UA123231C2 - Комбінована терапія для хохл - Google Patents

Комбінована терапія для хохл Download PDF

Info

Publication number
UA123231C2
UA123231C2 UAA201902491A UAA201902491A UA123231C2 UA 123231 C2 UA123231 C2 UA 123231C2 UA A201902491 A UAA201902491 A UA A201902491A UA A201902491 A UAA201902491 A UA A201902491A UA 123231 C2 UA123231 C2 UA 123231C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhalation
therapy
exacerbations
patients
drug
Prior art date
Application number
UAA201902491A
Other languages
English (en)
Inventor
Маріо Скурі
Марио Скури
П'єрфранческо Колі
Пьерфранческо Коли
Джузеппе Дельмонте
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA123231C2 publication Critical patent/UA123231C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/47042-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0001Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021Mouthpieces therefor
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0065Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/20Valves specially adapted to medical respiratory devices
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Аерозольні препарати, що містять глікопіронію бромід, формотерол або його сіль і беклометазону дипропіонат, корисні для запобігання або лікування помірної/тяжкої хронічної обструктивної хвороби легенів.

Description

Даний винахід належить до способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), а також до фармацевтичних аерозольних препаратів для використання в лікуванні ХОХЛ.
Обговорення передумов створення винаходу
Глікопіронію бромід (також відомий як глікопіролат) являє собою довгостроково діючий мускаринічний антагоніст (ДДМА), особливо активний як антагоніст холінергічних рецепторів підтипу МЗ, який використовують для зменшення слиновиділення, пов'язаного із уведенням певних анестетиків, а також як допоміжна терапія при пептичних виразках. Повідомлялося також, що він ефективний при лікуванні астматичних симптомів (Напзеї єї аї., СНеві, 2005; 128:1974-1979, зміст публікації включений у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
В УМО 2005/107873, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкрите застосування глікопіролату для лікування дитячої астми.
В 'УО 01/76575, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий препарат з контрольованим вивільненням для легеневої доставки глікопіролату. Препарат призначений для використання в лікуванні респіраторного захворювання, зокрема, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ). Основна увага в заявці приділена сухим порошковим препаратам, придатним для доставки за допомогою інгалятора сухого порошку (ІСП).
В УМО 2005/074918, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації глікопіролату із глюкокортикоїдними лікарськими засобами і їх застосування для лікування захворювань дихальних шляхів.
В УМО 2005/110402, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації глікопіролату і довгостроково діючого бета-2-агоністу (ДДБА) класу індану або похідних бензотіазол-2-ону для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів.
В УМО 2006/105401, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації ДДМА, інгаляційного кортикостероїду (ІКС) і ДДБА для запобігання і лікування респіраторних, запальних або обструктивних захворювань дихальних
Зо шляхів. Антихолінергічний препарат, необов'язково, являє собою глікопіролат.
Відповідно до УМО 2007/057223 і МО 2007/057222, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, комбінації глікопіронію броміду, відповідно, із протизапальним ІКС і, зокрема, з мометазону фуроатом, приносили терапевтичну користь при лікуванні запальних і обструктивних захворювань дихальних шляхів.
В МО 2007/057221 і МО 2007/057219, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкриті комбінації солі глікопіронію з інданільним похідним ДДБА (або аналога) і, відповідно, із протизапальним стероїдом і, зокрема, з мометазону фуроатом.
Формотерол являє собою ДДБА, для якого характерний швидкий початок дії і здатність викликати релаксацію гладкої мускулатури бронхів і відкривати повітряні шляхи для зменшення бронхіальної обструкції. Його звичайно використовують для контролювання астми і інших респіраторних патологічних станів.
Ефективний комбінований терапевтичний препарат, що включає формотеролу фумарат і
ІЇКСС беклометазону дипропіонат (БДП), став доступний під торговельною назвою фостер.
Фостер розроблений для аерозольної доставки в легені з використанням дозувального аерозольного інгалятора (ДАЇ). Давно відомо, що аерозольні розчини формотеролу фумарату є відносно нестабільними і мають короткий строк придатності при зберіганні в неоптимальних умовах. Препарат фостере містить відповідну кількість неорганічної кислоти для стабілізації формотерольного компонента (як описано в ЕР 1 157 689, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
Інгаляційні сухі порошкові (ІСП) препарати глікопіронію броміду, окремо або в комбінації із
ДДБА індакатеролу малеатом, були схвалені для застосування і перебувають на ринку протягом декількох років як препарати для довготривалого підтримуючого лікування обструкції дихальних шляхів у пацієнтів з ХОХЛ. Пізніше для цих же цілей був схвалений спільний суспензійний препарат, що вводиться ДАЇ, твердих частинок глікопіронію броміду (10,4 мкг за натискання) і твердих частинок формотеролу фумарату (4,8 мкг за натискання) з пористими частинками 1, З3-фосфохоліну (ДСФХ) і хлориду кальцію.
В 05 2011/0150782, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий стабільний препарат розчину, що вводиться ДАЇ, що являє собою комбінацію глікопіронію броміду, формотеролу або його солі і беклометазону дипропіонату (510) (БДП).
В 5 2015/0182450 ії 05 2015/0182459, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, розкритий препарат розчину, що вводиться ДАЇ, що являє собою комбінацію глікопіронію броміду, формотеролу або його солі і БДП, у якому рівень питомої деградації продукту, внаслідок взаємодії формотеролу і глікопіронію броміду, зведений до мінімуму після зберігання в певній укупореній тарі.
Однак існує потреба у клінічно використовуваному аерозольному препараті, який, поєднуючи у одному інгаляторі терапевтичну користь бронходилятаторів формотеролу і глікопіронію броміду з протизапальним ефектом беклометазону дипропіонату, буде особливо ефективним для лікування помірної/важкої ХОХЛ, зокрема, для зменшення рівня загострень у пацієнтів, що одержували лікування подвійною інгаляційною терапією, що включає використання ІКС--ДДБА, ІКС-ДДМА їі ДДБАХДДМА, або, що одержували один ДДМА інгаляцією, і які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Загострення ХОХЛ, згідно з визначенням у посібнику, випущеному організацією "Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легенів (01 03" (2015), являє собою гострий стан, що характеризується посиленням симптомів респіраторного захворювання в пацієнта, який виходить за рамки нормальних щоденних варіацій і приводить до заміни лікарських препаратів.
Суть винаходу
Відповідно, однією із цілей даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи ХОХЛ.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція нових способів запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Іншою метою даного винаходу є пропозиція фармацевтичних аерозольних препаратів для використання в запобіганні і лікуванні респіраторних захворювань, включаючи ХОХЛ, включаючи помірну/важку ХОХЛ, зокрема, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення
Зо протягом попереднього року.
Ці ї інші цілі, які стануть зрозумілими при вивченні наведеного далі докладного опису, були досягнуті в результаті відкриття авторів винаходу, що фармацевтичний аерозольний препарат, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу, або його солі або сольвату; і (с) беклометазону дипропіонату, розчинених у гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, є корисним для запобігання і лікування респіраторних захворювань, включаючи помірну/важку ХОХЛ, у пацієнтів, які перенесли більше одного загострення протягом останнього року.
Короткий опис креслень
Фігура 1 показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли більше одного загострення протягом останнього року лікування, після 52- тижневого приймання препарату терапії 1, ДАїЇ, за винаходом щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії З (БДП-ФФ, ДАЇ, плюс тіотропій, ІСП) (ІТТ-:аналіз всіх включених пацієнтів).
Фігура 2 показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у всіх пацієнтів після 52-тижневого приймання препарату терапії 1, ДАІ, за винаходом щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії 2 - тіотропію бромід, ІСП. (ІТТ-аналіз усіх включених пацієнтів; РР-аналіз відповідно до протоколу).
Фігура З показує зменшення частоти загострень помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли одне або більше загострень протягом попереднього року лікування, після 52- тижневого приймання препарату терапії 1, ДАЇ, щодо пацієнтів, що одержували препарат порівняльної терапії 2 - тіотропію бромід, ІСП (ІТТ-аналіз всіх включених пацієнтів).
Фігура 4 показує зменшення частоти загострення помірної та важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів, що перенесли більше одного загострення протягом попереднього року лікування, після 52-тижневого приймання препаратів терапії 1, порівняльної терапії (2) (ліворуч) і порівняльної терапії (3) (праворуч).
Докладний опис переважних варіантів здійснення
Глікопіронію бромід, що має хімічну назву 3-Кциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1, 1- диметилпіролідинію бромід, має два хіральних центри, що відповідають чотирьом різним стереоізомерам з конфігураціями (ЗВ, 2'В), (35, 2'В), (ЗВ, 25) і (35, 25). Глікопіронію бромід у формі кожного із цих чистих енантіомерів або діастереомерів, або будь-якої їх комбінації, можна використовувати при здійсненні на практиці даного винаходу. В одному варіанті здійснення даного винаходу рацемічна суміш (35, в) і (ЗВ, 25) 3-
ІКциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1-диметилпіролідинію броміду, також відомого як глікопіролат, є переважною. Глікопіронію бромід присутній у препараті в діапазоні кількостей 0,005-0,14 95 (по масі), переважно 0,010-0,13 95 (по масі), більш переважно 0,015-0,04 95 (по масі), при цьому 9о (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Глікопіролат є комерційно доступним і може бути синтезований, наприклад, методом, описаним у патенті США Мо 2956062 або в публікації Егапко ВМ апа І ипе5іога СО, 9. Мед. Рінат.
Спет., 2(5), 523-540, 1960, зміст обох документів включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Формотерол являє собою ДДБА, його одержують різними способами, добре відомими в даній галузі. Його молекула має два хіральних центри і може бути синтезована у вигляді чотирьох незалежних стереоіїзомерів. Як правило, у наявних на ринку препаратах використовують енантіомер (В, АК)-формотерол або, частіше, рацемічну суміш (В, В)- і (5, 5)- формотеролу. За даним винаходом можна використовувати кожну з окремих енантіомерних форм, а також їх рацемічні суміші. Переважним формотероловим компонентом у препараті за винаходом є рацемічна суміш (В, В)- і (5, 5) вільної основи, або його солі, включаючи ті, які відомі в даній галузі, або його сольвату. Переважно, сіль формотеролу являє собою формотеролу фумарат, і більш переважно, являє собою водний сольват, відомий як формотеролу фумарат дигідрат. Формотеролу фумарат дигідрат можна, наприклад, використовувати в препараті в кількості 0,005-0,07 96 по масі, переважно 0,01-0,02 95 по масі, при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Композиція за даним винаходом також містить ІКС беклометазону дипропіонат (БДП) як
Зо активний засіб, крім компонентів формотеролу фумарату і глікопіронію броміду. БДП, який може бути отриманий способами, добре відомими в даній галузі, переважно, є присутнім у препараті в кількості 0,07-0,41 95 по масі, переважно 0,1-0,3 96 по масі, при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Пропелентний компонент композиції може являти собою будь-який зріджений під тиском пропелент і, переважно, являє собою гідрофторалкан (ГФА) або суміш різних ГФА, більш переважно, вибраний із групи, що складається із ГФА 134а (1,1,1,2-тетрафторетан), ГФА 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) і їх сумішей. Переважним ГФА є ГФА 134а. ГФА можуть бути присутніми у препараті в діапазоні кількостей 75-95 Фо (по масі), переважно 85-90 95 (по масі), при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
Співрозчинник, що включається в препарати за винаходом, має більш високу полярність, ніж полярність пропеленту, і може включати одну або більше таких речовин, як фармацевтично прийнятний спирт, зокрема, етанол або поліол, такий як пропіленгліколь, поліетиленгліколь або гліцерин.
Переважно, співрозчинник вибирають із групи нижчих розгалужених або нерозгалужених алкілових (С1-С4) спиртів, таких як етанол і ізопропіловий спирт. Переважно, співрозчинник являє собою безводний етанол.
Концентрація співрозчинника буде варіюватися залежно від кінцевої концентрації активного інгредієнта в препараті і від виду пропеленту. Наприклад, етанол можна використовувати в концентрації, придатній для повного розчинення активних інгредієнтів у пропеленті, яка перебуває в діапазоні 5-25 95 (по масі), переважно 8-20 95 (по масі), більш переважно 10-15 95 (по масі), при цьому 95 (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції. В одному із переважних варіантів здійснення концентрація етанола становить 12 95 (по масі).
Співвідношення пропеленту і співрозчинника в препараті перебуває в діапазоні від 75:25 до 95:5 (по масі).
Крім того, передбачено, що неорганічна кислота, що додається в препарат як стабілізатор, є присутньою у кількості, еквівалентній 0,1-0,6 мкг/мл препарату, переважно 0,15-0,54 мкг/мл препарату, більш переважно 0,18-0,43 мкг/мл препарату, навіть більш переважно 0,213-
0,427 мкг/мл препарату 1М соляної кислоти (НСІ). Найбільш переважно, кількість 1М НС вибирають із 0,213 мкг/мл, 0,269 мкг/мл, 0,427 мкг/мл і 0,538 мкг/мл препарату.
НС іншої молярності або альтернативні неорганічні кислоти (мінеральні кислоти) можуть заміняти 1М НСІ у препаратах за винаходом. Альтернативні кислоти можуть являти собою фармацевтично прийнятну одноосновну або багатосновну кислоту, таку як (але без обмеження): галогеноводневі кислоти (бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота і так далі), фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота і кисневмісні кислоти галогенів.
Фармацевтично активні компоненти композиції практично повністю і однорідно розчинені в суміші пропеленту і співрозчинника, тобто, композицію, таким чином, можна називати препаратом розчину.
Необов'язково, композиції препарату розчину можуть містити інші фармацевтичні ексципієнти або добавки, відомі в даній галузі. Зокрема, композиції за даним винаходом можуть містити один або більше низьколетких компонентів. Низьколеткі компоненти корисні для збільшення масового медіанного аеродинамічного діаметра (ММАбБ) аерозольних частинок при натисканні на інгалятор і/або для поліпшення розчинності активного інгредієнта в суміші пропелент/співрозчинник.
Низьколеткий компонент, у випадку його присутності, має тиск пари при 25 "С нижче 0,1 кПа, переважно нижче 0,05 кПа. Прикладами низьколетких компонентів є складні ефіри, такі як ізопропілміристат, аскорбілміристат, складні ефіри токоферолу; гліколі, такі як пропіленгліколь, полієтиленгліколь, гліцерин; а також поверхнево-активні речовини, такі як насичені органічні карбонові кислоти (наприклад, лауринова, міристинова, стеаринова кислота) або ненасичені карбонові кислоти (наприклад, олеїнова або аскорбінова кислота).
Кількість низьколеткого компонента, у випадку його присутності, може варіюватися в діапазоні 0,1-10 95 (по масі), переважно 0,5-5 95 (по масі), більш переважно 1-2 95 (по масі), при цьому 9Уо (по масі) означає кількість компонента по масі, у процентному вираженні, щодо загальної маси композиції.
В одному варіанті здійснення в препараті відсутній низьколеткий компонент (наприклад, ізопропілміристат), щоб не збільшувати ММА аерозольних частинок при натисканні на інгалятор і/або не поліпшувати розчинність активного інгредієнта в суміші
Зо пропелент/співрозчинник (наприклад, якщо ММАЮО аерозольних частинок і розчинність активного інгредієнта є придатними за відсутності низьколеткого компонента, такого як ізопропілміристат, як правило, коли бажано добиватися щодо низького ММАЮ аерозольних частинок).
Переважно, препарати за даним винаходом не містять ексципієнти (такі як сурфактанти або низьколеткі компоненти), крім співрозчинника, пропеленту і стабілізуючої кількості кислоти.
Композиції за даним винаходом можна вдихати з будь-якого придатного компресорного ДАЇ, відомого кваліфікованому фахівцеві. Потрібні дози окремих фармацевтично активних компонентів препарату залежать від природи компонента, а також виду і ступені важкості хворобливого стану, але переважно є такими, що терапевтична кількість активного інгредієнта доставляється при одному або двох натисканнях. У цілому, дози активного інгредієнта перебувають у діапазоні приблизно 55-500 мкг за натискання, наприклад, приблизно 58-450 мкг за натискання, і в конкретних варіантах здійснення їх вибирають із 59,25, 118,5, 218,5, 237 і 437 мкг за натискання. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі відомо, як визначати відповідну дозу кожного окремого фармацевтично активного інгредієнта.
Стосовно до формотеролу фумарату дигідрату, переважна доза становить приблизно 0,5-50 мкг за натискання, переважно приблизно 1-25 мкг за натискання і більш переважно приблизно 3-15 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза формотеролу фумарату становить 3,6 або 12 мкг за натискання.
Стосовно до глікопіронію броміду, переважна доза становить приблизно 0,5-100 мкг за натискання, переважно приблизно 1-40 мкг за натискання і більш переважно приблизно 5-26 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза глікопіронію броміду становить приблизно 6,25, 12,5 або 25 мкг за натискання.
Стосовно до беклометазону дипропіонату, переважна доза становить приблизно 10-2000 мкг за натискання, переважно приблизно 20-1000 мкг за натискання і більш переважно приблизно 50-250 мкг за натискання. У конкретних варіантах здійснення доза беклометазону дипропіонату становить приблизно 50, 100, 200 або 400 мкг за натискання.
Таким чином, в ілюстративній потрійній комбінації за винаходом переважну дозу в мкг/натискання трьох активних інгредієнтів формотеролу фумарату дигідрату/глікопіронію броміду/3Б. ДП вибирають, відповідно, із групи 3/6,25/50, 6/12,5/100, 6/12,5/200, 12/25/2000 і (510) 12/25/400.
Фармацевтичний препарат за даним винаходом фасують у ДАЇ пристрої, відомі в даній галузі. Зазначені пристрої включають каністру з дозувальним клапаном. Натискання на дозувальний клапан приводить до випуску невеликої і точно відміряної частини аерозольного препарату.
Каністра, частково або повністю, може бути виконана з металу, наприклад, алюмінію, алюмінієвого сплаву, нержавіючої сталі або анодованого алюмінію. Альтернативно, каністра може являти собою пластикову ємність або скляний контейнер із пластиковим покриттям.
У металевих каністрах внутрішня поверхня, частково або повністю, може бути вистелена інертним органічним покриттям. Прикладами переважних покриттів є епоксифенольні смоли, перфторовані полімери, такі як перфторалкоксіалкан, перфторалкоксіалкілен, перфторалкілени, наприклад, політетрафторетилен (тефлон), фторвмісний етилен-пропілен (ФЕП), поліефірсульфон (ПЕС) або суміші фторвмісного етилен-пропілену з поліефірсульфоном (ФЕП-
ПЕС), або їх комбінації. Іншими придатними покриттями можуть бути поліамід, поліїмід, поліамідимід, поліфеніленсульфід або їх комбінації.
У конкретних варіантах здійснення можна використовувати каністри, внутрішня поверхня яких покрита ФЕП, ФЕП-ПЕС або тефлоном.
У переважному варіанті здійснення композицію зберігають в алюмінієвій ємності, яка зсередини може мати покриття зі смоли, що включає фторвмісну етилен-пропіленову (ФЕП) смолу або смолу із суміші фторвмісного етилен-пропілену з поліефірсульфоном (ФЕП-ПЕС), або їх суміш або комбінація.
Придатні ємності доступні від таких виробників, як, наприклад, ЗМ, Ргеззран і РгеззівскК.
В інших конкретних варіантах здійснення можна використовувати каністри, виконані з нержавіючої сталі.
Контейнер закритий дозувальним клапаном для доставки добової терапевтично ефективної дози активного інгредієнта. Як правило, дозувальний клапан у складанні включає наконечник зі сформованим у ньому отвором, корпус, прикріплений до наконечника, у якому перебуває мірна камера, стрижень, що складається із сердечника і подовжувача сердечника, внутрішнє і зовнішнє ущільнення навколо мірної камери, пружину навколо сердечника і прокладку для запобігання витоку пропеленту через клапан.
Зо Ущільнювальна прокладка і ущільнення навколо дозувального клапана може являти собою еластомерний матеріал, такий як ЕПМД, хлорбутиловий каучук, бромбутиловий каучук, бутиловий каучук або неопрен. ЕПМД каучуки є особливо переважними. Мірну камеру, сердечник і подовжувач сердечника виготовляють із відповідних матеріалів, таких як нержавіюча сталь, поліефіри (наприклад, полібутилентерефталат (ПБТ)) або ацеталі. Пружину виготовляють із нержавіючої сталі, у деяких випадках із включенням титану. Наконечник може бути виконаний з металу, наприклад, алюмінію, алюмінієвого сплаву, нержавіючої сталі або анодованого алюмінію. Придатні клапани доступні від таких виробників, як Маїоі5, ВезракК ріс і
ЗМ-Меоїеснпіс (а.
В іншому переважному варіанті здійснення дозувальний клапан включає щонайменше прокладку з бутилового каучуку. Серед бутилових каучуків переважними є хлорбутиловий каучук і бромбутиловий каучук, і особливо переважним є хлорбутиловий каучук. У найбільш переважному дозувальному клапані всі прокладки виконані з того самого еластомерного матеріалу, який вибирають із ЕПМД еластомеру або бутилового каучуку, і, зокрема, бутиловий каучук вибирають із хлорбутилового або бромбутилового каучуку. Конкретні приклади таких клапанів включають клапани з бутилового каучуку від МАВІ, ВКехат і Созієг, і клапани із бромбутилового каучуку від Везрак (ВКЗ357).
ДА! пускають у хід шляхом натискання на дозувальний клапан, здатний доставляти об'єм препарату, що становить 25-100 мкл. У переважних конкретних варіантах здійснення дозувальний клапан доставляє об'єм приблизно 25, 50, 63 або 100 мкл при кожному натисканні.
БО У Таблиці 1 наведена конкретна кількість 1М НОСІ, необхідна для стабілізації, що вводиться
ДА! препарату розчину фіксованої комбінації за винаходом залежно від потрібної кількості кожного активного інгредієнта і від використовуваного об'єму дозувального клапана.
Таблиця 1
Конкретна кількість 1М НОСІ для стабілізації препарату, що вводиться ДАЇ, розчину фіксованої комбінації залежно від потрібної кількості кожного активного інгредієнта і від використовуваного об'єму дозувального клапана
Формотерол 1М Не
Мед нин рен я Го й : БДП (мкг/акт) Ідозувального дигідрат бромід (мкг/акт) (мкм) | (мкплакту клапана (мкл)| (мкг/мкл) (мкг/акт) (мкг/акт) 77776 | 7125 2 2 щЩ| 700 | 25 | 0538 | 1344 77776 | 7125 2 2 щЩ| 700 | 50 | 0269 | 1344 77776 | 7125 2 щЩщ| ло | 63 | 023 | 1344 7776 | 7125 2 щЩ| 200 | 63 | 023 | 1344
Зокрема, для фіксованої потрійної комбінації за винаходом, що включає формотеролу фумарат дигідрат у діапазоні 3-12 мкг за натискання, необхідна кількість 1М соляної кислоти в діапазоні 6,72-26,9 мкг за натискання, і переважно, для фіксованої потрійної комбінації, що включає б мкг за натискання формотеролу фумарату дигідрату, 12,5 мкг за натискання глікопіронію броміду і 100 мкг за натискання беклометазону дипропіонату, необхідною кількістю 1М соляної кислоти є 13,449 мкг за натискання.
Кожну заповнену каністру для зручності поміщають у відповідний подавальний пристрій перед використанням, одержуючи дозувальний інгалятор для введення лікарського засобу в легені пацієнта. Відповідні подавальні пристрої включають, наприклад, актуатор клапана і циліндричний або конусоподібний канал, через який лікарський засіб може доставлятися з наповненої каністри через дозувальний клапан у рот пацієнта, наприклад, мундштук-актуатор. У типовому складанні, стрижень клапана розташований у блоці насадки з отвором, що веде у розширювальну камеру. Розширювальна камера має вихідний отвір, який продовжується в мундштук. Як правило, придатними є отвори (вихідні) актуатора, що мають діаметр у діапазоні 0,15-0,45 мм і довжину 0,30-1,7 мм. Переважно, використовують отвір, що має діаметр 0,2-0,44 мм, наприклад, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 або 0,42 мм.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу може бути корисно використовувати отвори актуатора, що мають діаметр у діапазоні 0,10-0,22 мм, зокрема, 0,12-0,18 мм, такі як ті, які описані в МО 03/053501, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Використання зазначених дрібних отворів також може збільшувати тривалість створення хмари препарату і, таким чином, може полегшувати координацію створення хмари з повільним вдихом пацієнта.
Щоб уникнути потрапляння води в препарат ДАЇ може бути обгорнутий гнучкою упаковкою, здатною протистояти проникненню води. Також може бути бажано включати в упаковку матеріал (наприклад, молекулярне сито), здатний поглинати будь-яку вологу, що потрапляє в каністру, або будь-який пропелент і співрозчинник, який може протікати з каністри.
Необов'язково, ДА! пристрої, заповнені препаратом за даним винаходом, можна
Зо використовувати разом з відповідними допоміжними пристроями, що сприяють правильному використанню інгалятора. Зазначені допоміжні пристрої комерційно доступні і, залежно від їх форми і розміру, відомі як "спейсерні пристрої", "резервуари" або "розширювальні камери".
МоІштаїіс М, наприклад, є одним з найбільш широко відомих і використовуваних резервуарів, у той же час Аегоспатрег "М є одним з найбільш широко використовуваних і відомих спейсерних пристроїв. Придатна розширювальна камера описана, наприклад, в М/О 01/49350, зміст якого включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Препарат за даним винаходом також можна використовувати зі звичайними компресорними інгаляторами, що активуються диханням, такими як ті, які відомі під зареєстрованими назвами
Еавзі-Вгєаїне "М ї Ашіопаї!ет тм,
Крім того, композицію за винаходом можна вводити через актуатор, постачений механічним або електронним лічильником доз, або індикатором доз, відомим у даній галузі, який може бути встановлений зверху на актуаторі або вбудований усередині актуатора. Такий лічильник доз,
або індикатор доз, може показувати, відповідно, число або діапазон уведених доз і/або число або діапазон доз, що залишаються в каністрі.
Ефективність ДАЇ пристрою залежить від дози, яка відкладається у відповідній ділянці легенів. На відкладання впливає аеродинамічний розподіл за розмірами частинок препарату, який може бути охарактеризований іп міїго за допомогою декількох параметрів.
Аеродинамічний розподіл за розмірами частинок препарату за даним винаходом можна характеризувати за допомогою каскадного імпактора методом, описаним в Ешиореап
Рпаптасоровїа б" еййоп, 2009 (6.5), рай 2.09.18. Прилад Е, який працює в діапазоні швидкостей потоку від 30 л/хвилину до 100 л/хвилину, або прилад О - каскадний імпактор
Андерсена (КІА) - який працює при швидкості потоку 28,3 л/хвилину. Відкладання лікарського засобу на кожному ступені КІА визначають методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Можна визначати наступні параметри частинок, що випускаються компресорним ДАЇ: ї) масовий медіанний аеродинамічний діаметр (ММАВБ) являє собою діаметр, що відповідає середньому значенню масових аеродинамічних діаметрів частинок, що випускаються; і) дозу, що доставляється, розраховують на основі значення кумулятивного відкладання в
КІА, діленого на число натискань в експерименті; ії) вдихувану дозу (дозу тонкодисперсних частинок-ЕРО) одержують на основі значення відкладання від стадій З (53) до фільтра (АК) у КІА, що відповідає частинкам з діаметром «54,7 мікрон, діленого на число натискань в експерименті; їм) вдихувану фракцію (фракцію тонкодисперсних частинокК-ЕРЕ), яка являє собою співвідношення, у відсотках, між вдихуваною дозою, і дозою, що доставляється; і м) дозу "наддрібних" частинок одержують на основі значення відкладання від стадій 6 (56) до фільтра, що відповідає частинкам з діаметром «1,1 мікрон, діленого на число натискань в експерименті.
Розчини за даним винаходом здатні забезпечувати, при натисканні ДАЇ пристрою, у якому вони містяться, загальну ЕРЕ вище 40 95, переважно вище 50 95, більш переважно вище 60 95.
Крім того, препарати за даним винаходом здатні забезпечувати при натисканні фракцію випущених частинок з діаметром, що дорівнює або менший, ніж 1,1 мікрон, що визначають за
Зо вмістом 56-АЕ каскадного імпактора Андерсена, що перевищує або дорівнює 30 95 від загальної дози тонкодисперсних частинок, зібраних на стадіях 53-АЕ імпактора. Переважно, фракція випущених частинок з діаметром, що дорівнює або менший, ніж 1,1 мікрон, перевищує або дорівнює 40 95, більш переважно перевищує 50 95, навіть більш переважно перевищує 60 95, найбільш переважно перевищує 70 95. У деяких із цих варіантів здійснення в препараті відсутній низьколеткий компонент (наприклад, ізопропілміристат).
Наступний аспект даного винаходу належить до способу заповнення аерозольного інгалятора композицією за даним винаходом. Для виготовлення великогабаритних партій для комерційного виробництва заповнених каністр можна використовувати звичайні методи і устаткування для виробництва нефасованої продукції, відомі фахівцям в галузі виробництва фармацевтичних аерозолів.
Перший спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату і беклометазону дипропіонату, необов'язково, у співрозчиннику (наприклад, етанолі), мінеральної кислоти, пропеленту, що включає ГФА, і, необов'язково, низьколеткого компонента при температурі від - до -60 "С, при якій препарат не випаровується; р) заповнення інгалятора на холоді отриманим розчином; і с) установку клапана на порожню каністру і обпресування.
Альтернативний спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату і беклометазону 50 дипропіонату в співрозчиннику (наприклад, етанолі), мінеральної кислоти і, необов'язково, низьколеткого компонента; р) заповнення відкритої каністри нефасованим розчином; с) установку клапана на каністру і обпресування; і а) заповнення під тиском каністри ГФА пропелентом через клапан.
Наступний альтернативний спосіб включає: а) одержання розчину глікопіронію броміду, формотеролу фумарату, беклометазону дипропіонату і мінеральної кислоти, необов'язково, у співрозчиннику (наприклад, етанолі), необов'язково, низьколеткого компонента і ГФА пропеленту з використанням посудини, що перебуває під тиском; бо Б) установку клапана на порожню каністру і обпресування; і с) заповнення каністри під тиском кінцевим розчином препарату через клапан.
В одному варіанті здійснення даного винаходу кисень практично видалений з вільного простору над продуктом в аерозольній каністрі загальноприйнятими методами з метою подальшої стабілізації формотеролового компонента, особливо при високих концентраціях кислоти. Це можна здійснювати різними шляхами залежно від способу заповнення контейнера.
Видалення повітря можна здійснювати шляхом вакуумного обпресування або за допомогою пропеленту, наприклад. У переважному варіанті здійснення другий спосіб заповнення, описаний вище, модифікують для включення видалення кисню в етап (с) за рахунок вакуумного обпресування.
Упаковані препарати за даним винаходом є стабільними протягом тривалих періодів часу при зберіганні в нормальних умовах температури і вологості У переважному варіанті здійснення упаковані препарати є стабільними протягом щонайменше 6 місяців при 25 "С і 60 95
ВН, більш переважно протягом щонайменше 1 року, найбільш переважно протягом щонайменше 2 років. Стабільність оцінюють шляхом вимірювання вмісту залишкового активного інгредієнта. Використовуваний у даному документі термін "стабільний" препарат означає препарат, що зберігає щонайменше приблизно 8595, переважно щонайменше приблизно 90 95, і найбільш переважно щонайменше приблизно 9595 залишкового вмісту кожного активного інгредієнта в конкретній часовій точці, при вимірюванні методом ВЕРХ в УФ і видимій ділянці спектра.
Оптимізовані стабільні препарати відповідають специфікаціям, наведеним у посібнику ІСН
О1В або СРМР/ОМ/Р/122/02 Нем.1, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, що належить до тестування стабільності лікарського препарату з метою реєстрації лікарського засобу.
Композиції комбінованого препарату за даним винаходом можуть бути використані для профілактичних цілей або терапевтичних цілей, або для полегшення симптомів широкого спектра станів і, таким чином, в одному аспекті винахід належить до застосування кожної із цих фармацевтичних композицій як лікарського засобу. Зокрема, комбіновані препарати за даним винаходом є корисними для запобігання або лікування багатьох респіраторних захворювань, таких як астма всіх видів і хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ).
Зо Даний препарат у фіксованій комбінації є особливо ефективним для зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ (наприклад, приблизно на 30 95) у пацієнтів, які одержували інгаляційну терапію фіксованою або вільною (відкритою) подвійною комбінацією лікарських засобів, що належать до класів ІКС-ДДБА, ІКС-ДДМА, ДДБАХДДМА, або одним лікарським засобом ДДМА протягом аж до щонайменше двох місяців до проведення скринінгу, і які перенесли більше одного загострення в попередньому році.
Таким чином, даний винахід належить до способу зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
У переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому один ДДМА являє собою тіотропію бромід.
У більш переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
У ще більш переважному варіанті здійснення винахід належить до способу зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгаляційної фармацевтичної композиції, що містить фіксовану комбінацію (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу фумарату дигідрату; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в ГФА 134а пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить 1М НСЇІ як стабілізатор, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої
ХОХЛ зменшується на більш ніж 20 95 і, зокрема, приблизно на 29 95, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому один ДДМА являє собою
Зо сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (ІСП 5ріїма НапаїНа!ег) і ДДБАЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор (фостер, ДАЇ).
Таким чином, в іншому аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу або його солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгруп пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
В іншому переважному аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (5) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 2 9595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАжЖІКС, при цьому один ДДМА являє собою тіотропію 60 бромід.
В іншому більш переважному аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу, або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більше ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАчжІКС, при цьому ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
В іншому, ще більш переважному, аспекті винахід належить до фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції, що містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (Б) формотеролу фумарату дигідрату; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в ГФА 134а пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить 1М НСІ як стабілізатор; для застосування з метою зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ у підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, переважно, при цьому частота загострень помірної/важкої ХОХЛ зменшується на більш ніж 2095, переважно приблизно на 29595, у порівнянні з результатом інгаляційної терапії приготовленої для негайного введення відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС, при цьому (ї) один являє собою сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (переважно ІСП 5рігіма НапаїНа!йег) і (ї) ДДБАЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА)
Зо пропеленті і співрозчиннику; і також містить неорганічну кислоту як стабілізатор (переважно фостер, ДАЇ).
Відповідно до визначення організації "Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легенів (СОЇ 0)" (2015): слабка ХОХЛ (СО 0 1) характеризується ГРЕМ: 280 95 від прогнозованої величини; помірна ХОХЛ (СО О 2) характеризується 50 9дох РЕМ «80 95 від прогнозованої величини; важка ХОХЛ (СО О 3) характеризується 30 дох РЕМ: «50 95 від прогнозованої величини; і дуже важка ХОХЛ (СО 0 4) характеризується РЕМ «30 95 від прогнозованої величини.
ЕЕМ: являє собою об'єм форсованого видиху за одну секунду.
СОГО визначає загострення ХОХЛ як гострий стан, що характеризується посиленням симптомів респіраторного захворювання в пацієнта яке виходить за рамки нормальних щоденних варіацій і приводить до заміни лікарських препаратів.
Як показано в наведених нижче прикладах, фіксована комбінація глікопіронію броміду, формотеролу і беклометазону дипропіонату приводила до зменшення частоти загострень у підгрупі пацієнтів з важкою або дуже важкою ХОХЛ, у порівнянні з відкритою потрійною комбінацією одного ДДМА і фіксованої комбінації ДДБАЖІКС. Дослідження, описане нижче, проводили протягом 1 року, строку, визнаного регулювальними органами і клінічним співтовариством як найбільш придатного для оцінки впливу різних методів лікування на загострення, і це дослідження мало достатню потужність для виявлення відмінностей між варіантами лікування.
Загострення ХОХЛ зв'язані зі значною кількістю ускладнень і випадків смерті. Внаслідок цього, частота загострень є ключовим компонентом оцінки потенційного ризику для окремих пацієнтів, і запобігання загострень є основною метою лікування. Фіксована комбінація за винаходом була ефективна для зменшення частоти помірних і важких загострень у порівнянні з одним лише тіотропієм. Цікаво, що величина ефекту була вища у пацієнтів, що мали у анамнезі 22 загострень, у порівнянні з пацієнтами, що перенесли одне загострення, у попередньому році.
У порівнянні з лікуванням одним препаратом тіотропію плюс фіксована комбінація формотеролу і беклометазону дипропіонату, фіксована комбінація за винаходом приводила до значного зменшення частоти загострень, особливо у суб'єктів, що перенесли два або більше загострень в попередньому році.
Описаний нижче дизайн дослідження гарантував, що ніхто з пацієнтів не буде одержувати менше лікування щодо попередньої потрійної терапії. Усі пацієнти перенесли 21 загострення в попередньому році, коли одержували лікування препаратами ДДМА, ДДМА/ДДБА, ІКС/ДДБА або ІКС і ДДМА. Отже, у дослідження була включена певна підгрупа пацієнтів, що мають важку
ХОХЛ, тобто, сильно виражені симптоми і ризик загострень. Таким чином, група пацієнтів з
ХОХЛ, що перенесли 2 або більше загострень в попередньому році, являє собою чітко визначену підмножину, що становить приблизно 20 95 від всіх пацієнтів 3 ХОХЛ, как описано, наприклад, в НацдНпеу евї аї, Єшгк. Незр. 9. 2014, 43:993-1002.
Дослідження, описане нижче, надає незаперечні докази користі потрійного препарату в одному інгаляторі, який приводить до зменшення помірних/важких загострень у порівнянні з існуючими методами лікування. Хоча, у цілому, не було різниці в частоті загострень при використанні фіксованої комбінації за винаходом в порівнянні з використанням тіотропію як одного засобу плюс фіксована комбінація беклометазону дипропіонату і формотеролу, перший з методів лікування виявляв більший ефект у пацієнтів, що мають в анамнезі 22 загострень у попередньому році. Ця сприятлива відмінність була досить несподіваною. Оскільки дотримання режиму лікування навряд чи є основною проблемою в клінічних випробуваннях, де рівень прихильності лікуванню звичайно високий, поліпшені результати лікування фіксованою комбінацією за винаходом пояснюються самою комбінацією, а не відмінностями в рівні дотримання режиму лікування в порівнянні з використанням відкритої комбінації. Однак використання одного інгаляційного терапевтичного засобу має додаткову потенційну перевагу в реальних клінічних умовах (тобто, не у випробуванні), де дотримання режиму лікування, імовірно, буде вище в порівнянні з використанням окремих інгаляторів.
Інші ознаки винаходу стануть очевидними при ознайомленні з наведеним далі описом ілюстративних варіантів здійснення, які наведені для ілюстрації винаходу, і не повинні обмежувати його.
Приклади
Приклад 1. Одержання аерозольного препарату розчину фіксованої потрійної комбінації.
Композицію формотеролу фумарату дигідрату (ФФ), беклометазону дипропіонату (БДПГП) і глікопіронію броміду (ГБ) одержували, як показано в Таблиці 2, і упаковували в алюмінієві
Зо каністри з ФЕП покриттям з ЕПМД клапанами, що мають 63-мкл мірну камеру.
Таблиця 2
Склад аерозольного препарату розчину фіксованої потрійної комбінації формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, глікопіронію броміду (ГБ) і беклометазону дипропіонату (БДП). Вміст в 95 по масі означає процентний вміст по масі кожного компонента щодо загальної маси композиції соянни Геенрненн жи 1
Компонент . (63 мкл) мМкг/мкл (по масі) 11 ФФдиїдрат/// | 7777/6777 7110095. | щ - бобові
Приклад 2. Порівняння введення препарату (1) за винаходом із уведенням препаратів порівняльної терапії (2) і порівняльної терапії (3).
Препарат терапії (1): являє собою препарат, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами розчину прикладу 1, що являє собою потрійну комбінацію беклометазону дипропіонату (БДП), по 100 мкг за натискання, формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, по 6 мкг за натискання, і глікопіронію броміду (ГБ), по 12,5 мкг за натискання, що вводиться двома натисканнями два рази на добу (бБ.і.а.).
Препарат порівняльної терапії (2): являє собою препарат, що вводиться ІСП, тіотропію броміду (Тіо), по 18 мкг за натискання (5рігіма НапаїНна!єг), що вводиться за одне натискання один раз на добу.
Препарат порівняльної терапії (3): являє собою приготовлену для негайного введення потрійну комбінацію з препарату, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами подвійної комбінації
БДП, по 100 мкг за натискання, і ФФ, по б мкг за натискання, який уводять два рази на добу (Б.І.а.), плюс препарат, що вводиться ІСП, тіотропію броміду, по 18 мкг за натискання, який уводять за одне натискання один раз на добу.
Ефективність препарату терапії (1) порівнювали з ефективністю препарату порівняльної терапії (2) і ефективністю препарату порівняльної терапії (3).
Пацієнтів класифікували відповідно до систем класифікації організації "Глобальна ініціатива з хронічних обструктивних хвороб легень" (501 0, 2014) як пацієнтів, що мають симптоми (показник САТ »10), з високим ризиком обмеження повітряного потоку, важким/дуже важким функціональним обмеженням і з високим ризиком розвитку загострення (у цілому, класі 0 за класифікацією СОЇ 0), якими були пацієнти, що перенесли 22 загострень на рік або перенесли 21 загострення, що приводить до госпіталізації.
Основні базові характеристики суб'єктів: 1. після сальбутамолу ГРЕМ: «50 95 від прогнозованої нормальної величини і РЕМ/ЕМО «0,7; 2. перенесли щонайменше одне загострення протягом попередніх 12 місяців; і 3. пацієнти із симптомами, що мають показник САТ»10 (відповідно до оцінного тесту ХОХЛ (САТ) (пиру/Лимли. саїезіопіїпе.огу/) і фокальний показник ВОЇх10 (коефіцієнт вихідного рівня диспное відповідно до публікації Мапієг СА еї аї. СНеві 85, 751-758, 1984), були визначені, як пацієнти, що мають важку/дуже важку ХОХЛ.
Було проведене подвійне сліпе, контрольоване за допомогою двох плацебо, рандомізоване, багатонаціональне, багатоцентрове, з З паралельними групами, контрольоване активним препаратом порівняння дослідження. Дослідження включало однотижневий період попереднього скринінгу, двотижневий підготовчий період і 52-тижневий період лікування. Під час підготовчого періоду суб'єкти одержували 18 мкг Тіо, що вводиться ІСП, (Зріїма Напаїнаї!ег), один раз на добу, при цьому під час періоду лікування одна група (Група 1) суб'єктів одержувала дві інгаляції препарату терапії (1) у загальній добовій дозі 400 мкг БДП, 24 мкгФфі 50 мкг ГБ, інша група (Група 2) одержувала препарат порівняльної терапії (2) у загальній добовій дозі 18 мкг і інша група (Група 3) одержувала препарат порівняльної терапії (3) у загальній добовій дозі 400 мкг БДП, 24 мкг ФФф і 18 мкг Тіо.
Первинний скринінг проходили 3433 суб'єкта, з яких 2691 суб'єктів рандомізували в три групи, Групу 1 з 1078 суб'єктами, Групу 2 з 1075 суб'єктами і Групу З з 538 суб'єктами. У Групі 1
Зо 986 (91,5 95) суб'єктів брали участь у дослідженні до завершення, у Групі 2 914 (85,0 95) брали участь у дослідженні до завершення і у Групі З 496 (92,2 9) суб'єктів брали участь у дослідженні до завершення.
Усі пацієнти в період часу аж до двох місяців до скринінгу одержували подвійну інгаляційну терапію препаратами ІКС-ДДБА або ІКС-ДДМА, або ДДБАУДДМА, або одиночну інгаляційну терапію ДДМА.
Усі види інгаляційної терапії, одержувані пацієнтами в період часу аж до двох місяців до скринінгу, включали звичайні наявні на ринку препарати, і полягали в прийманні подвійних комбінацій препаратів або одного препарату ДДМА, які містили активні інгредієнти, наведені в
Таблиці 3.
Таблиця З
Види інгаляційної терапії, одержуваної в період часу аж до двох місяців до скринінгу
Фіксовані комбінації;
БДПАФОРМОТЕРОЛ; БУДЕЗОНІД-ФОРМОТЕРОЛ або
Кс ДДВА ФЛУКАЗОНУСАЛЬМЕТЕРОЛ ільні (відкриті) комбінації:
БДП, БУДЕЗОНІД, ЦИКЛЕЗОНІД або ФЛУКАЗОН я ФОРМОТЕРОЛ, ІНДАКАТЕРОЛ або САЛЬМЕТЕРОЛ
БДП, БУДЕЗОНІД, ЦИКЛЕЗОНІД або ФЛУКАЗОН я ГЛІКОПІРОНІЮ БРОМІД або ТІОТРОПІЙ
ФОРМОТЕРОЛ, ІНДАКАТЕРОЛ або САЛЬМЕТЕРОЛ
ДДБАУПДМА
У Групі 1 пацієнти, що одержували препарат терапії (1) за винаходом, мало місце статистично достовірне зменшення частоти загострення помірної/важкої ХОХЛ приблизно на 20 9о у порівнянні з Групою 2 (лікування препаратом порівняльної терапії 2), як у всіх пацієнтів,
так і у підгрупі пацієнтів, що перенесли одне загострення в попередньому році лікування (дивись
Фігури 2 ії 3). У Групі 1 пацієнтів також мало місце статистично достовірне зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ приблизно на 2895 у порівнянні з Групою 2 (лікування препаратом порівняльної терапії 2) у пацієнтів, що перенесли більше 1 загострення в попередньому році лікування (дивись Фіг. 2).
У Групі 1 пацієнтів, що одержували препарат терапії (1) за винаходом, також мало місце статистично достовірне і клінічно значиме більш суттєве зменшення частоти загострень помірної/важкої ХОХЛ на приблизно 3095 у порівнянні з Групою З (лікування препаратом порівняльної терапії (3) у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування (дивись Фігуру 1).
Популяція пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році одержання інгаляційної терапії, наведена в Таблиці 4 даного документа, при цьому для кожної групи лікування (1, 2 або 3) вказано число пацієнтів і вид попередньої терапії, одержуваної в період часу аж до двох місяців до скринінгу.
Таблиця 4
Число пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, що входять в групи лікування 1, 2 і З, і вид попередньої терапії, одержуваної ними в період часу аж до двох місяців до скринінгу
Група 1 Препарат Група2 Препарат Група З Препарат терапії 1 п (95) порівняльної порівняльної Усього терапії 2 п (о терапії З п (95 161 183 78 7 5 5 19 22 12
ПДБАІДДМА
26 20 8
Результати лікування потрійною комбінацією, що вводиться ДАЇ, з фіксованими дозами
БДПяФФАГБ б.і.а (Група 1, лікування препаратом терапії 1) продемонстрували статистично достовірну перевагу над монотерапією ДДМА (Тіо), що вводиться ІСП один раз на добу (Група 2, лікування препаратом порівняльної терапії 2) але, що вкрай дивно, результати лікування в Групі 1 також статистично вірогідно перевершували навіть результати лікування приготовленої для негайного введення потрійною комбінацією з подвійної комбінації БДІП--ФФ, що вводиться ДАЇ Б.І, плюс Тіо, що вводиться ІСП, один раз на добу (Група 3, лікування препаратом порівняльної терапії 3).
Як показано на фігурі 4, у підгрупі пацієнтів, що перенесли більше 1 загострення в попередньому році, зменшення частоти помірних або тяжких загострень в Групі 1 з лікуванням препаратом терапії (1) було більшим у порівнянні з Групою 2, в якій пацієнти одержували препарат порівняльної терапії (2) (дивись Фігуру 4, ліворуч), і Групою 3, в якій пацієнти одержували лікування препаратом порівняльної терапії (3) (дивись Фігуру 4 праворуч).
Зо Примітно, що препарат, що вводиться ДАЇ, розчину фіксованої комбінації БДП/ФФ/ГБ через його характеристики розподілу частинок за розмірами приводив до значного зменшення загострень на 29 95 у порівнянні з результатом у Групі З з лікуванням препаратами порівняльної терапії (3), у підгрупі пацієнтів, що перенесли 22 загострень в попередньому році.
У даному документі, якщо зазначені чисельні границі або діапазони, то вони включають кінцеві значення. Крім того, усі значення і піддіапазони в межах чисельних границь, або діапазонів, спеціально включені в них, як якби це було конкретно зазначено.
Очевидно, що численні модифікації і варіації даного винаходу можливі у світлі викладених вище ідей. Внаслідок цього, необхідно розуміти, що в межах обсягу прикладеної формули винаходу винахід може бути здійснений на практиці інакше, ніж конкретно описано в даному документі.
Усі патенти і інші літературні джерела, згадані вище, включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, як якби вони були наведені повністю.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції для зменшення частоти загострень помірної/тяжкої ХОХЛ в підгрупі пацієнтів 3 ХОХЛ, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, де препарат містить фіксовану комбінацію: (а) глікопіронію броміду; (б) формотеролу або його сольвату або солі; і (с) беклометазону дипропіонату, усі з яких повністю розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, при цьому препарат також містить неорганічну кислоту як стабілізатор; при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ у пацієнтів зменшується на більше ніж 20 до у порівнянні з результатом порівняльної інгаляційної терапії що включає застосування приготовленої для негайного введення відкритої потрійної комбінації одного ДДМА і комбінації з фіксованими дозами ДДБАЧІКС.
2. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 1, при цьому в порівняльній, інгаляційній терапії один ДДМА являє собою тіотропію бромід.
3. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 1 або 2, при цьому в порівняльній інгаляційній терапії - ДДБА являє собою формотеролу фумарат і ІКС являє собою беклометазону дипропіонат.
4. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 2 або 3, при цьому в порівняльній інгаляційній терапії () один ДДМА являє собою сухий порошок тіотропію броміду для інгаляції (переважно ІСП Орійма НапаїнаІєю) і (і) ДДБАчЧІКС являє собою формотеролу фумаратбеклометазону дипропіонат, розчинені в гідрофторалкановому (ГФА) пропеленті і співрозчиннику, що додатково містить неорганічну кислоту як стабілізатор (переважно фостер, ДАЇ).
5. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за п. 4, при цьому інгаляційна фармацевтична композиція складається з фіксованої комбінації беклометазону дипропіонату (БДП), по 100 мкг за натискання, формотеролу фумарату (ФФ) дигідрату, по 6 мкг Зо за натискання, і глікопіронію броміду (ГБ), по 12,5 мкг за натискання, повністю розчинених у ГФА 134а, 87,82 95 по масі, безводного етанолу, 12 95 по масі, і 1М НСІ, по 13,44 мкг за натискання, що вводиться двома натисканнями двічі на добу (бБ.і.а.), і при цьому препарат порівняльної інгаляційної терапії складається із приготовленої для негайного введення відкритої потрійної комбінації сухого порошку тіотропію броміду для інгаляції, по 18 мкг за натискання один раз на З5 добу (ІСП Орійма Напаїнаїєю), і комбінації з фіксованими дозами ФФ дигідрату, по б мкг за натискання, «БДП, розчинених у ГФА 134а, безводного етанолу і стабілізуючої кількості 1М НОСІ (фостер 100/6, ДАЇ), яку вводять двома натисканнями два рази на добу.
6. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким із пп. 1-5, при цьому підгрупа пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, одержувала в період часу аж до двох місяців до скринінгу подвійну інгаляційну терапію ІКС-ДДБА або ІКС-ДДМА, або ДДБАУДДМА, або одиничну інгаляційну терапію ДДМА.
7. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким із пп 1-6, при цьому підгрупа пацієнтів, що перенесли більше одного загострення в попередньому році лікування, одержувала в період часу аж до двох місяців до скринінгу подвійну інгаляційну терапію, що включає застосування - фіксованої комбінації БДПяформотерол; будезонідн-формотерол або флуказонксальметерол, або - вільної (відкритої) комбінації БДП, будезоніду, циклезоніду або флуказону плюс формотерол, індакатерол або сальметерол, або БДП, будезоніду, циклезоніду або флуказону плюс глікопіронію бромід або тіотропій, або формотеролу, індакатеролу або сальметеролу плюс глікопіронію бромід або тіотропій, або - один ДДМА, вибраний із глікопіронію броміду або тіотропію.
8. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким з попередніх пунктів, при цьому частота загострень помірної/тяжкої ХОХЛ у пацієнтів зменшується приблизно на 29 95.
9. Застосування фармацевтичного аерозольного препарату для інгаляції за будь-яким з попередніх пунктів, при цьому препарат здатний забезпечувати при натисканні фракцію частинок, що випускаються, з діаметром, що дорівнює або менший 1,1 мікрона, що визначають за вмістом на стадіях 56-АЕ каскадного імпактора Андерсена, що перевищує або становить 60 рівно 30 95 від загальної дози тонкодисперсних частинок, зібраних на стадіях 53-АЕ імпактора.
зі загострення/останній лева) 013 ; р І : па а 08 1 19 14 1618 Скориговане співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДАІ, і препарату порівнальної терапії З
Фіг. 1 Всього (ТТ) (пе2889) н-ЯУОО Всього (РР) (ве25993 рн ТЗ 04 08 ов і 123 14 1818 Скориговаме співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДА по, ІСП
Фіг. 2 ізагострення/останній | 7 838: Н Я Ї ЗИ н о ЛИ ' п» Ї вагостреннялостанній ? | : він ТТ) п . ба 06 0.8 1 зе 14 1618 Скориговане співвідношення частоти загострень при використанні препарату терапії 1, ДАВ по, СЛ
Фіг. З
UAA201902491A 2016-08-17 2017-08-17 Комбінована терапія для хохл UA123231C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16184608 2016-08-17
PCT/EP2017/070850 WO2018033598A1 (en) 2016-08-17 2017-08-17 Combination therapy for copd

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123231C2 true UA123231C2 (uk) 2021-03-03

Family

ID=56740118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201902491A UA123231C2 (uk) 2016-08-17 2017-08-17 Комбінована терапія для хохл

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10098837B2 (uk)
EP (1) EP3500241B1 (uk)
JP (1) JP7384666B2 (uk)
KR (1) KR102440850B1 (uk)
CN (1) CN109562061A (uk)
AU (1) AU2017314153B2 (uk)
BR (1) BR112019003173A2 (uk)
CA (1) CA3029481A1 (uk)
DK (1) DK3500241T3 (uk)
EA (1) EA201990514A1 (uk)
ES (1) ES2961242T3 (uk)
FI (1) FI3500241T3 (uk)
GE (1) GEP20227418B (uk)
HR (1) HRP20231729T1 (uk)
HU (1) HUE064623T2 (uk)
IL (1) IL264612B2 (uk)
LT (1) LT3500241T (uk)
MA (1) MA45984B1 (uk)
MD (1) MD3500241T2 (uk)
MX (1) MX2019001587A (uk)
NZ (1) NZ750214A (uk)
PH (1) PH12019500315A1 (uk)
PL (1) PL3500241T3 (uk)
PT (1) PT3500241T (uk)
RS (1) RS64751B1 (uk)
SG (1) SG11201900471VA (uk)
SI (1) SI3500241T1 (uk)
UA (1) UA123231C2 (uk)
WO (1) WO2018033598A1 (uk)
ZA (1) ZA201900239B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
PE20160853A1 (es) * 2009-12-23 2016-09-14 Chiesi Farm Spa Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc)
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
CN112438966B (zh) * 2019-08-30 2022-08-26 四川普锐特药业有限公司 一种医用定量吸入气雾剂
MX2022004781A (es) * 2019-12-02 2022-05-16 Chiesi Farm Spa Lata de acero inoxidable para inhaladores dosificadores presurizados.
CA3163599A1 (en) * 2020-01-28 2021-08-05 Enrico Zambelli Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation
AU2021223587A1 (en) * 2020-02-20 2022-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation
CA3186956A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Chemo Research , S.L. Combination therapy for inhalation administration
WO2022074183A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
IT1317720B1 (it) 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
SK286694B6 (sk) 2000-05-22 2009-03-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosólový farmaceutický prostriedok
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
PT1713473E (pt) 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
PE20160853A1 (es) 2009-12-23 2016-09-14 Chiesi Farm Spa Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc)
BR112015002757A2 (pt) 2012-08-29 2017-07-04 Chiesi Farm Spa acionador para dispositivo inalador de aerossol, objeto em forma cilíndrica oca, inalador, acionador de inalador dosimétrico, kit e uso de um acionador
EP2999460A1 (en) 2013-05-22 2016-03-30 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods&systems for respiratory delivery of three or more active agents
PL3089735T3 (pl) * 2013-12-30 2018-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Trwała ciśnieniowa kompozycja roztworu aerozolowego kombinacji bromku glikopironium i formoterolu
WO2015101575A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990514A1 (ru) 2019-07-31
MA45984A (fr) 2021-04-28
GEP20227418B (en) 2022-09-26
IL264612B (en) 2022-10-01
ES2961242T3 (es) 2024-03-11
EP3500241B1 (en) 2023-10-04
PT3500241T (pt) 2023-10-24
RS64751B1 (sr) 2023-11-30
MD3500241T2 (ro) 2024-03-31
US10098837B2 (en) 2018-10-16
KR20190039408A (ko) 2019-04-11
JP7384666B2 (ja) 2023-11-21
MA45984B1 (fr) 2023-11-30
AU2017314153A1 (en) 2019-02-07
AU2017314153B2 (en) 2023-06-01
SI3500241T1 (sl) 2024-02-29
PH12019500315A1 (en) 2020-01-20
SG11201900471VA (en) 2019-03-28
CN109562061A (zh) 2019-04-02
WO2018033598A1 (en) 2018-02-22
LT3500241T (lt) 2023-11-10
MX2019001587A (es) 2019-07-04
CA3029481A1 (en) 2018-02-22
IL264612B2 (en) 2023-02-01
KR102440850B1 (ko) 2022-09-07
US20180028439A1 (en) 2018-02-01
ZA201900239B (en) 2020-05-27
PL3500241T3 (pl) 2024-03-11
BR112019003173A2 (pt) 2019-07-09
HUE064623T2 (hu) 2024-04-28
JP2019528316A (ja) 2019-10-10
EP3500241A1 (en) 2019-06-26
HRP20231729T1 (hr) 2024-03-15
IL264612A (en) 2019-02-28
FI3500241T3 (fi) 2023-12-15
DK3500241T3 (da) 2023-11-13
NZ750214A (en) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123231C2 (uk) Комбінована терапія для хохл
JP6283388B2 (ja) Copd用併用療法
US10617638B2 (en) Stable pressurized aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
US10596149B2 (en) Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
KR20120097530A (ko) Copd용 조합요법
RU2567040C2 (ru) Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания
DK2727582T3 (en) Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclomethasone dipropionate
US20090180969A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug
EA039998B1 (ru) Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени