TWI838736B - 做為腺苷A2a受體拮抗劑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種作為腺苷A2a受體拮抗劑的由式1表示之化合物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽；其使用方法；其醫療用途；及包括該化合物之醫藥組合物。

Description

做為腺苷A2a受體拮抗劑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
本發明係關於一種作為腺苷A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫療用途及包括該化合物之醫藥組合物。
腺苷係指心血管系統及神經系統中多種生物學活性調節劑，其經由與特定細胞表面受體的相互作用調節各種功能。另外，腺苷為腫瘤微環境中以高水準產生之免疫抑制代謝物，在腫瘤中積聚以促進腫瘤增殖，且亦用以藉由賦予對免疫系統之抗性來介導免疫系統中的腫瘤逃逸等。腫瘤微環境為影響癌症進展及癌轉移之免疫功能的重要調節因子之一。在腫瘤微環境中，高濃度腺苷抑制抗腫瘤細胞毒性淋巴細胞之反應，且T細胞抑制其作用且表現腺苷A2a受體(A2aR)，其藉由免疫性阻斷腫瘤移除。
腺苷A2a受體為A1、A2a、A2b及A3受體中之一者，其為G蛋白偶聯受體(GPCR)之四種亞型且廣泛分佈於人類組織中且在大腦之紋狀體、免疫細胞、脾臟、胸腺、白血球、血小板、GABA型神經元、嗅球及其類似物中高度表現。同時，腺苷A2a受體亦在諸如心臟、肺、血管、大腦及其類似物之其他部分中表現，且對腺苷展現高親和力。A2b受體亦廣泛表現，但主要以較低水準表現且對腺苷較不敏感。A2a受體為用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)之藥物之標靶且近年來已報導為用於癌症免疫療法之有前景的標靶。( J. Med. Chem.2020, 63, 21, 12196-12212)
基本上，癌症患者之免疫細胞產生對癌症抗原之抗性，且因此可識別癌細胞，但在功能上受到抑制，因此未能有效地消除癌細胞。免疫療法之關鍵為喚醒免疫細胞開始抵抗且使其變成經活化之免疫細胞以破壞癌細胞。此類免疫療法包括細胞介素治療劑，諸如干擾素γ、IL-2等；使用樹突狀細胞之癌症疫苗；使用T細胞之細胞療法產物；阻斷免疫抑制蛋白之免疫檢查點；及其類似者。
免疫檢查點蛋白質係抑制免疫細胞分化、增殖及活性之細胞膜蛋白質。此表明免疫檢查點蛋白質可為癌症治療之良好標靶。實際上，在若干動物癌症模型中，已確認用抗體阻斷CTLA4、PD1及PDL1會抑制癌症生長且增加存活率。此類治療效果係基於阻斷免疫檢查點蛋白之抑制信號且因此活化癌症特異性T細胞之機制。基於動物測試結果，已設計及進行許多臨床試驗，且已知與習知抗癌藥物相比，展示高得多的治療效果(Leone及Emens, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:57)。
已知A2a受體拮抗劑可抑制某些癌症之腫瘤微環境中之關鍵免疫抑制路徑。已發現，不同於其他正常組織，腺苷更高度分佈於某些癌症之腫瘤微環境中，且已宣稱此類過度表現之腺苷用以減弱集中於T細胞之核心免疫系統(Cancer Cell, 2015年4月13日:27(4): 435-436)。
根據近期研究，在腺苷受體中，A2a受體尤其被稱為影響某些癌症之腫瘤微環境中腺苷之過度表現的主要因素，且因此已報導，此受體之選擇性及適當阻斷可在抗PD-1免疫療法中產生較大協同作用( Cancer Immunol Res; 3 (5) 2015 年 5 月 ; 506-517)。
因此，阻斷A2a受體之腺苷信號傳導路徑可減少對免疫系統之抑制效果且增強T細胞之免疫功能，且因此腺苷A2a受體拮抗劑為能夠抑制腫瘤生長之有前景的消極機制。
因此，本發明人發明一種作為A2a受體拮抗劑之新穎化合物結構，其選擇性地抑制腺苷A2a受體且已使用其來抑制或治療腺苷A2a接受相關疾病，由此完成本發明。 相關技術之參考文獻 非專利文件J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12196-12212 Leone及Emens Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:57 Cancer Cell, 2015年4月13日: 27 (4), 435-436 Cancer Immunol Res; 3 (5); 506-517
技術問題
本發明之目的為提供一種作為A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為提供一種醫藥組合物，其包括作為A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的為提供一種用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之組合物，該組合物包括作為A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為提供一種用於治療或預防癌症或發炎性疾病之組合物，該組合物包括作為A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的為提供一種用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之方法，其包括投與治療有效量之該化合物或包括該化合物之醫藥組合物。
本發明之又另一目的為提供一種用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之用途或該化合物用於製備藥劑之用途。 針對問題之技術解決方案
在下文中將更詳細地描述本發明。換言之，揭示於本發明中之各種元件的所有組合屬於本發明之範疇內。另外，可發現本發明之範疇不限於以下特定描述。
由式 1 表示之化合物
根據該等目的，本發明中所提供之化合物可如以下 (1)至 (6)中所示。
本發明可提供一種由下式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽：
(1)一種由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： [式1] 在式1中， W 1為O或S； W 2為N或CH； Z 1為CH或N； Z 2為C或N； Z 3為N、O或S； 各自獨立地表示單鍵或雙鍵(當 為雙鍵時， 為單鍵，且當 為單鍵時， 為雙鍵)； Q為C-R 4或N； R 1為H或-CH 3； R 2為H或C 1-C 5烷基，R 3為H或-La-Ra，或R 2及R 3連接形成環， 其中La為單鍵或C 1-C 3伸烷基，Ra為C 1-C 5烷基、C 3-C 6環烷基、 (a及b各自獨立地為1或2，W 3為CH或N，W 4為CH 2或O，其中若W 3為CH，則W 4不為CH 2)、苯基或-伸苯基-O-苯甲基，且若Ra為C 1-C 5烷基或苯基，則至少一個H可各自經-OH或C 1-C 5烷氧基取代； 藉由連接R 2及R 3形成之環為4員至6員含N雜環烷基(其中該含N雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷基或OH取代)或6員至8員含N螺雜環烷基； R 4為H或C 1-C 5烷基； R 5為 -NH-(CH 2) y-R b(其中y為1至3中之任一整數，且R b為包括O及N中之任一者的5員或6員雜環烷基)； (其中n為0或1，且R c、R d、R e、R f及R g各自獨立地為H或C 1-C 5烷基，但選自R c、R d、R e、R f及R g中之二者可連接形成CH 2或CH 2-CH 2)； (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且R j為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； ； 在以上R 5中， L 1為單鍵或C 1-3伸烷基； L 2為單鍵、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-N(C 1-C 5烷基)-、-C(=O)-NH(C 1-C 5伸烷基)-、-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(C 1-C 3伸烷基)-； R h為H、C 1-C 5烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、鹵素、C 3-C 6環烷基、苯氧基、苯基、-(C 1-C 5伸烷基)-苯基、-伸苯基-O-(C 1-C 5烷基)、-伸苯基-C(=O)、-伸苯基-哌𠯤基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的4員至6員雜環烷基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的5員至10員雜芳基、 或-NR 6R 7； R 6及R 7各自獨立地為C 1-C 5烷基或C 1-C 5鹵烷基；及 R h中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、OH或鹵素取代。
在上式1中，若Z 2為C，則 可同時不為雙鍵，且可同時不為單鍵。
在上式1中，若 為雙鍵，則 可表示為 ，但考慮到共振結構之定義，其可明確地視為與表示為 之結構實質上相同。
在上式1中，若Z 2為C，則由下式1a及式1b表示之化合物可意謂實質上相同的化合物。 [式1a] [式1b]
在上式1中，其中R 2及R 3連接形成環之化合物可由下式1c表示。 [式1c]
在上式1c中，Q表示C-R 4或N，且包括Q及N之環表示4員至6員含N雜環烷基(其中該含N雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷基或OH取代)或6員至8員含N雜環烷基。
在本發明中，除非另外規定，否則「烷基」可意謂直鏈或分支鏈飽和烴基，且例如，「C 1-C 5烷基」可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、正戊基、二級戊基、三級戊基、異戊基、二級異戊基、新戊基等。
在本發明中，除非另外規定，否則「伸烷基」可意謂衍生於上文所定義之烷基(包括直鏈及分支鏈)之二價官能基，且例如，「C 1-C 3伸烷基」可包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸正丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、伸異丙基(-CH(CH 3)-CH 2-)等。
在本發明中，除非另外規定，否則「雜」可指雜原子或雜原子團(亦即，含有雜原子之原子團)且可表示例如原子(諸如氧(O)、氮(S)、硫(S)及/或其類似原子)及含有此類雜原子之原子團。
在本發明中，除非另外規定，否則「雜芳基」可意謂其中芳族官能基中之至少一個碳經雜原子取代的雜環，且雜原子可為O、N或S。舉例而言，雜芳基可包括呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、三𠯤基、嗒𠯤基、吡𠯤基或其類似基團，但不限於此。
在本發明中，除非另外規定，否則「雜環烷基」可意謂其中構成環之至少一個碳經雜原子取代之環狀烷基。雜原子可為例如O、N或S。舉例而言，雜環烷基可包括哌啶基、𠰌啉基、噻𠰌啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等，但不限於此。
在本發明中，「螺雜環烷基」可為包括兩個僅共用一個碳之環的雙環，其中兩個環中之至少一者包括雜原子。雜原子可為例如O、N或S。當兩個環中之一者為x角形狀且另一者為y角形狀(其中x及y各自為3或大於3之整數)時，其可稱為(x+y-1)員螺雜環烷基。舉例而言，螺雜環烷基可為7員5-氮螺[2,4]庚烷基。
在本發明中，「鹵烷基」可意謂其中在如上文所定義之烷基中至少一個氫經鹵素取代的官能基。鹵烷基之實例可包括CF 3、CF 2H、CH 2F、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、C(CH 3) 2CF 3等。
在本發明中，除非另外規定，否則「鹵素」可為F、Cl、Br或I。
(2)根據上述 (1)之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 在式1中， W 1、W 2、Z 1、Z 2、Z 3、Q、R 1、R 2、R 3、R 4、 各自與上文所定義相同， 若W 1為O，則W 2為CH； 若W 1為S，則W 2為N； R 5為 -NH-(CH 2) y-R b(其中y為1至3中之任一整數，且R b為包括O的5員或6員雜環烷基)； (其中n為0或1，R c、R e、R f及R g各自獨立地為H或C 1-C 5烷基)或 ； (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且R j為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； ； 在以上R 5中，L 1、L 2及R h各自與如上文所定義相同。
(3)根據上述 (1)或 (2)之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 在式1中，W 1、W 2、Z 1、Z 2、Z 3、 各自與上文所定義相同； Q為C-R 4； R 1及R 2各自為H； R 3為H或-La-Ra (其中La為單鍵或C 1-C 3伸烷基；Ra為C 1-C 5烷基、C 3-C 6環烷基、 (a及b各自獨立地為1或2，W 3為CH或N，W 4為CH 2或O，其中若W 3為CH，則W 4不為CH 2)、苯基或-伸苯基-O-苯甲基，且若Ra為C 1-C 5烷基或苯基，則至少一個H可各自經-OH或C 1-C 5烷氧基取代； R 4為H或C 1-C 5烷基； R 5為 (其中n為0或1，且R c、R d、R e、R f及R g各自獨立地為H或C 1-C 5烷基，但選自R c、R d、R e、R f及R g中之二者可連接形成CH 2或CH 2-CH 2)； (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，且R j為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； ； 在以上R 5中， L 1為單鍵或C 1-3伸烷基； L 2為單鍵、-C(=O)-或-S(=O) 2-； R h為H、C 1-C 5烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、C 3-C 6環烷基、苯氧基、苯基、包括1至3個選自N及O中之至少一者的雜原子之5員或6員雜芳基，或包括1至3個選自N及S中之至少一者的雜原子之5員或6員雜芳基；及 R h中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、OH或鹵素取代。
(4)根據上述 (1)、 (2)及 (3)中任一者之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 在式1中，W 1、W 2、Z 1、Z 2、Z 3、R 1、 各自與上文所定義相同， Q為C-R 4或N； R 2及R 3彼此連接形成4員至6員含N雜環烷基(其中含N雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷基或OH取代)或6員至8員含N螺雜環烷基； R 4為H或C 1-C 5烷基； R 5為 -NH-(CH 2) y-R b(其中y為1至3中之任一整數，且R b為包括O的5員或6員雜環烷基)； (其中n為0或1，且R c、R d、R e、R f及R g各自獨立地為H或C 1-C 5烷基，但選自R c、R d、R e、R f及R g中之二者可連接形成CH 2或CH 2-CH 2)； (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且R j為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； ； 在以上R 5中， L 1為單鍵或C 1-3伸烷基； L 2為單鍵、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-N(C 1-C 5烷基)-、-C(=O)-NH(C 1-C 5伸烷基)-、-S(=O) 2-或-S(=O) 2-(C 1-C 3伸烷基)-； R h為H、C 1-C 5烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、鹵素、C 3-C 6環烷基、苯氧基、苯基、-(C 1-C 3伸烷基)-苯基、-伸苯基-O-(C 1-C 5烷基)、-伸苯基-C(=O)-、-伸苯基-哌𠯤基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的4員至6員雜環烷基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的5員至10員雜芳基、 或-NR 6R 7； R 6及R 7各自獨立地為C 1-C 5烷基或C 1-C 5鹵烷基；及 R h中之至少一個H可各自獨立地經C 1-C 5烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5鹵烷基、OH或鹵素取代。
(5)根據上述 (1)、 (2)、 (3)及 (4)中任一者之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物可為選自下表1中所示之化合物中之至少一種化合物。 [表1]
(6)根據上述 (1)、 (2)、 (3)、 (4)及 (5)中任一者之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可包括實例化合物25、26、48、90、111、223、224、294、303、353或371。
在一個實施例中，由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可包括實例化合物4、6、10、11、13、14、17、18、32、77、123、149、150、163、164、165、166、167或169。
本發明可提供，作為A2a受體拮抗劑之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可為至少一種選自上表1中所示之化合物的化合物。
在本發明中，「醫藥學上可接受之鹽」可意謂習用於醫藥行業中之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂及其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、酒石酸、硫酸及其類似物製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似物製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；及其類似物，但在本發明中所意謂之鹽的類型不限於此等所列出之鹽。
在本發明中，「立體異構物」可包括非鏡像異構物及光學異構物(鏡像異構物)，其中光學異構物不僅包括鏡像異構物，而且包括鏡像異構物之混合物及甚至外消旋物。此類異構物可藉由根據相關技術(例如管柱層析法、HPLC或其類似技術)分離。或者，由式1表示之化合物中之每一者之立體異構物可藉由使用已知系列之光學純起始材料及/或試劑以立體特異性方式合成。
在本發明中，作為A2a受體拮抗劑之化合物可與本說明書中之化合物清單相同，而且包括醫藥學上可接受之同位素標記之化合物，其中至少一者可經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中存在之原子質量或質量數的原子置換。可包括在本發明化合物中之同位素之實例可包括： 2H、 3H，即氫之同位素； 11C、 13C、 14C，即碳之同位素； 36Cl，即氯之同位素； 18F，即氟之同位素； 123I、 125I，即碘之同位素； 13N、 15N，即氮之同位素； 15O、 17O、 18O，即氧之同位素； 32P，即磷之同位素； 35S，即硫之同位素；及其類似物。某些經同位素標記之本發明化合物(例如併入有放射性同位素之化合物)可適用於研究藥物及/或受質組織分佈(例如測定)。鑒於併入簡易性及立即偵測之方式，放射性同位素氚(亦即 3H)及碳14 (亦即 14C)可係適用的。用較重同位素取代，例如用氘( 2H)取代氫( 1H)，可藉由增強代謝穩定性，諸如增加活體內半衰期或減少劑量而展現對疾病的極佳治療效果。經正電子發射同位素(例如 11C、 15F、 18F、 15O、 13N等)取代可適用於研究正電子發射斷層攝影術(PET)以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，藉由與本說明書中所描述之反應式及/或實例及製備實例中所述的製程類似的製程，使用適當經同位素標記之試劑代替如本說明書中所用之未經標記之試劑來製備。由式1表示之化合物及此說明書中例示之化合物可包括此等化合物之經同位素標記之化合物，諸如(但不限於)包括上文所論述之氘化及氚化同位素及所有其他同位素之化合物。 製備由式 1 表示之化合物的方法
本發明可提供一種製備由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可根據反應式1至10中之任一方法製備，該方法可經修改至熟習此項技術者顯而易見之程度。
在以下反應式1至10中，除非有特定定義，否則R 1至R 7、Z 1至Z 3、W 1至W 4、Q、La、Ra至Rh、a、b、m、n、q、r、t、s、u、y、L 1及L 2可各自實質上與式1中所定義相同。「PG」可意謂保護基且可包括三級丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)或其類似基團。 [反應式1]
根據以上反應式1，可使式1-1-1 (R 5-H)之化合物與式1-1-2反應以製備式1-1-3之化合物，然後可自其移除保護基(PG)以製備式1-1-4之化合物，其接著可經歷與式1-1-5之化合物之取代反應，由此製備式1-1-6之化合物。
在本發明中，根據如以上反應式1中所示相同的方法製備之化合物的實例可包括化合物 1 至 3 、 7 至 16 、 19 、 20 、 26 至 29 、 37 、 40 、 41 、 48 、 55 、 57 至 60 、 65 、 67 、 78 至 81 、 84 、 87 、 90 至 98 、 107 至 110 、 112 至 114 、 118 至 128 、 134 至 151 、 162 至 178 、 187 至 195 、 199 至 203 、 207 至 222 、 231 至 236 、 238 至 243 、 246 至 251 、 264 、 281 、 300 至 310 、 321 、 336 、 338 、 339 、 346 、 349 至 352 、 361 、 367 、 375 、 385 至 399 、 401或類似物。 [反應式2]
以上反應式2可展示吡唑啶-1-甲醯胺化合物之合成方法，其中式1-1-1及式1-2-1之化合物可發生反應以製備式1-2-2之化合物，然後可自該化合物移除保護基，以製備式1-2-3之化合物。此後，可經由與式1-1-5之化合物之取代反應製備式1-2-4之化合物。
在本發明中，藉由與上述反應式2中所示相同的方法製備的化合物可包括實例化合物 353等。 [反應式3] (在以上反應式3中，Ra可表示 )。
根據以上反應式3，式1-3-1之化合物可發生甲烷磺醯化反應，獲得式1-3-2之化合物，接著可對該化合物進行取代反應以製備式1-3-3之化合物，然後可自該化合物移除保護基，以製備式1-3-4之化合物。此後，可經由與式1-1-5之化合物之取代反應製備式1-3-5之化合物。
在本發明中，藉由與上述反應式3中所示相同的方法製備的化合物可包括實例化合物 272、 273等。
以上反應式1及2中之每一者中由R 5-H表示的式1-1-1之化合物可根據以下反應式4a至4c以及以下反應式5a、5b及6至8中所描述之方法製備。換言之，以上反應式1及2中之每一者中由R 5-H表示的式1-1之化合物可為以下式1-4-7、1-4-8或1-4-9之化合物，或可為式1-5-5、1-5-6、1-6-3、1-7-4、1-7-5或1-8-3之化合物。 [反應式4a] [反應式4b] [反應式4c]
根據反應式4a至4c，可將取代基(-L 1-L 2-R h)引入至式1-4-1、1-4-2或1-4-3之化合物中，以製備式1-4-4、1-4-5或1-4-6之化合物，然後可自該化合物移除保護基(PG，Boc)，以製備式1-4-7、1-4-8 或1-4-9之化合物作為式1-1-1 (R 5-H)之化合物。
在本發明中，可根據如以上反應式1或2中所示之方法或藉由使用以如以上反應式4a至4c所示相同的方法製備的R 5-H合成之化合物的實例可包括實例化合物 30 至 32 、 42 、 44 、 49 至 52 、 56 、 73 至 77 、 85 、 86 、 88 、 129 、 152 至 161 、 179 至 184 、 185 、 196 、 197 、 204 至 206 、 223 至 230 、 237 、 244 、 252 至 263 、 265 至 271 、 274 至 280 、 287 至 299 、 311 至 320 、 323 至 329 、 333 至 335 、 337 、 340 至 345 、 347 、 348 、 354 至 360 、 362 至 366 、 368 至 373 、 376 至 381 、 383 、 384 、 392 至 394 、 396 至 398 、 403 、 404或其類似物。
以上反應式4a至4c中之每一者中R 5中所包括之取代基(-L 1-L 2-R h)可藉由使用與以下反應而引入至包括N之環中：與具有鹵化化合物(諸如醯氯、草醯氯、磺醯氯、碳醯氯等)或離去基(諸如氟化鄰甲苯磺醯基等)之化合物的偶合反應、布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)、經由醯胺偶合及環氧化物水解之開環反應、還原醯胺化反應等。舉例而言，可藉由使用具有X-L 1-L 2-R h(其中X為鹵素)之結構的鹵化化合物的烷基化或芳基化反應引入至包括N之環中。 [反應式5a] [反應式5b] (以上反應式5a及5b中之Rx可各自獨立地為-C 1-C 7伸烷基-，且Rx之伸烷基可意謂直鏈或分支鏈烷基之二價取代基)。
根據以上反應式5a及5b，可將取代基引入至式1-4-1或1-4-3之化合物中以製備式1-5-1或1-5-2之羥基化合物，接著可使其發生氟化反應以製備式1-5-3或1-5-4之化合物，然後可自該化合物移除保護基(PG，Boc)，以便製備式1-5-5或1-5-6之化合物作為式1-1-1 (R 5-H)之化合物。
在本發明中，如藉由與上述反應式5a或5b中所示相同的方法製備的其中R 5經取代之化合物的實例可包括實例化合物 43 、 245 、 322 、 332 、 374 、 382 、 395或其類似物。 [反應式6]
根據以上反應式6，可將取代基引入至式1-4-1之化合物中以製備式1-6-1之醯胺化合物，可隨後使其發生還原反應以製備式1-6-2之化合物。可自式1-6-2之化合物移除保護基，以製備式1-6-3之化合物作為式1-1-1 (R 5-H)之化合物。
在本發明中，可根據以上反應式1或2之方法，使用藉由與上述反應式6中所示相同之方法製備之R 5-H合成的化合物之實例可包括實例化合物 282 至 286 、 330 、 389或其類似物。 [反應式7]
根據以上反應式7，可將醯胺引入至式1-7-1之化合物中以製備式1-7-2之化合物，可隨後使其發生還原反應以製備式1-7-3之化合物。可自式1-7-3之化合物移除保護基，以便製備式1-7-4之化合物作為式1-1-1 (R 5-H)之化合物。並且可自式1-7-2之化合物移除保護基，以便製備式1-7-5之化合物作為式1-1-1 (R 5-H)之化合物。
在本發明中，可根據以上反應式1或2之方法，使用藉由與上述反應式7中所示相同之方法製備之R 5-H合成的化合物之實例可包括實例化合物 131 至 133 、 331 、 402 、 406或其類似物。 [反應式8]
根據以上反應式8，可經由得到式1-8-1之化合物之還原胺化反應製備式1-8-2之化合物。可自式1-8-2之化合物移除保護基(Boc)，以便製備式1-8-3之化合物。
在本發明中，可根據以上反應式1或2之方法，使用藉由與上述反應式8中所示相同之方法製備之R 5-H合成的化合物之實例可包括實例化合物 186 、 390 、 391 、 400 、 405或其類似物。 [反應式9]
在以上反應式9中，可使式1-9-1及式1-9-2之化合物發生反應以製備式1-9-3之化合物，然後可自哌𠯤之N移除保護基(Cbz)，以製備式1-9-4之化合物。可將取代基引入至式1-9-4之化合物中以製備式1-9-5之化合物，然後可自胺之N移除保護基(PG)，以製備式1-9-6之化合物。此後，可經由與式1-1-5之化合物之取代反應製備式1-1-6之化合物。
在本發明中，藉由以上反應式9製備之化合物可包括實例化合物 4 至 6 、 17 、 18 、 21 至 25 、 45 至 47 、 61 至 64 、 66 、 68 至 72 、 82 、 89 、 99 至 106 、 111 、 115 至 117等。 [反應式10]
在以上反應式10中，式1-10-1之化合物可引入至式1-1-5之化合物中以獲得式1-10-2之化合物，然後可使式1-10-2之化合物與式1-10-3之化合物發生反應，由此製備式1-1-6之化合物。
在本發明中，藉由上述反應式10製備之化合物可包括實例化合物 53 、 54等。 包括由式 1 表示之化合物的組合物 ， 其用途及使用其之治療方法
本發明可提供一種醫藥組合物，其包括由上式1表示之化合物、本說明書中例示之化合物、其立體異構體物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
此外，本發明可提供一種用於治療或預防A2a受體相關疾病之醫藥組合物，其包括由上式1表示之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
A2a受體相關疾病可為癌症或發炎性疾病。
癌症可為選自以下中之至少一者：肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃腸癌、胰臟癌、結腸直腸癌、腎癌、睪丸癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、血癌、骨癌、肝癌、甲狀腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤及病毒相關癌症。
發炎性疾病可為選自以下中之至少一者：類風濕性關節炎、多發性硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、毒性休克症候群、骨關節炎及胰島素依賴型糖尿病。
對於投與，除由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種類型的醫藥學上可接受之載劑。本文中待使用之醫藥學上可接受之載劑可包括鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、丙三醇、乙醇及其至少一種成分之混合物，且可視需添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等。另外，可進一步添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑以調配可注射劑型，諸如水溶液、懸浮液、乳液等、丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體藥品、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等。製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或揭示於雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science) (最新版本)，Mack Publishing Company, Easton PA中之方法製備，且組合物可視每種疾病或成分調配成多種製劑。
本發明之組合物可根據靶向方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中其劑量可視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及膳食、投與時間、投與方法、排泄率、疾病之嚴重程度及其類似因素而在其範圍內變化。本發明之由式1表示之化合物可藉由劃分化合物之日劑量一天一次或數次地投與，但不一定限於此。
除了由上式1表示之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明之醫藥組合物可進一步包括至少一種成分，其可展現相同或類似藥用效果或可以組合形式提供對藥用效果之協同作用。
本發明可提供一種用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之方法，包括向有需要個體投與治療有效量之由上式1表示之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽；或包括其作為有效成分之醫藥組合物。
如本文所用，術語「治療有效量」可指可有效治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的量。腺苷A2a受體相關疾病可為癌症或發炎性疾病。
在本發明中，術語「個體」可指包括人類之哺乳動物，且術語「投與」可指經由任何適當的方法向個體提供預定物質。熟習此項技術者顯而易見，本發明之有效成分之治療有效劑量及投與次數可視預期效果而變化。
在本發明中，術語「預防」可指延遲疾病、病症或病狀之出現。若疾病、病症或病狀之出現延遲持續預期時段，則預防可視為完全的。
在本發明中，術語「治療」可指部分或完全減少、改善、緩解、抑制或延遲某種疾病、病症及/或病狀之出現、降低其嚴重程度或減少其至少一種症狀或特性之出現。
本發明亦可提供由式1表示之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途；或包括其作為用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之有效成分的醫藥組合物。腺苷A2a受體相關疾病可為癌症或發炎性疾病。
本發明亦可提供由式1表示之化合物、本說明書中所例示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途；或包括其作為有效成分之醫藥組合物在製備供治療或預防腺苷A2a受體相關疾病用之藥劑中的用途。腺苷A2a受體相關疾病可為癌症或發炎性疾病。
若不彼此矛盾，則本發明之組合物、治療方法及用途中提及之物質同樣適用。 本發明之有利效果
本發明化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可展現針對腺苷A2a受體之有效拮抗活性且可有利地用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病。 本發明之模式
在下文中，將經由製備實例及例示性實例更詳細地描述本發明。然而，出於說明本發明之目的提供以下製備實例及例示性實例，且因此本發明不限於製備實例及例示性實例。 製備由式 1 表示之化合物
根據本發明之化合物中之每一者如下合成。
為了製備根據本發明之化合物，每種反應中所用之各反應物化合物係購自Sigma Aldrich (公司名稱)等，或藉由使用化學領域中熟習此項技術者顯而易見之有機合成方法合成，且無需單獨純化過程即使用。經由 1H-NMR (Bruker, avance II 400)及質量(Waters, SQD2)分析鑑別各實例之化合物。
實例 1 ：合成化合物 1 ，(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 [ 步驟 1]合成(S)-(1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將(三級丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸(10.000 g，37.692 mmol)、1-甲基哌𠯤(8.390 mL，75.384 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲基銨(28.664 g，75.384 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.130 mL，75.384 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將水倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，120 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈泡沫類型之白色固體之標題化合物(10.000 g，76.4%)。
[ 步驟 2]合成(S)-2-胺基-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 在室溫下將在步驟1中製備之(S)-(1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(9.000 g，25.902 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(9.911 mL，129.511 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將2N氫氧化鈉水溶液倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，3.500 g，54.6%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 將在步驟2中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(3.500 g，12.488 mmol)、(S)-2-胺基-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮(3.089 g，12.488 mmol)及三乙胺(3.481 mL，24.977 mmol)溶解於二甲亞碸(60 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用水洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至8%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.000 g，53.7%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 3.81 - 3.38 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.28 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 488.4
實例 2 、 3 、 13 、 19 、 20 、 28 及 191除了使用下表之化合物代替實例1之合成方法之步驟1中的1-甲基哌𠯤作為上述反應式1之R 5-H以外，實例化合物2、3、13、19、20、28及191係各自經由與實例化合物1之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表2]
實例 26 ：合成化合物 26 ，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1甲酸三級丁酯 在室溫下將(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(2.000 g，9.292 mmol)、1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤(2.978 g，18.583 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲基銨(7.066 g，18.583 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.474 mL，37.166 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將氯化銨飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(2.000 g，60.2%)。
[ 步驟 2]合成(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤 在室溫下將在步驟1中製備之(S)-2-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.559 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，0.699 mL，2.797 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)/甲醇(1 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.140 g，97.2%，棕色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將在步驟2中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.050 g，0.178 mmol)、(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤(0.046 g，0.178 mmol)及三乙胺(0.050 mL，0.357 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈棕色固體形式之標題化合物(0.013 g，15.3%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.54 (ddd, J = 11.3, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.13 - 4.83 (m, 1H), 3.95 - 3.39 (m, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 4H), 2.29 (ddd, J = 13.8, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 458.4 (M ++ 1)。
實例 48 ：合成化合物 48，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.000 g，4.646 mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤(0.781 g，4.646 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲基銨(3.533 g，9.292 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.618 mL，9.292 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.700 g，41.2%)。
[ 步驟 2]合成(S)-1-脯胺醯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤 在室溫下將在步驟1中製備之(S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.547 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.368 mL，5.473 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.140 g，96.4%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將在步驟2中製備之(S)-1-脯胺醯基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤(0.050 g，0.188 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.053 g，0.188 mmol)及三乙胺(0.053 mL，0.377 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.015 g，16.5%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 6.56 (ddd, J = 5.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 74.2 Hz, 2H), 5.02 (ddd, J = 63.5, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.09 (p, J = 9.5, 9.1 Hz, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 466.5 (M ++ 1)。
實例 90 ：合成化合物 90，(S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將在實例26之合成步驟2中製備之(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤(0.087 g，0.340 mmol)、2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.050 g，0.170 mmol)及三乙胺(0.047 mL，0.340 mmol)溶解於二甲亞碸(5 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.035 g，43.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 3.2, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.29 (ddd, J = 3.3, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 6H), 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.18 (m, 4H), 2.04 - 1.71 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 472.6 (M ++ 1)。
實例 12 、 16 、 27 、 55 、 78 至 81 、 113 、 114 、 120 至 128 、 134 至 142 、 145 、 146 、 149 、 150 、 151 、 236 、 239 、 246 、 247 、 265 、 266 、 281 、 301 、 302 、 309 、 310 及 321除了使用下表之化合物代替實例化合物26之合成方法之步驟1中的1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為上述反應式1之R 5-H以外，實例化合物12、16、27、55、78至81、113、114、120至128、134至142、145、146、149、150、151、236、239、246、247、265、266、281、301、302、309、310及321係各自經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表3]
實例 15 ： 合成化合物 15除了使用(三級丁氧基羰基)甘胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物15係經由與實例化合物16之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 37 ： 合成化合物 37除了使用(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物37係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 385 ： 合成化合物 385除了使用(S)-5-(三級丁氧基羰基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物385係經由與實例化合物48之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 386 ： 合成化合物 386除了使用(S)-5-(三級丁氧基羰基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物386係經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 387 ： 合成化合物 387除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物387係經由與實例化合物48之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 388 ： 合成化合物 388除了使用(三級丁氧基羰基)甘胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物388係經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 65 、 107 、 108 、 109 、 110 、 112 、 242 、 264 及 350除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物108係經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為反應式1之R 5-H以外，實例化合物65、107、109、110、112、242、264及350係各自經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表4]
實例 29 ： 合成化合物 29除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物29係經由與實例化合物16之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 92 、 93 、 94 、 95 、 96 、 97 及 98除了使用下表1之化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為反應式1之R 5-H且使用三級丁氧基羰基-D-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物92、93、94、95、96、97及98係經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表5]
實例 7 ： 合成化合物 7除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物7係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 14 ： 合成化合物 14除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物14係經由與實例化合物16之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 190 ： 合成化合物 190除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(三級丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸以外，實例化合物190係經由與實例化合物191之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 195 ： 合成化合物 195除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物195係經由與實例化合物26之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 171 、 241 及 249除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸以外，實例化合物171係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物241及249係各自經由與實例化合物171之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表6]
實例 8 及 231 至 235除了使用(三級丁氧基羰基)-L-絲胺酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸以外，實例化合物8係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物231至235係各自經由與實例化合物8之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表7]
實例 9 、 118 、 119 、 240 、 251 及 349除了使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-絲胺酸以外，實例化合物9係經由與實例化合物8之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物118、119、240、251及349係各自經由與實例化合物9之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表8]
實例 10 、 57 至 60 、 143 、 144 、 351 及 367除了使用(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-絲胺酸以外，實例化合物10係經由與實例化合物8之合成方法實質上相同的合成方法合成。另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物57至60、143、144、351及367係各自經由與實例化合物10之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表9]
實例 162 至 167除了使用下表之化合物作為N-保護胺基酸代替(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸以外，實例化合物162至167係各自經由與實例化合物9之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表10]
實例 172 至 175除了使用下表之化合物作為N-保護之胺基酸代替(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸以外，實例化合物172至175係各自經由與實例化合物143之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表11]
實例 211 至 215除了使用下表之化合物作為N-保護之胺基酸代替(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸以外，實例化合物211至215係各自經由與實例化合物144之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表12]
實例 248 、 338 及 346除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸代替(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸以外，實例化合物338係經由與實例化合物240之合成方法實質上相同的合成方法製備。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物248及346係各自經由與實例化合物338之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表13]
實例 11 、 147 、 148 、 187 及 188除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸以外，實例化合物11係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物147、148、187及188係各自經由與實例化合物11之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表14]
實例 168 、 176 、 216 及 339除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環丙基乙酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸以外，實例化合物168係經由與實例化合物11之合成方法實質上相同的合成方法合成。
除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物176、216及339係各自經由與實例化合物168之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表15]
實例 169 及 177除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環丁基乙酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸以外，實例化合物169係經由與實例化合物11之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用1-丁基哌𠯤代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤以外，實例化合物177係經由與實例化合物169之合成方法實質上相同的合成方法製備。
實例 170 、 178 及 217除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環戊基乙酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸以外，實例化合物170係經由與實例化合物11之合成方法實質上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表之化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物178及217係各自經由與實例化合物170之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表16]
實例 40 、 87 、 89 、 91 、 189 、 198 、 199 、 200 、 201 、 202 、 203 及 300除了使用下表之化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物40、87、89、91、189、198、199、200、201、202、203及300係各自經由與實例化合物90之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表17]
實例 207 至 210 及 218 至 222除了使用下表之化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為R 5-H且使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物207至210及218至222係各自經由與實例化合物90之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表18]
實例 303 ：合成化合物 303 ，(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 [ 步驟 1](S)-(1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤(0.500 g，3.120 mmol)、N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸(1.368 g，6.241 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，2.373 g，6.241 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.717 mL，15.602 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將碳酸氫鈉溶液之飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.000 g，88.7%，棕色油狀物)。
[ 步驟 2](S)-2-胺基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 在室溫下將步驟1中製備之(S)-(1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.200 g，0.553 mmol)及氯化氫(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.383 mL，5.533 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.100 g，69.2%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3](S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 在室溫下將步驟2中製備之(S)-2-胺基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(0.100 g，0.383 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.054 g，0.191 mmol)及碳酸氫鈉(0.096 g，1.148 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/乙酸乙酯=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.015 g，8.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 53.9, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.62 - 2.34 (m, 6H), 1.32 (d, J = 21.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 462.5 (M ++ 1)。
實例 304 、 305 、 306 、 399 及 401除了使用下表1之化合物代替步驟1中的1-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤作為上述反應式1之R 5-H以外，實例化合物304、305、306、399及401係各自經由與實例化合物303之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表19]
實例 307 ： 合成化合物 307除了使用N-(三級丁氧基羰基)-O-乙基-L-絲胺酸代替N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸以外，實例化合物307係經由與實例化合物304之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 308 ： 合成化合物 308除了使用N-(三級丁氧基羰基)-O-乙基-L-絲胺酸代替N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸以外，實例化合物308係經由與實例化合物306之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 352 ： 合成化合物 352除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替步驟3之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物352係經由與實例化合物26之製備方法實質上相同的合成方法合成。
實例 336 及 361 ： 合成化合物 336 及 361除了分別使用1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤及1-丁基哌𠯤代替1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤作為R 5-H以外，實例化合物336及361係各自經由與實例化合物352之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 375 ： 合成化合物 375除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物375係經由與實例化合物119之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 41 ： 合成化合物 41除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫㗁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物41係經由與實例化合物16之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 238 ： 合成化合物 238除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物238係經由與實例化合物48之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 243 ： 合成化合物 243除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物243係經由與實例化合物189之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 192 ： 合成化合物 192除了使用苯基(哌𠯤-1-基)甲酮代替1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤且使用5-(甲基磺醯基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物192係經由與實例化合物48之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 193 ： 合成化合物 193除了使用1-苯甲基哌𠯤代替1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤且使用5-(甲基磺醯基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物193係經由與實例化合物48之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 194 ： 合成化合物 194除了使用5-(甲基磺醯基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物194係經由與實例化合物9之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 250 ： 合成化合物 250除了使用5-(甲基磺醯基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物250係經由與實例化合物148之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 67 ： 合成化合物 67除了使用5-(甲基磺醯基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物67係經由與實例化合物12之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 84 ： 合成化合物 84除了使用2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺且使用1-環己基哌𠯤代替1-環丙基哌𠯤以外，實例化合物84係經由與實例化合物139之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表20]
實例編號 化合物名稱 分析數據
1 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-苯甲基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (dd, J = 46.6, 9.3 Hz, 1H), 9.59 (d, J = 60.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.24 - 6.95 (m, 10H), 6.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 4.41 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.17 (m, 4H), 1.69 - 1.29 (m, 4H), 0.72 (p, J = 14.1, 12.2 Hz, 1H), -0.02 (q, J = 12.5 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 523.1 (M ++ 1)。
3 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 6.87 (m, 7H), 9.53 (d, J = 76.8 Hz, 1H), 8.71 - 8.16 (m, 1H), 6.87 - 6.46 (m, 3H), 6.46 - 6.26 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.51 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 2.84 (m, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.30 (m, 4H), 0.81 - 0.60 (m, 1H), 0.08 - -0.18 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 539.1 (M ++ 1)。
7 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-2-苯基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.50 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 24.2, 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 3.84 - 3.42 (m, 5H), 3.06 - 2.76 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 532.4 (M ++ 1)。
8 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 6.95 (m, 4H), 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 3.96 - 3.50 (m, 6H), 3.22 - 2.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486.4 (M ++ 1)。
9 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 6.93 (m, 4H), 6.68 (dt, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 1H), 3.87 - 3.46 (m, 4H), 3.24 - 2.84 (m, 4H), 1.35 - 1.24 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 470.4 (M ++ 1)。
10 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 - 8.05 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 6.91 (m, 4H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 1H), 4.04 - 3.43 (m, 4H), 3.29 - 2.77 (m, 4H), 2.18 - 1.97 (m, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 498.4 (M ++ 1)。
11 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.05 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 6.93 (m, 2H), 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.04 - 3.44 (m, 4H), 3.27 - 2.75 (m, 4H), 1.90 - 1.54 (m, 5H), 1.28 - 0.95 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 538.5 (M ++ 1)。
12 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.30 - 6.97 (m, 5H), 6.68 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 6H), 3.20 - 2.84 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 496.4 (M ++ 1)。
13 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 6H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 3.64 - 2.88 (m, 10H), 2.39 - 1.92 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 560.5 (M ++ 1)。
14 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)-2-苯基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 30.5, 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 6H), 7.19 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 3.70 - 3.31 (m, 6H), 2.42 - 1.76 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 546.4 (M ++ 1)。
15 2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 - 6.97 (m, 5H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 6H), 2.50 - 2.27 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 470.4 (M ++ 1)。
16 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.54 - 7.02 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 3.72 - 3.17 (m, 8H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.18 (m, 4H), 2.04 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 510.5 (M ++ 1)。
19 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-𠰌啉基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.80 - 9.37 (m, 1H), 8.78 - 8.51 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 4.3, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 34.8, 13.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 518.5 (M ++ 1)。
20 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (s, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.49 (m, 2H), 9.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.01 (m, 9H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.76 - 5.47 (m, 1H), 2.49 - 2.06 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 538.5 (M ++ 1)。
27 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 84.6, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.53 (m, 7H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15 (ddt, J = 11.1, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.27 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 474.4 (M ++ 1)。
28 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.73 - 9.43 (m, 1H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 6H), 6.58 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 508.5 (M ++ 1)。
29 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)哌啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.22 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.01 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 3.61 - 3.27 (m, 7H), 2.47 - 2.22 (m, 4H), 1.90 - 1.30 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 524.4 (M ++ 1)。
55 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 6H) ; LRMS (ES) m/z 419.3 (M ++ 1)。
37 (2S,4R)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-4-羥基吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.29 - 6.98 (m, 4H), 6.68 (q, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.95 - 3.37 (m, 6H), 3.27 - 2.80 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512.4 (M ++ 1)。
40 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 19.0, 3.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 2H), 6.19 - 6.03 (m, 2H), 6.00 - 5.75 (m, 1H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 4H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 5H), 2.27 (tt, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 524.1 (M ++ 1)。
41 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)㗁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (dt, J = 26.2, 8.9 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.95 - 3.49 (m, 9H), 2.71 - 2.39 (m, 4H), 2.32 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.1 (M ++ 1)。
57 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.68 - 9.29 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 8.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.37 - 6.08 (m, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
58 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.37 - 7.66 (m, 0H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 0H), 7.41 - 7.13 (m, 5H), 6.57 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.16 - 4.91 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.37 (m, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.65 (m, 2H), 1.10 - 0.76 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 476.5 (M ++ 1)。
59 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.09 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 1.42 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 460.5 (M ++ 1)。
60 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.66 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 444.5 (M ++ 1)。
65 (S)-2-(4-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-𠰌啉基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.07 (m, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.17 - 6.91 (m, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 2H), 3.67 - 3.37 (m, 12H), 3.23 (s, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 497.6 (M ++ 1)。
67 (S)-(1-(7-胺基-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 6.39 - 6.14 (m, 2H), 4.91 (ddd, J = 64.5, 8.3, 3.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.44 (m, 6H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.24 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 513.5 (M ++ 1)。
78 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 2H), 3.15 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.81 (dq, J = 11.2, 5.5, 4.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.31 (dq, J = 14.4, 9.4, 8.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 502.6 (M ++ 1)。
79 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.46 (m, 3H), 2.32 (dq, J = 14.3, 9.4, 8.1 Hz, 1H), 2.17 (dq, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 503.5 (M ++ 1)。
80 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(吡𠯤-2-基)哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.51 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.5, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.19 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 0H), 2.59 (dtt, J = 29.1, 12.5, 5.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 504.6 (M ++ 1)。
81 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯甲基哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.01 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.87 (ddq, J = 17.9, 11.6, 6.6, 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.14 (ddt, J = 17.6, 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.70 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 516.5 (M ++ 1)。
84 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-環己基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 7.94 (m, 2H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.78 - 3.43 (m, 6H), 3.27 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.13 (m, 6H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 5H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.00 (m, 6H) ; LRMS (ES) m/z 480.6 (M ++ 1)。
87 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.05 (m, 2H), 7.28 - 6.87 (m, 4H), 6.29 (tt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.94 - 3.41 (m, 6H), 3.23 - 2.86 (m, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 510.5 (M ++ 1)。
89 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.07 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.29 (ddd, J = 3.2, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.78 - 3.16 (m, 8H), 3.02 - 2.47 (m, 4H), 2.36 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 480.1 (M ++ 1)。
91 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.06 (m, 2H), 6.94 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.29 (tt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 1H), 3.78 - 3.15 (m, 15H), 2.80 - 2.16 (m, 6H), 2.00 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 456.6 (M ++ 1)。
92 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.55 (ddd, J = 7.4, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 28.3 Hz, 2H), 5.13 - 4.82 (m, 1H), 3.97 - 3.49 (m, 8H), 3.39 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.61 (m, 4H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 442.5 (M ++ 1)。
93 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.56 (ddd, J = 10.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 21.7, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 10.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.14 - 4.83 (m, 1H), 3.96 - 3.41 (m, 6H), 2.93 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.65 - 2.37 (m, 4H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 458.4 (M ++ 1)。
94 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 26.6, 3.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.00 (ddd, J = 66.5, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.53 (m, 8H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.37 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 466.3 (M ++ 1)。
95 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (qd, J = 9.1, 3.6 Hz, 5H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.18 - 5.62 (m, 2H), 5.13 - 4.84 (m, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 2.90 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 474.4 (M ++ 1)。
96 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (ddd, J = 8.4, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 1H), 3.96 - 3.42 (m, 8H), 2.88 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.3 (M ++ 1)。
97 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.06 (ddd, J = 71.4, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.62 (m, 6H), 3.21 - 2.91 (m, 4H), 2.40 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 496.4 (M ++ 1)。
98 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-D-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 5.10 - 4.88 (m, 1H), 4.10 - 3.35 (m, 10H), 2.39 - 1.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 488.6 (M ++ 1)。
107 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 - 8.04 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.36 (m, 7H), 3.24 (s, 4H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.18 (m, 3H), 2.10 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 428.6 (M ++ 1)。
108 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.02 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.36 (m, 5H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.49 - 2.21 (m, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 444.6 (M ++ 1)。
109 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-苯甲醯基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.02 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 5H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.41 - 5.06 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.43 (m, 8H), 2.64 (s, 1H), 2.19 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 474.6 (M ++ 1)。
110 (S)-4-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.02 (m, 3H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 8H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 2.20 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 489.6 (M ++ 1)。
112 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.42 (m, 5H), 3.11 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482.6 (M ++ 1)。
113 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(3-苯甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.07 (m, 2H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 4.61 - 4.34 (m, 2H), 4.26 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.47 (m, 3H), 3.16 - 2.82 (m, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 445.6 (M ++ 1)。
114 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(3-(苯氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.11 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.20 - 2.98 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 461.6 (M ++ 1)。
118 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.40 (dq, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.72 - 2.51 (m, 5H), 2.46 (ddd, J = 11.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 416.5 (M ++ 1)。
119 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 0H), 7.60 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 0H), 7.20 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.50 - 5.31 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (s, 0H), 3.01 - 2.26 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 432.6 (M ++ 1)。
120 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.11 (m, 2H), 7.88 (ddd, J = 2.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.23 - 6.95 (m, 5H), 6.68 (ddd, J = 4.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 13.9, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.53 (m, 6H), 3.27 - 2.88 (m, 4H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.6 (M ++ 1)。
121 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.10 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 5.3, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 6.93 (m, 5H), 6.67 (ddd, J = 7.9, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.88 - 3.37 (m, 7H), 3.12 (m, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.6 (M ++ 1)。
122 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.11 - 6.86 (m, 5H), 6.68 (td, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.88 - 3.45 (m, 9H), 3.24 - 2.79 (m, 4H), 2.30 (m, 3H), 1.94 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490.6 (M ++ 1)。
123 4-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)苯甲酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 3H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 6.66 (ddd, J = 20.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 8H), 2.29 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.31 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 532.6 (M ++ 1)。
124 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (ddd, J = 11.4, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.06 (m, 3H), 7.87 (ddd, J = 5.6, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.9, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 6.3, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 3.91 - 3.37 (m, 7H), 3.28 - 3.08 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.93 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 529.6 (M ++ 1)。
125 2-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)噻唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 116.8 Hz, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.92 - 3.39 (m, 10H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.93 (q, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 467.5 (M ++ 1)。
126 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.05 (m, 4H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.02 (ddd, J = 39.0, 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 13.5, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 3.96 - 3.48 (m, 10H), 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 462.6 (M ++ 1)。
127 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 4H), 7.86 (ddd, J = 9.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 22.3, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.43 (m, 10H), 2.32 (m, 1H), 1.94 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 462.6 (M ++ 1)。
128 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.17 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.91 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 1.76 (m, 7H), 1.71 - 1.39 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.6 (M ++ 1)。
134 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.00 (td, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.49 (m, 7H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.16 (m, 6H), 2.00 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 398.7 (M ++ 1)。
135 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-丙基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 3.83 - 3.47 (m, 5H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.41 - 2.06 (m, 5H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.59 - 1.38 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 426.6 (M ++ 1)。
136 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-異丙基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 3.73 (m, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 4H), 3.16 - 2.64 (m, 4H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 3H), 1.48 - 0.97 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 426.5 (M ++ 1)。
137 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(三級丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.99 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.08 (m, 7H), 2.86 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.5 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 440.6 (M ++ 1)。
138 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-戊基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.00 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.73 - 3.48 (m, 5H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.10 (m, 5H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 4H), 0.94 - 0.80 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 454.7 (M ++ 1)。
139 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-環丙基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 7.99 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 5H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 0.54 - 0.40 (m, 2H), 0.40 - 0.27 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 424.7 (M ++ 1)。
140 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-異丙氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 7.98 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.06 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 8H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 470.7 (M ++ 1)。
141 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-(2-甲氧基乙氧)乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 - 7.99 (m, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 9H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.19 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 486.6 (M ++ 1)。
142 (1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.11 - 4.88 (m, 1H), 4.40 - 3.92 (m, 2H), 3.73 - 3.39 (m, 7H), 3.17 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.39 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 494.7 (M ++ 1)。
143 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.05 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 3.83 - 3.40 (m, 4H), 2.45 - 2.14 (m, 6H), 2.07 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.98 - 0.80 (m, 9H); LRMS (ES) m/z 442.7 (M ++ 1)。
144 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 - 7.99 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 4.78 - 4.56 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.05 - 0.72 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 468.6 (M ++ 1)。
145 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-1-甲基哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 2H), 7.87 (ddd, J = 2.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (td, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.82 (m, 1H), 4.51 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 3.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H)。m/z 412.6 (M ++ 1)。
146 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 125.6 Hz, 2H), 7.87 (ddd, J = 3.3, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 4.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.56 (m, 4H), 3.44 (ddt, J = 10.6, 6.2, 2.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 3H), 3.25 - 3.02 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.52 - 1.21 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 413.6 (M ++ 1)。
147 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 1H), 3.71 (q, J = 7.7, 5.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 37.2 Hz, 2H), 2.65 (dq, J = 10.4, 4.8, 4.4 Hz, 0H), 2.45 (dd, J = 23.0, 6.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.35 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.24 - 0.91 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 500.7 (M ++ 1)。
148 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 33.5 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 68.2, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 19.0, 8.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 5H), 1.86 - 1.51 (m, 7H), 1.27 - 0.93 (m, 8H)。LRMS (ES) m/z 508.6 (M ++ 1)。
149 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (dt, J = 36.2, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (ddt, J = 13.6, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 4.11 (qd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 14.4, 7.9 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 546.6(M ++ 1)。
150 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 10.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 8.5, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.57 (m, 5H), 3.06 - 2.74 (m, 4H), 2.28 (td, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 528.6(M ++ 1)。
151 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 121.0 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 7.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.5, 7.2, 3.0 Hz, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 10.0, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 12.1, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 5.2 Hz, 3H), 3.87 - 3.48 (m, 8H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 460.6(M ++ 1)。
162 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.29 - 6.96 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.92 - 3.50 (m, 4H), 3.26 - 2.83 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M ++ 1)。
163 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.01 - 3.53 (m, 4H), 3.30 - 2.85 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M ++ 1)。
164 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)己-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 - 6.93 (m, 4H), 6.68 (td, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.97 - 3.42 (m, 4H), 3.24 - 2.81 (m, 4H), 1.69 (s, 2H), 1.33 (s, 4H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
165 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.29 - 6.83 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.44 (m, 4H), 3.26 - 2.74 (m, 4H), 1.04 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
166 (2S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-甲基戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26 - 6.90 (m, 4H), 6.68 (ddd, J = 5.4, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.07 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 2.78 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 0.93 - 0.78 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
167 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-4-甲基戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (m, 2H), 7.87 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 - 6.94 (m, 4H), 6.68 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.97 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 2.79 (m, 4H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
168 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.34 - 6.98 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.98 - 3.53 (m, 4H), 3.35 - 2.97 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.59 - 0.36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 496.6 (M ++ 1)。
169 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丁基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (m, 2H), 7.88 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 - 6.93 (m, 4H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.01 - 3.47 (m, 4H), 3.26 - 2.71 (m, 5H), 2.01 - 1.67 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M ++ 1)。
170 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環戊基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 - 6.94 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.09 - 3.52 (m, 4H), 3.30 - 2.79 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (d, J = 44.4 Hz, 5H), 1.41 - 1.27 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 524.6 (M ++ 1)。
171 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.26 - 6.94 (m, 4H), 6.68 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 4.03 - 3.52 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.52 - 1.20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 540.7 (M ++ 1)。
172 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 2.48 - 2.03 (m, 6H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.89 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 428.6 (M ++ 1)。
173 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)己-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 4H), 2.46 - 2.08 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 6H), 0.87 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 456.6 (M ++ 1)。
174 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 4H), 2.29 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 3H), 0.85 (m, 9H); LRMS (ES) m/z 456.6 (M ++ 1)。
175 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-4-甲基戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.48 - 2.12 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 9H); LRMS (ES) m/z 456.6 (M ++ 1)。
176 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-2-環丙基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.31 (mj, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.52 - 0.28 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.6 (M ++ 1)。
177 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-2-環丁基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 2.27 (m, 6H), 2.03 - 1.57 (m, 6H), 1.53 - 0.99 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 454.6 (M ++ 1)。
178 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-2-環戊基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 4H), 2.29 (m, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.66 - 1.07 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 468.6 (M ++ 1)。
187 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-2-環己基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.16 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 18.4, 12.1, 4.7 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 13.2, 7.8, 3.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 0.93 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 482.6(M ++ 1)。
188 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.26 (m, 2H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.84 (hept, J = 9.9, 8.5 Hz, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.44 - 3.24 (m, 3H), 3.01 (qd, J = 7.5, 3.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 6H), 1.10 - 0.98 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 485.6(M ++ 1)。
189 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 7.98 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 5H), 3.48 - 3.19 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.11 (m, 8H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 454.5 (M ++ 1)。
190 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-2-苯基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.05 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 4H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 476.5 (M ++ 1)。
191 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 3.63 - 3.20 (m, 4H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 490.5 (M ++ 1)。
192 4-((7-胺基-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.24 (m, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.02 - 3.36 (m, 10H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 505.3 (M ++ 1)。
193 (S)-(1-(7-胺基-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 - 8.17 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 4H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.74 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 491.3 (M ++ 1)。
194 (S)-2-((7-胺基-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 3.88 - 3.48 (m, 4H), 3.24 - 2.81 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 487.3 (M ++ 1)。
195 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-2-苯基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.61 - 6.35 (m, 2H), 3.92 - 3.29 (m, 4H), 2.67 - 2.15 (m, 6H), 1.35 (d, J = 20.9 Hz, 6H)。LRMS (ES) m/z 494.2 (M ++ 1)。
198 4-((7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-1-苯基哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(d, J = 103.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.23 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 5.11 - 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 4H), 2.37 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.32 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 488.4 (M ++ 1)。
199 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-苯基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 6.26 - 6.05 (m, 2H), 5.21 - 4.90 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 6H), 3.43 - 3.02 (m, 3H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.36 - 1.97 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 474.5 (M ++ 1)。
200 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(d, J = 106.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J = 8.7, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.57 (m, 5H), 3.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.73 (m, 4H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 1.93 (dqd, J = 15.1, 8.5, 7.3, 5.0 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 542.4 (M ++ 1)。
201 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(d, J = 100.7 Hz, 2H), 7.40 - 6.88 (m, 4H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 113.0, 13.1 Hz, 2H), 3.66 (dtd, J = 25.0, 12.1, 11.5, 7.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 2.70 (td, J = 12.4, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 1.87 (ddd, J = 54.2, 26.5, 16.0 Hz, 7H)。LRMS (ES) m/z 509.1 (M ++ 1)。
202 2-(4-((7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)噻唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(d, J = 110.3 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (ddd, J = 12.9, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 16.0, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.39 (m, 10H), 2.39 - 2.25 (m, 4H), 2.01 - 1.82 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 481.5 (M ++ 1)。
203 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 3H), 6.92 (dd, J = 22.8, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 12.6, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 17.0, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.59 (m, 9H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 476.3 (M ++ 1)。
207 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-苯甲醯基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.03 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 5.39 - 5.07 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.37 (m, 8H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 488.3 (M ++ 1)。
208 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.00 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (td, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.76 - 3.23 (m, 7H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.15 - 2.02 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 510.3 (M ++ 1)。
209 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 7.98 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.34 - 6.24 (m, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.88 - 3.40 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 496.3 (M ++ 1)。
210 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 4H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.37 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 462.3 (M ++ 1)。
211 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s,2H),7.87(dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 3.57 (d, J = 59.5 Hz, 5H), 3.22 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 3H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 454.4 (M ++ 1)。
212 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s,2H),7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 32.4, 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 4H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.84 - 2.59 (m, 3H), 2.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。LRMS (ES) m/z 468.2 (M ++ 1)。
213 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)己-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s,2H),7.87(dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.41 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 482.2 (M ++ 1)。
214 (2S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s,2H), 7.87 (s,1H), 7.53 (dd, J = 35.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.21 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.76 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 482.4 (M ++ 1)。
215 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-4-甲基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)戊-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s,2H), 7.87( dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 22.7, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 5H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.66 (ddt, J = 14.5, 9.6, 5.8 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 11.7, 9.1, 3.1 Hz, 2H), 0.90 (q, J = 5.0, 4.5 Hz, 7H)。LRMS (ES) m/z 482.1 (M ++ 1)。
216 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s,2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.42 (m, 5H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 4H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.50 - 0.33 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 466.3 (M ++ 1)。
217 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環戊基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 38.9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 46.5, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (dt, J = 21.6, 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.56 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.32 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 494.1 (M ++ 1)。
218 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-苯甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.01 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.36 (m, 7H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 5H), 2.15 - 2.03 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 474.4 (M ++ 1)。
219 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-環己基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 7.89 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.39 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.19 (m, 7H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 4H), 1.14 - 0.97 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 466.5 (M ++ 1)。
220 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.00 (m, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.36 (m, 4H), 3.26 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.54 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 466.0 (M ++ 1)。
221 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 7.96 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.73 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.18 (m, 6H), 2.15 - 2.01 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 442.3 (M ++ 1)。
222 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 - 7.87 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.36 (m, 4H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 1.97 (m, 7H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 440.3 (M ++ 1)。
231 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-羥基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR ((400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s,2H),7.87(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 2.81 - 2.54 (m, 5H)。LRMS (ES) m/z 456.3 (M ++ 1)。
232 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-羥基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s,2H), 7.88 (s,1H), 7.13 (d, J = 42.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.07 - 4.80 (m, 2H), 3.56 (d, J = 55.5 Hz, 7H), 2.44 (s, 4H), 1.33 (d, J = 21.5 Hz, 6H)。LRMS (ES) m/z 448.4(M ++ 1)。
233 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)-3-羥基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 8H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 9H), 2.43 - 2.26 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 464.4 (M ++ 1)。
234 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-L-seryl)-1-苯基哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 -7.24 (m, 7H), 7.11 - 6.26 (m,2H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 2H), 3.89 - 3.57 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 494.4 (M ++ 1)。
235 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-羥基-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.44 - 7.02 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 5.02 (q, J = 6.8, 6.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 11H)。LRMS (ES) m/z 452.4(M ++ 1)。
236 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-1-(4-氟苯基)哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 116.7 Hz, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (td, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.70 (ddd, J = 11.9, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 1H), 4.72 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 492.1 (M ++ 1)。
238 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.31 - 6.88 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.42 (m, 6H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.95 - 2.55 (m, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 482.4 (M ++ 1)。
239 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4,4,4-三氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 5.3, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H)。
240 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 43.1, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 6.66 (h, J = 2.5 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.51 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 492.1 (M ++ 1)。
241 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.89 - 7.52 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 4.89 - 4.68 (m, 1H), 3.99 - 3.46 (m, 11H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.20 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 506.3 (M ++ 1)。
242 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd, J = 25.8, 4.7 Hz, 3H), 7.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.64 (dt, J = 23.0, 4.7 Hz, 3H), 5.28 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.83 - 3.49 (m, 9H)。LRMS (ES) m/z 448.3 (M ++ 1)。
243 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.77 (m, 3H), 6.34 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 3.89 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.10 (m, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 470.4 (M ++ 1)。
246 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.06 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.92 (dddd, J = 39.3, 26.6, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.54 - 3.74 (m, 4H), 3.55 - 3.34 (m, 7H), 2.26 (ddd, J = 11.1, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 456.3 (M ++ 1)。
247 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-1-丁基哌𠯤-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.60 - 3.20 (m, 5H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 1.93 (m, 3H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 16.4, 9.0, 8.4 Hz, 3H), 0.95 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 454.4 (M ++ 1)。
248 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s,2H),7.85(d, J = 18.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 - 6.52 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 3.97 - 3.48 (m, 8H), 1.90 - 1.42 (m, 2H), 0.91 (p, J = 12.5, 9.9 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 455.4 (M ++ 1)。
249 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 47.3, 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 24.9, 3.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (td, J = 10.9, 9.9, 3.5 Hz, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 3H), 3.50 (q, J = 6.3, 4.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.20 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 511.3 (M ++ 1)。
250 (S)-2-((7-胺基-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 73.3, 8.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 3.24 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 1.86 - 1.53 (m, 7H), 1.11 (dtt, J = 36.0, 24.4, 14.3 Hz, 6H)。LRMS (ES) m/z 525.4 (M ++ 1)。
251 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.00 (m, 2H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 3.92 - 3.35 (m, 8H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 441.2 (M ++ 1)。
264 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(4,4,4-三氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49(d, J = 128.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 15.8, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.61 (ddh, J = 9.7, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (h, J = 5.5, 5.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 480.3 (M +1).
281 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(3,3,3-三氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 11.1, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 3.76 - 3.43 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M ++ 1)。
300 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4,4,4-三氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60-8.10 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 19.4, 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 4H), 2.47 - 2.21 (m, 8H), 2.04 - 1.81 (m, 6H), 1.26 (q, J = 6.7 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 508.5 (M ++ 1)。
301 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-己基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 2.39 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 10H), 0.88 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 468.5 (M ++ 1)。
302 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.14 (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 3H), 1.12 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 456.6 (M ++ 1)。
304 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲氧基-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 56.2, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.46 (m, 10H), 3.29 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M ++ 1)。
305 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲氧基-1-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 48.5, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.60 (m, 10H), 3.27 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 471.5 (M ++ 1)。
306 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲氧基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 53.5, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.38 (m, 6H), 3.30 - 3.12 (m, 5H), 2.75 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M ++ 1)。
307 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-乙氧-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (m, 4H), 7.87 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 58.4, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.91 - 3.41 (m, 12H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M ++ 1)。
308 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-乙氧-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 54.4, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 8H), 3.24 (dd, J = 19.1, 9.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
309 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (m, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.37 - 3.74 (m, 8H), 3.66 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.98 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490.4 (M ++ 1)。
310 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-(2-甲氧基乙氧)苯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (m, 2H), 7.94 - 7.78 (m, 1H), 7.10 - 6.77 (m, 5H), 6.67 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.39 (m, 8H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.18 - 2.77 (m, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.91 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 534.6 (M ++ 1)。
321 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 - 6.03 (m, 1H), 5.13 - 4.87 (m, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 2H), 3.87 - 3.52 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.33 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 463.5 (M ++ 1)。
336 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶- 2-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 8H), 3.25 (s, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 3H), 2.04 - 1.73 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 441.6 (M ++ 1)。
338 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 3.76 - 3.42 (m, 5H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 6H), 0.96 - 0.78 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 446.5 (M ++ 1)。
339 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 1H), 3.78 - 3.42 (m, 5H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 1.33 (d, J = 21.4 Hz, 6H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 2H), 0.42 - 0.28 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 458.6 (M ++ 1)。
346 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 48.5, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.94 - 3.42 (m, 8H), 1.73 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 450.6 (M ++ 1)。
349 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 36.7, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.10 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 430.6 (M ++ 1)。
350 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.14 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 442.5 (M ++ 1)。
351 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 68.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.11 (m, 6H), 0.95 - 0.80 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 458.5 (M ++ 1)。
352 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶- 2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.86 - 3.38 (m, 6H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.14 (m, 6H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.35 (d, J = 21.4 Hz, 6H) ; LRMS (ES) m/z 457.6 (M ++ 1)。
361 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶- 2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 5H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.08 (m, 7H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 439.1 (M ++ 1)。
367 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-甲基-1-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.76 - 4.44 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.38 (m, 7H), 2.66 - 2.28 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 482.5 (M ++ 1)。
375 (S)-2-((5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.56 (brs, 2H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (brs, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 4H), 2.61 - 2.36 (m, 7H), 1.33 (d, J = 21.5 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 431.4 (M ++ 1)。
385 (S)-(5-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 3.71 - 3.39 (m, 6H), 3.25 (m), 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 1H), 0.58 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 492.31 (M ++ 1)。
386 (S)-(5-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (m, 2H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 6H), 2.80 - 2.53 (m, 4H), 2.47 - 2.22 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.34 (d, J = 21.4 Hz, 6H), 0.67 - 0.46 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 484.37 (M ++ 1)。
387 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 19.6, 8.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 4H), 3.32 - 3.14 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.08 (d, J = 36.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 494.37 (M ++ 1)。
388 2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 1.34 (d, J = 21.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 418.32 (M ++ 1)。
399 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 52.1, 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.66 - 3.40 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.20 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H)。LRMS (ES) m/z 460.2 (M ++ 1)。
401 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-丁基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 45.3, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 6H), 3.34 (s, 1H), 2.47 - 2.17 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。m/z 444.1 (M ++ 1)。
實例 353 ：合成化合物 353 ，(2-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡唑啶-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡唑啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將吡唑啶-1-甲酸三級丁酯(1.000 g，5.806 mmol)、1,1′-羰基二咪唑(CDI，1.412 g，8.709 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.034 mL，17.419 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，然後將1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤(1.953 g，11.612 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將碳酸氫鈉溶液之飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈泡沫型白色固體之標題化合物(0.500 g，23.5%)。
[ 步驟 2]合成吡唑啶-1-基(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟1中製備之2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡唑啶-1-甲酸三級丁酯(0.400 g，1.092 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，2.729 mL，10.917 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)/甲醇(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.250 g，86.0%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(2-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡唑啶-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟2中製備之吡唑啶-1-基(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮(0.200 g，0.751 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.105 g，0.376 mmol)及碳酸氫鈉(0.189 g，2.253 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/乙酸乙酯=0至10%)純化反應混合物且濃縮，得到產物，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.020 g，5.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (m, 6H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 467.19 (M ++ 1)。
實例 272 ：合成化合物 272 ，(2-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡唑啶-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將1-(2,4-二氟苯基)哌𠯤(10.000 g，50.449 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-絲胺酸(20.705 g，100.898 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，38.364 g，100.898 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(43.936 mL，252.245 mmol)溶解於二氯甲烷(500 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將氯化銨飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，120 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至45%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈泡沫型白色固體之標題化合物(18.000 g，92.6%)。
[ 步驟 2]合成(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基甲烷磺酸酯 在室溫下將步驟1中製備之(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(18.000 g 、46.704 mmol)、甲磺醯氯(3.976 mL，51.374 mmol)及三乙胺(13.019 mL，93.407 mmol)溶解於二氯甲烷(500 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將氯化銨飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，20.000 g，92.4%，黃色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基甲烷磺酸酯(1.000 g，2.157 mmol)、碳酸銫(1.406 g，4.315 mmol)及哌啶(0.426 mL，4.315 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，然後在90℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀形式之標題化合物(0.450 g，46.1%)。
[ 步驟 4]合成(S)-2-胺基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟3中製備之(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-2-1)胺基甲酸三級丁酯(0.200 g，0.442 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.105 mL，4.419 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.100 g，64.2%，棕色油狀物)。
[ 步驟 5]合成(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-2-胺基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮(0.100 g，0.284 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.080 g，0.284 mmol)及碳酸氫鈉(0.048 g，0.567 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/乙酸乙酯=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.020 g，12.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 37.2, 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 6.89 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 3.65 (m, 5H), 3.22 (m, 1H), 3.08 - 2.78 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.35 (m, 2H)。
實例 273 ： 合成化合物 273除了使用𠰌啉代替哌啶以外，實例化合物273係經由與實例化合物272之合成方法實質上相同的合成方法，藉由使用步驟2中製備之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基甲烷磺酸酯來合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.00 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 32.6, 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 6.92 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.95 - 3.58 (m, 4H), 3.55 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.79 (m, 4H), 2.70 - 2.48 (m, 4H)。
實例 44 ：合成化合物 44 ，((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 在室溫下將(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10.000 g，50.436 mmol)、1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(6.406 mL，50.436 mmol)及碳酸鉀(27.882 g，201.745 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(16.000 g，97.8%)。
[ 步驟 2]合成(1S,4S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷 在室溫下將步驟1中製備之(1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(12.000 g，36.995 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷溶液，92.487 mL，369.948 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，8.000 g，96.4%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(1S,4S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(0.500 g，2.230 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.960 g，4.459 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲銨(1.696 g，4.459 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.777 mL，4.459 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，21.3%)。
[ 步驟 4]合成(1S,4S)-2-(L-脯胺醯基)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.475 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中，1.186 mL，4.745 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.150 g，98.4%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(1S,4S)-2-(L-脯胺醯基)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷(0.200 g，0.622 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.087 g，0.311 mmol)及三乙胺(0.173 mL，1.245 mmol)溶解於二甲亞碸(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.040 g，12.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (m, 1H), 7.90 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.13 - 3.37 (m, 7H), 3.29 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 1.64 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 522.4 (M ++ 1)。
實例 49 、 50 、 51 及 52除了使用下表之化合物代替步驟1之(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯以外，實例化合物49、50、51及52係各自經由與實例化合物44之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表21]
實例 30 及 31除了使用下表之化合物代替步驟1之(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯且使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物30及31係各自經由與實例化合物44之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表22]
實例 32 ： 合成化合物 32除了(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物32係經由與實例化合物44之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表23]
實例編號 化合物名稱 分析數據
30 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(7-(2,4-二氟苯甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.05 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (dt, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.01 (s, 0H), 1.87 - 1.58 (m, 4H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 424.4 (M ++ 1)。
31 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(2-(2,4-二氟苯甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 57.6 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (td, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 3.77 - 3.38 (m, 6H), 3.17 - 2.85 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 424.4 (M ++ 1)。
32 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 60.5 Hz, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 16.5, 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.68 (dt, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.93 - 1.56 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 496.4 (M ++ 1)。
49 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯甲基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.17 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 2H), 6.78 - 6.59 (m, 1H), 5.17 - 4.89 (m, 1H), 4.26 - 3.46 (m, 6H), 3.22 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.76 (m, 3H), 1.09 - 0.78 (m, 6H) ; LRMS (ES) m/z 538.4 (M ++ 1)。
50 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(8-(2,4-二氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.11 - 4.76 (m, 1H), 4.14 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.39 (m, 5H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 2.96 - 2.62 (m, 1H), 2.43 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 5H), 1.71 - 1.35 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 536.4 (M ++ 1)。
51 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2,4-二氟苯甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 7.97 (m, 2H), 7.95 - 7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 1H), 5.13 - 4.81 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.30 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.39 (m, 4H), 3.00 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.66 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 18.6, 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.14 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H) ; LRMS (ES) m/z 524.6 (M ++ 1)。
52 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(2-(2,4-二氟苯甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 - 8.09 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 6.90 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 35.5, 8.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 6H), 2.48 - 2.11 (m, 5H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 550.4 (M ++ 1)。
實例 157 ：合成化合物 157 ，(3-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮 [ 步驟 1]合成8-苯甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯 在室溫下將3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯(0.319 g，1.503 mmol)、苯甲醯氯(0.175 mL，1.503 mmol)及三乙胺(0.314 mL，2.254 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.474 g，99.7%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 2]合成(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之8-苯甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯(0.474 g，1.498 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.498 mL，5.992 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.378 g，99.8%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(2S)-2-(8-苯甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽(0.378 g，1.496 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.322 g，1.496 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，1.334 mL，2.243 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.782 mL，4.487 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈透明油狀物之標題化合物(0.424 g，68.6%)。
[ 步驟 4]合成(3-(L-脯胺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(2S)-2-(8-苯甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.424 g，1.025 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.025 mL，4.101 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.358 g，99.8%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 5]合成(3-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(3-(L-脯胺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽(0.358 g，1.023 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.287 g，1.023 mmol)及碳酸氫鈉(0.258 g，3.070 mmol)溶解於環戊基甲基醚(CPME，5 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.309 g，58.9%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 - 7.33 (m, 5H), 7.24 - 7.09 (m, 1H), 6.51 (td, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.18 - 4.69 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 78.6, 54.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.49 (m, 3H), 3.42 - 2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.53 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.00 (dp, J = 17.5, 7.3, 6.1 Hz, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 514.5(M ++ 1)。
實例 158 、 159 、 160 及 161除了使用下表之化合物代替步驟1之3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯作為起始材料以外，實例化合物158至161係各自經由與實例化合物157之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表24]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表25]
實例編號 化合物名稱 分析數據
158 (8-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.36 (m, 5H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 9.4, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 5.15 - 4.60 (m, 2H), 4.05 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 3.64 (dqd, J = 22.3, 11.0, 4.6 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.73 (m, 5H), 1.62 (d, J = 49.6 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 514.6 (M ++ 1)。
159 ((R)-4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.07 (q, J = 4.8, 3.8 Hz, 1H), 6.67 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.75 (m, 1H), 4.69 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 19.2, 7.0 Hz, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.68 (m, 4H), 1.35 - 0.90 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 502.6 (M ++ 1)。
160 (2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 101.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.12 - 6.66 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.7, 8.6, 3.5 Hz, 2H), 4.25 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 11H), 2.19 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.89 (ddd, J = 12.8, 10.3, 5.5 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H)。LRMS (ES) m/z 528.6 (M ++ 1)。
161 (1'-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 114.6 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.14 - 6.93 (m, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 5.00 (td, J = 10.1, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.29 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.46 (m, 7H), 2.98 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.97 - 1.47 (m, 8H), 1.46 - 0.90 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 570.7 (M ++ 1)。
實例 277 ： 合成化合物 277，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將2-氯嘧啶(0.229 g，1.999 mmol)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(0.400 g，1.999 mmol)及碳酸鉀(0.829 g，5.998 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，然後在80℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈淡黃色液體形式之標題化合物(0.556 g，99.9%)。
[ 步驟 2]合成1-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(0.556 g，1.997 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.997 mL，7.990 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液五小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.215 g，50.1%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.214 g，0.997 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.215 g，0.997 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.914 mL，1.495 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.694 mL，3.987 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.3750 g，100.0%，淡黃色液體)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-脯胺醯基-4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.375 g，0.999 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.311 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-脯胺醯基-4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.311 g，0.997 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.280 g，0.997 mmol)及碳酸氫鈉(0.251 g，2.992 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑。隨後，經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.109 g，23.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.79 - 3.38 (m, 5H), 2.79 (t, J = 14.1 Hz, 3H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (t, J = 19.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 461.5 (M ++ 1)。
實例 328 、 329 及 384除了使用下表之起始材料1代替步驟1中之2-氯嘧啶，使用下表之起始材料2代替1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯且使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替步驟3中之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸，實例化合物328、329及384係各自經由與實例化合物277之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表26]
實例 265 ： 合成化合物 265除了使用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸以外，實例化合物265係經由與實例化合物328之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 266 ： 合成化合物 266除了使用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸代替(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸以外，實例化合物266係經由與實例化合物329之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 380 ： 合成化合物 380除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物380係經由與實例化合物329之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 383 ： 合成化合物 383除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物383係經由與實例化合物328之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表27]
實例編號 化合物名稱 分析數據
265 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-丁基-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.00(m, 2H),7.87(s, 1H),7.04(dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 2H), 4.07 (dt, J = 34.9, 15.8 Hz, 1H), 3.63 (ddq, J = 18.6, 13.2, 7.0, 5.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 2.25 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.66 (m, 8H), 1.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.28 (ddd, J = 15.6, 12.7, 7.9 Hz, 7H), 1.20 - 1.04 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 522.5 (M ++ 1)。
266 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2-甲氧基乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.06-4.90(m, 1H),4.35(t, J = 15.2 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 34.6, 15.9 Hz, 1H), 3.63 (ddt, J = 18.2, 14.0, 5.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.91 (dq, J = 11.0, 7.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 5H), 1.39 - 1.05 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 524.6 (M ++ 1)。
328 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-丁基-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 123.2 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.99 (d, J = 47.1 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 24.5 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.59 (dp, J = 10.3, 6.9, 4.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 7H), 1.15 - 0.96 (m, 2H), 0.90 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 508.6 (M ++ 1)。
329 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2-甲氧基乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70-8.01 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.20 (q, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 (p, J = 7.6 Hz, 5H), 3.20 (q, J = 5.3 Hz, 3H), 3.09 - 2.79 (m, 4H), 2.64 (dd, J = 16.9, 8.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 5H), 1.00 (tt, J = 11.2, 5.1 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 510.7 (M ++ 1)。
380 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2-甲氧基乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.04 (dt, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 3.45 - 3.27 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 40.1, 12.4 Hz, 4H), 1.34 - 0.88 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 509.4 (M ++ 1)。
383 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-丁基-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 3H), 3.07 - 2.79 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.20 (h, J = 6.5, 5.7 Hz, 3H), 1.84 - 1.55 (m, 6H), 1.44 - 0.94 (m, 11H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 507.4 (M ++ 1)。
384 2-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.03 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 23.1, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 11.9, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 8H), 3.43 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 504.25 (M ++ 1)。
實例 229 ：合成化合物 229 ，1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 [ 步驟 1]合成4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將3-羥基-3-甲基丁酸(0.315 mL，2.500 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.466 g，2.500 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，0.959 g，5.000 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.338 g，2.500 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.306 mL，7.500 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將氯化銨飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.715 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 2]合成3-羥基-3-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.715 g，2.497 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，3.121 mL，12.484 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.555 g，99.8%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之3-羥基-3-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(0.555 g，2.492 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.536 g，2.492 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，0.955 g，4.984 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.337 g，2.492 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.302 mL，7.476 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將氯化銨飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，24 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(0.890 g，93.1%)。
[ 步驟 4]合成(S)-3-羥基-3-甲基-1-(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.890 g，2.321 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.321 mL，9.283 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在40℃攪拌所得溶液兩小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.740 g，99.7%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-3-羥基-3-甲基-1-(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(0.150 g，0.469 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.131 g，0.469 mmol)及碳酸氫鈉(0.079 g，0.938 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到產物，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.117 g，51.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.00 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 3.89 - 3.38 (m, 10H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 484.3 (M ++ 1)。
實例 230 及 237除了使用下表之起始材料代替步驟1之3-羥基-3-甲基丁酸以外，實例化合物230及237係各自經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表28]
實例 262 ： 合成化合物 262除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物262係經由與實例化合物268之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 263 ： 合成化合物 263除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫㗁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物263係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 267 ： 合成化合物 267除了使用2-羥基-2-甲基丙酸代替步驟1之3-羥基-3-甲基丁酸且使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物267係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 268 ：合成化合物 268除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物268係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 274 ： 合成化合物 274除了使用2-羥基-2-甲基丙酸代替步驟1之3-羥基-3-甲基丁酸以外，實例化合物274係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 275 ： 合成化合物 275除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物275係經由與實例化合物268之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 290 ： 合成化合物 290除了使用4,4'-二哌啶-1-甲酸三級丁酯代替步驟1之哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物290係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 327 ： 合成化合物 327除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物327係經由與實例化合物290之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 292 ： 合成化合物 292除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物292係經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 315 ： 合成化合物 315除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物315係經由與實例化合物268之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 340 ： 合成化合物 340除了使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物340係經由與實例化合物262之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 368 、 369 及 370除了使用下表之化合物作為N-保護之胺基酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物368、369及370係各自經由與實例化合物229之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表29]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表30]
實例編號 化合物名稱 分析數據
230 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(4-羥基環己基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 7.99 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.24 (m, 1H), 3.89 - 3.37 (m, 11H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.14 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 492.3 (M ++ 1)。
237 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-2-羥基乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.06 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.36 (m, 10H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M ++ 1)。
262 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.38 - 6.91 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.07 - 4.90 (m, 1H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.40 (m, 9H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 3H), 1.21 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 500.3 (M ++ 1)。
263 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)㗁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.46 - 6.91 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 3.87 - 3.37 (m, 10H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.21 (d, J = 4.8 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
267 (S)-1-(4-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 173.8 Hz, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 6.72 - 6.56 (m, 1H), 5.52 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.62 (p, J = 6.7 Hz, 6H), 3.47 (d, J = 24.3 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。LRMS (ES) m/z 456.3 (M ++ 1)。
268 (S)-1-(4-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 117.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (td, J = 4.4, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.76 - 3.40 (m, 8H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。LRMS (ES) m/z 470.4 (M ++ 1)。
274 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59-8.03 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.2, 8.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 7H), 3.18 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 15.1, 13.7, 8.5 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 20.8, 10.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H)。LRMS (ES) m/z 470.6 (M ++ 1)。
275 (S)-1-(4-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 17.5, 6.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 46.9 Hz, 9H), 2.57 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。LRMS (ES) m/z 486.4 (M ++ 1)。
290 1-(1'-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 123.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.04 (dt, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 4.61 - 4.28 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 31.7, 14.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 61.6, 26.5, 13.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.59 (m, 8H), 1.17 (s, 13H)。LRMS (ES) m/z 566.7 (M ++ 1)。
292 1-(4-((5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.38 (m, 8H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.73 (m, 4H), 1.21 (d, J = 3.7 Hz, 7H) ; LRMS (ES) m/z 483.6 (M ++ 1)。
315 (S)-1-(4-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 104.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 79.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.38 (m, 8H), 2.63 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.20 (s, 8H), 0.90 - 0.77 (m, 1H)。LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
327 (S)-1-(1'-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-羰基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 121.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.67 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 25.5, 15.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.69 (d, J = 13.0 Hz, 5H), 1.28 (d, J = 29.4 Hz, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 552.8 (M ++ 1)。
340 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-L-丙胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (brs, 2H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 2H), 3.87 - 3.43 (m, 7H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H) ; LRMS (ES) m/z 474.5 (M ++ 1)。
368 (S)-1-(4-(2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)丁醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.02 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 2H), 3.81 - 3.36 (m, 8H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 472.3 (M ++ 1)。
369 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-纈胺醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 - 8.03 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 4.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 31.4, 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.37 (m, 8H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.93 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 6H) ; LRMS (ES) m/z 486.4 (M ++ 1)。
370 (S)-1-(4-(2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.81 - 3.38 (m, 8H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 0.54 - 0.31 (m, J = 20.8, 17.0 Hz, 4H) ; LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
實例 276 ：合成化合物 276 ，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將1-溴-2,4-二氟苯(0.386 g，2.000 mmol)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(0.401 g，2.000 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]鈀(II，0.155 g，0.200 mmol)及碳酸銫(1.955 g，6.000 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，然後在80℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈淡黃色液體形式之標題化合物(0.624 g，99.9%)。
[ 步驟 2]合成1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(0.624 g，1.998 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.998 mL，7.991 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度下攪拌所得溶液五小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.248 g，49.9%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.497 g，1.998 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.430 g，1.998 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，1.833 mL，2.998 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.392 mL，7.994 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.409 g，50.0%，淡黃色液體)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2,4-二氟苯基)-4-脯胺醯基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.409 g，0.999 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.345 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2,4-二氟苯基)-4-脯胺醯基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.345 g，0.998 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.280 g，0.998 mmol)及(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮(1.525 g，2.993 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑。隨後，經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.011 g，2.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.06 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.22-6.83 (m, 4H), 6.68 (ddd, J = 5.2, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.87 - 3.37 (m, 10H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 510.5 (M ++ 1)。
實例 42 ：合成化合物 42，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.000 g，10.738 mmol)、2,2-二乙基環氧乙烷(2.151 g，21.475 mmol)及碳酸鉀(5.936 g，42.951 mmol)在乙醇(10 mL)/水(2 mL)中混合，用微波照射，且在110℃加熱一小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將水倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，2.800 g，91.0%，白色固體)。
[ 步驟 2]合成3-(哌𠯤-1-基甲基)戊-3-醇 在室溫下將步驟1中製備之4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.600 g，2.095 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，5.237 mL，20.948 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.300 g，76.9%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之3-(哌𠯤-1-基甲基)戊-3-醇(0.500 g，2.684 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.155 g，5.368 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲銨(2.041 g，5.368 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.935 mL，5.368 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，19.4%)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-4-脯胺醯基哌𠯤 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.501 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.252 mL，5.006 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.140 g，93.4%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-4-脯胺醯基哌𠯤(0.200 g，0.706 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.099 g，0.353 mmol)及三乙胺(0.197 mL，1.411 mmol)溶解於二甲亞碸(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.006 g，1.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 6H), 2.89 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 5H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.57 - 1.26 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
實例 88 ： 合成化合物 88除了使用2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替步驟5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物88係經由與實例化合物42之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 185 ： 合成化合物 185除了使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物185係經由與實例化合物42之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 347 ： 合成化合物 347除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物347係經由與實例化合物42之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 348 ： 合成化合物 348除了使用(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸代替步驟3之(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物348係經由與實例化合物42之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 244 ： 合成化合物 244除了使用[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替步驟1之哌𠯤-1-甲酸三級丁酯且使用2,2-二甲基環氧乙烷代替2,2-二乙基環氧乙烷以外，實例化合物244係經由與實例化合物42之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 333 ： 合成化合物 333除了使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物333係經由與實例化合物244之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 373 ： 合成化合物 373除了使用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯代替哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物373係經由與實例化合物244之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例381：合成化合物381
除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物381係經由與實例化合物244之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。
羥基丁基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.39 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.53 - 1.27 (m, 4H), 0.97 - 0.70 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 486.6 (M ++ 1)。
244 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2-羥基-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 131.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (dt, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (ddt, J = 16.7, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 35.6, 16.5 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.32 - 2.03 (m, 4H), 1.98 - 1.50 (m, 6H), 1.41 - 1.14 (m, 3H), 1.08 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.01 - 0.85 (m, 1H)。LRMS (ES) m/z 538.4 (M ++ 1)。
333 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(1'-(2-羥基-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 20.4, 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 24.3 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 49.8 Hz, 4H), 1.84 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.15 (m, 7H), 1.07 (s, 8H)。LRMS (ES) m/z 512.7 (M ++ 1)。
373 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.00 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 5.9, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.44 - 3.99 (m, 3H), 3.86 - 3.57 (m, 3H), 3.03 - 2.76 (m, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 4H), 2.04 - 1.70 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 18.1, 6.6 Hz, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 470.3 (M ++ 1)。
381 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2-羥基-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.63 (m, 4H), 2.95 (dq, J = 23.9, 14.2, 13.6 Hz, 3H), 2.65 (dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 3H), 2.02 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 4H), 1.09 - 0.91 (m, 9H)。LRMS (ES) m/z 523.3 (M ++ 1)。
實例 223 ：合成化合物 223，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(95.00%溶液，0.279 mL，1.899 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.354 g，1.899 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.331 mL，1.899 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將N-氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至20%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.411 g，86.1%)。
[ 步驟 2]合成1-(2,2-二氟乙基)哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.250 g，0.999 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.186 g，99.8%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(2,2-二氟乙基)哌𠯤鹽酸鹽(3.614 g，19.365 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(4.168 g，19.365 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，17.767 mL，29.048 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(10.119 mL，58.095 mmol)溶解於二氯甲烷(130 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈黃色液體形式之標題化合物(5.360 g，79.7%)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2,2-二氟乙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.360 g，15.428 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，15.428 mL，61.714 mmol)溶解於二氯甲烷(65 mL)中，然後在40℃攪拌所得溶液五小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，4.377 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2,2-二氟乙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽(4.377 g，15.426 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(4.323 g，15.426 mmol)及碳酸氫鈉(3.887 g，46.277 mmol)溶解於乙腈(90 mL)中，然後在80℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑。隨後，經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至20%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(4.240 g，61.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 126.9 Hz, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.7, 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.02 (m, 1H), 4.99 (ddd, J = 12.5, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 5H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.82 (tdd, J = 17.4, 10.3, 4.2 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 12.2, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 448.3 (M ++ 1)。
實例 224 ：合成化合物 224，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.456 g，1.999 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.372 g，1.999 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.348 mL，1.999 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將N-氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至20%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.423 g，80.1%)。
[ 步驟 2]合成1-(2,2-二氟丙基)哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.264 g，0.999 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.200 g，99.8%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(2,2-二氟丙基)哌𠯤鹽酸鹽(6.000 g，29.901 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(6.436 g，29.901 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，27.434 mL，44.852 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15.624 mL，89.704 mmol)溶解於二氯甲烷(150 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將N-碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈淡黃色液體形式之標題化合物(8.030 g，74.3%)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(8.030 g，22.217 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，22.217 mL，88.869 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，6.615 g，100.0%，淡黃色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽(5.000 g，16.791 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(4.706 g，16.791 mmol)及碳酸氫鈉(4.232 g，50.374 mmol)溶解於乙腈(95 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑。隨後，經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(2.920 g，37.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 124.7 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.98 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.8 Hz, 5H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 13.9, 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (t, J = 19.1 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 462.4 (M ++ 1)。
實例 294 ：合成化合物 294 ，(S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.559 g，3.000 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.447 mL，3.000 mmol)及碳酸鉀(0.829 g，6.000 mmol)溶解於乙腈(8 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=1%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.790 g，99.6%)。
[ 步驟 2]合成1-(2,2-二氟丙基)哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.790 g，2.989 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，5.978 mL，23.910 mmol)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.599 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(2,2-二氟丙基)哌𠯤鹽酸鹽(0.201 g，1.000 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.215 g，1.000 mmol)、三乙胺(0.348 mL，2.500 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.707 mL，1.200 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=1.5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(0.360 g，99.6%)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.360 g，0.996 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.494 mL，5.976 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.227 g，76.4%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽(0.227 g，0.761 mmol)、7-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(0.179 g，0.761 mmol)及碳酸氫鈉(0.192 g，2.284 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，然後在100℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到產物，然後經由層析(SiO 2，12 g濾筒；丙酮/二氯甲烷=10至100%)再次純化所得產物且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.055 g，15.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.79 - 3.38 (m, 5H), 2.79 (t, J = 14.1 Hz, 3H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (t, J = 19.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 461.5 (M ++ 1)。
實例 371 ：合成化合物 371，((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.507 g，2.531 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.542 g，2.531 mmol)及碳酸鉀(1.050 g，7.594 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。經由塑膠過濾器過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑，且隨後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.668 g，99.8%，透明液體)。
[ 步驟 2]合成(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之(R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.668 g，2.527 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.527 mL，10.109 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.507 g，100.0%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌𠯤鹽酸鹽(0.507 g，2.527 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.544 g，2.527 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，2.232 mL，3.790 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.320 mL，7.580 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.028 g，98.9%，淡黃色液體)。
[ 步驟 4]合成(R)-1-(L-脯胺醯基)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.903 g，2.498 mmol)及鹽酸(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.498 mL，9.994 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.743 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 5]((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(R)-1-(L-脯胺醯基)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌𠯤鹽酸鹽(0.743 g，2.495 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.699 g，2.495 mmol)及碳酸氫鈉(0.629 g，7.486 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，然後在75℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑。隨後，經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至30%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.509 g，44.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-7.93 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 6.4, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 6.39 - 5.95 (m, 1H), 4.96 (dddd, J = 35.1, 26.4, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 100.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2 H), 2.96 - 2.64 (m, 5H), 2.48 - 2.00 (m, 3H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 1.49 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 462.4 (M ++ 1)。
實例 258 ：合成化合物 258除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替實例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物258係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 259 ： 合成化合物 259除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替實例化合物224之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物259係經由與實例化合物224之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 260 ： 合成化合物 260除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物260係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 261 ： 合成化合物 261除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物261係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實施例 269 ： 合成化合物 269除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫㗁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替實例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物269係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 270 ： 合成化合物 270除了使用2,2-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)丁烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫㗁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物270係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 271 ： 合成化合物 271除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫㗁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物271係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 293 ： 合成化合物 293除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替實例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物293係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 295 ： 合成化合物 295除了使用2,2-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)丁烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物295係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 296 ： 合成化合物 296除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物296係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 316 、 317 、 318 及 319除了使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替實例化合物258、259、260及261之各合成方法中的(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-3a,7a-二氫噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺以外，實例化合物316、317、318及319係各自經由與各合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 320 ： 合成化合物 320除了使用1,1,1,2,2,3,3-七氟-4-((三氟甲基)磺醯基)丁烷代替實例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物320係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 323 、 324 、 325 及 326除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替實例化合物316、317、318及319之合成方法中的(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸且使用[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物323、324、325及326係各自經由與各合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 334 及 335除了使用[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替實例化合物316及317之各合成方法中的哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物334及335係經由與各合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 252 、 253 、 255 、 256 及 257除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替實例化合物316、317、318及319之合成方法中的(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸以外，實例化合物252、253、255、256及257係各自經由與各合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 254 ： 合成化合物 254除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替實例化合物225之合成方法中的三級丁氧基羰基-D-脯胺酸以外，實例化合物254係經由實質上相同的合成方法合成。
實例 204 、 205 、 206 、 225 、 226 、 227 、 228 、 278 、 362 、 363 、 364 、 365 、 287 、 288 、 289 、 337 、 341 、 342 、 343 及 345除了使用下表之起始材料1代替實例化合物224之合成方法中的步驟1之哌𠯤-1-甲酸三級丁酯且使用下表之起始材料2代替三氟甲烷磺酸二氟丙酯以外，實例化合物204、205、206、225、226、227、228、278、362、363、364、365、287、288、289、337、341、342、343及345係各自經由與實例化合物224之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表32]
實例 196 ： 合成化合物 196除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替實例化合物205之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物196係經由與實例化合物205之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 197 ： 合成化合物 197除了使用[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物197係經由與實例化合物196之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 279 ： 合成化合物 279除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物279係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 280 ： 合成化合物 280除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物280係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 297 ： 合成化合物 297除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物297係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 298 ： 合成化合物 298除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物298係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。.
實例 299 ： 合成化合物 299除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺醯基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物299係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 311 ： 合成化合物 311除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物311係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 312 ： 合成化合物 312除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替三級丁氧基羰基-D-脯胺酸以外，實例化合物312係經由與實例化合物298之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 313 ： 合成化合物 313除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替三級丁氧基羰基-D-脯胺酸以外，實例化合物313係經由與實例化合物299之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 314 ： 合成化合物 314除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替三級丁氧基羰基-D-脯胺酸以外，實例化合物314係經由與實例化合物311之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 354 、 355 、 356 、 357 、 358 、 359 及 360除了使用下表之起始材料1代替步驟1之三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用下表之Boc保護之胺基酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物354、355、356、357、358、359及360係各自經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法製備。 [表33]
實例 376 、 377 、 378 、 379 、 393 及 394除了使用步驟1之三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯或下表之起始材料1、使用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸或下表之Boc保護之胺基酸，且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物376、377、378、379、393及394係各自經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表34]
實例 366 ： 合成化合物 366除了使用(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物366係經由與實例化合365之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 396 ： 合成化合物 396除了使用N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物396係經由與實例化合物223之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 397 ： 合成化合物 397除了使用N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物397係經由與實例化合物224之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表35]
實例編號 化合物名稱 分析數據
258 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.39 - 6.88 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 3.88 - 3.43 (m, 5H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.55 (m, 5H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 464.3 (M ++ 1)。
259 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.33 - 6.89 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 3.44 (m, 5H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.86 - 2.55 (m, 5H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.67 (t, J = 19.1 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 478.3 (M ++ 1)。
260 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.40 - 6.85 (m, 3H), 6.75 - 6.38 (m, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.90 - 3.45 (m, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.07 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.54 (m, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 514.2 (M ++ 1)。
261 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.41 - 6.88 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 3.93 - 3.44 (m, 5H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.91 - 2.56 (m, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 532.3 (M ++ 1)。
269 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)㗁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.46 - 6.89 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.00 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.36 (m, 6H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 448.4 (M ++ 1)。
270 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)㗁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.49 - 6.87 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.38 (m, 6H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 476.4 (M ++ 1)。
271 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)㗁唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.46 - 6.90 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.38 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.35 (m, 6H), 3.07 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 498.4 (M ++ 1)。
293 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.18 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 5H), 2.81 (td, J = 15.7, 4.3 Hz, 3H), 2.63 - 2.38 (m, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 447.4 (M ++ 1)。
295 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 5H), 2.79 (t, J = 14.3 Hz, 3H), 2.62 - 2.38 (m, 4H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 475.4 (M ++ 1)。
296 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.81 - 3.39 (m, 5H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.54 (m, J = 73.9 Hz, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 3H) ; LRMS (ES) m/z 515.3 (M ++ 1)。
316 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.03 (m, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.36 - 6.00 (m, 1H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 3.68 - 3.39 (m, 5H), 2.86 - 2.65 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 422.4 (M ++ 1)。
317 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 - 8.03 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 3.66 - 3.40 (m, 5H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.64 (td, J = 19.2, 4.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 436.5 (M ++ 1)。
318 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.02 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 52.4, 5.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 5H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 472.5 (M ++ 1)。
319 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 1H), 3.68 - 3.38 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 490.5 (M ++ 1)。
320 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 4H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 540.5 (M ++ 1)。
362 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.00 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 5H), 3.30 - 3.08 (m, 7H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 1H) ; LRMS (ES) m/z 506.1 (M ++ 1)。
363 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.07 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 19.3, 3.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.09 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.47 (m, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 4H) ; LRMS (ES) m/z 506.0 (M ++ 1)。
364 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(2-(2,2-二氟丙基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.01 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 5H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.82 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (t, J = 19.1 Hz, 4H) ; LRMS (ES) m/z 506.0 (M ++ 1)。
365 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-(2,2-二氟丙基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.06 (m, 2H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.07 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 4H), 2.68 (td, J = 14.0, 7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.52 (m, 7H) ; LRMS (ES) m/z 502.1 (M ++ 1)。
366 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(7-(2,2-二氟丙基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 7.98 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 36.2, 8.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 21.3, 8.2 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 1.86 - 1.51 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 476.1 (M ++ 1)。
337 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.84 - 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 2.93 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 16.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.48 (m, 4H), 1.32 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M ++ 1)。
345 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(6-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 66.0, 9.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 27.7, 8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.4 (M ++ 1)。
196 ((S)-1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.57 (m, 1H), 4.30 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.51 (m, 5H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.19 - 1.81 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 67.9, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 21.6, 6.8 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 494.9 (M ++ 1)。
197 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2,2-三氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51-7.94(m, 2H),6.99-6.88(m,1H),6.27(dt, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 16.2, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 4H), 3.63 (ddp, J = 18.5, 12.5, 6.8 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.25 (tt, J = 12.7, 5.5 Hz, 3H), 1.97 - 1.55 (m, 8H), 1.41 - 0.87 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 562.1 (M ++ 1)。
204 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(8-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 107.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (tt, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 90.7, 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.53 (m, 4H), 3.35 - 3.06 (m, 5H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.72 (m, 5H), 1.63 - 1.33 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 492.3 (M ++ 1)。
205 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55-8.01 (m, 2H),7.87(ddd, J = 5.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (ddt, J = 5.1, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.79 (m, 1H), 4.55 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.35 - 3.10 (m, 3H), 2.98 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.69 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 492.4 (M ++ 1)。
206 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2,2-三氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-7.99 (m,2H), 7.87 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.35 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.62 (dq, J = 18.3, 6.8 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 13.4, 11.2 Hz, 3H), 1.99 - 1.56 (m, 8H), 1.42 - 0.90 (m, 6H)。
225 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 125.5 Hz, 2H), 7.88 (td, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 5.0, 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 12.5, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 5H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 14.2, 7.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 5H), 0.97 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 476.3 (M ++ 1)。
226 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 125.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.63 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 5H), 3.24 - 2.74 (m, 4H), 2.36 - 1.71 (m, 5H), 1.49 - 0.69 (m, 1H)。LRMS (ES) m/z 498.3 (M ++ 1)。
227 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 127.6 Hz, 2H), 7.88 (ddd, J = 3.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.8, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 14.7, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 6H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.26 (ddd, J = 12.1, 8.2, 3.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 516.3 (M ++ 1)。
228 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s,2H), 7.87 (ddd, J = 4.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 9.9, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 13.8, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.41 (m, 6H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 566.2 (M ++ 1)。
252 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 59.8 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.50 (d, J = 53.4 Hz, 5H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 1.63 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 433.42 (M ++ 1)。
253 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64-8.15 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 3.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 56.1, 13.9 Hz, 5H), 1.65 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 448.4 (M ++ 1)。
254 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2-二氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 80.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 3H), 3.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.96 (dq, J = 17.5, 8.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 462.3 (M ++ 1)。
255 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 127.2 Hz, 2H), 7.87 (ddd, J = 3.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.39 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.72 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 28.1, 12.7 Hz, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.11 (s, 1H)。LRMS (ES) m/z 484.4 (M ++ 1)。
256 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 57.6, 40.7 Hz, 4H), 3.25 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 4H), 2.11 (s, 1H)。LRMS (ES) m/z 502.3 (M ++ 1)。
257 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 121.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.67 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 16.6, 7.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 59.8 Hz, 4H), 3.27 (s, 1H), 2.70 (d, J = 68.0 Hz, 6H), 2.12 (s, 1H)。LRMS (ES) m/z 522.3 (M ++ 1)。
278 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61-8.01 (m, 2H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 4.8, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 4.95 (ddt, J = 8.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.37 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 3H), 2.30 (ddt, J = 19.5, 12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.63 (m, 5H)。LRMS (ES) m/z 480.6 (M ++ 1)。
279 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)哌啶-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 57.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.37 (m, 2H), 5.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 3.67 - 3.36 (m, 5H), 3.04 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.34 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
280 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)哌啶-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 61.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 3H), 2.63 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.94 - 1.17 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 530.4 (M ++ 1)。
287 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2-二氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59-8.04 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 15.0, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 16.8, 16.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.59 (m, 7H), 1.37 - 0.96 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 530.6 (M ++ 1)。
288 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2-二氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 133.3 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 3.96 (m, 2H), 3.62 (dq, J = 18.7, 7.0 Hz, 2H), 3.19 - 2.86 (m, 3H), 2.67 (q, J = 13.8, 13.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.54 (m, 10H), 1.42 - 0.89 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 544.6 (M ++ 1)。
289 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2,3,3-四氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-8.00 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.70-6.31 (m, 2H), 5.01 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 2.84 (m, 5H), 2.23 (dt, J = 23.9, 12.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.54 (m, 8H), 1.41 - 0.90 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 580.6 (M ++ 1)。
297 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 117.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.02 (m, 2H), 4.99 (ddd, J = 11.7, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 5H), 2.83 (tdd, J = 15.6, 14.1, 4.4 Hz, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 4H), 2.26 (ddt, J = 12.2, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 462.5 (M ++ 1)。
311 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 5H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 14.0, 8.1 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (td, J = 19.1, 1.8 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 476.5 (M ++ 1)。
298 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.39 (m, 1H), 6.30 (ddd, J = 3.2, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 10.2, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 5H), 3.20 - 3.01 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 4H), 1.96 - 1.79 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 512.5 (M ++ 1)。
299 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.98 (ddd, J = 12.7, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.38 (m, 6H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.25 (dtd, J = 12.6, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 0.84 (td, J = 8.1, 7.3, 3.1 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 530.5 (M ++ 1)。
314 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69-8.03 (m, 2H), 6.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.71 - 3.37 (m, 4H), 2.78 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H)。LRMS (ES) m/z 462.6 (M ++ 1)。
312 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 107.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.47 (d, J = 38.8 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 498.6 (M ++ 1)。
313 (S)-(1-(7-胺基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 - 3.39 (m, 4H), 3.26 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 66.5 Hz, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 516.6 (M ++ 1)。
323 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2-二氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71-8.05 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (ddt, J = 60.2, 55.8, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.63 (m, 3H), 3.09 - 2.82 (m, 3H), 2.68 (ddt, J = 15.9, 11.2, 5.7 Hz, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 34.2, 12.7 Hz, 4H), 1.13 (ddd, J = 72.1, 36.2, 24.5 Hz, 7H)。LRMS (ES) m/z 516.7 (M ++ 1)。
324 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2-二氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 121.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.68 (m, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.66 (td, J = 14.0, 5.9 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 7H), 1.46 - 0.91 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 530.6 (M ++ 1)。
325 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2,3,3-四氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 55.9, 48.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.65 (m, 3H), 3.10 - 2.82 (m, 5H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 - 2.03 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 35.6, 12.8 Hz, 4H), 1.47 - 0.92 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 566.6 (M ++ 1)。
326 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.62 (m, 3H), 3.21 - 2.83 (m, 5H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.26 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.66 (dd, J = 30.5, 12.8 Hz, 4H), 1.50 - 0.92 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 584.7 (M ++ 1)。
334 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(1'-(2,2-二氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (tt, J = 56.0, 4.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 48.4, 11.7 Hz, 3H), 2.66 (td, J = 15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.39 - 0.88 (m, 9H)。LRMS (ES) m/z 504.6 (M ++ 1)。
335 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(1'-(2,2-二氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 21.1, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 51.6, 11.6 Hz, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.38 (m, 8H), 1.37 - 0.91 (m, 10H)。LRMS (ES) m/z 518.6 (M ++ 1)。
341 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-(2,2-二氟乙基)-4,7-二氮螺[2.5]辛-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 102.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 1H), 6.77 - 6.64 (m, 1H), 6.52 - 6.06 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.66 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.24 - 2.63 (m, 4H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 1.69 (m, 4H), 1.35 - 0.59 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 474.6 (M ++ 1)。
342 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氮螺[2.5]辛-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 105.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.30 - 6.88 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 4.99 (d, J = 85.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 3H), 3.22 - 2.61 (m, 3H), 2.37 - 1.72 (m, 6H), 1.20 (d, J = 31.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 50.9 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 492.6 (M ++ 1)。
343 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-(2,2-二氟丙基)-4,7-二氮螺[2.5]辛-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 103.5 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (dt, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.28 - 4.76 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.67 (q, J = 9.8, 8.5 Hz, 2H), 3.23 - 2.57 (m, 5H), 2.29 (dq, J = 12.1, 8.5, 7.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.76 (m, 4H), 1.66 (td, J = 19.1, 14.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.60 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 488.6 (M ++ 1)。
354 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 74.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 19.3, 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.00 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 18.8, 15.5 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 1.22 (dq, J = 11.4, 4.0, 3.2 Hz, 1H), 0.55 - 0.25 (m, 5H)。LRMS (ES) m/z 448.6 (M ++ 1)。
355 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 51.3, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 - 5.94 (m, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 3.81 - 3.41 (m, 6H), 2.77 (dp, J = 17.7, 7.5, 6.2 Hz, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 450.5 (M ++ 1)。
356 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 38.4, 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.79 (tt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.42 (m, 4H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 1.81 - 1.54 (m, 5H), 0.95 - 0.81 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 450.1 (M ++ 1)。
357 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 2H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 36.2, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 52.3 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 17.0, 12.3 Hz, 3H), 1.64 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 462.5 (M ++ 1)。
360 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 69.2, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。LRMS (ES) m/z 464.5 (M ++ 1)。
358 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-7.82 (m, 2H), 7.54-7.02 (m, 1H), 6.72-6.08 (m, 2H), 4.84-4.08 (m, 1H), 3.71-3.41 (m, 4H), 3.03 (td, J = 15.2, 8.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 1.84 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 486.5 (M ++ 1)。
359 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環丙基-1-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s,2H), 7.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 32.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.74 - 6.36 (m, 2H), 4.43 (q, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 3.03 (td, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.55 - 0.28 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 498.2 (M ++ 1)。
372 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2,2-二氟丙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-7.99 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 6.5, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.81 (m, 1H), 4.33 (d, J = 92.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.77 (m, 1H), 3.64 (ddd, J = 19.8, 9.8, 4.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.63 (m, 5H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.68 (td, J = 19.2, 3.4 Hz, 3H), 1.51 (dd, J = 17.7, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 476.3 (M ++ 1)。
376 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2,2-三氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.06 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.25 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.63 (d, J = 29.0 Hz, 5H), 1.34 - 0.93 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 547.5 (M ++ 1)。
377 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2,2-三氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92-7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.38 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.09 (qd, J = 10.3, 9.9, 3.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.21 (dq, J = 17.6, 9.6, 8.4 Hz, 3H), 1.75 - 1.52 (m, 4H), 1.33 - 0.93 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 533.5 (M ++ 1)。
378 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2-二氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (td, J = 55.9, 4.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.37 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.61 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.65 (tq, J = 14.3, 4.8 Hz, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 4H), 1.31 - 0.89 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 515.3 (M ++ 1)。
379 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2,2-二氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 3H), 3.03 - 2.80 (m, 3H), 2.64 (td, J = 14.0, 4.4 Hz, 3H), 2.13 (dq, J = 40.2, 11.0, 9.5 Hz, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 8H), 1.33 - 0.85 (m, 7H)。LRMS (ES) m/z 529.5 (M ++ 1)。
393 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2-二氟乙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 18.3, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 6.28 - 5.86 (m, 1H), 4.41 - 3.98 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.91 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.68 (tq, J = 12.0, 7.0, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 4H), 1.86 - 1.55 (m, 6H), 1.19 - 1.01 (m, 4H), 0.83 (ddd, J = 11.4, 5.3, 2.3 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 529.4 (M ++ 1)。
394 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2,2-二氟丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.02 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 58.4, 9.6 Hz, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 6H), 0.83 (dtd, J = 15.5, 9.3, 7.9, 5.5 Hz, 3H)。LRMS (ES) m/z 543.4 (M ++ 1)。
396 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 43.5, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.33 - 6.00 (m, 2H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 8H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.77 (tdd, J = 15.6, 7.3, 4.3 Hz, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 452.3 (M ++ 1)。
397 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2-二氟丙基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 51.5, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 8H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 14.0, 4.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 3H), 1.63 (t, J = 19.1 Hz, 4H)。LRMS (ES) m/z 465.9 (M ++ 1)。
實例 73 ：合成化合物 73 ，1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮 [ 步驟 1]合成4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將3,3,3-三氟丙酸(0.500 g，3.905 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.003 mL，0.039 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後將草醯二氯(0.335 mL，3.905 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度攪拌一小時。在室溫下向所得混合物中添加藉由將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.636 g，3.413 mmol)及三乙胺(0.951 mL，6.826 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中獲得的溶液且在相同溫度攪拌一小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化銨飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.000 g，98.9%，白色固體)。
[ 步驟 2]合成3,3,3-三氟-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟1中製備之4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.000 g，3.375 mmol)及鹽酸(0.615 g，16.875 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.500 g，75.5%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之3,3,3-三氟-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮(0.500 g，2.549 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.097 g，5.098 mmol)、六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲銨(1.938 g，5.098 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.776 mL，10.195 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將氯化銨飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.500 g，49.9%，棕色油狀物)。
[ 步驟 4](S)-3,3,3-三氟-1-(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(3,3,3-三氟丙醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.508 mmol)及鹽酸(0.093 g，2.542 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.120 g，80.5%，棕色固體)。
[ 步驟 5]1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.050 g，0.178 mmol)、(S)-3,3,3-三氟-1-(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)丙-1-酮(0.105 g，0.357 mmol)及三乙胺(0.099 mL，0.714 mmol)溶解於二甲亞碸(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/乙酸乙酯=10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈黃色固體形式之標題化合物(0.020 g，22.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.09 (m, 1H), 7.87 (ddd, J = 5.5, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 5.6, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 3.88 - 3.39 (m, 12H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M ++ 1)。
實例 74 至 77 、 85 及 86除了使用下表中所示之起始材料代替步驟1中的3,3,3-三氟丙酸以外，實例化合物74至77、85及86係各自經由與實例化合物73之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表36]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表37]
實例編號 化合物名稱 分析數據
74 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1-(三氟甲基)環丙基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 - 8.10 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.68 (td, J = 3.9, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.41 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 520.5 (M ++ 1)。
75 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1-(三氟甲基)環丁基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (td, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.87 - 3.21 (m, 10H), 2.51 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.72 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 534.5 (M ++ 1)。
76 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1-(三氟甲基)環戊基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 5.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 21.6, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 5.0, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 3.92 - 3.39 (m, 10H), 2.51 - 1.74 (m, 8H), 1.69 - 1.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 548.5 (M ++ 1)。
77 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1-(三氟甲基)環己基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.11 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 24.0, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 5.0, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.98 - 3.32 (m, 10H), 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 1.45 (m, 5H), 1.41 - 1.19 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 562.6 (M ++ 1)。
85 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 15.3, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 6.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.95 - 3.43 (m, 10H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 3H), 1.59 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 472.5 (M ++ 1)。
86 1-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 18.9, 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 5.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.92 - 3.39 (m, 10H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.52 (d, J = 1.9 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M ++ 1)。
實例 56 ：合成化合物 56，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將4,4-二氟環己-1-酮(0.402 g，3.000 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.559 g，3.000 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.954 g，4.500 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液兩小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.910 g，99.7%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 2]合成1-(4,4-二氟環己基)哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.910 g，2.990 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.990 mL，11.959 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液五小時。過濾所沈澱固體，用二氯甲烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.710 g，98.7%)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(4,4-二氟環己基)哌𠯤鹽酸鹽(0.710 g，2.949 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.698 g，3.244 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，1.131 g，5.899 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.399 g，2.949 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.541 mL，8.848 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.180 g，99.6%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(4,4-二氟環己基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.180 g，2.939 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.939 mL，11.756 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液三小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.990 g，99.7%，淡黃色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(4,4-二氟環己基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽(0.338 g，1.000 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.280 g，1.000 mmol)及三乙胺(0.418 mL，3.000 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到產物，然後將二氯甲烷(2 mL)插入所得產物中，攪拌，濾出所沈澱固體，用己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.131 g，26.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 7.99 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.16 - 4.91 (m, 1H), 3.99 - 3.53 (m, 5H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 1.70 (m, 9H), 1.66 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 502.6 (M ++ 1)。
實例 152 至 156 、 392 及 403除了使用下表中所示之起始材料代替實例化合物56之合成方法中的步驟1的4,4-二氟環己-1-酮以外，實例化合物152至156、392及403係各自經由與實例化合物56之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表38]
實例 344 ： 合成化合物 344除了使用環己酮代替步驟1之4,4-二氟環己-1-酮且使用4,7-二氮螺[2.5]辛-4-甲酸三級丁酯代替哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物344係經由與實例化合物56之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 398 ：合成化合物 398除了使用N-(三級丁氧基羰基)-O-甲基-L-絲胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物398係經由與實例化合物56之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 404 ： 合成化合物 404除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物404係經由與實例化合物403之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 291 ： 合成化合物 291除了使用4,4,4-三氟丁醛代替步驟1之4,4-二氟環己-1-酮且使用[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物291係經由與實例化合物56之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表39]
實例編號 化合物名稱 分析數據
152 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-乙基環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 3.86 - 3.45 (m, 5H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.33 (m, 7H), 1.33 - 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 494.7 (M ++ 1)。
153 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-異丙基環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 7.96 (m, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 3.78 - 3.44 (m, 5H), 2.83 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.12 (m, 4H), 2.00 - 1.64 (m, 6H), 1.61 - 1.29 (m, 6H), 1.28 - 0.92 (m, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 508.7 (M ++ 1)。
154 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-(三級丁基)環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 7.98 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 5H), 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.09 (m, 4H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 1.49 - 1.18 (m, 6H), 1.17 - 0.98 (m, 1H), 0.85 (d, J = 2.2 Hz, 9H) ; LRMS (ES) m/z 522.7 (M ++ 1)。
155 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-(三氟甲基)環己基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.84 - 3.45 (m, 5H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.09 (m, 5H), 2.05 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 534.6 (M ++ 1)。
156 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 7.96 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.84 - 3.43 (m, 5H), 2.73 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.00 (m, 6H), 1.99 - 1.57 (m, 5H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.08 (m, 5H), 0.97 - 0.76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 478.7 (M ++ 1)。
392 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-環丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.99 (td, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 5H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 1.73 (m, 9H), 1.72 - 1.55 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M ++ 1)。
403 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 4H), 3.75 - 3.39 (m, 7H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.06 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 440.1 (M ++ 1)。
404 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 2.40 - 2.04 (m, 6H), 2.03 - 1.72 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 439.1 (M ++ 1)。
291 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(4,4,4-三氟丁基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 138.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.67 (dq, J = 5.1, 3.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.35 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 16.9, 16.1 Hz, 1H), 3.64 (tq, J = 18.8, 7.2, 5.5 Hz, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 5H), 1.97 - 1.60 (m, 11H), 1.38 - 0.91 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 576.6 (M ++ 1)。
344 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(7-環己基-4,7-二氮螺[2.5]辛-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 116.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (dq, J = 27.9, 6.7 Hz, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 3H), 1.88 (d, J = 29.2 Hz, 7H), 1.39 (d, J = 31.9 Hz, 4H), 1.25 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 7H); LRMS (ES) m/z 492.7 (M ++ 1)。
398 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(4,4-二氟環己基)哌𠯤-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 49.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 36.4, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 7H), 3.34 (s, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 (q, J = 7.8, 5.0 Hz, 3H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.61 - 1.45 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 506.4 (M ++ 1)。
實例 129 ：合成化合物 129 ，(2S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 [ 步驟 1]合成3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.321 g，1.500 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.261 mL，1.500 mmol)及𠰌啉基-4-碳醯氯(0.175 mL，1.500 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.205 g，41.7%)。
[ 步驟 2]合成(2,6-二甲基哌𠯤-1-基)(𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.205 g，0.626 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.626 mL，2.504 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.165 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成((2S)-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(2,6-二甲基哌𠯤-1-基)(𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(0.165 g，0.626 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸(0.130 g，0.688 mmol)、三乙胺(0.218 mL，1.564 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.558 mL，0.938 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在40℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且接著在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.249 g，99.9%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 4]合成(2S)-2-胺基-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之((2S)-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.249 g，0.625 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.625 mL，2.499 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.209 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 5]合成(2S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之(2S)-2-胺基-1-(3,5-二甲基-4-(𠰌啉-4-羰基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.209 g，0.624 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.175 g，0.624 mmol)及碳酸氫鈉(0.210 g，2.497 mmol)溶解於環戊基甲醚(CPME，4 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.069 g，22.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 - 7.98 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.42 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 1H), 3.89 - 3.36 (m, 11H), 3.29 - 2.88 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 0.89 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 499.6 (M ++ 1)。
實例 179 ： 合成化合物 179除了使用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸且使用3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯及苯基胺基甲醯氯分別代替3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及𠰌啉-4-碳醯氯以外，實例化合物179係經由與實例化合物129之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 180 至 184除了使用下表之化合物代替3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲酸三級丁酯作為起始材料以外，實例化合物180至184係各自經由與實例化合物179之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表40]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表41]
實例編號 化合物名稱 分析數據
179 3-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 - 8.62 (m, 1H), 8.32 (d, J = 108.7 Hz, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.54 (tt, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.95 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.16 - 4.82 (m, 1H), 4.50 (td, J = 22.8, 21.9, 6.8 Hz, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 2.88 (dd, J = 25.2, 12.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (tt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 5H), 1.71 - 1.50 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 529.6 (M ++ 1)。
180 8-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 6.86 (m, 2H), 6.71 - 6.48 (m, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 3.77 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 1H), 2.29 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.59 (m, 7H), 1.27 (dd, J = 16.2, 9.8 Hz, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 529.6 (M ++ 1)。
181 (S)-4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3-甲基-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.52 (m, 1H), 8.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (dq, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.15 - 4.86 (m, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 3.81 (m, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 1.95 (dddd, J = 24.9, 19.0, 12.7, 7.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 517.7 (M ++ 1)。
182 (R)-4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-3-甲基-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 7.98 (m, 3H), 7.98 - 7.60 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 - 6.84 (m, 2H), 6.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 84.0 Hz, 1H), 4.25 - 3.87 (m, 3H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 3.25 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.17 (m, 1H), 1.85 (d, J = 60.6 Hz, 3H), 1.53 - 1.17 (m, 2H), 0.96 (d, J = 98.2 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 517.7 (M ++ 1)。
183 7-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 4H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 13.2, 12.7, 6.6 Hz, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.79 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.56 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 543.6 (M ++ 1)。
184 1'-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-苯基-[4,4'-二哌啶]-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.35 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.26 - 3.93 (m, 3H), 3.61 (dq, J = 24.0, 6.9 Hz, 3H), 3.20 - 2.89 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 13.2, 6.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 48.4 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 7.6 Hz, 8H), 1.18 - 0.92 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 585.7 (M ++ 1)。
實例 43 ：合成化合物 43，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 將4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.000 g，10.474 mmol)溶解於二氯甲烷(300 mL)中，然後在0℃向其中添加DAST (2.076 mL，15.711 mmol)，接著在相同溫度攪拌30分鐘，且隨後在室溫下進一步攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至25%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(0.500 g，16.6%)。
[ 步驟 2]合成1-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤 在室溫下將步驟1中製備之4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.500 g，1.734 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，4.334 mL，17.336 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.320 g，98.0%，棕色固體)。
[ 步驟 3](S)-2-(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之1-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤(0.500 g，2.655 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.143 g，5.311 mmol)、 六氟磷酸[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)伸次甲基]-二甲銨(2.019 g，5.311 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.925 mL，5.311 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.200 g，19.5%)。
[ 步驟 4]合成(S)-1-(2-乙基-2-氟丁基)-4-脯胺醯基哌𠯤 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，0.519 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.297 mL，5.188 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.140 g，94.6%，白色固體)。
[ 步驟 5](S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-1-(2-乙基-2-氟丁基)-4-脯胺醯基哌𠯤(0.150 g，0.526 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.074 g，0.263 mmol)及三乙胺(0.147 mL，1.051 mmol)溶解於二甲亞碸(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.005 g，2.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 3.77 - 3.36 (m, 6H), 2.81 - 2.21 (m, 6H), 2.03 - 1.58 (m, 8H), 0.91 - 0.79 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 486.5 (M ++ 1)。
實例 245 ： 合成化合物 245除了使用1'-(2-乙基-2-羥基丁基)-[4,4'-二哌啶]-1-甲酸三級丁酯代替步驟1之4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物245係經由與實例化合物43之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 322 及 332除了分別使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸及(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物322及332係各自經由與實例化合物245之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 374 ： 合成化合物 374除了使用(R)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯代替步驟1之4-(2-乙基-2-羥基丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物374係經由與實例化合物43之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 382 ： 合成化合物 382除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物382係經由與實例化合物322之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 395 ： 合成化合物 395除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物395係經由與實例化合物245之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表42]
實例編號 化合物名稱 分析數據
245 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2-氟-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.04 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.43 - 3.97 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 24.0, 10.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.17 - 1.56 (m, 12H), 1.38 - 1.00 (m, 13H)。LRMS (ES) m/z 540.5 (M ++ 1)。
322 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2-氟-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 - 3.70 (m, 5H), 2.98 (d, J = 47.2 Hz, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 39.6, 12.9 Hz, 4H), 1.49 - 1.13 (m, 11H), 1.00 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 526.3 (M ++ 1)。
332 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(1'-(2-氟-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 2H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 20.9, 7.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 13.3, 12.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 5H), 1.37 - 1.13 (m, 14H), 1.03 (t, J = 15.7 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 514.6 (M ++ 1)。
374 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)((R)-4-(2-氟-2-甲基丙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55-7.94 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 5.4, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 4.3, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 6.3, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 1H), 4.30 (d, J = 92.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.01 - 2.69 (m, 3H), 2.49 - 2.15 (m, 4H), 2.06 - 1.70 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 17.5, 6.6 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 21.4, 2.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 472.4 (M ++ 1)。
382 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氮雜環丁烷-2-基)(1'-(2-氟-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.39 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.57 (m, 3H), 2.96 (d, J = 42.0 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 23.0, 4.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.37 - 1.14 (m, 10H), 1.12 - 0.94 (m, 3H)。LRMS (ES) m/z 525.4 (M ++ 1)。
395 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(1'-(2-氟-2-甲基丙基)-[4,4'-二哌啶]-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 23.0, 5.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.98 (p, J = 12.7, 11.9 Hz, 4H), 1.85 - 1.55 (m, 5H), 1.42 - 1.14 (m, 10H), 1.00 (td, J = 24.9, 23.9, 12.5 Hz, 3H), 0.83 (ddd, J = 11.6, 6.8, 2.4 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 539.5 (M ++ 1)。
實例 282 ：合成化合物 282 [ 步驟 1]合成4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1.000 g，6.406 mmol)、草醯氯(0.550 mL，6.406 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.049 mL，0.641 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在室溫下向所得混合物中添加藉由將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.067 g，5.729 mmol)及三乙胺(1.597 mL，11.458 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中獲得之溶液，且在相同溫度攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將氯化銨飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.800 g，96.9%，白色油狀物)。
[ 步驟 2]合成4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之4-(1-(三氟甲基)環丁-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.000 g，6.166 mmol)、三氟硼烷(45.00%於Et 2O中之溶液，4.647 mL，30.832 mmol)及硼氫化鈉(0.467 g，12.333 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.500 g，78.4%，棕色油狀物)。
[ 步驟 3]1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤 在室溫下將步驟2中製備之4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.500 g，4.833 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，12.083 mL，48.331 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.900 g，88.6%，棕色油狀物)。
[ 步驟 4](S)-2-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟3中製備之1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤(1.000 g，4.756 mmol)、L-脯胺酸(1.095 g，9.513 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，3.617 g，9.513 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.142 mL，23.782 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.500 g，77.4%，棕色油狀物)。
[ 步驟 5](S)-1-脯胺醯基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤 在室溫下將步驟5中製備之(S)-2-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.300 g，0.736 mmol)及鹽酸(0.268 g，7.362 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.200 g，88.4%，棕色油狀物)。
[ 步驟 6](S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟5中製備之(S)-1-脯胺醯基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤(0.200 g，0.651 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.182 g，0.651 mmol)及碳酸氫鈉(0.164 g，1.952 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.010 g，3.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 2.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 6.5, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 2.77 (m, 1H), 2.60 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.11 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 508.5 (M ++ 1)。
實例 283 、 284 、 285 、 286 、 330 及 389除了使用下表之化合物代替3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸作為起始材料以外，實例化合物283、284、285、286、330及389係各自經由與實例化合物282之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表43]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表44]
實例編號 化合物名稱 分析數據
283 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.1, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.00 (,, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.11 (m, 5H), 1.88 (m, 3H), 1.02 - 0.70 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 506.5 (M ++ 1)。
284 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.87 (td, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 5.1, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.73 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 520.5 (M ++ 1)。
285 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((1-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 2.6, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 4.9, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 3.71 - 3.43 (m, 6H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.32 (m, 5H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 6H), 1.23 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 548.5 (M ++ 1)。
286 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((1-(三氟甲基)環戊基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (m, 2H), 7.95 - 7.73 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 5.8, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 5H), 3.33 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 - 2.33 (m, 5H), 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.51 (m, 11H); LRMS (ES) m/z 548.5 (M ++ 1)。
330 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.36 - 2.04 (m, 6H), 2.04 - 1.67 (m, 6H), 1.54 (m, 5H), 1.37 - 1.13 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 548.6 (M ++ 1)。
389 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 3.76 - 3.48 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.61 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 500.39 (M ++ 1)。
實例 130 ：合成化合物 130 ，1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺 [ 步驟 1]合成4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.229 g，1.000 mmol)、3-氟苯胺(0.096 mL，1.000 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.892 mL，1.500 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.523 mL，3.000 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.322 g，99.9%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 2]合成N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.322 g，0.999 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.258 g，99.8%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-2-(4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(0.258 g，0.997 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.215 g，0.997 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.889 mL，1.496 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.521 mL，2.992 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.410 g，98.0%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 4]合成(S)-N-(3-氟苯基)-1-脯胺醯基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-2-(4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.419 g，0.999 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.350 g，98.5%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 5]合成1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺 在室溫下將步驟4中製備之(S)-N-(3-氟苯基)-1-脯胺醯基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(0.356 g，1.000 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.280 g，1.000 mmol)及碳酸氫鈉(0.252 g，3.001 mmol)溶解於環戊基甲醚(CPME，5 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將氯化銨飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.109 g，21.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 - 10.07 (m, 1H), 8.27 (d, J = 95.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 40.6, 11.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 6.68 (td, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 5H), 1.68 - 1.39 (m, 2H)。LRMS (ES) m/z 521.5 (M ++ 1)。
實例 131 、 132 及 133除了使用下表之化合物代替3-氟苯胺作為起始材料以外，實例化合物131、132及133係各自經由與實例化合物130之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表45]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表46]
實例編號 化合物名稱 分析數據
131 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(3-乙基苯基)哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 - 9.82 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.61 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.91 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 41.7, 14.3 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 11.9, 6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.20 (dt, J = 6.8, 5.0 Hz, 7H)。LRMS (ES) m/z 531.6 (M ++ 1)。
132 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 5.03 (td, J = 25.4, 24.9, 8.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 5H), 1.54 (d, J = 58.1 Hz, 2H)。LRMS (ES) m/z 553.6 (M ++ 1)。
133 1-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 14.8, 12.9, 2.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.51 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 5H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 1H)。LRMS (ES) m/z 517.5 (M ++ 1)。
實例 331 ： 合成化合物 331 ，(2-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡唑啶-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(3.000 g，13.084 mmol)、草醯二氯(1.122 mL，13.084 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.050 mL，0.654 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液一小時。此處，在室溫下將4-(三氟甲基)哌啶(1.236 g，8.074 mmol)及三乙胺(1.688 mL，12.110 mmol)添加至溶解於二氯甲烷(5 mL)中之所得溶液中，且在相同溫度攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將水倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，1.500 g，102.0%，白色固體)。
[ 步驟 2]合成4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟1中製備之4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.500 g，4.116 mmol)、三氟硼烷(45.00%於Et 2O中之溶液，0.457 mL，20.581 mmol)及硼氫化鈉(0.311 g，8.232 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.500 g，34.7%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成1-(哌啶-4-基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶 在室溫下將步驟2中製備之4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.500 g，1.427 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.784 mL，7.134 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.300 g，84.0%，白色固體)。
[ 步驟 4]合成(S)-2-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟3中製備之1-(哌啶-4-基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.300 g，1.199 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(0.516 g，2.397 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，0.911 g，2.397 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.044 mL，5.993 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後將N-碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且用乙酸乙酯萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.500 g，93.2%，棕色油狀物)。
[ 步驟 5]合成(S)-1-脯胺醯基-4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶 在室溫下將步驟4中製備之(S)-2-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.300 g，0.670 mmol)及鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，1.676 mL，6.703 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.200 g，85.9%，棕色油狀物)。
[ 步驟 6]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 在室溫下將步驟5中製備之(S)-1-脯胺醯基-4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶(0.300 g，0.863 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.060 g，0.216 mmol)及碳酸氫鈉(0.218 g，2.590 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.005 g，1.1%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.41 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.44 (m, 4H), 3.24 - 2.85 (m, 6H), 2.38 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.57 (m, 8H), 1.48 (s, 1H), 1.10 - 0.75 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 548.6 (M ++ 1)。
實例 402 ： 合成化合物 402除了使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物402係經由與實例化合物331之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 406 ： 合成化合物 406除了使用3-氟氮雜環丁烷代替4-(三氟甲基)哌啶以外，實例化合物406係經由與實例化合物331之合成方法實質上相同的合成方法製備。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表47]
實例編號. 化合物名稱 分析數據
402 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.43 (m, 9H), 3.13 - 2.87 (m, 5H), 2.66 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.73 (m, 4H)。LRMS (ES) m/z 533.88 (M ++ 1)。
406 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 121.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.94 (m, 2H), 4.39 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (qd, J = 14.7, 13.6, 6.9 Hz, 4H), 3.19 - 2.97 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.48 (m, 8H), 1.07 (dd, J = 17.9, 8.9 Hz, 1H)。LRMS (ES) m/z 470.34 (M ++ 1)。
實例 186 ：合成化合物 186 ，(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮 [ 步驟 1]合成4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.500 g，2.509 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷(0.325 g，2.509 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.798 g，3.764 mmol)及三乙胺(0.350 mL，2.509 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.653 g，94.2%，透明油狀物)。
[ 步驟 2]合成4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.653 g，2.363 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，2.363 mL，9.452 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.502 g，99.9%，白色固體)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-環己基-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶鹽酸鹽(0.258 g，1.213 mmol)、(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸(0.312 g，1.213 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，1.082 mL，1.820 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.634 mL，3.639 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.415 g，82.3%，透明油狀物)。
[ 步驟 4]合成(S)-2-胺基-2-環己基-1-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟3中製備之(S)-(1-環己基-2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(0.415 g，0.999 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.999 mL，3.995 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同室溫攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.351 g，99.9%，淡黃色固體)。
[ 步驟 5]合成(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-2-環己基-1-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之(S)-2-胺基-2-環己基-1-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽(0.351 g，0.998 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.280 g，0.998 mmol)及碳酸氫鈉(0.251 g，2.993 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。經由塑膠過濾器過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自不含固體的所得濾液中移除溶劑，且隨後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)純化所得濃縮物並濃縮，得到產物，然後經由層析(SiO 2板，20×20×1 mm；二氯甲烷/甲醇)再次純化所得產物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.041，7.9 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 23.4, 9.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 6.54 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.41 - 4.05 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 1.52 (m, 9H), 1.21 - 0.89 (m, 6H)。LRMS (ES) m/z 516.6(M ++ 1)。
實例 390 ：合成化合物 390除了使用(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸以外，實例化合物390係經由與實例化合物186之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 391 ： 合成化合物 391除了使用4,4-二氟哌啶代替3,3-二氟氮雜環丁烷以外，實例化合物391係經由與實例化合物390之合成方法實質上相同的合成方法製備。
實例 400 ： 合成化合物 400除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺以外，實例化合物400係經由與實例化合物390之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 405 ： 合成化合物 405除了使用1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤代替3,3-二氟氮雜環丁烷且使用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯代替4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物405係經由與實例化合物390之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表48]
實例編號 化合物名稱 分析數據
390 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.22 - 3.78 (m, 3H), 3.61 (q, J = 12.8 Hz, 5H), 3.30 - 2.62 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 0.99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 474.3 (M ++ 1)。
391 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4,4-二氟-[1,4'-二哌啶]-1'-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 7.98 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 3.96 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.55 (m, 5H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.59 (m, 10H), 1.46 - 1.15 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 502.3 (M ++ 1)。
400 (S)-(1-(5-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-2-基)(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.94 (brs, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 473.32 (M ++ 1)。
405 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 - 8.09 (m, 2H), 7.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 6.69 (dt, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.14 (m, 3H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.24 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.25 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 495.25 (M ++ 1)。
實例 25 ：合成化合物 25 ，(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 [ 步驟 1]合成4-((三級丁氧基羰基)-L-丙胺醯基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯 在室溫下將哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.000 g，4.540 mmol)、(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸(0.859 g，4.540 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，2.611 g，13.620 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，1.840 g，13.620 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.954 mL，22.699 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(1.200 g，67.5%)。
[ 步驟 2]合成(S)-(1-側氧基-1-(哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟1中製備之4-((三級丁氧基羰基)-L-丙胺醯基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.200 g，3.065 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中並攪拌，然後在相同溫度將Pd/C (0.100 mg)緩慢添加至所得溶液中，且在存在與其連接之氫氣球的情況下在相同溫度攪拌18小時。經由矽藻土濾片過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.746 g，94.6%，無色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-側氧基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟2中製備之(S)-(1-側氧基-1-(哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.080 g，0.311 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.072 g，0.311 mmol)及碳酸鉀(0.086 g，0.622 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。經由塑膠過濾器過濾反應混合物移除其中之固體，然後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.065 g，61.6%，淡棕色油狀物)。
[ 步驟 4]合成(S)-2-胺基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟3中製備之(S)-(1-側氧基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.065 g，0.192 mmol)及三氟乙酸(0.147 mL，1.915 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.042 g，91.7%，黃色油狀物)。
[ 步驟 5]合成(S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 在室溫下將步驟4中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.042 g，0.150 mmol)、(S)-2-胺基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮(0.036 g，0.150 mmol)及三乙胺(0.042 mL，0.300 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，且在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.010 g，15.3%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M ++ 1)。
實例 4 ： 合成化合物 4除了使用(三級丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸以外，實例化合物4係經由與實例化合物25之合成方法實質上相同的合成方法合成。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.64 (s, 1H), 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.63 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 9.0, 8.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 516.3 (M ++ 1)。
實例 64 ：合成化合物 64 ，(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(2,4-二氟苯基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸(10.763 g，50.000 mmol)、哌𠯤(12.920 g，150.000 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl，19.170 g，100.000 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，7.432 g，55.000 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(26.127 mL，150.000 mmol)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將氯化銨飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，80 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(6.718 g，47.4%)。
[ 步驟 2]合成(S)-2-(4-(2,4-二氟苯甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟1中製備之(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.283 g，1.000 mmol)及2,4-二氟苯甲醯氯(0.124 mL，1.000 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.420 g，99.2%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-(2,4-二氟苯基)(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟2中製備之(S)-2-(4-(2,4-二氟苯甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.420 g，0.992 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.992 mL，3.967 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液三小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.356 g，99.8%，白色固體)。
[ 步驟 4]合成(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(2,4-二氟苯基)甲酮 在室溫下將步驟3中製備之(S)-(2,4-二氟苯基)(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽(0.356 g，0.989 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.277 g，0.989 mmol)及三乙胺(0.414 mL，2.968 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈淡黃色固體形式之標題化合物(0.227 g，43.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 - 8.05 (m, 2H), 7.97 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.11 - 4.88 (m, 1H), 4.03 - 3.38 (m, 10H), 2.38 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 524.5 (M ++ 1)。
實例 5 ： 合成化合物 5除了使用(三級丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸且使用異丁醯氯代替2,4-二氟苯甲醯氯以外，實例化合物5係經由與實例化合物64之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 46 及 63除了分別使用苯甲醯氯及3-羥基苯甲醯氯代替2,4-二氟苯甲醯氯以外，實例化合物46及63係經由與實例化合物64之合成方法實質上相同的合成方法製備。
實例 99 ： 合成化合物 99除了使用(三級丁氧基羰基)-D-脯胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸且使用𠰌啉基-4-碳醯氯代替2,4-二氟苯甲醯氯以外，實例化合物99係經由與實例化合物64之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表49]
實例 編號 化合物名稱 分析數據
5 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.83 - 9.46 (m, 1H), 8.93 - 8.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 6H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.58 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.33 (m, 6H), 3.29 - 2.61 (m, 6H), 1.16 - 1.08 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 504.4 (M ++ 1)。
46 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.56 (ddd, J = 3.5, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 4.20 - 3.36 (m, 8H), 2.39 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M ++ 1)。
63 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(3-甲氧基苯基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 5.16 - 4.88 (m, 1H), 4.14 - 3.39 (m, 14H), 2.42 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 518.3 (M ++ 1)。
99 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-D-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(𠰌啉基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 1H), 6.37 - 6.17 (m, 2H), 5.13 - 4.86 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.1 Hz, 0H), 4.00 - 3.44 (m, 12H), 3.44 - 3.20 (m, 8H), 2.38 - 2.10 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 497.4 (M ++ 1)。
實例 71 ：合成化合物 71，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將實例64之步驟1中製備之(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.283 g，1.000 mmol)、丙-2-磺醯氯(0.226 mL，2.000 mmol)及碳酸鉀(0.415 g，3.000 mmol)溶解於乙腈(8 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.770 g，98.8%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 2]合成(S)-1-(異丙基磺醯基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之(S)-2-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.770 g，1.977 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.977 mL，7.907 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.640 g，99.4%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟2中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.400 g，1.427 mmol)、(S)-1-(異丙基磺醯基)-4-脯胺醯基哌𠯤鹽酸鹽(0.651 g，1.998 mmol)及碳酸氫鈉(0.360 g，4.282 mmol)溶解於環戊基甲醚(CPME，10 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.068 g，9.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.09 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 3.97 - 3.53 (m, 6H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 490.6 (M ++ 1)。
實例6 ： 合成化合物6 除了使用苯磺醯氯代替丙-2-磺醯氯且使用(三級丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸代替(三級丁氧基羰基)-L-脯胺酸以外，實例化合物6係經由與實例化合物71之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 68 、 69 、 70 及 72除了使用下表之化合物代替丙-2-磺醯氯作為起始材料以外，實例化合物68、69、70及72係經由與實例化合物71之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表50]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表51]
實例編號 化合物名稱 分析數據
72 ((S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(二級丁基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.10 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 4.06 - 3.51 (m, 6H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.02 (m, 4H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.61 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.15 (m, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 504.5 (M ++ 1)。
6 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-3-苯基-1-(4-(苯基磺醯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.89 - 4.65 (m, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.61 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 574.4 (M ++ 1)。
68 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((環丙基甲基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.01 (ddd, J = 53.9, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 4H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.61 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 502.5 (M ++ 1)。
69 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(環丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.01 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.11 - 4.89 (m, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (dt, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.79 (tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 488.4 (M ++ 1)。
70 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-((2-苯氧基乙基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.58 - 6.41 (m, 1H), 6.26 - 5.96 (m, 2H), 4.98 (ddd, J = 58.6, 8.1, 3.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 5H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 568.7 (M ++ 1)。
實例 111 ：合成化合物 111，(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將(S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸(2.012 g，10.000 mmol)、哌𠯤(2.584 g，30.000 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00% 於EtOAc中之溶液，8.918 mL，15.000 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷萃取有機層。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(0.508 g，18.9%)。
[ 步驟 2]合成(S)-2-(4-丁基哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將步驟1中製備之(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.150 g，0.557 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.097 mL，0.557 mmol)及1-溴丁烷(0.060 mL，0.557 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用乙酸乙酯萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.181 g，99.9%，無色油狀物)。
[ 步驟 3]合成(S)-氮雜環丁烷-2-基(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟2中製備之(S)-2-(4-丁基哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.181 g，0.556 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.556 mL，2.225 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，然後在40℃攪拌所得溶液四小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.145 g，99.6%，白色固體)。
[ 步驟 4]合成(S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)氮雜環丁烷-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 在室溫下將步驟3中製備之(S)-氮雜環丁烷-2-基(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽(0.145 g，0.554 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.155 g，0.554 mmol)及碳酸氫鈉(0.140 g，1.662 mmol)溶解於環戊基甲基醚(CPME，4 mL)中，然後在50℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.135 g，57.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 - 8.01 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.14 (m, 5H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.02 (m, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 426.6 (M ++ 1)。
實例 17 及 18除了使用(S)-(1-側氧基-3-苯基-1-(哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯且分別使用1-(溴甲基)-3-氟苯及1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-溴丁烷以外，實例化合物17及18係各自經由與實例化合物111之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 21 、 22 、 23 及 24除了使用(S)-(1-側氧基-1-(哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯且使用下表之化合物代替1-溴丁烷作為起始材料以外，實例化合物21、22、23及24係各自經由與實例化合物111之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表52]
實例 45 ： 合成化合物 45除了使用(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替(S)-(1-側氧基-3-苯基-1-(哌𠯤-1-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯以外，實例化合物45係經由與實例化合物18之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 47 ： 合成化合物 47除了使用(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物47係經由與實例化合物111之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 66 ： 合成化合物 66除了使用(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯且使用(1-溴乙基)苯代替1-溴丁烷以外，實例化合物66係經由與實例化合物111之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 101 ： 合成化合物 101除了使用(R)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物101係經由與實例化合物111之合成方法實質上相同的合成方法合成。
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表53]
實例編號 化合物名稱 分析數據
17 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(3-氟苯甲基)哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.64 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 7H), 7.09 - 6.91 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.87 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 542.5 (M ++ 1)。
18 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(4-氟苯甲基)哌𠯤-1-基)-3-苯基丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 - 7.07 (m, 8H), 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.86 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 542.5 (M ++ 1)。
21 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-苯甲基哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.15 - 8.66 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J = 20.9 Hz, 5H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 6.45 - 6.03 (m, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 448.4 (M ++ 1)。
22 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(2-氟苯甲基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.45 - 6.08 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 3H), 9.16 - 8.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M ++ 1)。
23 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(4-氟苯甲基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.08 - 8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.50 - 6.04 (m, 1H), 5.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 2.62 - 2.36 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M ++ 1)。
24 (S)-2-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-1-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 5H), 3.64 - 3.48 (m, 3H), 2.62 - 2.37 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 478.4 (M ++ 1)。
45 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(4-氟苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 6.33 - 5.77 (m, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 5H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.5 (M ++ 1)。
47 (S)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 29.9, 2.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 6.43 - 6.21 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.14 - 4.82 (m, 1H), 3.98 - 3.46 (m, 6H), 2.64 - 2.34 (m, 6H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (tt, J = 6.7, 3.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 440.5 (M ++ 1)。
66 (S)-1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-(1-苯乙基)哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 3.94 - 3.33 (m, 7H), 2.95 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M ++ 1)。
101 (R)-(1-(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)吡咯啶-2-基)(4-丁基哌𠯤-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.25 - 5.92 (m, 2H), 5.14 - 4.84 (m, 1H), 3.97 - 3.46 (m, 6H), 2.70 - 2.09 (m, 8H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 440.3 (M ++ 1)。
實例 61 ：合成化合物 61 ，4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(間甲苯基)哌𠯤-1-甲醯胺 [ 步驟 1](S)-2-(4-(間甲苯基胺甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將實例64之步驟1中製備之(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.300 g，1.059 mmol)及1-異氰酸基-3-甲苯(0.141 g，1.059 mmol)溶解於二乙醚(2 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.198 g，44.9%)。
[ 步驟 2]合成(S)-4-脯胺醯基-N-(間甲苯基)哌𠯤-1-甲醯胺 將在步驟1中製備之(S)-2-(4-(間甲苯基胺甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.198 g，0.475 mmol)與鹽酸(4.00 M於二㗁烷中之溶液，0.594 mL，2.377 mmol)進行混合，然後在室溫下攪拌所得混合物且在相同溫度攪拌18小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.098 g，65.2%，淡棕色油狀物)。
[ 步驟 3]合成4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(間甲苯基)哌𠯤-1-甲醯胺 在室溫下將步驟2中製備之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.050 g，0.178 mmol)、(S)-4-脯胺醯基-N-(間甲苯基)哌𠯤-1-甲醯胺(0.056 g，0.178 mmol)及三乙胺(0.050 mL，0.357 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.017 g，18.4%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 6.10 (s, 0H), 5.03 - 4.81 (m, 1H), 3.97 - 3.36 (m, 10H), 2.32 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 517.2 (M ++ 1)。
實例 100 ： 合成化合物 100除了使用(R)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯且使用異氰酸基苯代替1-異氰酸基-3-甲苯以外，實例化合物100係經由與實例化合物61之合成方法實質上相同的合成方法合成。
實例 62 、 115 、 116 及 117除了使用下表之化合物代替1-異氰酸基-3-甲苯作為起始材料以外，實例化合物62、115、116及117係各自經由與實例化合物61之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表54]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表55]
實例編號 化合物名稱 分析數據
62 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-(4-甲氧基苯基)哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 6.52 (ddd, J = 5.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.02 - 3.34 (m, 13H), 2.37 - 1.83 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 533.3 (M ++ 1)。
100 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)胺基)-D-脯胺醯基)-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 6.38 - 6.17 (m, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 0H), 3.92 - 3.27 (m, 10H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 503.4 (M ++ 1)。
115 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-乙基哌啶-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.97 (ddd, J = 49.6, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.96 - 3.15 (m, 12H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 455.6 (M ++ 1)。
116 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-異丙基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.11 - 4.87 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 3.22 (m, 11H), 2.25 (dddd, J = 28.8, 16.0, 10.6, 5.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 469.7 (M ++ 1)。
117 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)-N-環己基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.09 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 3.95 - 3.21 (m, 11H), 2.39 - 2.10 (m, 4H), 1.98 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.03 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 509.7 (M ++ 1)。
實例 82 ：合成化合物 82 ，(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)甲酮 [ 步驟 1]合成(S)-2-(4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下將在實例64之步驟1中製備之(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.150 g，0.529 mmol)、3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸(0.117 g，0.529 mmol)、三乙胺(0.221 mL，1.588 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於EtOAc中之溶液，0.945 mL，1.588 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液三小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.250 g，97.3%，淡黃色油狀物)。
[ 步驟 2]合成(S)-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽 在室溫下將步驟1中製備之(S)-2-(4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.250 g，0.515 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.515 mL，2.059 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，然後在40℃攪拌所得溶液兩小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，0.210 g，96.7%，淡黃色固體)。
[ 步驟 3]合成(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)甲酮 在室溫下將步驟2中製備之(S)-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)(4-脯胺醯基哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽(0.210 g，0.498 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(0.126 g，0.448 mmol)及碳酸氫鈉(0.125 g，1.493 mmol)溶解於環戊基甲基醚(CPME，3 mL)中，然後在70℃攪拌所得溶液18小時，以藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，然後經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.042 g，14.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.09 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.04 - 3.48 (m, 10H), 3.26 - 2.93 (m, 6H), 2.38 - 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.77 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; LRMS (ES) m/z 586.6 (M ++ 1)。
實例 83 、 102 、 103 、 104 、 105 及 106除了使用以下起始材料代替實例化合物82之合成方法中的(S)-2-(哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯以外，實例化合物83、102、103、104、105及106係各自經由與實例化合物82之合成方法實質上相同的合成方法合成。 [表56]
如上文所描述製備之化合物中之每一者之分析數據展示於下表中。 [表57]
實例編號 化合物名稱 分析數據
83 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 - 8.98 (m, 1H), 8.69 - 8.00 (m, 3H), 7.98 - 7.77 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 4.01 - 3.36 (m, 10H), 2.39 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.76 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 557.6 (M ++ 1)。
102 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.01 (m, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 5.15 - 4.92 (m, 1H), 4.63 - 3.51 (m, 12H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 492.6 (M ++ 1)。
103 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 7.99 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 5.13 - 4.91 (m, 1H), 4.72 - 4.13 (m, 2H), 3.99 - 3.39 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 509.6 (M ++ 1)。
104 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(2-甲基噻唑-5-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 2H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.59 (m, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 4.09 - 3.38 (m, 10H), 2.70 (s, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 509.6 (M ++ 1)。
105 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(噻唑-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.74 - 7.95 (m, 3H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 5.18 - 4.87 (m, 1H), 4.09 - 3.38 (m, 10H), 2.31 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 495.5 (M ++ 1)。
106 4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 5.14 - 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.38 (m, 10H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 544.6 (M ++ 1)。
實例 53 ：合成化合物 53 ，4-(2-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉 [ 步驟 1]合成(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺酸 在室溫下將L-脯胺酸(1.151 g，10.000 mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺醯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-胺(2.803 g，10.000 mmol)及三乙胺(2.788 mL，20.000 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。所得產物不經另外的純化過程即使用(標題化合物，3.151 g，99.9%，淡棕色油狀物)。
[ 步驟 2]合成4-(2-(4-((7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉 將在步驟1中製備之(7-胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-5-基)-L-脯胺酸(0.315 g，1.000 mmol)、1,4-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉鹽酸鹽(0.354 g，1.500 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00%於DMF中之溶液，1.908 mL，3.000 mmol)及三乙胺(0.279 mL，2.000 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中，且隨後用二氯甲烷萃取有機層，經由塑膠過濾器過濾移除其中之固體殘餘物及水溶液層，且在減壓下濃縮。經由管柱層析(SiO 2，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化所得濃縮物且濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(0.010 g，2.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 5.09 - 4.90 (m, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 10H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 9H), 2.35 - 2.13 (m, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 497.5 (M ++ 1)。
實例 54 ： 合成化合物 54除了使用1-環己基哌𠯤代替4-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉鹽酸鹽以外，實例化合物54係經由與實例化合物53之合成方法實質上相同的合成方法合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.01 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.77 - 3.44 (m, 5H), 3.30 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 4H), 2.04 - 1.66 (m, 7H), 1.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.00 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M ++ 1)。
用於量測及分析本發明化合物之活性的方案 實驗實例 1. 評估 A2a 受體結合親和力根據本發明之實例的化合物對人類腺苷A2a受體之結合親和力係藉由委託SB在英國進行藥物研發來評估。
藉由使用[3H]-NECA (5'-N-[腺嘌呤-2,8-3H]-乙基甲醯胺基腺苷)及腺苷A2a膜進行放射性配位體結合測試。作為腺苷A2a膜，使用由經人類腺苷A2a受體轉染之HEK-293細胞製備之細胞膜。藉由與放射性配位體一起培育直至達到平衡來製備用於測試之膜。為了分離放射性同位素結合膜，藉由使用Packar filtermate收集器及玻璃濾板分離未結合之放射性配位體。
將10 μL溶解於結合緩衝液(50 mM Tris、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA pH 7.4)及20 μL [3H]-NECA(最終濃度37 nM)中之測試化合物或參考抑制劑與20 μL A2a膜在未結合之96孔培養盤中混合且在室溫下培育一小時。過濾之前，對96孔收集濾板塗佈有0.33%聚乙烯亞胺30分鐘，且隨後用分析緩衝液洗滌。將結合反應物轉移至濾板且用洗滌緩衝液洗滌三次。隨後乾燥培養皿，添加閃爍體，且在閃爍計數器(Topcount NXT, Packard)中對放射性進行計數。
根據以上實驗方法獲得之人類腺苷A2a受體之結合親和力IC 50(μM)展示於下表中。 [表58]
實例編號 I C 50(μM) 實例編號 I C 50(μM)
1 0.021 208 0.003
2 0.001 209 0.001
3 0.001 210 0.001
4 0.000458 211 0.015
5 0.00126 212 0.012
6 0.000214 213 0.007
7 0.00672 214 0.005
8 0.00192 215 0.008
9 0.00242 216 0.018
10 0.000357 217 0.003
11 0.0001 218 0.01
12 0.00143 219 0.003
13 0.0001 220 0.015
14 0.000368 221 0.01
15 0.00602 222 0.008
16 0.00195 223 0.007
17 0.000135 224 0.006
18 0.000125 225 0.002
19 0.015 226 0.007
20 0.02 227 0.009
21 0.03 228 0.002
22 0.011 229 0.012
23 0.061 230 0.006
24 0.033 231 0.005
25 0.01 232 0.04
26 0.004 233 0.014
27 0.007 234 0.012
28 0.008 235 0.01
29 0.008 236 0.002
30 0.001 237 0.008
31 0.001 238 0.003
32 0.0005 239 0.006
37 0.012 240 0.0003
40 0.004 241 0.001
41 0.013 242 0.009
42 0.011 243 0.014
43 0.011 244 0.004
44 0.01 245 0.015
45 0.019 246 0.003
46 0.006 247 0.002
47 0.008 248 0.013
48 0.013 249 0.009
49 0.003 250 0.009
50 0.009 251 0.013
51 0.013 252 0.006
52 0.016 253 0.007
53 0.008 254 0.012
54 0.006 255 0.009
55 0.016 256 0.001
56 0.008 257 0.0008
57 0.007 258 0.008
58 0.015 259 0.003
59 0.007 260 0.0009
60 0.018 261 0.0009
61 0.003 262 0.005
62 0.006 263 0.025
63 0.001 264 0.01
64 0.014 265 0.044
65 0.01 266 0.015
66 0.007 267 0.0108
67 0.003 269 0.039
68 0.009 270 0.009
69 0.068 271 0.01
70 0.004 272 0.015
71 0.01 273 0.02
72 0.001 274 0.008
73 0.011 275 0.026
74 0.013 276 0.007
75 0.009 277 0.012
76 0.002 278 0.02
77 0.0004 279 0.014
78 0.014 280 0.009
79 0.011 281 0.009
80 0.007 282 0.006
81 0.008 283 0.012
82 0.006 284 0.005
83 0.016 285 0.0002
84 0.014 286 0.002
85 0.028 287 0.003
86 0.015 288 0.003
87 0.001 289 0.009
88 0.012 290 0.002
89 0.017 291 0.005
90 0.008 292 0.021
91 0.007 293 0.003
92 2.29 294 0.004
93 3.79 295 0.001
94 4.39 296 0.0008
95 4.99 297 0.015
96 1.63 298 0.003
97 3.35 299 0.009
98 11.3 300 0.009
100 9.46 301 0.003
102 0.01 302 0.006
103 0.006 303 0.006
104 0.011 304 0.011
105 0.003 305 0.016
106 0.007 306 0.03
107 0.009 307 0.007
108 0.009 308 0.013
109 0.013 309 0.021
110 0.012 310 0.012
111 0.008 311 0.002
112 0.009 312 0.002
113 0.009 313 0.005
114 0.008 314 0.019
115 0.01 315 0.016
116 0.011 316 0.026
117 0.011 317 0.013
118 0.021 318 0.019
119 0.009 319 0.015
120 0.006 320 0.002
121 0.006 321 0.002
122 0.019 322 0.006
123 0.0005 323 0.003
124 0.002 324 0.005
125 0.009 325 0.008
126 0.009 326 0.0008
127 0.003 327 0.011
128 0.003 328 0.025
129 0.01 329 0.026
130 0.002 330 0.011
131 0.004 331 0.01
132 0.011 332 0.005
133 0.011 333 0.009
134 0.086 334 0.013
135 0.024 335 0.001
136 0.004 336 0.034
137 0.048 337 0.009
138 0.002 338 0.014
139 0.028 339 0.018
140 0.01 340 0.074
141 0.015 341 0.028
142 0.013 342 0.008
143 0.02 343 0.009
144 0.014 344 0.016
145 0.013 345 0.013
146 0.018 346 0.008
147 0.003 347 0.017
148 0.008 348 0.005
149 0.0005 349 0.0122
150 0.0001 350 0.009
151 0.013 351 0.017
152 0.019 352 0.006
153 0.012 353 0.008
154 0.01 354 0.022
155 0.011 355 0.014
156 0.012 356 0.01
157 0.006 357 0.009
158 0.012 358 0.01
159 0.009 359 0.005
160 0.004 360 0.01
161 0.009 361 0.009
162 0.008 362 0.03
163 0.0005 363 0.012
164 0.0003 364 0.012
165 0.0006 365 0.013
166 0.00008 366 0.008
167 0.0002 367 0.014
168 0.004 368 0.003
169 0.0001 369 0.014
170 0.001 370 0.004
171 0.003 371 0.011
172 0.013 372 0.001
173 0.016 373 0.002
174 0.018 374 0.0008
175 0.012 375 0.008
176 0.016 376 0.001
177 0.02 377 0.0001
178 0.01 378 0.0007
179 0.005 379 0.002
180 0.007 380 0.005
181 0.011 381 0.009
182 0.008 382 0.003
183 0.002 383 0.002
184 0.012 384 0.0005
185 0.003 385 0.0008
186 0.009 386 0.008
187 0.01 387 0.001
188 0.01 388 0.009
189 0.009 389 0.007
190 0.008 390 0.008
191 0.006 391 0.007
192 0.017 392 0.009
193 0.01 393 0.013
194 0.012 394 0.015
195 0.003 395 0.018
196 0.008 396 0.029
197 0.003 397 0.012
198 0.008 398 0.02
199 0.002 399 0.005
200 0.001 400 0.014
201 0.005 401 0.011
202 0.007 402 0.01
203 0.006 403 0.009
204 0.013 404 0.018
205 0.007 405 0.071
206 0.001 406 0.017
207 0.011  
根據以上結果，可以確定根據本發明之例示性實施例的化合物對人類腺苷A2a受體具有極好結合親和力。
實驗實例 2. 動力學溶解度測試量測本發明之化合物之溶解度以評估物理特性。實驗中所用之試劑及培養盤展示於下表中。
二甲亞碸(DMSO) 分子生物學生物試劑≥ 99.9%_Sigma Aldrich D8418-1L_Lot #SHBF2128V
緩衝溶液 (磷酸鹽緩衝鹽水，PBS) 10×PBS西方墨點法及IP_Sigma Aldrich P7059-1L_Lot #SLBM5027V
模擬胃液 (不含胃蛋白酶，pH 1.0至1.4) - 含0.2% (w/v)氯化鈉之0.7% (v/v)鹽酸 - Ricca Chemical Company 7108-16_500 mL
模擬腸液 (禁食狀態模擬腸液(FASSIF)，pH 6.6至7.0)) - SIF powder_FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 5.8 g_ Biorelevant_ FFF01 - FaSSIF緩衝濃縮物215 g_ Biorelevant_ FASBUF01
培養盤 - 微量培養盤，96孔，PP, V-bottom clear_greiner bio-one_651201 - 微量培養盤，96孔，PS，F型底透明-clear_greiner bio-one_655101
將根據本發明之例示性實施例的每一種化合物溶解於二甲亞碸中以製備不同濃度之溶液(500、370、250、125、62.5、31.25、15.62、7.81、3.90、1.95 μM)。在取用10 μL溶液且與190 μL所製備溶液(緩衝溶液、模擬胃液或模擬腸液)混合之後，用濁度計(NEPHELOstar (BMG LABTECH))量測在一小時之後在各濃度下沈澱的量以評估溶解度。
該設備為使用濁度測定法量測溶解度之裝置。在將各種濃度之化合物溶解於所需溶劑中之後，當使雷射通過溶液時，可基於藉由不溶性粒子進行散射之管之尺寸量測溶解度。
因此，可以確認本發明化合物在消化道中分別展現了在中性條件及胃液及腸液條件下之極佳溶解度。
雖然上文已詳細描述本發明，但熟習此項技術者顯而易知闡述此類詳細描述僅為說明例示性實施例，但並不解釋為限制本發明之範疇。因此，應理解，本發明之實質範疇由所附申請專利範圍及其等效物限定。

Claims (12)

  1. 一種由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中，W1為O或S；W2為N或CH；Z1為CH或N；Z2為C或N；Z2為N、O或S；及各自獨立地表示單鍵或雙鍵(當為雙鍵時，為單鍵，且當為單鍵時，為雙鍵)；Q為C-R4或N；R1為H或-CH3；R2為H，R3為H或-La-Ra，或R2及R3連接形成環，其中La為單鍵或C1-C3伸烷基，R為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、(a及b各自獨立地為1或2，W3為CH或N，W4為CH2或O，其中若W3為CH，則W4不為CH2)、苯基或-伸苯基-O-苯甲基，且若Ra為C1-C5烷基或苯基，則至少一個H可各自經-OH或C1-C5烷氧基取代； 藉由連接R2及R3形成之環為4員至6員含N雜環烷基(其中該含N雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經C1-C5烷基或OH取代)或6員至8員含N螺雜環烷基；R4為H或C1-C5烷基；R5為-NH-(CH2)y-Rb(其中y為1至3中之任一整數，且Rb為包括O及N中之任一者的5員或6員雜環烷基)； (其中n為0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自獨立地為H或C1-C5烷基，但選自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可連接形成CH2或CH2-CH2)；(其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且Rj為H或鹵素)；(其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； 在以上R5中，L1為單鍵或C1-3伸烷基；L2為單鍵、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-N(C1-C5烷基)-、-C(=O)-NH(C1-C5伸烷基)-、-S(=O)2-或-S(=O)2-(C1-C3伸烷基)-；Rh為H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、鹵素、C3-C6環烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C5伸烷基)-苯基、-伸苯基-O-(C1-C5烷基)、-伸苯基-C(=O)、-伸苯基-哌基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的4員至6員雜環烷基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的5員至10員雜芳基、或-NR6R7；R6及R7各自獨立地為C1-C5烷基或C1-C5鹵烷基；及Rh中之至少一個H可各自獨立地經C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、OH或鹵素取代。
  2. 如請求項1之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、Q、R1、R2、R3、R4、及各自與請求項1中所定義相同；若W1為O，則W2為CH；若W1為S，則W2為N；R5為 -NH-(CH2)y-Rb(其中y為1至3中之任一整數，且Rb為包括O的5員或6員雜環烷基)； (其中n為0或1，Rc、Re、Rf及Rg 各自獨立地為H或C1-C5烷基)或 (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且Rj為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； 在以上R5中，L1、L2及Rh與請求項1中所定義相同。
  3. 如請求項1之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、及各自與如請求項1中所定義相同；Q為C-R4；R1及R2各自為H；R3為H或-La-Ra(其中La為單鍵或C1-C3伸烷基；Ra為C1-C5烷基、 C3-C6環烷基、(a及b各自獨立地為1或2，W3為CH或N，W4為CH2或O，其中若W3為CH，則W4不為CH2)、苯基或-伸苯基-O-苯甲基，且若Ra為C1-C5烷基或苯基，則至少一個H可各自經-OH或C1-C5烷氧基取代；R4為H或C1-C5烷基；R5為 (其中n為0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自獨立地為H或C1-C5烷基，但選自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可連接形成CH2或CH2-CH2)；(其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，且Rj為H或鹵素)； (其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； 在以上R5中，L1為單鍵或C1-3伸烷基；L2為單鍵、-C(=O)-或-S(=O)2-；Rh為H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、C3-C6環烷基、苯氧基、苯基、包括1至3個選自N及O中之至少一者的雜原子之5員或6員雜芳基，或包括1至3個選自N及S中之至少一者的雜原子之5員或6員雜芳基；及Rh中之至少一個H可各自獨立地經C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、OH或鹵素取代。
  4. 如請求項1之由式1表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、R1、及各自與請求項1中所定義相同；Q為C-R4或N；R2及R3彼此連接形成4員至6員含N雜環烷基(其中該含N雜環烷基中之至少一個H可各自獨立地經C1-C5烷基或OH取代)或6員至8員含N螺雜環烷基；R4為H或C1-C5烷基； R5為-NH-(CH2)y-Rb(其中y為1至3中之任一整數，且Rb為包括O的5員或6員雜環烷基)；(其中n為0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自獨立地為H或C1-C5烷基，但選自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可連接形成CH2或CH2-CH2)； (其中m及q各自獨立地為0至3中之任一整數，m及q不可同時為0，且Rj為H或鹵素)；(其中r、s、t及u各自獨立地為1或2)； 在以上R5中，L1為單鍵或C1-3伸烷基；L2為單鍵、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-N(C1-C5烷基)-、-C(=O)-NH(C1-C5伸烷基)-、-S(=O)2-或-S(=O)2-(C1-C3伸烷基)-； Rh為H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、鹵素、C3-C6環烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C3伸烷基)-苯基、-伸苯基-O-(C1-C5烷基)、-伸苯基-C(=O)-、-伸苯基-哌基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的4員至6員雜環烷基、包括1至3個選自N、O及S中之至少一者的雜原子的5員至10員雜芳基、或-NR6R7；R6及R7各自獨立地為C1-C5烷基或C1-C5鹵烷基；及Rh中之至少一個H可各自獨立地經C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵烷基、OH或鹵素取代。
  5. 一種化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為選自由以下化合物組成之群中之任一者：
  6. 如請求項5之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為選自由以下化合物組成之群中之任一者：
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於治療或預防腺苷A2a受體相關疾病。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該等腺苷A2a受體相關疾病為癌症或 發炎性疾病。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該癌症為選自以下中之至少一者：肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃腸癌、胰臟癌、結腸直腸癌、腎癌、睪丸癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、血癌、骨癌、肝癌、甲狀腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤及病毒相關癌症。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，該發炎性疾病為選自以下中之至少一者：類風濕性關節炎、多發性硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病、全身性紅斑狼瘡、毒性休克症候群、骨關節炎及胰島素依賴型糖尿病。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防腺苷A2a受體相關疾病之藥劑。
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