UA118268C2 - (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання - Google Patents
(5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA118268C2 UA118268C2 UAA201604568A UAA201604568A UA118268C2 UA 118268 C2 UA118268 C2 UA 118268C2 UA A201604568 A UAA201604568 A UA A201604568A UA A201604568 A UAA201604568 A UA A201604568A UA 118268 C2 UA118268 C2 UA 118268C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- thioxothiazolidin
- methylene
- ethylsulfanylsulfonylanilino
- antimicrobial
- compound
- Prior art date
Links
- -1 (5Z) -5 - [(4-ethylsulfanyl sulfonylanilino) -methylene] -4-thioxothiazolidin-2-one Chemical compound 0.000 title abstract description 5
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVESWDDNMQADNH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylsulfonylaniline Chemical compound CCSS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JVESWDDNMQADNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTSVDOIDJDJMDS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(=S)CS1 XTSVDOIDJDJMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 abstract description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 3
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRCNLLJRVWMRCX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSC(=S)N1.O=C1CSC(=S)N1 XRCNLLJRVWMRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- JKKPLPWILKGSKC-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-4-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound C=C1SC(=O)NC1=S JKKPLPWILKGSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038975 Retroperitoneal abscess Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001032 anti-candidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Об'єкт винаходу: (5Z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання. Галузь застосування: медицина, фармацевтична хімія. Суть винаходу полягає в тому, що отримано (5Z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он, який виявляє високу протимікробну і протигрибкову активність, а також підвищує чутливість до (-лактамних антибіотиків грам-негативних бактерій, що продукують (-лактамазу розширеного спектра дії. Технічний результат винаходу: одержання (5Z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-ону з високим рівнем протимікробної активності відносно поліантибіотикорезистентних стафілококів і азолорезистентних дріжджоподібних грибів роду Candida та запропонований спосіб його отримання.
Description
Заявляється винахід, який належить до медицини та фармацевтичної хімії і може бути використаний як новий препарат з протимікробного активністю.
Існують протимікробні лікарські засоби з групи похідних тіазолідину, до яких належать природні та напівсинтетичні антибіотики пеніцилінового ряду, які діють бактерицидно на велику групу грам-позитивних та грам-негативних мікроорганізмів та реалізують антибактеріальний ефект шляхом блокування синтезу пептидоглікану - базового компоненту бактеріальної стінки (Машковский М.Д. Лекарственньюе средства. В 2 т. - М: 00О "Издательство Новая Волна", 2005. - Т. 2. - б. 769-782). (в)
І о но т о . М р не й М в не 5 т н
Проте до вказаних препаратів у мікроорганізмів (частіше за все у стафілококів) швидко розвивається резистентність, що зумовлено продукцією р-лактамаз. Також, суттєвим недоліком пеніцилінів є ряд побічних ефектів, таких як алергічні реакції (кропив'янка, висип, набряк Квінке, лихоманка, еозинофілія, бронхоспазм, анафілактичний шок), дисбактеріоз, порушення електролітного балансу тощо.
Найближчими за суттю до винаходу, що заявляється, є похідне 2-тіоксо-4-тіазолідинону (роданіну) (52)-5-Ц2-(4-хлорфеніл).
Найближчими за суттю до винаходу, що заявляється, є похідне 2-тіоксо-4-тіазолідинону (роданіну) (52)-5-Ц2-К4-хлорфеніл)-метилсульфаніл|-5-нітрофеніл|метилен|-2-тіоксо-4- тіазолідинон (Віоогд. Мед. Спет. І ей. - МоіІ.12. -2002. -0.697-699) формули: (в)
Н
М що» о мо,
СІ , який є селективними інгібітором (С 50 - 27 шиМ) ензиму ШОР-Миг-М-Ас-мураміл/| - аланіллігази (МигС), який кодується геном тигС та каталізує формування першого пептидного зв'язку між ООР/МигМАс і 1-АІа з супутнім гідролізом АТФ в АДФ і неорганічного фосфату.
Зазначена сполука виявляє високу активність щодо грам-негативних мікроорганізмів (Е5Пегісніа соїї) та помірну активність по відношенню до грам-позитивних - метицилінрезистентного
Зіарпуіососсив аштеив (МА5А).
Описані похідні тіазолідину та 4-тіазолідинону характеризуються швидким розвитком резистентності, широким переліком побічних явищ, недостатнім рівнем протимікробної активності та не володіють фунгістатичною активністю, що обмежує їх використання на практиці
Зо як дезинфікуючих або антисептичних засобів.
В основу винаходу, що заявляється, поставлено задачу створити ефективний протимікробний засіб з групи похідних тіазолідину з низькими побічними явищами, який може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм.
Суть винаходу полягає в тому, що отримано (52)-5-(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)- метилен|-4-тіоксотіазолідин-2-он (1), який виявляє високу протимікробну і протигрибкову активність, а також підвищує чутливість до ВД-лактамних антибіотиків грам-негативних бактерій, що продукують р-лактамазу розширеного спектра дії:
ту о 5 // пе МН о М н 5-4
Дослідження протимікробної активності синтезованого (52)-5-К4- етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен|-4-тіоксотіазолідин-2-ону виконано на клінічних ізолятах мікроорганізмів: метіцилінчутливий штам 5. ацтеиб5 "Іванишин" (М55А), 5 метіцилінрезистентний штам 5. айгеи5 ІСА-5 (МЕ5А) (виділений від пацієнта із заочеревинним абсцесом), антибіотикочутливі Е. соїї "Федорук" (від пацієнтки з циститом) і Васіййв 5!ИиБів (дикий ізолят), а також штами дріжджоподбних грибів Сапаїда 5р. (від пацієнтів з протезними стоматитами). Культури ідентифіковано із використанням біохімічних мікротестів "«ТАРНУеві 16", "ЕМТЕКОЇ:еві 24" (їаспета, Чехія), а також із врахуванням комплексу морфологічних і культуральних властивостей згідно з рекомендаціями 9-го видання "Визначника бактерій
Берджі". Культури кандид ідентифіковано на основі 40 біохімічних тестів за допомогою системи
МІТЕК2 з використанням МІТЕК 2 У5Т ІС сага (Біотегівих, Франція).
Вивчення протимікробної активності синтезованої сполуки виконано методом дифузії в агар.
Він характеризується високою чутливістю і дозволяє надійно віддиференціювати високоактивні препарати від препаратів із слабкою і сумнівною протимікробною активністю, а також забезпечує виключення впливу розчинника на ріст тест-культур. На поверхню поживного агару в чашках Петрі рівномірно висівали стандартизовані за оптичним стандартом мутності (концентрація 107 КУО/мл) суспензіями тест-культур. В лунки агару діаметром 4,0-40,1 мм вносили по 20 мкл розчинів досліджуваної сполуки (концентрація 1000 мкг/мл) в розчині спирт/ОМБО/ВОдАа 2:1:1. В контрольні лунки вносили чистий розчинник. Після культивування впродовж 24-48 год. визначали діаметри зон затримки росту бактеріальних тест-культур.
Реєстрацію фунгістатичної активності проводили після 2 діб, фунгіцидної- після 4 діб культивування. Одержували цифрові зображення посівів на чашках, обробку яких здійснювали за допомогою комп'ютерної програми ОТНЗСОЗА Ітадетоої 2.0 (Те ОпімегзПпйу ої Теха5 Неай
Зсіепсе Сепіег іп Зап Апіопіо, 1995-1996). Одержані результати обробляли методами варіаційної статистики.
Антифунгальні властивості сполуки оцінювали методом серійних розведень в бульйоні. В лунки 9б-лункових плоскодонних полістиролових планшет вносили по 190 мкл поживного бульйону, попередньо засіяного тест-культурами (рівень кінцевого мікробного навантаження
Зо 105 КУО/мл). Попередньо виконували двократні серійні розведення сполуки в розчині спирт/ОМ5О 1:1 починаючи з концентрації 1000 мкг/мл. По 10 мкл кожного розведення вносили в лунки планшета з 190 мкл поживного бульйону негайно після інокуляції культур. В контрольні лунки вносили аналогічний об'єм розчину спирт/оМ5О 1:1. Ріст культур реєстрували за наростанням оптичної щільності середовища спектрофотометром АКИ-01-Ц при 495 нм безпосередньо після внесення культур в лунки та через 2 і З доби інкубації у термостаті при 37 "С в герметичній камері з достатнім рівнем вологості. Визначали значення приросту оптичної щільності середовища при кожному варіанті проведення досліду.
Для оцінки синергізму протимікробної дії сполуки з антибіотиками в поживний агар додавали амоксицилін або амоксиклав у кінцевих концентраціях 1/4 - 1/64 МПК. Після 24 годин інкубації порівнювали діаметри зон затримки росту тест-штаму під впливом сполуки на цих середовищах і середовищі без антибіотика.
У табл. 1 і 2 наведено числові значення зон затримки росту культур під впливом тестованої сполуки. Дослідження показало бактерицидну активність сполуки відносно Грам-позитивних бактерій: метіцилінчутливого і метіцилінрезистентного Зіарпуіососси5 ацйгеи5, а також Васійн5 5МИиБіШі5. Крім того, тестована сполука виявила значний рівень фунгістатичної і фунгіцидної активності відносно різних видів кандид (табл. 2), проведено визначення антифунгальних концентрацій сполуки в порівнянні з препаратами клотримазол та флуконазол (табл. 3).
Таблиця 1
Протимікробна активність сполуки (діаметри зон пригнічення росту, мм) спирт - ОМ5О НУ Й . паці.
Культури (контроль (52)-5-К4 етилсульфанілсульфопіланіліно) метилен|-4-тіоксотіазолідин-2-он розчинника 5. ашеиз МО5А 4,280,26 14,310,457 5. ашеиз МА5А 4,57-50,20 16,11-0,867 5,13ж0,85 4,8850,31 2,86:50,21 3,6720,18
В. зибійв ви 5,3720,297
Примітка: " - р«е0,05 порівняно з контролем.
Таблиця 2
Протигрибкова активність сполуки (діаметри зон пригнічення росту, мм) спирт - ОМ5О (контроль да
Культури розчинника) етилсульфанілсульфоніланіліно)-
У метилен|і-4-тіоксотіазолідин-2-он
Сапаїда аїрісап5 5,1850,19 4,635-0,60 17,28:20,397 7,5950,567
Сапаїда ігорісаїїв 3,4620,14 01 8,07-50,885 6,7020,667
Сапаїда Кеїуг 5,1320,13 4,20-0,50 28,1331,167 13,2120,647
Сапаїда Іроїуїса 5,04520,34 3,840,26 18,5252,177 14,88:341,157
Сапаїда Ісвіапіає 4,05:20,50 3,4350,37 28,17-41,43х 13,75:0,507
Стуріососсивіацшепії (10000000 10000111,770,94х 11,7720,942 (Аврегоййив піде 17777710 Ї711171017ї11110 1 0
Примітка: 7 - ре0,05 порівняно з контролем.
Таблиця З
Антифунгальні концентрації сполуки (мкг/мл) (52)-5-Ц4-
Культури Клотримазол Флюконазол етилсульфанілсульфоніланіліно)- метилен|-4-тіоксотіазолідин-2-он 11111111 | ес | Фе | ос | Фі | Фі
Сапаїда аірісапе
Сапаїда ігорісаїїв 4 181 2 | 32 | 756 | зиз б
Сапаїда Кеїуг
Сапаїда Іроїуїса
Сапаїда Імвітапіає 2 | 8 | 16 | 250 | «02 | зиз' б (/Й/
Стуріососсивіашепії | 8 | 16 | 1 | 8 | 04 | 08 »1000
Примітка: Фс - фунгістатична концентрація;
Фц - фунгіцидна концентрація.
Досліджено синергізм протимікробної дії сполуки з амоксициліном і амоксиклавом відносно
КІебзівеа рпештопіе "Давиденко" (ізолят з глотки), що є продуцентом р-лактамази розширеного спектра дії ЕБрІ. (МПК амоксициліну 250 мкг/мл, МПК амоксиклаву 8/1,6 мкг/мл), результати наведено у таблиці 4 та 5.
Таблиця 4
Синергізм протимікробної дії сполуки з амоксициліном відносно ЕЗрРІ " Кіерзієа рпештопіє "Давиденко", МПК амоксициліну 250 мкг/мл (діаметри зон пригнічення росту, мм)
Контроль Середовище з амоксициліном
Сполука (Середовище | зувмоко ТЛО МИКОВ Г зуза мпкув. | л/ва мок а антибіотика) (32 мкг/ мл) мл) мкг/ мл) мкг/ мл) (52)-5-К(4-етил- сульфанілсуль- фоніланіліно)- 5,2150,527 4,2550,727 5,39520,567 4,6450,35"7 метилені-4- тіоксотіазолідин-2- он спирт «-ОМЗО (контроль 2,86:50,21 2,150,52 2,6350,21 3,38:0,71 3,0650,33 розчинника)
Примітка: " - р«е0,05 порівняно з контролем.
Таблиця 5
Синергізм протимікробної дії сполуки з амоксиклавом відносно ЕЗДІ " КіерзівПа рпейтопіє "Давиденко", МПК амоксиклаву 8/1,6 мкг/мл (діаметри зон пригнічення росту, мм)
Контроль
Сполуки (середовище без | 1/4 МПК (2/0,4 | 1/8 МПК (1/0,2. |1/16 МПК (0,5/0,1 антибіотика) мкг/мл) мкг/мл) мкг/мл) (52)-5-((4- етилсульфанілсульф (10,34--1,34) (10,20-0,86) (12,27-2,45) (10,45:-0,97) оніланіліно)-метилені|- 4-тіоксотіазолідин-2-он спирт"ОМоО 2,8040,47 4.285056 439-0,78 вот" (контроль розчинника)
Примітка: У квадратних дужках наведено діаметри зон часткового пригнічення росту (бактеріостатична дія).
Таким чином, синтезована сполука (52)-5-(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен|-4- тіоксотіазолідин-2-он характеризуються значною протистафілококовою активністю, проявляє властивості інгібітора бактеріальної рД-лактамази розширеного спектру і відрізняється високою антикандидозною активністю, за рівнем якої значно переважає застосовувані в клінічній практиці антимікотики.
Спосіб одержання здійснюється наступним чином. 1-й етап: Синтез (57)-5-(етоксиметилен)-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону. У круглодонну колбу поміщають по 0,01 моль 4-тіоксотіазолідин-2-ону, 0,01 моль діетоксиметоксиетану (тріетилортоформіату), 5 мл оцтового ангідриду та нагрівають на водяній лазні зі зворотнім холодильником протягом 1 год. Після охолодження реакційної суміші утворений осад відфільтровують та перекристалізовують з оцтової кислоти. Вихід 68 965. Жовто-коричневий кристалічний порошок. Т.топл - 150-153 "С. СеН7МО»29».
Знайдено, 90: С - 37,90 905, Н - 3,90 95, М - 7,20 до; Вирахувано, 90: С - 38,08 90, Н - 3,73 Фо, М - 7,40 95. ЯМР 1Н (400 МГц, ОМ5О-а6), 6, м. ч.: 1,30 (т, ЗН, СН), 4,40 (кв, 2Н, СНг), 7,90 (с, 1Н,
СН) 12,10 (шс, 1Н, МН). 2-й етап: Синтез (52)-5-(4-етилсосмльфанілсульфоніланіліно)-метилен1-4-тіоксотіазолідин-2- ону. У круглодонну колбу поміщають по 0,01 моль (57)-5-(етоксиметилен)-4-тіоксотіазолідин-2- ону, 0,01 моль 4-етилсульфанілсульфоніланіліну та 10 мл етилового спирту. Суміш нагрівають зі зворотнім холодильником протягом 2 год. Після охолодження реакційної суміші утворений осад відфільтровують та перекристалізовують з оцтової кислоти. Вихід 75 95. Жовто-коричневий кристалічний порошок. Т.топл - » 250 "С. С12Н1і2М2Оз5а.
Знайдено, до: С - 39,90 905, Н - 3,50 95, М - 7,90 до; Вирахувано, 90: С - 39,98 Фо, Н - 3,36 Фо, М - 7,7796. ЯМР 1Н (400 МГц, ОМ50О-а6), 6, м. ч.: 1,45 (т, ЗН, СНвз), 4,55 (кв, 2Н, СНге), 8,10 (д, 1Н,
СН), 10,40 (д, 1Н,МН), 12,20 (ше, 1Н, МН).
Застосування способу дає можливість досягнути технічного результату винаходу: одержаний новий препарат з високим рівнем протимікробної активності відносно поліантибіотикорезистентних стафілококів і азолорезистентних дріжджоподібних грибів роду
Сапаїда та запропонований спосіб його отримання.
Спосіб може бути використаний як один із методів для одержання нових дезінфікуючих і антисептичних препаратів для клінічної медицини, а також для оптимізації структури похідних 4- тіазолідинону з метою одержання інших сполук з посиленою протимікробною активністю.
Claims (2)
1. (52)-5-К4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен|-4-тіоксотіазолідин-2-он (1), який виявляє протимікробну і протигрибкову активність, а також підвищує чутливість до В-лактамних антибіотиків грам-негативних бактерій, що продукують В-лактамазу розширеного спектра дії формули 1: не о З- // з /Ї Ге) АКА, Н о,
2. Спосіб отримання, який відрізняється тим, що шляхом проведення реакції 4- тіоксотіазолідин-2-ону з діетоксиметоксіетаном в середовищі оцтового ангідриду отримують (52)-5-(етоксиметилен)-4-тіоксотіазолідин-2-он, з якого в результаті наступної взаємодії з 4- етилсульфанілсульфоніланіліном в середовищі етилового спирту отримують сполуку 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201604568A UA118268C2 (uk) | 2016-04-25 | 2016-04-25 | (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201604568A UA118268C2 (uk) | 2016-04-25 | 2016-04-25 | (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118268C2 true UA118268C2 (uk) | 2018-12-26 |
Family
ID=65514984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201604568A UA118268C2 (uk) | 2016-04-25 | 2016-04-25 | (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA118268C2 (uk) |
-
2016
- 2016-04-25 UA UAA201604568A patent/UA118268C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guo et al. | Design and synthesis of new norfloxacin-1, 3, 4-oxadiazole hybrids as antibacterial agents against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) | |
| Abdel-Wareth et al. | Biological activities of endozoic fungi isolated from Biomphalaria alexandrina snails maintained in different environmental conditions | |
| Peeters et al. | Modulation of the substitution pattern of 5-aryl-2-aminoimidazoles allows fine-tuning of their antibiofilm activity spectrum and toxicity | |
| Sulaiman et al. | Antimicrobial and biofilm-preventing activity of l-borneol possessing 2 (5 H)-furanone derivative F131 against S. aureus—C. albicans mixed cultures | |
| Desai et al. | Synthesis and characterization of novel benzimidazole bearing pyrazoline derivatives as potential antimicrobial agents | |
| Holota et al. | Features of antimicrobial activity of some 5-aminomethylene-2-thioxo-4-thiazolidinones | |
| UA118268C2 (uk) | (5z)-5-[(4-етилсульфанілсульфоніланіліно)-метилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності та спосіб його одержання | |
| Varshney et al. | Synthesis and evaluation of in vitro antimicrobial activity of novel 2, 3-disubstituted-4-thiazolidinones from fatty acid hydrazides | |
| Pitucha et al. | Synthesis, Structure and Antibacterial Evaluation of Some N-substituted 3-amino-5-hydroxy-4-phenyl-1H-pyrazole-1-carboxamides | |
| Girish et al. | Synthesis and evaluation of in vitro antimicrobial activity of novel 2-[2-(aroyl) aroyloxy] methyl-1, 3, 4-oxadiazoles | |
| Sambasiva Rao et al. | Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of novel 4-trifluoromethyl-(1, 2, 3)-thiadiazolo-5-carboxylic acid hydrazide Schiff’s bases | |
| Gotsulya et al. | Research of the antimicrobial and antifungal activity of 7-((3-thio-4-R-4H-1, 2, 4-triazoles-3-yl) methyl) theophylline S-derivatives | |
| CORNELI et al. | SCREENING OF HETEROCYCLIC SUBSTITUTED SYDNONES FOR POTENTIAL BIOLOGICAL ACTIVITY | |
| Anupam et al. | Synthesis and biological evaluation of triphenyl-imidazoles as a new class of antimicrobial agents | |
| Rao et al. | In vitro microbiological evaluation of novel bis pyrazolones | |
| Yeswanth et al. | Anti-microbial and Anti-biofilm activity of a novel Dibenzyl (benzo [d] thiazol-2-yl (hydroxy) methyl) phosphonate by inducing protease expression in Staphylococcus aureus | |
| SarveAhrabi et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of new series of 1, 3, 4-oxadiazole containing cinnamic acid derivatives | |
| El-Youbi et al. | Antibacterial and antifungal activities of new pyrazolic compounds | |
| Ates‐Alagoz et al. | Synthesis and antimicrobial activity of new tetrahydro‐naphthalene‐thiazolidinedione and thiohydantoine derivatives | |
| RU2790377C1 (ru) | Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans | |
| Deepthi et al. | Antimicrobial and antitubercular activity of novel pyrazole-4-carboxamide derivatives: Synthesis and characterization | |
| Hamilton-Miller et al. | Comparative in vitro activity of five nitrofurans | |
| Othman et al. | Antimicrobial activity and molecular modeling study of Schiff base derived from sulfamerazine | |
| RU2764522C1 (ru) | 3,3'[(гексано-1,6-диилбис(азанедиил)]бис-(7-гидрокси-6-метоксикарбонил-2-оксо-2H-хромен), обладающий антибактериальной активностью | |
| RU2781220C1 (ru) | 6-(п-ТОЛИЛ)-2-ФЕНИЛ-5-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-4Н-1,3-ДИОКСИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ |