TWI839286B - 紅景天奈米乳劑及其製備方法 - Google Patents

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本尼伊斯坎達爾
魏慶鵬
李慶國
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永芙生醫研究有限公司
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Abstract

提供一種紅景天奈米乳劑，包含紅景天萃取物、界面活性劑、共界面活性劑以及油。界面活性劑包含二乙二醇單乙醚或聚山梨醇酯80，共界面活性劑包含聚山梨醇酯80、山梨醇酐油酸酯80、或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，油包含中鏈甘油三酯或大豆油，以水包油的方式包覆紅景天萃取物。另提供一種製備紅景天奈米乳劑的方法，以提供適用於藥物傳輸的紅景天奈米乳劑。

Description

紅景天奈米乳劑及其製備方法
本揭露是有關於一種奈米乳劑及其製備方法，且特別是有關於一種紅景天奈米乳劑及其製備方法。
奈米乳劑是劑型中的藥物輸送系統之一，用於將活性成分輸送到我們體內的目標部位。奈米乳劑由油相、水和界面活性劑(共界面活性劑)組成。奈米乳劑的液滴粒徑在奈米範圍內變化，從10奈米(nm)到1000nm不等。粒徑在500nm以下的奈米乳劑其乳化清澈、穩定性好。因此，小液滴的布朗運動足以克服它們的低重力特性，從而具有良好的物理穩定性，易於滲透並具有類似於透明溶液的特性。奈米乳劑通常可分為油包水(W/O)和水包油(O/W)兩種類型。
紅景天(Rhodiola rosea，RR)又稱「金根」，傳統上被認為是一種強大到足以抵抗病毒感染、緩解抑鬱、減輕體重、增加能量甚至改善性功能的植物。紅景天具有廣泛的藥理活性，包括神經保護、抗炎、抗衰老、 心臟保護、抗癌和抗氧化等。紅景天含有多種次級代謝產物，包括類黃酮、苯乙醇、苯丙烷、黃木脂素、酚酸、精油、多醣，且還含有亞麻氰甙(cyanogenic glucosides)。
然而，目前尚未有提供紅景天萃取物之藥物輸送劑型。因此，現有技術實有待改善的必要。
本揭露之一些實施方式提供了一種紅景天奈米乳劑，包含紅景天萃取物、界面活性劑、共界面活性劑以及油。界面活性劑包含二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ester，Transcutol®)或聚山梨醇酯80(polysorbate 80，Tween 80)，共界面活性劑包含聚山梨醇酯80、山梨醇酐油酸酯80(sorbitan oleate 80，Span 80)、或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylic capric macrogolglycerides，Labrasol®)，油為中鏈甘油三酯(medium-chain triglycerides，LabrafacTM)或大豆油，以水包油(O/W)的方式包覆紅景天萃取物。在一實施方式中，排除當界面活性劑為二乙二醇單乙醚、共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80、與油為大豆油的組合。
在一些實施方式中，紅景天萃取物包含紅景天根部酒精萃取物。
在一些實施方式中，紅景天萃取物包含 1,2,3,4,6-五-O-没食子醯吡喃葡萄糖苷(1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucopyranoside，即TMU060615B)與1,2,3,6-四-O-没食子醯基-4-O-p-羥基苯甲醯-β-D-吡喃葡萄糖苷(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-4-O-p-hydroxybenzoyl-β-D-glucopyranoside)。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑的重量百分比為10%至30%；及共界面活性劑的重量百分比為10%至30%。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%。
在一些實施方式中，界面活性劑的重量百分比為10%、且共界面活性劑的重量百分比為16.63%。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80，其重量百分比為10%至30%；及油為大豆油，其重量百分比為1%至5%。在一實施方式中，排除當界面活性劑為重量百分比10%的二乙二醇單乙醚、共界面活性劑為重量百分比10%山梨醇酐油酸酯80、且油為重量百分比3%的大豆油的組合。
在一些實施方式中，界面活性劑的重量百分比為10%、且共界面活性劑的重量百分比為29.87%。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；共界面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，其重量百分比為10%至30%；及油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%。
在一些實施方式中，界面活性劑的重量百分比為28.41%、且共界面活性劑的重量百分比為16.63%。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及油為大豆油，其重量百分比為1%至5%。
在一些實施方式中，界面活性劑的重量百分比為29.61%、且共界面活性劑的重量百分比為30%。
在一些實施方式中，紅景天奈米乳劑的尺寸為10奈米至500奈米、多分散指數(polydispersity index，PDI)為0.173至0.667；界達電位為-96.7毫福特(mV)至-7.39毫福特。
本揭露之另一實施方式提供了一種製備紅景天奈米乳劑的方法，包含：提供紅景天萃取物；混和紅景天萃取物與油，獲得油相成分；混和界面活性劑與共界面活性劑，獲得水相成分；將油相成分加入水相成分， 形成水包油直至乳化，獲得紅景天奈米乳劑，其中，界面活性劑，包含二乙二醇單乙醚或聚山梨醇酯80，其中，共界面活性劑包含聚山梨醇酯80、山梨醇酐油酸酯80、或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，其中，油包含中鏈甘油三酯、大豆油，其中，排除當界面活性劑為二乙二醇單乙醚、共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80、與油為大豆油的組合。
在一些實施方式中，將油相成分加入水相成分的步驟，包含將油相成分滴入水相成分。
在一些實施方式中，將油相成分加入水相成分的步驟，其中乳化的方式為超聲波震動至乳化。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑的重量百分比為10%至30%；及共界面活性劑的重量百分比為10%至30%。
當結合附圖閱讀以下詳細描述時，本揭露的各種態樣將最易於理解。應注意的是，根據行業標準操作規程，各種特徵結構可能並非按比例繪製。事實上，為了論述之清晰性，可以任意地增大或減小各種特徵結構之尺寸。為讓本揭露之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1A至1G圖繪示本揭露之一實施方式之等高線圖和三維圖，顯示自變項對F組球尺寸(Y1)、PDI(Y2)和界 達電位(Y3)的影響。第1A圖、第1B圖、第1C圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對球尺寸、PDI和界達電位的等高線圖。第1D圖為期望性。第1E圖、第1F圖、第1G圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對F組三維圖中的球尺寸、PDI和界達電位的影響。
第2A至2G圖繪示本揭露之一實施方式之等高線圖和三維圖，顯示自變項對G組球尺寸(Y1)、PDI(Y2)和界達電位(Y3)的影響。第2A圖、第2B圖、第2C圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對球尺寸、PDI和界達電位的等高線圖。第2D圖為期望性。第2E圖、第2F圖、第2G圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對G組三維圖中的球尺寸、PDI和界達電位的影響。
第3A至3G圖繪示本揭露之一實施方式之等高線圖和三維圖，顯示自變項對H組球尺寸(Y1)、PDI(Y2)和界達電位(Y3)的影響。第3A圖、第3B圖、第3C圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對球尺寸、PDI和界達電位的等高線圖。第3D圖為期望性。第3E圖、第3F圖、第3G圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對H組三維圖中的球尺寸、PDI和界達電位的影響。
第4A至4G圖繪示本揭露之一實施方式之等高線圖和三維圖，顯示自變項對J組球尺寸(Y1)、PDI(Y2)和界達電位(Y3)的影響。第4A圖、第4B圖、第4C圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對球尺寸、PDI和界達電位的等高線圖。第4D圖為期望性。第4E圖、第4F圖、第 4G圖為界面活性劑和共界面活性劑濃度對J組三維圖中的球尺寸、PDI和界達電位的影響。
第5A至5D圖繪示本揭露之一實施方式之F組(第5A圖)、G組(第5B圖)、H組(第5C圖)及J組(第5D圖)在第1天、第30天、第60天、第90天於25℃、40℃及4℃的酸鹼值折線圖。
第6A至6D圖繪示本揭露之一實施方式之優化的F組(Opt F：第6A圖)、Opt G組(第6B圖)、Opt H組(第6C圖)及Opt J組(第6D圖)於尺規500奈米下的穿透式電子顯微鏡(transmission electron microscope，TEM)照片。
為使本揭露的敘述更加詳盡與完備，下文針對本揭露的實施態樣與具體實施例提出說明性的描述，但這並非實施或運用本揭露具體實施例的唯一形式。以下所揭露的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。在以下描述中，將詳細敘述許多特定細節，以使讀者能夠充分理解以下的實施例。然而，亦可在無此等特定細節之情況下實踐本揭露之實施例。
於本文中，除非內文中對於冠詞有所特別限定，否則『一』與『該』可泛指單一個或多個。將進一步理解的是，本文中所使用之『包含』、『包括』、『具有』 及相似詞彙，指明其所記載的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件與/或組件，但不排除其所述或額外的其一個或多個其它特徵、區域、整數、步驟、操作、元件、組件，與/或其中之群組。
如本文所用，「共界面活性劑」為化學部分，其在與界面活性劑組合使用時進一步降低液體之表面張力。
如本文所用，「自組裝法」表示在自組裝乳化中，將由油、表面活性劑和共表面活性劑構成的有機相簡單地添加到水相中並輕輕攪拌。存在於有機相中的表面活性劑對連續相具有高親和力。因此，在混合兩相(有機相或分散相和水相或連續相)時會產生湍流(turbulence)，表面活性劑會迅速向水相擴散，並通過降低界面張力在分散的油滴周圍形成覆蓋物/薄膜，從而導致自發形成奈米乳劑系統。共表面活性劑進一步有助於引起湍流，降低兩個不混溶相之間的界面張力，並通過停留在分散油滴周圍未被表面活性劑分子保護的未被佔據的地方來緩解分散體的形成。用於自組裝乳化的表面活性劑的篩選基於親水親油平衡(hydrophilic-ipophilic balance，HLB)，它是表面活性劑分子的親水和親油部分的強度和大小。
如本文所用，「紅景天(Rhodiola rosea，RR)」大約140種化合物存在於紅景天的地下部分。紅景天根部含有酚類物質、松香素、松香、羅香脂、有機酸、萜 類化合物、酚酸及其衍生物、黃酮類化合物、蒽醌類化合物、生物鹼類化合物、酪醇和紅景天苷。
在一些實施方式中，紅景天奈米乳劑包含紅景天萃取物、界面活性劑、共界面活性劑與油。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%，例如2%、3%、4%、或者此等值中任意兩者之間的任何值。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、 20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；油為大豆油，其重量百分比為1%至5%，例如2%、3%、4%、或者此等值中任意兩者之間的任何值。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；共界面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%，例如2%、3%、4%、或者此等值中任意兩者之間的任何值。
在一些實施方式中，以紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%，例如11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%，例如11%、 12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、或者此等值中任意兩者之間的任何值；油為大豆油，其重量百分比為1%至5%，例如2%、3%、4%、或者此等值中任意兩者之間的任何值。
以下列舉數個實施例及實驗例以更詳盡闡述本揭露之紅景天奈米乳劑，然其僅為例示說明之用，並非用以限定本揭露，本揭露之保護範圍當以後附之申請專利範圍所界定者為準。
雖然下文中利用一系列的操作或步驟來說明在此揭露之方法，但是這些操作或步驟所示的順序不應被解釋為本揭露的限制。例如，某些操作或步驟可以按不同順序進行及/或與其它步驟同時進行。此外，並非必須執行所有繪示的操作、步驟及/或特徵才能實現本揭露的實施方式。此外，在此所述的每一個操作或步驟可以包含數個子步驟或動作。
為了清楚起見，在領域中為已知的特徵並且對於理解所描述的原則為非必需的特徵與元件，將會予以省略。
製備例
界面活性劑、共界面活性劑和油相是製備奈米乳劑配方的關鍵部分。界面活性劑和共界面活性劑的選擇基於奈米乳劑形成中的乳化能力。乳化能力的製備採用自組裝法(spontaneous method)。界面活性劑和共界 面活性劑是根據親水親油平衡(HLB)組合的差異來選擇的。Transcutol® HP、Tween 80、Span 80和Labrasol®作為界面活性劑和共界面活性劑。HLB值在(3-6)範圍內更容易形成油包水(w/o)奈米乳，在(8-18)範圍內更容易形成水包油(o/w)型。對於使用不同碳鏈長度(C8-C18)的油相，通過自組裝乳化法製備奈米乳劑，所選擇的油是LabrafacTM和大豆油作為油相。
紅景天根部陰乾後，用粉碎機將其粉碎。將粉碎後的紅景天根部與95%酒精以重量體積比為1：20(w/v)進行浸泡萃取1周，獲得萃取液。萃取液經過減壓濃縮機濃縮後獲得乾燥的紅景天粗萃濃縮物(crude extracts)。以上酒精萃取步驟重複三次，並將三次獲得的濃縮物合併，獲得紅景天根部酒精萃取物。
紅景天(Rhodiola rosea，RR)根部經由酒精萃取物後，其中的證據標本(voucher specimen，編號TMU060615)被鑑定並保存在台灣台北市台北醫學大學藥學院。紅景天根部酒精萃取物至少包括1,2,3,4,6-五-O-没食子醯吡喃葡萄糖苷與1,2,3,6-四-O-没食子醯基-4-O-p-羥基苯甲醯-β-D-吡喃葡萄糖苷。本製備例的奈米乳劑均採用低能量奈米乳劑製備方法所製備，並由以下步驟製備奈米乳劑。(1)混和該紅景天根部酒精萃取物與油(oil或稱essential oil)，獲得油相成分。(2)混和界面活性劑與共界面活性劑，以500rpm的速度混合15分鐘，獲得水相成分。(3)將 油相成分滴入水相成分，在25℃下以1000rpm的速度攪拌60分鐘形成水包油(o/w)，接著在25℃下以超聲波震盪混和15分鐘後再靜置15分鐘直至乳化，獲得紅景天奈米乳劑。所述紅景天奈米乳劑在不高於25℃的環境下儲存。
實施例1 紅景天奈米乳劑的油相選擇試驗
請參閱下表1，試驗配方分為F組、Fx組與Fy組，各組試驗配方的差異在於油相的選擇，F組為LabrafacTM、Fx組為玉米油、Fy組為葵花油。以製備例的方式配置完成後結果顯示，試驗配方F組呈現澄清狀且粒徑為19.13nm。至於Fx組與Fy組則皆呈現混濁狀且粒徑皆大於1000nm。換言之，以葵花油或玉米油做為紅景天奈米乳劑的油相配方時，將無法獲得澄清與奈米顆粒的效果。
Figure 112129825-A0305-02-0015-1
Figure 112129825-A0305-02-0016-2
實施例2 紅景天奈米乳劑的設計
使用反應曲面法(response surface method，RSM)對配方進行實驗，以測試界面活性劑和共界面活性劑的百分比以及具有相同百分比的兩種油的影響。作為自變項(independent variables)的組合，將界面活性劑(10%至30%)、共界面活性劑(10%至30%)與油分為四組，F組(Transcutol®、Tween 80、LabrafacTM)、G組(Tween 80、Span 80、大豆油)、H組(Transcutol®、Labrasol®、LabrafacTM)和J組(Transcutol®、Tween 80、大豆油)。三因素的中央合成設計實驗(central composite design，CCD)用於評估界面活性劑與共界面活性劑組合對三個應變項(dependent variables或response variables)的影響，例如粒徑、多分散指數(PDI)和界達電位(zeta potential)，其中粒徑與多分散指數以動態光散射法(dynamic light scattering，DLS)測量，界達電位以界達電位電位分析儀(zetasizer)測量。Design Expert®軟體(Stat-Ease,Inc.,Minneapolis, USA)用於實驗設計和數據分析。每組製劑生成了總共13次的實驗條件(如表2、表3、表4、及表5所示)，對結果進行統計分析，並用於計算具有最小粒徑、最低PDI和最佳zeta電位的奈米乳劑，以檢查奈米乳劑的特徵。分析在25℃下進行，後向散射角為173°。
Figure 112129825-A0305-02-0017-3
自變項因子的影響，藉由Design Expert®軟 體使用三維反應曲面和等高線圖(第1A圖至第4G圖)檢查應變項(3個應變項)來得知。二次效應(quadratic effect)適合用於所有參數，因為單獨和組合都有很好的影響或效果。個別應變的變異數分析(ANOVA)的由Design-Expert軟體管理，然後結果顯示模型適合所有數據集。自變項因子：界面活性劑濃度(X1)和共界面活性劑濃度(X2)在三個程度(低-1、中等0和高+1)上進行評估，以配製紅景天奈米乳劑。界面活性劑濃度(X1)以不同的濃度使用，例如10% w/w、20% w/w和30% w/w。共界面活性劑濃度有10% w/w、20% w/w和30% w/w三種不同的濃度。每組共製備了13個配方，有4個不同的組。
Figure 112129825-A0305-02-0018-4
Figure 112129825-A0305-02-0019-5
Figure 112129825-A0305-02-0020-6
製備的奈米乳劑的粒徑分佈如表5所示，包括F組粒徑(13.41至39.88nm)、PDI(0.183至0.441)、界達電位(-10.2至-58.6mV)，G組尺寸(96.66至233.70nm)，PDI(0.053至0.667)、界達電位(-27.3至-96.7mV))，H組尺寸(19.80至85.29nm)、PDI(0.173至0.504)、界達電位(-16.6至-33.0mV)，和I組尺寸(219.13至267.63nm)、PDI(0.224至0.376)、界達電位(-7.39至-32.33mV)。
奈米乳劑的粒徑與油相(o/w乳劑中的分散相)成正比。顆粒尺寸增加，歸因於油顆粒對保留在腔室中有限乳化劑的競爭。PDI值在0.0到1.0之間變化，值越接近0，顆粒分佈越均勻。獲得的紅景天奈米乳劑的PDI值<1，這顯示所有組配方的液滴尺寸分佈均勻。對於界達電位結果，界達電位值越高，所形成的奈米乳劑體系越穩定，將防止製備的紅景天奈米乳劑發生絮凝。這些結果顯示，所形成的乳劑體系具有良好的穩定性，不會形成絮凝。界達電位值大於±30mV表示膠體體系穩定性中等，所形成的乳劑體係不發生絮凝或形成聚集體，穩定性高(完整結果見表5)。
將以上結果輸入Design Expert®軟體後如第1A圖至第4G圖，顯示界面活性劑和輔共界面活性劑組合百分比對三種應變項(例如球尺寸、PDI和界達電位)以及期望性(desirability)的影響的等高線圖和三維 圖。紅色區域表示每個應變項的最高值(球尺寸、PDI和界達電位)，其次是黃色、綠色和藍色，藍色表示每個應變項的最低值。軟體計算出最佳公式的選擇可以在第2D圖、第3D圖、第4D圖和第5D圖中看到，並且基於每個組的期望性數值，F組為0.722、G組為0.817、H組為0.766和J組為0.987。期望性數值越接近1，建議解決公式越能達到理想的最優解決。該值越接近1，則預測值越接近最佳公式的預測值與實驗結果值之間的結果。
實施例3 酸鹼值測試
同實施例2的組別，在25℃下測量空白和裝載藥物的奈米乳劑的酸鹼值(pH值)。在4℃、25℃和40℃的三種不同溫度下進行測量，持續90天，三重複，數據顯示為平均值±SD。酸鹼值的測量在第1天、第30天、第60天、第90天進行。結果如第5A至5D圖所示，F組(6.19至6.96)、G(6.21至6.56)、H(5.21至5.98)和J組(5.19至5.98)。要求局部或皮膚給藥的pH值範圍為4-8，如果製劑的pH值較低會刺激皮膚，如果pH值較高會使皮膚變得乾燥。
實施例4 離心測試
同實施例2的組別，將配製的奈米乳劑在以5000rpm離心30分鐘，並觀察相分離(separation)、乳化(creaming)和裂解(craking)。奈米乳劑應具有最大穩定性，且不具相分離(乳化和裂解)。成功的配方 進行了其他熱力學穩定性測試，並以三重覆進行測試。
Figure 112129825-A0305-02-0023-7
結果如表6所示，檢查F、G、H和J組沒有相分離，發現所有紅景天奈米乳劑都是穩定的。因此，離心試驗後奈米乳的物理特性沒有發生變化，顯示奈米乳劑具有長期穩定性。
實施例5 凍融循環試驗
同實施例2的組別，將紅景天奈米乳劑在40℃和25℃的振盪培養箱中進行凍融循環6個循環(12天)檢查，觀察到G、H和J組奈米乳沒有相分離通過凍融試驗後，將製備的奈米乳進行凍融循環測定熱力學穩定性。
Figure 112129825-A0305-02-0023-9
Figure 112129825-A0305-02-0024-10
由上表7可知，在冷凍和解凍循環後，奈米乳劑F1-F13、G2-G13、H1-H13、J1-J13不會發生乳化和相分離，這證實了奈米乳劑是熱力學穩定的。至於G組中，配方G1在第1至第4循環中穩定，在第5至第6循環中分離而不穩定。
實施例6 優化紅景天奈米乳劑的驗證
將實施例2中四組的自變項與應變項輸入Design Expert®軟體後，輸出優化後的四組配方。如果優化標準產生最小的液滴球尺寸、最窄的PDI和界達電位值作為應變項，則將考慮優化多個應變項。基於軟體對具有較高期望點的界面活性劑和共界面活性劑組合比例，所進行預測方案的統計分析，給出以下四組的解決方案。優化配方F組(Opt F)：界面活性劑和共界面活性劑的百分比(10% Transcutol®、16.63% tween 80)，對應的尺寸、PDI和界達電位的應變項數值分別為16.08nm、0.301和-47.69mV。優化配方G組(Opt G)：界面活性劑和共界面活性劑的百分比(10% tween 80、29.87% span 80)，對應的尺寸、PDI和界達電位的應變項數值分別為136.97nm、0.200和-42.629mV。優化配方H組(Opt H)：界面活性劑 和共界面活性劑的百分比(28.41% Transcutol®，16.63% Labrasol®)，對應的尺寸、PDI和界達電位的應變項數值分別為26.64nm、0.366和-24.608mV。最後一組是優化配方J組(Opt J)，界面活性劑和共界面活性劑的百分比(29.608% Transcutol®、30% tween 80)，對應的尺寸、PDI和界達電位的應變項數值分別為210.34nm、0.366和-31.341mV。接著，將軟體建議的四組優化配方進行具體實驗，實驗結果如表8所示。
Figure 112129825-A0305-02-0025-11
結果如表8所示，差異%=(實驗數值-預測數 值)/實驗數值 x 100%，差異在10%以內，都是可接受的範圍內。因此針對優化後的四組配方進行後續實驗。
實施例7 優化的紅景天奈米乳劑的穩定性研究
依據實施例6優化後的四組配方，進行穩定性試驗或穩定性研究以確定原料藥在各種環境條件(如溫度、光照和濕度)下的穩定性。在穩定性試驗中評估外部因素對原料藥、物理製劑或製劑產品質量的影響。對於優化的紅景天奈米乳劑的穩定性測試可以進行不同的時間和溫度。
Figure 112129825-A0305-02-0026-12
在這項研究中，檢查了可見觀察和物理測試，例 如酸鹼值、離心測試和黏度測試。各組優化配方在第1天、第30天、第60天和第90天於不同溫度(25℃、40℃和4℃)下檢視酸鹼值的變化，各組優化配方的酸鹼值均顯示在5.13-6.39範圍內，符合外用藥物遞送系統的要求(表9)。
同時在離心試驗後檢查感官條件，例如氣味、顏色和質地，以及在3000rpm(30分鐘)後沒有相分離。接下來是檢查第90天和第90天結束時的黏度穩定性測試(表10)。
Figure 112129825-A0305-02-0027-13
結果顯示，未檢測到氣味、顏色、質地的變化，離心試驗(圖未示)後無相分離和沉澱，顯示優化的紅景天奈米乳劑具長期穩定性。在離心前後檢查每個樣品的黏度測試以比較該結果(表10)。穩定性指數分別為Opt F 67.18%、Opt G 88.62%、Opt H 87.20和Opt J 89.27%。
實施例8 形態研究
拍攝優化的紅景天奈米乳劑的穿透式電子顯微鏡(TEM)圖像，以500nm的比例觀察液滴直徑和表面形態。結果如第6A至6D圖所示，顯微照片的結果顯示球形油球，其緻密的核被像日冕一樣包圍，顏色較暗。紅景天奈米乳劑液滴的形態在顯微照片中清晰可見，小球呈球形，均勻分佈，而且它們的尺寸與從界達電位電位分析儀獲得的結果非常接近。此外，沒有觀察到小球或液滴聚結的跡象，從而證明了紅景天奈米乳劑的物理穩定性。
雖然本揭露已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本揭露，任何熟習此技藝者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (9)

  1. 一種紅景天奈米乳劑，包含：紅景天(Rhodiola rosea)萃取物，包含1,2,3,4,6-五-O-没食子醯吡喃葡萄糖苷與1,2,3,6-四-O-没食子醯基-4-O-p-羥基苯甲醯-β-D-吡喃葡萄糖苷；一界面活性劑，包含二乙二醇單乙醚或聚山梨醇酯80；一共界面活性劑，包含聚山梨醇酯80、山梨醇酐油酸酯80、或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；以及油，為中鏈甘油三酯或大豆油，以水包油(O/W)的方式包覆該紅景天萃取物，其中以該紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為大豆油，其重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，其重量百分比為10%至30%；及該油為中鏈甘油三酯，其 重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為大豆油，其重量百分比為1%至5%。
  2. 如請求項1所述之紅景天奈米乳劑，其中該界面活性劑的重量百分比為10%、且該共界面活性劑的重量百分比為16.63%。
  3. 如請求項1所述之紅景天奈米乳劑，其中該界面活性劑的重量百分比為10%、且該共界面活性劑的重量百分比為29.87%。
  4. 如請求項1所述之紅景天奈米乳劑，其中該界面活性劑的重量百分比為28.41%、且該共界面活性劑的重量百分比為16.63%。
  5. 如請求項1所述之紅景天奈米乳劑，其中該界面活性劑的重量百分比為29.61%、且該共界面活性劑的重量百分比為30%。
  6. 如請求項1所述之紅景天奈米乳劑，其中該紅景天奈米乳劑的尺寸為10奈米至500奈米、多分散指 數為0.173至0.667；界達電位為-96.7毫福特至-7.39毫福特。
  7. 一種製備紅景天奈米乳劑的方法，包含：提供一紅景天(Rhodiola rosea)萃取物，包含1,2,3,4,6-五-O-没食子醯吡喃葡萄糖苷與1,2,3,6-四-O-没食子醯基-4-O-p-羥基苯甲醯-β-D-吡喃葡萄糖苷；混和該紅景天萃取物與油，獲得一油相成分；混和一界面活性劑與一共界面活性劑，獲得一水相成分；將該油相成分加入水相成分，形成水包油直至乳化，獲得該紅景天奈米乳劑，其中以該紅景天奈米乳劑的總重量以100%計，該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為山梨醇酐油酸酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為大豆油，其重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯， 其重量百分比為10%至30%；及該油為中鏈甘油三酯，其重量百分比為1%至5%；或該界面活性劑為二乙二醇單乙醚，其重量百分比為10%至30%；該共界面活性劑為聚山梨醇酯80，其重量百分比為10%至30%；及該油為大豆油，其重量百分比為1%至5%。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該將該油相成分加入水相成分的步驟，包含將該油相成分滴入水相成分。
  9. 如請求項7所述之方法，其中該將該油相成分加入水相成分的步驟，其中乳化的方式為超聲波震動至乳化。
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CN103054929A (zh) * 2011-10-24 2013-04-24 中国医学科学院药物研究所 一种红景天提取物、其药物组合物和治疗脂肪肝病的用途
CN104523445A (zh) * 2014-12-12 2015-04-22 唯美度科技（北京）有限公司 一种高透皮吸收性的纳米级乳液
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