UA126977C2 - Таблетка деферипрону з відтермінованим вивільненням та спосіб її виготовлення - Google Patents
Таблетка деферипрону з відтермінованим вивільненням та спосіб її виготовлення Download PDFInfo
- Publication number
- UA126977C2 UA126977C2 UAA202003078A UAA202003078A UA126977C2 UA 126977 C2 UA126977 C2 UA 126977C2 UA A202003078 A UAA202003078 A UA A202003078A UA A202003078 A UAA202003078 A UA A202003078A UA 126977 C2 UA126977 C2 UA 126977C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tablet
- deferiprone
- day
- core
- tablets
- Prior art date
Links
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 253
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 title claims abstract description 247
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title abstract description 31
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 81
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 81
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 75
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 58
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 52
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 36
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 32
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 21
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 20
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 19
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 17
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- -1 citric acid ester Chemical class 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 10
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 10
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002655 chelation therapy Methods 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000013184 cardiac magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 613
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 abstract description 61
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 35
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 17
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 17
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 15
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 102100024127 Pantothenate kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 12
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 5
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 4
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004230 Fast Yellow AB Substances 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004237 Ponceau 6R Substances 0.000 description 2
- 239000004236 Ponceau SX Substances 0.000 description 2
- 239000004231 Riboflavin-5-Sodium Phosphate Substances 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 2
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 2
- 235000012731 ponceau 4R Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 2
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108010044267 Abnormal Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101710142885 Arginine N-succinyltransferase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000153282 Theope Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019232 alkannin Nutrition 0.000 description 1
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001679 citrus red 2 Substances 0.000 description 1
- 235000013986 citrus red 2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000507 endocrine disrupting Toxicity 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002735 metacrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical group CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000007601 neurodegeneration with brain iron accumulation Diseases 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000019236 orange GGN Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000019238 ponceau 6R Nutrition 0.000 description 1
- 235000019237 ponceau SX Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019234 riboflavin-5-sodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 208000023366 superficial siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019235 yellow 2G Nutrition 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичних композицій, таких як таблетки, що демонструють властивості відтермінованого вивільнення, коли вводять або у вигляді цілої таблетки, або половинки таблетки. Винахід також стосується таблетки з відтермінованим вивільненням, що містить деферипрон для перорального введення, для якого введення таблетки двічі на добу є біоеквівалентним такій самій добовій дозі таблетки негайного вивільнення, яку вводять тричі на добу. Винахід також стосується способу виготовлення та використання зазначених композицій.
Description
біоеквівалентним такій самій добовій дозі таблетки негайного вивільнення, яку вводять тричі на добу.
Винахід також стосується способу виготовлення та використання зазначених композицій.
Посилання на споріднені заявки
Заявка претендує на пріоритет за попередніми заявками на патент США МоМе 62/577,055, поданої 25 жовтня 2017 року, та 62/596,043, поданої 7 грудня 2017 року, кожна з яких є включеною в даний документ у вигляді посилання у повному своєму обсязі.
Передумови створення винаходу
Деферипрон - це хелатор заліза, який використовують для лікування генералізованого перевантаження залізом, особливо в станах, коли часті переливання крові призводять до перевантаження залізом, включаючи, наприклад, таласемію (Кеп2о СаїЇапеПйо, Тег Сііп КізкК
Мапад. 2007 Осі:;3(5):795-805), серпоподібноклітинну анемію (У/аге апа Кулаїкомувкі, Редіаїг Сіїп
Мопп Ат. 2013 ОЮОес;60(6)1393-406) та мієлодисплазію (Зпефй, Сип Оріп Нептаїйої. 2014
Мау;21(3):179-85) (кожен є включеним в даний документ у вигляді посилання у повному своєму обсязі). Деферипрон також використовують в станах локалізованого тканинного або клітинного перевантаження залізом, навіть за відсутності генералізованого перевантаження залізом, наприклад, нейродегенеративних захворювань, при яких неправильне регулювання клітинного заліза є вираженою ознакою, включаючи, наприклад, атаксію Фрідрайха, хворобу Паркінсона, пантотенаткіназна-асоційована нейродегенерація (РКАМ) та інші форми нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку (МВІА), розсіяний склероз, вікову дегенерацію жовтої плями та поверхневий сидероз. Дивіться Какпіоп еї а!., Сап У Рнузіо!ї Рнаптасої. 2010 Маг; 88(3):187-96;
Сабапіснік єї аї., Егопі Рнаптасої. 2013 ЮОес:4:167; Совви єї аї., Ракіпзопізт. Веїаї Оізога., 2014 дип;/20(6):651-4; МУвїде! єї аі., АБМ Мешйго. 2014 дап;б(1); опо еї аї., Ргее ВНадіс Віо! Мед. 2012
Уи;53(1):64-71; та ему апа ШІіпа5, 5ігоКе. 2012 Чап;43(1):120-4 (кожен є включеним в даний документ у вигляді посилання у повному своєму обсязі).
Деферипрон продають в США та інших країнах у вигляді таблетки 500 мг негайного вивільнення, наприклад, під торговою назвою РеїтіргохФ, які також випускається у вигляді таблеток ІК 1000 мг та рідкого препарату 100 мг/мг у деяких юрисдикціях.
Суть винаходу
Деякі аспекти цього розкриття спрямовані на таблетку з відтермінованим вивільненням, що містить деферипрон для перорального введення суб'єкту-людині, при цьому введення таблетки з відтермінованим вивільненням двічі на добу є біоеквівалентним в стаціонарному стані такій самій денній дозі таблетки негайного вивільнення, що містить деферипрон, яка вводиться тричі на добу.
В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на таблетку для перорального введення з активним фармацевтичним інгредієнтом (зокрема, деферипроном) суб'єкту-людині, де таблетка містить: (а) серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер, та (Б) кишковорозчинне покриття, при цьому таблетка є з рискою таким чином, що може вводитись як ціла таблетка або половинка таблетки, та де якщо таблетка вводиться як одна або декілька половинок таблетки, то половинки таблетки є біоеквівалентними цілій, наприклад, одноразову дозу досліджують в стані натщесерце, під час їжі або обох станах.
В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на таблетку для перорального введення активного фармацевтичного інгредієнта що містить: (а) серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер, та (Б) кишковорозчинне покриття, де таблетка є з рискою для полегшення поділу таблетки на половинки, причому як ціла, так і половинка таблетки демонструють профіль розчинення відтермінованого вивільнення.
В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на таблетку для перорального введення, що містить: (а) серцевину, що містить деферипрон в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер; та (б) кишковорозчинне покриття, що містить кишковорозчинний полімер, де таблетка є прийнятною для дозування двічі на добу.
В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на таблетку, що містить деферипрон для перорального введення двічі на добу суб'єкту-людині, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин як в стані натщесерце, так і під час їжі.
В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на таблетку для перорального введення, що містить: (а) серцевину, що містить 1000 мг або 600 мг деферипрону, кишковорозчинний полімер, агент регулювання рН, ковзну речовину, та змащуючу речовину; та (Б) кишковорозчинне покриття, що містить пластифікатор, розріджувач, агент проти злипання, та кишковорозчинний полімер, де таблетка є цілою таблеткою, яка має риску для полегшення поділу таблетки на половинки таблетки. бо В іншому аспекті, розкриття є спрямованим на спосіб лікування суб'єкта з перевантаженням залізом або нейродегенеративним захворюванням (наприклад, хворобою Гантінгтона або аміотрофічним латеральним склерозом), який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, таблетки деферипрону (наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням), яка є розкритою в даному документі.
В певних аспектах, розкриття є спрямованим на спосіб лікування хвороби Гантінгтона у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення композиції, що містить деферипрон, суб'єкту.
В певних аспектах, розкриття є спрямованим на спосіб лікування аміотрофічного латерального склерозу (АЇ5) у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення композиції, що містить деферипрон, суб'єкту. Деякі варіанти здійснення є спрямованими на способи зниження або уповільнення прогресування непрацездатності, пов'язаної з А! 5. В деяких варіантах здійснення, суб'єкту додатково вводять рилузол.
В певних аспектах, розкриття є спрямованим на спосіб лікування суб'єкта-людини з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, 3000 мг/доба деферипрон, в якому суб'єкту вводять деферипрон двічі на добу
В певних аспектах, розкриття є спрямованим на спосіб лікування суб'єкта-людини з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, 1200 мг/доба деферипрону, в якому суб'єкту вводять деферипрон двічі на добу
Короткий опис креслень
На Фіїг. 1 показано розчинення цілих та половинок таблеток з відтермінованим вивільненням (ОК) в 0,1М НОСІ, що відображає розчинення в шлунковій кислоті.
На фіг. 2 показано розчинення цілих та половинок таблеток ОР. при рН 6,8, що відображає розчинення в тонкій кишці та клубовій кишці.
На фіг. З показано розчинення цілих та половинок таблеток ОК при рн 4,5, що відображає розчинення в дванадцятипалій кишці.
На Фіг. 4 показано середнє профілі концентрації в сироватці деферипрону ОК та таблеток з негайним вивільненням (ІК).
Опис винаходу
І. Визначення
Зо Як використовується в даному документі, термін в однині слід розуміти, як такий, що означає "один або декілька" будь-якого викладеного або пронумерованому компоненту.
Наприклад, "таблетка" стосується однієї або декількох таблеток.
Крім того, як використовується в даному документі, "та/або" стосується та охоплює будь-які та всі можливі комбінації одного або декількох відповідних перерахованих елементів, а також відсутність комбінацій при інтерпретації в альтернативі ("або").
Коли термін "приблизно" використовується в поєднанні з числовим значенням або діапазоном, він змінює це значення або діапазон шляхом розширення зазначених кордонів вище та нижче числових значень. Термін "приблизно" використовується в даний документ для модифікування числового значення вище та нижче вказаного значення за рахунок відхилення 10 відсотків, вгору або вниз (вище або нижче), тобто, х 10 95, якщо інше відхилення не вказано (наприклад, ж 30 905, - 20 905, - 5 905, - 1 95, тощо).
Скрізь, де аспекти описані в даний документ словами "що містить, " інші аналогічні аспекти, описані в термінах "що складається з" та/або "що по суті складається з" також є передбаченими.
Тією ж мірою, в якій термін "включає" або "включаючи" використовується в описі або формулі винаходу, він є призначений бути включеним деяким чином подібно до терміну "що містить" як цей термін інтерпретується, коли використовується як перехідного слова в формулі винаходу. "Деферипрон" як використовується в даному документі стосується деферипрону або його фармацевтично прийнятної солі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" наданої сполуки стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості наданої сполуки, та які не є біологічно чи іншим чином небажаними. "Фармацевтично прийнятні солі" включають, наприклад, солі з неорганічними кислотами та солі з органічною кислотою. Солі деферипрону можуть включати фармацевтично прийнятні солі, особливо солі з основами, такі як відповідні солі лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, солі натрію, калію або магнію, фармацевтично прийнятні солі перехідних металів, такі як солі цинку, або солі з органічними амінами, такими як циклічні аміни, такі як моно-, ді- або три- нижчі алкіламіни, такі як гідрокси- нижчі алкіламіни, наприклад, моно-, ді- або триігідрокси- нижчі алкіламіни, гідрокси- нижчі алкіл- нижчі алкіламіни або полігідрокси-нижчі алкіламіни. Циклічнимиі амінами є, наприклад, морфолін, тіоморфолін, піперидин або піролідин. Прийнятними моно-нижчими алкіламінами є, наприклад, етил- та трет- 60 бутиламін; ді-нижчими алкіламінами є, наприклад, дієтил- та діззопропіламін; та три-нижчими алкіламінами є, наприклад, триметил- та триетиламін. Відповідними гідрокси-нижчими алкіламінами є, наприклад, моно-, ді- та триетаноламін; гідрокси-нижчими алкіл-нижчими алкіламінами є, наприклад, М, М-диметиламіно- та М, М-діетиламіноетанол; прийнятний полігідрокси-нижчий алкіламін є, наприклад, глюкозаміном. "Серцевина" або "серцевина таблетки", як використовується в даному документі, містить активний інгредієнт, наприклад, деферипрон, та один або декілька ексципієнтів, є спресованими в таблетки без покриття. Серцевина може бути покрита різними покриттями, включаючи кишковорозчинне покриття. "Відтерміноване вивільнення" або "ОК", як використовується в даному документі, стосується захисту активного інгредієнта, наприклад, деферипрон, від швидкого вивільнення при кислотному рН, наприклад, в шлунку щонайменше в стані натщесерце, при цьому надаючи здатність активному інгредієнту вивільнятися з більш високою швидкістю при більш високих рн, наприклад, в кишечнику. В деяких варіантах здійснення, ОК, як мається на увазі, означає що, при випробуванні в апараті 2 за О5Р при 75 об./хв., ступінь розчинення буде становити менше 95 через 1 годину в 0,1М НОСІ, та швидкість розчинення буде значно вищою (наприклад, понад 30 95, наприклад, понад 40 95, через 1 годину) в фосфатному буфері з рН 6,8, ніж швидкість розчинення в 0,1М НОСІ. "Розпушувач", як використовується в даному документі, стосується ексципієнта, який є нерозчинним у воді, але набухає при зволоженні, щоб спричинити розпадання таблетки. 20 "Розчинення", як використовується в даному документі, стосується процесу, за яким розчинена речовина утворює розчин в розчиннику. "Кишковорозчинна оболонка" або "кишковорозчинне покриття", як використовується в даному документі, стосується покриття, що містить кишковорозчинний полімер.
Кишковорозчинне покриття може служити для запобігання або затримки розчинення або розпадання в шлунковому середовищі. "Таблетка з кишковорозчинним покриттям" означає таблетку, яка має серцевину, що містить активний інгредієнт, яка є покритою кишковорозчинним покриттям. "Кишковорозчинний полімер", як використовується в даному документі, як мається на увазі, означає полімер, який є відносно нерозчинним при кислотному рН шлунку натщесерце
Зо (наприклад, від приблизно рН 1 до приблизно рН 4), але є розчинним при більш високих рн (наприклад, від приблизно рн 4,5 до приблизно рН 8), що відповідає рН в тонкій кишці або далі, особливо в дванадцятипалій кишці або клубовій кишці. "Стан натщесерце", як використовується в даному документі, стосується утримання від їжі протягом певного періоду часу після прийому їжі (як правило, щонайменше, декількох годин, наприклад, 4 або 6 годин, після прийому їжі). "Стан введення з їжею", як використовується в даному документі, стосується введення з їжею або одразу після прийому їжі (наприклад, в межах приблизно 1 години). "Шлунково-кишковий розлад", як використовується в даному документі, стосується дискомфорту шлунково-кишкового тракту (СІ), наприклад, одного або декількох з болю, спазму, здуття живота, нудоти, порушення травлення, печії та газів. "Половинка таблетки", як використовується в даному документі, означає будь-яку з двох частин таблетки, отриману шляхом розламування таблетки на дві частини рівні або приблизно рівні за масою. В деяких варіантах здійснення, половинка таблетки становить від приблизно 40 95 до приблизно 60 95 за масою цілої таблетки, з якої була отримана половинка. В деяких варіантах здійснення, приблизно рівні за масою кожна половинка таблетки становить приблизно 45-55 95 від загальної маси цілої таблетки. "Відсоток" або "Фо", як використовується в даному документі, стосується масового відсотку (мас./мас.), якщо не вказано інше. "Таблетка з рискою", як використовується в даному документі, стосується таблетки який є з тисненням однієї або декількох ліній, також відомі як "лінія розлому", для полегшення розламування таблетки, наприклад, для надання можливості введення половинки таблетки. В деяких варіантах здійснення, таблетка може бути з рискою з двома, трьома, чотирма, або більше лініями розлому. "Таблетка", як використовується в даному документі, стосується твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми. В деяких варіантах здійснення, таблетка є пресованою таблеткою. "Ціла таблетка" означає повну таблетку, тобто, не розламану або розколоту на частини.
Терміни, такі як "лікування", або "лікуючий", або "лікувати", або "покращуючий", або "частково знімаючий", або "полегшувати" може стосуватися як 1) терапевтичних заходів, які 60 виліковують, уповільнюють, зменшують симптоми, регресують, та/або зупиняють прогресування діагностованого патологічного стану або розладу, так і 2) профілактичних або попереджуючих заходів, які запобігають, зменшують частоту захворювань, знижують ризик та/або уповільнюють розвиток цільового патологічного стану або розладу. Таким чином, до тих, хто потребує лікування, належать ті, у кого вже є розлад; ті, які є схильними до розвитку розладу; та ті, у кого розлад потрібно запобігти. Корисні або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються ними, зменшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізований (тобто, не погіршується) стан захворювання, затримка або уповільнення прогресування захворювання, покращення або послаблення стану захворювання, та ремісію (часткову або повну), яка може виявлятися або не виявлятися. "Лікування" також може означати подовження виживання в порівнянні з очікуваною виживаністю, якщо не отримувати лікування. Ті, що потребують такого лікування включають тих, хто вже мають стан або розлад, а також тих, хто є схильним до розвитку стану або порушення, або тих, у яких стан або розлад слід запобігти або зменшити захворюваність.
Під "суб'єктом", або "пацієнтом", або "індивідумом, " мається на увазі будь-який суб'єкт- людина, для якого бажаним є встановити діагноз, прогноз, лікування або терапію.
Під "терапевтично ефективною дозою або кількістю" або "ефективною кількістю" передбачається кількість активного фармацевтичного інгредієнта, наприклад, деферипрону, яка при введенні викликає позитивну терапевтичну відповідь щодо лікування або зниження ризику захворювання у суб'єкта, якого лікують.
Зрозуміло, що таблетки ІК деферипрону, які використовують як "референт" або "референтний продукт" в даному документі, є таблетками ІК РеїтіргохФ (500 мг), які схвалені
ЕВА та продаються в США. Наприклад, "референтом" або "референтним продуктом" в даному документі може бути таблетка ІК РеїтіргохФ із (1) серцевиною, яка містить 500 мг деферипрону, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний діоксид силіцію, та магнію стеарат; та (2) покриття, яке містить гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь, та діоксид титану.
ІЇ. Таблетки
В певних аспектах, заявка є спрямованою на таблетку з відтермінованим вивільненням, що містить деферипрон в своїй серцевині. Відтерміноване вивільнення, наприклад, яке забезпечується кишковорозчинним покриттям, служить для затримки розчинення активного інгредієнта, наприклад, деферипрону, із серцевини таблетки. В деяких варіантах здійснення, відтерміноване вивільнення бажаним є або у випадку лікарського інгредієнта, який викликає подразнення шлунка, якщо вивільняється в шлунок натщесерце, та/або у випадку лікарського інгредієнта, який є кислотостійким, та, таким чином, буде погіршуватись, якщо вивільняється в шлунок натщесерце.
Деякі фармацевтичні таблетки для перорального введення є покритими кишковорозчинним покриттям для забезпечення відтермінованого вивільнення. Деякі інші фармацевтичні таблетки для перорального введення є з тисненням з лінією розлому, щоб пацієнту було легко розламувати таблетки на дві приблизно рівні частини для надання можливості введення половинок таблетки, наприклад, для гнучкості дозування. Однак, складно поєднати обидві ознаки в одній таблетці; тобто, виробляти таблетку, яка має кишковорозчинне покриття, але може бути розламана на дві частини без руйнування ознаки відтермінованого вивільнення. Це відбувається тому, що поверхня на межі поділу розламаної таблетка вже не є захищеною кишковорозчинне покриття. Це призводить до, щонайменше, наступних проблем: (1) Якщо незахищена серцевина розпадається та/або розчиняється швидко, розчинення розламаної таблетки в шлунковій кислоті буде більш швидким, ніж цілої таблетки, так що захист від подразнення шлунка буде втрачено; (2) Альтернативно, якщо незахищена серцевина таблетки розпадається та/або розчиняється досить повільно, щоб запобігти подразненню шлунка навіть без захисту кишковорозчинним покриттям, то розчинення та абсорбція в кишечнику може також бути відносно повільною, викликаючи зменшення ступеня абсорбції та/або пікових рівнів в сироватці; та (3) розламана таблетка більше не доставляє лікарський засіб із тією ж швидкістю та, можливо, таким самим ступенем як і нерозламана таблетка. Ці проблеми можуть робити внесок в те, що половинки таблетки не є біоеквівалентними цілим таблеткам. Наприклад,
Іранська заявка на патент 90-07-27-71996 розкриває препарат деферипрону, який має кишковорозчинне покриття. Вона розкриває захист від шлунково-кишкового розладу шляхом використання співполімеру метакрилової кислоти до таблетки деферипрону з кишковорозчинним покриттям, де покриття становить приблизно 7,495 від загальної маси таблетки (800 мг серцевини таблетки, яка містить 500 мг деферипрону). Таблетковий препарат з кишковорозчинним покриттям, розкритий в Іранській заявці на патент 90-07-27-71996, втрачає перевагу кишковорозчинного покриття, коли таблетки є розділеними пополам або розламаними бо пополам. ЕС таблетка з Іранської заявки на патент 90-07-27-71996 (Амісеппа І аб), яка включає серцевину таблетки із 500 мг деферипрону, 290 мг мікрокристалічної целюлози, 1 мг колоїдного діоксиду силіцію, та 9 мг магнію стеарату (800 мг загальної маси серцевини); та покриття із 34,68 мг співполімера метакрилової кислоти, 15,56 мг тальку, 3,61 мг ПЕГ 6000, 4,38 мг діоксиду титану, 4,93 мг гіпромелози, 6 см Роа, та 0,82 мг натрію бікарбонату (63,98 мг загальної маси покриття). Маса покриття становить приблизно 7,4 95 від загальної маси ЕС таблетка. В певних варіантах здійснення, таблетки поточної заявки відрізняється від ЕС таблетки з Іранської заявки на патент 90-07-27-71996. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, таблетки ОРЕ, які є розкритими в даному документі, не включають 290 мг мікрокристалічної целюлози, 1 мг колоїдного діоксиду силіцію, та/або 9 мг магнію стеарату (800 мг загальної маси серцевини); та деякі варіанти здійснення, покриття таблеток ОК, які є розкритими в даному документі, не включають 34,68 мг співполімера метакрилової кислоти, 15,56 мг тальку, 3,61 мг ПЕГ 6000, 4,38 мг діоксиду титану, 4,93 мг гіпромелози, 6 см Роа, та/або 0,82 мг натрію бікарбонату (63,98 мг загальної маси покриття). Крім того, в певних варіантах здійснення, маса покриття таблеток ОК, яка є розкритою в даному документі, не становить приблизно 7,495 від загальної маси ЕС таблетки.
В певних аспектах, представлене розкриття є спрямованим на композицію, наприклад, таблетку, що містить деферипрон для перорального введення суб'єкту-людині. В одному варіанті здійснення, композиція є таблеткою для перорального введення, що містить (а) серцевину, що містить деферипрон, та (б) кишковорозчинне покриття. Переважно, таблетка є виготовленою, щоб вивільняти деферипрон у відділах після шлунку шлунково-кишкового (1) тракту. В деяких варіантах здійснення, таблетка практично не розпадається в шлунку або щонайменше в шлунку натщесерце, тобто, таблетка практично не розчиняється, доки таблетка не досягне кишечнику. В деяких варіантах здійснення, щонайменше 75 95, щонайменше 80 95, щонайменше 85 95, щонайменше 95 95, щонайменше 99 95, або 100 95 таблетки розпадається в кишечнику.
В деяких варіантах здійснення, таблетка вводиться як ціла таблетка. В деяких варіантах здійснення, таблетка є з рискою для введення приблизно половини дози цілої таблетки. В деяких варіантах здійснення, таблетка вводиться як половинка таблетки. В деяких варіантах здійснення, таблетка вводиться як одна або декілька цілих таблеток в комбінації з однією або
Зо декількома половинками таблетки.
В певних аспектах, таблетка за представленим розкриттям формулюється такою, що має відносно невелике (наприклад, менше, ніж 2095), якщо воно є, розчинення в шлунку натщесерце, але буде швидше розчинятися в кишечнику, та, таким чином, може зазначатися як композиція з відтермінованим вивільненням. В деяких варіантах здійснення, таблетка за представленим розкриттям надає аналогічну швидкість розчинення з половинкою та цілою таблетками, незалежно від рН середовища, в якому розчиняється. В деяких аспектах, таблетка за представленим розкриттям охоплює ознаки таблетки з кишковорозчинним покриттям, без її недоліків, так що таблетки можуть бути розламаними пополам, із наданням можливості точного дозування для введення цілих таблеток, половинок таблетки або будь-якої їх комбінації.
Половинки таблетки за розкриттям протидіють розчиненню в кислотних середовищах (0,1 М
НС), що представляють вміст шлунку натщесерце, як і цілі таблетки; та, при більш високому рН, що представляє вміст тонкої кишки, також демонструють швидкість розчинення, аналогічну цілим таблеткам.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить приблизно 1-20 95, 1- 15 96, 1-10 95, приблизно 1-9 95, приблизно 1-8 95, приблизно 1-7 95, приблизно 1-6 95, приблизно 1-5 965, приблизно 1-4 95, приблизно 1-3 95, приблизно 1-2 95, приблизно 0,5-5 95, або приблизно 0,5-2 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить менше, ніж 7 96, менше, ніж 6 95, менше, ніж 5 95, менше, ніж 4 9о, менше, ніж З 95, менше, ніж 2,5 95, менше, ніж 2,4 95, менше, ніж 2,3 95, менше, ніж 2,2 95, менше, ніж 2,1 95 або менше, ніж 2 95 від загальної маси таблетки; та/лабо покриття становить більше, ніж 1 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить приблизно 1.0 95, приблизно 1,1 95, приблизно 1,2 95, приблизно 1,3 95, приблизно 1,4 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,6 95, приблизно 1,7 95, приблизно 1,895, приблизно 1,995, приблизно 2,095, приблизно 2,1 95, приблизно 2,295, приблизно 2,395, приблизно 2,495, приблизно 2,595, приблизно 2,6 95, приблизно 2,7 95, приблизно 2,8 95, приблизно 2,9 95, або приблизно 3,095, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, 1,0-1,8 95, 1,0-2,0 95, 1,0-2,4 У, 1,2- 1,7 95, 1,5-2,0 96, 2,0-2,5 95, 2,2-2,7 Усю, або 2,5-3,0 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить приблизно 1,5 95 від загальної маси таблетки. В інших варіантах здійснення, покриття становить приблизно 2,5 95 від загальної маси таблетки. бо І. Серцевина
Представлене розкриття є спрямованим на композицію, наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням, що містить серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, наприклад, деферипрон або його фармацевтично прийнятну сіль.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки містить від приблизно 100 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 250 мг до приблизно 1250 мг, або від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, таблетка містить приблизно 100 мг, приблизно 200, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг, приблизно 500 мг, приблизно 600 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 900 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1400 мг, або приблизно 1500 мг деферипрону. В певних варіантах здійснення, таблетка містить приблизно 1000 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення, активний фармацевтичний інгредієнт, наприклад, деферипрон, становить приблизно 75-95 95 (наприклад, 80-95 95 або 85-95 95) від загальної маси серцевини. В деяких варіантах здійснення, активний агент, наприклад, деферипрон, становить приблизно 85 95, приблизно 86 95, приблизно 87 95, приблизно 88 95, приблизно 89 95, приблизно 90 95, приблизно 91 95, приблизно 92 95, приблизно 93 95, приблизно 94 95, або приблизно 95 95 від загальної маси серцевини.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування один раз, двічі або тричі на добу містить щонайменше приблизно 200 мг, щонайменше приблизно 300 мг, щонайменше приблизно 400 мг, щонайменше приблизно 500 мг, або щонайменше приблизно 600 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування один раз, двічі або тричі на добу містить щонайменше приблизно 600 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування один раз, двічі або тричі на добу містить щонайменше приблизно 500 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки містить від приблизно 200 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 900 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 700 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 700 мг, від приблизно 500 мг до 1500 мг, від приблизно 500 мг до 750 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг, приблизно 500 мг, приблизно 600 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг,
Зо приблизно 1000 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, або приблизно 1500 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевини таблеток, які містять 600 мг або 1000 мг деферипрону є переважними.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування один раз, двічі або тричі на добу містить щонайменше приблизно 200 мг, щонайменше приблизно 300 мг, або щонайменше приблизно 400 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування один раз, двічі або тричі на добу містить приблизно 200 мг до приблизно 500 мг, приблизно 200 мг до приблизно 400 мг, приблизно 200 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг, або приблизно 500 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки однієї таблетки ОК для дозування двічі на добу містить щонайменше приблизно 500 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки містить від приблизно 200 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 900 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 600 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 500 мг до 1500 мг, від приблизно 500 мг до 750 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг, приблизно 600 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, або приблизно 1500 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки містить кишковорозчинний полімер як ексципієнт. До представленої заявки, коли таблетку з кишковорозчинним покриттям розламували, наприклад, навпіл по лінії розлому, поверхня на межі поділу розламування по
БО лінії розлому, наприклад, двох половинок, вже не була захищена кишковорозчинним покриттям.
В деяких варіантах здійснення, включення кишковорозчинного полімеру в серцевину допомагає підтримувати відносно низьку швидкість розчинення в 0,1 М НС для розділеної таблетки, наприклад, половинки таблетки, таким чином, обмежуючи розчинення в шлунку натщесерце, одночасно надаючи здатність більш швидкого розчинення при кишковому рн.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить від приблизно 1 95 до 2095, від 1 95 до 15 95, від 1 95 до 10 95, або від 1 95 до 595 за масою серцевини. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 1 95, приблизно 1,5 95, приблизно 2 95, приблизно 2,5 95, приблизно З 95, приблизно 3,5 95, приблизно 4 95, приблизно 4,5 95, приблизно 5 95, приблизно 5,5 95, приблизно 6 95, приблизно 6,5 95, або приблизно 7 95 за 60 масою серцевини, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, б приблизно 2-2,5 95, 2,5-3 У, 3-3,5 У, 3,5-4 о, 4-4,5 У, або 4,5-5 95 за масою серцевини. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 2,595 за масою серцевини. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 4,5 до за масою серцевини.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер в серцевині вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), ацетату сукцинату (тобто, НРМСАФБ),
НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, її похідної, та їх комбінації. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер в серцевині є НРМСАЗ.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг деферипрону та від приблизно 10 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 40 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСА5. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає від приблизно 500 мг до приблизно 750 мг деферипрону та від приблизно 10 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 40 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСАФ5. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг деферипрону (наприклад, приблизно 600 мг) та від приблизно 10 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 40 мг, або від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСА5.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає від приблизно 200 мг до приблизно 500 мг деферипрону та від приблизно 10 мг до приблизно 80 мг, від приблизно
Зо 20 мг до приблизно 80 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 40 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 35 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСАЗ.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 30 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСАЗ.
Зокрема, таблеткова серцевина таблетки включає 1000 мг деферипрону та 28,5 мг НРМСАЗ5.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 30 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСАФ5. Зокрема, таблеткова серцевина таблетки включає 600 мг деферипрону та 29,5 мг НРМСАФЗ5.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає від приблизно 400 мг деферипрону та від приблизно 20 до приблизно 30 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСА5. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг кишковорозчинного полімера, наприклад, НРМСА5.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить один або декілька основних ексципієнтів.
В деяких варіантах здійснення, основний ексципієнт вибирають з групи, яка складається з меглюміну, оксидів металів, гідроксидів металів, основних солей слабких кислот, та їх комбінації. Оксиди металів включають, але не обмежуються ними, магнію оксид, алюмінію оксид, та цинку оксид. Гідроксиди металів включають, але не обмежуються ними, натрію гідроксид, калію гідроксид, магнію гідроксид, та кальцію гідроксид. Основні солі слабких кислот включають, але не обмежуються ними, солі натрію або калію -карбонат, бікарбонат, ацетат, та цитрат. В певних варіантах здійснення, основний ексципієнт є магнію оксидом, меглюміном або їх комбінацією. В деяких варіантах здійснення, основний ексципієнт є магнію оксидом.
В деяких варіантах здійснення, основний ексципієнт становить приблизно 1-10 95, приблизно 1-5 965, приблизно 1-4 95, приблизно 2-8 95, приблизно 2-6 95, приблизно 2-5 95, приблизно 2-4 95, приблизно 3-5 95, приблизно 3-495, або приблизно 4-5 95 від загальної маси серцевини. В бо деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає магнію оксид в кількості приблизно З 95, приблизно 4 95, або приблизно 5 95 від загальної маси серцевини. В деяких варіантах здійснення, основний ексципієнт становить приблизно 4,595 від загальної маси серцевини. В деяких варіантах здійснення, основний ексципієнт становить приблизно 3,7 У від загальної маси серцевини.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, містить приблизно 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, або 100 мг основного ексципієнта, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, приблизно 5-100 мг, 5-80 мг, 10-60 мг, 40-60 мг, або 20-30 мг основного ексципієнта.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 50 мг основного ексципієнта, наприклад, магнію оксиду. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 25 мг основного ексципієнта, наприклад, магнію оксиду. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 400 мг деферипрону та від приблизно 10 до приблизно 20 мг основного ексципієнта, наприклад, магнію оксиду.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки не містить розпушувач.
В деяких варіантах здійснення, серцевина таблетки є покритою кишковорозчинним покриттям, описаному в даному документі. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить такий самий або інший кишковорозчинний полімер, ніж кишковорозчинний полімер в покритті.
В деяких варіантах здійснення, серцевина становить щонайменше 90 95, щонайменше 91 95, щонайменше 92 95, щонайменше 93 95, щонайменше 94 95, щонайменше 95 95, щонайменше 9695, щонайменше 9795, щонайменше 9895, або щонайменше 9995 від загальної маси таблетки.
В деяких варіантах здійснення, інші ексципієнти, включені в серцевину таблетки, вибирають
Зо із наповнювачів, зв'язуючих речовин (наприклад, щоб підвищити твердість таблетки), змащуючі речовини, такі як магнію стеарат (наприклад, щоб запобігти прилипанню до інструменту під час пресування в таблетки), ковзні речовини, такі як колоїдний діоксид силіцію (наприклад, щоб покращити плинність в процесі таблетування), та комбінацій з них.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить ковзну речовину, таку як, наприклад, колоїдний діоксид силіцію. В деяких варіантах здійснення, ковзна речовина становить приблизно 1 9, 0,5 9, 0,45, 0,4 95, 0,35 90, 0,3 Уо, 0,25 У, 0,2 Зо, 0,1 95 за масою серцевини, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, приблизно 0,2-0,5 9, 0,2- 0,4 дб, 0,2-0,3 95, 0,3-0,5 95, 0,3-0,4 95, або 0,4-0,5 95 за масою серцевини. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить приблизно 0,4595 за масою ковзної речовини (наприклад, колоїдного діоксиду силіцію). В деяких варіантах здійснення, серцевина містить приблизно 0,3 95 за масою ковзної речовини (наприклад, колоїдного діоксиду силіцію).
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 5 мг ковзної речовини, наприклад, колоїдного діоксиду силіцію. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 2 мг ковзної речовини, наприклад, колоїдного діоксиду силіцію. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 400 мг деферипрону та від приблизно 1 мг до приблизно 2 мг ковзної речовини, наприклад, колоїдного діоксиду силіцію.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить змащуючу речовину, таку як, наприклад, магнію стеарат, кальцію стеарат, стеаринову кислоту, натрію стеарилфумарат, або тальк. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить магнію стеарат як змащуючу речовину.
В деяких варіантах здійснення, змащуюча речовина становить приблизно 0,5 925, 0,6 95, 0,7 то, 0,8 то, 0,9 то, 1 то, 11 то, 1,2 то, 1,3 то, 14 то, 1,5 то, 1,6 то, 1,7 то, 1,8 то, 1,9 Фо, або 2 95 за масою серцевини, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, 0,5- 195, 0,5-2 95, 0,6-2 9, 0,7-2 96, 1-1,5 96, 1,2-1,7 У5, або 1,5-2 965 за масою серцевини. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить приблизно 0,696 за масою змащуючої речовини бо (наприклад, магнію стеарату). В деяких варіантах здійснення, серцевина містить приблизно
1,5 95 за масою змащуючої речовини (наприклад, магнію стеарату).
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, містить приблизно 2 мг, З мг, 4 мг, 5 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 21
МГ, 22 мг, 23 мг, 24 мг, або 25 мг змащуючої речовини, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, приблизно 2-25 мг, 2-10 мг, 2-8 мг, 2-6 мг, 7-20 мг, 10-20 мг, або 15-20 мг змащуючої речовини.
В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 17 мг змащуючої речовини, наприклад, магнію стеарату. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 4 мг змащуючої речовини, наприклад, магнію стеарату. В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 400 мг деферипрону та від приблизно 1 мг до приблизно 4 мг змащуючої речовини, наприклад, магнію стеарату.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить НРМС ацетатсукцинат, магнію оксид, колоїдний діоксид силіцію, магнію стеарат, та приблизно 1000 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить НРМС ацетатсукцинат, магнію оксид, колоїдний діоксид силіцію, магнію стеарат, та приблизно 600 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить НРМС ацетатсукцинат, магнію оксид, колоїдний діоксид силіцію, магнію стеарат, та приблизно 400 мг деферипрону.
ІМ. Кишковорозчинне покриття
В певних аспектах розкриття, композиція, наприклад, таблетка, може містити кишковорозчинне покриття. Таке покриття може служити для зменшення подразнення шлунка.
Кишковорозчинне покриття може затримувати розчинення із серцевини таблеток, доки таблетка не досягне кишечника. Представлене розкриття є спрямованим на композицію, наприклад, таблетку з відтермінованим вивільненням, що містить серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, наприклад, деферипрон або його фармацевтично прийнятну сіль, та кишковорозчинне покриття.
Прийнятні кишковорозчинні полімери для кишковорозчинного покриття включають, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинат (також зазначається як гіпромелози ацетатсукцинат або НРМСА5), НРМС фталат (також зазначається як гіпромелози фталат), полівінілацетатфталат, целюлози ацетатфталату, целюлози ацетаттримелитат, шелак, зеїн, співполімери метакрилової кислоти (наприклад, дисперсія типу С співполімерів метакрилової кислоти 30 9б), її похідні, та комбінації з них.
В деяких варіантах здійснення, переважними кишковорозчинними полімерами в кишковорозчинному покритті є НРМС ацетатсукцинат та співполімери метакрилової кислоти, наприклад, співполімери метакрилової кислоти типу С у водній дисперсії.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер в покритті становить приблизно 0,595, 0,690, 0,790, 0,890, 0,9, 19, 1,19, 1,20, 1,3, 1,49, 1,5 0, 1,6 90, 1,7 У, 1,8 Уо, 1,995, 2 96, 2,5 о, З У, 3,2 У, або 4 95, за масою таблетки, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад, 0,5-1 95, 0,5-2 95, 0,5-3 95, 0,5-4 Уо, 0,6-1 У, 0,6-2 Фо, 0,6-
З У, 0,6-4 У, 0,7-1 90, 0,7-2 90, 0,7-3 Чо, 0,7-4 У, 1-1,5 90, 1,1-1,7 90, 1-2 90, 1,5-2 У, 1-3 Фо, 1-3,5 95, або 1-4 95, за масою таблетки. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер в покритті (наприклад, співполімер метакрилової кислоти) становить приблизно 0,8 95 за масою таблетки. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер в покритті (наприклад, співполімер метакрилової кислоти) становить приблизно 1,4 95 за масою таблетки (наприклад, співполімер метакрилової кислоти).
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття містить приблизно 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 25 мг, або 30 мг кишковорозчинного полімера, або діапазон між будь- якими двома попередніми значеннями, наприклад приблизно 5-20 мг, 7-20 мг, 7-30 мг, 8-15 мг, або 8-10 мг кишковорозчинного полімера.
В деяких варіантах здійснення, таблетка, наприклад, таблетка ЮК з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 9 мг кишковорозчинного полімера в покритті, наприклад, співполімера метакрилової кислоти (від приблизно 31 мг дисперсії). В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному бо документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 9 мг кишковорозчинного полімера в покритті, наприклад, співполімера метакрилової кислоти (від приблизно 31 мг дисперсії). В деяких варіантах здійснення, таблеткова серцевина таблетки, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 400 мг деферипрону та приблизно 9 мг кишковорозчинного полімера в покритті, наприклад, співполімера метакрилової кислоти (від приблизно 31 мг дисперсії).
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття містить, на додаток до кишковорозчинного полімеру, інші ексципієнти, включаючи наприклад, пластифікатор, змащуючу речовину або агент проти злипання, такий як тальк, закаламутнюючий агент, барвник, розріджувач, або будь-яку їх комбінацію.
В деяких варіантах здійснення, пластифікатором кишковорозчинного покриття є діетилфталат, естери лимонної кислоти (наприклад, триєетилцитрат), поліетиленгліколь, гліцерин, ацетильовані гліцериди, ацетильовані естери лимонної кислоти, дибутилсебекат, рицинова олія або будь-яку їх комбінація.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття містить приблизно 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,1 мг, 1,2 мг, 1,3 мг, 1,4 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, З мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, або 5 мг пластифікатора, або діапазон між будь-якими двома попередніми значеннями, наприклад приблизно 0,5-5 мг, 0,7-2 мг, або 0,8-1,2 мг пластифікатора.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття містить розріджувач (наприклад, лактозу, сахарозу, фруктозу, маніт, та подібні, або їх комбінації). В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття містить тальк як змащуючу речовину або агент проти злипання.
Певні аспекти заявки є спрямованими на композицію (наприклад, таблетку з відтермінованим вивільненням), що містить серцевину, яка містить 1000 мг деферипрону, кишковорозчинний полімер, агент регулювання рнН, ковзну речовину, та змащуючу речовину; та покриття, яке містить пластифікатор, розріджувач, агент проти злипання, та кишковорозчинний полімер. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить 1000 мг деферипрону, НРМСАФЗ-ГЕ, магнію оксид, колоїдний діоксид силіцію, магнію стеарат; та покриття містить триетилцитрат, сахарозу, тальк, та дисперсію співполімера метакрилової кислоти. В наступному варіанті здійснення, композиція (наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням) серцевини містить 1000 мг деферипрону, 28 мг НРМСАЗ-ГЕ, 50 мг магнію оксиду, 4,8 мг (2,6 мг ї- 2,2 мг) колоїдного діоксиду силіцію, 17,2 мг магнію стеарату; та покриття містить 1,03 мг триетилцитрату, 3,09 мг сахарози, 3,09 мг тальку, та 31 мг дисперсії співполімера метакрилової кислоти.
Певні аспекти заявки є спрямованими на композицію (наприклад, таблетку з відтермінованим вивільненням), що містить серцевину, яка містить 600 мг деферипрону, кишковорозчинний полімер, агент регулювання рН, ковзну речовину, та змащуючу речовину; та, покриття, яке містить пластифікатор, розріджувач, агент проти злипання, та кишковорозчинний полімер. В деяких варіантах здійснення, серцевина містить 600 мг деферипрону, НРМСАФЗ-Ї Е, магнію оксид, колоїдний діоксид силіцію, та магнію стеарат; та покриття містить триетилцитрат, сахарозу, тальк, та дисперсію співполімера метакрилової кислоти. В наступному варіанті здійснення, серцевина містить 600 мг деферипрону, 29,5 мг НРМСАЗ-ГЕ, 24,5 мг магнію оксид, 2 мг (1 мг ях 1 мг) колоїдного діоксиду силіцію, та 4 мг магнію стеарату; та покриття містить 1,03 мг триетилцитрату, 3,09 мг сахарози, 3,09 мг тальку, та 31 мг дисперсії співполімера метакрилової кислоти.
В деяких варіантах здійснення, серцевина містить 600 мг деферипрону, гіпромелози ацетатсукцинату АЗ-ЇЕ, магнію оксид легкий, колоїдний діоксид силіцію, та магнію стеарат; та покриття містить триетилцитрат, сахарозу, тальк, дисперсію співполімера метакрилової кислоти, та діоксид титану. В наступному варіанті здійснення, серцевина містить 600 мг деферипрону, 29,5 мг гіпромелози ацетатсукцинату А5З-І Е, 24,5 мг магнію оксиду легкого, 2 мг (1 мг я 1 мг) колоїдного діоксиду силіцію, та 4 мг магнію стеарату; та покриття містить 1,032 мг триетилцитрату, 3,09 мг сахарози, 2,09 мг тальку, 30,96 мг дисперсії співполімера метакрилової кислоти, та 8,5 мг діоксиду титану.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить приблизно 1-20 95, 1- 15 96, 1-10 95, приблизно 1-9 95, приблизно 1-8 95, приблизно 1-7 95, приблизно 1-6 95, приблизно 1-5 965, приблизно 1-4 95, приблизно 1-3 95, приблизно 1-2 95, приблизно 0,5-5 95, або приблизно 0,5-2 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить менше, ніж 7 96, менше, ніж 6 95, менше, ніж 5 95, менше, ніж 4 95, менше, ніж З 95 або менше, ніж 2 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить від 0,595 до 595 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить від 0,5 95 до З 95 від загальної маси таблетки. В деяких 60 варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить від 0,5 905 до 2 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття становить від 0,5 95 до 1,595 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить приблизно 1 95, приблизно 1,5 95, приблизно 2 95, приблизно 2,5 95, приблизно З 95, приблизно 3,5 95, приблизно 4 95, приблизно 4,5 95, приблизно 5 95, приблизно 5,5 95, або приблизно 6 95 від загальної маси таблетки.
В деяких варіантах здійснення, покриття становить приблизно 1,5 95 від загальної маси таблетки. В деяких варіантах здійснення, покриття становить приблизно 2,5 95 від загальної маси таблетки.
В деяких варіантах здійснення, таблетка, наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 1000 мг деферипрону та приблизно 1,595 кишковорозчинного покриття за масою таблетки. В деяких варіантах здійснення, таблетка, наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі, включає приблизно 600 мг деферипрону та приблизно 2,595 кишковорозчинного покриття за масою таблетки.
Інший аспект розкриття є спрямованим на спосіб відтермінованого вивільнення деферипрону в суб'єкті-людині, який включає введення таблетки за розкриттям суб'єкту, де таблетка містить серцевину та кишковорозчинне покриття як є розкритим в даному документі та вводиться як ціла таблетка, половинка таблетки, або їх комбінації.
Інший аспект розкриття є спрямованим на спосіб зниження шлунково-кишкового розладу у суб'єкта-людини, що потребує лікування деферипроном, який включає введення таблетки за розкриттям суб'єкту, де таблетка містить серцевину та кишковорозчинне покриття, як є розкритим в даному документі, та таблетка вводиться як ціла таблетка, половинка таблетки, або їх комбінації.
М. Дозування
Представлене розкриття передбачає режими дозування, використовувані для способів застосування фармацевтичних композицій, наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням, описаних в даному документі. В деяких варіантах здійснення, композиція деферипрону за розкриттям вводиться суб'єкту, який потребує цього, один раз, двічі, або тричі на добу. Зокрема, композиція деферипрону за розкриттям вводиться суб'єкту, який потребує
Зо цього, двічі на добу.
В деяких варіантах здійснення, суб'єкт, який потребує цього, страждає від перевантаження залізом (наприклад, трансфузійне перевантаження залізом, наприклад, у суб'єктів, які страждають від таласемії, мієлодисплазії, або серпоподібноклітинної анемії). В деяких варіантах здійснення, суб'єкт, який потребує цього, страждає від нейродегенеративного захворювання (наприклад, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5), хвороби Гантінгтона, атаксії Фрідрайха, пантотенаткиназа-асоційованої нейродегенерації (РКАМ), або нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку (МВІА)).
В деяких варіантах здійснення, суб'єкт, який потребує цього, страждає від перевантаження залізом, яке є трансфузійним перевантаженням залізом. В певних аспектах, суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом та чия попередня хелаторна терапія є недостатньою. В певних аспектах, суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом та має серцевий МКІ Т27 20 мс або менше (наприклад, 10 мс).
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція є для пероральної доставки, наприклад, таблетка за розкриттям.
В деяких аспектах, композиція деферипрону ОК (зокрема, композиції таблетка) розкриття вводиться двічі на добу. Таблетки ІК деферипрону є незручними для пацієнтів, оскільки вони потребують дозування тричі на добу (ТІО дозування). Пацієнти, як правило, надають перевагу режиму дозування двічі на добу (ВІОС) або режиму дозування один раз на добу. Однією з причин необхідності дозування ТІО є те, що період напіввиведення деферипрону становить лише приблизно 2 годин. Після проковтування таблетки ІК деферипрону, вміст деферипрону швидко абсорбується з верхньої частини шлунково-кишкового тракту, з'являючись у крові протягом 5-- 10 хвилин після перорального введення. Пікові концентрації в сироватці наступають приблизно через 1 годину після одноразової дози у здорових суб'єктів та пацієнтів натщесерце, та через 2 години після одноразової дози під час їжі. Оскільки період напіввиведення є коротким, концентрація в сироватці крові знижується до нижчих терапевтично ефективних рівнів задовго до наступної дози, якщо частота дозування є меншою ніж ТІО.
Іншою проблемою, пов'язаною з деферипроном ІК, є гострий шлунково-кишковий розлад, який може зберігатися протягом днів або довше. Це є обмежувальною несприятливою подією для значної кількості пацієнтів, наприклад, пацієнтів, які припиняють приймати ліки в перші 60 декілька днів внаслідок шлунково-кишкового розладу та, таким чином, відмовляються від переваг деферипрону.
Дозовані форми з пролонгованим вивільненням (ЕК) були розроблені для надання можливості дозуванню двічі на добу або один раз на добу для деяких лікарських препаратів.
Такі дозовані форми є призначеними для того, щоб вивільняти вміст активного лікарського засобу поступово протягом тривалого періоду часу, як правило, приблизно від 5 до 10 годин для дозованої форми, призначеної для дозування двічі на добу, та понад приблизно від 8 до 20 годин для дозованої форми, призначеної для дозування один раз на добу. Це, як правило, можна зробити лише для лікарських засобів, які абсорбуються по всій клубовій кишці та дванадцятипалій кишці, так що ступінь абсорбції не порушується поступовим вивільненням, оскільки дозована форма проходить через кишечник.
Проблема з дозованими формами ЕК стосується максимальної (або пікової) концентрації в сироватці крові (Стах). Уповільнюючи період абсорбції, наприклад, із застосуванням препарата з пролонгованим вивільненням, Стах виявиться набагато нижчим, ніж у таблетки ІБ. Це може бути проблемою в досягненні бажаних ефектів певних лікарських засобів, таких як хелатори заліза, де як Стах, так і площа під концентрацією в сироватці по відношенню до часу на графіку (АОС) можуть впливати на ефективність.
Певні аспекти представленого розкриття є спрямованими на таблетку деферипрону для дозування двічі на добу (ВІ), яке є біоеквівалентним в стаціонарному стані до таблетки ІК при використанні дозування ТІО такого самого загального добового дозування. В певних варіантах здійснення, ВІО є біоеквівалентним в стаціонарному стані, причому після щонайменше трьох днів дозування, середнє співвідношення АХШОС (понад 24 годин), та середнє співвідношення Стах для таблеток для дозування ВІО в порівнянні з таблетками ІК для ТІО знаходиться в межах від 8095 до 12595. Таблетки для дозування двічі на добу потім надають такі самі переваги хелатування для суб'єкта, як таблетки ІК, але мають певні переваги при дозуванні двічі на добу.
На додаток до зручності дозування ВІЮ, даний режим підвищує зручність для пацієнтів, наприклад, у тих, хто вирішує не носити свою дозу серед дня в школу або на роботу та, таким чином, втрачає користь від повної щоденної дози деферипрону.
В певних аспектах, розкриті препарати використовуються для цільових конкретних часових профілів концентрації в сироватці та досягнення покращених властивостей, розкритих в даному документі.
Певні аспекти розкриття є спрямованим на подолання проблем, пов'язаних з дозуванням
ТІО, без шкоди для переваг досягнення Стах, шляхом надання таблетки для введення таблетки двічі на добу, що забезпечує обидва з наступних при порівнянні з таблеткою ІК, яку вводять
ТІО, що має таке саме загальне добове дозування: і Аналогічна ступінь абсорбції, як і таблетки ІБК, та таким чином аналогічна середня концентрація в сироватці; та і. Аналогічна пікова концентрація в сироватці, але з піками, які відбуваються двічі на добу замість трьох разів на добу.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на подолання проблем, пов'язаних з дозуванням
ТІО, без шкоди для переваг досягнення Стах, шляхом надання таблетки для введення таблетки двічі на добу, що забезпечує обидва з наступних при порівнянні з таблеткою ІК, яку вводять
ТІО, що має таке саме загальне добове дозування: і. Еквівалентний ступінь абсорбції, як і таблетки ІК, та таким чином аналогічна середня концентрація в сироватці; та і. Еквівалентна пікова концентрація в сироватці, але з піками, які відбуваються двічі на добу замість трьох разів на добу.
Іншим аспектом представленого розкриття є створення таблетованого препарат, що містить деферипрон для введення таблетки двічі на добу, що демонструє затримку настання вивільнення, а також подовження тривалості вивільнення, але не впливаючи на термінальний період напіввиведення, таким чином надаючи здатність досягти піки та провали в сироватці. Ця перевага застосовується як до цілих, так і до половинних таблеток, оскільки швидкість розчинення з половинок таблеток є аналогічною до тієї що у цілих таблеток при всіх відповідних значеннях рН, так що половинки таблеток є біоеквівалентними до цілих таблеток в дослідженнях біоеквівалентності одноразової дози, як в стані натщесерце, так і під час їжі.
Результати, показані в даному документі, також демонструють, що в стаціонарному стані, таблетки з відтермінованим вивільненням за представленим розкриттям, при введенні ВІЮО були здатними досягти таких самих максимальних пікових концентрацій (Стах), як таблетки ІК
ЕегтіргохФ), коли таблетки ІК надавалися тричі на добу, та загальна абсорбована кількість (АОС) була однаковою для обох продуктів протягом 24 годинного періоду. Таким чином, отримуються 60 певні переваги дозування двічі на добу, та в деяких випадках менший шлунково-кишковий розлад, без негативного впливу на ефективність. "Біоеквівалентність" стосується відсутності значної різниці між біодоступністю, тобто, ступенем абсорбції та піковою концентрацією між двома фармацевтичними лікарськими продуктами (наприклад, досліджуваним продуктом та референтним продуктом) протягом певного періоду часу, в такій самій дозі та в тих самих умовах.
Визначення того, чи є чи ні досліджуваний продукт біоеквівалентним до референтного продукту, визначається шляхом проведення дослідження, зазначеного як дослідження біоеквівалентності або порівняльної біодоступності, в групі суб'єктів, як правило, приблизно 18- 36 суб'єктів або більше, в контрольованих умовах.
Дослідження може бути виконане в "перехресному" дослідженні, яке означає, що дослідження проводиться в 2 або більше фазах, як правило, щонайменше тиждень один від одного, в залежності від частково напіввиведення лікарського засобу. В першій фазі, половині суб'єктів рандомізовано призначається проковтнути досліджуваний продукт першим та інша половинка проковтує референтний продукт першим. В другій фазі, кожен суб'єкт проковтує альтернативний продукт.
В кожній фазі, зразки крові відбирають у кожного суб'єкта, за попередньо визначеним графіком після прийому досліджуваного продукту. Зразки крові потім аналізують для визначення концентрації лікарського засобу (досліджуваний продукт, наприклад, деферипрон) в сироватці у кожний момент часу. Результати для кожного суб'єкта, як для досліджуваних, так і референтних продуктів, потім складаються для визначення наступного: - АШС - визначається як площа під кривою концентрації в сироватці по відношенню до часу для вибраного періоду часу після прийому, наприклад, 24 годин. - АОСТ або АОСт - визначається як площа під кривою концентрації в сироватці по відношенню до часу від часу проковтування до останнього часу відбору проб. - АШСІ або АОС; - визначається як площа під кривою концентрації в сироватці по відношенню до часу від часу проковтування до нескінченності часу, який оцінюється з використанням АШст та кінцевої швидкості виділення. - Стах - визначається як пікова концентрація в сироватці. - співвідношення АШС- визначається як співвідношення АОС досліджуваного продукту до
Зо АЦС референтного продукту, розрахованого для кожного суб'єкта. - співвідношення Стах- визначається як співвідношення Стах досліджуваного продукту до
Стах референтного продукту, також розрахованого для кожного суб'єкта. - Середнє значення співвідношення АШС- визначається визначаютьяк антилогарифм середнього значення логарифмів співвідношень АС для всіх суб'єктів. - Середнє значення співвідношення Стах визначається визначаютьяк антилогарифм середнього значення логарифмів співвідношень Стах для всіх суб'єктів. "Еквівалентний ступінь абсорбції" визначається як середнє співвідношення АХИС від 80 95 до 125 95, розраховане для досліджуваного продукту по відношенню до референтного продукту, в дослідженні, яке, як правило, проводиться у 18 або більше суб'єктів. "Еквівалентна пікова концентрація" визначається як середнє співвідношення Стах від 80 95 до 125 95, розраховане для досліджуваного продукту по відношенню до референтного продукту, в дослідженні, яке, як правило, проводиться у 18 або більше суб'єктів.
Як еквівалентний ступінь абсорбції, так і еквівалентна пікова концентрація повинна бути досягнена, для того, щоб вважатися біоеквівалентними.
Для будь-якого параметра біодоступності, "справжнє" середнє співвідношення параметра, як виміряно в досліджуваному продукті, до того, як виміряно в референтному продукті, визначається як середнє співвідношення, яке було б знайдено при дослідженні у нескінченної кількості суб'єктів. Оскільки жодне дослідження не може бути виконане у нескінченній кількості суб'єктів, середнє співвідношення, як визначається в будь-якому дослідженні, є лише оцінкою справжнього середнього співвідношення. Оскільки кількість суб'єктів в дослідженні збільшується, середні результати співвідношення, як правило, стають кращою оцінкою справжнього середнього співвідношення. Якщо не вказано інше в даному документі, посилання на продукт, що має конкретне співвідношення параметра до того референтного продукту, як мається на увазі, означає середнє значення, як визначається в дослідженні у щонайменше 18 суб'єктів.
Дослідження біоеквівалентності може проводитись, як дослідження одноразової дози або натщесерце, або під час їжі. В дослідженні, проведеному в стані натщесерце, продукти проковтуються без їжі та, як правило, щонайменше за декілька годин до або після прийому їжі.
Якщо дослідження проводиться у стані під час їжі, продукти проковтуються з їжею або одразу 60 після прийому їжі. В деяких варіантах здійснення, дослідження біоеквівалентності може являти собою одноразову дозу або стаціонарний стан. В дослідженні одноразової дози, кожен суб'єкт отримує тільки одну дозу продукту, яку проковтують в кожній фазі, хоча така доза може включати більше, ніж 1 таблетку, в залежності від розміру дози, яка досліджується. В стаціонарному стані дослідження, суб'єкти проковтують дози за схемою режиму дозування, яке досліджують (наприклад, два або тричі на добу) для щонайменше декількох доз доки стаціонарний стан не досягається, та потім відбирають зразки крові протягом попередньо визначеного періоду, як правило, протягом одного дня. Для оцінки препаратів з модифікованим вивільненням, або з відтермінованим вивільненням, або з пролонгованим вивільненням, часто проводиться дослідження в присутності їжі, та наступні декілька доз до досягнення стаціонарного стану (для імітації ефектів під час хронічного дозування).
Введення таблетки пацієнту, який нещодавно прийняв їжу, може змінити швидкість та ступінь абсорбції, та, якщо ліки потрібно приймати з їжею, це може бути важливим для характеристики швидкості та ступеня абсорбції таблетки з відтермінованим вивільненням з їжею, в порівнянні з таблеткою ІК із їжею.
Дослідження біоеквівалентності може також бути проведеному як багатодозові дослідження, що проводяться протягом щонайменше декількох днів дозування, щоб визначити, чи є два продукти біоеквівалентними в "стаціонарному стані", чи ні, після декількох днів прийому. "Стаціонарний стан", як використовується в даному документі, досягається, коли швидкість введення лікарського засобу дорівнює швидкості виведення лікарського засобу, як визначається подальшим не збільшенням концентрації лікарського засобу у суб'єкта після введення повторних доз. "Біоеквівалентний в стаціонарному стані" як мається на увазі, означає, що, після щонайменше трьох днів дозування досліджуваного продукту, середнє співвідношення АС (протягом 24 годин) та середнє співвідношення Стах знаходиться в межах від 80 95 до 125 95 тих, що стосуються референтного продукту.
В деяких варіантах здійснення, представлене розкриття передбачає композицію, наприклад, таблетку з відтермінованим вивільненням, для дозування двічі на добу, яка є біоеквівалентною в стаціонарному стані щодо такої самої денної дози таблетки ІК, яки приймають тричі на добу, наприклад, як проілюстровано в прикладах нижче.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на таблетку для перорального введення, що містить деферипрон, для якої введення таблетки двічі на добу передбачає еквівалентний ступінь абсорбції, щонайменше в стаціонарному стані дослідження, в порівнянні з таким самим загальним добовим дозуванням, яке вводиться тричі на добу як таблетки ІК.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на таблетку для перорального введення, що містить деферипрон, для якої введення таблетки двічі на добу передбачає еквівалентну пікову концентрацію в сироватці, щонайменше в стаціонарному стані дослідження, в порівнянні з таким самим загальним добовим дозуванням, яке вводиться тричі на добу як таблетки ІК.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на таблетку для перорального введення ВІОЮ, що містить деферипрон, для якої характеристики еквівалентного ступеня абсорбції та/або швидкості абсорбції, як зазначено вище, відповідають, не тільки цілим таблеткам, але також для половинок таблеток так, щоб дозволити дозування половинками таблетки. В деяких варіантах здійснення, таблетки є переважно з тисненням з лінією розлому, щоб полегшити розламування на половинки таблетки. Наприклад, якщо ціла таблетка містить приблизно 1000 мг деферипрону, таким чином, що половинка таблетки містить приблизно 500 мг деферипрону, потім доза приблизно 1500 мг може прийматись, як одна ціла таблетка плюс одна половинка таблетки, та загальна денна доза 3000 мг може бути досягнуто при дозуванні ВІЮ.
В деяких варіантах здійснення, для досягнення бажаних характеристик абсорбції, таблетки за розкриттям формулюються, щоб продемонструвати бажані швидкості розчинення як показано шляхом дослідження розчинення іп міго. Референти для дослідження розчинення в даному документі може розумітися як дослідження в апараті 2 за О5Р, при 75 об./хв., в 900 мл середовища, тобто, 0,1 М гідрохлоридної кислоти (НС), 0,5 М фосфатний буфер з рН 4,5, та 0,5
М фосфатний буфер з рН 6,8, якщо не вказано інше. Зазначений результат розчинення, як мається на увазі, означає середній результат з 6 або більше таблеток.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на половинку таблетки або цілу таблетку для перорального введення суб'єкту-/людині, що містить серцевину, що містить деферипрон, для якої розчинення за 60 хвилин при рН 4,5 становить від приблизно 55 95 до приблизно 90 95, від приблизно 60 95 до приблизно 90 95, або від приблизно 65 95 до приблизно 85 95.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на половинку таблетки або цілу таблетку для перорального введення суб'єкту-/людині, що містить серцевину, що містить деферипрон, для якої розчинення за 60 хвилин при рН 6,8 становить від приблизно 55 95 до приблизно 90 95, від 60 приблизно 60 95 до приблизно 90 95, або від приблизно 65 95 до приблизно 85 95.
В деяких аспектах, приблизно 100 95 деферипрону вивільняється в межах приблизно 90 хвилин, коли вимірюється за способом з апаратом типу ІІ з лопаттю за О5Р при 75 об./хв. в 900 мл при рН 6,8 або 4,5. В деяких аспектах, приблизно 50 95 деферипрону вивільняється в межах приблизно 30 хвилин, коли вимірюється за способом з апаратом типу ЇЇ з лопаттю за О5Р при 75 об./хв. в 900 мл при рН 6,8 або 4,5.
Також, певні аспекти розкриття є спрямованими на половинку таблетки або цілу таблетку для перорального введення суб'єкту-людині, що містить серцевину, що містить деферипрон, для якої розчинення за 60 хвилин в 0,1 М НСІ становить до 20 95, або до 10 9.
В деяких варіантах здійснення, одноразова доза таблетки за розкриттям передбачає середнє співвідношення АсС-/Стах від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту- людині натщесерце.
В деяких варіантах здійснення, одноразова доза таблетки за розкриттям передбачає середнє співвідношення Ас «/Стах від 3,5 годин до 6,0 годин під час їжі, коли таблетку вводять суб'єкту-людині. В деяких варіантах здійснення, таблетка містить 1000 мг деферипрон. В деяких варіантах здійснення, таблетка містить 600 мг деферипрон. В деяких варіантах здійснення, середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту- людині. В деяких варіантах здійснення, медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині. В деяких варіантах здійснення, медіанне значення Ттах становить від 2,00 до 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині. В деяких варіантах здійснення, медіанне значення Ттах становить від 1,33 до 6,03 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині. В деяких варіантах здійснення, співвідношення АОСу/Стах становить від 2,858 до 6,596 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-/людині. В деяких варіантах здійснення, співвідношення АОсСу/Стах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту- людині.
В деяких варіантах здійснення, дозування є для лікування суб'єкта, який страждає від перевантаження залізом (наприклад, трансфузійного перевантаження залізом, наприклад, у суб'єктів, які страждають на таласемію, мієлодисплазію, або серпоподібноклітинну анемію).
Певні аспекти розкриття є спрямованими на режими дозування, використовувані для способів лікування перевантаження залізом, як описується в даному документі. В деяких варіантах
Зо здійснення способів лікування перевантаження залізом, загальна кількість деферипрону, яка вводять на добу, становить від приблизно 1 мг/кг/ доба до приблизно 200 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 150 мг/кг/доба, від приблизно 20 мг/кг/доба до приблизно 150 мг/кг/доба, від приблизно 50 мг/кг/ доба до приблизно 125 мг/кг/доба, або від приблизно 50 мг/кг/доба до приблизно 100 мг/кг/доба. В деяких варіантах здійснення, введення здійснюють один, два або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, дозування для лікування перевантаження залізом становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 150 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 150 мг/кг, від 25 мг/кг до приблизно 125 мг/кг, або від приблизно 50 мг/кг до приблизно 100 мг/кг двічі на добу (ВІВ).
В деяких варіантах здійснення, дозування є для лікування суб'єкта, який страждає від нейродегенеративного захворювання, наприклад, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу (А 5), хвороби Гантінгтона, атаксії Фрідрайха, пантотенаткиназа- асоційованої нейродегенерації (РКАМ), або нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку (МВІА). В деяких варіантах здійснення, композиція деферипрону за розкриттям (композиція ІК або ОК) вводиться один раз, двічі або тричі на добу суб'єкту, який страждає від нейродегенеративного захворювання, наприклад, хвороби Паркінсона, АЇ5, хвороби
Гантінгтона, атаксії Фрідрайха, пантотенаткиназа-асоційованої нейродегенерації (РКАМ), або нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку (МВІА). В деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від АГ 5. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від хвороби Гантінгтона. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від хвороби Паркінсона.
БО Певні аспекти розкриття є спрямованими на режими дозування використовувані для способів лікування нейродегенеративних захворювань, описаних в даному документі. В деяких варіантах здійснення способи лікування нейродегенеративних захворювань, загальна кількість деферипрону, яку вводять на добу, становить від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 200 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 150 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 100 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 50 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 40 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 30 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 20 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/доба до приблизно 15 мг/кг/доба, від приблизно 1 мг/кг/ доба до приблизно 10 мг/кг/доба, або від приблизно 1 мг/кг/ доба до приблизно 5 мг/кг/доба. В деяких варіантах здійснення, введення 60 становить один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, дозування для лікування нейродегенеративних захворювань становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, від 1 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг, або від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг двічі на добу (ВІЮ).
В деяких варіантах здійснення способів, кількість деферипрону в композиції (наприклад, таблетці) становить від приблизно 100 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 600 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 1200 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 600 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 600 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 800 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 800 мг, від приблизно 600 мг до приблизно 800 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 600 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг, або від приблизно 200 мг до приблизно 400 мг. В деяких варіантах здійснення способів, кількість деферипрону в композиції (наприклад, таблетці) становить приблизно 100 мг, приблизно 200 мг, приблизно 300 мгГг, приблизно 400 мг, приблизно 500 мг, приблизно 600 мг, приблизно 800 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1500 мг, або будь-який діапазон його значень. Зокрема, кількість деферипрону в композиції (наприклад, таблетці) становить 600 мг або 1000 мг деферипрон. В деяких варіантах здійснення, кількість деферипрону в таблетці становить 1000 мг деферипрон. В деяких варіантах здійснення, кількість деферипрону в таблетці становить 600 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення способів, загальна денна доза деферипрону становить від приблизно 100 мг/доба до приблизно 3000 мг/доба, від приблизно 200 мг/доба до приблизно 3000 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 800 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 1200 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 1600 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 1800 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 2000
Зо мг/доба до приблизно 2400 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 800 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 1200 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 1600 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 1800 мг/доба до приблизно 2000 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 1800 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 1800 мг/доба, від приблизно 800 мг/доба до приблизно 1800 мг/доба, від приблизно 1200 мг/доба до приблизно 1800 мг/доба, від приблизно 1600 мг/доба до приблизно 1800 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 1600 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 1600 мг/доба, від приблизно 800 мг/доба до приблизно 1600 мг/доба, від приблизно 1200 мг/доба до приблизно 1600 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 1200 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 1200 мг/доба, від приблизно 800 мг/доба до приблизно 1200 мг/доба, від приблизно 400 мг/доба до приблизно 800 мг/доба, від приблизно 600 мг/доба до приблизно 800 мг/доба, або від приблизно 400 мг/доба до приблизно 600 мг/доба. В деяких варіантах здійснення способів, загальна денна доза деферипрону становить приблизно 200 мг/доба, приблизно 400 мг/доба, приблизно 600 мг/доба, приблизно 800 мг/доба, приблизно 1000 мг/доба, приблизно 1200 мг/доба, приблизно 1400 мг/доба, приблизно 1600 мг/доба, приблизно 1800 мг/доба, приблизно 2000 мг/доба, приблизно 2200 мг/доба, приблизно 2400 мг/доба, приблизно 2600 мг/доба, приблизно 2800 мг/доба, приблизно 3000 мг/доба, або будь- який діапазон його значень.
В деяких варіантах здійснення способів, композиція (наприклад, таблетка) вводиться один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, композиція (наприклад, таблетка) містить приблизно 100 мг, приблизно 200 мг, приблизно 400 мг, приблизно 600 мг, приблизно 800 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1600 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2200 мг, або приблизно 2400 мг деферипрону та вводиться один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, композиція (наприклад, таблетка) містить приблизно 600 мг деферипрону та вводиться один раз або двічі на добу.
В деяких варіантах здійснення, композиція (наприклад, таблетка) містить приблизно 100, 200, 300, або 400 мг деферипрону та вводиться один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, композиція (наприклад, таблетка) містить приблизно 400 мг деферипрону та вводиться один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, композиція бо (наприклад, таблетка) містить приблизно 500 мг деферипрону та вводиться один раз, двічі або тричі на добу. В деяких варіантах здійснення, композиція (наприклад, таблетка) містить приблизно 1000 мг деферипрону та вводиться один раз, двічі або тричі на добу.
Такі варіанти здійснення, розкриті в даному документі, можуть використовуватися для уникнення або зменшення ризику шлунково-кишкового розладу та/або лікування перевантаження залізом (наприклад, який страждає на таласемію, мієлодисплазію, або серпоподібноклітинну анемію) або нейродегенеративного захворювання (наприклад, аміотрофічного латерального склерозу) у суб'єкта.
МІ. Способи отримання
В деяких варіантах здійснення, фармацевтичну композицію виготовляють для пероральної доставки. В деяких аспектах, розкриття є спрямованим на отримання таблетки деферипрону з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, спосіб виготовлення таблетки деферипрону з відтермінованим вивільненням включає (а) змішування деферипрону та одного або декількох ексципієнтів; (б) пресування суміші (а) до таблеткової серцевини; та (с) покриття серцевина таблетки суспензією або розчином кишковорозчинного покриття. Спосіб може додатково включати (4) обробку серцевини таблетки.
В деяких варіантах здійснення, спосіб покриття серцевину розчином або суспензією кишковорозчинного покриття включає розпилення покриття. У випадку покриття шляхом нанесення розпиленням, операцію можуть здійснювати відповідно до загальних способів покриття, наприклад, серцевина таблетки є покритою шляхом розпилення розчином або суспензією кишковорозчинного покриття відповідно до, наприклад, способу покриття в псевдо зрідженому шарі, способу покриття в ємності, тощо.
В деяких варіантах здійснення, розчин або суспензія кишковорозчинного покриття містить кишковорозчинний полімер. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 1-50 95, приблизно 1-40 95, приблизно 5-40 95, або приблизно 5-30 95 розчину або суспензії кишковорозчинного покриття. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 20-80 95, приблизно 25-75 95, або приблизно 30-70 96 кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 50-60 95 за масою кишковорозчинного
Зо покриття, коли покриття висихає. В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинний полімер становить приблизно 55 95 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає.
В деяких варіантах здійснення, суспензія або розчин кишковорозчинного покриття містить пластифікатор, такий як, наприклад, діетилфталат, естери лимонної кислоти (наприклад, триєетилцитрат), поліетиленгліколь, гліцерин, ацетильовані гліцериди, естер гліцерину та жирної кислоти, цетиловий спирт, стеариловий спирт, ацетильовані естери лимонної кислоти, дибутилсебацинат, рицинова олія, або їх комбінації.
В деяких варіантах здійснення, пластифікатор становить приблизно 0,1-10 95, приблизно 0,1-5 95, приблизно 0,5-5 95, або приблизно 0,5-2 95 суспензії або розчину кишковорозчинного покриття. В деяких варіантах здійснення, пластифікатор становить приблизно 1-10 95 або приблизно 4-8 95 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає. В деяких варіантах здійснення, пластифікатор становить приблизно 6 95 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає.
В деяких варіантах здійснення, суспензія або розчин кишковорозчинного покриття містить змащуючу речовину або агент проти злипання (наприклад, тальк).
В деяких варіантах здійснення, змащуюча речовина або агент проти злипання становить приблизно 0,5-10 95, приблизно 0,5-8 95, приблизно 0,5-5 95, або приблизно 1-5 95 суспензії або розчину кишковорозчинного покриття. В деяких варіантах здійснення, змащуюча речовина або агент проти злипання становить приблизно 10-30 95 або приблизно 15-2595 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає. В деяких варіантах здійснення, змащуюча речовина або агент проти злипання становить приблизно 20 95 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає.
В деяких варіантах здійснення, суспензія або розчин кишковорозчинного покриття може додатково включати розріджувач, наприклад, цукор (наприклад, лактозу, сахарозу, фруктозу, маніт та суміші з них).
В деяких варіантах здійснення, розріджувач становить приблизно 0,5-10 95, приблизно 0,5- 895, приблизно 0,5-5 95, або приблизно 1-5595 суспензії або розчину кишковорозчинного покриття. В деяких варіантах здійснення, розріджувач становить приблизно 10-30 95 або приблизно 15-25 95 за масою кишковорозчинного покриття, коли покриття висихає. В деяких варіантах здійснення, розріджувач становить приблизно 20 95 за масою кишковорозчинного 60 покриття, коли покриття висихає.
В деяких варіантах здійснення, кишковорозчинне покриття може застосовуватись як розчин або латексна суспензія в органічних розчинниках або водних розчинниках або їх сумішах.
Використовуватись можуть розчинники, такі як вода, нижчий спирт, нижчі хлоровані вуглеводні, кетони, або їх суміші.
В деяких варіантах здійснення, розчинник становить приблизно 20-80 95, приблизно 30- 80 95, приблизно 40-80 95, або приблизно 50-75 95 розчину або суспензії кишковорозчинного покриття.
В деяких варіантах здійснення, щонайменше одна іонна, неіонна або полімерна поверхнево- активна речовина може додаватися як стабілізуючий агент до суспензії або розчину кишковорозчинного покриття. Прийнятні приклади поверхнево-активної речовини включають діетаноламін, жирні кислоти, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, моноетаноламін, ноноксинол, октоксинол, олеїнову кислоту, полоксамери, поліоксіетилен 50 стеарат, поліоксижирні кислоти, поліоксилвуглеводні етери, полісорбати (наприклад, полісорбат 80, тощо), повідон, солі жирної кислоти, натрію лаурилсульфат, сорбітанові естери, троламін та подібні, але не обмежуються ними.
В деяких варіантах здійснення, розчин або суспензія кишковорозчинного покриття містить пластифікатор, розріджувач, змащуючу речовину або агент проти злипання, та кишковорозчинний полімер.
Після покриття, в деяких варіантах здійснення, також можуть використовувати антистатичний агент, такий як тальк.
Шляхом покриття серцевини таблетки, розкритої в даному документі, шаром покриття з використанням способів, розкритих в даному документі, негайного розчинення фізіологічно активної речовини з кишковорозчинної гранули в кислотному рН (наприклад, рн 1-4), що відповідає розчиненню поблизу шлунку під час ранньої стадії після перорального введення, пригнічується, та подальше розчинення фізіологічно активної речовини при від слабокислотного до слаболужного рН (наприклад, рН 4,5-8), що відповідає розчиненню в тонкому кишечнику та далі, зокрема в дванадцятипалій кишці до клубової кишки, полегшується. Зокрема, можливим є більш жорстко контролювати розчинення на ранній стадії після введення.
МІ. Способи застосування
Зо Представлене розкриття передбачає способи застосування фармацевтичних композицій, яке є розкритим в даному документі. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція є для пероральної доставки. Переважно, фармацевтична композиція є таблеткою для пероральної доставки. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція є таблеткою (наприклад, таблеткою з відтермінованим вивільненням, яка є розкритою в даному документі).
Наприклад, найпоширеніша побічна дія таблеток деферипрону негайного вивільнення (Бегіргох?) полягає в тому, що вони викликають значний шлунково-кишковий розлад. Такий дискомфорт може змусити пацієнтів утримуватися від прийому ліків, що призводить до погіршення їх стану. Крім того, СІ розлад може погіршити якість життя, пов'язану зі здоров'ям, та призвести до фізичного, психічного та соціального розладу. ЗріедеІ, Ат У Сабвігоепієегої. 2011
Маг ;:106(3):380-5, включений в даний документ у вигляді посилання у повному своєму обсязі. В деяких варіантах здійснення, композиції, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, за представленим розкриттям формулюються для зниження шлунково-кишкового розладу, проблеми, яка виникає у приблизно 15-30 95 пацієнтів, хто починають терапію деферипроном. В деяких варіантах здійснення, композиції, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, розкриті в даному документі, мають незначне розчинення в шлунку, таким чином, щоб мінімізувати шлунково-кишковий розлад та в той же час досягти достатнього швидкого розчинення в кишечнику, щоб надати можливість забезпечити бажану швидкість вивільнення в кишечнику. В деяких варіантах здійснення, композиції, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, розкриті в даному документі, мають незначне розчинення в шлунку, таким чином, щоб мінімізувати шлунково-кишковий розлад та все ще досягти аналогічних, але не ідентичних часових профілів концентрації в сироватці, іп мімо, як таблетки негайного вивільнення деферипрону, з додаванням часу затримки приблизно однієї години.
Певні варіанти здійснення розкриття є спрямованими на спосіб зниження шлунково- кишкового розладу у суб'єкта-людини, що потребує лікування деферипроном, який включає введення таблетки (наприклад, таблетки з рискою з відтермінованим вивільненням деферипрону), яка є розкритою в даному документі (наприклад, цілої таблетки, половинки таблетки, або їх комбінації).
Певні варіанти здійснення розкриття є спрямованими на спосіб відтермінованого вивільнення деферипрону у суб'єкта-людини, який включає введення таблетка, яка є розкритою 60 в даному документі (наприклад, цілої таблетки, половинки таблетки, або їх комбінації). Певні варіанти здійснення розкриття є спрямованими на спосіб лікування медичного стану у суб'єкта- людини, наприклад, коли деферипрон є бажаним, який включає введення таблетки (наприклад, таблетки з рискою з відтермінованим вивільненням деферипрону), яка є розкритою в даному документі (наприклад, цілої таблетки, половинки таблетки, або їх комбінації).
Композиції, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, за представленим розкриттям можуть бути особливо корисними для пацієнтів, які потребують переливання крові для виживання, наприклад, при гемоглобінопатіях, включаючи таласемію та серпоподібноклітинну анемію, або пацієнтів, які мають вторинну деструкцію своїх червоних кров'яних тілець, формуючи здатність, таку як при мієлодисплазвії.
Таблетки деферипрону негайного вивільнення (Реггіргох?Ф) в даний час використовуються для мінімізації токсичності високих концентрацій заліза в організмі, тканинах або клітинах.
Таласемія є формою спадкового аутосомно-рецесивного розладу крові, що характеризується аномальним утворенням гемоглобіну. Аномальний гемоглобін в результаті призводить до невідповідного транспорту кисню та прискореної швидкості руйнування червоних кров'яних тілець. Люди з таласемією виробляють менше гемоглобіну та мають менше циркулюючих червоних кров'яних тілець, ніж у нормі, що в результаті призводить до помірної та важкої анемії.
Для лікування таласемії пацієнти потребують довічного переливання крові, як правило, кожні 2- 4 тижні, та кожне переливання крові в результаті призводить до зростання заліза в організмі, еквівалентного кількості, яка зазвичай абсорбується з їжі в кишечнику протягом 6 місяців.
Оскільки не існує шляху виділення заліза, даний надлишок спричинить перевантаження залізом, особливо в печінці та інших більш чутливих тканинах з наслідком ендокринних порушень та серцево-судинних захворювань, спричинених залізом.
Перевантаження залізом виникає у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією (ЗСО), які потребують регулярної хелаторної терапії. Моз5Кагідоц еї аї., Апп Нетаїйої. 2005 9диІ;84(7):434-40, включений в даний документ у вигляді посилання у повному своєму обсязі. Хоча серпоподібноклітинна анемія є іншою гемоглобінопатією, пацієнти із серпоподібноклітинною анемією, які потребують переливання крові, щоб вижити, також страждають від токсичності заліза. Це також відбувається у випазку пацієнтів з мієлодисплазією, які потребують повторного переливання крові.
В деяких варіантах здійснення, медичним станом, який лікується композицією, наприклад, таблеткою з відтермінованим вивільненням, за представленим розкриттям є перевантаження залізом. В деяких аспектах, медичний стан, який лікується композицією, наприклад, таблеткою з відтермінованим вивільненням, є трансфузійне перевантаження залізом у суб'єкта, чия попередня хелаторна терапія є недостатньою. В деяких аспектах, медичним станом, який лікується композицією, наприклад, таблеткою з відтермінованим вивільненням, є трансфузійне перевантаження залізом у суб'єкта, який має серцевий МЕ Т2"7 20 мс або менше (наприклад 10 мс). В деяких варіантах здійснення, медичним станом, який лікується композицією, наприклад, таблеткою з відтермінованим вивільненням, за представленим розкриттям є стан при переливанні крові у пацієнтів з таласемію. В деяких варіантах здійснення, композиція, наприклад, таблетка з відтермінованим вивільненням, представленого розкриття використовується для лікування трансфузійного перевантаження залізом у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемію. В деяких варіантах здійснення, таблетка (наприклад, таблетка деферипрону з рискою з відтермінованим вивільненням) за представленим розкриттям використовується для лікування трансфузійного перевантаження залізом у пацієнтів із мієлодисплазією.
Композиції, наприклад, таблетки з відтермінованим вивільненням, за представленим розкриттям може також бути особливо корисним у пацієнтів з нейродегенеративним захворюванням, таким як хвороба Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз (АГ 5), або хвороба Гантінггона, оскільки таблетки не розчиняються в шлунку, таким чином в деяких випадках мінімізуючи шлунково-кишковий розлад, що супроводжується нудотою та блювотою, що є помітним у пацієнтів, які починають деферипрон. Не менш важливо, що таблетки ОК за представленим розкриттям менш швидко абсорбуються, ніж таблетки ІК та інші відомі таблетки деферипрону, що призводить до меншої нудоти та блювоти, які можуть робити внесок в розлад
СІ. Однак, таблетки ОК за представленим розкриттям достатньо швидко абсорбуються після потрапляння в дванадцятипалу кишку, що надає можливість легкого проникнення в мозок, тим самим дозволяючи деферипрону продемонструвати свій сприятливий вплив при хворобі
Паркінсона, АГ 5, хворобі Гантінгтона та інших нейродегенеративних захворюваннях, при яких локалізоване накопичення заліза робить свій внесок у патологію захворювання.
Хвороба Паркінсона є дегенеративним розладом центральної нервової системи. Рухові бо симптоми хвороби Паркінсона є наслідком загибелі клітин, що генерують дофамін в чорній субстанції, ділянці середнього мозку. На початку перебігу захворювання найбільш очевидні симптоми є пов'язаними з рухом, наприклад, тремтіння, жорсткість, сповільненість руху та утруднення при ходьбі та хода. Пізніше в розвитку захворювання можуть виникнути проблеми з мисленням та поведінкою, деменція зазвичай виникає на запущених стадіях захворювання, а депресія є найпоширенішим психіатричним симптомом. Інші симптоми включають сенсорні проблеми, проблеми зі сном та емоційні проблеми. Хвороба Паркінсона частіше зустрічається у людей старшого віку, більшість випадків виникають після 50-річного віку.
Патологія хвороби Паркінсона характеризується накопиченням протеїну, який називається альфа-синуклеїном у включеннях, який називаються тільцями Леві в нейронах, поряд із недостатнім утворенням та активністю дофаміну, який виробляється в певних нейронах в частинах середнього мозку. Анатомічний розподіл тіл Леві часто є пов'язаним безпосередньо з експресією та ступенем клінічних симптомів кожної людини. Діагностика типових випадків в основному грунтується на симптомах, для підтвердження яких використовуються такі дослідження, як нейровізуалізація.
Ранні рухові симптоми захворювання зазвичай управляються за допомогою лікування І- роОРА та агоністами дофаміну. В поцесі прогресування захворювання та продовження втрати дофамінергічних нейронів, дані лікарські засоби з часом стають неефективними в лікуванні симптомів та, в той же час, викликають ускладнення, які називаються дискінезією, що відзначається мимовільними вивихальними рухами. Дієта та фізичні вправи та деякі форми реабілітації показали деяку ефективність у полегшенні симптомів. Хірургія та глибока стимуляція мозку використовуються для зменшення рухових симптомів як крайній захід у важких випадках, коли ліки є неефективними. Немає ліків від хвороби Паркінсона.
Хвороба Гантінгтона є прогресуючим розладом мозку, спричинений дефектним геном (НТТ) на хромосомі 4, який кодує протеїн, який називається гентингтін. Дефект викликає розширення повторів триплету САС (цитозин-аденін-гуанін) в гені, який кодує гентингтін, який пошкоджує клітини мозку. Доступним є діагностичний генетичний тест на дефектний ген гентингтіну.
Симптоми хвороби Гантінгтгона, як правило, розвиваються у віці від 30 до 50 років та включають неконтрольоване переміщення рук, ніг, голови, обличчя та верхньої частини тіла.
Хвороба Гантінггона також викликає зниження мислення та навичок мислення, включаючи
Зо пам'ять, концентрацію, судження та вміння планувати та організовувати. Зміни в мозку при хворобі Гантінгтона призводять до обсессивно-компульсивного мислення та дій та змін у настрої, таких як депресія, тривога, гнів та дратівливість.
Не існує ліків для лікування хвороби Гантінгтона, та лікування фокусується на управлінні симптомами хвороби Гантінггона. Наприклад, антипсихотичні лікарські засоби, такі як оланзапін, використовуються для лікування хореї (мимовільних рухів), антипсихотичні лікарські засоби або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну використовуються для лікування дратівливості, та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну використовуються для лікування обсессивно-компульсивного мислення або дій.
Аміотрофічний латеральний склероз (АЇ5) є захворюванням, яке викликає загибель нейронів, які контролюють мимовольні скорочення м'язів. АЇ З також відомий як хвороба Лу
Геріга або хвороба моторних нейронів (ММО). АЇ 5 характеризується жорсткістю м'язів, посмикуванням м'язів та поступовим ослабленням м'язів через зменшення розміру м'язів. Це в результаті призводить до утруднення розмови, ковтання та з часом дихання. Причина не є відомою в 90-95595 випадків АЇ5, тоді як приблизно 5-1095 випадків АЇ5З генетично успадковуються. Діагностика АГ 5 грунтується на ознаках та симптомах людини із дослідженням роботи, щоб виключити інші можливі причини.
Не існує ліків від АГ 5. Неінвазивна вентиляція може покращити якість та тривалість життя.
Рилузол, лікарський засіб, що блокує натрієві канали, може затримувати настання залежності від вентиляції або трахеостомії, та може збільшити виживання приблизно на 2-3 місяці. Однак, середня виживаність від настання до смерті зазвичай становить 2-4 роки.
В деяких варіантах здійснення, медичним станом, який лікується композицією, наприклад, таблеткою (наприклад, таблетка з рискою з відтермінованим вивільненням деферипрону), яка є розкритою в даному документі, є нейродегенеративне захворювання. В деяких варіантах здійснення, нейродегенеративним захворюванням є хвороба Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз (А! 5), хвороба Гантінгтона, пантотенаткиназа-асоційовану нейродегенерацію або атаксію Фрідрайха.
Відповідно, певні варіанти здійснення розкриття є спрямованими на способи лікування нейродегенеративного захворювання, які включають композицію, описану в даному документі.
В деяких варіантах здійснення, нейродегенеративним захворюванням є хвороба Паркінсона, бо аміотрофічний латеральний склероз (АЇ5), хвороба Гантінггона, атаксія Фрідрайха,
пантотенаткиназа-асоційована нейродегенерація (РКАМ) або нейродегенерація з накопиченням заліза в мозку (МВІА). Деякі варіанти здійснення є спрямованими на способи зниження або уповільнення прогресування непрацездатності, пов'язаної з АГ 5. В деяких варіантах здійснення, суб'єкту додатково вводять рилузол. В деяких варіантах здійснення, деферипрон вводиться до, після або одночасно з тим, як рилузол вводиться суб'єкту. В деяких варіантах здійснення, загальна денна доза рилузолу становить від приблизно 20 мг/доба до приблизно 500 мг/доба.
В деяких варіантах здійснення, композиція є таблеткою, таблеткою з відтермінованим вивільненням, таблеткою з рискою з відтермінованим вивільненням, цілою таблеткою, половинкою таблетки, або їх комбінацією. В деяких варіантах здійснення, композиція вводиться за режимом дозування, наведеним в даному документі. В деяких варіантах здійснення, композицію вводять натщесерце або під час їжі.
Певні аспекти розкриття є спрямованими на спосіб лікування суб'єкта-людини з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, 3000 мг/доба або 1200 мг/доба деферипрону, де суб'єкту вводять деферипрон двічі на добув деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від таласемії або мієлодисплазії. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від нейрогенного захворювання. В деяких варіантах здійснення, 3000 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 1500 мг двічі на добу (наприклад, одна та половинка 1000 мг таблеток ОК; або три половини 1000 мг таблеток ОК). В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє Стах 48,5-10,5 мкг/мл в стаціонарному стані. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє АСу(ога 75-95 мкг " год./мл в стаціонарному стані. В деяких варіантах здійснення, 1200 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 600 мг двічі на добуВ деяких варіантах здійснення, 1200 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 1200 мг один раз на добу. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє Стах від 4,00 до 13,558 мкг/мл після введення 600 мг деферипрону під час їжі. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє Стах від 5,880 до 13,690 мкг/мл після 600 мг деферипрону в стані натщесерце. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє Ттах від 1,333 до 8,000 годин після введення 1200 мг деферипрону. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт демонструє АОСуСтах від 3,265 до 6,765 год. після введення 1200 мг деферипрону.
В деяких варіантах здійснення даних способів, суб'єкт страждає від хвороби Паркінсона. В деяких варіантах здійснення даних способів, суб'єкт страждає від хвороби Гантінгтона. В деяких варіантах здійснення даних способів, суб'єкт страждає від аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5).
МІ!. Біодоступність
Фармакокінетичні (ФК) параметри (наприклад, Стах, Гтах, ЛОСТ, АШСІ, Ке,, Ті») можуть бути оцінені для суб'єктів, які отримували таблетку, яка є розкритою в даному документі. В деяких варіантах здійснення, ФК параметри визначаються дослідженням одноразової дози. В деяких варіантах здійснення, ФК параметри визначаються в багатодозовому дослідженні або дослідженні в стаціонарному стані.
В певних варіантах здійснення, таблетка, яка є розкритою в даному документі, передбачає середнє співвідношення АсС-/Стах від 3,5 годин до 6,0 годин в дослідженні біоеквівалентності одноразової дози, як натщесерце, так і під час їжі, коли таблетку вводять як цілу таблетку, та коли вводять як половинку таблетки.
Хоча представлена заявка ілюструється описом його варіантів здійснення, та хоча варіанти здійснення описуються в деталях, заявники не мають наміру обмежувати заявку або яким- небудь чином обмежувати обсяг формули винаходу, яка додається такими деталями. Додаткові переваги та модифікації легко будуть очевидними фахівцям в даній галузі, користуючись перевагою представленої заявки. Тому, заявка, у своїх більш широких аспектах, не обмежується конкретними деталями, показаними в ілюстративних прикладах, або будь-яким апаратом, про який йдеться. Вихід за межі таких деталей, прикладів та апаратів може бути зроблений, не відступаючи від духу чи обсягу загальної винахідницької концепції.
Приклади
Робота винаходу може бути краще зрозуміла з наступних прикладів, які є призначеними бути ілюстративними, а не обмежувати обсяг винаходу.
Приклад 1: Склад таблетки з кишковорозчинним покриттям з відтермінованим вивільненням
Таблиця 1:
Таблетка деферипрону з відтермінованим вивільненням (1000 мг та 600 мг)
Деферипрон |Активнаречовина | 1000 / 896 | 600 | 8857
Всьогочастини. | 77777777 | 1080,6 96,8 | 655 | 968
Післяпресування//// | 77777777 17777171 Ї1111Ї11
Всього 77777 ЇЇ 77777171 1117100 19851 660 | 976
Покритя. ЇЇ (Триетилцитрат |Пластифікатор. | 7,03 0,09. | 103 | 05 "Дисперсія співполімера - . бОчищенаВода.ї /-/-: | (::777777777777777/ | 124 171 - | 1268 | Щщ- (
ЗАГАЛОМ ПОКРИТА тявюА 01000000 рев) о | вже) юю х Містить 30 95 твердих речовин. "х Випаровується під час процесу покриття. й Масовий відсоток співполімера метакрилової кислоти в покритті, коли покриття висихає.
Для того, щоб отримати серцевину таблетки, деферипрон, НРМСА5, магнію оксид та колоїдний діоксид силіцію (частина 1) змішували разом, та суміші пресували та розмелювали в гранули. Магнію стеарат та колоїдний діоксид силіцію (частина 2) додавали та змішували з гранулами, та отриману в результаті суміш пресували в серцевини таблеток масою приблизно 1100 мг або приблизно 660 мг на інструментах капсулоподібної форми, розділеними пополам з обох сторін.
Суспензію кишковорозчинного покриття розпилювали на серцевину таблеток з деферипроном в ємностях з покриттям з боковою вентиляцією, поки таблетки не мали цільового приросту маси приблизно 1,5 95 для таблеток 1000 мг та 2,5 95 для таблеток 600 мг.
Отримана в результаті таблетка з відтермінованим вивільненням була розроблена таким, щоб мати незначне розчинення в шлунку, але швидко розчинятися в дванадцятипалій кишці, для запобігання шлунково-кишкового розладу. Дані властивості стосуються цілої таблетки та половинки таблетки.
Приклад 2: Характеристики розчинення таблетки деферипрону з відтермінованим вивільнення (цілих та половинок)
Характеристики розчинення таблетки 1000 мг деферипрону з відтермінованим вивільненням, отримані в прикладі 1 досліджували іп міго з використанням як цілих, так і половинок таблетки.
Дослідження розчинення здійснювали в апараті 2 ОБР, на 75 об./хв., в У0Омл 0,1 М гідрохлоридної кислоти (НС), 0,5 М фосфатному буфері з рН 4,5, та 0,5 М фосфатному буфері з рН 6,8. Таблетки 1000 мг з приклада 1 показали наступні характеристики розчинення як для цілих таблеток, так і половинок таблеток:
Розчинення було нижче 20 95 через 180 хвилин в 0,1 М НС |Фіг. 11.
Розчинення було вище 60 95 через 60 хвилин в рН 6,8 |Фіг. 21.
Розчинення було вище 80 95 через 60 хвилин в рН 4,5 |Фіг. ЗІ.
Приклад 3: Порівняння швидкостей розчинення для таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням по відношенню до з кишковорозчинним покриттям
Профіль розчинення для цілих та половинок таблеток з відтермінованим вивільнення 1000 мг, отриманих в прикладі 1, порівнювали з профілем розчинення цілих та половинок таблеток з кишковорозчинним покриттям (ЕС) (Амісеппа Гар, Іранська заявка на патент Мо. 90-07-27- 71996).
Таблетка ЕС (Амісеппа Габ), яку використовували для порівняння, включала серцевину таблетки з 500 мг деферипрону, 290 мг мікрокристалічної целюлози, 1 мг колоїдного діоксиду силіцію та 9 мг магнію стеарату (800 мг загальної маси серцевини). Таблетка ЕС (Амісеппа І аб) також включала покриття із 34,68 мг співполімера метакрилової кислоти, 15,56 мг талька, 3,61 мг ПЕГ 6000, 4,38 мг діоксиду титану, 4,93 мг гіпромелози, б см Роа7, та 0,82 мг натрію бікарбонату (63,98 мг загальної маси покриття). Маса покриття становить приблизно 7,4 95 від загальної маси таблетки ЕС.
Дослідження розчинення здійснювали в апараті І О5Р, на 75 об./хв. З використанням 900 мл 0,1М НСЇІ протягом 180 хвилин. Зразки збирали в 5 хвилинні інтервали, щоб характеризувати профілі розчинення таблеток.
Загалом, цілі та половинки таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням з прикладу 1 мали розчинення нижче 20 95 через 60, 90, 120, 150, та 180 хвилин в 0,1 М НОСІ (представлення рН шлунка). Ніякого розчинення в 0,1 М НС не спостерігалось для цілої таблетки ЕС (Амісеппа гар), але спостерігалось швидке та повне розчинення в буферних розчинах: 95 95 розчинялося за 30 хв. в розчині з рН 4,5; 94 95 розчинялося за 30 хв. в розчині з рН 6,0; та 8895 розчинялося за 30 хв. в розчині з рН 6,8. Однак, половинки таблеток ЕС (Амісеппа їар) швидко розчинялися, таким чином втрачаючи свої властивості кишковорозчинного покриття.
Таким чином, препарат з відтермінованим вивільненням з приклада 1 демонстрував переваги над іншими таблетками деферипрону з кишковорозчинним покриттям. Зокрема, таблетка 1000 мг з відтермінованим вивільненням з приклада 1 демонструє відтерміноване вивільнення навколишнє середовище, яке представляє рН шлункової кислоти, але має ознаки, які виходять за межі, які забезпечуються кишковорозчинним покриттям. Зокрема, нова таблетка з відтермінованим вивільненням за винаходом забезпечує аналогічну швидкість розчинення з половинками та цілими таблетками, незалежно від рН середовища, в якому розчиняється.
Тобто, таблетка з відтермінованим вивільненням охоплює певні ознаки таблетки з кишковорозчинним покриттям, без її недоліків, таким чином, що таблетки можуть бути розламаними пополам для надання можливості точності дозування при введенні половинок таблеток.
Приклади 4-5: 24-Годинні дослідження біоеквівалентності
Приклади 4-5 стосуються дослідження біоеквівалентності у суб'єктів-людей, які використовують таблетку 1000 мг деферипрону з відтермінованим вивільненням з приклада 1 та таблетки І РегтіргохФ)
Перше дослідження (Приклад 4) - це дослідження одноразової дози, яке показало затримку абсорбції таблеток ОК, але не збільшення кінцевого напіввиведення, та також те, що половинки таблеток мали аналогічну швидкість та ступінь абсорбції як і у цілих таблеток, незалежно від того чи вводили їх разом з їжею, чи ні.
Друге дослідження (Приклад 5) - це дослідження багаторазової дози еквівалентних добових доз таблеток ОК та ІК. Дане дослідження показало, що в стаціонарному стані, таблетки ОК були біоеквівалентними до таблеток ІК в стаціонарному стані.
Приклад 4: Фармакокінетичні дослідження таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням одноразової дози в умовах натщесерце та прийому з їжею в порівнянні з таблетками Регтіргох? негайного вивільнення в умовах прийому з їжею у здорових волонтерів
Це було рандомізоване, з одноразовою дозою, без контролю плацебо, 4-періодне, 4- послідовне перехресне дослідження на здорових волонтерах чоловічої та жіночої статі.
Суб'єкти були рандомізовані для отримання одноразових доз наступного лікування в різних послідовностях, із 7-денним періодом вимивання між введеннями лікарських засобів:
Одна ціла таблетка деферипрону 1000 мг ОК в умовах натщесерце (п-23);
Одна ціла 1000 мг таблетка деферипрону ОК в умовах прийому з їжею (п-21);
Дві половинки таблетки (всього 1000 мг) деферипрону ОК в умовах прийому з їжею (п-26); та
Дві таблетки по 500 мг препарата ІК Реггтіргох? в умовах прийому з їжею (п-24).
Завданнями цього дослідження було оцінити вплив їжі на ФК профіль одноразової дози деферипрону ОК, щоб порівняти ФК профіль половинок таблеток з тим, що у цілої таблетки, щоб порівняти ФК профіль деферипрону ОК з тим, що у ІК РеїтіргохФ), та оцінити безпеку та бо переносимість одноразової дози деферипрону ОК.
Основні параметри ФК даного дослідження є показаними в таблиці 2, та відносна біодоступність є показаною в таблиці 3. В умовах прийому з їжею, час (Ттах) для досягнення максимальної концентрації в сироватці (Стах) деферипрону був довшим з препаратом ОК (3,00 годин) в порівнянні з препаратом ІК (1,33 годин). Стах для препарата ОК становила приблизно 6595 від того, що для препарата ІК. Рівні лікарського засобу в сироватці після абсорбції знижувались з аналогічними швидкостями, з напіввиведенням приблизно 1,8 годин для обох препаратів. Крім того, не було суттєвої різниці в ступені впливу (АОС) лікарського засобу між двома препаратами.
Коли таблетку ЮК вводили у вигляді половинок таблетки, ні Стах, ні АОС суттєво не відрізнялися від значень цілих таблеток. Що стосується впливу їжі, біодоступність препарату ДР була однаковою, незалежно від того, чи його вводили в умовах натщесерце, прийому з їжею.
Оскільки однакові загальні дози були призначені для таблеток ОР. та ІК, очікувалося, що Стах буде більшим для таблеток ІК. Однак, дані результати надали докази, що 50 95 більше деферипрону в таблетці ОК може надаватися, щоб досягти таку саму Стах як і в таблетці ІВ.
Для кожного суб'єкта фармакокінетичного дослідження було розраховано співвідношення
АШсСо-п до Стах (Таблиця 4).
Отримане в результаті співвідношення було перетворено шляхом визначення натурального логарифму співвідношення. Розрахованими були середні логарифмічно перетворені співвідношення для всіх суб'єктів дослідження, та середнє значення Ід далі було обернено перетворено на нормальну шкалу шляхом визначення анти-логарифму середнього значення.
Таблиця 2:
Підсумок фармакокінетичних параметрів
Деферипрон ОК
Параметр (одиниці) Деферипрон Он, Деферипрон Он, половинки Деферипрон ІН, натщесерце з їжею . з їжею таблетки, з їжею н"?"'нІННННИТШШШВШВШВШВШВОВТВВІИ ШОВ ТЯ ПОЛЯ ан МЛ) пначення вл33 6,089 6,620 9,621 (діапазон) (2,670-13,232) (2,908-9,514) (3,236-12,419) (3,731-19,125)
Стандартне відхилення (50) 2,246 1,954 2,326 3,860 со медіанне 2,286 3,673 3273 1,886 значення (діапазон) 2,33 (1,33-4,00) 3,00 (2,00-8,00) | 2,67 (1,33-6,03) | 1,33 (0,50-8,00)
АЦШСТ (мкг:-год./мл) 27,48 (29,2 27,63 (25,6 28,52 (25,9 29,64 (27,4
АЦШСІ (мкг:год./мл) 27,86 (29,2 28,41 (25,6 29,05 (26,2 30,26 (27,6 1,83 (11,7 1,80 (16,5 1,77 (13,7 1,79 (14,8
Таблиця 3:
Відносна біодоступність таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням
Співвідношення (90 925 Сі
Параметр (одиниці) |Деферипрон ОК з їжею | Деферипрон ОК з їжею | Деферипрон ОК проти проти натщесерце ціла проти половинки ІК, з їжею
Стах (мкг/мл) 98,7 (86,6 - 112,4 89,0 (78,5 - 100,9 65,5 (57,6 - 74,5
АШСТ (мкг:год./мл) 99,0 (95,2 - 102,9 96,7 (93,2 - 100,4 92,4 (88,9 - 96,0
АШЛСІ (мкг:"год./мл) 100,0 (96,3 - 103,8 97,5 (94,1 -101,1 93,1 (89,7 - 96,7
Таблиця 4:
АОСІ/Стах
Ов лобомг | ок лобомг 0 ОК 1000 мг о. половинка ІК 500 мг
Співвідношення таблетка - таблетка - з б . б ах натщесерце їжею таблетки -з |таблетка - з їжею їжею
Мт (2,858-6,596) | (3,225-8,506) | (3,174-6,529) (2,073-4,497)
Приклад 5: Порівняльна біодоступність в стаціонарному стані дослідження таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням (ОК) проти в стаціонарному стані таблеток негайного вивільнення (ІК) у здорових волонтерів 2-періодне перехресне дослідження проводили для того, щоб оцінити порівняльну біодоступність таблеток ОК зі 1000 мг деферипрону (як показано в прикладі 1) та таблеток ІК деферипрону (Реїтіргох?Ф) в стаціонарному стані на 35 здорових волонтерах. Суб'єкти були рандомізовані, щоб отримувати наступні два лікування, відокремлені 5 днями вимивання для виведення ліків:
Лікування А: Деферипрон ОК, 1500 мг (ціла та половинка 1000 мг таблеток) кожні 12 годин (ВІС) (всього 3000 мг/доба) протягом З днів, вводять в умовах прийому з їжею; та
Лікування В: Регтіргохб ІК, 1000 мг (дві таблетки по 500 мг) кожні 8 годин (ТІО) (всього 3000 мг/доба) протягом З днів, вводять в умовах прийому з їжею.
Після відповідного скринінгу та базового дослідження, суб'єктам вводили деферипрон ВІЮ або ТІ, у відповідних випадках, протягом 1-3 днів. Після періоду вимивання, вони повернулися на місце ввечері 8-го дня та отримували інше лікування протягом 9-11 днів та обстежувалися вранці 12 дня.
Протягом кожного періоду, відбирали зразки крові для фармакокінетичної (ФК) оцінки до першої дози в перші два дні прийому (1-2 дні та 9-10 днів), та потім у визначені моменти часу після дози протягом 24 годин на третій день (З день та 11 день).
Порівняння ФК Беїм'єсєп деферипрон ОК та РеїтіргохФ ІВ були зроблені в стаціонарному стані (тобто, використовуючи дані для інтервалу 0-24 години на третій день для кожного лікування).
Статистичний аналіз для АШЄСо-оані-вв, Стах-вв, Стіп-вє, (24-55, Ітахеє, Грунтується на моделі
АМОМА. Двосторонній 90 95 довірчий інтервал різниці між лікуваннями розраховували для кожного параметра. Дані АОСо-оане-вв, Стах-вв, Стіп-в, Та Сгі-вв були Іосд-перетворені перед АМОМА.
Критерії біоеквівалентності в стаціонарному стані були встановлені 9095 довірчим інтервалом для АОсСо-занг-хх Та Стах-х, ЯКИЙ ПОВИНеНн знаходитись в межах 80-125 95.
Зо Підсумки результатів дослідження для таблеток ОК деферипрону ВІО та таблеток ІК ТІО у суб'єктів в стаціонарному стані є показаними в таблицях 5 та 6, та фіг. 4.
Таблиця 5:
Результати ФК для таблеток ОК деферипрону
ВІО та таблеток ІК ТІЮ у су "єктів в стаціонарному стані
Лікування А (Деферипрон ОК) 2| Лікування В (Деферипрон ІК) ?
Параметр (одиниці) п-35 п-35 а ціла та половинка таблеток 1000 мг Б.і.а. (кожні 12 годин) всього 3000 мг/доба, протягом З днів поспіль.
Ь Дві таблетки по 500 мг .і.а. (кожні 8 годин), всього 3000 мг/доба, протягом З днів поспіль. с Представленим є медіанне значення (діапазон). Ттах розраховували з 1-ої дози дня.
Таблиця 6:
Порівняння результатів біоеквівалентності в стаціонарному стані таблеток ОК деферипрону ВІО та таблеток ІК ТІО
Результати демонструють, що протягом 24 годинного періоду, таблетки ОК, коли надаються двічі на добу, могла досягатися така сама максимальна пікова концентрація (Стах) як Її у таблеток ІК, коли надаються тричі на добу, та що загальна абсорбована кількість (АОС) була фактично однаковую для обох продуктів протягом 24 годинного періоду, коли загальна денна доза була однаковою.
Приклад 6: Біодоступність таблеток деферипрону з відтермінованим вивільненням (ОК) 600 мг проти перорального розчину у здорових волонтерів
В даному дослідженні, здорові суб'єкти були рандомізовані, щоб отримувати наступні чотири лікування в різних порядках, із 7-денним періодом вимивання між лікуваннями:
Лікування А: Деферипрон ОК, 1200 мг (дві таблетки 600 мг) одноразова доза під час їжі (п-18);
Лікування В: Деферипрон ОК, 1200 мг (дві таблетки 600 мг таблетки) одноразова доза в умовах натщесерце (п-17);
Лікування С: Деферипрон ОК, 1200 мг (чотири половинки таблеток) одноразова доза під час їжі (п-18); та
Лікування 0: Пероральний розчин (РеїтіргохФ), 1200 мг (100 мг/мл) одноразова доза в умовах натщесерце (п-17).
Зразки крові збирали перед дозою та протягом 24-годинного інтервалу після дози. ФК параметри (Стах та Ттах) Є показаними в таблиці 7. Співвідношення АШСІ до Стах Є ПОкКазаними в таблиці 8. Дані результати показують, що Стах для таблеток ОМ 600 мг становить приблизно половинка від Стах перорального розчину, та АОСІ/Стах для таблеток ОК 600 мг становить приблизно двічі більше співвідношення перорального розчину.
Таблиця 7
Стах (мкг/мл) та Ттах (п)
Лікування А Лікування В Лікування С пе ування о
Параметр (одиниці) (таблетки ОК (таблетки ОК 600 половинки до (Пероральний 600 мг- ей) | мг- натщесерце) таолеток розчин - мг- з їжею) натщесерце) значення (Діапазон) 4,300-13,558 5,880-13,690 4,551-12,321 8,613-24,059
Т тах (Пг) середнє значення 3,926 2,051 3,494 0,522 (Діапазон; медіанне (1,333-8,000; (1,333-3,500; (1,333-8,000; (0,250-1,000; значення) 4,000 2,000 3,108 0,500
Таблиця 8
АСІ/Стах
Лікування А Лікування В Лікування С| Лікування . р
Співвідношення (таблетки ОВ (таблетки ОК (половинки (Пероральний . 600 мг-і таблеток ОН розчин - 600 мг- з їжею) я натщесерце) 600 мг- з їжею) | натщесерце) середнє (Діапазон) 3,265-6,765 3,511-5,884 3,567-7,589 1,633-3,277
Приклад 7: Отримання таблетки з кишковорозчинним покриттям з відтермінованим вивільненням
Таблиця 9:
Таблетка деферипрон 600 мг з відтермінованим вивільненням5
Моненнт 00 фДеещя пре
Компонент Функція 5
Деферипрон, //////// |Активною 7777777 |77777160077171711711111111 8771 сукцинат(МЕ) АЗ-ГЕ полімер " " (частина 1)
Всьогочастини./ 77777771 Ї1111655.....1777711957
Післяпресування//-/://Ї 77777771 (частина 2)
Всього 7777/7771 Ї1711716601111717111111965 шщШ
Покритя.їГ 77711111 помолу) метакрилової кислоти МЕ полімер " " бОчищенаВодаї ОЇ 77777771 15311111112260
ЗАГАЛОМ ПОКРИТА тю 0111111 х Містить 30 95 твердих речовин. "х Випаровується під час процесу покриття.
Для того, щоб отримати серцевину таблетки деферипрон, гіпромелози ацетатсукцинат (МЕ)
А5Б-І Е, магнію оксид легкий О5Р/ЕР, та колоїдний діоксид силіцію (частина 1) змішували разом, та суміш пресували та розмелювали в гранули. Магнію стеарат та колоїдний діоксид силіцію (частина 2) додавали та змішували з гранулами. Отриману в результаті суміш пресували в серцевини таблеток. Таблетки потім покривали.
На додаток до різних варіантах здійснення, описаних в даному документі, представлене розкриття включає наступні варіанти здійснення, пронумеровані від Е1 до Е132. Даний перелік варіантів здійснення є представленим як ілюстративний перелік, та заявка не обмежується даними варіантами здійснення.
ЕТ. Таблетка з відтермінованим вивільненням, що містить деферипрон, для перорального введення суб'єкту-людині, де введення таблетки з відтермінованим вивільненням двічі на добу
Є біоеквівалентним в стаціонарному стані такій самій денній дозі таблетки негайного вивільнення, що містить деферипрон, яка вводиться тричі на добу.
Е2. Таблетка відповідно до ЕТ, де таблетка є цілою таблеткою з рискою для полегшення поділу таблетки на половинки.
ЕЗ. Таблетка відповідно до Е2, де половинки таблеток є біоеквівалентними цілій таблетці або в стані натщесерце, або під час їжі.
Е4. Таблетка відповідно до ЕЗ, де половинки таблеток є біоеквівалентними цілій таблетці як в стані натщесерце, так і під час їжі.
Е5. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е1-Е4, де таблетка складається з: (а) серцевини, що містить деферипрон в терапевтично ефективній кількості, та (Б) кишковорозчинного покриття.
Еб. Таблетка відповідно до Е5, де серцевина додатково містить кишковорозчинний полімер.
Е7. Таблетка відповідно до Еб, де кишковорозчинний полімер в серцевині вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) ацетатсукцинату, НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, її похідної, та їх комбінації.
Е8. Таблетка відповідно до Е7, де кишковорозчинний полімер є присутнім в кількості від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 за масою серцевини.
Е9У. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е1-Е8, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині натщесерце.
Е10. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е1-Е8, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення АОсС»-/Стах від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині під час їжі.
Е11. Таблетка відповідно до Е9 або Е10, де таблетка містить 1000 мг деферипрону.
Е12. Таблетка відповідно до Е9 або Е10, де таблетка містить 600 мг деферипрону.
Е13. Таблетка відповідно до Е11, де середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е14. Таблетка відповідно до Е11, де медіанне значення Ттах становить від 1,33 та 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е15. Таблетка відповідно до Е11, де медіанне значення Ттах становить від 2,00 та 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е16. Таблетка відповідно до Е11, де медіанне значення Ттах становить від 1,33 до 6,03 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е17. Таблетка відповідно до Е11, де співвідношення АСІ/С тах становить від 2,858 до 6,596 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е18. Таблетка відповідно до Е11, де співвідношення АОСІ/С тах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е19. Таблетка для перорального введення активного фармацевтичного інгредієнта суб'єкту- людині, де таблетка містить: (а) серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер, та (б) кишковорозчинне покриття, причому таблетка є з рискою таким чином, що вона може вводитись як ціла таблетка
Зо або як половинка таблетки, та де, якщо таблетка вводиться як одна або декілька половинок таблетки, половинки таблеток є біоеквівалентними цілим таблеткам або в стані натщесерце, або під час їжі.
Е20. Таблетка за Е19, в якій кишковорозчинний полімер в серцевині вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинату (НРМСА5), НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, її похідної, та їх комбінації.
Е21. Таблетка за Е20, де кишковорозчинний полімер є присутнім в кількості від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 за масою серцевини.
Е22. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е19-Е21, де активним фармацевтичним інгредієнтом є деферипрон.
Е23. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е19-Е22, де введення таблетки двічі на добу таблетки є біоеквівалентним в стаціонарному стані такій самій денній дозі таблетки негайного вивільнення (РеїтіргохФ)), що містить деферипрон яка, яка вводиться тричі на добу.
Е24. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е19-Е23, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині натщесерце.
Е25. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е19-Е23, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині під час їжі.
Е26. Таблетка відповідно до Е24 або Е25, де таблетка містить 1000 мг деферипрону.
БО Е27. Таблетка відповідно до Е24 або Е25, де таблетка містить 600 мг деферипрону.
Е28. Таблетка відповідно до Е2б, де середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е29. Таблетка відповідно до Е2б6, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
ЕЗ30. Таблетка відповідно до Е2б6, де медіанне значення Ттах становить від 2,00 до 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
ЕЗ3З1. Таблетка відповідно до Е2б, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 6,03 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е32. Таблетка відповідно до Е2б, де співвідношення АСІ/С тах становить від 2,858 до 6,596 60 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е33. Таблетка відповідно до Е2б, де співвідношення АСІ/С тах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
ЕЗ34. Таблетка для перорального введення активного фармацевтичного інгредієнта, що містить: (а) серцевину, що містить активний фармацевтичний інгредієнт в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер, та (Б) кишковорозчинне покриття, де таблетка є цілою таблеткою, яка має риску для полегшення поділу таблетки на половинки таблетки, де як ціла, так і половинка таблетки демонструють профіль розчинення відтермінованого вивільнення.
ЕЗ35. Таблетка відповідно до ЕЗ34, де половинки таблеток є біоеквівалентними цілим таблеткам або в стані натщесерце, або під час їжі.
Ез36. Таблетка відповідно до ЕЗ5, де кишковорозчинний полімер в серцевині вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинат (НРМСА5), НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, її похідної, та їх комбінації.
Е37. Таблетка відповідно до ЕЗб, де кишковорозчинний полімер є присутнім в кількості від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 за масою серцевини.
Е38. Таблетка відповідно до будь-якого одного з ЕЗ4-Е37, де активним фармацевтичним інгредієнтом є деферипрон.
Е39. Таблетка відповідно до будь-якого одного з ЕЗ34-ЕЗ38, де як ціла, так і половинка таблетки демонструють розчинення нижче 20 95 протягом 60 хвилин в 0,1 М НС.
Е40. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е34-Е39, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині натщесерце.
Е41. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е34-Е39, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині під час їжі.
Е42. Таблетка відповідно до Е40 або Е41, де таблетка містить 1000 мг деферипрону.
Е43 Таблетка відповідно до Е40 або Е41, де таблетка містить 600 мг деферипрону.
Е44. Таблетка відповідно до Е42, де середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е45. Таблетка відповідно до Е42, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е46. Таблетка відповідно до Е42, де медіанне значення Ттах становить від 2,00 та 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е47. Таблетка відповідно до Е42, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 6,03 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е48. Таблетка відповідно до Е42, де співвідношення АСІ/С тах становить від 2,858 до 6,596 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е49. Таблетка відповідно до Е42, де співвідношення АСІ/С тах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е5О. Таблетка для перорального введення, що містить: (а) серцевину, що містить деферипрон в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер; та (Б) кишковорозчинне покриття, що містить кишковорозчинний полімер, де таблетка є прийнятною для дозування двічі на добу.
Е51. Таблетка за Е5О, яка має риску для полегшення поділу таблетки на половинки таблетки.
Е52. Таблетка за Е51, яка може вводитись як одна або декілька цілих таблеток, одна або декілька половинок таблеток, або їх комбінації.
Е53. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е5О-Е52, де кишковорозчинний полімер в
БО серцевині вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинату (НРМСА5), НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, Її похідної, та їх комбінації.
Е54. Таблетка відповідно до Е5З3, де кишковорозчинний полімер є присутнім в кількості від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 за масою серцевини.
Е55. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е5О-Е54, де кишковорозчинний полімер в кишковорозчинному покритті вибирають З групи, яка складається З гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинату (НРМСАБ), НРМСО фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, її похідної, та їх комбінації.
Е56. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е50О-Е55, де серцевина додатково містить бо основний ексципієнт та ковзну речовину.
Е57. Таблетка відповідно до Е5б, де основний ексципієнт вибирають з групи, яка складається із меглюміну, оксидів металу, гідроксидів металів, основних солей слабких кислот, та їх комбінації.
Е58. Таблетка відповідно до Е5б або Е57, де ковзною речовиною є колоїдний діоксид силіцію.
Е59. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е56-Е58, яка додатково містить змащуючу речовину.
ЕбО. Таблетка відповідно до Е59, де змащуючу речовину вибирають з групи, яка складається з магнію стеарату, кальцію стеарату, стеаринової кислоти, натрію стеарилфумарату, тальку, та їх комбінації.
ЕбЄ1. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е54-ЕбО, де кишковорозчинне покриття додатково містить пластифікатор та агент проти злипання.
Еб2. Таблетка відповідно до ЕЄЇ, де пластифікатор вибирають з групи, яка складається з естеру лимонної кислоти, діетилфталату, поліетиленгліколю, гліцерину, ацетильованих гліцеридів, адцетильованих естерів лимонної кислоти, дибутилсебекату, рицинової олії, та їх комбінації.
Еб3. Таблетка відповідно до ЕбЇ або Еб2, де таблетка додатково містить розріджувач, вибраний з групи, яка складається з сахарози, лактози, фруктози, маніту, та їх комбінації.
Еб4. Таблетка відповідно до Еб1 або Еб2, де агентом проти злипання є тальк.
Еб5. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е5О-Еб64, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині натщесерце.
Ебб. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е5О до Еб4, де одноразова доза таблетки забезпечує середнє співвідношення Ас «/Стах Від 3,5 годин до 6,0 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині під час їжі.
Еб67. Таблетка відповідно до Еб5 або Ебб, де таблетка містить 1000 мг деферипрону.
Еб68. Таблетка відповідно до Еб5 або 66, де таблетка містить 600 мг деферипрону.
Еб9. Таблетка відповідно до Еб7, де середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Зо Е70. Таблетка відповідно до Еб7, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е71. Таблетка відповідно до Еб7, де медіанне значення Ттах становить від 2,00 до 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е72. Таблетка відповідно до Еб7, де медіанне значення Ттах становить від 1,33 та 6,03 35 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е73. Таблетка відповідно до Еб7, де співвідношення АСІ/С тах становить від 2,858 до 6,596 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е74. Таблетка відповідно до Еб7, де співвідношення АСІ/С тах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині. 40 Е75. Таблетка, що містить деферипрон для перорального введення двічі на добу, де одноразова доза таблетки при введенні забезпечує середнє співвідношення АОС »/Стах від 3,5 годин до 6,0 годин як в стані натщесерце, так і під час їжі, таблетку вводять як цілу таблетку, та коли вводять суб'єкту-людині у вигляді половинки таблетки.
Е76. Таблетка відповідно до Е75, де середнє співвідношення АШсС »«/Стах становить від 45 приблизно 4,0 годин до приблизно 5,5 годин.
Е77. Таблетка відповідно до Е75 або Е7б, де активний фармацевтичний інгредієнт або деферипрон знаходяться в кількості від приблизно 100 мг до приблизно 1500 мг на таблетку.
Е78. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е75-Е77, де загальна денна доза активного фармацевтичного інгредієнта або деферипрону становить приблизно 100 мг/доба, приблизно
БО 200 мг/доба, приблизно 300 мг/доба, приблизно 400 мг/доба, приблизно 500 мг/доба, приблизно 600 мг/доба, приблизно 700 мг/доба, приблизно 800 мг/доба, приблизно 900 мг/доба, приблизно 1000 мг/доба, приблизно 1200 мг/доба, приблизно 1500 мг/доба, приблизно 1800 мг/доба, приблизно 2000 мг/доба, приблизно 2100 мг/доба, приблизно 2400 мг/доба, приблизно 2500 мг/доба, приблизно 2700 мг/доба, приблизно 3000 мг/доба, приблизно 3300 мг/доба, приблизно 55 3500 мг/доба, приблизно 4000 мг/доба, приблизно 4500 мг/доба, приблизно 5000 мг/доба, приблизно 5500 мг/доба, приблизно 6000 мг/доба, приблизно 6500 мг/доба, приблизно 7000 мг/доба, приблизно 7500 мг/доба, приблизно 8000 мг/доба, приблизно 8500 мг/доба, приблизно 9000 мг/доба, приблизно 9500 мг/доба, або приблизно 10,000 мг/доба.
Е79. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е74-Е78, в якій активний фармацевтичний 60 інгредієнт або деферипрон знаходиться в кількості приблизно 100 мг, приблизно 200 мг,
приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг, приблизно 500 мг, приблизно 600 мг, приблизно 700 мг, приблизно 800 мг, приблизно 900 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1400 мг, або приблизно 1500 мг на таблетку.
Е80. Таблетка відповідно до Е79, яка містить серцевину, що містить приблизно 1000 мг або приблизно 600 мг деферипрону, від приблизно 20 мг до приблизно 80 мг кишковорозчинного полімера, та від приблизно 5 мг до приблизно 100 мг основного ексципієнта.
Е81. Таблетка відповідно до Е80, яка додатково містить змащуючу речовину в кількості від приблизно 7 мг до приблизно 20 мг.
Е82. Таблетка відповідно до Е8ВО або Е81, яка містить кишковорозчинне покриття, що містить від приблизно 7 мг до приблизно 20 мг кишковорозчинного полімера, та від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг пластифікатора.
Е83. Таблетка відповідно до Е79, яка містить серцевину, що містить приблизно 600 мг деферипрон, від приблизно 20 мг до приблизно 80 мг кишковорозчинного полімера, та від приблизно 5 мг до приблизно 100 мг основного ексципієнта.
Е84. Таблетка відповідно до Е83, яка додатково містить змащуючу речовину в кількості від приблизно 2 мг до приблизно 10 мг.
Е85. Таблетка відповідно до Е8З3 або Е84, яка містить кишковорозчинне покриття, що містить від приблизно 5 мг до приблизно 20 мг кишковорозчинного полімера, та від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг пластифікатора.
Е86. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е75-Е85, де таблетка містить 1000 мг деферипрону.
Е87. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е75-Е85, де таблетка містить 600 мг деферипрону.
Е88. Таблетка відповідно до Е8б, де середнє значення Стах становить від 2,670 до 13,232 мкг/мл, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е89. Таблетка відповідно до Е8б, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 4,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е90. Таблетка відповідно до Е8б, де медіанне значення Т тах становить від 2,00 до 8,00 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Зо Е91. Таблетка відповідно до Е8б, де медіанне значення Т тах становить від 1,33 до 6,03 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е92. Таблетка відповідно до Е86б, де співвідношення АСІ/С тах становить від 2,858 до 6,596 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е93. Таблетка відповідно до Е86б, де співвідношення АСІ/С тах становить від 3,225 до 8,506 годин, коли таблетку вводять суб'єкту-людині.
Е94. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е1-Е9З3 яка має риску для полегшення поділу таблетки на половинки таблетки, та може вводитись суб'єкту-/людині як одна або декілька цілих таблеток, одну або декілька половинок таблеток, або будь-яку їх комбінацію.
Е95. Таблетка відповідно до будь-якого одного з Е1-Е94, де таблетка вивільняє менше, ніж приблизно 80 95 деферипрону в межах 60 хвилин, коли вимірюється за способом з апаратом типу ІІ з лопаттю за О5Р на 75 об./хв. в 900 мл вода при 370,57 С.
Е96. Таблетка відповідно до Е95, де приблизно 100 95 деферипрону вивільняється в межах приблизно 90 хвилин, коли вимірюється за способом з апаратом типу ЇЇ з лопаттю за ОР на 75 об./хв. в 900 мл при рн 6,8 або 4.5.
Е97. Таблетка відповідно до Е9б, де приблизно 50 95 деферипрону вивільняється в межах приблизно 30 хвилин, коли вимірюється за способом з апаратом типу ЇЇ з лопаттю за ОР на 75 об./хв. в 900 мл при рн 6,8 або 4.5.
Е98. Спосіб лікування суб'єкта з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, таблетки за будь-яким одним з Е1-Е97.
БО Е99. Спосіб відповідно до Е98, де суб'єкт страждає від таласемії або мієлодисплазії.
Е100. Спосіб відповідно до Е98, де суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом, та чия попередня хелаторна терапія є недостатньою.
Е101. Спосіб відповідно до Е98, де суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом та має серцевий МК Т27 20 мс або менше.
Е102. Спосіб лікування суб'єкта з нейродегенеративним захворюванням, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, таблетки за будь-яким одним з Е1-Е97.
Е103. Спосіб за Е102, де суб'єкт страждає від хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу (А 5), хвороби Гантінгтона, атаксії Фрідрайха, пантотенаткиназа- асоційованої нейродегенерації (РКАМ), або нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку бо (МВІА).
Е104. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е103, що включає режим дозування один раз на добу або дозування двічі на добу (ВІВ).
Е105. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е104, де таблетка вводиться суб'єкту як одна або декілька цілих таблеток, як одна або декілька половинок таблеток, або їх комбінації.
Е106. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е105, де таблетку вводять суб'єкту в стані натщесерце або під час їжі.
Е107. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е106, де деферипрон знаходиться в кількості від приблизно 100 мг до приблизно 800 мг на таблетку.
Е108. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е107, де деферипрон знаходиться в кількості приблизно 400 мг на таблетку.
Е109. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е108, де загальна денна доза деферипрону становить від приблизно 200 мг/доба до приблизно 2400 мг/доба.
Е110. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е109, де загальна денна доза деферипрону становить від приблизно 400 мг/доба до приблизно 1200 мг/доба.
Е111. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е110, де таблетка вводиться один раз або двічі на добу.
Е112. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е111, де одна, дві або три таблетки вводяться один раз або двічі на добу.
Е113. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е112, де одна, дві або три таблетки вводяться один раз, двічі або тричі на добу.
Е113. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е103-Е112, де суб'єкт страждає від аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5).
Е114. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е103-Е113, де лікування знижує або сповільнює прогресування непрацездатності, пов'язаної з А! З у суб'єкта.
Е115. Спосіб відповідно до Е113 або Е114, який додатково включає введення рилузолу суб'єкту.
Е116. Спосіб лікування суб'єкка-людини з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, 3000 мг/доба деферипрон, де суб'єкту вводять деферипрон двічі на добу.
Зо Е117. Спосіб відповідно до Е116, де суб'єкт страждає від таласемії або мієлодисплазії.
Е118. Спосіб відповідно до Е116 або Е117, де 3000 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 1500 мг двічі на добу.
Е119. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е116-Е118, де суб'єкт демонструє Стах 48,5- 10,5 мкг/мл в стаціонарному стані.
Е120. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е116-Е119, де суб'єкт демонструє АОС (0-24) 75-95 мкг: год./мл в стаціонарному стані.
Е121. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е98-Е120, де суб'єкту вводять таблетку за будь-яким одним з Е1-Е97.
Е122. Спосіб лікування суб'єкка-людини з перевантаженням залізом, який включає пероральне введення суб'єкту, який потребує цього, 1200 мг/доба деферипрон, де суб'єкту вводять деферипрон двічі на добу.
Е123. Спосіб відповідно до Е122, де суб'єкт страждає від нейрогенного захворювання.
Е124. Спосіб відповідно до Е122 або Е123, де 1200 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 600 мг двічі на добу.
Е125. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122 або Е124, де 1200 мг/доба деферипрону вводиться в дозі 1200 мг один раз на добу.
Е126. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е125, де суб'єкт демонструє Стах від 4,00 до 13,558 мкг/мл після введення 600 мг деферипрону під час їжі.
Е127. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е126, де суб'єкт демонструє Стах від 5,880 до 13,690 мкг/мл після 600 мг деферипрону в стані натщесерце.
Е128. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е127, де суб'єкт демонструє Ттах Від 1,333 до 8,000 годин після введення 1200 мг деферипрону.
Е129. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е128, де суб'єкт демонструє АОСІ/Стах від 3,265 до 6,765 год. після введення 1200 мг деферипрону.
Е130. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е129, де суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом, та чия попередня хелаторна терапія є недостатньою.
Е131. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е129, де суб'єкт страждає від трансфузійного перевантаження залізом та має серцевий МКІ Т27 20 мс або менше.
Е132. Спосіб відповідно до будь-якого одного з Е122-Е131, де суб'єкту вводять таблетку за 60 будь-яким одним з Е1-Е97.
Е133. Таблетка для перорального введення, що містить: (а) серцевину, що містить 1000 мг або 600 мг деферипрону, кишковорозчинний полімер, агент регулювання рн, ковзну речовину, та змащуючу речовину; та (Б) кишковорозчинне покриття, що містить пластифікатор, розріджувач, агент проти злипання, та кишковорозчинний полімер, де таблетка є прийнятною для дозування двічі на добу, де таблетка є цілою таблеткою, яка має риску для полегшення поділу таблетки на половинки таблетки.
Claims (23)
1. Таблетка для перорального введення, яка містить: (а) серцевину, що містить деферипрон в терапевтично ефективній кількості та кишковорозчинний полімер; та (6) кишковорозчинне покриття, що містить кишковорозчинний полімер, де таблетка придатна для дозування двічі на добу.
2. Таблетка за п. 1, в якій кишковорозчинний полімер серцевини вибирають з групи, яка складається З гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинату (НРМСАФБ), гідроксипропілметилцделюлози (НРМС) фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, їх похідних та їх комбінації.
3. Таблетка за п. 2, в якій кишковорозчинний полімер є присутнім в кількості 1-20 95 за масою серцевини.
4. Таблетка за будь-яким із пп. 1-3, в якій кишковорозчинний полімер кишковорозчинного покриття вибирають з групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози ацетатсукцинату (НРМСА5), НРМС фталату, полівінілацетатфталату, співполімерів метакрилової кислоти, їх похідних та їх комбінації.
5. Таблетка за будь-яким із пп. 1-4, в якій серцевина додатково містить основний ексципієнт та ковзну речовину.
6. Таблетка за п. 5, в якій основний ексципієнт вибирають з групи, що складається із меглюміну, оксидів металів, гідроксидів металів, основних солей слабких кислот та їх комбінації.
7. Таблетка за п. 5 або 6, в якій ковзною речовиною є колоїдний діоксид силіцію.
8. Таблетка за будь-яким із пп. 5-7, яка додатково містить змащуючу речовину. Зо
9. Таблетка за п. 8, в якій змащуючу речовину вибирають з групи, яка складається з магнію стеарату, кальцію стеарату, стеаринової кислоти, натрію стеарилфумарату, тальку та їх комбінації.
10. Таблетка за будь-яким із пп. 3-9, в якій кишковорозчинне покриття додатково містить пластифікатор та агент проти злипання.
11. Таблетка за п. 10, у якій пластифікатор вибирають з групи, яка складається з естеру лимонної кислоти, діетилфталату, поліетиленгліколю, гліцерину, ацетильованих гліцеридів, ацетильованих естерів лимонної кислоти, дибутилсебакату, рицинової олії та їх комбінації.
12. Таблетка за п. 10 або 11, в якій агентом проти злипання є тальк.
13. Таблетка за будь-яким із пп. 1-12, в якій зазначена серцевина містить 600 або 1000 мг деферипрону.
14. Таблетка за п. 1, в якій зазначена серцевина містить 600 або 1000 мг деферипрону, кишковорозчинний полімер, засіб для регулювання рнН, ковзну речовину та змащуючу речовину, та зазначене покриття містить пластифікатор, агент проти злипання, кишковорозчинний полімер та розріджувач.
15. Таблетка за п. 1, яка містить 600 або 1000 мг деферипрону, НРМСАФ-Ї Е, оксид магнію, колоїдний діоксид силіцію та магнію стеарат; та зазначене покриття містить триетилцитрат, тальк, дисперсію співполімеру метакрилової кислоти та сахарозу.
16. Таблетка за будь-яким із пп. 1-15, в якій деферипрон присутній у кількості, що становить від 75 до 95 95 від загальної маси серцевини.
17. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування в способі лікування перевантаження залізом у суб'єкта, де зазначену таблетку вводять перорально.
18. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування згідно з п. 17, де суб'єкт із перевантаженням залізом страждає на захворювання, вибране з таласемії, мієлодисплазії та серповидноклітинної анемії.
19. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування згідно 3 п. 17, де зазначене перевантаження залізом є трансфузійним перевантаженням залізом.
20. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування згідно з п. 19, де попередня хелаторна терапія зазначеного суб'єкта є недостатньою.
21. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування згідно з п. 17, де суб'єкт страждає на бо трансфузійне перевантаження залізом та має МРТ серця 12" 20 мс або менше.
22. Таблетка за будь-яким із пп. 1-16 для застосування за будь-яким із пп. 17-21, де зазначену таблетку вводять двічі на добу.
23. Спосіб виготовлення таблетки за будь-яким із пп. 1-16, що включає: (а) змішування деферипрону та одного або більше ексципієнтів; (Б) пресування суміші (а) до таблетованої серцевини; і (с) покриття серцевини таблетки суспензією або розчином для кишковорозчинного покриття. Шевмдхоєті розчинення таблеток деферипрому ЕК ТОЮ мг ЕМВ Я ціла проти 2 половимок й о « ВО о ! т ко Гак Е що есе ронненя ер ротовиння дю о с ух Мавку І В КЕ ЖЕКи ЕЕ ЖЕНЯ б за БО о 120 150 та Мак іхевзлими ФІ ян» пла завд СФЕ сне го вововнних ТАБЛ стик і КщО Я і є У сен ЦДНЖВ ВВЮНІ СБ ясне З поговннох зейщ їпимий: ЦЕ АНИ. ЖИ. 5 кв. че ! і ве ЛИ и береданнще жк ЗЛОЮ МОЇ й Є юне ддук тябт. Й нень і полови пап
ФГ. 1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762577055P | 2017-10-25 | 2017-10-25 | |
| US201762596043P | 2017-12-07 | 2017-12-07 | |
| PCT/IB2018/058350 WO2019082128A1 (en) | 2017-10-25 | 2018-10-25 | DELAYED-RELEASE RELEASE TABLETS AND METHODS OF USE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126977C2 true UA126977C2 (uk) | 2023-03-01 |
Family
ID=66170815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202003078A UA126977C2 (uk) | 2017-10-25 | 2018-10-25 | Таблетка деферипрону з відтермінованим вивільненням та спосіб її виготовлення |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US10940116B2 (uk) |
| EP (1) | EP3684344A4 (uk) |
| JP (1) | JP7246384B2 (uk) |
| KR (1) | KR102624627B1 (uk) |
| CN (2) | CN111918646B (uk) |
| AU (1) | AU2018357350B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020008128A2 (uk) |
| CA (2) | CA3172668A1 (uk) |
| IL (1) | IL273955A (uk) |
| MA (1) | MA50201A (uk) |
| MX (1) | MX2020004107A (uk) |
| NZ (1) | NZ763555A (uk) |
| PH (1) | PH12020550815A1 (uk) |
| SA (1) | SA520411808B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202003153TA (uk) |
| UA (1) | UA126977C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019082128A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018357350B2 (en) | 2017-10-25 | 2023-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same |
| WO2023198641A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
| US12016851B2 (en) | 2022-04-11 | 2024-06-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
| US12016850B2 (en) | 2022-04-11 | 2024-06-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
| WO2023198640A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
| WO2024079303A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI98343C (fi) * | 1995-03-21 | 1997-06-10 | Orion Yhtymae Oy | Peroraalinen formulaatio |
| US5747532A (en) | 1995-11-21 | 1998-05-05 | Medinox, Inc. | Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor |
| GB9625638D0 (en) | 1996-12-10 | 1997-01-29 | Cenes Ltd | Therapeutic antioxidants for alzheimer's diease |
| CA2733819A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Judith K. Gwathmey | Iron chelator delivery system |
| CA2313270C (en) * | 2000-06-30 | 2011-09-13 | Apotex Inc. | Use of deferiprone in treating and preventing iron-induced cardiac disease |
| US20040101521A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-05-27 | The Buck Institute For Research On Aging | Iron sequestration or elimination to reduce neurodegeneration or Parkinsons disease progression |
| US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
| US8058442B2 (en) | 2002-11-07 | 2011-11-15 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them |
| JP2008509149A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | シバ バイオメディカル，エルエルシー | 造影剤の注入を受けるヒトの処置方法 |
| GB0502475D0 (en) * | 2005-02-07 | 2005-03-16 | Sb Pharmco Inc | Novel compositions |
| UA95099C2 (uk) | 2006-02-22 | 2011-07-11 | Арнольд Мунних | Застосування деферипрону при лікуванні залізо-індукованого пошкодження мітохондрій, що є наслідком атаксії фридрейха |
| KR101575679B1 (ko) * | 2006-08-30 | 2015-12-08 | 자고텍 아게 | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 |
| US9744137B2 (en) * | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| US20080138440A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Cormedix Inc. | Methods of diagnosing and alleviating gadolinium toxicity |
| CN101352438A (zh) | 2007-07-25 | 2009-01-28 | 复旦大学 | 去铁酮及其制剂在制备防治蒽环类药物心脏毒性药物中的用途 |
| CA2722393A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Apotex Technologies Inc. | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
| ES2524792T3 (es) | 2008-05-30 | 2014-12-12 | University Of Cincinnati | Uso de quelantes de zinc que comprenden dtpa para inhibir la formación de biopelículas |
| WO2010005851A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for treating iron disorders |
| US20100255082A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-10-07 | Ishwar Chauhan | Functionally Coated Breakable Tablets |
| EP2206506A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-14 | Bracco Imaging S.p.A | Probiotic formulations |
| MY161269A (en) | 2009-01-26 | 2017-04-14 | Univ Pennsylvania | Use of deferiprone for treatment and prevention of iron-related eye disorders |
| US8603814B2 (en) | 2009-07-20 | 2013-12-10 | Rutgers The State University Of New Jersey | Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay |
| US20120172292A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-07-05 | New York University | Method for protection of antimicrobial and anticancer drugs from inactivation by nitric oxide |
| US8563035B2 (en) * | 2010-05-05 | 2013-10-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anomin Sirketi | Oral tablet compositions of dexlansoprazole |
| KR20140026354A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-05 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 경구 투여용 철의 제약 조성물 |
| DE102011112898A1 (de) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
| EP2780012A4 (en) | 2011-11-18 | 2015-07-29 | Apotex Technologies Inc | METHODS OF TREATING WITH DEFERPRONE |
| WO2013139931A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Composition for use in the treatment of neurodegenerative diseases with parkinsonian syndromes |
| WO2014072673A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Cipla Limited | Fixed dose pharmaceutical composition comprising deferasirox and deferipone |
| CA2911671A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Cipla Limited | Low dose pharmaceutical composition |
| EP3003328B1 (en) * | 2013-06-06 | 2021-07-28 | Albion Laboratories, Inc. | Iron supplement |
| ITMI20132066A1 (it) * | 2013-12-11 | 2015-06-12 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di mentolo nel trattamento delle malattie intestinali |
| WO2018027132A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Abfero Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for treating metal-mediated conditions |
| US20180362228A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-12-20 | Jeffrey D. Jacobson | Container closure with integrated utensil |
| AU2018357350B2 (en) | 2017-10-25 | 2023-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same |
-
2018
- 2018-10-25 AU AU2018357350A patent/AU2018357350B2/en active Active
- 2018-10-25 NZ NZ763555A patent/NZ763555A/en unknown
- 2018-10-25 WO PCT/IB2018/058350 patent/WO2019082128A1/en active Application Filing
- 2018-10-25 EP EP18871663.3A patent/EP3684344A4/en active Pending
- 2018-10-25 BR BR112020008128-0A patent/BR112020008128A2/pt unknown
- 2018-10-25 UA UAA202003078A patent/UA126977C2/uk unknown
- 2018-10-25 US US16/171,170 patent/US10940116B2/en active Active
- 2018-10-25 KR KR1020207014502A patent/KR102624627B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-25 CN CN201880069331.7A patent/CN111918646B/zh active Active
- 2018-10-25 SG SG11202003153TA patent/SG11202003153TA/en unknown
- 2018-10-25 MA MA050201A patent/MA50201A/fr unknown
- 2018-10-25 MX MX2020004107A patent/MX2020004107A/es unknown
- 2018-10-25 US US16/171,173 patent/US10780055B2/en active Active
- 2018-10-25 CN CN202210164525.3A patent/CN114533689A/zh active Pending
- 2018-10-25 US US16/759,254 patent/US20200253945A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-25 CA CA3172668A patent/CA3172668A1/en not_active Withdrawn
- 2018-10-25 JP JP2020523267A patent/JP7246384B2/ja active Active
- 2018-10-25 CA CA3077514A patent/CA3077514C/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-12-13 US US16/714,520 patent/US11458103B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-03 US US16/839,928 patent/US11357731B2/en active Active
- 2020-04-13 IL IL273955A patent/IL273955A/en unknown
- 2020-04-20 PH PH12020550815A patent/PH12020550815A1/en unknown
- 2020-04-21 SA SA520411808A patent/SA520411808B1/ar unknown
- 2020-05-12 US US15/930,373 patent/US10940115B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-21 US US17/327,135 patent/US11723874B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-12 US US17/742,960 patent/US11607389B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11607389B2 (en) | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same | |
| EP1838318B1 (en) | Use of oxycodone for treating visceral pain | |
| JP2010526054A (ja) | 併用医薬組成物 | |
| EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
| KR102194174B1 (ko) | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 | |
| US9522147B1 (en) | Treating pain in patients with hepatic impairment | |
| RU2336870C2 (ru) | Применение l-бутилфталида для изготовления лекарственного средства для профилактики и лечения церебрального инфаркта | |
| EP3949955A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof and having double-release profile | |
| EA042135B1 (ru) | Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления | |
| NZ787785A (en) | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| US20130017254A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate |