UA121347C2 - LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION - Google Patents
LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- UA121347C2 UA121347C2 UAA201807857A UAA201807857A UA121347C2 UA 121347 C2 UA121347 C2 UA 121347C2 UA A201807857 A UAA201807857 A UA A201807857A UA A201807857 A UAA201807857 A UA A201807857A UA 121347 C2 UA121347 C2 UA 121347C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- nanoparticles
- propylene glycol
- earth metals
- liquid dosage
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 6
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- -1 compound gadolinium orthovanadate Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 4
- CNEVBWVCXNYGIA-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+);trioxido(oxo)vanadium Chemical compound [Gd+3].[O-][V]([O-])([O-])=O CNEVBWVCXNYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 abstract 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 14
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 12
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000148687 Glycosmis pentaphylla Species 0.000 description 1
- 229940125652 NAMI Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000013005 courtship behavior Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000005184 men's health Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003888 nifuroxazide Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PEVNIEPIRVCPAW-UHFFFAOYSA-J sodium;1h-imidazole;methylsulfinylmethane;ruthenium(3+);tetrachloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3].CS(C)=O.C1=CNC=N1 PEVNIEPIRVCPAW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід належить до експериментальної медицини та фармації і стосується пероральної рідкої лікарської форми на основі рідкісноземельних металів у формі наночастинок для терапії розладів репродуктивної системи. Рідка лікарська форма для перорального застосування містить ортованадат гадолінію у формі наночастинок (16 мас. %), розчинник та стабілізатор - пропіленгліколь (2,0-10 мас. %), коригенти (0,2-0,4 мас. %), зокрема комбінацію натрію сахарину і есенції апельсинової, консерванти (0,02-10,0 мас. %), зокрема ефіри парагідроксибензойної кислоти, натрію бензоат, пропіленгліколь та їх комбінації, та як носій воду очищену (решта).The invention relates to experimental medicine and pharmacy and relates to an oral liquid dosage form based on rare earth metals in the form of nanoparticles for the treatment of disorders of the reproductive system. Liquid dosage form for oral administration contains gadolinium orthovanadate in the form of nanoparticles (16 wt.%), Solvent and stabilizer - propylene glycol (2.0-10 wt.%), Correctors (0.2-0.4 wt.%), In particular a combination of saccharin sodium and orange essence, preservatives (0.02-10.0 wt.%), in particular esters of parahydroxybenzoic acid, sodium benzoate, propylene glycol and combinations thereof, and as a carrier purified water (the rest).
Description
розладів репродуктивної системи.disorders of the reproductive system.
Рідка лікарська форма для перорального застосування містить ортованадат гадолінію у формі наночастинок (16 мас. 95), розчинник та стабілізатор - пропіленгліколь (2,0-10 мас. 95), коригенти (0,2-0,4 мас. 95), зокрема комбінацію натрію сахарину і есенції апельсинової, консерванти (0,02-10,0 мас. 95), зокрема ефіри парагідроксибензойної кислоти, натрію бензоат, пропіленгліколь та їх комбінації, та як носій воду очищену (решта).The liquid dosage form for oral use contains gadolinium orthovanadate in the form of nanoparticles (16 wt. 95), solvent and stabilizer - propylene glycol (2.0-10 wt. 95), corrigents (0.2-0.4 wt. 95), in particular a combination of sodium saccharin and orange essence, preservatives (0.02-10.0 wt. 95), in particular parahydroxybenzoic acid esters, sodium benzoate, propylene glycol and their combinations, and purified water as a carrier (the rest).
Винахід належить до експериментальної медицини та фармації, і стосується розробки пероральної рідкої лікарської форми на основі рідкісноземельних металів у формі наночастинок для терапії розладів репродуктивної системи.The invention belongs to experimental medicine and pharmacy, and concerns the development of an oral liquid dosage form based on rare earth metals in the form of nanoparticles for the therapy of disorders of the reproductive system.
Протягом останніх років в Україні утримується недостатній рівень репродуктивного здоров'я населення внаслідок негативного впливу соціально-економічної нестабільності та природних умов життєдіяльності населення. Інтегральним показником стану репродуктивного здоров'я є гіпофертильність, яка має явну тенденцію до зростання в більшості європейських держав.In recent years, an insufficient level of reproductive health of the population has been maintained in Ukraine due to the negative impact of socio-economic instability and the natural conditions of the population's life. An integral indicator of the state of reproductive health is hypofertility, which has a clear tendency to increase in most European countries.
Частота бездітних подружь серед осіб репродуктивного віку коливається від 12,0 до 18,0 95, де в більшості випадків причиною є патологія репродуктивної системи у одного із подружжів, рідше - у обох. Безплідний шлюб важлива медична проблема, яка потребує різноманітних лікувальних заходів, серед яких пошук і розробка сучасних високоефективних засобів займають провідне місце ГП.The frequency of childless couples among people of reproductive age ranges from 12.0 to 18.0 95, where in most cases the cause is a pathology of the reproductive system in one of the spouses, less often in both. Infertile marriage is an important medical problem that requires various treatment measures, among which the search and development of modern highly effective means occupy a leading place in GP.
Натепер для створення принципово нових терапевтичних підходів пошуки проводяться серед нових функціональних і поліфункціональних сполук у різних фізичних станах, зокрема наноматеріалів, отриманих шляхом новітніх технологій. Основна особливість наносполук посідає в зміні біологічного ефекту в залежності від розміру і форми частинок, що може відкривати нові можливості до їх застосування (21.Currently, in order to create fundamentally new therapeutic approaches, searches are being conducted among new functional and multifunctional compounds in various physical states, in particular, nanomaterials obtained by the latest technologies. The main feature of nanocompounds is the change in the biological effect depending on the size and shape of the particles, which can open up new opportunities for their use (21.
Сьогодні привертають увагу дослідження в ряду рідкісноземельних металів, де виняткову позицію займає ванадій. Ванадій є ессенціальним ультрамікроелементом, він виказує позитивну дію на функціонування більшої кількості залоз ендокринної системи. Але основною перешкодою до застосування ванадію та його сполук є досить висока загальна токсичність - І Охо для тварин коливається від 23,4 до 280 мг/кг маси тіла в залежності від сполуки.Today, attention is drawn to studies of a number of rare earth metals, where vanadium occupies an exceptional position. Vanadium is an essential ultra-microelement, it has a positive effect on the functioning of more glands of the endocrine system. But the main obstacle to the use of vanadium and its compounds is a rather high general toxicity - I Oho for animals ranges from 23.4 to 280 mg/kg of body weight, depending on the compound.
Раніше доведено нешкідливість ортованадату гадолінію у наноформі, активованого З 95 європієм (НЧ сОМОсЕиз:), а також встановлено, що він позитивно впливає на репродуктивну функцію старіючих лабораторних тварин, виказує гальмуючу дію на вікові прояви змін глюкозного гомеостазу і маси тіла, на біохімічному рівні виявляє ознаки слабкого прооксиданту у крові та тканинах тварин ІЗ,41|.The harmlessness of gadolinium orthovanadate in the nanoform activated with 95 europium (NP сОМОсеиз:) was previously proven, and it was also established that it has a positive effect on the reproductive function of aging laboratory animals, exhibits an inhibitory effect on the age-related manifestations of changes in glucose homeostasis and body weight, and at the biochemical level reveals signs of a weak prooxidant in the blood and tissues of animals IZ,41|.
Задачею винаходу є розробка ефективної та зручної у застосуванні пероральної рідкої лікарської форми (РЛФ) для терапії розладів репродуктивної системи, яка містить ортованадатThe task of the invention is the development of an effective and easy-to-use oral liquid dosage form (RLF) for the treatment of disorders of the reproductive system, which contains orthovanadate
Зо гадолінію у формі наночастинок (16 95); розчинник та стабілізатор- пропіленгліколь (2,0-10 Об); коригенти - натрію сахаринат (0,295) і есенцію апельсинову (0,2 965); консерванти - ефіри парагідроксибензойної кислоти (0,02-0,2 95), носій-розчинник (вода очищена) - решта.From gadolinium in the form of nanoparticles (16 95); solvent and stabilizer - propylene glycol (2.0-10 Ob); corrigents - sodium saccharinate (0.295) and orange essence (0.2965); preservatives - esters of parahydroxybenzoic acid (0.02-0.2 95), solvent carrier (purified water) - the rest.
Технічний результат - розробка лікарської форми потенційного вітчизняного лікарського засобу для терапії розладів репродуктивної системи.The technical result is the development of a dosage form of a potential domestic medicinal product for the treatment of disorders of the reproductive system.
Вибір РЛФ засобу пояснюється фізико-хімічними властивостями активної сполуки, яка існує у вигляді колоїдних водних розчинів з НЧ СОМО с Еиз: у вигляді зерен розміром 8х25 нм, що є безбарвними рідинами з легкою опалесценцією без запаху, значення рН знаходиться в межах від 7,2 до 7,4 |5І.The choice of the RLF agent is explained by the physicochemical properties of the active compound, which exists in the form of colloidal aqueous solutions with NP SOMO with Eiz: in the form of grains 8x25 nm in size, which are colorless liquids with a slight opalescence without odor, the pH value is in the range of 7.2 to 7.4 |5I.
Рідкі форми мають широке застосування у фармації, що обумовлено цілим рядом переваг перед іншими лікарськими формами, зокрема різноманітністю способів надходження, зниженням подразнюючих властивостей, можливістю маскування неприємного смаку, простотою і зручністю використання у деяких категорій пацієнтів. При прийомі усередину РЛФ всмоктуються і діють швидше, ніж тверді форми, дія яких виявляється лише після розчинення активних інгредієнтів в організмі.Liquid forms are widely used in pharmacy, which is due to a number of advantages over other medicinal forms, in particular, the variety of methods of administration, reduction of irritating properties, the possibility of masking an unpleasant taste, simplicity and ease of use in some categories of patients. When taken internally, RLFs are absorbed and act faster than solid forms, the effect of which is revealed only after the dissolution of the active ingredients in the body.
Разом з тим, РЛФ мають і деякі недоліки: розчини погано зберігаються, оскільки речовини в розчиненому вигляді легше піддаються процесам гідролізу та окислювання, ніж у сухому; розчини є сприятливим середовищем для розвитку мікроорганізмів, звідси малий термін зберігання; менш зручні при транспортуванні, вимагають більше часу для приготування і спеціальної упаковки; за точністю дозування рідкі ліки уступають твердим лікарським формамAt the same time, RLFs have some disadvantages: solutions are poorly stored, since substances in dissolved form are more easily subjected to hydrolysis and oxidation processes than in dry form; solutions are a favorable environment for the development of microorganisms, hence the short shelf life; less convenient during transportation, require more time for preparation and special packaging; in terms of dosage accuracy, liquid medicines are inferior to solid medicinal forms
ІЄЇ.IEI
Тому вибір компонентів лікарської форми необхідно здійснювати на підставі різноманітних технологічних випробувань, що забезпечать високий рівень терапевтичної дії та мінімальну кількість небажаних побічних ефектів.Therefore, the selection of the components of the dosage form must be carried out on the basis of various technological tests that will ensure a high level of therapeutic effect and a minimum number of unwanted side effects.
За своєю фізико-хімічною природою всі РЛФ є вільними всебічно дисперсними системами, де лікарські речовини (тобто дисперсна фаза) рівномірно розподілені в рідкому дисперсійному середовищі |бІ.By their physico-chemical nature, all RLFs are free comprehensively dispersed systems, where medicinal substances (i.e. dispersed phase) are uniformly distributed in the liquid dispersion medium |bI.
Сьогодні простежується стійка тенденція до застосування носіїв з високим вмістом водної фази, а робочий розчин НЧ самМО:сЕиз є істино гідрозолем, дисперсійним середовищем пероральної форми може виступати розчинник із сильно вираженими полярними 60 властивостями, а саме вода очищена. Вода очищена відповідає більшості вимог, що пред'являються до розчинників рідких ліків. Вона хімічно і фармакологічно індиферентна, без смаку та запаху, відносно дешева та загальнодоступна, вогненебезпечна (71.Today, there is a steady trend towards the use of carriers with a high content of the aqueous phase, and the working solution of samMO:cEiz NPs is truly a hydrosol, the dispersion medium of the oral form can be a solvent with strongly pronounced polar 60 properties, namely purified water. Purified water meets most of the requirements for solvents of liquid medicines. It is chemically and pharmacologically indifferent, tasteless and odorless, relatively cheap and generally available, non-flammable (71.
При розробці складу лікарської форми обов'язковим є вирішення питання, що стосується належного захисту препарату від небажаних ефектів, які можуть бути результатом його мікробного забруднення або розмноження в ньому мікроорганізмів у процесі зберігання і використання.When developing the composition of the dosage form, it is mandatory to solve the issue related to the proper protection of the drug from unwanted effects that may be the result of its microbial contamination or the multiplication of microorganisms in it during storage and use.
Для оцінки антимікробної дії розчину активного фармацевтичного інгредієнта вибрано метод дифузії в агар (метод "колодязів"), як тест-мікроорганізми використовували: Сапаїда аїрісап5To evaluate the antimicrobial action of the solution of the active pharmaceutical ingredient, the diffusion method in agar ("well" method) was chosen, as the test microorganisms were used: Sapaida airisap5
АТОС 10231; Єіарпуіососси5 айгеиз АТОСС 6538; ЕвсПегіснпіа сої АТОСС 8739; Васіймив5 виб 6633. Експеримент повторювали не менше 3 разів. Антимікробну активність досліджуваних зразків оцінювали згідно з наступними критеріями: відсутність зон затримки росту мікроорганізмів навколо лунки або за діаметром зон затримки |81.ATOS 10231; Eiarpuiosossy5 aigeiz ATOSS 6538; EusPegisnpia soi ATOSS 8739; Vasiymyv5 chose 6633. The experiment was repeated at least 3 times. The antimicrobial activity of the studied samples was evaluated according to the following criteria: the absence of zones of inhibition of the growth of microorganisms around the hole or by the diameter of the inhibition zones |81.
У ході випробувань встановлено відсутність зон затримки росту мікроорганізмів, тобто НЧ сСамОгЕйЗз: вне проявляють антимікробних властивостей відносно грампозитивних коків (бтарпуіососси5 ацйгейв), грамнегативних бактерій (ЕзсНегісніа сої), спорових бактерій (Васйшив 5,ибійй5) та дріжджеподібних грибів (Сапаїда аїібісапе). Тому до складу пероральної лікарської форми на основі НЧ Само :Еиз» необхідно уводити антимікробні консерванти.In the course of the tests, it was established that there are no zones of retardation of the growth of microorganisms, i.e. NP sSamOgEyZz: they show antimicrobial properties against gram-positive cocci (Btarpuiosossi5 acygeiv), gram-negative bacteria (EssNegisnia soi), spore bacteria (Vasyshiv 5, ibiyy5) and yeast-like fungi (Sapaida aibisape). Therefore, it is necessary to introduce antimicrobial preservatives into the composition of the oral dosage form based on Samo:Eiz NPs.
При виборі консервантів враховували вимоги, які ставляться до цієї групи речовин: активність відносно широкого спектра мікроорганізмів, повільне формування резистентних варіантів мікроорганізмів, прояв антимікробних властивостей у широкому діапазоні рн, відсутність специфічного запаху, кольору і смаку, сумісність 3 основними компонентами лікарської форми, безпечність. Найбільш прийнятними є не індивідуальні консерванти, а комбінації антимікробних речовин, що мають синергічний ефект і широкий спектр дії. Для консервування препаратів для внутрішнього застосування рекомендуються представники лише декількох груп речовин, зокрема органічних кислот: бензойної і сорбінової як в чистому вигляді, так ії у формі солей - натрієвої та калієвої відповідно, а також складні ефіри парагідроксибензойної кислоти: ніпагін та ніпазол - метиловий і пропіловий ефір відповідно. Але відомо, що представники кислот-консервантів ефективні при значеннях рН середовища менше 5,0, їх активність зменшується при зростанні рН, що характерно для РЛФ з великим вмістомWhen choosing preservatives, the requirements for this group of substances were taken into account: the activity of a relatively wide range of microorganisms, the slow formation of resistant variants of microorganisms, the manifestation of antimicrobial properties in a wide pH range, the absence of a specific smell, color and taste, compatibility with the 3 main components of the dosage form, safety. The most acceptable are not individual preservatives, but combinations of antimicrobial substances that have a synergistic effect and a wide spectrum of action. For the preservation of drugs for internal use, representatives of only a few groups of substances are recommended, in particular, organic acids: benzoic and sorbic acids both in their pure form and in the form of salts - sodium and potassium, respectively, as well as esters of parahydroxybenzoic acid: nipagin and nipazole - methyl and propyl ether respectively. But it is known that representatives of preservative acids are effective at pH values of the environment below 5.0, their activity decreases with increasing pH, which is characteristic of RLF with a large content
Зо водної фази (Г7,91|.From the aqueous phase (G7.91|.
Ефіри парагідроксибензойної кислоти являють собою білі кристалічні, без запаху і смаку порошки, погано розчинні у воді, розчинні в оліях і дуже добре - в органічних розчинниках.Esters of parahydroxybenzoic acid are white crystalline, odorless and tasteless powders, poorly soluble in water, soluble in oils and very well in organic solvents.
Найбільш позитивну антимікробну активність відмічають при використанні комбінації ніпагіну та ніпазолу у співвідношенні 3:1, якщо її взяти у кількості 0,2 95 від загальної маси препарату (101.The most positive antimicrobial activity is noted when using a combination of Nipagin and Nipazole in a ratio of 3:1, if it is taken in an amount of 0.2 95 of the total weight of the drug (101.
Також є дані, що підвищити антимікробну стійкість більшості нестерильних засобів можливо за рахунок включення до їх складу розчинників або інших компонентів, які сприяють її потенціюванню (111.There is also evidence that it is possible to increase the antimicrobial resistance of most non-sterile agents by including solvents or other components in their composition that contribute to its potentiation (111.
Враховуючи вищенаведене та розчинність ефірів парагідроксибензойної кислоти як додаткове дисперсійне середовище рідкої форми запропоновано застосування 2 95 двохатомного спирту аліфатичного ряду - пропіл енгліколю. Останній являє собою нетоксичну безбарвну з солодким смаком густу рідину, що добре змішується з водою. Для приготування розчинів як консервант, стабілізатор, розчинник або солюбілізатор, пропіленгліколь використовується у концентрації 0,3-30 Фо І7|.Taking into account the above and the solubility of parahydroxybenzoic acid esters, the use of 2 95 dihydric alcohol of the aliphatic series - propyl englycol is proposed as an additional dispersion medium in liquid form. The latter is a non-toxic, colorless, sweet-tasting, thick liquid that mixes well with water. To prepare solutions as a preservative, stabilizer, solvent or solubilizer, propylene glycol is used in a concentration of 0.3-30 Fo I7|.
Вирішення питання щодо використання консервуючого агента в пероральній лікарській формі на основі НЧ СамО:Еи»: здійснювали згідно з методикою ДФ України 2 видання (5.1.3.Solving the issue regarding the use of a preservative agent in an oral dosage form based on SamO:Ey NPs": carried out in accordance with the methodology of the DF of Ukraine, 2nd edition (5.1.3.
Ефективність антимікробних консервантів). Рідкий засіб інокулювали тест-мікроорганізмами:Effectiveness of antimicrobial preservatives). The liquid agent was inoculated with test microorganisms:
Рзєнидотопах аєгидіпоза - АТСС 9027; єїарпнуіососсив ацтеив - АТСС 6538; Сапаїйада аїбісапв -Rzenidotopakh aegidipoza - ATSS 9027; eiarpnuiosossiv acteiv - ATSS 6538; Sapaiyada aibisapv -
АТСС 10231; АзрегаїЇїи5 підег - АТОС 16404 та проводили дослідження щодо вивчення кількості колонієутворюючих одиниць (КУС) життєздатних мікроорганізмів протягом 28 діб. Ефективність препарату вважають задовільною, якщо за умов проведення випробування, при зберіганні інокульованих зразків при заданій температурі, протягом зазначених проміжків часу спостерігається значне зменшення або не спостерігається збільшення, залежно від вимог до готового лікарського засобу, числа мікроорганізмів. Критерії оцінки, що показують зменшення числа мікроорганізмів за певний період часу, залежать від потрібного ступеня захисту готових лікарських засобів |8)І.ATSS 10231; AzregaiYiiy5 applied - ATOS 16404 and conducted research on the study of the number of colony-forming units (CFU) of viable microorganisms for 28 days. The effectiveness of the drug is considered satisfactory if, under the conditions of the test, when the inoculated samples are stored at a given temperature, a significant decrease or no increase is observed, depending on the requirements for the finished medicinal product, in the number of microorganisms during the specified time periods. Evaluation criteria showing a reduction in the number of microorganisms over a certain period of time depend on the required degree of protection of finished medicinal products |8)I.
У ході випробувань досліджували зразки лікарської форми на основі НЯЧ СамОсЕицз», які містили консервуючі агенти у різних співвідношеннях. Логарифм зменшення життєздатних клітин мікроорганізмів наведено в табл. 1.In the course of the tests, samples of the dosage form on the basis of SamOsEitsz NAC" were studied, which contained preservative agents in various ratios. The logarithm of the decrease of viable cells of microorganisms is given in table. 1.
Таблиця 1Table 1
Логарифм зменшення життєздатних клітин мікроорганізмів зразків лікарської форми на основі НЯ СамоОгЕцяУThe logarithm of the reduction of viable cells of microorganisms in samples of the dosage form based on the NA of SamoOgEtsyaU
Тест-культура Зразок навантаження, через.........доба навантаження, (в) іарпуососси аштешеTest culture Load sample, through.........load day, (c) iarpuosossy ashteshe
АТС 25023 7411 68 | 6915007 |НВЇ/ рКбФ,С.БЖ 17171116 | 15550005 | 3485003PBX 25023 7411 68 | 6915007 |NVY/ rKbF, S.BZh 17171116 | 15550005 | 3485003
Рееийотопав аегидітогаReeiyotopav aegiditoga
АТСС 21853 741 69 щЦ | 4095005 |НВЇ/ рКбНДЯ: | юЮюКижщю 60 ющ | 5205004 |НВ С 717166 4 | 2355002 | 4075004ATSS 21853 741 69 ShTs | 4095005 |NVY/ rKbNDYA: | yuUyuKyzhshchyu 60 yusch | 5205004 | NV C 717166 4 | 2355002 | 4075004
Евспепісніа сої 72 71777768 1 4в63зюю» НВ 11Euspepisnia soi 72 71777768 1 4в63зюю» HB 11
АТС 25922 7411 69 (Б | 5ивнюає |НВATS 25922 7411 69 (B | 5ivnyuae | NV
Сапаїда аірісапе 300Sapaida airisape 300
Азрегоіив підегAzregoiiv came up
Примітки: «-» - не зменшується, "НВ" - не виявлено, п-6, Р«0,05.Notes: "-" - does not decrease, "HB" - not detected, n-6, P«0.05.
Встановлено (табл. 1), що при використанні ефірів парагідроксибензойної кислоти в максимально допустимих концентраціях (ніпагін 0,295, ніпазол 0,02 95) спостерігався 5 позитивний вплив як на активність мікроорганізмів бактеріальної природи, так ії на ріст грибів роду Сападіда та міцеліальних грибів (Азрегодіи5 підег). Антимікробному ефекту та розчинності ефірів парагідроксибензойної кислоти сприяло додавання пропіленгліколю у концентрації - 2 95 та 10 95. Ці дані були використані для визначення консервуючого агента пероральної лікарської форми на основі НЧ СамоО:Еич»,It was established (Table 1) that when using parahydroxybenzoic acid esters in the maximum permissible concentrations (Nipagin 0.295, Nipazol 0.02 95), a positive effect was observed both on the activity of bacterial microorganisms and on the growth of Sapadida and mycelial fungi (Azregodia5 lit up). The antimicrobial effect and solubility of parahydroxybenzoic acid esters were enhanced by the addition of propylene glycol at a concentration of 2 95 and 10 95. These data were used to determine the preservative agent of the oral dosage form based on SamoO:Eich NPs.
Для покращення органолептичних властивостей пероральної РЛФ на основі НЧ СамогЕцз», зокрема смаку та запаху, керувалися застосуванням фізіологічного антагонізму між неприємним і приємним. Як підсолоджувач тестували натрію сахарин та мальтіт, а для надання приємного запаху випробували харчові ароматизатори - есенції апельсину і суниці. Вибір коригентів проводили експериментально за методиками визначення числового індексу О.І. Тенцової та складання смакової панелі МА. Єгорова. В результаті дослідження було встановлено, що уведення до складу 0,2 95 натрію сахарину та 0,2 95 есенції апельсину дозволяє отримати прийнятні смакові характеристики та оптимальне відчуття лікарської форми на основіIn order to improve the organoleptic properties of oral RLF based on SamogEtz NPs, in particular taste and smell, they were guided by the use of physiological antagonism between unpleasant and pleasant. Sodium saccharin and maltite were tested as sweeteners, and food flavorings - essences of orange and strawberry - were tested to provide a pleasant smell. The selection of correctors was carried out experimentally according to the methods of determining the numerical index of O.I. Tensova and composition of taste panel MA. Egorov. As a result of the study, it was established that the introduction of 0.2 95 sodium saccharin and 0.2 95 orange essence into the composition allows obtaining acceptable taste characteristics and an optimal feeling of the dosage form based on
НасамохгЕиз- 9).NasamokhgEiz- 9).
В умовах лабораторії загальна технологія одержання РЛФ для перорального застосування складається з таких стадій: підготовка сировини (відважування, розчинення), змішування допоміжних речовин з активним фармацевтичним інгредієнтом, одержання розчину, фасуванняIn laboratory conditions, the general technology for obtaining RLF for oral use consists of the following stages: preparation of raw materials (weighing, dissolution), mixing of auxiliary substances with the active pharmaceutical ingredient, preparation of the solution, packaging
ІЄЇ.IEI
Приклад. Одержання РЛФ для перорального застосування на основі НЯ СамОгЕич»,Example. Obtaining RLF for oral use on the basis of the SamOgEych NR",
Відважують розраховану кількість ніпагіну та ніпазолу, суміш консервантів розчиняють в пропіленгліколі. До підігрітої до 80 "С води очищеної додають розчин консервантів, ретельно перемішують та охолоджують до кімнатної температури. В отриманий розчин додають відважений натрію сахарин, перемішують до повного розчинення. До суміші вводять розчин НЧ само: ЕиЗз: та додають есенцію апельсину, перемішують, фасують. Одержана РЛФ являє собою безбарвну рідину з легсою опалесценцією, солодкого смаку з приємним ароматом апельсину.The calculated amount of Nipagin and Nipazole is weighed, the mixture of preservatives is dissolved in propylene glycol. A solution of preservatives is added to purified water heated to 80 °C, mixed thoroughly and cooled to room temperature. Weighed sodium saccharin is added to the resulting solution, mixed until it is completely dissolved. A solution of NP samo: EyZz: is introduced into the mixture, and orange essence is added, mixed, packaged The obtained RLF is a colorless liquid with a light opalescence, sweet taste with a pleasant aroma of orange.
Дослідження біологічної дії РЛФ на основі рідкісноземельних металів у формі наночастинок для перорального застосування проведено на експериментальній моделі неонатально індукованих порушень репродуктивної функції у дорослих щурів самців при хронічному введенні. Тварини були поділені на групи, які знаходилися в однакових умовах віварію та отримували той самий раціон. Першу групу складали інтактні тварини (Контроль), інші - щури з модельованою патологією (Стрес), а також ті, що перорально отримували лікарську форму НЧ самоОгЕцйЗз: (Стрес-РЛФ). Наприкінці експерименту вивчали зміни показників статевої поведінки, сперматогенезу, фертильність та плідність тварин (12, 13). При вивченні статевої поведінки виявлено, що у самців із патологією у дорослому віці копулятивна поведінка ставала менш активною. Застосування РЛФ на основі НЧ СОМО:Еиз: сприяло активації залицяльної поведінки тварин в 1,5 разу. Показники спермограми щурів, які отримані при дослідженні ефективності застосування РЛФ на основі НЧ СамоО4:Еицз", наведено в табл. 2.The study of the biological effect of RLF based on rare earth metals in the form of nanoparticles for oral use was carried out on an experimental model of neonatally induced disorders of reproductive function in adult male rats with chronic administration. The animals were divided into groups that were in the same vivarium conditions and received the same diet. The first group consisted of intact animals (Control), the others - rats with simulated pathology (Stress), as well as those that orally received the pharmaceutical form of NP samoOgEcyZz: (Stress-RLF). At the end of the experiment, changes in indicators of sexual behavior, spermatogenesis, fertility and fecundity of animals were studied (12, 13). When studying sexual behavior, it was found that copulatory behavior became less active in males with pathology in adulthood. Application of RLF based on NP SOMO: Eiz: contributed to the activation of courtship behavior of animals by 1.5 times. The indicators of the spermogram of rats, which were obtained during the study of the effectiveness of the use of RLF based on SamoO4:Eitz NPs, are listed in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Показники спермограми самців, що отримували РЛФ на основі НЯ СамОсЕиз»Indicators of the spermogram of males receiving RLF on the basis of NA SamOsEiz"
Показник 1) Статистично достовірна різниця з даними групи Контроль, Р«е0,05; 2) Статистично достовірна різниця з даними групи Стрес, «0,05.Indicator 1) Statistically significant difference with the data of the Control group, P<0.05; 2) Statistically significant difference with the data of the Stress group, "0.05.
Із табл. 2 видно, що у дорослих самців із неонатально детермінованою патологією зменшувалася загальна концентрація гамет, знижувалася частка рухливих сперміїв, тривалість їх руху ставала меншою, зростав відсоток патологічно змінених форм, З30-ти добове надходження лікарської форми НЧ самО:сЕиЗ практично нормалізувало показники спермограми, які статистично достовірно не відрізнялися від даних групи (Контроль). При подовженні терміну лікування до 70 діб спостерігалося зменшення загальної концентрації сперматозоїдів без порушень їхньої рухливості, що призвело до зменшення показника концентрації нормальних клітин.From the table 2 shows that in adult males with neonatally determined pathology, the total concentration of gametes decreased, the proportion of motile sperm decreased, the duration of their movement became shorter, the percentage of pathologically changed forms increased, the 30-day intake of the pharmaceutical form of NP samO:seIZ practically normalized the spermogram indicators, which statistically significantly did not differ from the data of the group (Control). When the treatment period was extended to 70 days, a decrease in the total concentration of spermatozoa was observed without violations of their motility, which led to a decrease in the concentration of normal cells.
Зо По закінченні курсового введення РЛФ у самців 12-місячного віку вивчали фертильність, після парування з інтактними самками впродовж 8 діб відмічали статистично значуще зростання кількості запліднених самок, а частка вагітних як і раніше не відрізнялася від контрольних значень. У вагітних самок, запліднених цими самцями, отримано позитивні результати щодо зменшення рівнів перед- і постімплантаційних та загальних внутрішньоутробних втрат.After the end of the course administration of RLF in 12-month-old males, fertility was studied, after mating with intact females for 8 days, a statistically significant increase in the number of fertilized females was noted, and the proportion of pregnant women still did not differ from the control values. In pregnant females inseminated by these males, positive results were obtained in terms of reducing the levels of pre- and post-implantation and total intrauterine losses.
Приймаючи до уваги всі показники фертильності та плідності самців було розраховано інтегральний показник середньої реалізованої плідності самців, який можна вважати відображенням репродуктивного потенціалу особини (табл. 3).Taking into account all indicators of male fertility and fecundity, an integral indicator of average realized male fecundity was calculated, which can be considered a reflection of the reproductive potential of an individual (Table 3).
Таблиця ЗTable C
Інтегральний показник середньої реалізованої плідності самців, що отримували РЛФ на основі НЧ СамМО4:Ецз»Integral indicator of the average realized fertility of males receiving RLF based on NP SamMO4:Ecz"
Інтегральний показник! Відносна величинаIntegral index! Relative value
Група плідності, плодів на інтегрального показника самку, х--5- плідності, 90 ннюниннинннннннишинннншшшшш 1) Статистично значущі розбіжності з даними групи Контроль, Р«0,05; 2) Статистично значущі розбіжності з даними групи Стрес, Р«0,05Fertility group, fruits per integral index of the female, х--5- fertility, 90 ннюниннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннн 2) Statistically significant discrepancies with the data of the Stress group, P<0.05
Дані табл. З свідчать, що у самців із експериментальною патологією інтегральний показник середньої реалізованої плідності у різних серіях експерименту був приблизно однаковим і дорівнював 48,4 95 від 10095 групи (Контроль, Р«е0,05), тобто, спостерігалося більш ніж двократне його зменшення. При застосуванні РЛФ на основі НЯ СамО:ЕиЗ показник фертильності збільшився та досягав 75,8 95 від контрольного рівня. Тобто, його величина у цій групі статистично достовірно відрізняється від обох груп порівняння - (Контроль) та (Стрес).Table data. They show that in males with experimental pathology, the integral index of the average realized fertility in different series of the experiment was approximately the same and was equal to 48.4 95 out of 10095 of the group (Control, P«e0.05), i.e., a more than two-fold decrease was observed. With the use of RLF based on the NA SamO:EyZ, the fertility rate increased and reached 75.8 95 from the control level. That is, its value in this group is statistically significantly different from both comparison groups - (Control) and (Stress).
На здорових статевозрілих щурах досліджено репродуктивну нешкідливість РЛФ на основіThe reproductive harmlessness of RLF on the basis was studied on healthy sexually mature rats
НЧ самоОгсєиз:, Встановлено, що її преконсумаційне застосування протягом 70 діб у дозах 0,03 та 0,3 мг/кг на тлі деяких змін спермограми не впливало на репродуктивний потенціал інтегрального показника плідності, ембріональний розвиток нащадків та їх сомато-статеві характеристики, а також на статеве дозрівання.NP samoOgseiz:, It was established that its pre-consumer use for 70 days in doses of 0.03 and 0.3 mg/kg against the background of some changes in the spermogram did not affect the reproductive potential of the integral fertility index, the embryonic development of the offspring and their somato-sexual characteristics, and also for puberty.
Таким чином, розроблена рідка лікарська форма на основі НЧ сСамОгЕиз:" дозволяє розглядати її як потенційний засіб для терапії розладів репродуктивної системи у особин різної статі.Thus, a liquid dosage form based on sSamOgEiz NPs has been developed:" allows to consider it as a potential means for the therapy of disorders of the reproductive system in individuals of different sexes.
Джерела інформації: 1. Горпинченко И.И. Бесплодньій брак в Украине. Новье реальности (Текст) И.И.Sources of information: 1. Horpinchenko I.I. Barren marriage in Ukraine. New realities (Text) I.I.
Горпинченко, О.Д.Никитин// Здоровье мужчинь!.- 2010. - Ме3.-С. 184-190. 2. Чекман І.С. Фізіологічні та фармакологічні властивості нанорозмірних структур |Тексті| /Horpinchenko, O.D. Nikitin// Men's Health!.- 2010. - Me3.-S. 184-190. 2. Chekman I.S. Physiological and pharmacological properties of nanoscale structures |Texts| /
І.С. Чекман // Фізіол. журн. - 2015. - Т. 61, Моб.-С. 129-137.I.S. Chekman // Physiol. journal - 2015. - T. 61, Mob.-S. 129-137.
З. Производство и применение наноматериалов (токсиколого-гигиенические проблемьї)Z. Production and use of nanomaterials (toxicological and hygienic problems)
ІТексті / Б.Н. Филатов, Л.И. Бочарова, В.В. Клаучек и др.| // Фармакология. - 2015. - Т. 16. - С. 259-266. 4. Пат. 105874 Україна, МПК (2014.01) АбІК 33/00, АЄТК 9/08, АбІК 9/14, СО7А 5/00, СОЕ 7/00ITexti / B.N. Filatov, L.I. Bocharova, V.V. Klaucek and others // Pharmacology. - 2015. - Vol. 16. - P. 259-266. 4. Pat. 105874 Ukraine, IPC (2014.01) AbIK 33/00, AETK 9/08, AbIK 9/14, SO7A 5/00, SOE 7/00
АБІ1Р 5/00. Засіб для корекції вікових змін чоловічої ендокринної системи |Тексті; В. Н. Клочков,ABI1R 5/00. Means for correcting age-related changes in the male endocrine system | Texts; V. N. Klochkov,
Н. Я. Співак, С. Л. Єфімова |та ін.| (ША); заявник і патентовласник Інститут сцинтиляційних матеріалів НАН України; ДУ "Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. ДанилевськогоN. Ya. Spivak, S. L. Yefimova and others (USA); applicant and patent holder Institute of Scintillation Materials of the National Academy of Sciences of Ukraine; State University "Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevsky
НАМИ України" (ОА). - Мо а201308640; заявл. 09.07.2013; опубл. 25.06.14, Бюл. Мо 12.-4 с. 5. Клочков В.К. Водньіе коллоиднье растворьїь нанолюминофоров пАемо4: Еиз-- (ВНе-У, са,NAMI of Ukraine" (OA). - Mo a201308640; application 07/09/2013; publ. 06/25/14, Byul. Mo 12.-4 p. 5. Klochkov V.K. Water colloidal solution of nanoluminophores pAemo4: Eiz-- (ВНе - U, sa,
І а) (Текст) / В.К. Клочков // Наноструктурное материаловедениєеє. - 2009. - Мо 2. - С. 3-8. 6. Промьшленная технология лекарств (Текст): учебник в 2 т./ В.М. Чуешов, М.Ю. Чернов,I a) (Text) / V.K. Klochkov // Nanostructural material science. - 2009. - Mo. 2. - P. 3-8. 6. Industrial technology of drugs (Text): textbook in 2 volumes / V.M. Chueshov, M.Yu. Chernov,
Л.М. Хохлова Ци др.| / под ред. В.И. Чуешова. -Х.: Основа, Вид-цтво УкрФА, 2010. - Т. 2. - 704 с. 7. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність |Гекст|: навч. посіб / І.М. Перцев, Д.І.L.M. Khokhlova Tsi dr. | / edited by YOU. Chueshova - Kh.: Osnova, UkrFA Publishing House, 2010. - Vol. 2. - 704 p. 7. Excipients in drug technology: influence on technological, consumer, economic characteristics and therapeutic effectiveness |Hext|: academic. manual / I.M. Pertsev, D.I.
Дмитрієвський, В.Д. Рибачук |Гга ін.| / за ред. І.М. Перцева. - Х.: Золоті сторінки, 2010. - 600 с. 8. Державна Фармакопея України: в З т. (Гекст| / Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". - 2-е вид. - Х., 2015. - 1128 с. 9. Науменок Л.Г. Вьібор антимикробньїх консервантов, корригентов вкуса и запаха для суспензии на основе нифуроксазида |Тексті / Л.Г. Науменок // Вісник фармації. - 2013. - Мо 2 (74). - б. 15-17. 10. Обгрунтування вибору антимікробних консервантів при розробці складу та технології м'якої лікарської форми для корекції порушень репродуктивної системи чоловіків (Текст / О.Л.Dmytrievskyi, V.D. Rybachuk |Gha et al.| / edited by I.M. Pepper - Kh.: Golden Pages, 2010. - 600 p. 8. State Pharmacopoeia of Ukraine: in 3 vol. (Hext/ State enterprise "Ukrainian Scientific Pharmacopoeia Center for the Quality of Medicines". - 2nd ed. - Kh., 2015. - 1128 p. 9. Naumenok L.G. Vybor Antimicrobial preservatives, taste and odor correctors for nifuroxazid-based suspension |Texts / L.G. Naumenok // Herald of Pharmacy. - 2013. - Mo 2 (74). - p. 15-17. 10. Rationale for the choice of antimicrobial preservatives during development composition and technology of a soft dosage form for the correction of disorders of the male reproductive system (Text / O.L.
Івахненко, О.П. Стрілець, Л.С.Стрельников, С.П. Кустова // Укр. журн. клініч. та лаборатор. медицини. - 2012. - Т. 7, Мо 2. - С. 48-53.Ivakhnenko, O.P. Strelets, L.S. Strelnikov, S.P. Kustova // Ukr. journal clinic and laboratory. of medicine - 2012. - Vol. 7, Mo. 2. - P. 48-53.
11. Камаєва С.С. Вьібор концентрации пропиленгликоля в пероральной лекарственной форме |Текст| / С.Сб. Камаева, Г.Ю. Меркурьеєва, Д.В. Степанов // Здоровье - основа человеческого потенциала - проблемь и пути их решения. - 2013. - Т. 8, Мо 2. - С. 986-987. 12. Доклинические исследования лекарственньмх средств: метод, рекомендации |Тексті| / под ред. А.В. Стефанова. - К.: Авиценна, 2002. - 568 с. 13. Інтегральна оцінка репродуктивної функції самців лабораторних тварин (Текст / Н.О.11. Kamaeva S.S. Vibor concentration of propylene glycol in oral dosage form |Text| / S.Sb. Kamaeva, G.Yu. Merkuryeeva, D.V. Stepanov // Health - the basis of human potential - problems and ways to solve them. - 2013. - Vol. 8, Mo. 2. - P. 986-987. 12. Preclinical studies of medicinal products: method, recommendations | Texts | / edited by A.V. Stefanova. - K.: Avicenna, 2002. - 568 p. 13. Integral assessment of the reproductive function of male laboratory animals (Text / N.O.
Карпенко, В.В. Талько, С.Т. Омельчук |га ін.| // Укр. біофармацевтич. журн. - 2011. - Т. 13, Мо 2. -Karpenko, V.V. Talko, S.T. Omelchuk |ha and others| // Ukr. biopharmaceutical journal - 2011. - T. 13, Mo. 2. -
С. 64-68.P. 64-68.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201807857A UA121347C2 (en) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201807857A UA121347C2 (en) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121347C2 true UA121347C2 (en) | 2020-05-12 |
Family
ID=71116089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201807857A UA121347C2 (en) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA121347C2 (en) |
-
2018
- 2018-07-13 UA UAA201807857A patent/UA121347C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8703198B2 (en) | Water-based personal moisturizers and lubricants, in particular vaginal lubricants, and uses thereof | |
| JP5931314B2 (en) | Use of octenidine dihydrochloride in semisolid formulations | |
| JPH09501702A (en) | Enhanced antibiotic composition | |
| US9962347B2 (en) | Broad spectrum pharmacological composition for treatment of various infections and diseases and methods of use | |
| US20220125817A1 (en) | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting | |
| WO1996040121A1 (en) | Antifungal agent | |
| JP2004529935A (en) | Composition comprising an antifungal agent for treating vulvar vaginitis and vaginosis | |
| ES2358925T3 (en) | ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS AND USE PROCEDURES. | |
| JP6420951B2 (en) | Antibacterial agent for oral cavity and composition for oral care excellent in storage stability | |
| UA121347C2 (en) | LIQUID PHARMACEUTICAL FORM BASED ON RARE-EARTH METALS IN THE FORM OF NANOPARTICLES FOR ORAL APPLICATION | |
| CN104244942A (en) | Use of amphoteric surfactants for the prevention and treatment of pathogenic vaginal biofilms in vaginal infections | |
| CA2910103C (en) | Topical composition for enhancing skin sensitivity and use thereof | |
| CA2819632C (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
| CN109432201A (en) | Gynaecologic antibiotic gel and preparation method thereof | |
| Bourinbaiar et al. | Synergistic effect of gramicidin and EDTA in inhibiting sperm motility and cervical mucus penetration in vitro | |
| JP5061143B2 (en) | Topical skin preparation | |
| WO2017146998A1 (en) | Menthol as a parabens alternative | |
| JPS6333326A (en) | Antibacterial composition | |
| Gregg et al. | Solubility and bacterial studies of hexachlorophene | |
| RU2706115C1 (en) | Antifungal and antimicrobial agent of complex action | |
| CN105534998A (en) | External preparation for treating skin itch caused by dry skin and preparing method of external preparation | |
| US8192750B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of otomycosis | |
| JP2009167139A (en) | External use composition | |
| EP2959911A1 (en) | Compound fructus forsythiae-radix bupleuri oil nanoemulsion preparation | |
| RU2498806C2 (en) | Pharmaceutical formulation for treating infectious inflammatory gynaecological disorders and method for preparing it |