UA113566U - METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY - Google Patents
METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY Download PDFInfo
- Publication number
- UA113566U UA113566U UAU201605923U UAU201605923U UA113566U UA 113566 U UA113566 U UA 113566U UA U201605923 U UAU201605923 U UA U201605923U UA U201605923 U UAU201605923 U UA U201605923U UA 113566 U UA113566 U UA 113566U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- stem cells
- suspension
- cells
- fetal
- less
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 17
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 title description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 84
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 73
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims abstract description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000009101 premedication Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims abstract 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 17
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims description 3
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 abstract description 13
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 description 18
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 7
- 101000898299 Acinetobacter lwoffii Catechol 1,2-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- 210000000604 fetal stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002563 splenic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Спосіб комплексного лікування цукрового діабету 1 типу включає приготування та введення кріоконсервованого препарату з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин. Виготовляють та вводять щонайменше три препарати у вигляді розмороженої після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин, виділених з матеріалу фетусу людини 5-12 тижня гестації, одна з яких містить стовбурові клітини з фетальної печінки, друга суспензія містить стовбурові клітини з фетальних нирок, а третя суспензія містить стовбурові клітини з хоріону. Суспензію стовбурових клітин з фетальної печінки вводять шляхом внутрішньовенного введення в об'ємі, не меншому за 0,1 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше за 36,18×10в 1 мл за одне введення. Суспензію стовбурових клітин з нирок вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,6 мл, з кількістю клітин не менше за 3,14×10в 1 мл за одне введення. Суспензію стовбурових клітин з хоріону вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,7 мл, з кількістю клітин не менше 5,29×10в 1 мл за одне введення. Вказані суспензії стовбурових клітин вводять одночасно з проведенням стандартної медикаментозної терапії, а перед введенням суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки додатково виконують премедикацію.The method of complex treatment of type 1 diabetes involves the preparation and introduction of cryopreserved drug from the material of embryo-fetal origin and cells isolated from it. Produce and introduce at least three drugs in the form of thawed after cryopreservation of a suspension of stem cells isolated from the material of human fetus 5-12 weeks of gestation, one of which contains stem cells from fetal liver, the second suspension contains stem cells from fetal suspensions, and contains fetal suspensions, and cells from the chorion. Suspension of stem cells from fetal liver is administered by intravenous injection in a volume of not less than 0.1 ml, with the number of nucleated cells not less than 36.18 × 10in 1 ml per administration. A suspension of stem cells from the kidneys is injected subcutaneously in a volume of not less than 0.6 ml, with a cell count of not less than 3.14 × 10 in 1 ml per injection. A suspension of stem cells from chorion is injected subcutaneously in a volume of not less than 0.7 ml, with a cell count of not less than 5.29 × 10in 1 ml per injection. These stem cell suspensions are administered concurrently with standard drug therapy, and pre-medication is additionally performed prior to administration of the fetal liver stem cell suspension.
Description
Корисна модель належить до галузі медицини, а саме: до ендокринології та клітинної терапії, та може бути використана при лікуванні пацієнтів, хворих на цукровий діабет 1 типу (ЦДІ), шляхом введення препаратів з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин у вигляді суспензій, що містять стовбурові клітини, на фоні стандартної терапії, з метою зменшення ступеня мікроальбумінурії (МАУ).The useful model belongs to the field of medicine, namely: to endocrinology and cell therapy, and can be used in the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus (TDM) by administering drugs from material of embryofetal origin and cells isolated from it in the form of suspensions, containing stem cells, on the background of standard therapy, with the aim of reducing the degree of microalbuminuria (MAU).
Цукровий діабет 1-го типу (ЦДІ) - хронічне захворювання, яке розвивається у генетично схильних осіб через вибіркове і необоротне руйнування ВДВ-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози в результаті аутоїмунної "атаки" організму (1, 21. Однією з основних причин смерті цих хворих є розвиток мікро- та макроваскулярних ускладнень |З). Ранньою доклінічною ознакою ушкодження судин є мікроальбумінурія (МАУ) |4, 5). Мікроальбумінурією сьогодні вважають рівень екскреції альбуміну із сечею від 30 до 300 мг/добу (або від 20 до 200 мкг/хв).Type 1 diabetes mellitus (DM) is a chronic disease that develops in genetically predisposed individuals due to the selective and irreversible destruction of the VDV cells of the islets of Langerhans of the pancreas as a result of an autoimmune "attack" of the body (1, 21. One of the main causes of death of these patients there is the development of micro- and macrovascular complications |Z). An early preclinical sign of vascular damage is microalbuminuria (MAU) |4, 5). Today, microalbuminuria is considered the level of urinary albumin excretion from 30 to 300 mg/day (or from 20 to 200 μg/min).
Також нерідко використовують величину відношення альбумін/креатинін у сечі - на МАУ вказують цифри 2,5-30 мг/ммоль у чоловіків і 3,5-30 мг/ммоль у жінок (нижня межа цього відношення в жінок відрізняється у зв'язку з нижчим рівнем екскреції креатиніну) І4, 51.Also, the value of the albumin/creatinine ratio in urine is often used - on the UIA, figures of 2.5-30 mg/mmol in men and 3.5-30 mg/mmol in women are indicated (the lower limit of this ratio in women differs due to the lower level of creatinine excretion) I4, 51.
Збільшення екскреції альбуміну із сечею пов'язане з глобальною дисфункцією гломерулярних ендотеліоцитів з порушенням міжклітинних взаємодій у капілярних петлях ниркових клубочківIncreased urinary albumin excretion is associated with global dysfunction of glomerular endotheliocytes with disruption of intercellular interactions in capillary loops of renal glomeruli
ІБЇ. Зазвичай розлад функції ендотелію має генералізований характер, і саме тому в осіб з МАУ завжди зростає ризик серцево-судинних ускладнень |5). Таким чином, при ЦДІ МАУ є не лише предиктором діабетичної нефропатії, а й пов'язана з високим ризиком розвитку серцево- судинних катастроф, асоційована зі збільшенням загальної та серцево-судинної смертності.IBI Usually, the disorder of endothelial function has a generalized character, and that is why the risk of cardiovascular complications always increases in people with UAS |5). Thus, with CDI, UIA is not only a predictor of diabetic nephropathy, but also associated with a high risk of developing cardiovascular catastrophes, associated with an increase in general and cardiovascular mortality.
Основними заходами профілактики розвитку МАУ є компенсація вуглеводного обміну, корекція внутрішньониркової гемодинаміки, за потреби - антигіпертензивна та гіполіпідемічна терапія.The main preventive measures for the development of UAS are compensation of carbohydrate metabolism, correction of intrarenal hemodynamics, and, if necessary, antihypertensive and hypolipidemic therapy.
Відомий спосіб зменшення ступеня МАУ шляхом інтенсивної інсулінотерапії до досягнення рівня глікозильованого гемоглобіну «7 95, корекція ниркової гемодинаміки препаратами із групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) чи/та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІЇ та у разі необхідності корекція гіперліпідемії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами) |бІ.There is a known method of reducing the degree of UAS by means of intensive insulin therapy until the level of glycosylated hemoglobin "7 95, correction of renal hemodynamics with drugs from the group of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists and, if necessary, correction of hyperlipidemia with HMG-CoA reductase inhibitors ( statins) |bI.
Інтенсивна інсулінотерапія, перша лінія цукрознижуючої терапії при ЦД, маєIntensive insulin therapy, the first line of diabetes-lowering therapy, has
Зо антигіперглікемічний ефект, але призводить до значного підвищення ризику важких гіпоглікемічних реакцій, таких як кома, і не завжди зменшує екскрецію альбуміну з сечею І71.It has an antihyperglycemic effect, but leads to a significant increase in the risk of severe hypoglycemic reactions, such as coma, and does not always reduce urinary albumin excretion I71.
Антигіпертензивні препарати, які інгібують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІЇ) суттєво покращують функцію нирок, функцію ендотелію при ЦД! на стадії МАУ, що підтверджено численними дослідженнями (ВЕМААЇГ,, ІВМА-2, ОЕТАЇ,, ІОМТ, ГІРЕ тощо) (б, 8). Однак, останнім часом ефективність блокади різних ланок ренін-ангіотензинової системи для профілактики МАУ та протеїнурії ставиться під сумнів. Результати великого дослідження ОМТАКОСЕТ демонструють зниження функції нирок при використанні комбінації інгібіторів АПФ і/або блокаторів ангіотензинових рецепторів (91, а озвучені на конгресі Європейського товариства по вивченню артеріальної гіпертензії іспанськими дослідниками Г.М. Киїйоре і співавт. в 2010 році дані трирічного спостереження за 1433 пацієнтами свідчать про прогресування МАУ і протеїнурії у хворих на цукровий діабет в умовах тривалого прийому цих препаратів. Крім того, інгібітори АПФ відомі здатністю викликати нав'язливий сухий кашель, гіпотензію, порушення функції нирок і гіперкаліемію.Antihypertensive drugs that inhibit the renin-angiotensin-aldosterone system (ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers) significantly improve kidney function and endothelial function in diabetes! at the UIA stage, which is confirmed by numerous studies (VEMAAIG, IVMA-2, OETAI, IOMT, GIRE, etc.) (b, 8). However, recently, the effectiveness of the blockade of various links of the renin-angiotensin system for the prevention of UAS and proteinuria has been questioned. The results of a large study of OMTACOSET demonstrate a decrease in kidney function when using a combination of ACE inhibitors and/or angiotensin receptor blockers (91, and voiced at the congress of the European Society for the Study of Arterial Hypertension by Spanish researchers H.M. Quijore et al. in 2010, the data of a three-year follow-up of 1433 patients report progression of UAS and proteinuria in diabetic patients with long-term use of these drugs.In addition, ACE inhibitors are known to cause intrusive dry cough, hypotension, impaired renal function, and hyperkalemia.
Клінічними випробуваннями доведена здатність статинів відновлювати порушену ендотеліальну функцію |(10Ї, нефропротективна дія окремних представників цього класу, зокрема аторвастатину, у хворих на цукровий діабет (11|. Однак, вплив різних препаратів статинів на функцію нирок і МАУ може суттєво відрізнятись: від корисного до нейтрального і навіть потенційно шкідливого (11| і потребує додаткового вивчення. Також суттєвим обмеженням використання статинів є їх здатність індукції печінкової недостатності та рабдоміолізу.Clinical trials have proven the ability of statins to restore impaired endothelial function |(10Й, the nephroprotective effect of certain representatives of this class, in particular atorvastatin, in patients with diabetes (11|). However, the effect of different statin drugs on kidney function and UAS can differ significantly: from beneficial to neutral and even potentially harmful (11| and requires additional study. Also, a significant limitation of the use of statins is their ability to induce liver failure and rhabdomyolysis.
Недоліком відомого способу лікування ЦДі є недостатня ефективність лікування, обмеження застосування пацієнтам з гіпотензією, ураженням печінки та нирок, розвиток нових патологічних станів.The disadvantage of the known method of treatment of diabetes mellitus is insufficient treatment efficiency, limitation of use in patients with hypotension, liver and kidney damage, development of new pathological conditions.
Таким чином, жоден із вищеперерахованих методів лікування не є 100 95 ефективним з огляду зменшення МАУ та безпечним при ЦДІ1. Новим напрямом в лікуванні цієї проблеми може бути застосування в комплексній терапії суспензій, що містять фетальні стовбурові клітини (ФСК). За даними деяких поодиноких досліджень, ФСК можуть генерувати утворення інсулін- продукуючих клітин, синтезувати інсулін та інсуліноподібні речовини і мають прямий гіпоглікемізуючий ефект, забезпечують метаболічний контроль (тобто, зменшують потребу в бо інсуліні, покращують значення глікозильованого гемоглобіну (НЬБА1С)) за рахунок неоангіогенезу покращують мікроциркуляцію ішемізованих тканин, сприяють регенерації. ТакожThus, none of the above-mentioned treatment methods is 100 95 effective in reducing UAS and safe in CDI1. A new direction in the treatment of this problem can be the use of suspensions containing fetal stem cells (FSC) in complex therapy. According to some isolated studies, FSCs can generate the formation of insulin-producing cells, synthesize insulin and insulin-like substances and have a direct hypoglycemic effect, provide metabolic control (ie, reduce the need for insulin, improve the value of glycosylated hemoglobin (HBA1C)) due to neoangiogenesis, improve microcirculation of ischemic tissues, promote regeneration. Also
ФСК сприятливо впливають на загальний стан людини, нормалізується сон, з'являється прилив нових сил і енергії, збільшується працездатність, поліпшується настрій (121.FSCs have a beneficial effect on the general condition of a person, sleep is normalized, a surge of new strength and energy appears, work capacity increases, mood improves (121.
Відомий спосіб лікування цукрового діабету, зокрема 1 типу, що включає селективну трансплантацію стовбурових клітин, що отримані із пуповинної крові, безпосередньо до тіла і хвоста підшлункової залози хворого через селезінкову артерію шляхом її катетеризації за допомогою ангіосеріографа і інфузатора зі швидкістю не більше 1 мл/хв (заявка на винахідA known method of treating diabetes, in particular type 1, which includes selective transplantation of stem cells obtained from umbilical cord blood directly to the body and tail of the patient's pancreas through the splenic artery by catheterization using an angioseriograph and an infuser at a rate of no more than 1 ml/min (invention application
Російської Федерації Мо 2006100473, дата публікації - 20.07.2007 р, кл. МПК: Аб1К35/14).of the Russian Federation Mo 2006100473, publication date - 07/20/2007, cl. IPC: Ab1K35/14).
Недоліком відомого способу лікування є недостатня ефективність лікування саме ЦДІ, обумовлена деструкцією Д-клітин підшлункової залози та складність і травматичність введення стовбурових клітин.The disadvantage of the known method of treatment is the insufficient effectiveness of the treatment of CDI itself, due to the destruction of D-cells of the pancreas and the complexity and trauma of the introduction of stem cells.
Відомий спосіб лікування цукрового діабету, зокрема 1 типу, що включає приготування та внутрішньом'язове і внутрішньовенне введення препарату з матеріалу ембріофетального походження, що містить комбінацію кровотворних стовбурових клітин (від приблизно 750000 до приблизно 160 мільйонів клітин) та нейрональних стовбурових клітин-попередників (від приблизно 750000 до приблизно 160 мільйонів клітин) або препарату з матеріалу ембріофетального походження, що містить ефективну кількість інсулін-продукуючих стовбурових клітин- попередників, що отримані з 2-7-денних ембріонів (патент на винахідA known method of treating diabetes mellitus, in particular type 1, comprising the preparation and intramuscular and intravenous administration of a preparation from material of embryofetal origin containing a combination of hematopoietic stem cells (from about 750,000 to about 160 million cells) and neuronal stem cell progenitors (from approximately 750,000 to approximately 160 million cells) or a preparation from material of embryofetal origin containing an effective amount of insulin-producing stem cell progenitors obtained from 2-7 day embryos (invention patent
України Мо 99813, дата публікації - 10.10.2012 р., кл. МПК: АЄ1К35/48).of Ukraine Mo 99813, date of publication - 10.10.2012, cl. IPC: АЕ1К35/48).
Відомий спосіб лікування забезпечує відновлення продукування інсуліну та знижує потребу в інсуліні.The known method of treatment ensures the restoration of insulin production and reduces the need for insulin.
Проте недоліком відомого способу лікування є недостатня ефективність лікування самеHowever, the disadvantage of the known method of treatment is the insufficient effectiveness of the treatment itself
ЦДІ, обумовлена деструкцією В-клітин підшлункової залози внаслідок атаки власної імунної системи, що не дозволяє попередити подальший розвиток мікро- та макроваскулярних ускладнень. Крім того, недоліком відомого способу лікування ЦДІ є складність приготування препарату, що містить стовбурові клітини, а саме необхідність їх культивування.CDI caused by the destruction of B-cells of the pancreas as a result of the attack of the own immune system, which does not allow preventing the further development of micro- and macrovascular complications. In addition, the disadvantage of the known method of treatment of CDI is the difficulty of preparing a drug containing stem cells, namely the need for their cultivation.
Найбільш близьким до способу лікування ЦДІ, що заявляється, є спосіб лікування ЦДІ, що включає приготування та внутрішньовенне крапельне введення препарату з матеріалу ембріофетального походження, донорського матеріалу або аутологічного матеріалу у виглядіThe closest to the claimed method of treatment of CDI is the method of treatment of CDI, which includes the preparation and intravenous drip administration of a drug from material of embryofetal origin, donor material or autologous material in the form of
Зо суспензії, що включає від 50 до 500 млн. мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) (патент на винахід Російської Федерації Мо 2265443, дата публікації - 10.12.2005 р., кл. МПК: Аб1К35/28).From the suspension, which includes from 50 to 500 million mesenchymal stem cells (MSCs) (invention patent of the Russian Federation Mo 2265443, publication date - 10.12.2005, IPC class: Ab1K35/28).
Причому, для приготування зазначеного препарату тканину дезагрегують, отриману клітинну суспензію ресуспендують і культивують на ростовому середовищі, що містить трансферин, інсулін, фактор росту фібробластів і гепарин, до накопичення в культурі клітин зрілої строми.Moreover, for the preparation of the specified drug, the tissue is disaggregated, the resulting cell suspension is resuspended and cultivated on a growth medium containing transferrin, insulin, fibroblast growth factor and heparin, until the accumulation of mature stroma cells in the culture.
При цьому як фетальний матеріал використовують тканини: кістковий мозок, тимус, печінка, жирова тканина ембріонів людини 1-го триместру вагітності.At the same time, tissues are used as fetal material: bone marrow, thymus, liver, adipose tissue of human embryos of the 1st trimester of pregnancy.
Зазначений спосіб лікування ЦД! дозволяє знизити рівень глікемії, зменшити або забезпечити зникнення глюкозурії та зменшити рівень глікозильованого гемоглобіну.The specified method of treatment of diabetes! allows to reduce the level of glycemia, reduce or ensure the disappearance of glycosuria and reduce the level of glycosylated hemoglobin.
Недоліком відомого способу лікування ЦДІ1 є недостатня ефективність лікування ЦДІ, що обумовлена деструкцією Д-клітин підшлункової залози внаслідок атаки власної імунної системи, що не дозволяє попередити подальший розвиток мікро- та макроваскулярних ускладнень. Крім того, недоліком відомого способу лікування ЦДІ є складність приготування суспензії, що міститьThe disadvantage of the known method of treatment of CDI1 is the insufficient effectiveness of treatment of CDI, which is due to the destruction of D-cells of the pancreas due to the attack of the own immune system, which does not allow preventing the further development of micro- and macrovascular complications. In addition, the disadvantage of the known method of treatment of CDI is the difficulty of preparing the containing suspension
МСК, а саме необхідність культивування клітин та необхідність скорочення проміжку часу від отримання МСК з середовища, на якому культивують клітини, до їх введення, що обмежує його використання. Це пов'язано з тим, що з кожною хвилиною певна кількість клітин стає нежиттєздатною, що впливає на кінцевий ефект лікування.MSCs, namely the need to cultivate cells and the need to shorten the time interval from obtaining MSCs from the medium in which the cells are cultured to their introduction, which limits its use. This is due to the fact that every minute a certain number of cells become non-viable, which affects the final effect of the treatment.
Задачею корисної моделі, що заявляється, є удосконалення способу лікування ЦД!/1 препаратами з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин, в якому за рахунок запропонованої послідовності лікування шляхом введення трьох розморожених після кріоконсервації суспензій стовбурових клітин емпірично підібраного складу, забезпечується підвищення ефективності комплексного лікування хворих на ЦдДі за рахунок зменшення деструкції Д-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози, що дозволяє зменшити дефіцит інсуліну і знизити концентрацію глюкози у крові, внаслідок чого зменшується рівень мікроальбумінурії. Це дозволяє запобігти розвитку мікро- та макроваскулярних ускладнень.The purpose of the proposed useful model is to improve the method of treating DM!/1 with drugs from material of embryo-fetal origin and cells isolated from it, in which, due to the proposed sequence of treatment by introducing three suspensions of stem cells thawed after cryopreservation of an empirically selected composition, an increase in the effectiveness of the complex treatment of patients with diabetes mellitus by reducing the destruction of D-cells of the islets of Langerhans of the pancreas, which allows to reduce insulin deficiency and reduce the concentration of glucose in the blood, as a result of which the level of microalbuminuria decreases. This prevents the development of micro- and macrovascular complications.
В результаті - продовжується тривалість та якість життя, полегшуються симптоми хворих наAs a result, the duration and quality of life is extended, the symptoms of patients with
ЦДІ, зменшується розвиток патологічних змін та ускладнень у різних органах, зокрема у нирках.CDI, the development of pathological changes and complications in various organs, in particular in the kidneys, decreases.
При цьому забезпечується запобігання виникненню алергійних реакцій хворих на ЦДІ при проведенні лікування.At the same time, the occurrence of allergic reactions in patients with CDI is prevented during treatment.
Поставлена задача вирішується запропонованим способом лікування ЦДІ, що включає бо приготування та введення кріоконсервованого препарату з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин, в якому виготовляють та вводять щонайменше три препарати у вигляді розмороженої після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин, виділених з матеріалу фетусу людини 5-12 тижня гестації, одна з яких містить стовбурові клітини з фетальної печінки, друга суспензія містить стовбурові клітини з фетальних нирок, а третя суспензія містить стовбурові клітини з хоріону, причому суспензію стовбурових клітин з фетальної печінки вводять шляхом внутрішньовенного введення в об'ємі, не меншому за 0,1 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше за 36,18х105 в 1 мл за одне введення, суспензію стовбурових клітин з нирок вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,6 мл, з кількістю клітин не менше за 3,14х1056 в 1 мл за одне введення, а суспензію стовбурових клітин з хоріону вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,7 мл, з кількістю клітин не менше 5,29х105 в 1 мл за одне введення, причому вказані суспензії стовбурових клітин вводять одночасно з проведенням стандартної медикаментозної терапії а перед введенням суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки додатково виконують премедикацію.The task is solved by the proposed method of treatment of CDI, which includes the preparation and administration of a cryopreserved drug from material of embryo-fetal origin and cells isolated from it, in which at least three drugs are made and administered in the form of a suspension of stem cells, thawed after cryopreservation, isolated from the material of a human fetus 5- 12 weeks of gestation, one of which contains stem cells from the fetal liver, the second suspension contains stem cells from the fetal kidneys, and the third suspension contains stem cells from the chorion, and the suspension of stem cells from the fetal liver is administered intravenously in a volume not less than per 0.1 ml, with the number of nucleated cells not less than 36.18x105 in 1 ml for one injection, the suspension of stem cells from the kidneys is injected subcutaneously in a volume of not less than 0.6 ml, with the number of cells not less than 3 ,14x1056 in 1 ml for one injection, and the suspension of stem cells from the chorion is injected subcutaneously into both mi, not less than 0.7 ml, with the number of cells not less than 5.29x105 in 1 ml for one administration, and the indicated suspensions of stem cells are administered simultaneously with standard drug therapy, and premedication is additionally performed before the administration of the suspension of stem cells from the fetal liver.
Причому як стандартну медикаментозну терапію призначають введення гіпоглікемічних препаратів, інсулінотерапію, дієтотерапію та призначають лікувальну фізкультуру.Moreover, the introduction of hypoglycemic drugs, insulin therapy, diet therapy and physical therapy are prescribed as standard drug therapy.
Суспензію стовбурових клітин з фетальної печінки, як правило, вводять разом із фізіологічним розчином натрію хлориду зі швидкістю 20-40 крапель за хвилину.A suspension of stem cells from the fetal liver is usually administered together with a saline solution of sodium chloride at a rate of 20-40 drops per minute.
При цьому премедикацію виконують шляхом внутрішньовенного введення 10 мг димедролу і 30 мг преднізолону.At the same time, premedication is performed by intravenous administration of 10 mg of diphenhydramine and 30 mg of prednisolone.
Перед введенням розморожених після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки та суспензій стовбурових клітин з фетальних нирок та хоріону додатково виконують клінічне та лабораторне обстеження стану хворого.Clinical and laboratory examination of the patient's condition is additionally carried out before the administration of thawed after cryopreservation stem cell suspensions from fetal liver and stem cell suspensions from fetal kidneys and chorion.
Перед проведенням лікування та через б місяців після введення розморожених після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки та суспензій стовбурових клітини з фетальних нирок та хоріону здійснюють контроль за клінічними та лабораторними показниками.Clinical and laboratory parameters are monitored before the treatment and months after the administration of the suspension of stem cells thawed after cryopreservation from the fetal liver and suspensions of stem cells from the fetal kidneys and chorion.
Нами було встановлено, що за рахунок введення щонайменше трьох розморожених після кріоконсервації суспензій стовбурових клітин ембріофетального походження, а саме внутрішньовенного введення суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки в об'ємі, не меншому за 0,1 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше за 36,18х105 в 1 мл за одне введення, суспензії стовбурових клітини з фетальних нирок, введеної підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,6 мл, з кількістю клітин не менше за 3,14х105 в 1 мл за одне введення та суспензії стовбурових клітин з хоріону, введеної підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,7 мл, з кількістю клітин не менше 5,29х105 в 1 мл за одне введення, забезпечується зменшення деструкції Др- клітин острівців Лангерганса підшлункової залози внаслідок атаки власної імунної системи та заміщення вже пошкоджених і загиблих В-клітин стовбуровими клітинами, за рахунок чого відбувається регенерація органу, що дозволяє нормалізувати секрецію достатньої кількості інсуліну В-клітинами підшлункової залози. Це дозволяє зменшити дефіцит інсуліну, знизити концентрацію глюкози у крові та забезпечити проникнення глюкози у клітини інсулінозалежних тканин організму, і, як наслідок, попередити подальший розвиток мікро- та макроваскулярних ускладнень, що характеризується зменшенням рівня МАУ. Крім того, відбувається зміцнення імунної системи хворого. При цьому використання стандартної медикаментозної терапії, інсулінотерапії та дієтотерапії (низьковуглеводної дієти) забезпечує збереження "живими" |Д- клітин, нормалізацію і контроль рівня глюкози у крові та нормалізацію маси тіла хворого, в результаті чого ефективність лікування ЦДІ значно збільшується.We established that due to the introduction of at least three suspensions of stem cells of embryo-fetal origin thawed after cryopreservation, namely intravenous introduction of a suspension of stem cells from the fetal liver in a volume of at least 0.1 ml, with a number of nucleated cells of at least 36 ,18x105 in 1 ml for one administration, suspension of stem cells from fetal kidneys, injected subcutaneously in a volume of not less than 0.6 ml, with the number of cells not less than 3.14x105 in 1 ml for one administration, and suspension of stem cells from the chorion, injected subcutaneously in a volume of at least 0.7 ml, with the number of cells at least 5.29x105 in 1 ml for one injection, reduces the destruction of Dr cells of the islets of Langerhans of the pancreas due to the attack of the own immune system and replacement already damaged and dead B-cells by stem cells, due to which the organ is regenerated, which allows to normalize the secretion of a sufficient amount of insulin by B-cells under gastric gland. This makes it possible to reduce insulin deficiency, reduce the concentration of glucose in the blood and ensure the penetration of glucose into the cells of insulin-dependent tissues of the body, and, as a result, to prevent the further development of micro- and macrovascular complications, characterized by a decrease in the level of UAS. In addition, the patient's immune system is strengthened. At the same time, the use of standard drug therapy, insulin therapy and diet therapy (low-carbohydrate diet) ensures the preservation of "alive" D-cells, normalization and control of blood glucose levels and normalization of the patient's body weight, as a result of which the effectiveness of CDI treatment increases significantly.
Крім того, поліпшується функція нервової системи людини та психологічний статус. Це призводить до нормалізації сну, покращення загального стану організму хворого, з'являється прилив нових сил і енергії, збільшується працездатність. При цьому проведення премедикації перед введенням розмороженої після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки дозволяє запобігти виникненню алергійних реакцій хворих під час проведення лікування при хорошій переносимості лікування.In addition, the function of the human nervous system and psychological status improves. This leads to normalization of sleep, improvement of the general condition of the patient's body, a surge of new strength and energy appears, and work capacity increases. At the same time, conducting premedication before introducing a suspension of stem cells from the fetal liver thawed after cryopreservation allows to prevent the occurrence of allergic reactions of patients during treatment with good tolerability of treatment.
Таким чином, забезпечується висока ефективність лікування хворих на ЦДІ в цілому при зменшенні ймовірності виникнення ускладнень ЦДІ1, зокрема серцево-судинних ускладнень, і пошкодження нервів, нирок, кровоносних судин та інших органів.Thus, high efficiency of treatment of patients with CDI is ensured in general while reducing the probability of complications of CDI1, in particular cardiovascular complications, and damage to nerves, kidneys, blood vessels and other organs.
Застосування препаратів з матеріалу ембріофетального походження виключає необхідність підбору донора за антигенами гістосумісності, що забезпечує можливість введення суспензії стовбурових клітин фетальної печінки, фетальних нирок та хоріону повторно. Крім того, проведення премедикації перед введенням суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки дозволяє запобігти виникненню алергічних реакцій та відторгненню введеного матеріалу бо організмом хворих під час проведення лікування. Використання фетальної печінки, фетальних нирок та хоріону для отримання стовбурових клітин з метою приготування лікувальних препаратів у вигляді розморожених після кріоконсервації суспензій, обумовлено їх пластичністю, зокрема, здатністю таких клітин зазнавати змін та диференціації у відповідь на навколишній вплив або відповідно до їх внутрішньої програми. Відомо, що клітини ембріофетального походження здатні до росту, розмноження, диференціації, міграції та встановлення зв'язків з іншими клітинами. Порівняно з клітинами зрілих тканин, вони мають кращу здатність до проліферації, їх введення є ефективним також з огляду на утворення великої кількості ростових факторів. Клітини фетальної печінки можуть виробляти значну кількість стимулюючих речовин, наприклад ангіогенний та нейротрофічний фактори, які сприяють регенерації клітин господаря.The use of preparations made from material of embryo-fetal origin eliminates the need to select a donor based on histocompatibility antigens, which provides the possibility of introducing a suspension of stem cells of the fetal liver, fetal kidneys, and chorion repeatedly. In addition, premedication before the introduction of the suspension of stem cells from the fetal liver prevents the occurrence of allergic reactions and the rejection of the injected material by the patient's body during treatment. The use of fetal liver, fetal kidneys and chorion to obtain stem cells for the purpose of preparing therapeutic drugs in the form of suspensions thawed after cryopreservation is due to their plasticity, in particular, the ability of such cells to undergo changes and differentiation in response to environmental influences or in accordance with their internal program. It is known that cells of embryofetal origin are capable of growth, reproduction, differentiation, migration and establishment of connections with other cells. Compared to the cells of mature tissues, they have a better ability to proliferate, their introduction is also effective due to the formation of a large number of growth factors. Fetal liver cells can produce a significant amount of stimulatory substances, such as angiogenic and neurotrophic factors, which promote the regeneration of host cells.
Спосіб комплексного лікування ЦДі препаратами з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин здійснюється наступним чином:The method of complex treatment of DM with drugs from material of embryo-fetal origin and cells isolated from it is carried out as follows:
Виготовляють три препарати у вигляді суспензії стовбурових клітин, одна з яких містить стовбурові клітини з фетальної печінки, друга суспензія містить стовбурові клітини з фетальних нирок, а третя суспензія містить стовбурові клітини з хоріону. Для цього в умовах операційної, з дотриманням правил асептики та антисептики, одержують ембріофетальний матеріал, а саме тканину печінки, тканину нирок та тканину хоріону фетусів людини від 5 до 12 тижнів гестації, які загинули внаслідок медичного аборту в випадках, коли вагітність переривали за соціальними показниками, при відсутності патології розвитку чи інфікованості фетуса та письмової інформованої згоди жінки - донора. Вилучені тканини ембріофетального походження переносять в стерильне транспортне середовище розчину Хенкса з антибіотиком. В стерильних умовах тканини сепарують та гомогенізують в розчині Хенкса. Отримані суспензії клітин піддають фільтрації та кріоконсервують. Як кріопротектор використовують диметилсульфоксид.Three preparations are made in the form of a suspension of stem cells, one of which contains stem cells from the fetal liver, the second suspension contains stem cells from the fetal kidneys, and the third suspension contains stem cells from the chorion. For this purpose, in the conditions of the operating room, in compliance with the rules of asepsis and antiseptics, embryofetal material is obtained, namely, liver tissue, kidney tissue and chorion tissue of human fetuses from 5 to 12 weeks of gestation, which died as a result of medical abortion in cases where the pregnancy was terminated according to social indicators , in the absence of developmental pathology or infection of the fetus and the written informed consent of the donor woman. The removed tissues of embryo-fetal origin are transferred to a sterile transport medium of Hanks' solution with an antibiotic. Under sterile conditions, tissues are separated and homogenized in Hanks' solution. The resulting cell suspensions are filtered and cryopreserved. Dimethyl sulfoxide is used as a cryoprotectant.
Далі готові клітинні суспензії розливають в кріопробірки об'ємом 0,3-1,0 мл. Кріоконсервування суспензій стовбурових клітин проводять у камері програмного заморожувача за визначеною програмою. Таке кріоконсервування забезпечує практично необмежене довгострокове зберігання вказаних суспензій, дозволяє протягом необхідного часу дослідити препарат у вигляді клітинної суспензії на бактеріологічну та вірусологічну безпеку, визначити якісні та кількісні показники клітинної суспензії, сформувати банк клітинних суспензій стовбурових клітин, відповідно до визначених вимог до клітинного препарату.Next, the finished cell suspensions are poured into cryotubes with a volume of 0.3-1.0 ml. Cryopreservation of stem cell suspensions is carried out in the chamber of a software freezer according to a specified program. Such cryopreservation provides practically unlimited long-term storage of the indicated suspensions, allows to examine the drug in the form of a cell suspension for bacteriological and virological safety, to determine the qualitative and quantitative indicators of the cell suspension, to form a bank of cell suspensions of stem cells, in accordance with the specified requirements for the cell drug.
При формуванні банку клітинних суспензій з тканин ембріофетального походження для лікування хворих на ЦД, суспензія стовбурових клітин з фетальної печінки, суспензія стовбурових клітин з фетальних нирок та суспензія стовбурових клітин з хоріону повинні мати такі параметри: вміст ядровмісних клітин (підраховують загальну кількість ядровмісних клітин, в одиниці об'єму за допомогою клітинного аналізатора чи візуально під мікроскопом в лічильній камері) повинен становити не менше за 36,18х1056 в 1 мл за одне введення для клітин з фетальної печінки, не менше за 3,14х105 в 1 мл за одне введення для клітин з фетальних нирок та не менше 5,29х105 в 1 мл за одне введення для клітин з хоріону; вміст живих клітин після кріоконсервування - не менше 70 95. Суспензії, що містять стовбурові клітини з фетальної печінки, стовбурові клітини з фетальних нирок та стовбурові клітини з хоріону, зберігають в кріобанку в рідкому азоті при температурі - 196 С.When forming a bank of cell suspensions from tissues of embryo-fetal origin for the treatment of patients with diabetes mellitus, the suspension of stem cells from the fetal liver, the suspension of stem cells from the fetal kidneys and the suspension of stem cells from the chorion should have the following parameters: the content of nucleated cells (count the total number of nucleated cells, in units of volume using a cell analyzer or visually under a microscope in a counting chamber) should be at least 36.18x1056 in 1 ml for one injection for cells from the fetal liver, at least 3.14x105 in 1 ml for one injection for cells from fetal kidneys and at least 5.29x105 in 1 ml for one injection for cells from the chorion; the content of living cells after cryopreservation is at least 70 95. Suspensions containing stem cells from the fetal liver, stem cells from the fetal kidneys and stem cells from the chorion are stored in a cryobank in liquid nitrogen at a temperature of -196 C.
Пробірки, що містять суспензію кріоконсервованих стовбурових клітин з фетальної печінки, суспензію кріоконсервованих стовбурових клітин з фетальних нирок та суспензію кріоконсервованих стовбурових клітин з хоріону, безпосередньо перед введенням виймають з рідкого азоту, занурюють у водяну баню при температурі 437 "С та витримують до появи рідкої фази. Подальші маніпуляції проводять при кімнатній температурі з суворим дотриманням правил асептики. Час перебування вказаних розморожених суспензій стовбурових клітин при кімнатній температурі не повинен перевищувати 10 хвилин.Tubes containing a suspension of cryopreserved stem cells from the fetal liver, a suspension of cryopreserved stem cells from the fetal kidneys, and a suspension of cryopreserved stem cells from the chorion are taken out of liquid nitrogen immediately before administration, immersed in a water bath at a temperature of 437 "C and kept until the liquid phase appears. Further manipulations are carried out at room temperature with strict adherence to the rules of asepsis. The time of stay of the specified thawed suspensions of stem cells at room temperature should not exceed 10 minutes.
При цьому перед введенням здійснюють додатковий контроль якості суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки, суспензії стовбурових клітин з фетальних нирок та суспензії стовбурових клітин з хоріону, зокрема, проводять мікроскопію та здійснюють підрахунок кількості життєздатних клітин за допомогою автоматичного клітинного аналізатора.At the same time, before introduction, additional quality control of the suspension of stem cells from the fetal liver, the suspension of stem cells from the fetal kidneys and the suspension of stem cells from the chorion is carried out, in particular, microscopy is carried out and the number of viable cells is counted using an automatic cell analyzer.
Перед початком проведення комплексного лікування хворих на ЦДІ шляхом введення розморожених після кріоконсервації суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки, суспензії стовбурових клітин з фетальних нирок та суспензії стовбурових клітин з хоріону виконують клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження стану хворого та здійснюють контроль активності патологічного процесу за отриманими результатами.Before the start of comprehensive treatment of patients with CDI by introducing a suspension of stem cells from the fetal liver thawed after cryopreservation, a suspension of stem cells from the fetal kidneys and a suspension of stem cells from the chorion, a clinical, laboratory and instrumental examination of the patient's condition is carried out and the activity of the pathological process is monitored according to the results obtained .
Одночасно з введенням суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки та введенням суспензій стовбурових клітин з фетальних нирок та хоріону проводять стандарту 60 медикаментозну терапію. При цьому як стандартну медикаментозну терапію призначають введення гіпоглікемічних препаратів, інсулінотерапію, дієтотерапію (низьковуглеводна дієта) та призначають лікувальну фізкультуру.Simultaneously with the introduction of the suspension of stem cells from the fetal liver and the introduction of suspensions of stem cells from the fetal kidneys and chorion, standard 60 drug therapy is carried out. At the same time, the introduction of hypoglycemic drugs, insulin therapy, diet therapy (low-carbohydrate diet) and physical therapy are prescribed as standard medical therapy.
Далі перед введенням суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки з метою запобігання виникненню алергічних реакцій під час лікування виконують премедикацію шляхом внутрішньовенного введення 10 мг димедролу і 30 мг преднізолону через систему для переливання крові. Після чого, разом із фізіологічним розчином натрію хлориду, вводять розморожену після кріоконсервації суспензію стовбурових клітин з фетальної печінки шляхом внутрішньовенного введення зі швидкістю 20-40 крапель за хвилину. При цьому об'єм лікувальної дози суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки для одного введення підбирають індивідуально, але не менше за 0,1 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше за 36,18х105 в 1 мл за одне введення. Суспензію стовбурових клітини з фетальних нирок вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,6 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше за 3,14х105 в 1 мл за одне введення. Суспензію хоріону вводять підшкірно в об'ємі, не меншому за 0,7 мл, з кількістю ядровмісних клітин не менше 5,29х105 в 1 мл.Further, before the introduction of the suspension of stem cells from the fetal liver in order to prevent the occurrence of allergic reactions during treatment, premedication is performed by intravenous administration of 10 mg of diphenhydramine and 30 mg of prednisolone through the blood transfusion system. After that, together with a physiological solution of sodium chloride, a suspension of stem cells from the fetal liver, thawed after cryopreservation, is injected intravenously at a rate of 20-40 drops per minute. At the same time, the volume of the therapeutic dose of the suspension of stem cells from the fetal liver for one administration is selected individually, but not less than 0.1 ml, with the number of nucleated cells not less than 36.18x105 in 1 ml for one administration. A suspension of stem cells from fetal kidneys is injected subcutaneously in a volume of not less than 0.6 ml, with the number of nucleated cells not less than 3.14x105 in 1 ml for one injection. Chorion suspension is injected subcutaneously in a volume of at least 0.7 ml, with the number of nucleated cells at least 5.29x105 in 1 ml.
Після введення розморожених після кріоконсервації суспензій стовбурових клітин з фетальної печінки, фетальних нирок та хоріону хворий знаходиться під спостереженням.After the introduction of suspensions of stem cells thawed after cryopreservation from the fetal liver, fetal kidneys and chorion, the patient is under observation.
Причому через б місяців після проведення лікування здійснюють контроль проявів патологічного процесу за клінічними, лабораторними та інструментальними показниками. При цьому точки спостереження вибирають згідно з протоколом клінічного застосування препарату з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин, розробленим на основі клінічного досвіду.Moreover, months after the treatment, the manifestations of the pathological process are monitored according to clinical, laboratory and instrumental indicators. At the same time, observation points are selected according to the protocol for clinical use of the drug from material of embryo-fetal origin and cells isolated from it, developed on the basis of clinical experience.
Відповідно до способу комплексного лікування хворих на ЦД, що заявляється, було проліковано 32 хворих, основна група, на фоні стандартної терапії в стабільних дозах.According to the proposed method of complex treatment of patients with diabetes mellitus, 32 patients, the main group, were treated against the background of standard therapy in stable doses.
Контрольну групу склали 30 осіб з ЦДІ, пролікованих лише стандартною медикаментозною терапією.The control group consisted of 30 people with CDI treated only with standard drug therapy.
Середній вік хворих основної групи складав 23,0:20,7 року, тривалість ЦДІ 15,12,6 року, в контрольній групі середній вік становив 23,250,5, тривалість ЦДІ 14,9242,8 року (р»0,05).The average age of patients in the main group was 23.0:20.7 years, the duration of CDI was 15.12.6 years, in the control group the average age was 23.250.5, the duration of CDI was 14.9242.8 years (p»0.05).
Ефективність лікування хворих на ЦД! оцінювали на основі динамічних змін лабораторних показників на фоні стабільної базисної терапії з точки зору впливу на рівні МАУ таThe effectiveness of treatment of patients with diabetes! evaluated on the basis of dynamic changes in laboratory indicators against the background of stable basic therapy in terms of influence on the level of UIA and
Зо співвідношення альбуміну/креатиніну.From the albumin/creatinine ratio.
Як видно з Табл., через 6 місяців після комплексного лікування із включенням суспензій фетальних стовбурових клітин виявлено суттєві позитивні зміни показників: рівень альбумінурії знизився в 1,4 разу (р«0,001), співвідношення альбумін/креатинін в 1,7 разу (р«0,05). Варто зазначити, що у 8 пацієнтів основної групи рівень альбуміну в добовій сечі зменшився до рівня нормальних значень. В групі контролю також відбувались позитивні зміни зазначених показників, однак різниця виявилась недостовірною, у жодного хворого рівень альбуміну в сечі не досяг референтних величин.As can be seen from the Table, 6 months after complex treatment with the inclusion of fetal stem cell suspensions, significant positive changes in indicators were found: the level of albuminuria decreased by 1.4 times (p«0.001), the albumin/creatinine ratio by 1.7 times (p« 0.05). It is worth noting that in 8 patients of the main group, the level of albumin in daily urine decreased to the level of normal values. In the control group, there were also positive changes in the indicated indicators, but the difference was unreliable, in no patient did the level of albumin in urine reach the reference values.
ТаблицяTable
Зміни показників функції нирок у хворих на ЦДІ1 (Мат) р міжChanges in indicators of kidney function in patients with CDI1 (Mat) p between
І " Ічерез 6 міс. мг/добуAnd " After 6 months, mg/day
Альбумін/ креатинін, 28,6553,72 17,25:2,647 27,1253,45 25,64ж2,98 -0,05 мг/ммольAlbumin/creatinine, 28.6553.72 17.25:2.647 27.1253.45 25.64x2.98 -0.05 mg/mmol
Примітки. " «0,05, хи «0,001, порівняно з вихідними значеннями.Notes. " "0.05, chi "0.001, compared to the original values.
При порівнянні лабораторних показників двох груп через 6 місяців після лікування виявлена достовірна різниця рівнів альбумінурії, співвідношення альбумін/креатиніну (р«0,05 для всіх).When comparing the laboratory indicators of the two groups 6 months after treatment, a significant difference in the levels of albuminuria and the ratio of albumin/creatinine was found (p<0.05 for all).
Причому рівень альбуміну в сечі в основній групі був в 1,2 разу менший, ніж в контрольній групі, а співвідношення альбумін/креатинін - в 1,5 разу.Moreover, the level of albumin in urine in the main group was 1.2 times lower than in the control group, and the albumin/creatinine ratio was 1.5 times lower.
Переносимість внутрішньовенного і підшкірного введення суспензії стовбурових клітин з фетальної печінки, фетальних нирок та хоріону у хворих на ЦДІ була задовільною.The tolerability of intravenous and subcutaneous administration of suspension of stem cells from fetal liver, fetal kidneys and chorion in patients with CDI was satisfactory.
В жодному випадку не спостерігали розвиток алергічної, тяжкої гіпо- чи гіперглікемічної реакції, реакції відторгнення.In no case was the development of an allergic, severe hypo- or hyperglycemic reaction, rejection reaction observed.
Отже, використання препаратів з матеріалу ембріофетального походження та виділених з нього клітин в комплексному лікуванні хворих на ЦДІ1 позитивно впливає на ступінь альбумінурії та може розглядатись як метод профілактики розвитку мікро- та макроваскулярних ускладнень.Therefore, the use of preparations made from material of embryo-fetal origin and cells isolated from it in the complex treatment of patients with CDI1 has a positive effect on the degree of albuminuria and can be considered as a method of preventing the development of micro- and macrovascular complications.
Джерела інформації: 1. Тронько Н.Д., Соколова Л.К., Ковзун Е.И. и др. Инсулинотерапия: вчера, сегодня, завтра. -Sources of information: 1. Tronko N.D., Sokolova L.K., Kovzun E.I. etc. Insulin therapy: yesterday, today, tomorrow. -
К.: Медкнига, 2014. - 192 с. 2. Ридіїезе А. Те тийПіріє огідіп5 ої їуре 1 аіабеїез // Оіабеї Меа. - 2013. - Мої. 30. - Р. 135- 146. 3. Маммадгасанов Р.М., Маммадова Г.Г. Микроальбуминурия как ранний диагностический маркер осложнений сахарного диабета // Ліки України. - 2015. - Мо 4(25). - С. 82-84. 4. Іванов Д.Д., Корж О.М. Нефрологія в практиці сімейного лікаря. - Донецьк: ЗаславскийK.: Medknyga, 2014. - 192 p. 2. Rydiyeze A. Te tiyPiriye ogidip5 oi iure 1 aiabeiez // Oiabei Mea. - 2013. - Mine. 30. - R. 135-146. 3. Mammadgasanov R.M., Mammadova H.G. Microalbuminuria as an early diagnostic marker of complicated diabetes // Medicines of Ukraine. - 2015. - Mo 4(25). - P. 82-84. 4. Ivanov D.D., Korzh O.M. Nephrology in the practice of a family doctor. - Donetsk: Zaslavskyi
А.Ю., 2012. - 396 с. 5. Бельчина Ю.Б. Соколова Л.К. Тронько М.Д. Мікроальбумінурія як показник генералізованої дисфункції ендотелію у хворих на цукровий діабет 1 типу та метаболічну кардіоміопатію // Медицина транспорту України. - 2015. - Мо 3. - С. 17-21. 6. Атетгісап Оіареїез Аззосіайоп біапаагавз ої Медіса! Саге іп Оіабеїез // Оіареїез саге. - 2016. - Мої. 39. - Биррі.1. 7. Тпе ОССТ Везвагсі Стоир. Тпе еїйесі ої іпієпвіме ігеаїтепі ої аіареїє5 оп їйе демеІортепі оІопд-їетт сотріїсайопв іп іпзиїп-дерепаепі аіабеїте5 теїїйив // М. Епаї. у). Мед. - 1993. - Мої. 29. -A.Yu., 2012. - 396 p. 5. Belchyna Y.B. Sokolova L.K. Tronko M.D. Microalbuminuria as an indicator of generalized endothelial dysfunction in patients with type 1 diabetes and metabolic cardiomyopathy // Transport Medicine of Ukraine. - 2015. - Mo. 3. - P. 17-21. 6. Atetgisap Oiareiez Azzosiaiop biapaagavs oi Medisa! Sage ip Oiabeiez // Oiareyez sage. - 2016. - Mine. 39. - Birri.1. 7. Tpe OSST Vezvagsi Stoyr. Tpe eiyesi oi ipiepvime igeaitepi oi aiareie5 op ioie demeIortepi oIopd-iett sotriisayopv ip ipzyip-derepaepi aiabeite5 teiyiiv // M. Epai. in). Honey. - 1993. - Mine. 29. -
Р. 977-986. 8. Моїре М. МістоаІритіпигіа Зстеєпіпуд іп Раїепів М/йй Нурепепвзіоп: Несоттепааїййопв огR. 977-986. 8. Moire M. City of Iritipygia Zsteepipud ip Raiepiv M/y Nurepepvsiop: Nesottepaaiiiiopv og
Сіїпіса! Ргасіїсе. Іпі У Сіїп Ргасі 2008; 62 (1): 97-108. 9. Тне ОМТАВОЕТ Іпмезіїдайогв М Епаі У Меа 2008; 358:1547-1559. 10. Адагма! В., Сипеу Т.М. Воїе ої в5іайіпв іп спгопіс Кідпеу дізеазе. Ат У Мей 5сі, 2005; 330: 69-81. 11. 7евим Ю. де Оійегепі гепаї! ргоїесіїме еПесів ої айгмавіайнп апа гозимавіайп іп аіабеїййс апа поп-адіабеїїс гепа! райепів м/йп ргоївїпигіа. Незийв5 ої Ше РІ АМЕТ іпаїІв". 2010 Еигореап НепаїSiipisa! Rgasiise. Ipi U Siip Rgasi 2008; 62 (1): 97-108. 9. Tne OMTAVOET Ipmeziidayogv M Epai U Mea 2008; 358:1547-1559. 10. Adagma! V., Sipeu T.M. Voie oi v5iayipv ip spgopis Kidpeu disease. At U Mei 5si, 2005; 330: 69-81. 11. 7evyum Yu. de Oiyegepi hepai! rgoiesiime ePesiv oi aigmaviaynp apa gozimaviayp ip aiabeiiys apa pop-adiabeiis hepa! Districts of the city of Rgoivipygia. Neziyv5 oi She RI AMET ipaiIv". 2010 Eigoreap Nepai
Зо А5зосіайоп-Еигореап Оіаїузів апа Тгаперіапі Аззосіайоп Сопагев5; дипе 27, 2010. 12. 5Пігої А., Мозпікамжа М., МокКоїа Н. вї аї. Ідепіїйісайноп ої іпзиЇіп-ргодисіпу сеї дегімед їот етбгуопіс віт сеїЇ5 Бу 7іпсе-сНеїіайпа айнігопе // 5Їет СеїІв. - 2002. - Мої. 20, М4. - Р. 284-292.Zo A5zosiaiop-Eigoreap Oiaiuziv apa Tgaperiapi Azzosiaiop Sopagev5; Dipe 27, 2010. 12. 5Pigoi A., Mozpikamzha M., MokKoia N. and others. Idepiiyisainop oi ipzyYip-rgodisipu sei dehimed iot etbguopis vit seiYi5 Bu 7ipse-sNeiiaipa ainigope // 5Їet SeiIv. - 2002. - Mine. 20, M4. - R. 284-292.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201605923U UA113566U (en) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201605923U UA113566U (en) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA113566U true UA113566U (en) | 2017-02-10 |
Family
ID=58048932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201605923U UA113566U (en) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA113566U (en) |
-
2016
- 2016-06-01 UA UAU201605923U patent/UA113566U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU709165B2 (en) | In vitro growth of functional islets of langerhans and in vivo uses thereof | |
| CN105769910B (en) | Application of human amniotic mesenchymal stem cells | |
| THORN et al. | Pheochromocytoma of the adrenal associated with persistent hypertension; case report | |
| US20150284687A1 (en) | Cell therapy: a method and a composition for treating diabetes | |
| WO2020045642A1 (en) | Composition and method for preserving or culturing ocular cells | |
| Durlik et al. | Almost 200 pancreas transplantations: A single-center experience | |
| US10507220B2 (en) | Cell therapy: a method and a composition for treating diabetes | |
| UA113566U (en) | METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH 1 DIABETES WITH MICRO ALBUMINURIA WITH INCLUDING TREATMENTS OF EMBRIOHOPHYTOPHYLOPHYTOPHYLOGY | |
| Burns et al. | Cholesterol turnover in hereditary crystalline corneal dystrophy of Schnyder. | |
| CN107184585B (en) | Application of HC-067047 in preparing anti-glioma medicine | |
| RU2322248C2 (en) | Method for treating chronic diseases (variants), method for obtaining a biotransplant (variants), a biotransplant (variants) | |
| Berman et al. | Do We Need Insulin Independence After Islet Transplantation? | |
| Schechtman et al. | Culture of Brown-Pearce carcinoma in the embryonated egg | |
| RU2069563C1 (en) | Method for treating diabetic retinopathy | |
| Kisu et al. | Experimental techniques for the development of a uterus transplantation model in cynomolgus macaques | |
| WO2004050073A1 (en) | Inhibitor of angiogenesis and kit for treating cancer comprising the inhibitor | |
| RU2405561C2 (en) | Method of treating thyroid gland diseases accompanied by hypothyroidism | |
| UA144158U (en) | METHOD OF OBTAINING ISLANDS OF RABBIT OF THE RABBIT OF RABBITS FOR XENO TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS | |
| CN104288772A (en) | Combined application of cholinesterase inhibitor and muscarinic receptor blocker | |
| UA136046U (en) | METHOD OF TREATMENT OF APLASTIC ANEMIA IN CHILDREN AND ADULTS | |
| Khryshchanovich et al. | Clinical results of parathyroid cells allotransplantation | |
| RU2100966C1 (en) | Method for surgical treatment of diabetes mellitus | |
| SU1720009A1 (en) | Method for determination of pancreas cultured island cells transplantat removal | |
| Ronco et al. | Brain death and organ donation | |
| UA113099U (en) | METHOD OF COMPLEX TREATMENT OF ALZEGIMER DISEASE WITH THE INCLUSION OF PREPARATIONS FROM MATERIAL OF EMBRYOPHETAL ORIGIN AND SEPARATED HER |