О, М або 5, та може бути ароматичною (гетероарил) або неароматичною. Наведені як приклад неароматичні гетероциклічні групи для застосування в даному винаході включають в себе, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, пиперазиніл, М-метилпиперазиніл, імідазолініл, піразолідиніл, імідазолідиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, оксетаніл, оксатіоланіл, піридон, 2- піролідон, етиленсечовину, 1,3-діоксолан, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, фталімід та сукцинімід, серед інших, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними.

Термін "гідроксил" належить до групи -ОН.

Термін "нітро" належить до групи -МО».

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "пролікарський засіб" застосовували по всьому опису для опису будь-якої фармацевтично прийнятної форми (такої як складний ефір, фосфорамідат, тіофосфорамідат, фосфатний складний ефір, сіль складного ефіру або зв'язана група) В-О-2-а-2'-а- фтор-2-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Мо-заміщеного пуринового нуклеотиду, яка після введення хворому забезпечує потрібну активну сполуку. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є органічні кислотно-адитивні солі, утворені з кислотами, які утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат та ос-гліцерофосфат. Придатні неорганічні солі також можуть бути утворені, у тому числі сульфатні, нітратні, бікарбонатні та карбонатні солі. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані із застосуванням стандартних способів, добре відомих з рівня техніки, наприклад, шляхом здійснення взаємодії достатньо основної сполуки, такої як амін, з відповідною кислотою з отриманням фізіологічно прийнятного аніону. Також можуть бути отримані солі лужного металу (наприклад, натрію, калію або літію) або солі лужноземельного металу (наприклад, кальцію) карбонової кислоти.

Термін "фармацевтично прийнятний пролікарський засіб" належить до сполуки, яка метаболізується, наприклад, гідролізується або окислюється, у хазяїна з утворенням сполуки відповідно до даного винаходу. Типові приклади пролікарських засобів включають в себе сполуки, що містять біологічно лабільні захисні групи на функціональному фрагменті активної сполуки.

Пролікарські засоби включають в себе сполуки, які можуть бути окислені, відновлені, аміновані, деаміновані, гідроксильовані, дигідроксильовані, гідролізовані, дегідролізовані, алкільовані, деалкільовані, ацильовані, деацильовані, фосфорильовані, дефосфорильовані, тіофосфорамідовані, детіофосфорамідовані, фосфорамідовані або дефосфорамідовані з отриманням активної сполуки.

Сполуки відповідно до даного винаходу мають противірусну активність по відношенню до НСМ або метаболізуються до сполуки, яка проявляє таку активність. В-О-2'-а-г'-а-фтор-2-8-С-заміщений-2- модифікований-Ме-заміщений пуриновий нуклеозид також може бути введений у вигляді 5'- фосфоефірного ліпіду, бісфосфорамідату, 3",5'-дциклічного фосфорамідату, 3",5'-циклічного тіофосфорамідату, кон'югату ОТЕ, змішаної похідної фосфорамідату-5АТЕ або "похідної ЗАТЕ".

Термін "фосфонова кислота" належить до групи -Р(ІФОХОН)».

Відповідно до одного варіанта здійснення термін "пурин" або "піримідинова основа" включає в себе без обмеження аденін, МУ-алкіллурини, МбУ-ацилпурини (де ацил являє собою -С(О)алкіл, -

С(О)(арил)Со-Сзалкіл або -С(О)(Со-Слалкіл)арил), Ме-бензилпурин, Ме-галогенпурин, Ме-вінілпурин, Мб- ацетиленовий пурин, Мб-ацилпурин, Ме-гідроксіалкілпурин, Ме-тіоалкілпурин, М2-алкілпурини, Ме-алкіл- б-тіопурини, тимін, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, б-азапіримідин, у тому числі 6- азацитозин, 2- та/або 4-меркаптопіримідин, урацил, 5-галогенурацил, у тому числі 5-фторурацил, Се- алкілпіримідини, С?-бензилпіримідини, С-галогенпіримідини, Сз-вінілпіримідин, С?-ацетиленовий піримідин, Сз-ацилпіримідин, С»-гідроксіалкіллурин, С»-амідопіримідин, Сз5-ціанопіримідин, /-Со- нітропіримідин, Со-амінопіримідин, Ме-алкіллпурини, /Ме-алкіл-б-тіопурини, 5-азацитидиніл, 5- азаурациліл, триазолопіридиніл, імідазолопіридиніл, піролопіримідиніл та піразолопіримідиніл.

Пуринові основи включають в себе без обмеження гуанін, аденін, гіпоксантин, 2,6-діамінопурин та 6- хлорпурин. Кисневі та азотні функціональні групи на основі можуть бути захищені за потреби або за бажанням. Придатні захисні групи добре відомі фахівцям даної галузі та включають в себе бензил, триметилсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, тритил, алкільні групи та ацильні групи, такі як ацетил та пропіоніл; метансульфоніл та пара-толуолсульфоніл.

У якості альтернативи, пуринова або піримідинова основа необов'язково може бути заміщеною таким чином, що утворює ефективний пролікарський засіб, який може розщеплюватися іп мімо. Приклади відповідних замісників включають в себе ацильний фрагмент.

Термін "заміщений" або "необов'язково заміщений" означає, що фрагмент може містити щонайменше один додатковий замісник, у тому числі без обмеження галоген (Е, СІ, Вг, І), ОН, феніл, бензил, Мз, СМ, ацил, алкіл, у тому числі метил; алкеніл, алкініл, алкокси, галогеналкіл, у тому числі

СНЕ», СНоЕ та СЕз, та т. п. Відповідно до одного варіанта здійснення термін "заміщений" або "необов'язково заміщений" означає, що фрагмент може містити щонайменше один додатковий замісник, у тому числі без обмеження азидо, ціано, галоген (фтор, хлор, бром або йод), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, галогеналкіл, гідроксил, алкокси, аміно, -МН(С1-Св незаміщений алкіл), -МН(Сі-Сє заміщений алкіл), -МН-(Со-Сгалкіл)у(Сз-Свциклоалкіл), /--МН-(Со-

Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл),-МН-(Со-Сгалкіл)(арил), -М(С1-Сє незаміщений алкіл)г, -М(С1-Сє незаміщений алкіл)(С1-Сє заміщений алкіл), -М(С1-Сє заміщений алкіл)2,-МН-(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), -МН-(Со-

Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл),-МН-(Со-Сгалкіл)/ларил), ацил, нітро, сульфонову кислоту, сульфат, фосфонову кислоту, фосфат, фосфонат або тіол.

Термін "сульфонатні складні ефіри", представлені формулою К'""5(0)2ОВ"5, передбачає К"", в якій

В"? являє собою алкіл, галогеналкіл, аралкіл або арил. К'» являє собою алкіл, арил або аралкіл.

Термін "сульфонова кислота" належить до групи -502ОН.

Термін "тіол" належить до групи -5Н.

Застосовний в даному описі термін "захисна група азоту" належить до фрагменту, який ковалентно приєднаний до азоту та який може бути видалений і, як правило, за потреби замінений воднем.

Наприклад, захисною групою азоту може бути група, яка видаляється іп мімо після введення хазяїну, іп мійго клітиною, або вона може бути видалена в процесі виробництва. Придатні захисні групи азоту, застосовні в даному винаході, описані у Сгеепе ап УУців іп Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів (1991) Мем Могїк, доп У/іеу апа 5опв, Іпс.

Застосовний в даному описі термін "захисна група кисню" належить до фрагменту, який ковалентно приєднаний до кисню та який може бути видалений і, як правило, замінений воднем за потреби. Наприклад, захисною групою кисню може бути група, яка видаляється іп мімо після введення хазяїну, іп міго клітиною, або вона може бути видалена в процесі виробництва. Придатні захисні групи кисню, застосовні в даному винаході, описані у Сгеепе ап МуУшіє іп Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс

Зупіпезів (1991) Мем МогКк, УЧопп Ул/іІеу апа 5опв, Іпс.

Термін "фосфат" належить до групи -ОР(ОХОН)».

Термін "фосфатний складний ефір" належить до моно-, ди- та трифосфатів, якщо не зазначено інше.

Терміни "фосфоамідат", "фосфорамідат" або "фосфороамідат" належить до фрагменту, який містить фосфорний зв'язок з трьома кисневими групами та аміном (який може бути необов'язково заміщеним). Придатні фосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані у Мадеїа, Кагоїїпа апа

Месиідап іп 2012, "Ргодгеб55 іп Ше демеІортепі ої апіі-пераїйі5 С міги5 писіеозіде апа писіеоїіде ргодгидвз", Ешиге Меадісіпа! Спетівігу 4(5), раде5 625-650 10:1021/іт300074у; та Оотіпідое, Мсесцідап апа Ваїгагіпі іп 2004, "Агуїоху Рпозрпогатідаїе Тиевзієї5 аб Рго-Тіде5", Міпі Немієм5 іп Меаісіпаї!

Спетівігу 4(4), раде5 371-381. Додаткові фосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані в патентах США МоМо 5233031, 7115590, 7547704, 7879815, 7888330, 7902202, 7951789, 7964580, 8071568; 8148349, 8263575, 8324179, 8334270, 8552021, 8563530, 8580765, 8735372, 8759318;

ЕР2120565; ЕР1143995; 6455513 та 8334270. Інші фосфорамідати описані в патентах, що стосуються нуклеозидів, в попередньому рівні техніки даного винаходу.

Фосфорамідатні групи для застосування в даному винаході включають в себе такі структури: (7 СНз о СНз о п о Кк п Сн о о 4, о. УМА Рв о т р--е- УР

Ку о Н о УА о НІ

Нм т о о но ту о ох я т

СНз

З ю З З З сн сн о о з о СНз о о з о Н мА УЖ її ме о М, о" о Не мн о НЕ о тр о ва Но тр о | о "0 ОО А у сНІСНо-О. АЙ о. й о М: у М-Р-е Р. Яр

Ні ноя с - ох о о о оз сну с

Зою с ; ; та

СНз снзсн.-о0 т 3772 М--Р--о-

Н 1! о о

Інші фосфорамідати для застосування в даному винаході включають в себе наступні структури: о «і о

ТР в якій

ВР! являє собою необов'язково заміщену нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкільну групу або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу або взаємну комбінацію; та

ВР являє собою групу -МВ""В"е або групу В"; в якій

ВАМ та В"Є кожен незалежно являє собою Н, Сі-валкіл, (Сз-С7циклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-

Слзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Слалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-; який може бути необов'язково заміщеним; або

А" та "2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, зв'язуються з утворенням 3-7-членного гетероциклічного кільця; 16 17 4 о х 7 в'я и " й

В" являє собою групу о Кк ; в якій

В'Є являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, Вр-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто МК являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);

В" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, Вр-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто В" являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);

В'8 являє собою водень або Сі-Сзалкіл; або

В'Є та "7 можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільну або (Сз-С7)гетероциклічну групу; або

В'їта Кб або К"" можуть утворювати (Сз-Св)гетероциклічну групу; та

В"? являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл, (Сз-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Сзалкіл-; або

2о г ще в'я а

В" являє собою групу о в, в якій го являє собою водень, (С:і-Сз)алкіл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Слалкіл-, (Сз-

Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-;

В" являє собою водень, (Сі-Сз)алкіл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-

Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-; та

В'З та ВЗ визначені вище.

Переважні групи БК"Р' включають в себе необов'язково заміщені фенільні, нафтильні та моноциклічні гетероарильні групи, особливо такі групи (зокрема, ліпофільні групи), які посилюють біологічну доступність сполук в клітини хворого та які проявляють зменшену токсичність, поліпшений терапевтичний індекс та поліпшені фармакокінетичні показники (сполуки метаболізувалися та виділялися більш повільно).

Термін "фосфорамідат" застосовується по всьому опису для опису групи, яка зустрічається в 5'- або 3-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення фосфорамідати можуть зустрічатися як в 5-, так і в З-положеннях фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворювати пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до іншого варіанта здійснення фосфорамідат, який зустрічається в 5'-положенні фуранозного кільця нуклеозиду, може утворювати циклічну фосфорамідатну сполуку шляхом утворення зв'язку з З'-гідроксильним замісником в З3'-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки.

Терміни "тіофосфоамідат", "тіофосфорамідат" або "тіофосфороамідат" являє собою фрагмент, що містить фосфорний зв'язок з сіркою, двома кисневими групами та аміном (який може бути необов'язково заміщений). Тіофосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані в патенті США

Мо 8772474 та в УМО 2012/040124.

Тіофосфорамідатні групи для застосування в даному винаході включають в себе структури: (7 сн се о, жи. вве, УК о 7 М т ПН мя бує б/н 55 У-тммь-в- Об НЕ

Нм т о бо но тр о ох т

СНз сн сн З

УЖ й ї СН 5 УЖ й ї о Ч мА Ж її ме М, с о Нео мн о НЕ ох 7 5 т о 7 З со зе а, і з нд "Кі х сСнзснН.-о Щ о 7 М, си не у Мох о "о нм ть ох сну с

Ж в Си ; ; та снен.-о0 у: її

З 2 зу.

Н 1! о о

Інші тіофосфорамідати включають в себе структури:

З

«І о

ТДРІ в яких

ВР! являє собою необов'язково заміщену нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкільну групу або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу або їх з'єднану комбінацію; та

АМ та АК": кожен незалежно являє собою Н, Сі-Свалкіл, (Сз-С7циклоалкіл)Со-Сзалкіл-, (арил)Со-

Слзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Слалкіл-; або

А" та "2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, зв'язуються з утворенням 3-7-членного гетероциклічного кільця; 16 17 4 о х 7 в'я и

В" являє собою групу о в'я ; в якій

В'Є являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, Вр-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто К'Є являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);

В'8 являє собою водень або Сі-Сзалкіл; або

В'Є та "7 можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкіл або (Сз-С7)гетероциклічну групу; або

В"? являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл, (Сз-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Саалкіл-, (гетероарил)Со-Слзалкіл-; або го ги

Ж р: " М " й

В" являє собою групу о Кк та

В'8, В", Во та ЕЕ"! визначені вище.

Тіофосфорамідат може знаходитися в 5- або 3-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки з утворенням пролікарської форми нуклеозидної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення тіофосфорамідати можуть зустрічатися як в 5"-, так і в З-положеннях фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворювати пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до іншого варіанта здійснення тіофосфорамідат, який зустрічається в 5'-положенні фуранозного кільця нуклеозиду, може утворювати циклічну тіофосфорамідатну сполуку шляхом утворення зв'язку з 3'- гідроксильним замісником в З'-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки.

Застосовний в контексті даного винаходу термін "Ю-конфігурація" належить до основної конфігурації, яка імітує природну конфігурацію цукрових фрагментів у порівнянні з нуклеозидами, що не зустрічаються в природі, або з "І »-конфігурацією. Термін «В» або «В-аномер" застосовують для позначення нуклеозидних аналогів, в яких нуклеозидна основа сконфігурована (розташована) над площею фуранозного фрагмента в нуклеозидному аналогу.

Терміни "спільно вводити" та "спільне введення" або комбінована терапія застосовують для опису введення щонайменше однієї з 2'--дезокси-2'-а-фтор-2-В-С-нуклеозидних сполук відповідно до даного винаходу в комбінації щонайменше з одним іншим активним засобом, наприклад, у випадку необхідності, щонайменше з одним додатковим засобом проти НСУ, у тому числі з іншими 2'-дезокси- 2'-а-фтор-2-В-С-нуклеозидними засобами, які розкриваються у даному документі. Час здійснення спільного введення найкраще визначати медичному фахівцю, що лікує хворого. Іноді переважно вводити засоби в один і той же час. У якості альтернативи, лікарські засоби, що вибрані для комбінованої терапії, можуть бути введені хворому в різні моменти часу. Звичайно, при наявності більш ніж однієї вірусної або іншої інфекції або іншого стану сполуки відповідно до даного винаходу за потреби можуть бути об'єднані з іншими засобами для лікування таких інших інфекції або стану.

Застосовний у даному документі термін "хазяїн" належить до одноклітинного або багатоклітинного організму, в якому вірус НСМ може реплікуватися, у тому числі до клітинних лінії, тварин і, як правило, людей. Термін "хазяїн", зокрема, належить до інфікованих клітин, клітин, трансфікованих повним геномом НСМ або його частиною, та тварин, зокрема, приматів (у тому числі шимпанзе) та людей. При більшості застосувань для тварин відповідно до даного винаходу хазяїном є хвора людина. Проте застосування в ветеринарії при певних показаннях, явно передбачаються даним винаходом (наприклад, для шимпанзе). Хазяїном можуть бути, наприклад, бичачі, кінські, птиці, собачі, котячі та т. д.

Ізотопне заміщення

Даний винахід включає в себе сполуки та застосування сполук з необхідними ізотопними заміщеннями атомів в кількостях, що перевищують поширеність ізотопу в природі, тобто збагачені.

Ізотопи являють собою атоми з однаковим атомним числом, але різними масовими числами, тобто мають однакове число протонів, але різне число нейтронів. У якості загального прикладу та без обмеження, ізотопи водню, наприклад, дейтерій (2Н) та тритій (СН), можуть бути застосовані у будь- якому місці в описаних структурах. У якості альтернативи або доповнення, можуть бути застосовані ізотопи вуглецю, наприклад, "3С та 77Сб. Переважним ізотопним заміщенням є дейтерій для водню в одному або декількох місцях молекули для поліпшення характеристики лікарського засобу. Дейтерій може бути зв'язаний у місці розриву зв'язку під час метаболізму (кінетичний ізотопний ефект а- дейтерію) або поруч з місцем розриву зв'язку, або поблизу нього (кінетичний ізотопний ефект р- дейтерію). Компанія Аспійоп РНагтасеціїсаі5, Іпс. (в М/О/2014/169278 та УМО/2014/169280) описала дейтерування нуклеотидів для поліпшення їх фармакокінетики або фармакодинаміки, у тому числі за

БбБ-положенням в молекулі.

Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої стійкості при метаболізмі, такі як, наприклад, збільшений іп мімо період напіврозпаду або знижені дозування. Заміщення дейтерію воднем на місці метаболічного розщеплення може зменшувати швидкість або запобігати метаболізму по цьому зв'язку. У будь-якому положенні сполуки, в якому може бути присутнім атом водню, атом водню може являти собою будь- який ізотоп водню, у тому числі протій ('Н), дейтерій (2Н) та тритій СН). Таким чином, посилання в даному винаході на сполуки охоплює усі можливі ізотопні форми, якщо в контексті чітко не вказано інше.

Термін "ізотопно мічений" аналог належить до аналога, який являє собою "дейтерований аналог", "зб-мічений аналог" або "дейтерований/З30-мічений аналог". Термін "дейтерований аналог" означає сполуку, що описується в даному документі, відповідно до якої Н-ізотоп, тобто водень/протій (Н), заміщений Н-ізотопом, тобто дейтерієм (2Н). Заміщення дейтерієм може бути частковим або повним.

Часткове заміщення дейтерієм означає, що щонайменше один атом водню заміщений щонайменше одним дейтерієм. Відповідно до визначених варіантів здійснення ізотоп на 90, 95 або 99 95, або більше збагачений ізотопом у будь-якому потрібному місці. Відповідно до деяких варіантів здійснення він являє собою дейтерій, який на 90, 95 або 9995 збагачений в потрібному положенні. Якщо не зазначено інше, дейтерування становить щонайменше 80 95 в вибраному положенні. Дейтерування нуклеозиду може відбуватися по будь-якому замінному атому водню, який забезпечує потрібні результати.

ПІ. Способи лікування або профілактики

Застосовний у даному документі термін "лікування" належить до введення активної сполуки хазяїну, який інфікований вірусом НСМ.

Застосовний у даному документі термін "профілактичне" або "попереджувальне" належить до введення активної сполуки для попередження або зниження вірогідності виникнення вірусного порушення. Даний винахід належить як до лікувальних, так і до профілактичних або попереджувальних терапевтичних засобів. Відповідно до одного варіанта здійснення активну сполуку вводять хазяїну, який піддався інфекції вірусу гепатиту С і, таким чином, ризикує стати інфікованим ним.

Даний винахід належить до способу лікування або профілактики захворювань, викликаних вірусом гепатиту С, у тому числі стійкими до лікарського засобу та стійкими до декількох лікарських засобів формами НСУ, а також споріднених хворобливих станів, станів або ускладнень інфекції НСУ, у тому числі цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а також інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСУ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцит), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця та печінковоклітинна злоякісна пухлина. Спосіб передбачає введення хазяїну при необхідності цього ефективної кількості щонайменше одного В-О-2'-а-2'-а-фтор-2-В-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме- заміщеного пуринового нуклеотиду, що описується у даному документі, необов'язково в комбінації щонайменше з одним додатковим біоактивним засобом, наприклад, додатковим засобом проти НСУ, додатково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою та/або допоміжною речовиною.

Відповідно до іншого аспекту даний винахід належить до способу попередження або профілактики інфекції НСУ, або хворобливого стану, або спорідненого, або наступного хворобливого стану, стану або ускладнення інфекції НСУ, у тому числі цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а також інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСМ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцит), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця та печінковоклітинна злоякісна пухлина, при цьому зазначений спосіб передбачає введення хворому з ризиком ефективної кількості щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу, як описується вище, у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, необов'язково у комбінації з іншим засобом проти НСМ.

Відповідно до іншого варіанта здійснення активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені хворому після зв'язаної з гепатитом трансплантації печінки для захисту нового органу. 5-Стабілізований В-О-2'-а-2'-а-фтор-2-В8-С-заміщений-2-модифікований-МУ-заміщений пуриновий нуклеотид може бути введений за потреби у вигляді будь-яких солі або пролікарського засобу, які при введенні реципієнту здатні забезпечувати безпосередньо або опосередковано вихідну сполуку або які самі інгібують активність. Необмежувальними прикладами є фармацевтично прийнятні солі та сполука, які були модифіковані за функціональною групою, такою як функціональна гідроксильна або аміногрупа, для модифікації біологічної активності, фармакокінетичних показників, періоду напіввиведення, контрольованої доставки, ліпофільності, кінетичних показників поглинання, полегшення фосфорилювання до активного 5'-трифосфату або ефективності доставки з використанням бажаного шляху введення сполуки. Способи модифікації властивостей активної сполуки з метою досягнення цільових властивостей відомі фахівцям в даній галузі або можуть бути легко оцінені стандартними способами, наприклад, ацилювання, фосфорилювання, тіофосфорамідування, фосфорамідування, фосфонування, алкілування або пегілювання.

ЇМ. Фармацевтичні композиції

Відповідно до аспекту даного винаходу фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять ефективну проти вірусу НСМ кількість щонайменше однієї зі сполук 5'-стабілізованого В-ЮО-27-а- 2'-а-фтор-2'-В-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеотиду, що описуються у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, крім того, необов'язково в комбінації або при чергуванні щонайменше з однією іншою активною сполукою.

Відповідно до аспекту даного винаходу фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять ефективну проти вірусу НСМ кількість щонайменше однієї з активних сполук В-О-2'-а-2'-а- фтор-2-В-С-заміщеного-2-модифікованого-Мб-заміщеного пуринового нуклеотиду, що описуються у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, крім того, необов'язково в комбінації щонайменше з одним іншим противірусним засобом, таким як засобів проти НСУ.

Даний винахід належить до фармацевтичних композицій, які включають в себе кількість, ефективну для лікування інфекції вірусу гепатиту С, однієї зі сполук В-О-2'-а-2'-а-фтор-2'-8-0- заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу або їх солі або пролікарського засобу в фармацевтично прийнятному носії або допоміжній речовині.

Відповідно до альтернативного варіанта здійснення даний винахід належить до фармацевтичних композицій, які включають в себе кількість, ефективну для попередження інфекції вірусу гепатиту С, однієї зі сполук В-О-2'-а-2'-а-фтор-2-В8-С-заміщеного-2-модифікованого-Мб-заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу або їх солі або пролікарського засобу в фармацевтично прийнятному носії або допоміжній речовині.

Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що терапевтично ефективна кількість буде варіювати в залежності від інфекції або стану, що підлягають лікуванню, їх тяжкості, застосовуваного режиму лікування, фармакокінетичних показників використовуваного засобу, а також хворого або суб'єкта (тварини або людини), що підлягає лікуванню, та така терапевтична кількість може бути визначена лікуючим лікарем або фахівцем.

Сполуки 5'-стабілізованого В-О-2'-а-2'-а-фтор-2-В-С-заміщеного-2-модифікованого-Мео-заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу можуть бути складені в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Як правило, переважно вводити фармацевтичну композицію в формі, що вводиться перорально, але деякі склади можна вводити парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, місцевим, черезшкірним, букальним, підшкірним, за допомогою супозиторію або іншим шляхом, у тому числі інтраназальним розпиленням.

Внутрішньовенні та внутрішньом'язові склади часто вводять в стерильному сольовому розчині.

Фахівець в даній галузі може модифікувати склади, щоб зробити їх більш розчинними у воді або іншому середовищі-носії, наприклад, це можна легко здійснити за допомогою невеликих модифікацій (солеутворення, естерифікації та т. д.), які добре відомі фахівцю в даній галузі. Також фахівцю в даній галузі добре відомо, як модифікувати шлях введення та режим дозування конкретної сполуки для регулювання фармакокінетичних показників сполук відповідно до даного винаходу для максимально корисного ефекту для хворих.

В деяких фармацевтичних дозованих формах переважною є пролікарська форма сполук, у тому числі ацильовані (ацетильовані або інші) та ефірні (алкілові та споріднені) похідні, фосфатні складні ефіри, тіофосфорамідати, фосфорамідати та різні сольові форми сполук відповідно до даного винаходу. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, як легко модифікувати сполуки відповідно до даного винаходу в пролікарські форми з метою полегшення доставки активних сполук у цільову ділянку організму хазяїна або хворого. Фахівець також зможе використовувати сприятливі фармакокінетичні параметри пролікарських форм при застосуванні в доставці сполук відповідно до даного винаходу у цільову ділянку організму хазяїна або хворого для максимізації передбачуваного ефекту сполуки.

Кількість сполуки, включеної до терапевтично активних складів відповідно до даного винаходу, являє собою кількість, ефективну для лікування інфекції НСМ, зниження вірогідності виникнення інфекції НСМ або інгібування, зниження та/або усунення НСМ або його вторинних ефектів, у тому числі хворобливих станів, станів та/(або ускладнень, які є вторинними по відношенню до інфекції НСМ. Як правило, терапевтично ефективна кількість сполуки відповідно до даного винаходу в фармацевтичній дозованій формі зазвичай варіює від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг на добу або більше, частіше, від трохи менше приблизно 0,1 мг/кг до більш ніж приблизно 25 мг/кг маси тіла хворого на добу або суттєво більше, в залежності від використовуваної сполуки, стану або інфекції, що підлягає лікуванню, та шляху введення. Активну нуклеозидну сполуку відповідно до даного винаходу часто вводять в кількостях, що варіюють від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 15 мг/кг маси тіла хворого на добу, в залежності від фармакокінетичних показників засобу у хворого. Даний діапазон дозування, як правило, забезпечує ефективні рівні концентрацій активної сполуки в крові, які можуть варіювати від приблизно 0,001 до приблизно 100, від приблизно 0,05 до приблизно 100 мікрограмів/см? крові у хворого.

Часто для лікування, попередження або затримування початку цих інфекцій та/або для зниження вірогідності інфекції вірусу НСМ або вторинного хворобливого стану, стану або ускладнення інфекції

НОМ композиції будуть вводити в пероральній дозованій формі в кількостях, що варіюють від приблизно 250 мікрограмів до приблизно 500 мг або більше щонайменше один раз на добу, наприклад, щонайменше 25, 50, 100, 150, 250 або 500 міліграмів, до чотирьох разів на добу. Сполуки відповідно до даного винаходу часто вводяться перорально, але можуть бути введені парентерально, місцевим шляхом або у формі супозиторію, а також інтраназально, у вигляді назального розпилення, або іншим способом, що описується у даному документі.

У випадку спільного введення сполук відповідно до даного винаходу у комбінації з іншою сполукою проти НСУ, як іншим чином описується у даному документі, кількість сполуки відповідно до даного винаходу, що підлягає введенню, варіює від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла хворого до приблизно 500 мг/кг маси тіла хворого або більше, або значно більше, в залежності від другого засобу, що підлягає спільному введенню, та його ефективності проти вірусу, стану хворого та тяжкості захворювання або інфекції, що підлягають лікуванню, а також від шляху введення. Інший засіб проти НСМ може бути введений, наприклад, в кількостях, що варіюють від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 500 мг/кг.

Відповідно до деяких переважних варіантів здійснення ці сполуки часто можна вводити у кількості, що варіює від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг або більше (як правило, до приблизно 100 мг/кг), як правило, в залежності від фармакокінетичних показників двох засобів у хворого. Такі діапазони дозування, як правило, забезпечують ефективні рівні концентрацій активної сполуки в крові у хворого.

Для цілей даного винаходу профілактична або превентивна ефективна кількість композицій відповідно до даного винаходу потрапляє у той самий діапазон концентрацій, що викладено вище для терапевтично ефективної кількості, та зазвичай є такою самою, як і терапевтично ефективна кількість.

Введення активної сполуки може варіювати від безперервного (внутрішньовенного крапельного введення) до декількох пероральних або інтраназальних введень на добу (наприклад, 0.1.0.) або черезшкірного введення та може передбачати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, черезшкірне (яке може передбачати засіб, що посилює проникність), букальне введення та введення за допомогою супозиторію, серед інших шляхів введення. Покриті ентеросолюбільною оболонкою пероральні таблетки також можуть бути застосовані для посилення біодоступності сполук для перорального шляху введення. Найбільш ефективна дозована форма буде залежати від біодоступності/фармакокінетичних показників конкретного вибраного засобу, а також від тяжкості захворювання у хворого. Пероральні дозовані форми є особливо переважними через простоту введення та передбачуване сприятливе дотримання хворим режиму лікування.

Для отримання фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу терапевтично ефективна кількість однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу часто ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм згідно з традиційними методиками фармацевтичного складання для отримання дози. Носій може приймати різноманітні форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральної або парентеральної. При отриманні фармацевтичних композицій в пероральній дозованій формі може бути застосовано будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ. Таким чином, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та т. п. Для твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі крохмалі, цукрові носії, такі як декстроза, тапійіа, лактоза, а також споріднені носії, розріджувачі, гранулювальні засоби, мастила, зв'язувальні засоби, розпушувачі та т. п. За потреби таблетки або капсули можуть бути вкриті ентеросолюбільним покриттям або забезпечені з уповільненим вивільненням за допомогою стандартних методик. Застосування таких дозованих форм може суттєво поліпшити біодоступність сполук у хворого.

В парентеральних складах носій, як правило, буде містити стерильну воду або водний розчин хлориду натрію, хоча також можуть бути включені інші інгредієнти, у тому числі такі, що забезпечують дисперсію. Звичайно, якщо повинна бути використана стерильна вода при збереженні її стерильності, композиції та носії також мають бути стерилізованими. Також можуть бути отримані ін'єкційні суспензії,

і у цьому випадку можуть бути застосовані придатні рідкі носії, суспендувальні засоби та т. п.

Ліпосомні суспензії (у тому числі ліпосоми, націлені на вірусні антигени) також можуть бути отримані традиційними способами отримання фармацевтично прийнятних носіїв. Вони можуть підходити для доставки вільних нуклеозидів, ацил/алкілнуклеозидів або пролікарських форм фосфатів складних ефірів нуклеозидних сполук відповідно до даного винаходу.

Відповідно до типових варіантів здійснення сполуки та композиції відповідно до даного винаходу застосовують для лікування, попередження або затримування інфекції НСМ або вторинного хворобливого стану, стану або ускладнення НСУ.

М. Комбінована терапія та терапія, що чергується

Добре відомо, що після тривалого лікування противірусним засобом можуть з'являтися стійкі до лікарського засобу варіанти вірусів. Найчастіше стійкість до лікарського засобу, як правило, виникає через мутації гена, який кодує фермент, застосовний в вірусній реплікації. Ефективність лікарського засобу проти інфекції НСМ може бути пролонгована, посилена або відновлена шляхом введення сполуки в комбінації або при чергуванні з іншою, а можливо навіть з двома або трьома іншими противірусними сполуками, які індукують іншу мутацію або діють через інший шлях, у порівнянні з основним лікарським засобом. У якості альтернативи, фармакокінетичні показники, біорозподілення, період напіввиведення або інший параметр лікарського засобу можуть бути змінені такою комбінованою терапією (яка може включати в себе терапію, що чергується, якщо вважається сумісною). Оскільки В-О0-2-а-2-а-фтор-2-8-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються, є інгібіторами М55В полімерази, може бути корисно вводити сполуку хазяїну в комбінації, наприклад, з (1) інгібітором протеази, таким як інгібітор М53/4А протеази; (2) інгібітором М55А; (3) іншим інгібітором М55В полімерази; (4) несубстратним інгібітором М55В; (5) інтерфероном альфа-2а, який може бути пегільованим або іншим чином модифікованим, та/або рибавірином; (6) несубстратним інгібітором; (7) інгібітором гелікази; (8) антисмисловим олігодезоксинуклеотидом (5-0О0ОМ); (9) аптамером; (10) стійким до нуклеази рибозимом; (11) ІКМА, у тому числі ітісгоКМА та 5ікМА; (12) антитілом, частковим антитілом або доменним антитілом проти вірусу або (13) вірусним антигеном або частковим антигеном, який індукує утворення антитіл у хазятна.

Необмежувальними прикладами засобів проти НСУ, які можна вводити у комбінації з В-О-2'-а-2'-а- фтор-2-8-С-заміщеними-2-модифікованими-МЗ-заміщеними пуриновими нуклеотидами відповідно до даного винаходу, є () інгібітори протеази, такі як телапревір (Іпсімек?), боцепревір (Місігей5ТМ), симепревір (ОузіоТМ), паритапревір (АВТ-450), АСН-2684, А70О-7295, ВМ5-791325, данопревір, філібувір, 55- 9256, 15-9451, МК-5172, сетробувір, совапревір, тегобувір, МХ-135, УХ-222 та АЇІ 5-220; (її) інгібітор М55А, такий як АСН-2928, АСН-3102, ІОХ-719, даклатасвір, ледиспасвір та омбітасвір (АВТ-267); (її) інгібітори М55В, такі як АСН-3422, А70О-7295, клемізол, ІТХ-5061, РРІ-461, РРІ-688, 5омаїаїіФ,

МК-3682 та мерицитабін; (ім) інгібітори М55В, такі як АВТ-333, МВХ-700; та (у) антитіло, таке як 65-6624.

Якщо В-0-2-а-г'-а-фтор-2-В8-С-заміщений-2-модифікований-МУ-заміщений пуриновий нуклеотид вводять для лікування запущеного вірусного гепатиту С, що призводить до злоякісної пухлини печінки або цирозу, відповідно до одного варіанта здійснення сполука може бути введена в комбінації або при чергуванні з іншим лікарським засобом, який, як правило, застосовують для лікування печінковоклітинної карциноми (НСС), наприклад, як описано Апагем/ 2пи в "Мем/ Адепів оп Ше Ногі2оп іп НераїосеїІшаг Сагсіпота" Тнегарешіс Адмапсев іп МедісаІ! Опсоіоду, М 5(1), дапоагу 2013, 41-50.

Приклади прийнятних сполук для комбінованої терапії, якщо хазяїн страждає на НСС або ризикує захворіти на НСС, включають в себе протиангіогенні засоби, сунітиніб, бриваніб, лініфаніб, рамуцирумаб, бевацизумаб, цедираніб, пазопаніб, 7501-68, ленватиніб, антитіла проти ЕСЕБК, інгібітори ттТог, інгібітори МЕК та інгібітори гістондеацетилази.

Лікарськими засобами, які на даний час схвалені для лікування грипу, є амантадин, римантадин та оселтамівір. Будь-які з цих лікарських засобів можуть бути застосовані в комбінації або при чергуванні з активною сполукою, представленою у даному документі, для лікування сприйнятливої до неї вірусної інфекції. Рибавірин застосовується для лікування кору, грипу А, грипу В, парагрипу, тяжкого спричиненого К5М бронхіоліту та БАК5, а також інших вірусних інфекцій, і, тому, особливо застосовні у комбінації із сполукам відповідно до даного винаходу для лікування хазяїна, інфікованого вірусом, що містить однониткову РНК. Палівізумаб схвалено для застосування дітям з високим ризиком інфекції КМ.

На даний час існують несхвалені лікарські засоби проти вірусу Західного Нілу. Лікарі рекомендують проводити інтенсивну підтримуючу терапію, яка може передбачати госпіталізацію, внутрішньовенні рідини, застосування вентилятора для полегшення дихання, ліки для контролю нападів, набряку головного мозку, нудоти та блювоти, а також застосування антибіотиків для запобігання бактеріальних інфекцій, що ускладнюють захворювання. Це підкреслює важливість сполук відповідно до даного винаходу для противірусної лікарської терапії.

МІ. Процес отримання В-0-2-а-2-а-фтор-2-8-С-заміщених-2-модифікованих-М-заміщених пуринових нуклеотидів відповідно до даного винаходу

Загальні способи забезпечення сполук відповідно до даного винаходу відомі в рівні техніки або описуються у даному документі. Синтез 2'-хлорнуклеотидів описується в И520150366888,

МО2014058801; УМО2015/066370 та УМО2015200219.

В схемах синтезу застосовують наступні скорочення.

СВі«: тетрабромід вуглецю.

ОВИи: 1,8-діазабіциклої5,4,Фундец-7-ен.

ОСМ: дихлорметан.

ТНЕ: тетрагідрофуран (ТНЕ), безводний.

ЕЮДАс: етилацетат.

ЕЮН: етанол.

Ц(ОЇВИи)зАН: три-трет-бутоксіалюмогідрид літію.

Ма?5О»: сульфат натрію (безводний).

Мескм: ацетонітрил.

Мемн:: метиламін.

Меон: метанол.

Ма?5О»: сульфат натрію.

Мансо:з: бікарбонат натрію.

МНАСІ: хлорид амонію.

МНАОН: гідроксид амонію.

РЕ: петролейний ефір.

РАзР: трифенілфосфін.

Силікагель (230-400 меш, Зогрепіо).

І-ВиМасі: хлорид трет-бутилмагнію.

І1-ВиОк: трет-бутоксид натрію.

І-ВиОн: трет-бутанол.

ПРИКЛАДИ

Загальні способи

Спектри "Н, МЕ та ЗР ЯМР реєстрували при 300 МГц на спектрометрі з перетворенням Фур'є виробництва ВгіисКег. Спектри отримували із зразків, отриманих в пробірках діаметром 5 мм в СОСІ»,

СОзОО або ЮМ50-дв. Спинові мультиплетності позначали символами с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет) та ушир. (уширений). Константи взаємодії ()) визначали в Гц. Мас-спектри отримували з використанням іонізації електророзпиленням (Е5І) на квадрупольному мас-спектрометрі

Адйепі ТесппоІодіеє 6120. Реакції як правило, проводили в атмосфері осушеного азоту з використанням безводних розчинників виробництва 5бідта-А|Пагісп. Усі звичайні хімічні речовини набували з комерційних джерел.

о т тні ан стр Би ця - їхе їв сн зрив М Ба Кй

Ух х й пагететтттотодійни яке х З в х ї М М ва гі БЖ . К Би у нь 1 ж В п М я ММ» ! рт й я мим є М я ї дня -к, м р пи т во ж о ши ні в - еще ще щі ней ги

М овв --- д-ви

І не ТЕ їі ну ТЕ щй г СЕУ МК

ПБС ВО ван ТЕ, о сю С вен, Ся, БК КС ВК Я дмано -6- хлорпурик, ЯБОСК, НСС я, ЕВ С Бена с МО ВВ Є хі іоврашя- че Ув(лентафторфеноксиїфеноксибйосторил)-І -жтаніяжт ЗОМ, НЕ, 0 есе Кл,

Приклад 1. Отримання ізопропіл-((В, 5)-28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

Стадія 1. Отримання ((2К, ЗК, 4К, 5К)-3-(бензоїлокси)-5-бром-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)метилбензоату (2)

До розчину (2Н)-3,5-ди-О-бензоїл-2-фтор-2-С-метил-О-рибозо-у-лактону (24,8 г, 66,6 ммоль) у безводному ТНЕ (333 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до -30 "С, по краплинах додавали три-трет-бутоксіалюмогідрид літію (1,0 М в ТНЕ, 22,6 мл, 22,6 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш повільно нагрівали до -15 "С протягом 90 хвилин, потім додавали ЕЮАДсС (300 мл) та суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (200 мл). Отриманий розчин фільтрували на Сеїйеф та двічі екстрагували фільтрат за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили (Маг25024), фільтрували та концентрували. Залишок поглинали безводним ОСМ (225 мл) в атмосфері азоту, охолоджували до -20 "С, а потім додавали РРз (19,1 г, 72,8 ммоль). Після 10 хвилин перемішування при -20 "С додавали СВга (26,0 г, 78,4 ммоль) та залишали реакційну суміш повільно нагріватися до 0 "С протягом 2 годин. Отриману суміш виливали на колонку із силікагелем та елюювали РЕ/ЕЮАс (градієнт 100/0 -» 80/20). Фракції, що містять -» -бромфуранозид, збирали та концентрували з отриманням продукту 2 (18,1 г, 41,3 ммоль, 62 95 в дві стадії) у вигляді щільного безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 8,15-8,11 (м, 2Н), 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,64-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,41 (м, 4Н), 6,34 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,29 (дд, У-5,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,89-4,85 (м, 1Н), 4,78 (дд, У-12,5, 3,2 ГЦ, 1Н), 4,63 (дд, У-12,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,72 (д, 9-21,6 Гц, ЗН). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОСІ»з) 6 -150,0.

Стадія 2. Отримання (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4- фтор-4-метилтетрагідрофуран-З3-ілбензоату (3) 2-Аміно-б-хлорпурин (2,63 г, 15,5 ммоль) суспендували в трет-ВиОнН (54 мл) в атмосфері азоту.

Реакційну суміш нагрівали до 30 "С, а потім додавали трет-бутоксид калію (1,69 г, 15,1 ммоль). Через хвилин додавали розчин бромфуранозиду 2 (2,24 г, 5,12 ммоль), розчиненого у безводному МеСМ (6 мл), реакційну суміш нагрівали до 65 "С протягом 16 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали насичений водн. розчин МНАСІ (70 мл) та екстрагували отриманий розчин за допомогою ЕТОАс (3760 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували. Залишок двічі очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕоАс 80/20 - 0100, потім 60/40 -» 20/80) з отриманням продукту З (1,56 г, 2,96 ммоль, 57 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,53-7,41 (м, ЗН), 7,35-7,30 (м, 2Н), 6,43 (дд, 95226, 91 Гц, 1Н), 6,12 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н), 5,34 (ушир. с, 2Н), 5,00 (дд, 9-11,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,60 (дд, 9У-11,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,34 (д, 922,6 Гц, ЗН). ""-ЯМР (282 МГц, СОСІ») б -157,0. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сг5НагЕМ5О» |М--НІ" 526,9; виявлено 527,0.

Стадія 3. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (4)

До розчину сполуки З (575 мг, 1,09 ммоль) в МеОН (9 мл) додавали метиламін (3395 в абсолютному ЕН, 1,7 мл, 1,81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 "С в герметизованій пробірці протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 85/15), а потім методом обернено-

фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеонН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 4 (286 мг, 0,91 ммоль, 84 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,06 (с, 1Н), 6,11 (д, 9У-18,1 ГЦ, 1Н), 4,41 (дд, 9У-24,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,86 (дд, 9У-12,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. с, ЗН), 1,16 (д, 9У-22,3 Гц, ЗН). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,7. М5 (Е5І) т/72 розрахов. для

Сі2НіоЕМеОз (МАНІ 313,1; виявлено 313,2.

Стадія 4. Отримання ізопропіл-(((В, 5)-(2А8, ЗВ, 48, 5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (5)

До розчину сполуки 4 (114 мг, 365 мкмоль) у безводному ТНЕ (4 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до 0 "С, протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 0,66 мл, 660 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до

ОС, а потім протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)- (пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-І-аланінату (Ко55, В.5., Кедау, Р.б., 2Наподо, Н.К,.,

Каспакопаа, 5., апа бойа, М.., У. Огу, Спет., (2011)) (253 мг, 558 мкмоль), розчиненого у безводному

ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім протягом 18 годин при кімнатній температурі, потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНС! (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (3-55 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували (Маг50О»4) та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеОН 100/0 - 80/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОнН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 5 (суміші діастереоізомерів, 101 мг, 174 мкмоль, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,83 (с, 0,55Н), 7,82 (с, 0,45Н), 7,38-7,16 (м, 5Н), 6,15 (д, 9У-18,5 Гц, 0,45 Н), (д, У-18,8 Гц, 0,55 Н), 4,99-4,88 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,65-4,36 (м, ЗН), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,05 (ушир. с, ЗН), 1,32-1,28 (м, ЗН), 1,25-1,15 (м, 9Н). ""Р-ЯМР (282

МГц, СОз3О0) б -162,8 (с), -163,3 (с). "Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 4,10 (с), 3,99 (с). М5 (Е5І) т/27 розрахов. для СгаНзаЕМ7О7Р І(М--НІ" 582,2; виявлено 582,2. вк, с п Ме: г за дн е га В) : Х - й ши т де - М. | , яти з щи те М. дит Е в чо вка КЕ м ще

З Б

- З , й У іме; шо о м дн

В НО Е мо т п мех ВИ. мен ве чу умлопроцьї ДЕ. З»(пентафторфенокси)фенокси- фосфорелі-! -зланінат. ги Має ТНК, Зх,

Приклад 2. Отримання ізопропіл-(А, 5)-(28, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9УН-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (7)

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (б)

До розчину отриманої в прикладі 1 сполуки З (500 мг, 0,95 ммоль) в Меон (б мл) додавали диметиламіну гідрохлорид (783 мг, 9,6 ммоль) та 1,8-діазабициклої/5.4.0)ундец-7-ен (1,43 мл, 9,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 85"С в герметизованій пробірці протягом б годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 85/15), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеоОН 100/0 -» 0/100), з отриманням продукту б (200 мг, 0,61 ммоль, 64 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) 5 8,07 (с, 1Н), 6,14 (д, 9У-18,1 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У-24,4,9,2 Гц, 1Н), 4,08-4,02 (м, 2Н), 3,87 (дд, У-12,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,42 (ушир. с, 6Н), 1,16 (д, У-22,0 Гц, ЗН). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОбБ) б -163,8. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СізНгоєМвОз (МАНІ 327,2; виявлено 327,2.

Стадія 2. Отримання ізопропіл-(((В, 5)-(28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-УН-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (7)

До розчину сполуки 6 (80 мг, 245 мкмоль) у безводному ТНЕ (4 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до 0 "С, протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 0,64 мл, 640 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до

ОС, а потім протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)- (пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-1І -аланінату (167 мг, 367 мкмоль), розчиненого у безводному

ТНЕ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом ЗО хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували (Маг5О54) та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеОН 100/0 - 80/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОнН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 7 (суміші діастереоізомерів, 35 мг, 58 мкмоль, 24 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,83 (с, 0,5Н), 7,82 (с, 0,5Н), 7,34-7,16 (м, 5Н), 6,15 (д,

У-18,7 Гц, 0. 5 Н), 6,13 (д, 9У-18,8 Гц, 0,5 Н), 4,99-4,85 (перекривається з Нео, м, 1Н), 4,65-4,26 (м, ЗН), 4,27-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,81 (м, 1Н), 3,42, 3,41 (2 ушир. с, 6Н), 1,36-1,25 (м, ЗН), 1,24-1,11 (м, 9Н). "зБЕ-

ЯМР (282 МГц, СОзОБ) б -162,7 (с), -163,2 (с). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 4,08 (с), 4,00 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сг5НавЕ/М7О7Р (МАНІ 596,5; виявлено 596,2. сен до ше в Же тою їх : - х Де

У х дн ; З м ян ни й і он я М в; хм а ШИ хм

Коооніенний Вау ши Му

У З 3 шк с У

БЕ Е щне ЕН Кк МЕ ре, Мме і Овна - ю656(ю6 жк й я М ен Монінттия М ку ї НЕ с о :

Пам Міетнлинклопоопіламіну пілраклерня. БМ, Мас, КЕ пін Мао хм

Брізопронія ЗА. М(пентафторфенокси)феноксифосфорилу-і -аланінят , ЗИ АМОЄТ ТНЕ, 0 0.

Приклад 3. Отримання ізопропіл-((В, 5)-(2Н, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклопропіламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату (9)

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл)-4- фтор-2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (8)

До розчину сполуки З (600 мг, 1,14 ммоль) в Меон (10 мл) додавали М-метилциклопропіламіну гідрохлорид (366 мг, 3,40 ммоль) та триетиламін (470 мкл, 3,40 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 С в герметизованій пробірці протягом 15 годин та охолоджували до кімнатної температури.

Додавали 30 95 водний розчин МНАОН (4 мл), реакційну суміш нагрівали при 100 "С в герметизованій пробірці протягом 2 годин, охолоджували та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 8 (351 мг, 0,99 ммоль, 87 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,13 (с, 1Н), 6,15 (д, 9У-18,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9У-24,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,32 (м, ЗН), 3,18-3,11 (м, 1Н), 1,16 (д, 9-22,2 Гц, ЗН), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,74-0,69 (м, 2Н). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8. М5 (ЕБ5І) т/2 розрахов. для С1і5На2гЕМвОз МАНІ 353,2; виявлено 353,2.

Стадія 2. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(28, ЗВ, 4В, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклопропіламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату (9)

До розчину сполуки 8 (200 мг, 0,57 ммоль) у безводному ТНЕ (15 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 680 мкл, 0,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(АВ, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (283 мг, 0,62 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕІЮДАс (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт

ОСМ/Меон 100/0 - 90/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт

НгО/Меон 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 9 (суміші 2 діастереоізомерів, 160 мг, 0,26 ммоль,

У5) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,85 (м, 1Н), 7,38-7,16 (м, 5Н), 6,18 (д, 9-18,6 Гц) та 6,16 (д, У-18,9 Гц, 1Н), 4,95-4,90 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,58-4,47 (м, ЗН), 4,22-4,19 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,36-3,34 (перекривається з Меон, м, ЗН), 3,19-3,12 (м, 1Н), 1,32- 1,22 (м, 12Н), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,74-0,69 (м, 2Н). "'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОбБ) 6 4,11 (с), 4,02 (с). М5 (ЕБ5І) т/2 розрахов. для С27Нзв/М7О7Р |М.--НІ" 622,2; виявлено 622,2. сет ні т Б і о ж М у ї ве вяї ті з КІ 7 - й . . ту мнНмеЕ я я денні пе З й вени «ж М зе М о о ця и ко ві і хо отут т с 7 х М

НО й і Я - же ОМ бр Міст Мод

Зіни не и о -Е т, й свй СИ З но ї Мінімі яю РІННума 12

Пе Б-дихлорпурин, їББаК, ТЕБАОНИМеск Б З Мем, Мем, МЕС; Нізопренпіл ЗБ «(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -жтжнінат Зокая ТМЕ С - Кт.

Приклад 4. Отримання ізопропіл-((В, 5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2,6-біс-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (12)

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4, 5К)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З-ілбензоату (10) 2,6-Дихлорпурин (1,30 г, 6,86 ммоль) суспендували в трет-ВИОН (25 мл) в атмосфері азоту.

Порціями додавали трет-бутоксид калію (778 мг, 6,92 ммоль), а потім перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали розчин бромфуранозиду 2 (1,0 г, 2,29 ммоль), розчиненого у безводному МесмМ (20 мл), реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом ночі, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали насичений водн. розчин МНАСІ та екстрагували отриманий розчин за допомогою ЕЮАс (тричі). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮАс 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 10 (148 мг, 0,27 ммоль, 12 95) у вигляді липкої твердої речовини. "Н-

ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,31 (с, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,64-7,39 (м, 6Н), 6,38 (д, уУ-17,2 Гц, 1Н), 6,02 (дд, 9У-21,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,90-4,68 (м, ЗН), 1,33 (д, 9У-22,4 Гц, ЗН). ""Р-ЯМР (282

МГц, СОСІз) б -158,0. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сг5НгоСі2ЕМаОзв (М--НІ" 546,4; виявлено 546,3.

Стадія 2. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2,6-біс-метиламіно-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (11)

Розчин сполуки 10 (148 мг, 0,27 ммоль) в метиламіні (33 95 в ЕН, 30 мл) нагрівали при 130 "С в герметизованій пробірці протягом 4 діб, охолоджували до кімнатної температури та концентрували.

Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 50/50), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт Н2гО/МеОН 100/0 -» 0/Л100) з отриманням продукту 11 (33 мг, 0,10 ммоль, 37 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц,

СОзО) б 8,00 (с, 1Н), 6,12 (д, 9У-18,5 Гц, 1Н), 4,51 (дд, 9У-24,4, 9,5 Гц, 1Н), 4,06-3,85 (м, ЗН), 3,04 (с,

ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,20 (д, 9У-22,4 Гц, ЗН). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,2. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СізНгоєМеОз І(М.--НІ" 327,2; виявлено 327,2.

Стадія 3. Отримання ізопропіл-(((А, 5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2,6-біс-метиламіно-УН-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (12)

До розчину сполуки 11 (55 мг, 0,17 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1 М в ТНЕ, 304 мкл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.

Розчин охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-((Н, 5)-

(пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-1І -аланінату (115 мг, 0,25 ммоль), розчиненого у безводному

ТНЕ (1 мл). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 діб.

Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою

ЕЮдАс (тричі). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О04 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/01750/50) з отриманням продукту 12 (суміші діастереоізомерів, 13 мг, 0,02 ммоль, 13 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300

МГц, СОзОБ) 6 7,78 (с, 1Н), 7,35-7,12 (м, 5Н), 6,13 (д, 9У-19,1 Гц, 0,53Н), 6,10 (д, 9У-19,2 Гц, 0,47Н), 4,99- 4,78 (перекривається з НгО, м, 1Н), 4,72-4,А6 (м, ЗН), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,79-3,92 (м, 1Н), 3,02 (ушир. с,

ЗН), 2,92 (сс, ЗН), 1,29-1,11 (м, 12Н). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) 5 -162,0 (с), -162,3 (с). У'Р-ЯМР (121

МГц, СОзО0) б 3,97 (с), 3,89 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сг5НзвЕМ7О7Р МАНІ" 596,6; виявлено 596,2.

М мине М пов маш ММ 00 ї ке й хх ек дня Є

Ме ри бе м ку ж ще дови «і п

КІ А ! ях 13 ше я, МВА ! | ря к Де Нве ше ВТ ту п. їй но м "м хх ка ї Ж 44 м ТУ, «к У і | в НМ

ПОНРІОММИ ,імідавол 0 СНЯК, Приоботтерилхлорвл. пірилино БРІТБАК ТНК ропи «ПКУ (пентафторфенокси)феноксифосфоригі-І -зляевеват У ОМ. ТВО БЮ,

Приклад 5. Отримання ізопропіл-(А, 5)-(2А8, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-ізобутирамідо-6-метиламіно-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (16)

Стадія 1. Отримання сполуки 13

До розчину сполуки 4 (286 мг, 0,92 ммоль) та імідазолу (370 мг, 5,43 ммоль) у безводному ОМЕ (6 мл) при 0 "С додавали 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксан (300 мкл, 0,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т., розбавляли ЕЮАс (50 мл) та промивали суспензію насиченим водн. розчином МНАСІ ії сольовим розчином (по 40 мл кожного). Органічні фази сушили над

Маг50О» та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮАсС 7/3 - 3/7) з отриманням продукту 13 (283 мг, 0,51 ммоль, 56 95) у вигляді білої твердої речовини. МО (Е5І) т/2 розрахов. для СгаНаЕМеОл5і2 МАНІ" 555,8; виявлено 555,2.

Стадія 2. Отримання сполуки 14

До розчину сполуки 13 (200 мг, 0,36 ммоль) у безводному піридині (3 мл) при 0 "С додавали ізобутирилхлорид (38 мкл, 0,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т.

Реакційну суміш гасили додаванням води (500 мкл). Суміш концентрували та упарювали спільно з толуолом (3х10 мл). Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮАс 1/0 -» 1/1) з отриманням продукту 14 (99 мг, 0,16 ммоль, 44 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕІ) т/2 розрахов. для СгвНьоЕ МеО55і2 (МАНІ 625,9; виявлено 625,3.

Стадія 3. Отримання (2, ЗЕ, 4, 5К)-5-(2-ізобутирамідо-б6-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (15)

До розчину сполуки 14 (90 мг, 0,14 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1 М в ТНЕ, 38 мкл, 0,38 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеОН 10/0 -» 9/1), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеонН 100/0 х 0/100)

з отриманням продукту 15 (42 мг, 0,11 ммоль, 77 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300

МГц, СОзОБ) 6 8,31 (с, 1Н), 6,29 (д, 9У-17,9 Гц, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,89 (дд, 9У-12,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,10 (ушир. с, ЗН), 2,87 (ушир. с, 1Н), 1,23-1,16 (м, 9Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8.

М5 (ЕІ) т/2 розрахов. для Сів6НгаЕМеОх (М.--НІ 383,4; виявлено 383,2.

Стадія 4. Отримання ізопропіл-(((АН, 5)-28, ЗА, 4А8, 5В8)-5-(2-ізобутирамідо-6-метиламіно-ЗН- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (16)

До розчину сполуки 15 (27 мг, 0,07 ммоль) у безводному ТНЕ (1 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 130 мкл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (50 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім протягом 18 годин при кімнатній температурі, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (2 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮдАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт

ОСМ/Меон 100/0 -» 95/5), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт

НгО/Меон 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 16 (суміші 2 діастереоізомерів, 25 мг, 0,04 ммоль, 54 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 6 8,05 (с, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,27 (д, 9-18,6 Гц) та 6,21 (д, 9У-19,1 Гц, 1Н), 5,10-4,95 (м, 1Н), 4,93-4,78 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,60-4,42 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,09 (ушир. с, ЗН), 2,84-2,80 (м, 1Н), 1,33-1,15 (м, 18Н). "Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) 5 3,69 (с). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) 6 4,11 (с), 3,99 (с). М5 (ЕІ) т/2 розрахов. для СгвНаоЕМ7ОвР |(М--НІ" 652,6; виявлено 652,3. й ї я Е : Гн 1Х є ; Ме о че в я М і ще з х ще! Шо М, вхо У дже ч ше -5 6 07 ХУ шш- М ву Ж їн ов М з / ТЕ п нак, ме о и 7 й бля Ї і . Ко їв її Ж Метклетилямін МНН ОО С; йпрмепролин (4.5 (пентафторфенокси) - феноксифосфориль і - ястанінат пбомесь НЕ, ОО,

Приклад 6. Отримання ізопропіл-(((А, 5)-(28, ЗА, 4А8, 5Н)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (18)

Стадія 1. Отримання (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9УН-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (17)

До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в МеонН (4 мл) додавали М-метилетиламін (245 мкл, 2,90 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С в герметизованій пробірці протягом 15 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту З1 (89 мг, 0,26 ммоль, 89 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,06 (с, 1Н), 6,13 (д, 9У-18,0 Гу, 1Н), 4,40 (дд, 2У-24,9, 8,7 Гц, 1Н), 4,11-4,01 (м, 4Н), 3,98-3,83 (м, 1Н), 3,34 (ушир. с, ЗН), 1,24-1,11 (м, 6Н). г-ЯМР (282 МГц, СО300) б -163,7. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для С14Нг2гЕМеОз (МАНІ 341,2; виявлено 3412.

Стадія 2. Отримання ізопропіл-(((А, 5)-28, ЗВ, 48, 5Н)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (18)

До розчину сполуки 17 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 110 мкл, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-«((В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінат (48 мг, 0,11 ммоль), розчинений у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮдАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт рСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 18 (суміші 2 діастереоізомерів, 22 мг, 0,04 ммоль, 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0) б 7,69 (м, 1Н), 7,26-7,04 (м, 5Н), 6,05 (д, 9-18,6 Гц) та 6,03 (д, 9У-18,9 Гц, 1Н), 4,86-4,79 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,50-4,32 (м, ЗН), 4,12-4,06 (м, 1Н), 3,96-3,79 (м, ЗН), 3,25 (ушир. с, ЗН), 1,24-1,02 (м, 15Н). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 4,07 (с), 4,00 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгвНзвЕМ7О7Р |М--НІ 609,3; виявлено 609,2.

Чен, пес со пк я не о жі ШЕ і сти с ий АХ вк Мн в Мн; 3 7 т, я . прання Ммеа

Шо то г м. й 7 х де УТ х / х М

В но З чи

Ії М-Міетилетнлямін «МесНн ОО з мопрошя (А (пентафторфеноксиї- феноксифосфорилуі -алянняат ЛОЮ ТЕ ОТО,

Приклад 7. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-("М-метилпропіламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (20)

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилпропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (19)

До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в МеОнН (4 мл) додавали М-метилпропіламін (295 мкл, 2,90 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С в герметизованій пробірці протягом 15 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеонН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 19 (80 мг, 0,23 ммоль, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,04 (с, 1Н), 6,13 (д, 9У-18,3, 1Н), 4,40 (дд, У-24,2, 9,2 Гц, 1Н), м, 4,06-3,84 (м, 5Н), 1,68 (зері, У-7,5 Гц, 2Н), 1,15 (д, 9-22,2 Гц, ЗН), 0,93 (т,

У-7,5 Гц, ЗН). Р-ЯМР (282 МГц, СОзО0) б -163,8. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сі5НгаЕМеОз (МАНІ 355,2; виявлено 355,2.

Стадія 2. Отримання ізопропіл-(((А, 5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилпропіламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (20)

До розчину сполуки 19 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 110 мкл, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (46 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою Ес (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт рСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 20 (суміші 2 діастереоізомерів, 22 мг, 0,03 ммоль, 33 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОз3О0О0) б 7,78, 7,77 (сс, 1Н), 7,37-7,13 (м,

5Н), 6,15 (д, 9У-18,6 Гц) та 6,13 (д, 9У-18,9 Гц, 1Н), 4,97-4,89 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,63-4,30 (м,

ЗН), 4,22-4,14 (м, 1Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), 1,74-1,63 (ЗН, т), 1,32-1,27 (м, ЗН), 1,23-1,13 (м, 9Н), 0,94 (т,

У-7,4 Гц) та 0,93 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзО0) б 4,05 (с), 4,00 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для С27НаоЕМ707Р І(М--НІ" 623,3; виявлено 623,2. і рат М - ря А ЗХ зд ко Ко іа М шо на м вл , я п вм СЕ не нео чн; і 3 х ї т ї в хе я тут й то у,

Же пар М-МетилинелостІнламіну гідфрохлоюня ББУ. Мен Оп нЬМмезН мМеозно ник с: і ізопровія «8. Зм (пентафтоофенокси!феноксифосфорил) і - алавінат пом ТЕ, ОО,

Приклад 8. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(2Н8, ЗВ, 4В, 58)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклобутиламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату (22)

Стадія 1. Отримання (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (21)

До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в МеонН (4 мл) додавали М-метилциклобутиламіну гідрохлорид (105 мг, 0,90 ммоль) та триетиламін (190 мкл, 1,00 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 С в герметизованій пробірці протягом 15 годин та охолоджували до кімнатної температури.

Додавали 30 95 водний розчин МНАОН (1 мл), реакційну суміш нагрівали при 100 "С в герметизованій пробірці протягом 2 годин, охолоджували та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 21 (90 мг, 0,25 ммоль, 86 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОр) б 8,09 (с, 1Н), 6,14 (д, 9-18,0 Гц, 1), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,38-2,19 (м, 4Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,17 (д, У-22,2 Гц, ЗН). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОБ) б -163,8. М5 (ЕБ5І) т/2 розрахов. для Сів6НгаЕМвОз МАНІ 367,2; виявлено 367,2.

Стадія 2. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(2Н8, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклобутиламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату (22)

До розчину сполуки 21 (50 мг, 0,14 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 210 мкл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (74 мг, 0,16 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮдАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт

НгО/Меон 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 22 (суміші 2 діастереоізомерів, 24 мг, 0,04 ммоль, 28 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 6 7,79 (с, 0,2Н), 7,77 (с, 0,8Н), 7,38- 7,12 (м, 5Н), 6,18 (д, 9У-17,6 Гц) та 6,16 (д, 9-17,5 Гц, 1Н), 4,95-4,81 (м, 2Н), 4,62-4,43 (м, ЗН), 4,25-4,18 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, 1Н), 3,38 (с) та 3,36 (с, ЗН), 2,38-2,21 (м, 4Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,32-1,16 (м, 12Н).

З р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) 6 4,04 (с), 3,97 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгвНаоМ707Р МАНІ" 636,3; виявлено 636,2.

Модифікація 2-аміногрупи активних сполук

Пересічний фахівець в даній галузі зможе додати замісник 2-аміногрупи пуринового фрагмента способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Один необмежувальний спосіб представлено у даному документі, а інші можуть бути легко адаптовані. (2, ЗК, 4, 5К)-3-(Бензоїлокси)-5-бром-4- фтор-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат обробляють комерційно доступним 2,6- дихлорпурином, основою та сумішшю органічних розчинників при підвищеній температурі з отриманням (2К, ЗЕ, Аг, 5К)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З-ілбензоату. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою трет-бутоксид калію. Відповідно до іншого варіанта здійснення суміш органічних розчинників містить трет-бутанол та ацетонітрил. Сполуку (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2- (бензоїлоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-З-ілбензоат обробляють аміном, основою та органічним розчинником при оточуючий температурі з отриманням 2-хлор-Ме-заміщених пуринів.

Відповідно до одного варіанта здійснення амін являє собою метиламін. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою триетиламін. Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою етанол. Фахівцю в даній галузі слід розуміти, що після обробки аміном та основою бензоатні групи нуклеозиду будуть одномоментно видалені з отриманням фуранозного фрагмента зі знятим захистом. Потім 2-хлор-Мб-заміщені пурини можуть бути оброблені аміном та органічним розчинником в герметизованій пробірці при підвищеній температурі близько 100 "С з отриманням М2,Мб-дизаміщених пуринових нуклеозидів відповідно до даного винаходу. Відповідно до одного варіанта здійснення амін являє собою метиламін. Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою етанол. М2,Ме-дизаміщені пуринові нуклеозиди відповідно до даного винаходу можуть бути оброблені основою, ізопропіл-((А, З)- (пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінатом та органічним розчинником при зниженій температурі з отриманням сполук формул І-М. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою трет-бутилмагнію хлорид. Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою тетрагідрофуран.

Отримання стереоспецифічних енантіомерів по фосфору

Деякі активні сполуки, описані у даному документі, характеризуються наявністю хірального фосфорвмісного фрагмента. Будь-яка з активних сполук, описаних у даному документі, може бути представлена у вигляді виділеної енантіомерної по фосфору форми, наприклад, К- або 5-енантіомеру з чистотою щонайменше 80, 90, 95 або 98 95, з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, існує ціла низка публікацій, в яких описано отримання таких сполук з використанням без обмеження методу колонкової хроматографії, наприклад, як описано нижче в прикладі 17 та в патентах США МоМо 8859756, 8642756 та 8333309, отриманих Коз5, еї а).

Приклад 9. Поділ стереоізомерів сполуки 5.

Стереоізомери сполуки 5 розділяли на колонці Рпепотіпех І ипа з використанням наступних умов.

Колонка: Рпепотіпех І па 5 мкм С18 (2) 250 х 10 мм; Ме за каталогом 0О0-4252-8О0.

Концентрація зразка: приблизно 50 мг/мл в ацетонітрилі.

Об'єм, що вводять: 50 мкл.

Рухома фаза А: вода з чистотою "для НРІ С".

Рухома фаза В: ацетонітрил з чистотою "для НРІ С".

Швидкість потоку: 5 мл/хвилина.

УФ: 283 нм.

Градієнт 01111111 2

Час прогону: 45 хвилин.

Температура колонки: 40 "76.

Приклад хроматограми напівпрепаративного прогону представлений на фіг. 1.

Об'єднані фракції оцінювали з використанням аналітичної колонки при наступних умовах.

Колонка: Рпепотіпех І па 5 мкм С18 (2) 250 х 2 мм; Мо за каталогом 00С0-4252-8О0.

Об'єм, що вводять: 10 мкл.

Рухома фаза А: вода з чистотою "для НРІ С".

Швидкість потоку: 0,2 мл/хвилина.

УФ: 283 нм.

Градієнт 0111111171112

Час прогону: 45 хвилин.

Температура колонки: 40 "с.

Об'єднані фракції для кожного стереоїззомеру упарювали досуха з використанням роторного випарювача з температурою бані 30 "С. Отримані тверді речовини розчиняли в 1 мл ацетонітрилу, переносили до пробірки для мікроцентрифугування об'ємом 1,7 мл та випарювали розчинник на вакуумній центрифузі при температурі 30 "С.

Дані для кінцевих зразків є наступними: 1. першій пікелюювання: сполука 5 Мо 1 (5-1) (21,7 мг- 97,8 9о е.н.), 2. другий пік елюювання: сполука 5 Мо 2 (5-2) (13,2 мг - 95,9 9о е.н.).

Остаточні маси для 1-го та 2-го піків добре співвідносяться з їх відсотковим вмістом в початковій суміші (62,2 95 та 37,8 95, відповідно).

Стереоспецифічний синтез сполук формул І-МІЇ с сі в т

С рт й о АТМ тм; о. М ме кн,

Оу - 820 У лась но сне

В2б СЕ ні Ст

З 23

Приклад 10. Отримання (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4- фтор-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (23)

Стадія 1. Отримання (2К, ЗЕ, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (23)

Сполуку (2К, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З-ілбензоату (3, 80 г, 140 ммоль) додавали до розчину триметиламіну в метанолі (7 М, 800 мл) та перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш концентрували, а потім очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон-100/1) з отриманням (2К, ЗК, 4, 5К)-5- (2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-«гідроксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-З-олу (23) (40 г, 90 Об).

СІ ню

ОА

М ви М - СНз п г т ї т НзС. ро Р Е

ОМ мекв, о с ме мн Ве з о -- 2 Ж сто но сне но сне с ЕЕ ЕЕ ні С нов 4 23 РРАЇ.-5 нм" уз

М ЗМ

Й о « щ шеооо. Я ув, -руух фрсь снз о С Нє 24

Приклад 11. Отримання (((5)-(2Н, ЗИ, 48, 5А)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

СІ нм "й ер

С рот р

О, МО СМ МН. з О. ам а но СН» но хснь ні ні 23 4

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4, 5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-3-олу (4)

До розчину (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (2,0 г, 1,0 екв.) в діоксані (15 мл) додавали водний розчин МемМН» (5,0 екв.). Після перемішування протягом ночі при к.т. методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-40/1-» 30/1) з отриманням (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-3-олу у вигляді білого порошку (1,6 г, 81,6 95). (МАНІ: - 313,5.

На ню На ни КЕ М. и» ее пе) Са й о с т

Ж сор Й ніс. 0. АВ о, ДМ ТМ Мн о. М М МН -- сн о но - в т З Ко сн» но дуснь с шо Снз О ОЗ но Ск б 4 РРАЇ!.-5 24

Стадія 2. Отримання (((5)-28, ЗА, 4, 5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

Сполуку (2К, ЗК, 4Кк, 5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З3-олу (1,47 г, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (2,35 г, 1,1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (29 мл). Після охолодження суміші до -10 "С під шаром М» повільно додавали трет-ВиМаСсІ (5,8 мл, 1,7

М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 45 хвилин суміш гасили додаванням насиченого водн. МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-50/1-520/1) з отриманням (((5)- (28, ЗА, 4Н, 58)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран- 2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату у вигляді білого порошку (1,1 г, 40,3 95). "Н-ЯМР (400

МГц, СОзОб) 6 7,81 (с, 1Н), 7,33-7,16 (м, 5Н), 6,10 (д, 9У-18,4 Гц, 1Н), 4,90-4,84 (м, 5Н), 4,55-4,46 (м,

ЗН), 4,20-4,16 (м, 1Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 1,30-1,20(м, 12Н). (МАНІ - 582,8. с Нас. СН

М КЕ сну 9 "с о нас. о А - - - М 5 о. М мм, полю, ою ме мн; щ ов о вО03-- но сн, но сн, с ні ні 23 6 РРАЇ.-5 нас. "СН

М М

4

Сн о с

НС. 00. А жо у 2

Со сь сНнз о 9 ні

Приклад 12. Отримання ізопропіл-(((5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (25)

сі Ньс. иСНз с що "| " о їх ме кн, о їх ме кн но ст во сн, ні ні 23 6

Стадія 1. Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу

До розчину (2К, ЗК, 4К, 5Н)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (2,8 г, 8 ммоль) в діоксані (20 мл) додавали водний розчин диметиламіну (5 мл). Після перемішування при к.т. протягом З годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеОон-б60/1) з отриманням (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З-олу (2,2 г). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,08 (с, 1Н), 6,13 (д, У-18,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, уУ-9,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9-10,8 Гц, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 1,18(д, 9-22

Гц, ЗН).

НзС., СН

НС. СН М

М о Е Е М 5 о не Ку сну О п - А т и о 2 о М М Мне сну О н о Е -- з Но мо но сь, с о с нє 6 РРАЇ.-З 25

Стадія 2. Отримання ізопропіл-((((5)-(2Н, ЗВ, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (25)

Сполуку (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (8 г, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (11,1 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до -5-0 "С та в атмосфері М» повільно додавали трет-ВиМасІі (30,5 мл, 1,7

М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНаСіІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс (70 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг25О4 та концентрували.

Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-50/1) з отриманням ізопропіл-((((5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)-феноксифосфорил)-І -аланінату у вигляді білого порошку (9,5 г, 65 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,35-7,19 (м, 5Н), 6,15 (д, 9У-18,8 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,54-4,49 (м, ЗН), 4,22-4,19 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 1,32 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,24-1,17 (м, 9Н).

З р-ЯМР (160 МГц, СОзОБ) б 3,89.

НС. «СН

НС. ,СНз М

М ОА є м. Ах о нео Ку снз 9 п, - т ц о 2 о ММ тм сто МИ --- НІС. 0 -Езо но сн, І с ши я я 7 Усь ні ж о ва 6 РРАІ-Е 26

Приклад 13. Отримання ізопропіл-((Р)-(2, ЗНА, 4Е, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (26)

Сполуку (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З-олу (З г, 1,0 екв.) та РРАГ-К (4,17 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (60 мл). Суміш охолоджували до -5-07 та в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМасІ (11,4 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 16 годин суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН.-50/1) з отриманням ізопропіл- ((Р)-(2Н, ЗА, АВ, 5Н)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)-феноксифосфорил)-І -аланінату у вигляді білого порошку (2,2 г, 41 ув). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,8(с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 5Н), 6,18 (д, 9У-18,8 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н),

4,60 (м, 1Н), 4,51-4,23 (м, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 3,44 (с, 6Н), 1,29 (д, 9-6 Гц, ЗН), 1,22-1,16 (м, ТОН). З'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОб) 6 3,98. сі нори БЕ ке ніс. ее Кон о и .Р. Е дит се но 0 З ЕЕ ЕК -Онз но сн, с

НО в ні 23 8 РРАЇ -5 неси с " нас. 0о а й о) л Ме скн

З Мч об у,

ОО", 271

Приклад 14. Отримання ізопропіл-((((5)-(2Н8, ЗВ, 48, 58)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату сі нс. «1 А « т

Нзеу о. им мен Шк о мем; нд тю 0 СН Но - іа СНз но Е нб Ж 23 8

Стадія 1: Отримання (2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6--(«метилциклопропанаміно)-9УН-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (8)

До водного розчину М-метилциклопропанаміну гідрохлориду (100 мл) додавали КгСОз (53 г, 500 ммоль). Після перемішування при к.т. протягом 10 хвилин додавали розчин (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2- аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-«гідроксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (35 г, 109 ммоль) в діоксані (300 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин та методом НРІ С виявляли завершення реакції. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (оСМ/Меон-бо/1) з отриманням (2, ЗЕ, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-З-олу (30 г, 82 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,16 (с, 1Н), 6,17 (д, 9-18,0 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У-9,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,16 (м, 1Н),1,18 (д, 9-22,4 Гц, ЗН), 0,94 (м, 2Н), 0,74 (м, 2Н). МАНІ: - 353,2. нас. ХА неси т пін сво Й, "о «| Ж нс. А Ї- снз 9 ММ мно - М х Я о. у І еру он но с КЕ сну о а у еснз нб є ск О 8 РРАЇ-5 21

Стадія 2: Отримання ізопропіл-((((5)-(28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

Сполуку (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (8 г, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (10,3 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (100 мл). Після охолодження суміші до -5-0 "С в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМасІі (28 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 годин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (70 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-100/1 -» 50/1) з отриманням ізопропіл-((((5)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І-аланінату у вигляді білого порошку (9,5 г, 65 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,86 (с, 1Н), 7,35-7,19 (м, 5Н), 6,17 (д, 9-19,2 Гц, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 4,21 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,16 (м, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,26-1,16 (м, 12Н), 0,93 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н). "Р-ЯМР (160 МГц, СОзОБ) б 3,90. нс. А несу тм г снз 0 Б ж ер 7 В небо А.В Снз 0 М 4 т м кн тт ВИ: що Нас. 0. А иРУ, о пот у ' 79 ОСИ бо сн но ши сн о -

У -аснз с но Е в о 8 РРА-К 28

Приклад 15. Отримання ізопропіл-((Н)-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату

Сполуку (2, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (З г, 1,0 екв.) та РРАГ-К (2,8 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (60 мл). Після охолодження суміші до -5-07 в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМасІ (7,6 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. протягом 1 годин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-100/1 -» 50/1) з отриманням продукту у вигляді білого порошку (З г, 55 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 5Н), 6,16 (д, 9-24,8 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,84-4,50 (м, ЗН), 4,22-4,19 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,14 (м, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,28-1,13 (м, 12Н), 0,92 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н). У'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОб) б 3,99.

Нас. сна Нас. ,СНа Нас. /СНз

М М М

М. и М и М и» ес ще. МО тв СО ом Ме кн вті о Ме кн; ірг- Ві оси у руен но усна 52 сна од Сн сна іРг-8ід є 5 іРг-8ії 5 5

Ноя б б 30 6 29 нос. оснь Нас. ис

М-и5м о но. о СОЯ с сна в лу ху руен - -- НІ. о ки сн сн

Кеусь Й сн тт з Бо ри з 52 сну о Фі НО

НО

31 32

Приклад 16. Отримання сполуки 32

Нас. СНз НС. /СНз

М М

М хх М с о мекв; ік В ом а нев о іРг 6 29

Стадія 1. Отримання сполуки 29

До розчину сполуки 6 (3,0 г, 1,0 екв.) в піридині (ЗО мл) при 0 "С додавали ТІРОЗСІ» (4,35 г, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 4 годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш розбавляли Е(Ас, промивали 1 М водн. розчином НСІ, насиченим водним розчином

МанНсо», сольовим розчином, сушили над безводним Маг25054 та концентрували з отриманням сполуки 29 у вигляді жовтого масла (6,3 г, 100 У).

Нас. Ц"СНз нс. "СН

М М М М о іР О с ще іРГ о с че іРг--Ві Кеуе М кн; ірг--Ві Кос мент о СНз о СНз СНз ірг-Зіх є 5 іРг-Ззіх є 5 б бо 29 30

Стадія 2. Отримання сполуки 30

До суміші сполуки 29 (800 мг, 1,0 екв.), ОМАР (16 мг, 0,1 екв.), піридину (1,6 мл) та ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали ізобутирилхлорид (209 мг, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш гасили додаванням води, промивали 1

М водн. розчином НСІ, насиченим водним розчином МанНсСО»з, сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту 30 у вигляді білого масла (563 мг, 62,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц,

СОсіз) б 7,98 (с, 1Н), 787 (с, 1Н), 6,20 (д, 9-16,0 Гц, 1Н), 4,32-4,07 (м, 4Н), 3,50 (с, ЄН), 2,3 (м, 1Н), 1,29- 1,05 (м, 45Н).

Нзе. МиОНз Нзе.иСНз

М-изм о Ми хм о

Р О « т но й т ірг--Ві о м му уен --- о Ж муру о СНз СНз СНз СНз

РСЗб в не - іРг 31

Стадія 3. Отримання сполуки 31

До суміші сполуки ЗО (560 мг, 1,0 екв.) в ТНЕ (10 мл) при к.т. додавали ЕЇзМ:-ЗНЕ (706 мг, 5 екв.) та

ЕВМ (890 мг, 10 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 1,5 години методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та оочищували методом колонкової хроматографії з отриманням сполуки 31 у вигляді білого порошку (288 мг, 83 95). "Н-'ЯМР (400 МГц,

СОС») 6 7,72 (с, 1Н), 5,96 (д, 9У-44,0 Гц, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,13-3,99 (м, 4Н), 3,42 (с, 6Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 1,29-1,17 (м, 9Н). нас. "СН

НС. СНз с є сно СОДА се -З п о. р сур - - т нс еме дснь Н Сн

СНз з снз О на нє Фі 31 32

Стадія 4. Отримання сполуки 32

Сполуку 31 (280 мг, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (320 мг, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (10 мл). Після охолодження суміші до -5 "С в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМОСсІ (0,87 мл, 1,7 М, 2,1 екв.).

Суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг25О54 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту у вигляді білого порошку (260 мг, 50 95). "Н-

ЯМР (400 МГц, СОзОб0) б 7,98 (с, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 6,23 (д, 9У-18,8 Гц, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 4,38 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,48 (с, 6Н), 2,81(м, 1Н), 1,32 (м, 18Н). МАНІ: - 666,9.

НС. СН нас. "СНз Нас. иСНз іРг о. с че Р о. с в но. г в іРі--Ві о мк 'вг- Ві о М нон о М нон, б сна - во СН -т- сн 29 33 34

Нас. дина

М Б

КЕ / м'о то те нс. оо. АВ Е снз О о. Ми Коня зоре З -- ню. А мно урснь т сто ЕЕ т а ОО - снз о Ф НО

РРАЇ.-5 35

Приклад 17. Отримання сполуки 35

Ніс. "ОН Нас. "СН

ІРО РКО 2 тв ро. а іве-8ві Що, МК сн 9 СН -е-- о СН» іРг-Зіх «8 05 іРг-Зіх 5 005 б РО 29 33

Стадія 1. Отримання сполуки 33

До суміші сполуки 29 (2,0 г, 1,0 екв.), ОМАР (0,04 г, 0,1 екв.), піридину (4 мл) та ОСМ (20 мл) при 0 "С додавали АссІі (0,414 г, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш гасили додаванням води, промивали 1 М водн. розчином НСЇ, насиченим водним розчином МанНсСоО»з, а потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту 33 у вигляді білого масла (1,73 г, 80,8 95). "Н-ЯМР (400 МГц,

СОбсіз) б 7,99 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,20 (д, 9-520,0 Гц, 1Н), 4,33-4,11 (м, 4Н), 3,50 (с, 6Н), 2,63 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 1,26-1,05 (м, 29Н). МАНІ: - 611,9.

Не. иОНз Нас. СН

М М о М хх

Й м о тр Є що ню. Є щ -Ві То. Мн сн о Ж мм сну ) сн н - н о, з СНз іРг-8іх є 5 М

Гоа ні 3 34

Стадія 2. Отримання сполуки 34

До суміші сполуки 33 (1,58 г, 1,0 екв.) в ТНЕ (20 мл) при к.т. додавали ЕїЇзМ:-ЗНЕ (2,1 г, 5 екв.) та

ЕвМ (2,6 г, 10 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 1,5 години методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та оочищували методом колонкової хроматографії з отриманням сполуки 34 у вигляді білого порошку (782 мг, 82 95). МАНІ - 369,6.

Не. Мис

Нас. иСНз че «ЕЕ м ' о о « м--5м о Сн й сну О М кон но « м Нзо. о у В о Н З

Ту сус БУЄ пере ж ве уст сн с сно ні на Фі за РРА!-5 35

Стадія 3. Отримання сполуки 35

Сполуку 34 (136 мг, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (184 мг, 1,1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (З мл). Після охолодження суміші до -5 "С в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМаСсІ (0,5 мл, 1,7 М, 2,1 екв.).

Суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О54 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон-50/1-з20/1) з отриманням фосфорамідату у вигляді білого порошку (150 мг, 63,8 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,35-7,16 (м, 5Н), 6,10 (д, 9У-18,4 Гц, 1Н), 4,687 (м, 1Н), 4,52-4,46 (м, ЗН), 4,21 (м, 1Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 1,30-1,13 (м, 12Н). У'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОВ) 5 3,84. ""Р-ЯМР (376 МГц, СОзОб) б -162,79.

Синтез В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-етиніл-Ме-заміщених-2,6-діамінопуринових нуклеотидів

ТЕ ря и В їі з Гі У її тМб ЗЕ г. с ни с шк г З

Голо ПО Ковжюкв шк 0 Донні х те че нії не нн К шк за «а цільова сполука

Приклад 18. Загальний шлях отримання В-0-2'-дезокси-2'-с-фтор-2'-В-етиніл-Мб-заміщених-2,6- діамінопуринових нуклеотидів ї М. ке ЕЕ до ща я в ця маму пт ж "Е В Ї - Той ом жо он я

Б-хлоргуанозин | ! зв

Стадія 1. Отримання сполуки 36

До розчину б-хлоргуанозину (100 г, 332 ммоль) в піридині (400 мл) при -5 « 5 "С в атмосфері М2 по краплинах додавали ТРОБСІг (110 мл, 1,05 екв.). Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Додавали ОСМ (600 мл), а потім при 0-5 "С по краплинах додавали ТМ5СЇІ (85 мл, 2 екв.). Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТІ С виявляли витрачання проміжного продукту.

При 0-57С по краплинах додавали ізобутирилхлорид. Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТС виявляли витрачання проміжного продукту. Додавали воду та екстрагували вміст ОСМ. Органічну фазу потім промивали 0,5н НСІ для видалення піридину.

Після коригування вмісту до рН 5 - 6 при 0-5 "С додавали ртТ5А:НгоО (9,2 г, 484,5 ммоль). Після перемішування при зазначеній температурі протягом 1! години методом ТС виявляли витрачання проміжного продукту. Потім додавали воду та промивали органічну фазу водою, насиченим водним

Мансо»з та сольовим розчином. Після сушки над Маг50»5 розчинник видаляли в умовах вакууму. Потім залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-100-»10/1) з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (82 г, 40 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-айв) 6 10,88 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 5,91 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,53 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 4,72 - 4,58 (м, 2Н), 4,16 (дд, 9У-12,4, 4,68 Гц, 1Н), 4,00 (ддд, 9-7,7, 4,8, 2,6 Гц, 1Н), 3,93 (дд, У-12,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,78 (п, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,26 - 1,12 (м, ЗН), 1,10 (д, 9-6,7 Гц, 6Н), 1,09 - 0,88 (м, 24Н). сі СІ

М-5м о М-5м о то т о. 2 о 2 о Мі тк » о Мод тк с у н З ве г

О.О ОН ОО о т "Й 36 т / 37

Стадія 2. Отримання сполуки 37

До розчину сполуки 36 (10,0 г, 16,3 ммоль) в ОСМ (100 мл) при к.т. додавали періодинан Десс-

Мартина та перемішували реакційну суміш протягом 12 годин. Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш потім розбавляли ОСМ (200 мл) та промивали насиченим водним

Маг52Оз і сольовим розчином. Органічну фазу потім сушили над Маг25О4 та концентрували з отриманням неочищеної сполуки 37 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (12 г). Неочищена сполука 53 може бути використана безпосередньо на наступній стадії без очищення. сі СІ

М-Зм о М-й5мМ о ві т о. 2 о 2 о М Мі ки о М М м

Ото р о р х

Її" 37 /д ТМ 38

Стадія 3. Отримання сполуки 38

До розчину етинілтриметилсилану (18,6 мл, 142,7 ммоль) в ТНЕ (240 мл) при -15 5 -20"7С в атмосфері Маг по краплинах додавали п-Ви! і (46 мл, 2,5 М, 115,0 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до -70 "С та при зазначеній температурі додавали сполуку 37 (неочищ., 16,3 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Вміст потім нагрівали до 0 "С. Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Додавали насичений водний МНАС та тричі екстрагували реакційну суміш ЕА (100 мл). Органічну фазу об'єднували, потім промивали сольовим розчином, а потім сушили над Маг5О.:. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-100-»10/1) з отриманням світло-жовтої твердої речовини (6,0 г, 52 б).

СІ СІ

ММ о М---зм о «| «І о ММ з я ь ММ с Хід н ся М ше -тм8! р Ж р Е

Її" ТМ 38 "п 39

Стадія 4. Отримання сполуки 39

До розчину сполуки 38 (6,0 г, 8,4 ммоль) в ОСМ (240 мл) в атмосфері М2 додавали піридин (4,2 мл, 52,9 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -70 "С та додавали СА5Т (12 мл, 90,4 ммоль). Вміст потім нагрівали до -30 "С. Методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш виливали у насичений водний МанНсСОз, а потім екстрагували ЮОСМ (200 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином та сушили над Маг25О4. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА-100-»10/1) з отриманням світло- жовтої твердої речовини (3,8 г, 63 б).

СІ

"о о с

М-5мМ о ві о О.М Ку ж г у зі д- н пух М м нн ТМ5 ї Х - но Н тр ОО т Кишки тр т ні я 39 40

Стадія 5. Отримання сполуки 40

До розчину сполуки 39 (3,8 г, 5,3 ммоль) в ТНЕ (120 мл) при к.т. додавали АСОН (1,3 г, 22 ммоль) та ТВАЕ (4,2 г, 15,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин. Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (ЕА) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (2,0 г, 95 Ов).

- Бочки й. си З боутев в ит т -ї 7 сте не ча цільова сполука

Загальна методика заміщення аміном та зняття захисту з аміногрупи

До розчину сполуки 40 (350 мг, 0,88 ммоль) в діоксані (20 мл) при к.т. додавали метанольний або водний розчин відповідного аміну (вільна основа або гідрохлорид плюс ОІЕА). Вміст перемішували при к.т. протягом 1-12 годин. Методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Після концентрування в умовах вакууму залишок застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. Згаданий вище залишок розчиняли в метанолі (10 мл). Додавали водний Маон (2,5 н, 10 мл). Після перемішування протягом ночі при к.т. методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Значення рН вмісту регулювали до 7-38 додаванням 1 н НС. Розчин концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеоН-100-520/1) з отриманням продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (вихід: 40-80 95 в дві стадії). В таблиці 1 представлені структури сполук 57-63 та відповідні мас-спектри і спектри "Н-ЯМР для відповідних сполук.

Таблиця 1

Структура "НАЯМР/М5 ти "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) 5 8,05 (с, 1Н), 6,27 (д, пе 4-16,9 Гц, 1Н), 4,75 (дд, 521,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 41 о ке | Ж 9У-11,0, 2,4 Гц, 2Н), 3,87 (дд, 9У-13,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,42 но я (с, 6Н), 3,37 (с, 2Н), 3,18 (д, 4-5,4 Гц, 1Н). (МАНІ: - б 336,9

КН "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,94 (с, 1Н), 7,30 (с, мі Ах 1Н), 6,20 - 6,09 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 5,33 (т, 95,3 Гц, до ЩІ Ж 1Н), 4,57 (дт, У-221, 8,0 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-5,3 Гц, у МУ Мн» 1Н), 3,91 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,70 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,36 н Дн (с, 1Н), 3,18 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 2,89 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).

НО МАНІ - 323,0 ск "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-аз) 5 8,11 (с, 1Н), 6,29 (д, м. КЖ У-16,9 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 9У-21,7, 9,0 Гц, 1Н), 4,10 - 43 « | Ж 4,01 (м, 2Н), 3,67 (дд, У-13,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), у М сМнь 3,24 - 3,11 (м, 2Н), 1,00 - 0,87 (м, 2Н), 0,74 (тд, 9-46, цб 3 - 2,68 Гц, 2Н). (МАНІ - 363,0

Е но І"Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,07 (с, 1Н), 6,26 (д, м. АХ У-16,9 Гц, 1Н), 4,76 (дд, У-21,8, 9,3 Гц, 1Н), 4,11 - 44 «| Ж 4,01 (м, 2Н), 3,89 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 3,89 - 3,75 (м, 1Н), у М смн, 3,37 (с, 2Н), 3,21 (д, 95,4 Гц, 1Н), 2,97 - 2,86 (м, 1Н), дн 1,00 - 0,77 (м, 2Н), 0,67 - 0,46 (м, 2Н). (МАНІ: - 348,8

НО

Приклад 19. Отримання ізопропіл-(((В, 5)-(2А, ЗВ, 4В, 5Н8)-5-(2-аміно-б6-диметиламіно-УН-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату й Ме ве Ме

Фо оооток о Фони

НО х Коосех м --к і чі А ТВ х шко, М

НЕ її Мн В не ж мно я 48 п ізопроліх «(Б 5-(пентафторфеноксяфеноксифосфорилі-І - жланінат, Вис НЕ ато.

аланінат

Стадія 1. Отримання ізопропіл-((В, 5)-(2Н, ЗА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-диметиламіно-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

До розчину сполуки 41 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 125 мкл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (49 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою Е(Ас (3 Г75 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О:4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеОН 100/0 г 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 12 мг, 0,02 ммоль, 24 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 7,79 (с, 0,45Н), 7,77 (с, 0,55Н), 7,36-7,14 (м, 5Н), 6,28 (д, 9У-17,4 Гц) та 6,26 (д, 9-17,5 Гц, 1Н), 5,00-4,44 (м, 5Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,69-3,81 (м, 1Н), 3,42 (ушир. с, ЗН), 3,40 (ушир. с, ЗН), 1,32-1,26 (м, ЗН), 1,20-1,15 (м, ЄН). /р-

ЯМР (121 МГц, СОзОБ) б 4,04 (с), 3,98 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгвНзаєМ707Р МАНІ" 606,2; виявлено 606 2.

Приклад 20. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(28, ЗНА, 48, 58)-5-(2-аміно-6-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату п, 00 Мне і п, 00 МНнМе і) ізепропіл «(Б 5)-(лентафторфеноксиїфеноксифосфорилі-і лянінат. вомюєт ТЕ оо,

Стадія 1. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(2А8, ЗНА, 48, 5Н8)-5-(2-аміно-6-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату

До розчину сполуки 42 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 125 мкл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (49 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою Е(Ас (3 75 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О:4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 Г 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 9 мг, 0,02 ммоль, 18 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 6 7,81, 7,79 (0,9с-0,1с, 1Н), 7,36-7,14 (м, 5Н), 6,26 (д, 9У-17,4 Гц, 0О,1Н) та 6,24 (д, 9У-17,4 Гц, 0,9Н), 4,93-4,89 (перекривається з НгО, м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 4,53-4,49 (м, 2Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,04 (ушир. с, 1Н), 1,31-1,14 (м, 9Н). "Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) 5 4,06 (с), 3,97 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для С25НзгЕМ707Р |М--НІ" 592,2; виявлено 592,2.

Приклад 21. Отримання ізопропіл-((В, з)-еВ, ЗА, АВ, 5Н)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату аланінат, ізопропіл

А А ре т ї йде д де к я ме до дин К ! с 5 В пн дк Я з о х о яише ї М пеккннкккнссв і Кі КТ Я Я дж х її

І-Ш М ее ЙООвв А Вл

ІЙ изопропил-(К,51-(пентафторфенокси!)феноксифосфорил)-І-аланинат, пази Тк а,

Стадія 1. Отримання ізопропіл-((А, 5)-(28, ЗВ, 4В, 5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклопропіламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)уфеноксифосфорил) -І - аланінату

До розчину сполуки 43 (40 мг, 0,11 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0 "С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 160 мкл, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В, 5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (55 мг, 0,12 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою Е(Ас (3 Г75 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О:4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеОН 100/0 г 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 18 мг, 0,03 ммоль, 26 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 7,84, 7,82 (сс, 1Н), 7,35- 7,14 (м, 5Н), 6,30 (д, 9У-17,4 Гц) та 6,26 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,99-4,89 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,82-4,69 (м, 1Н), 4,59-4,46 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,96-3,82 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н) 1,31-1,26 (м, ЗН), 1,20-1,15 (м, ЄН), 0,93-0,89 (м, 2Н), 0,75-0,68 (м, 2Н). "Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 4,06 (с), 3,98 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгвНзвЕМ7О7Р (МАНІ 632,2; виявлено 632,2.

Приклад 22. Отримання РРАЇ -5 - КЕ - КО

А - - - - з» А "и ---5353 ит - 56565«(Щ4-Ь2 - - бр (мно 7 ДОН ов 9 М оре о о СІ Е Е Е Е

РРАЇ-25 РРАЇ.-5

Стадія 1. Отримання рацемічного РРАЇ.

До перемішаного розчину фенілдихлорфосфату (250 г) в ЕЮАс (800 мл) при -10 "С додавали ізопропіл-І -аланінат (200 г) в триетиламіні (120 г). Реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом 1 годин. При -5 "С додавали сполуку 2,3,4,5,6-пентафторфенолу (220 г) в триетиламіні (120 г) ії ЕЮАс (400 мл) та перемішували при зазначеній температурі протягом 0,5 години. Реакційну суміш залишали нагріватися до 25"С та перемішували при зазначеній температурі протягом 2 годин. Розчин фільтрували, промивали Ес (2 х 200 мл) та упарювали об'єднані органічні фази в умовах вакууму з отриманням твердого РРАЇ-К5 (рацемату).

Стадія 2. Отримання РРАЇ-Н5

До перемішаного розчину РРАГ-К5 в ЕТОАс (200 мл) та н-гептані (1,4 л) додавали 2,3,4,5,6- пентафторфенол (10,1 г) в триетиламіні (Є г) та продовжували перемішування приблизно протягом 4-8 годин. Після того, як К-ізомеру в твердій речовині залишалося менш ніш 0,5 95, тверду речовину фільтрували. Тверду речовину розчиняли в Е(Ас (4 л), промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (1 л), сушили над безводним Маг5О5 та фільтрували. Розчинник видаляли в умовах вакууму з отриманням РРАЇ -5 (350 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) 6 - 7,42 - 7,40 (м, 2Н), 7,24 - 7,22 (м, ЗН), 6,87 (дд, 9У-14,1, 9,9 Гц, 1Н), 4,90 - 4,84 (м, 1Н), 3,94 - 3,88 (м, 1Н), 1,27 (дд, У-7,1, 1,1 Гц, ЗН), 1,15 (дд, У-6,2, 1,2 Гц, 6Н) м.д... ""Р-ЯМР (160 МГц, ОМ5О-аб) 5 - 0,37 м.д.

Приклад 23. Отримання РРАС-В

У еи фье у у: 0: 9 но в-во Е ун»; ЗГТ е-ори о М орі о "М орв о о СІ Е Е Е Е

РРАЇГ.-К5 РРАС-К

В тригорлу круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, додавали фенілдихлорфосфат (189,6 г, 0,90 моль) та безводний Е(ЮАс (750 мл). Розчин охолоджували до -10 "С в атмосфері азоту.

До отриманого вище розчину додавали ізопропіл-і -аланінат (118 г, 0,90 ммоль) та триетиламін (100 г, 1,1 екв.). Попередньо охолоджену (нижче 10 "С) суміш 2,3,4,5,6-пентафторфенолу (165 г, 1 екв.) та триетиламіну (90,5 г, 1 екв.) в ЕЮАс (300 мл) додавали при -5 "С до суміші через крапельну воронку та перемішували отриману суміш при 20-25"С протягом 1 години. Білий осад (ТЕА-НСІ) відфільтровували та промивали ЕТАс. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням приблизно 280 г РРАГ-Н5 (5/8-1/1) у вигляді білої твердої речовини. РРАЇ -К5 (280 г) розтирали з 300 мл суміші гептан/є(ОАс (20/1) при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Білу суспензію фільтрували та промивали тверду речовину сумішшю гептан/ЕЮАс (20/1). Фільтрат охолоджували до 8 "С та збирали тверду речовину шляхом фільтрування. Неочищений РРАЇ--К (10 г) отримували з хіральною чистотою 95 95. Неочищений продукт очищували згідно з описаною вище процедурою. РРАЇ -К (5 г) отримували з хіральною чистотою не менш 98 95. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО-

айв) 6 - 7,43 - 7,39 (м, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, ЗН), 6,87 (дд, У-141, 9,9 Гц, 1Н), 4,89 - 4,85 (м, 1Н), 3,95 - 3,90 (м, 1Н), 1,27 (дд, 9У-7,1, 1,1 Гц, ЗН), 1,14 (дд, 9У-6,2, 1,2 Гц, 6Н). ЗР-ЯМР (160 МГц, ОМ50О-ав) 6 - 0,35.

Приклад 24. Отримання сполуки 52 о м СІ Нас КН Нас. м АХ, утри СН

Б М с тех по ще о ам мн, о им мн, «Ж

М Мн дис пит ер ов Р о. й Е у шт - - осв Е 48 49 т /- 5о о о ньс. А. дити СН Нас. А. дили Сну

М з М з ох те 00 ЙО о. им мн, нс. о КК. о. ам ТМ мн, - юр - рр трехув ні я Снз о ні СЕ 51 52 сі Нас. КН

М М М М ї ме мн їм Ж (в 2 о М тМно руту» -----ж сСетоувь о б й дб 5- т 48 /

Стадія 1. Отримання сполуки 49

До розчину сполуки 48 (1,81 г, 3,23 ммоль) в діоксані (158 мл) додавали 40 95 водний розчин

СНзМНг (16,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40С протягом 2 годин. Суміш концентрували, розбавляли ЕЮАс (50 мл), промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Ма5О»4, фільтрували та концентрували з отриманням білої твердої сполуки 49 (1,66 г, 92 б). о

Нзс. ц МН нас. АХ дили Св м с т що

М М МН г | АЖ о 2 М - - 97 усну ж о М тмнь

Я о

У б я тор

У оса

Ї

49 т /- 50

Стадія 2. Отримання сполуки 50

До розчину сполуки 49 (1,34 г, 2,42 ммоль) та 1-метилімідазолу (794 мг, 9,68 ммоль) в ОСМ (14 мл) при 0 "С повільно додавали пентилхлороформіат (547 мг, 3,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕЮАсС-5/1 -» 2/1) з отриманням сполуки 50 (1,01 г, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,96 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,06-6,10 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 4,09-4,30 (м, 2Н), 3,97-4,09 (м,

АН), 3,28 (с, ЗН), 1,39-1,46 (м, 2Н), 1,0-1,2 (м, З5Н), 0,73-0,76 (т, 9У-8,0 Гц, ЗН).

о нас. А дили сна о

Д сн

М С Не. М Оля З «ЛХ м т ( о М Мнь т у оре - 65235353 о им а

В ай но усь - но 51

Стадія 3. Отримання сполуки 51

До розчину сполуки 50 (1,00 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (11 мл) при 0 "С додавали ЕзМ (2,0 мл, 15 ммоль) та ЕБМ, ЗНЕ (1,21 г, 7,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1,5 години. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (Меон/СНесСіІ»2-50/1) з отриманням сполуки 51 (460 мг, 72,2 У) у вигляді білого порошку.

КЕ ї СНа о о

Нас ди зує ОН вер й нас. дитини о зе сно Е Е М М о їм мен, нас о Єна б о с І кн нб Ж сСнз 0 ОРІ Н б ке

Б1 в2

Стадія 4. Отримання сполуки 52

До розчину сполуки 51 (460 мг, 1,08 ммоль) та РРАЇ -5 (538 мг, 1,19 ммоль) у безводному ТНЕ (9 мл) при 5-10С в атмосфері Мо повільно додавали трет-ВИМОСІ (2,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 40 хвилин. Суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину

МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕТОАс, промивали 595 водн. розчином К»СОз та сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (СН»СІг/Меон-15/1) з отриманням сполуки 52 (280 мг, 37,3 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) б 8,12 (с, 1Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, ЗН), 6,74 (с, 2Н), 6,11-6,16 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 5,99-6,05 (м, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,77-4,81 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, ЗН), 4,03-4,11 (м, ЗН), 3,78-3,80 (м, 1Н), 3,3 (с, ЗН), 1,44-1,51 (м, 2Н), 1,00-1,21 (м, 16Н), 0,76-0,80 (т, 9-8,0 Гц, ЗН). (МАНІ: - 696,6.

Приклад 25. Отримання сполуки 56 сі СІ с че м зн о

Мем с в « т р сн 7 2 М тити о п - осн М смно оту т м мо 0-2 зі -ї -0-ь- ж ї У но рон уд: бо у я ні СЕ - - 23 ав 53 єн ни З нм7бчз о Х сн ге о - о ММ столи М ХХХ А А осн 977 усне Нн ж о М М о У

Ві їй но

Ух то ув»

ВІ б о - 54 55 нм" з с» о пс -пз3 - ні. /о у мч лох М М днз сно век 4-й сна ні в сі а че

Мч» «| Ж г в о. ММ мн, о. ам мн, - 977 уст»

У- же Іі -й но рн Уж дб най - 23 48

Стадія 1. Отримання сполуки 48

До розчину сполуки 23 (600 мг, 1 екв.) в піридині (30 мл) при 0 "С додавали ТІРОЗСІ» (1,5 екв.).

Отриманий розчин залишали відстоюватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш гасили додаванням води з льодом та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали 1

М водн. розчином НСІ, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням неочищеного залишку. Залишок очищували методом хроматографії (МеОон/СНеосСі2-1/50) з отриманням сполуки 48 (998 мг, 94,4 У) у вигляді білої твердої піни.

Ге сі

Ми м--мМ о с т є в - У, ме кн, - ус Мен хоєхисть 1 х 2 1 б ж

У, ту т 48 53

Стадія 2. Отримання сполуки 53

Суміш сполуки 48 (800 мг, 1 екв.), піридину (3,2 мл), ОМАР (34,9 мг, 0,2 екв.) в ОСМ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі. При 0 "С по краплинах додавали М-амілхлороформіат (3,2 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 доби. Органічний шар промивали 1

М водним розчином НСІ, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали в умовах вакууму. Залишок очищували методом хроматографії на силікагелі (МеОнН/СНоСі»-1/50) з отриманням сполуки 53 (255 мг, 26 95) у вигляді білої твердої піни. сі на

М М о М в! о т тс у-з У сна -н-У У-ї У риства б є б є ту т 53 54

Стадія 3. Отримання сполуки 54

До розчину сполуки 53 (270 мг, 1 екв.) в 1,4-діоксані (10 мл) по краплинах додавали 40 95 водний розчин СНзМНае (225,7 мг, 5 екв.). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували в умовах вакууму. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан - 1/40) з отриманням сполуки 54 (220 мг, 81,7 95) у вигляді білої твердої піни. /СНз к ни нм" Оз хм о г т що о - СН. у - ов, Мотя з о с | м дити она ай г но Св 7 )- 54 55

Стадія 4. Отримання сполуки 55

До охолодженого на льоду розчину сполуки 54 (668 мг, 1 екв.) в ТНЕ (10 мл) додавали триетиламін (1011,9 мг, 10 екв.) ї Е6БМ-ЗНЕ (806,05 мг, 5 екв.) та перемішували суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі Суміш концентрували та піддавали хроматографії на силікагелі (Ммеон/СНеосі2-1/30) з отриманням сполуки 55 (492 мг, 84 95) у вигляді білої твердої піни.

КЕ

СНз о нас. их бо-у сн нм" Аз о о Е Е к нм" З

Ми « , ут смМ оо г в ї Є Й ер АХ или и ОН о Мем соя реАя НО мо о м'щГо

НО в 56

Стадія 5. Отримання сполуки 56

До суміші сполуки 55 (113 мг, 1 екв.) та РРАГ-5 (120 мг, 1 екв.) в ТНЕ (4 мл) при -10 С по краплинах додавали 1,7 М трет-»ВиМаСсІіІ в ТНЕ (0,327 мл, 2,1 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою Е(ОАс, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням неочищеного залишку. Залишок піддавали флеш-хроматографії з отриманням сполуки 56 (126 мг, 68,5 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,00 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 5Н), 6,15-6,20 (д, 9У-20,0 Гц, 1Н), 5,00-5,25 (с, 1Н), 4,80-4,86 (м, 1Н), 4,45-4,70 (м, 2Н), 4,12-4,19 (м, ЗН), 3,80-3,85 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,10-1,40 (м, 16Н), 0,76-0,680 (т, 9-8,0 Гц, ЗН). ''Р-ЯМР (160 МГц, ОМ50О) 5 3,57. МАНІ - 696,5.

Приклад 26. Отримання сполуки 60

НУ. СНУ

Нас. "сна М нас. "СН

М Б ги. с, ві - о. Мо мне Ка ра а и о. им тм тмн, о уст о. им то

Нє У о-ви Е 6 57 58

Нас. Мина Нас. СН

М вві Х сн снз о ее Ї о М ММ то не о т Й о М ме дитина но ж Снз о ОРІ ної КУ 59 60 нас. СН

Нас. "СН ех

М З

Ср о М мн, - 97 уст

Ві х- щас ув ні є - 6 57

Стадія 1. Отримання сполуки 57

До розчину сполуки 6 (20 г, 1 екв.) в СНЗСМ (100 мл) при 5:55 "С послідовно додавали імідазол (16,6 г) та ПРОБСІг (28,9 г, 1,5 екв.). Отриманий розчин залишали відстоюватися при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш гасили додаванням води з льодом та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням неочищеного залишку (32 г).

НУ. .СНз

М Ніс. СН

Ж ; и о

Шк о СМ мн, й іє | МУ дит она я СНз - о Нн у-я І-й о СН о б в у-з ХХ - ту- о. вій Е т БТ трЙоовв

Стадія 2. Отримання сполуки 58

До розчину сполуки 57 (9,8 г, 1 екв.) в ТНЕ (4 мл) при 0-5 "С по краплинах додавали 1,7 М трет-

ВиМоОсІі в ТНЕ (50 мл, 4,8 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години та повільно додавали н-амілхлороформіат (2,7 г, 1,05 екв.). Суміш перемішували при 0-5 "С протягом 3-4 годин. Суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (200 мл), органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням сполуки 58 (10,7 г) у вигляді масла.

Нас. СН

М и НУ. .СНз р !

Чую а у-її а-й Са -- о. им Мен хотхотоснь о-ви Е но рон т )- 58 ні С 59

Стадія 3. Отримання сполуки 59

До охолодженого на льоду розчину сполуки 58 (7,3 г, 1 екв.) в ТНЕ (100 мл) додавали триетиламін (10,119 г) та Е6БМ-ЗНЕ (8,6 г, 5 екв.) та перемішували суміш протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш концентрували та піддавали хроматографії на силікагелі (МеОнН/СНесСі2-1/30) з отриманням сполуки 59 (4,3 г, 91 95) у вигляді білої твердої речовини. сньо Й КЕ І

НУС. 00. и, в ве іі

Нзе. МиСНз З с Нас. "СН

М хх с т Т РРАЇ -5 сне О зе о ну Му отит це о Є "й о іє Уолт

Суть Т.Г ето зрь но т снз о ної те 59 60

Стадія 4. Отримання сполуки 60

До суміші сполуки 59 (2 г, 1 екв.) та РРАЇ -5 (2,3 г, 1,1 екв.) в ТНЕ (40 мл) при -5 "С по краплинах додавали 1,7 М трет-ВиИМОСІ в ТНЕ (5,6 мл, 2,1 екв.). Суміш перемішували при -2025 "С протягом 1 години, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕТОАс, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням неочищеного залишку. Залишок піддавали флеш-хроматографії з отриманням сполуки 60 (1,5 г, 47 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,9 (с, 1Н), 7,1-7,2 (м, 5Н), 6,2 (д, 9-20 Гц, 1Н), 5,1 (ушир., 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,49 (м,, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,45 (ушир., 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,26 (м, 4Н), 1,20 (м, 6Н), 1,14 (м, 6Н), 0,93 (м, З Н). (МАНІ: - 710,5.

Біологічні дані

Приклад 27. Методика аналізу та додаткові біологічні дані

Клітини Ний-7 Ішс/пео ЕТ, що несуть біцистронний реплікон репортера люциферази НСМ 16 генотипу, висівали при 7,5 х 103 клітин/мл в дубльовані 9б6-лункові планшети для паралельного визначення противірусної ефективності (ЕСво) та цитотоксичності (ТС5о). Планшети культивували протягом 24 годин перед додаванням сполук. Готували шість серійних розбавлень в напівлогарифмічному масштабі тестованих виробів (висока тестована концентрація 100,0 мкМ або висока тестована концентрація 1,0 мкМ) та людського інтерферону-альфа 2р (висока тестована концентрація 10,0 од./мл) в клітинному культуральному середовищі та додавали культивовані клітини у лунки в трьох повторностях для кожного розведення. В шість лунок тестованих планшетів поміщали середовище окремо у якості необроблюваного контролю. Після 72 годин культивування у присутності сполуки один з планшетів застосовували для визначення цитотоксичності шляхом фарбування за допомогою ХТТ, а інший - для противірусної ефективності шляхом визначення активності репортера люциферази. Збирали дані цитотоксичності і ефективності та імпортували їх у спеціалізовану робочу книгу Ехсе! для визначення значень ТСво і ЕСво. Дані для сполук формул І-МіІ показані в приведеній нижче таблиці 7. Крім того, на фіг. 2 показані криві інгібування реплікації НСМ для сполуки 5-2 та софосбувіру. Як можна бачити на фіг. 2, сполука 5-2 характеризується ЕСв5о-4 НМ, тоді як софосбувір характеризується ЕСьо-53 НМ. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ. На фіг. З показані криві інгібування реплікації НСМ для сполуки 25 та софосбувіру. Сполука 25 характеризується ЕС»о-4 НМ, а софосбувір характеризується ЕСзо-53 НМ. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ. На фіг. 4 показано порівняння у межах аналізу активності проти НСМ для сполук 5-2, 25, 27 та софосбувіру. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ.

Різні генотипи отриманих від хворих НСМ, що включають в себе дикий тип та асоційовані зі стійкістю варіанти, застосовували для визначення відносної чутливості їх реплікації до тестованих сполук. Отримували репліконові вектори для тестування стійкості (КТМ), що містять геномні області

М55В, з використанням вірусної РНК, виділеної із плазми інфікованих НСМ хворих. Кожну область

М55В ампліфікували полімеразною ланцюговою реакцією зі зворотною транскриптазою та клонували у репліконовий КТМ НСУ, який потім переносили за допомогою електропорації у клітини Ний-7. Після інкубації при відсутності та присутності серійно розбавлених тестованих сполук протягом 72-96 годин вимірювали вірусну реплікацію за активністю люциферази та визначали 50 95 інгібіторні концентрації (значення ІСво).

В таблиці 2 представлені значення ІСво та ІСо5 для сполук 25, 27, 5-2 і софосбувіру у відношенні різних клінічних ізолятів, що включають в себе дикий тип та асоційовані зі стійкістю варіанти.

Усі сполуки були суттєво більш ефективними проти реплікації НСУ, ніж софосбувір, та ні сполуки 25, 27, ні сполука 5-2 не демонстрували будь-якої ознаки перехресної стійкості у мутантів І159БЕ,

І159Е та 5282Т, а також С316М.

Таблиця 2.

Противірусна активність тестованих сполук у відношенні отриманих від хворих генотипів НСМ

Генотип Мутація Тестована |Значення |Значення іссру порівнянні із ісовУ порівнянні із

НСУ М55в сполука ІСво (НМ) | ІСев (НМ) софосбувіром софосбувіром о софосбувір | 627 | 5077 | /| щ та. немає 52 6 юЮДщ | 105 | 608 | 60 | 84 о софосбувір | 86,0 | 6422 | 10 (| г ть | немає 7.27. | 50 | 289 | 069 | 7777222 52 6ЮД | 106 | 724 | 08 | 898 о софосбувір | 22,5 | 1951 | / КР яч га немає о софосбувір | 44,8 | 29553 зв немає о софосбувір | 125,9 | 68908. | / зал немає о софосбувір | 123,5 | 808 | (ЇЇ 77777777, заг немає о софосбувір | 749 | 6814 | / да немає 52 6Ю БЮІ1| 89 | 744 | 75 | 92 о софосбувір | 93,7 | 10197| / 44 немає о софосбувір | 114,7 | 10675| / тарт ла | 59 та | софосбувір | 16199 |169509 о софосбувір | 73,9 | 4728 | / оуреатек 52 6Ю.БК| 77 | 427 | 96 | пл

Виконували аналіз тимчасової трансфекції для визначення чутливості мутанта 5282Т дикого типу

НСМ до тестованих сполук. Клітини Ний-7 електропорували у присутності РНК, транскрибованої з плазмід із репліконом дикого типу або 52827 НСМ від промотора 17. Трансфіковані клітини висівали у 9б-лункові планшети при 7,5 х 103 клітин на лунку на модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла. Після 24 годин інкубації середовище видаляли та заміняли свіжим середовищем, що не містить або що містить різні концентрації тестованих сполук. Після додаткової 96-годинної інкубації вимірювали активність проти НСМ за допомогою люциферазної кінцевої точки х набором для люмінесцентного визначення репортерного гена Впіїеїйе "М РіІц5 (Регкіп ЕІтег, Зпейоп, СТ). Дубльовані планшети обробляли та інкубували паралельно для оцінки клітинної токсичності за допомогою фарбування тетразолієвим барвником ХІТ.

В таблиці З представлені значення ІСво та ІСо5 для сполук 25, 27, 5-2 і софосбувіру у відношенні репліконів дикого типу та 5282Т НСУ.

Усі сполуки були суттєво більш ефективними проти реплікації НСУ, ніж софосбувір, та ні сполуки 25, 27, ні сполука 5-2 не демонстрували будь-якої ознаки перехресної стійкості у варіанта 52827.

Таблиця 3.

Противірусна активність тестованих сполук в аналізі тимчасової інфекції НСМ

Кратність зміни Кратність зміни

Сполука Мутація М55В Значення ІСво | Значення ІСев | у порівнянні ІСеву (НМ) (НМ) із софосбувіром порівнянні із софосбувіром 1,4 9,98 26 22.2 -1 27 » 36,4 80,7 -1 41 » 36,4 532 . 36,4 218

Сбофосвувр |Немеєсаот| зе | ую | 0001

Стабільність вибраних сполук в свіжій цільній крові людини та во фракції 59 печінки людини визначали за допомогою інкубацій з 10 мкМ тестованої сполуки. Після інкубацій протягом 0, 30, 60 хвилин та до 120 хвилин видаляли аліквоти та одразу ж екстрагували їх З об'ємами крижаного метанолу/ацетонітрилу (1:1, об'єм/об'єм). Екстракти центрифугували, а супернатант аналізували за допомогою І С-М5/М5 по концентраціям тестованої сполуки, що не змінилася, та потенційних метаболітів.

На фіг. 5 показана висока стабільність сполуки 5-2 та усіх 2-амінопохідних у крові людини.

Цікаво відзначити, що на фіг. 6 показана іп міїго залежність від часу деалкілування фосфорамідату 2'-дезокси-2'-д-фтор-2'-В-метил-М2-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду до фосфорамідату //2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-метил-2,б-діамінопуринового нуклеозиду з фракцією 59 печінки людини. Більш того, спостерігали неочікувано більш високу та більш екстенсивну швидкість відщеплення карбаматного фрагмента фракцією 59 печінки людини у порівнянні зі сполукою 5-2 та іншими її 2-амінопохідними (фіг. 7).

Приклад 28. Аналіз М55В полімерази НСМ (9115)

Інгібування МЗ5В полімерази НСМ (дИ6б) визначали в трьох повторностях шляхом вимірювання де помо полімеризації в реакційних сумішах, що містять серійні розбавлення ТА, іп міго транскрибовану вірусну РНК, комплементарну (-) нитковій З'ЮТК області НСУМ, полімеразу, мічений радіоактивним ізотопом рибонуклеотид, 250 мкМ неконкуруючих гМТР та 1 мкМ конкуруючого гМТР. Концентрації ТА, які забезпечували 50 95 інгібування (ІСзо), визначали за отриманими в результаті кривими інгібування.

Приклад 29. Аналіз клітин-попередників кісткового мозку

Додавали свіжі клітини-попередники кісткового мозку (Іпийгодеп), суспендовані або у ВРО-Е-, або у аМм-С5Е-специфічному культуральному середовищі, по 109 клітин/лунка у серійні розбавлення ТА в трьох повторностях в б-лункових планшетах. Після 14-добових інкубацій застосовували підрахунок колоній для визначення значення СС5о. Колонії ВЕО-Е підтверджували з використанням бензидинового методу.

Сполуки 25, 27 та 5-2 не показали цитотоксичності у відношенні стовбурових клітин кісткового мозку іп міїго.

Приклад 30. Аналіз кардіоміоцитів іІР5

Кардіоміоцити іР5 (СеїЇшаг бупатісв) висівали у мікролітрові планшети при 1,5 х 107 клітин на лунку. Після 48-годинної інкубації клітини промивали та додавали підтримувальне середовище, що містить серійно розбавлений ТА, в трьох повторностях. Після інкубації протягом додаткових З діб вимірювали життєздатність клітин за допомогою фарбування ХТТ та обчислювали значення Сс50.

Сполуки 25, 27 та 5-2 не демонстрували цитотоксичності у відношенні кардіоміоцитів ІР5 іп міїго.

Приклад 31. Аналізи ДНК-полімерази людини

Інгібування ДНК-полімераз с, В та у людини (СНІМЕКХ) визначали в трьох повторностях в реакційних сумішах серійно розбавленого ТА, 0,05 мМ астР, аттР та АТР, 10 мкКі ГЗ2Р|-а-астР (800

Кі/ммоль), 20 мкг активованої ДНК із зобної залози теляти та додаткових реагентів, специфічних для кожної полімерази. Після 30-хвилинних інкубацій вимірювали включення (а-32Р|-СТР, а отримані в результаті криві інкубації застосовували для обчислення значень ІСбо.

Трифосфат, трифосфат В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2"-В-метил-гуаніну, а також трифосфатні аналоги сполук 25, 27 та 5-2 не інгібують ДНК-полімерази с, ВД або у людини.

Приклад 32. Спільні культури гепатоцитів людини

Цитотоксичність та життєздатність гепатоцитів оцінювали в трьох повторностях шляхом вимірювання вивільнення АЇТ, продукування сечовини, секреції альбуміну та вмісту АТФ в клітинах мікроструктурованої спільної культури гепатоцитів (НераїоРасе), Нергедеп Согрогайоп), отриманих шляхом висівання кріоконсервованих гепатоцитів жінки (один донор) та фібробластів миші 373 92 в мікротитраційні планшети згідно з процедурами, встановленими Нергедеп. Культуральні середовища замінювали свіжими середовищами, що містили ТА, тестований виріб, (0, 1, 10 або 30 мкм) кожні 2 або З доби до дня 16. Використані культуральні середовища аналізували на предмет АЇТ та вміст сечовини у дні 2, 5, 7, 9, 12, 16 та 21, а на предмет вмісту альбуміну у дні 2, 5, 7 та 9. Клітинні рівні

АТФ вимірювали у дні 9 та 21. Сигнали АТФ в контрольних культурах, що містять тільки стромальні клітини (мишачі фібробласти 313), віднімали від сигналів спільних культур НераїоРас людини з отриманням гепатоцит-специфічних ефектів. Див. приведені нижче таблиці 4, 5 та 6.

Сполука 5-2 при концентраціях до ЗО мкМ не демонструвала ознак цитотоксичності, вимірюваної за допомогою вивільнення АЇТ, секреції альбуміну, продукування сечовини та вмісту АТФ в клітинах, при інкубуванні до 12 діб з гепатоцитами людини в мікроструктурованій спільній культурі. Невеликі ознаки цитотоксичності, що виявлялися при тривалому впливі (до 21 діб культивування), були значно менше, ніж спостережувані з софосбувіром. Див. приведені нижче таблиці 4, 5 та 6.

ІЇМХ-189 був високо цитотоксичним по відношенню до спільно культивованих гепатоцитів людини, демонструючи знижену секрецію альбуміну вже у день 2 та цитотоксичність за усіма показниками.

Софосбувір демонстрував більш високу цитотоксичність, ніж АТ-511 при таких самих умовах.

Таблиця 4.

Ефект тестованого виробу на концентрації АТФ в клітинах 0111 бофосбувір././:|//)6/1/1///С666111111111Ї11111111111111231ССсСсСС

Таблиця 5.

Ефект тестованих виробів на секрецію альбуміну

Таблиця 6.

Ефект тестованих виробів на секрецію альбуміну виріб о Софосбувір | 530 | 530 | 530 | 121 | 68 | 27 | 23

Приклад 33. Метаболічні дослідження

Метаболізм сполук 25, 27 та 5-2 при концентрації 10 мкМ вивчали в свіжих первинних культурах гепатоцитів людини, собаки та миші. Висіяні гепатоцити людей (ХепоТесії, обох статей, об'єднані від донорів), самця собаки породи бігль (ВіогесіатайопіМТ) та самців мишей ІСЕ/С0О-1 (ВіогесіатацйопіМТ, 8 донорів) в б-лункових планшетах, вкритих матригелем, інкубували в синглеті з 10

МКМ ТА. Через 2, 4, 6, 8 або 24 години кількісно оцінювали внутрішньоклітинні рівні нуклеотидних пролікарських засобів та їх потенційних метаболітів (пролікарських засобів, монофосфатів, трифосфатів та нуклеозидів) за допомогою І С-М5/М5. Концентрації нижче нижньої межі кількісного визначення (1,5 пмоль/106 клітин для пролікарських засобів, монофосфатів та нуклеозидів та 12 пмоль/105 клітин для трифосфатів) екстраполювали зі стандартних кривих.

Сполука трифосфат В-0-2'-дезокси-2'-с-фтор-2-В-метил-гуаніну є переважним метаболітом сполук 25,27 та 5-2, що спостерігався в культивованих гепатоцитах людини, та є ефективним інгібітором

М55В полімерази НСМ (дП15) з ІСзо 0,15 мкМ.

На фіг. 8 показані переважні метаболіти сполуки 25 в гепатоцитах людини.

На фіг. 9 показані переважні метаболіти сполуки 27 в гепатоцитах людини.

На фіг. 10 показані переважні метаболіти сполуки 5-2 в гепатоцитах людини.

На фіг. 11 показані шляхи активації для сполук 25, 27 та 5-2. Як можна бачити, сполуки 25, 27 та 5- 2 перетворюються на відповідні їм монофосфатні аналоги, які потім метаболізуються до загального

МР аналога - монофосфату В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-гуаніну (сполуки 61). Монофосфат потім постадійно фосфорилюється до активного трифосфату - трифосфату В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор- 2-В-метил-гуаніну (сполуки 62).

Приклад 34. Контролі

ІМХ-189 (ІМХ-08189/8М5-986094) та софосбувір застосовували у якості контролів в приведених вище прикладах.

Два найбільш ефективних нуклеотидних пролікарських засоби - сполуки 25 і 27 - демонстрували високу селективність із значеннями ССзо більше 100 мкМ у відношенні клітин Ний-7, стовбурових клітин кісткового мозку людини та кардіоміоцитів людини. Не спостерігали інгібування ДНК-полімерази а, В або у людини, активність у відношенні інших вірусів, що містять РНК або ДНК, та токсичність у відношенні усіх ліній клітин-хазяїв при концентраціях до 100 мкМ.

Таблиця 7 являє собою таблицю, що ілюструє тестовані сполуки в аналізі репліконів НСМ разом з результатами ЕСво/ЕСе5 (мкМ) та ССво (МКМ).

Таблиця 7.

Результати аналізу репліконів для тестованих сполук

Кратність

Реплікон |Репліконі підвищення

Мо Структура НСМ, НОМУ, (активності у сп. ЕСво/ЕСе5 | СОСво |порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом

МН» "г / пу Ме мн, 6,7 » 100

НО ЕЕ

МНо

М ЗМ о Я В о п,

ТОЛСТК» Оу 7 | гмл/воя | х100 З о о о НО нМ-УНз що / 4 « Ж 157 » 100 пу М МН» "

НО є нм" з

М с

М о : в о п - т о 2

Б т з ; ОС, 0,026/0,124| «100 |. »во00 о о

Ф НО нм7Уз

М с

М ої 9 "о

У т чо о МО МН; оровБі/оов2 5100 5280 о о

Ф НО я нм" з

М 5 0 о в- бортм-о о. МОМ мн; |боолююогв| 300 | 53900

ОК су, ши о о х / о НО

Нзе. -СНЗ / ее Ме мн, 107. | 5100 но

Нас сна

М М

519 "о 7 то зе с) МО МН; рот2і/071| 5100 | 890 о "а о НО "т / 5,56 100 ор ме мн, 7 но СЕ неси

М М о. 7 во п

М-7 о 2 0,0091/0,054|Ї »100 » 600 гу о о / с НО "МН й--зМм о « Ж » 100 » 100

НО є х

Мн

М Кх - М о ої 59 вв г ЗМ Оу, м й 0,576/3,69 | » 100 о о у / о НО

Мпа

М М

17 А Ж 11,5Б/65,4 | »100 у М'сМмнь

НО

Мпа

М ЗМ ої 9, га 18 т ЗМ» Оу, МОМ оодвуоче о о і / о НО

Здт

М ЗМ

19 А Ж 7А7 100 у М'сМмнь й

НО СЕ зд

М ЗМ і 9 ет т ЗМ» ОС, МО МН о оотзюдів| хто о о М / о НО

Нас. СН зб

М М

319 "о зро о МО МН; 0,004/0,019| 5100 | » 2,600 ні о о

Ф НО

Нзс., сн збе

М їх 319 "о 26 змо о МОМ СМН; фозБибовя о)

Н : о о о НО

Нзб. Ж

М

М -х го о 27 ск о М'М'мМнНЬ о0005/0,025| х100 | 1100

Су о й х / с НО СЕ

Нзо Ж

М

М х

М

28 ор тн-ьо о М ме мн, 0,014/0,076 100

Ту о о

Ф НО

ЗДУ

М 5 "оз у но о ММ мн, 0,БОВ/25,1 21,8 су - - -6О--

НО ни

М с "о 42 но о М М мно 4,18/20,4 | »100 су - г -6И-

НО м

М зм 43 ЧУ | Ж 6,43/24,7 | 21,6 но о МТМ мн, су - г -6И-

НО СЕ

ЗщУ

М зм їн / о я орто о ММ смн, 45 то М 5 СУ 016/0,876... 0,68 (Ф) о У і д- о НО Св ня

М 5

М т / 9 в орто о МТМ мн, 46 то Н З ар 0,224/0,961 | » 100 (Ф) Ге! У і дщ- о НО СЕ

ВІ

М ЗМ

Е / хо я 47 Оортн-57о о МОМ МН. | 0338л1,72| 1,68 тує о о 8-х

Ф НО

6,

М ав и р 61 НОо-Р-о- о М ТМОсмн, - су

НО є о

М еовов

ЩІ ЩІ ЩО - бг/ но-Р-0-Р-0-8-0-ї о МТМ мн, он он он ОС,

НО СЕ

(6, о о С о. ки р-0- о мо т зм о 0,052/0,310| »100 , є НО

Софосбувір ох "о о ММ мн,

У, 0,045/0,259 |. » 100 о

Х оо Е и о

РБІ-352938

В-0-2-а-г'-а-фтор-2-В-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди, що описуються у даному документі, демонструють значну активність проти вірусу НСМ. Сполуки відповідно до даного винаходу аналізували на предмет бажаної відносної активності з використанням добре відомих та традиційних аналізів, знайдених в літературі.

Наприклад, активність проти НСМ та цитотоксичність сполук можуть бути виміряні за допомогою системи аналізу репліконів субгеномної РНК НСМ в клітинах Ний7 ЕТ. (Див. Когба, еї аї., Апіїміга!

Кезеагсі 2008, 77, 56). Результати можуть бути коротко описані у порівняні з позитивним контролем - 2"-6б-Ме-цитозином 12-С-Ме-С) (Ріета, еї аї., доигпаї ої Медісіпа! Спетівігу 2006, 49, 6614).

Інший іп міго аналіз на предмет активності проти вірусу гепатиту С описується Зшумег, еї аї. в патенті США Мо 7718790, що належить РІагтаззеї, Іпс.

Дане розкриття описано з посиланням на варіанти здійснення даного винаходу. Відповідно до викладеного у даному документі фахівець в даній галузі зможе модифікувати даний винахід для досягнення бажаної мети, та такі варіації розглядаються в об'ємі даного винаходу. : щАІ У ще :

Е ї М Я

ШИ а бо дю аа

Гоаюн Ще дитяти спленотнно й имоокинни ВВ нти ВВ нути ВВ яке дин о танк появ

Фіг. 1

Інетування репо канії ВСУ в кзтеенах Но? ь й зайде ЄтьЬ 5-3 в вч - зей СОфОСОУВНІ чі і У з 80 у я !

В з У з о и сн ен о 0.03 ОЕ п. в. 032 1

Замаен рія Я ее)

Фіг. а

Те се вання: веелазкан ЯКО в клин Мч й

УМ й а 1 "е зеефжнне Кв, ЇХ і

В У | с зне фею рони кві

Й форт ння А. нн нн няння «Н ь х ої Ії дак бе і й . Я оосюноннюнннююстнтютютроєтнююттоююєеот стен есееестютютютююєюсстюносн ВВ ОО о ква кн «Де Піо й

В ва шо Ва Б ве і

ЖКавеве нураютя ОМА

Фіг. З

Хеу вання рев НУ ї 5 ; ск . МІК, Ж ще ЕЕ 2 Хосе ван НИК шк пил пинтиитии тити тити тити тити пити пи тити тат кити т г ; з З. Ме ххдеоууює Є ШЕ. ЛЬ Ї тої Б в х о р ка як еклохтрч, КУ х

М х Б ко сеї Е ві ї а Ж о й св. ща Е хо п В Б Б зкоокаий Ве ЯК Е м ШЕ ; ще Є ї я Е Б с вся кокакввкя СЕНСУ З

Ж Е в Ж В с кт 5 х з З х о ї мя ка х, ї в 5 - че ї - ОО б Ж З ЖЕ х зд кв и ї

Ко ї в ян ож ї с . » сумок В п ее і м сет ето тус й кто

Коанцентранія мкм .

Фіг. 4

Сласленеть в крові лен жи ОВ ОО : : . : : : : ! : ях о : ддяаю хо мих У У 155 КЕ соду пане нюх ую : з : : м КТ " : І : : уже З : году в : ї : І ких : і : кох : ще : Її тету : : : м дк Пане пе КМ ПУ ДК ЖД. Кит оф па пика ик, КЕ ха є пен и нн нн и В НО М А В В АНЯ я не дке док око КК ДК ди. Вк. пи : ЛО УСТ СИ т м Я : : : : : і:

Е : :

Я ше . ФВ бони ит мину нити нят ким птн нн пе от рух Й вне і ех : : зом око й кИК МКК КК З й : п р о ПМК КОКС КК КЕКВ : - : : : : - : : почи ! : : хо ЖЕ вав ката пок і : : : : : -к : : УКХ тлом ; : : . - ї : : : од КК КК МУ В ЕК КВН : - АКА АЛ АН А А АК АХА ЛАН АКА АЛ АА ААУ КА А АА А ААА ААААААА А АДАА АКА АЛАНА ЛА АНА ААААААААЛААлАлА п. ткх 5. - а 10 дій З що що о яру зве ванна Ох еОСУВИчЛЯЗ ера ктегКиху сет укр с. РІ кмиі у ствть й зас схемі рю СТ

Незмінаеноа спаюзуюа те переважній металу в в

НК ЕХ

Ж ї ок х де : шив 4

Ж трейдер я сеофех й Кк Х 7 ох Кк

ГУ Е с хх зни В; с х Е є т чаї у сх є

КО ох ї у : х ка : х мюсуукох х : м

З : їж х й з : з зн У я. р т гг м 2 ч с У Ка г ; їз : х ЩО дю ув Кк,

Б. | і с в : х к ї ві сю х ОК о І х т ї : у

А : х

Я ї ря хлкх с т.

АК : Б : пою ххкжккжмак. ї пед Жодрум ст у КВ Нмежкмякх клали : ди З Уж 7 пек оджниеєн тА а ко Мел : З що Уолт. а ск ех : й мих : ще щк. ПУ Оум ен хни, го па ОН ей ПОТ Кк джек. а 4 їй а їм зи ЕК МЕ

ТЕ с вреобве вит квЕ я їх каски

Час інкуцуванННня і хвилННеЇ

Фіг. 6

Ячайізьність у ря КО повідки зн

СОТ ьНСЕ: Ж ран му пен кох вн нена а а м а р а м а м а а

Воло : : фе их НЕ ї

Он : : ! ї док : од і : Мою кю : тн дос фоАВК ВИ КТК ПЕНІ і

Її бо х : : : : ї / ж т пе лк І ї щ « о « і ух я бан с Є їх 7 ее бен плані нин МО ЖЕ ММА МИХ УК ІжУхдиа ї ї 1 а 7 З ї Є ах лем. : : .

Ї ж зх на ки є уки аву ке ! ї : Ха ож Як Те МК М ОКХ КАМИКХ і 7 є ее БУ : : ! -Е ї : з ж ек шк - ї де : ро току Кадк по ех м Ву НН 1 ї : я В о ИЙ : З

Що пи и ев 0 всьо . . -ї р ї : шк гом ж ї ї пи : ! вл ї : Ж нау ж : Квт З ш і : са ми, ке хо : : З й ї : ох пе ак : : 5 ой ; : м, | я ож п. : З ї : : и . ї Пи отея, М то, : : : є : : Пт ках тий х І 1 ку І з ї Б СЕ с з а : : пи п ВИ -

ЩЕ пдллалаллалллпал ал А ДАВ АААААААААААМААААТ УМ АААААВ АХА ААААААХА АХА АТАКА КАВУ АХА АР ААААААКУА ВАК ХУААТАУАААААУАВААААТААКА

В Ще МО КЗ 4 5 й а ІНЕСУСРУВАУЕЕНИЯ ЗХ БИСЗНЕН ст.

Фіг. 7 сю ЛЬ Я перу ль ВВ кет в кофе к кі, ВІРУ щі. ЖОВ. преененнюьннтнонет неннноеннононеннн ен нонеиннененнк, «з : І : : : ше Яся : і ї Ї є т Е х жу ї : З п ро | ; що : йо ї : ї : ся з Я І же : г ї с х і СИНУ Бе : : ї х КУ й КО ї : , Я У соки й ї ї сх В ЕЕ КИ го Кон ! пе ве 3 3 Бе Ж : КК Мк дню. ві ще хі - ЕН ше Яд Б беж хе яння ною вени тн о тн

М ї я ї т З х ї Щ з с Ти з

Сей я | - й З : Б Ж ї : х дню, шк кі 3 Ж Ко ха : : х соку, щ ще БЕ Бу ї ї ї : ей ки НИШИ ще У й ї ! ї ; у ва дя че г с : ке в: ще: ї : х : З в ЗЕ : 5 т : ї ї

КО щу 7 КУ ум ХМК М ик А ех

Її що " зі ПАК ХК КК КМ КМ К Кт иВ

М Ж й її З М ж

Ура: звик ВЖЕ Я ЕОКЗТЕЛНИЯ

Фіг. 8 дент, повен в. МТМ хе В ска л ВІ В меня, й ен В В чі х х - : х

М : : ї ї ї «а : х : : !

Б ши чин ше

КО ії Ї х г ях : : : Н 3 ї Ех і ж Є В: ї ї ї

В їв Ук й х Й ї

Ж ж РУ : ї ї : Ж в У У ;

К . ХЕ ; Же о. е ї ї Х

У і ше нн нн нн

Ко І г : ! Ом меоснннню ! ! кі Ж ; ? тп В, : : І вн !

В В : Її г рун» ! | : : Пввкосюоввнйх мок Є : : дин 0 : : З що БО х фот Ян. ши ша

З З фононя дують КОКО РКК

Ж "й се : й : : ї їх Це : ! : : ; в З... ХВО ок кон ок в КЕ о КВ ок кі КК осока о й й 15 як я і

ЧЕ перестане

Фіг. З ох ххх Єв. 5 сиккфукко в. ВЕ а еЕ нюх Я ЕК, ЧЕ хкеудю Я « 5 ЕКЗ «в : : : : : : сі ї З : : ! : чу ще о : х ї : : 5

К щ ї по до : | : :

Бо м : Пас ово 00 Коожокв додаю : 3 ов Е БО ши ї Поки : в щ Ж я ее їх Ме уки Ж,

Я но КЗ В ко Жох ї й : Уеккнвкнккх що кі а Яна о ЗЕ Дн ї ке ві : я ї М ї 7 па : З 5 в | БЖ ще Бонд ! ;

Сх НІ ї й 5 Женя : Оу 5 с ХЕ з : м ки : кину Її

ОБО ой хх я доля я ую є С ви т св

Ко М. рок юю ххх хжоуефунюх ус чик т ов п ию МНН в. ЕЕ ї ; : ' пою ї ї- іс сок : г. : ї ТОЮ щі

ЩОдя СУ : х : : : 5 жк СВ Ж ОО " : . : : і вх з Я 5. : : : : йо ще Б : : : і

У 5. : ! ї :

ТЕО ОХ Жлюмтти З : : : З ої нення кюнмюсманнами кіна кни КВ КВК КВ КО ЕК ВК ВН о вкопати в 8 й КУ 5 КУ «в рев: межермивання прое

Фіг. 10

Між камер . . з Е прак кероькі ; Гереваоюти зсмнкофокф ваг : Е Еіхереснвхювч зренкр ення о заажи : НЕВЗЕСЕНИЄ : : хека скХ ук їх а жк ків : я

Ще хАЄ ях Ох ок. ВЕ Е і

КС бами : : : х ї ї -х у : ше : ах бод? с К.М ох Св соідодинх| Се ІВ вих феоск пп Це В ши БЕК віднемпенні МОЗВ

МО ХК " | відне ОВ : 7 ! паза НС : я5Я ї : ! . : У : т ср ев. МЕ НИ

Жаном ї З

Фіг. 1

Claims

1. Сполука проти НСУ формули «сн нм" з в

«

О. ам мим по )хсну нія або її фармацевтично прийнятна сіль; де В" являє собою монофосфат, дифосфат або трифосфат.

2. Сполука проти НСУ за п. 1, де КЕ" являє собою монофосфат.

3. Сполука проти НСУ за п. 1, де В" являє собою дифосфат.

4, Сполука проти НСУ за п. 1, де КЕ" являє собою трифосфат.

5. Сполука проти НСУ формули М хе М Й Снз о « т

Нзс.. Ло Р о, ик МО мн сорту день Снзуо с нок або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука проти НСУ формули нм уз М вх М Й сть о хе нзс.. Ло й О, лм мен ру сито рсь Снз О З нов або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука проти НСУ формули нм уз М їх М / СНз О « т

Нас. /Ло Р О.М М мн, ТОЮ рев СНз о с не -

або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Фармацевтична композиція, що містить ефективну терапевтичну кількість сполуки проти НСУМУ за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично прийнятному носії.

9. Фармацевтична композиція, що містить ефективну терапевтичну кількість сполуки проти НСУ за п. 5 або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично прийнятному носії.

10. Фармацевтична композиція, що містить ефективну терапевтичну кількість сполуки проти НСУ за п. 6 або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично прийнятному носії.

11. Фармацевтична композиція, що містить ефективну терапевтичну кількість сполуки проти НСУ за п. 7 або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично прийнятному носії.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-11, яка є пероральною дозованою формою.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, де пероральна дозована форма являє собою тверду дозовану форму.

14. Фармацевтична композиція за п. 13, де тверда дозована форма являє собою таблетку.

15. Фармацевтична композиція за п. 13, де тверда дозована форма являє собою капсулу.

16. Фармацевтична композиція за п. 12, де пероральна дозована форма являє собою рідку дозовану форму.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, де рідка дозована форма являє собою суспензію або розчин.

18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-11, яка є внутрішньовенним складом.

19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-11, яка є парентеральним складом.

20. Сполука проти НСУ формули нм з - мм о. и А т З МеР-О-Я о, МТМО мн, о У фаСНЗз і НО або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 90590 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

21. Сполука проти НСУ за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 98 90 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

22. Сполука проти НСУ за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 99 90 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

23. Сполука проти НСУ формули нм уз - ше хів г то З МмеР-о- я о МТМО тМмн, у і ЯаСНз і НО або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 90590 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

24. Сполука проти НСУ за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 98 905 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

25. Сполука проти НСУ за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 99 905 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку проти НСУ за будь-яким з пп. 20-25 або її фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятному носії.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка є пероральною дозованою формою.

28. Фармацевтична композиція за п. 27, де пероральна дозована форма являє собою тверду дозовану форму.

29. Фармацевтична композиція за п. 28, де тверда дозована форма являє собою таблетку або капсулу.

30. Фармацевтична композиція за п. 27, де пероральна дозована форма являє собою рідку дозовану форму.

31. Фармацевтична композиція за п. 30, де рідка дозована форма являє собою суспензію або розчин.

32. Фармацевтична композиція за п. 26, яка знаходиться у внутрішньовенному складі.

33. Фармацевтична композиція за п. 26, яка знаходиться у парентеральному складі.

34. Сполука проти НСУ формули нм з М М що, т то МмеР-О-й о МТМ ТМнь у У фаСНз і но або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 90590 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

35. Сполука проти НСМУ за п. 34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 98 90 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

36. Сполука проти НСМУ за п. 34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 99 90 вільна від протилежного фосфорного К-енантіомера.

37. Сполука проти НСУ формули нм з М М ов ох ой її т МеР-О-ї о МОМ смн, емо у х заСНз і НО або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 90 90 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

38. Сполука за п. 37 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 98 90 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

39. Сполука за п. 37 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука щонайменше на 99 90 вільна від протилежного фосфорного 5-енантіомера.

40. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 34-39 або її фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятному носії.

41. Фармацевтична композиція за п. 40, яка є пероральною дозованою формою.

42. Фармацевтична композиція за п. 41, де пероральна дозована форма являє собою тверду дозовану форму.

43. Фармацевтична композиція за п. 42, де тверда дозована форма являє собою таблетку або капсулу.

44. Фармацевтична композиція за п. 41, де пероральна дозована форма являє собою рідку дозовану форму.

45. Фармацевтична композиція за п. 44, де рідка дозована форма являє собою суспензію або розчин.

46. Фармацевтична композиція за п. 40, яка знаходиться у внутрішньовенному складі.

47. Фармацевтична композиція за п. 40, яка знаходиться у парентеральному складі.

Іпуепцоп геїЇасе5 то сотрошпа араїпві НСУ ої Ше Тогтиа:

«

О.М ан во )хсн» но ог а рпагтасешісаПу ассергабієе зас (Вегеої; м Неггеіп К" гергехепіз топорпозріаге, дірпозрнасе, ог (гірповрнаге.