CN117120443A - 作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物 - Google Patents

作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117120443A
CN117120443A CN202280022844.9A CN202280022844A CN117120443A CN 117120443 A CN117120443 A CN 117120443A CN 202280022844 A CN202280022844 A CN 202280022844A CN 117120443 A CN117120443 A CN 117120443A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
synthesis
tert
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280022844.9A
Other languages
English (en)
Inventor
李昌植
李载元
李在英
朴艺松
郭达容
金炫进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN117120443A publication Critical patent/CN117120443A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及作为腺苷A2a受体拮抗剂的由式1表示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其使用方法、其医疗用途、及包括其的药物组合物。

Description

作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其医疗用途及包含其的药物组合物。
背景技术
腺苷系指心血管系统及神经系统中多种生物学活性调节剂，其经由与特定细胞表面受体的相互作用调节各种功能。另外，腺苷为肿瘤微环境中以高水平产生的免疫抑制代谢物，在肿瘤中积聚以促进肿瘤增殖，且亦用于藉由赋予对免疫系统的抗性来介导免疫系统中的肿瘤逃逸等。肿瘤微环境为影响癌症进展及癌转移之免疫功能的重要调节因子之一。在肿瘤微环境中，高浓度腺苷抑制抗肿瘤细胞毒性淋巴细胞的反应，且T细胞抑制其作用且表达腺苷A2a受体(A2aR)，其藉由免疫性来阻断肿瘤移除。
腺苷A2a受体为G蛋白偶联受体(GPCR)的四种亚型A1、A2a、A2b及A3受体中之一者，且广泛分布于人类组织中且在大脑之纹状体、免疫细胞、脾脏、胸腺、白血球、血小板、GABA型神经元、嗅球等中高度表达。同时，腺苷A2a受体亦在诸如心脏、肺、血管、大脑等的其他部分中表达，且对腺苷展现高亲和力。A2b受体亦广泛表达，但主要以较低水平表达且对腺苷较不敏感。A2a受体为用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)的药物的标靶且近年来已报导为用于癌症免疫疗法的有前景的标靶。(J.Med.Chem.2020,63,21,12196-12212)
基本上，癌症患者的免疫细胞产生对癌症抗原的抗性，且因此可识别癌细胞，但在功能上受到抑制，因此未能有效地消除癌细胞。免疫疗法之关键为唤醒免疫细胞开始抵抗且使其变成经活化的免疫细胞以破坏癌细胞。此类免疫疗法包括细胞介素治疗剂，诸如干扰素γ、IL-2等；使用树突状细胞的癌症疫苗；使用T细胞的细胞疗法产物；阻断免疫抑制蛋白的免疫检查点；等等。
免疫检查点蛋白质是抑制免疫细胞分化、增殖及活性的细胞膜蛋白。这表明免疫检查点蛋白质可为癌症治疗的良好标靶。实际上，在若干动物癌症模型中，已确认用抗体阻断CTLA4、PD1及PDL1会抑制癌症生长且增加存活率。此类治疗效果是基于阻断免疫检查点蛋白的抑制信号且因此活化癌症特异性T细胞的机制。基于动物测试结果，已设计及进行许多临床试验，且已知与常规抗癌药物相比，展示高得多的治疗效果(Leone及Emens,Journalfor ImmunoTherapy of Cancer(2018)6:57)。
已知A2a受体拮抗剂可抑制某些癌症的肿瘤微环境中的关键免疫抑制路径。已发现，不同于其他正常组织，腺苷更高度分布于某些癌症的肿瘤微环境中，且已宣称此类过度表达的腺苷起到减弱集中于T细胞的核心免疫系统的作用(Cancer Cell,2015年4月13日:27(4):435-436)。
根据近期研究，在腺苷受体中，A2a受体尤其被称为影响某些癌症的肿瘤微环境中腺苷之过度表达的主要因素，且因此已报导，此受体之选择性及适当阻断可在抗PD-1免疫疗法中产生较大协同作用(Cancer Immunol Res；3(5)2015年5月；506-517)。
因此，阻断A2a受体之腺苷信号传导路径可减少对免疫系统的抑制效果且增强T细胞的免疫功能，腺苷A2a受体拮抗剂因此是能够抑制肿瘤生长等人有前景的消极机制。
因此，本发明人发明了作为A2a受体拮抗剂的新化合物结构，其选择性地抑制腺苷A2a受体，且已使用其来抑制或治疗腺苷A2a受体相关疾病，由此完成本发明。
相关技术参考文献
非专利文件
J.Med.Chem.2020,63,21,12196-12212
Leone及Emens，Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2018)6:57
Cancer Cell,2015年4月13日:27(4),435-436
Cancer Immunol Res；3(5)；506-517
发明内容
技术问题
本发明之目的为提供作为A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明之另一目的为提供药物组合物，其包含作为A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明之又一目的为提供用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的组合物，所述组合物包含作为A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明之另一目的为提供用于治疗或预防癌症或炎性疾病的组合物，该组合物包括作为A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明之又一目的为提供用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的方法，其包括施用治疗有效量的所述化合物或包含所述化合物的药物组合物。
本发明之又一目的为提供用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的用途或所述化合物用于制备药物的用途。
针对技术问题的技术方案
在下文中将更详细地描述本发明。换言之，揭示于本发明中的各种元素的所有组合落入本发明的范围内。另外，可发现本发明的范围不限于以下特定描述。
由式1表示的化合物
根据所述目的，本发明中所提供的化合物可如以下(1)至(6)中所示。
本发明可提供由下式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
(1)由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
在式1中，
W1为O或S；
W2为N或CH；
Z1为CH或N；
Z2为C或N；
Z3为N、O或S；
和各自独立地表示单键或双键(当为双键时，为单键，且当为单键时，为双键)；
Q为C-R4或N；
R1为H或-CH3；
R2为H或C1-C5烷基，R3为H或-La-Ra，或R2与R3连接形成环，
其中La为单键或C1-C3亚烷基，Ra为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、(a及b各自独立地为1或2，W3为CH或N，W4为CH2或O，其中若W3为CH，则W4不为CH2)、苯基或-亚苯基-O-苄基，且若Ra为C1-C5烷基或苯基，则至少一个H可各自被-OH或C1-C5烷氧基取代；
藉由连接R2及R3形成的环为4至6元含N杂环烷基(其中所述含N杂环烷基的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基或OH取代)、或6至8元含N螺杂环烷基；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为：
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O及N中之任一者的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-N(C1-C5烷基)-、-C(＝O)-NH(C1-C5亚烷基)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2-(C1-C3亚烷基)-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、卤素、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-亚苯基-O-(C1-C5烷基)、-亚苯基-C(＝O)、-亚苯基-哌嗪基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的4至6元杂环烷基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的5至10元杂芳基、或-NR6R7；
R6及R7各自独立地为C1-C5烷基或C1-C5卤烷基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
在上式1中，若Z2为C，则和不可同时为双键，且不可同时为单键。
在上式1中，若为双键，则可表示为但考虑到共振结构的定义，可明确地视为与表示为的结构实质上相同。
在上式1中，若Z2为C，则由下式1a及式1b表示的化合物可意指实质上相同的化合物。
[式1a]
[式1b]
在上式1中，其中R2及R3连接形成环的化合物可由下式1c表示。
[式1c]
在上式1c中，Q表示C-R4或N，且包含Q及N的环表示4至6元含N杂环烷基(其中所述含N杂环烷基的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基或OH取代)、或6至8元含N螺杂环烷基。
在本发明中，除非另外规定，否则“烷基”可意指直链或支链饱和烃基，且例如，“C1-C5烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、异戊基、仲异戊基(sec-isopentyl)、新戊基等。
在本发明中，除非另外规定，否则“亚烷基”可意指衍生于上文所定义之烷基的二价官能团(包括直链及支链)，且例如，“C1-C3亚烷基”可包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)-CH2-)等。
在本发明中，除非另外规定，否则“杂”可指杂原子或杂原子团(亦即，含有杂原子的原子团)且可表示例如原子(诸如氧(O)、氮(S)、硫(S)和/或其他类似原子)及含有此类杂原子的原子团。
在本发明中，除非另外规定，否则“杂芳基”可意指这样的杂环，其中芳族官能团的至少一个碳被杂原子替代，且所述杂原子可为O、N或S。举例而言，杂芳基可包括呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、吡嗪基等，但不限于此。
在本发明中，除非另外规定，否则“杂环烷基”可意指这样的环状烷基，其中构成环的至少一个碳被杂原子替代。所述杂原子可为例如O、N或S。举例而言，杂环烷基可包括哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等，但不限于此。
在本发明中，“螺杂环烷基”可为包括两个仅共享一个碳的环的双环，其中所述两个环的至少一者包括杂原子。所述杂原子可为例如O、N或S。当所述两个环中的一者为x角形状且另一者为y角形状(其中x及y各自为3或大于3的整数)时，其可称为(x+y-1)员螺杂环烷基。举例而言，螺杂环烷基可为7元5-氮杂螺[2,4]庚烷基。
在本发明中，“卤烷基”可意指这样的官能团，其中在如上文所定义的烷基中至少一个氢被卤素取代。卤烷基的实例可包括CF3、CF2H、CH2F、CH2CH2F、CH2CF3、C(CH3)2CF3等。
在本发明中，除非另外规定，否则“卤素”可为F、Cl、Br或I。
(2)根据上文(1)所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在式1中，
W1、W2、Z1、Z2、Z3、Q、R1、R2、R3、R4、和各自与上文所定义相同，
若W1为O，则W2为CH；
若W1为S，则W2为N；
R5为：
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，Rc、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基)或
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，L1、L2及Rh各自与如上文所定义相同。
(3)根据上文(1)或(2)所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、和各自与上文所定义相同；
Q为C-R4；
R1及R2各自为H；
R3为H或-La-Ra(其中La为单键或C1-C3亚烷基；Ra为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、(a及b各自独立地为1或2，W3为CH或N，W4为CH2或O，其中若W3为CH，则W4不为CH2)、苯基或-亚苯基-O-苄基，且若Ra为C1-C5烷基或苯基，则至少一个H可各自被-OH或C1-C5烷氧基取代；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为：
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、包含1至3个选自N及O的至少一者的杂原子的5或6元杂环烷基、或包含1至3个选自N及S的至少一者的杂原子的5或6元杂芳基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
(4)根据上文(1)、(2)及(3)中任一者所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、R1、和各自与上文所定义相同，
Q为C-R4或N；
R2及R3彼此连接形成4至6元含N杂环烷基(其中所述含N杂环烷基的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基或OH取代)、或6至8元含N螺杂环烷基；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为：
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-N(C1-C5烷基)-、-C(＝O)-NH(C1-C5亚烷基)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2-(C1-C3亚烷基)-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、卤素、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-亚苯基-O-(C1-C5烷基)、-亚苯基-C(＝O)-、-亚苯基-哌嗪基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的4至6元杂环烷基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的5至10元杂芳基、或-NR6R7；
R6及R7各自独立地为C1-C5烷基或C1-C5卤烷基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
(5)根据上文(1)、(2)、(3)及(4)中任一者所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物可为选自下表1中所示的化合物的至少一种化合物。
[表1]
(6)根据上文(1)、(2)、(3)、(4)及(5)中任一者所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括实施例化合物25、26、48、90、111、223、224、294、303、353或371。
在一个实施方案中，所述由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括实施例化合物4、6、10、11、13、14、17、18、32、77、123、149、150、163、164、165、166、167或169。
本发明可提供作为A2a受体拮抗剂的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其可为选自上表1中所示的化合物的至少一种化合物。
在本发明中，“药学上可接受的盐”可意指常规用于医药行业中的盐，例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、过氯酸、酒石酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但在本发明中所意指的盐类型不限于所列出的那些盐。
在本发明中，“立体异构体”可包括非对映异构体及光学异构体(对映异构体)，其中光学异构体不仅可包括对映异构体，而且可包括对映异构体的混合物以及甚至外消旋物。此类异构体可藉由根据相关技术(例如柱层析法、HPLC等)拆分。或者，由式1表示的化合物之每一者的立体异构体可藉由使用已知系列的光学纯原料和/或试剂以立体特异性方式合成。
在本发明中，作为A2a受体拮抗剂的化合物可与本说明书中的化合物列表相同，而且可包括药学上可接受的同位素标记的化合物，其中至少一者可被具有相同原子序数但具有不同于自然界中普遍存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。可包括在本发明化合物中的同位素之实例可包括：2H、3H，即氢之同位素；11C、13C、14C，即碳之同位素；36Cl，即氯之同位素；18F，即氟之同位素；123I、125I，即碘之同位素；13N、15N，即氮之同位素；15O、17O、18O，即氧之同位素；32P，即磷之同位素；35S，即硫之同位素；等等。某些经同位素标记的本发明化合物(例如掺入有放射性同位素的化合物)可适用于研究药物和/或底物组织分布(例如测定)。鉴于掺入的简易性及立即检测的方式，放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)可以是适用的。用较重同位素取代，例如用氘(2H)取代氢(1H)，可藉由增强代谢稳定性，诸如增加活体内半衰期或减少剂量，展现对疾病的优异治疗效果。用发射正电子的同位素(例如11C、15F、18F、15O、13N等)取代可适用于研究正电子发射断层摄影术(PET)以检查底物受体占有率。被同位素标记的本发明化合物一般可藉由本领域技术人员已知的常规技术，藉由与本说明书中所描述的反应式和/或实例及制备实施例中所述的方法类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替如本说明书中所用的未经标记的试剂来制备。由式1表示的化合物及此说明书中例示的化合物可包括这些化合物的经同位素标记的化合物，诸如(但不限于)包含上文所论述的氘化及氚化同位素及所有其他同位素的化合物。
制备由式1表示的化合物的方法
本发明可提供用于制备由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。
由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可根据反应式1至10中之任一方法制备，所述方法可被修改到本领域技术人员显而易见的程度。
在以下反应式1至10中，除非有特定定义，否则R1至R7、Z1至Z3、W1至W4、Q、La、Ra至Rh、a、b、m、n、q、r、t、s、u、y、L1及L2可各自实质上与在式1中所定义相同。“PG”可意指保护基且可包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)等。
[反应式1]
根据以上反应式1，可使式1-1-1(R5-H)的化合物与式1-1-2反应以制备式1-1-3的化合物，然后可由其移除保护基(PG)以制备式1-1-4的化合物，其接着可经历与式1-1-5的化合物的取代反应，由此制备式1-1-6的化合物。
在本发明中，根据如以上反应式1中所示相同的方法制备的化合物的实例可包括化合物1至3、7至16、19、20、26至29、37、40、41、48、55、57至60、65、67、78至81、84、87、90至98、107至110、112至114、118至128、134至151、162至178、187至195、199至203、207至222、231至236、238至243、246至251、264、281、300至310、321、336、338、339、346、349至352、361、367、375、385至399、401等。
[反应式2]
以上反应式2可展示吡唑烷-1-甲酰胺化合物的合成方法，其中式1-1-1及式1-2-1的化合物可发生反应以制备式1-2-2的化合物，然后可由其移除保护基，以制备式1-2-3的化合物。此后，可经由与式1-1-5的化合物的取代反应制备式1-2-4的化合物。
在本发明中，藉由与上述反应式2中所示相同的方法制备的化合物可包括实施例化合物353等。
[反应式3]
(在以上反应式3中，Ra可表示)。
根据以上反应式3，式1-3-1的化合物可发生甲磺酰化反应，获得式1-3-2的化合物，接着可对该化合物进行取代反应以制备式1-3-3的化合物，然后由其移除保护基，以制备式1-3-4的化合物。此后，可经由与式1-1-5的化合物的取代反应制备式1-3-5的化合物。
在本发明中，藉由与上述反应式3中所示相同的方法制备的化合物可包括实施例化合物272、273等。
以上反应式1及2中之每一者中由R5-H表示的式1-1-1的化合物可根据以下反应式4a至4c以及以下反应式5a、5b及6至8中所描述的方法制备。换言之，以上反应式1及2中之每一者中由R5-H表示的式1-1的化合物可为以下式1-4-7、1-4-8或1-4-9的化合物，或可为式1-5-5、1-5-6、1-6-3、1-7-4、1-7-5或1-8-3的化合物。
[反应式4a]
[反应式4b]
[反应式4c]
根据反应式4a至4c，可将取代基(-L1-L2-Rh)引入至式1-4-1、1-4-2或1-4-3的化合物中，以制备式1-4-4、1-4-5或1-4-6的化合物，然后可由其移除保护基(PG，Boc)，以制备式1-4-7、1-4-8或1-4-9的化合物作为式1-1-1(R5-H)的化合物。
在本发明中，可藉由使用以如以上反应式4a至4c所示相同的方法制备的R5-H，根据如以上反应式1或2中所示的方法合成的化合物的实例可包括实施例化合物30至32、42、44、49至52、56、73至77、85、86、88、129、152至161、179至184、185、196、197、204至206、223至230、237、244、252至263、265至271、274至280、287至299、311至320、323至329、333至335、337、340至345、347、348、354至360、362至366、368至373、376至381、383、384、392至394、396至398、403、404等。
包含在以上反应式4a至4c之每一者的R5中的取代基(-L1-L2-Rh)可藉由使用与以下反应而引入至包含N的环中：与具有卤化物化合物(诸如酰氯、草酰氯、磺酰氯、碳酰氯等)或离去基(诸如邻甲苯磺酰氟等)的化合物的偶联反应、布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-Hartwig reaction)、经由酰胺偶联及环氧化物水解的开环反应、还原酰胺化反应等。举例而言，可藉由使用具有X-L1-L2-Rh(其中X为卤素)之结构的卤化物化合物的烷基化或芳基化反应引入至包含N的环中。
[反应式5a]
[反应式5b]
(以上反应式5a及5b中的Rx可各自独立地为-C1-C7亚烷基-，且Rx的亚烷基可意指直链或支链烷基的二价取代基)。
根据以上反应式5a及5b，可将取代基引入至式1-4-1或1-4-3的化合物中以制备式1-5-1或1-5-2的羟基化合物，接着可使其发生氟化反应以制备式1-5-3或1-5-4的化合物，然后可由其移除保护基(PG，Boc)，以便制备式1-5-5或1-5-6的化合物作为式1-1-1(R5-H)的化合物。
在本发明中，藉由与上述反应式5a或5b中所示相同的方法制备的其中R5被取代的化合物的实例可包括实施例化合物43、245、322、332、374、382、395等。
[反应式6]
根据以上反应式6，可将取代基引入至式1-4-1的化合物中以制备式1-6-1的酰胺化合物，可随后使其发生还原反应以制备式1-6-2的化合物。可自式1-6-2的化合物移除保护基，以制备式1-6-3的化合物作为式1-1-1(R5-H)的化合物。
在本发明中，可使用藉由与上述反应式6中所示相同的方法制备的R5-H，根据以上反应式1或2的方法合成的化合物的实例可包括实施例化合物282至286、330、389等。
[反应式7]
根据以上反应式7，可将酰胺引入至式1-7-1的化合物中以制备式1-7-2的化合物，可随后使其发生还原反应以制备式1-7-3的化合物。可自式1-7-3的化合物移除保护基，以便制备式1-7-4的化合物作为式1-1-1(R5-H)的化合物。并且可自式1-7-2的化合物移除保护基，以便制备式1-7-5的化合物作为式1-1-1(R5-H)的化合物。
在本发明中，可使用藉由与上述反应式7中所示相同的方法制备的R5-H，根据以上反应式1或2的方法合成的化合物的实例可包括实施例化合物131至133、331、402、406等。
[反应式8]
根据以上反应式8，可经由式1-8-1的化合物的还原胺化反应制备式1-8-2的化合物。可自式1-8-2的化合物移除保护基(Boc)，以便制备式1-8-3的化合物。
在本发明中，可使用藉由与上述反应式8中所示相同的方法制备的R5-H，根据以上反应式1或2的方法合成的化合物的实例可包括实施例化合物186、390、391、400、405等。
[反应式9]
在以上反应式9中，可使式1-9-1及式1-9-2的化合物发生反应以制备式1-9-3的化合物，然后可从哌嗪的N移除保护基(Cbz)，以制备式1-9-4的化合物。可将取代基引入至式1-9-4的化合物中以制备式1-9-5的化合物，然后可从胺的N移除保护基(PG)，以制备式1-9-6的化合物。此后，可经由与式1-1-5的化合物的取代反应制备式1-1-6的化合物。
在本发明中，藉由以上反应式9制备的化合物可包括实施例化合物4至6、17、18、21至25、45至47、61至64、66、68至72、82、89、99至106、111、115至117等。
[反应式10]
在以上反应式10中，可将式1-10-1的化合物引入至式1-1-5的化合物中以获得式1-10-2的化合物，然后可使式1-10-2的化合物与式1-10-3的化合物发生反应，由此制备式1-1-6的化合物。
在本发明中，藉由上述反应式10制备的化合物可包括实施例化合物53、54等。
包含由式1表示的化合物的组合物、其用途及使用其的治疗方法
本发明可提供药物组合物，其包含由上式1表示的化合物、本说明书中例示的化合物、其立体异构体物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本发明可提供用于治疗或预防A2a受体相关疾病的药物组合物，其包含由上式1表示的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
A2a受体相关疾病可为癌症或炎性疾病。
癌症可为选自以下的至少一者：肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃肠癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、睪丸癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、血癌、骨癌、肝癌、甲状腺癌、皮肤癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤及病毒相关癌症。
炎性疾病可为选自以下的至少一者：类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、中毒性休克综合征、骨关节炎及胰岛素依赖型糖尿病。
对于施用，除由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物可进一步包含至少一种类型的药学上可接受的载体。本文中待使用的药学上可接受的载体可包括盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、丙三醇、乙醇、及其至少一种成分的混合物，且可视需添加其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等。另外，可进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂以调配可注射剂型(诸如水溶液、混悬剂、乳液等)、丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可为贴片、液体药品、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂、栓剂等。制剂可根据本领域用于调配的常规方法或公开于Remington's Pharmaceutical Science(最新版本)，Mack Publishing Company,Easton PA中的方法制备，且所述组合物可视每种疾病或成分而被调配成多种制剂。
本发明的组合物可根据靶向方法口服或胃肠外施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)，其中其剂量可视患者之体重、年龄、性别、健康状况及膳食、施用时间、施用方法、排泄率、疾病严重程度等因素而在其范围内变化。本发明的由式1表示的化合物可藉由划分化合物的日剂量，一天一次或数次地施用，但不一定限于此。
除了由上式1表示的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物可进一步包含至少一种成分，其可展现相同或类似药用效果或可以组合形式提供对药用效果的协同作用。
本发明可提供用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的由上式1表示的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；或包括其作为有效成分的药物组合物。
如本文所用，术语“治疗有效量”可指有效治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的量。腺苷A2a受体相关疾病可为癌症或炎性疾病。
在本发明中，术语“个体”可指包括人类在内的哺乳动物，且术语“施用”可指经由任何适当的方法向个体提供预定物质。对本领域技术人员显而易见的是，本发明的有效成分的治疗有效剂量及施用次数可视预期效果而变化。
在本发明中，术语“预防”可指延迟疾病、病症或病状之出现。若疾病、病症或病状之出现被延迟达预期的时段，则预防可视为完全的。
在本发明中，术语“治疗”可指部分或完全减少、改善、缓解、抑制或延迟某种疾病、病症和/或病状之出现、降低其严重程度或减少其至少一种症状或特性之出现。
本发明亦可提供由式1表示的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或包含其作为有效成分的药物组合物用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的用途。腺苷A2a受体相关疾病可为癌症或炎性疾病。
本发明亦可提供由式1表示的化合物、本说明书中所例示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或包含其作为有效成分的药物组合物在制备用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。腺苷A2a受体相关疾病可为癌症或炎性疾病。
若不彼此矛盾，则本发明的组合物、治疗方法及用途中提及的物质同样适用。
本发明的有利效果
本发明化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可展现针对腺苷A2a受体的有效拮抗活性且可有利地用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病。
具体实施方式
在下文中，将经由制备实例及例示性实例更详细地描述本发明。然而，提供以下制备实例及例示性实例的目的是说明本发明，且因此本发明不限于制备实例及例示性实例。
制备由式1表示的化合物
根据本发明的化合物中之每一者如下合成。
为了制备根据本发明的化合物，每种反应中所用的各反应化合物系购自SigmaAldrich(公司名称)等，或藉由使用对于化学领域技术人员显而易见的有机合成方法合成，且无需单独纯化过程即使用。经由1H-NMR(Bruker,avance II 400)及质量(Waters,SQD2)分析鉴别各实施例的化合物。
实施例1：合成化合物1，(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮
[步骤1]合成(S)-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(10.000g，37.692mmol)、1-甲基哌嗪(8.390mL，75.384mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵(28.664g，75.384mmol)及N,N-二异丙基乙胺(13.130mL，75.384mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将水倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，120g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈泡沫类型之白色固体的标题化合物(10.000g，76.4％)。
[步骤2]合成(S)-2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮
在室温下将在步骤1中制备的(S)-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.000g，25.902mmol)及2,2,2-三氟乙酸(9.911mL，129.511mmol)溶解于甲醇(100mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将2N氢氧化钠水溶液倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，3.500g，54.6％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮
将在步骤2中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(3.500g，12.488mmol)、(S)-2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基丙-1-酮(3.089g，12.488mmol)及三乙胺(3.481mL，24.977mmol)溶解于二甲亚砜(60mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至8％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(3.000g，53.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.34(s,1H),8.47-8.36(m,1H),7.62(s,1H),7.31-7.08(m,6H),6.59(s,1H),6.30-6.25(m,1H),5.72-5.65(m,1H),3.81-3.38(m,4H),3.11-3.05(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.21(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.33(s,1H),1.28(s,1H)；LRMS(ES)m/z 488.4
实施例2、3、13、19、20、28及191
除了使用下表的化合物代替实施例1合成方法之步骤1中的1-甲基哌嗪作为上述反应式1的R5-H以外，实施例化合物2、3、13、19、20、28及191系各自经由与实施例化合物1之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表2]
实施例26：合成化合物26，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1甲酸叔丁酯
在室温下将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(2.000g，9.292mmol)、1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪(2.978g，18.583mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵(7.066g，18.583mmol)及N,N-二异丙基乙胺(6.474mL，37.166mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中且在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将氯化铵饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(2.000g，60.2％)。
[步骤2]合成(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯氨酰基哌嗪
在室温下将在步骤1中制备的(S)-2-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.559mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，0.699mL，2.797mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)/甲醇(1mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.140g，97.2％，棕色固体)。
[步骤3]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将在步骤2中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.050g，0.178mmol)、(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯氨酰基哌嗪(0.046g，0.178mmol)及三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈棕色固体形式的标题化合物(0.013g，15.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.51(m,1H),7.24-7.13(m,1H),6.54(ddd,J＝11.3,3.4,1.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.14(s,1H),5.13-4.83(m,1H),3.95-3.39(m,6H),2.72(s,1H),2.57-2.38(m,4H),2.29(ddd,J＝13.8,9.7,5.3Hz,1H),2.16(dt,J＝12.7,7.7Hz,1H),1.47-1.33(m,6H)。LRMS(ES)m/z 458.4(M++1)。
实施例48：合成化合物48，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.000g，4.646mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(0.781g，4.646mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵(3.533g，9.292mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.618mL，9.292mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.700g，41.2％)。
[步骤2]合成(S)-1-脯氨酰基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪
在室温下将在步骤1中制备的(S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.547mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.368mL，5.473mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.140g，96.4％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将在步骤2中制备的(S)-1-脯氨酰基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(0.050g，0.188mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.053g，0.188mmol)及三乙胺(0.053mL，0.377mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.015g，16.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61-7.54(m,1H),7.27-7.13(m,1H),6.56(ddd,J＝5.2,3.4,1.8Hz,1H),5.95(d,J＝74.2Hz,2H),5.02(ddd,J＝63.5,8.5,3.0Hz,1H),3.99-3.71(m,4H),3.67-3.61(m,2H),3.09(p,J＝9.5,9.1Hz,3H),2.80-2.60(m,3H),2.38-2.08(m,2H),2.06-1.97(m,2H)。LRMS(ES)m/z 466.5(M++1)。
实施例90：合成化合物90，(S)-(1-(7-氨基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将在实施例26之合成步骤2中制备的(S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-脯氨酰基哌嗪(0.087g，0.340mmol)、2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.050g，0.170mmol)及三乙胺(0.047mL，0.340mmol)溶解于二甲亚砜(5mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.035g，43.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(m,2H),6.94(ddd,J＝3.2,2.2,0.6Hz,1H),6.29(ddd,J＝3.3,1.7,1.1Hz,1H),5.02-4.92(m,1H),3.72-3.39(m,6H),2.72(m,1H),2.61-2.52(m,5H),2.48-2.18(m,4H),2.04-1.71(m,3H),1.39-1.26(m,6H)；LRMS(ES)m/z472.6(M++1)。
实施例12、16、27、55、78至81、113、114、120至128、134至142、145、146、149、150、151、236、239、246、247、265、266、281、301、302、309、310及321
除了使用下表的化合物代替实施例化合物26合成方法之步骤1中的1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为上述反应式1的R5-H以外，实施例化合物12、16、27、55、78至81、113、114、120至128、134至142、145、146、149、150、151、236、239、246、247、265、266、281、301、302、309、310及321系各自经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表3]
实施例15：合成化合物15
除了使用(叔丁氧基羰基)甘氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物15系经由与实施例化合物16之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例37：合成化合物37
除了使用(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物37系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例385：合成化合物385
除了使用(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物385系经由与实施例化合物48之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例386：合成化合物386
除了使用(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物386系经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例387：合成化合物387
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物387系经由与实施例化合物48之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例388：合成化合物388
除了使用(叔丁氧基羰基)甘氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物388系经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例65、107、108、109、110、112、242、264及350
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物108系经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为反应式1的R5-H以外，实施例化合物65、107、109、110、112、242、264及350系各自经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表4]
实施例29：合成化合物29
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物29系经由与实施例化合物16之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例92、93、94、95、96、97及98
除了使用下表1的化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为反应式1的R5-H且使用叔丁氧基羰基-D-脯氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物92、93、94、95、96、97及98系经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表5]
实施例7：合成化合物7
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物7系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例14：合成化合物14
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物14系经由与实施例化合物16之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例190：合成化合物190
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸代替(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸以外，实施例化合物190系经由与实施例化合物191之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例195：合成化合物195
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物195系经由与实施例化合物26之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例171、241及249
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸以外，实施例化合物171系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物241及249系各自经由与实施例化合物171之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表6]
实施例8及231至235
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸以外，实施例化合物8系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物231至235系各自经由与实施例化合物8之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表7]
实施例9、118、119、240、251及349
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸以外，实施例化合物9系经由与实施例化合物8之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物118、119、240、251及349系各自经由与实施例化合物9之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表8]
实施例10、57至60、143、144、351及367
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸以外，实施例化合物10系经由与实施例化合物8之合成方法实质上相同的合成方法合成。另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物57至60、143、144、351及367系各自经由与实施例化合物10之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表9]
实施例162至167
除了使用下表的化合物作为经N-保护的氨基酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸以外，实施例化合物162至167系各自经由与实施例化合物9之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表10]
实施例172至175
除了使用下表的化合物作为经N-保护的氨基酸代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸以外，实施例化合物172至175系各自经由与实施例化合物143之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表11]
实施例211至215
除了使用下表的化合物作为经N-保护的氨基酸代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸以外，实施例化合物211至215系各自经由与实施例化合物144之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表12]
实施例248、338及346
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸以外，实施例化合物338系经由与实施例化合物240之合成方法实质上相同的合成方法制备。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物248及346系各自经由与实施例化合物338之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表13]
实施例11、147、148、187及188
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸以外，实施例化合物11系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物147、148、187及188系各自经由与实施例化合物11之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表14]
实施例168、176、216及339
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸以外，实施例化合物168系经由与实施例化合物11之合成方法实质上相同的合成方法合成。
除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物176、216及339系各自经由与实施例化合物168之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表15]
实施例169及177
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丁基乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸以外，实施例化合物169系经由与实施例化合物11之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用1-丁基哌嗪代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪以外，实施例化合物177系经由与实施例化合物169之合成方法实质上相同的合成方法制备。
实施例170、178及217
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环戊基乙酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸以外，实施例化合物170系经由与实施例化合物11之合成方法实质上相同的合成方法合成。
另外，除了使用下表的化合物代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物178及217系各自经由与实施例化合物170之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表16]
实施例40、87、89、91、189、198、199、200、201、202、203及300
除了使用下表的化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物40、87、89、91、189、198、199、200、201、202、203及300系各自经由与实施例化合物90之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表17]
实施例207至210及218至222
除了使用下表的化合物代替1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为R5-H且使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物207至210及218至222系各自经由与实施例化合物90之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表18]
实施例303：合成化合物303，(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮
[步骤1](S)-(1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪(0.500g，3.120mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸(1.368g，6.241mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，2.373g，6.241mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.717mL，15.602mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将碳酸氢钠溶液之饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.000g，88.7％，棕色油状物)。
[步骤2](S)-2-氨基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮
在室温下将步骤1中制备的(S)-(1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.553mmol)及氯化氢(4.00M于二噁烷中之溶液，1.383mL，5.533mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.100g，69.2％，棕色油状物)。
[步骤3](S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮
在室温下将步骤2中制备的(S)-2-氨基-1-(4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(0.100g，0.383mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.054g，0.191mmol)及碳酸氢钠(0.096g，1.148mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，4g柱体；甲醇/乙酸乙酯＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.015g，8.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),7.88(s,1H),7.46(dd,J＝53.9,8.2Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(dd,J＝3.2,1.7Hz,1H),5.09(dd,J＝14.2,6.3Hz,1H),3.73-3.39(m,6H),3.27(s,3H),2.62-2.34(m,6H),1.32(d,J＝21.5Hz,6H)；LRMS(ES)m/z462.5(M++1)。
实施例304、305、306、399及401
除了使用下表1的化合物代替步骤1中的1-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪作为上述反应式1的R5-H以外，实施例化合物304、305、306、399及401系各自经由与实施例化合物303之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表19]
实施例307：合成化合物307
除了使用N-(叔丁氧基羰基)-O-乙基-L-丝氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸以外，实施例化合物307系经由与实施例化合物304之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例308：合成化合物308
除了使用N-(叔丁氧基羰基)-O-乙基-L-丝氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸以外，实施例化合物308系经由与实施例化合物306之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例352：合成化合物352
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替步骤3的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物352系经由与实施例化合物26之制备方法实质上相同的合成方法合成。
实施例336及361：合成化合物336及361
除了分别使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及1-丁基哌嗪代替1-(2,4-二氟苯基)哌嗪作为R5-H以外，实施例化合物336及361系各自经由与实施例化合物352之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例375：合成化合物375
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物375系经由与实施例化合物119之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例41：合成化合物41
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物41系经由与实施例化合物16之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例238：合成化合物238
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物238系经由与实施例化合物48之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例243：合成化合物243
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物243系经由与实施例化合物189之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例192：合成化合物192
除了使用苯基(哌嗪-1-基)甲酮代替1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪且使用5-(甲基磺酰基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物192系经由与实施例化合物48之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例193：合成化合物193
除了使用1-苯甲基哌嗪代替1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪且使用5-(甲基磺酰基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物193系经由与实施例化合物48之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例194：合成化合物194
除了使用5-(甲基磺酰基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物194系经由与实施例化合物9之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例250：合成化合物250
除了使用5-(甲基磺酰基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物250系经由与实施例化合物148之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例67：合成化合物67
除了使用5-(甲基磺酰基)-2-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物67系经由与实施例化合物12之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例84：合成化合物84
除了使用2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺且使用1-环己基哌嗪代替1-环丙基哌嗪以外，实施例化合物84系经由与实施例化合物139之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表20]
实施例353：合成化合物353，(2-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡唑烷-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.000g，5.806mmol)、1,1’-羰基二咪唑(CDI，1.412g，8.709mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.034mL，17.419mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后将1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(1.953g，11.612mmol)添加至所得溶液中且在相同温度搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将碳酸氢钠溶液之饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈泡沫型白色固体的标题化合物(0.500g，23.5％)。
[步骤2]合成吡唑烷-1-基(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤1中制备的2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.092mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，2.729mL，10.917mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)/甲醇(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.250g，86.0％，棕色油状物)。
[步骤3]合成(2-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡唑烷-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤2中制备的吡唑烷-1-基(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(0.200g，0.751mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.105g，0.376mmol)及碳酸氢钠(0.189g，2.253mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/乙酸乙酯＝0至10％)纯化反应混合物且浓缩，得到产物，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.020g，5.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(m,2H),7.88(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.08(dd,J＝3.4,0.7Hz,1H),6.69(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.73(t,J＝7.1Hz,2H),3.43(m,6H),3.30-3.10(m,2H),2.73-2.58(m,4H),2.12-1.94(m,2H)；LRMS(ES)m/z 467.19(M++1)。
实施例272：合成化合物272，(2-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡唑烷-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(10.000g，50.449mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(20.705g，100.898mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，38.364g，100.898mmol)及N,N-二异丙基乙胺(43.936mL，252.245mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将氯化铵饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，120g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至45％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈泡沫型白色固体的标题化合物(18.000g，92.6％)。
[步骤2]合成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基甲烷磺酸酯
在室温下将步骤1中制备的(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18.000g、46.704mmol)、甲磺酰氯(3.976mL，51.374mmol)及三乙胺(13.019mL，93.407mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将氯化铵饱和水溶液倒入反应混合物中，且用二氯甲烷萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，20.000g，92.4％，黄色油状物)。
[步骤3]合成(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基甲烷磺酸酯(1.000g，2.157mmol)、碳酸铯(1.406g，4.315mmol)及哌啶(0.426mL，4.315mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后在90℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至40％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状形式的标题化合物(0.450g，46.1％)。
[步骤4]合成(S)-2-氨基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤3中制备的(S)-(1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-2-1)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.442mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.105mL，4.419mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.100g，64.2％，棕色油状物)。
[步骤5]合成(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-2-氨基-1-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮(0.100g，0.284mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.080g，0.284mmol)及碳酸氢钠(0.048g，0.567mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/乙酸乙酯＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.020g，12.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(m,2H),7.87(s,1H),7.45(dd,J＝37.2,7.0Hz,1H),7.26-6.89(m,4H),6.68(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.12-4.95(m,1H),3.65(m,5H),3.22(m,1H),3.08-2.78(m,4H),2.68-2.56(m,2H),2.37(m,2H),1.42(m,4H),1.35(m,2H)。
实施例273：合成化合物273
除了使用吗啉代替哌啶以外，实施例化合物273系经由与实施例化合物272之合成方法实质上相同的合成方法，藉由使用步骤2中制备的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基甲烷磺酸酯来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.00(m,2H),7.87(s,1H),7.50(dd,J＝32.6,7.7Hz,1H),7.29-6.92(m,4H),6.68(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.11-4.95(m,1H),3.95-3.58(m,4H),3.55(d,J＝13.7Hz,4H),3.30-3.13(m,2H),3.11-2.79(m,4H),2.70-2.48(m,4H)。
实施例44：合成化合物44，((S)-1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲酮
[步骤1]合成(1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在室温下将(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(10.000g，50.436mmol)、1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(6.406mL，50.436mmol)及碳酸钾(27.882g，201.745mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至50％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(16.000g，97.8％)。
[步骤2]合成(1S,4S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
在室温下将步骤1中制备的(1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(12.000g，36.995mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，92.487mL，369.948mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，8.000g，96.4％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(1S,4S)-2-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.500g，2.230mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.960g，4.459mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲铵(1.696g，4.459mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.777mL，4.459mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.200g，21.3％)。
[步骤4]合成(1S,4S)-2-(L-脯氨酰基)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.475mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中，1.186mL，4.745mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.150g，98.4％，白色固体)。
[步骤5]合成((S)-1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)((1S,4S)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(1S,4S)-2-(L-脯氨酰基)-5-(2,4-二氟苯甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.200g，0.622mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.087g，0.311mmol)及三乙胺(0.173mL，1.245mmol)溶解于二甲亚砜(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.040g，12.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(m,1H),7.90-7.44(m,2H),7.18(m,1H),7.12-6.87(m,2H),6.67(m,1H),4.66(m,2H),4.13-3.37(m,7H),3.29-2.74(m,2H),2.47-2.20(m,2H),2.14-1.64(m,5H)；LRMS(ES)m/z 522.4(M++1)。
实施例49、50、51及52
除了使用下表的化合物代替步骤1的(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物49、50、51及52系各自经由与实施例化合物44之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表21]
实施例30及31
除了使用下表的化合物代替步骤1的(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯且使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替步骤3的(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物30及31系各自经由与实施例化合物44之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表22]
实施例32：合成化合物32
除了(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替步骤3的(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物32系经由与实施例化合物44之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表23]
实施例157：合成化合物157，(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮
[步骤1]合成8-苯甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯
在室温下将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(0.319g，1.503mmol)、苯甲酰氯(0.175mL，1.503mmol)及三乙胺(0.314mL，2.254mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.474g，99.7％，淡黄色油状物)。
[步骤2]合成(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的8-苯甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(0.474g，1.498mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.498mL，5.992mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.378g，99.8％，淡黄色油状物)。
[步骤3]合成(2S)-2-(8-苯甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮盐酸盐(0.378g，1.496mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.322g，1.496mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，1.334mL，2.243mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.782mL，4.487mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈透明油状物的标题化合物(0.424g，68.6％)。
[步骤4]合成(3-(L-脯氨酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(2S)-2-(8-苯甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.424g，1.025mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.025mL，4.101mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.358g，99.8％，淡黄色油状物)。
[步骤5]合成(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(3-(L-脯氨酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮盐酸盐(0.358g，1.023mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.287g，1.023mmol)及碳酸氢钠(0.258g，3.070mmol)溶解于环戊基甲基醚(CPME，5mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.309g，58.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69-7.33(m,5H),7.24-7.09(m,1H),6.51(td,J＝3.7,1.7Hz,1H),6.31(s,1H),5.18-4.69(m,2H),4.16(dd,J＝78.6,54.6Hz,2H),3.92-3.49(m,3H),3.42-2.78(m,1H),2.61(s,1H),2.53-2.26(m,1H),2.26-2.09(m,2H),2.00(dp,J＝17.5,7.3,6.1Hz,3H),1.92-1.83(m,1H),1.74(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H)。LRMS(ES)m/z514.5(M++1)。
实施例158、159、160及161
除了使用下表的化合物代替步骤1的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯作为原料以外，实施例化合物158至161系各自经由与实施例化合物157之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表24]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表25]
实施例277：合成化合物277，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将2-氯嘧啶(0.229g，1.999mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.999mmol)及碳酸钾(0.829g，5.998mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后在80℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。将水倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈淡黄色液体形式的标题化合物(0.556g，99.9％)。
[步骤2]合成1-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.556g，1.997mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.997mL，7.990mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液五小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.215g，50.1％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(0.214g，0.997mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.215g，0.997mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.914mL，1.495mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.694mL，3.987mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.3750g，100.0％，淡黄色液体)。
[步骤4]合成(S)-1-脯氨酰基-4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.375g，0.999mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.311g，99.9％，白色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-脯氨酰基-4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(0.311g，0.997mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.280g，0.997mmol)及碳酸氢钠(0.251g，2.992mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂。随后，经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.109g，23.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.46(brs,2H),7.06(dd,J＝3.4,0.6Hz,1H),6.67(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.59(brs,1H),4.96(brs,1H),3.79-3.38(m,5H),2.79(t,J＝14.1Hz,3H),2.64-2.36(m,4H),2.24(s,1H),2.06-1.77(m,3H),1.66(t,J＝19.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 461.5(M++1)。
实施例328、329及384
除了使用下表的原料1代替步骤1中的2-氯嘧啶，使用下表的原料2代替1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯且使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替步骤3中的(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，实施例化合物328、329及384系各自经由与实施例化合物277之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表26]
实施例265：合成化合物265
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸以外，实施例化合物265系经由与实施例化合物328之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例266：合成化合物266
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸以外，实施例化合物266系经由与实施例化合物329之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例380：合成化合物380
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物380系经由与实施例化合物329之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例383：合成化合物383
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物383系经由与实施例化合物328之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表27]
实施例229：合成化合物229，1-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基丁-1-酮
[步骤1]合成4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3-羟基-3-甲基丁酸(0.315mL，2.500mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.466g，2.500mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，0.959g，5.000mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.338g，2.500mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.306mL，7.500mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将氯化铵饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.715g，99.9％，白色固体)。
[步骤2]合成3-羟基-3-甲基-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.715g，2.497mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，3.121mL，12.484mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.555g，99.8％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的3-羟基-3-甲基-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮盐酸盐(0.555g，2.492mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.536g，2.492mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，0.955g，4.984mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.337g，2.492mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.302mL，7.476mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将氯化铵饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，24g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.890g，93.1％)。
[步骤4]合成(S)-3-羟基-3-甲基-1-(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)丁-1-酮盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.890g，2.321mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.321mL，9.283mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在40℃搅拌所得溶液两小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.740g，99.7％，白色固体)。
[步骤5]合成1-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基丁-1-酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-3-羟基-3-甲基-1-(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)丁-1-酮盐酸盐(0.150g，0.469mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.131g，0.469mmol)及碳酸氢钠(0.079g，0.938mmol)溶解于乙腈(2mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到产物，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.117g，51.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.00(m,2H),7.91-7.84(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.72-6.64(m,1H),5.09-4.94(m,1H),4.88-4.72(m,1H),3.89-3.38(m,10H),2.61-2.53(m,2H),2.35-2.17(m,1H),1.98-1.77(m,3H),1.27-1.13(m,6H)；LRMS(ES)m/z484.3(M++1)。
实施例230及237
除了使用下表的原料代替步骤1的3-羟基-3-甲基丁酸以外，实施例化合物230及237系各自经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表28]
实施例262：合成化合物262
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物262系经由与实施例化合物268之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例263：合成化合物263
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物263系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例267：合成化合物267
除了使用2-羟基-2-甲基丙酸代替步骤1之3-羟基-3-甲基丁酸且使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物267系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例268：合成化合物268
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物268系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例274：合成化合物274
除了使用2-羟基-2-甲基丙酸代替步骤1之3-羟基-3-甲基丁酸以外，实施例化合物274系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例275：合成化合物275
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物275系经由与实施例化合物268之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例290：合成化合物290
除了使用4,4'-联哌啶-1-甲酸叔丁酯代替步骤1之哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物290系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例327：合成化合物327
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物327系经由与实施例化合物290之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例292：合成化合物292
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物292系经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例315：合成化合物315
除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物315系经由与实施例化合物268之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例340：合成化合物340
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物340系经由与实施例化合物262之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例368、369及370
除了使用下表的化合物作为经N-保护的氨基酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物368、369及370系各自经由与实施例化合物229之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表29]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表30]
实施例276：合成化合物276，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将1-溴-2,4-二氟苯(0.386g，2.000mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.401g，2.000mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]钯(II，0.155g，0.200mmol)及碳酸铯(1.955g，6.000mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后在80℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。将水倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈淡黄色液体形式的标题化合物(0.624g，99.9％)。
[步骤2]合成1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.624g，1.998mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.998mL，7.991mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度下搅拌所得溶液五小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.248g，49.9％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(0.497g，1.998mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.430g，1.998mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，1.833mL，2.998mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.392mL，7.994mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.409g，50.0％，淡黄色液体)。
[步骤4]合成(S)-1-(2,4-二氟苯基)-4-脯氨酰基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.409g，0.999mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.345g，99.9％，白色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2,4-二氟苯基)-4-脯氨酰基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(0.345g，0.998mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.280g，0.998mmol)及(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮(1.525g，2.993mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂。随后，经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.011g，2.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.06(m,2H),7.87(s,1H),7.22-6.83(m,4H),6.68(ddd,J＝5.2,3.5,1.6Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),3.87-3.37(m,10H),2.34-2.09(m,2H),1.97-1.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 510.5(M++1)。
实施例42：合成化合物42，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，10.738mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(2.151g，21.475mmol)及碳酸钾(5.936g，42.951mmol)在乙醇(10mL)/水(2mL)中混合，用微波照射，且在110℃加热一小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将水倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，2.800g，91.0％，白色固体)。
[步骤2]合成3-(哌嗪-1-基甲基)戊-3-醇
在室温下将步骤1中制备的4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.600g，2.095mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，5.237mL，20.948mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.300g，76.9％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的3-(哌嗪-1-基甲基)戊-3-醇(0.500g，2.684mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.155g，5.368mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲铵(2.041g，5.368mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.935mL，5.368mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.200g，19.4％)。
[步骤4]合成(S)-1-(2-乙基-2-羟基丁基)-4-脯氨酰基哌嗪
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.501mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.252mL，5.006mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.140g，93.4％，白色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2-乙基-2-羟基丁基)-4-脯氨酰基哌嗪(0.200g，0.706mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.099g，0.353mmol)及三乙胺(0.197mL，1.411mmol)溶解于二甲亚砜(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.006g，1.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.06(m,2H),7.87(s,1H),7.06(d,J＝3.1Hz,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.72-3.39(m,6H),2.89-2.55(m,2H),2.43-2.14(m,5H),2.01-1.75(m,3H),1.57-1.26(m,4H),0.80(t,J＝7.0Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 484.4(M++1)。
实施例88：合成化合物88
除了使用2-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替步骤5之2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物88系经由与实施例化合物42之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例185：合成化合物185
除了使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物185系经由与实施例化合物42之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例347：合成化合物347
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物347系经由与实施例化合物42之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例348：合成化合物348
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替步骤3之(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物348系经由与实施例化合物42之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例244：合成化合物244
除了使用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替步骤1之哌嗪-1-甲酸叔丁酯且使用2,2-二甲基环氧乙烷代替2,2-二乙基环氧乙烷以外，实施例化合物244系经由与实施例化合物42之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例333：合成化合物333
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物333系经由与实施例化合物244之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例373：合成化合物373
除了使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物373系经由与实施例化合物244之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例381：合成化合物381
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物333系经由与实施例化合物244之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表31]
实施例223：合成化合物223，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(95.00％溶液，0.279mL，1.899mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.354g，1.899mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.331mL，1.899mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将N-氯化铵水溶液倒入所得浓缩物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至20％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.411g，86.1％)。
[步骤2]合成1-(2,2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.999mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.186g，99.8％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(2,2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐(3.614g，19.365mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(4.168g，19.365mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，17.767mL，29.048mmol)及N,N-二异丙基乙胺(10.119mL，58.095mmol)溶解于二氯甲烷(130mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈黄色液体形式的标题化合物(5.360g，79.7％)。
[步骤4]合成(S)-1-(2,2-二氟乙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.360g，15.428mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，15.428mL，61.714mmol)溶解于二氯甲烷(65mL)中，然后在40℃搅拌所得溶液五小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，4.377g，100.0％，白色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2,2-二氟乙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐(4.377g，15.426mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(4.323g，15.426mmol)及碳酸氢钠(3.887g，46.277mmol)溶解于乙腈(90mL)中，然后在80℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂。随后，经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至20％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(4.240g，61.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝126.9Hz,2H),7.90-7.84(m,1H),7.06(ddd,J＝7.7,3.4,0.9Hz,1H),6.68(dt,J＝3.4,1.6Hz,1H),6.40-6.02(m,1H),4.99(ddd,J＝12.5,8.6,3.1Hz,1H),4.12(q,J＝5.3Hz,1H),3.70-3.49(m,5H),3.17(d,J＝5.1Hz,2H),2.82(tdd,J＝17.4,10.3,4.2Hz,3H),2.58(d,J＝9.2Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.26(ddd,J＝12.2,8.1,3.8Hz,1H),1.96-1.79(m,3H)。LRMS(ES)m/z 448.3(M++1)。
实施例224：合成化合物224，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.456g，1.999mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.372g，1.999mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.348mL，1.999mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将N-氯化铵水溶液倒入所得浓缩物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至20％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.423g，80.1％)。
[步骤2]合成1-(2,2-二氟丙基)哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.264g，0.999mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.200g，99.8％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(2,2-二氟丙基)哌嗪盐酸盐(6.000g，29.901mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(6.436g，29.901mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，27.434mL，44.852mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15.624mL，89.704mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将N-碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈淡黄色液体形式的标题化合物(8.030g，74.3％)。
[步骤4]合成(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.030g，22.217mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，22.217mL，88.869mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，6.615g，100.0％，淡黄色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐(5.000g，16.791mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(4.706g，16.791mmol)及碳酸氢钠(4.232g，50.374mmol)溶解于乙腈(95mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂。随后，经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(2.920g，37.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝124.7Hz,2H),7.88(s,1H),7.06(s,1H),6.68(s,1H),4.98(t,J＝10.6Hz,1H),3.63(t,J＝9.8Hz,5H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),2.80(td,J＝13.9,7.5Hz,3H),2.60(s,1H),2.46-2.19(m,2H),2.00-1.77(m,3H),1.66(t,J＝19.1Hz,3H)。LRMS(ES)m/z 462.4(M++1)。
实施例294：合成化合物294，(S)-(1-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.559g，3.000mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(0.447mL，3.000mmol)及碳酸钾(0.829g，6.000mmol)溶解于乙腈(8mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将水倒入所得浓缩物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝1％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.790g，99.6％)。
[步骤2]合成1-(2,2-二氟丙基)哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.790g，2.989mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，5.978mL，23.910mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.599g，99.9％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(2,2-二氟丙基)哌嗪盐酸盐(0.201g，1.000mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.215g，1.000mmol)、三乙胺(0.348mL，2.500mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.707mL，1.200mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝1.5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.360g，99.6％)。
[步骤4]合成(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.996mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.494mL，5.976mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.227g，76.4％，白色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吡咯烷-2-基)(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2,2-二氟丙基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐(0.227g，0.761mmol)、7-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(0.179g，0.761mmol)及碳酸氢钠(0.192g，2.284mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在100℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到产物，然后经由层析(SiO2，12g柱体；丙酮/二氯甲烷＝10至100％)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.055g，15.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.46(brs,2H),7.06(dd,J＝3.4,0.6Hz,1H),6.67(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.59(brs,1H),4.96(brs,1H),3.79-3.38(m,5H),2.79(t,J＝14.1Hz,3H),2.64-2.36(m,4H),2.24(s,1H),2.06-1.77(m,3H),1.66(t,J＝19.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 461.5(M++1)。
实施例371：合成化合物371，((S)-1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.507g，2.531mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.542g，2.531mmol)及碳酸钾(1.050g，7.594mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。经由塑料过滤器过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂，且随后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.668g，99.8％，透明液体)。
[步骤2]合成(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的(R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.668g，2.527mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.527mL，10.109mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.507g，100.0％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌嗪盐酸盐(0.507g，2.527mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.544g，2.527mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，2.232mL，3.790mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.320mL，7.580mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.028g，98.9％，淡黄色液体)。
[步骤4]合成(R)-1-(L-脯氨酰基)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.903g，2.498mmol)及盐酸(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.498mL，9.994mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.743g，99.9％，白色固体)。
[步骤5]((S)-1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)((R)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(R)-1-(L-脯氨酰基)-4-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌嗪盐酸盐(0.743g，2.495mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.699g，2.495mmol)及碳酸氢钠(0.629g，7.486mmol)溶解于乙腈(15mL)中，然后在75℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂。随后，经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至30％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.509g，44.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-7.93(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.06(dd,J＝8.5,3.3Hz,1H),6.67(ddd,J＝6.4,3.3,1.6Hz,1H),6.39-5.95(m,1H),4.96(dddd,J＝35.1,26.4,8.5,2.6Hz,1H),4.33(d,J＝100.5Hz,1H),4.15-3.76(m,1H),3.70-3.53(m,2H),2.96-2.64(m,5H),2.48-2.00(m,3H),1.98-1.69(m,3H),1.49(dd,J＝15.8,6.6Hz,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,1H)。LRMS(ES)m/z 462.4(M++1)。
实施例258：合成化合物258
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替实施例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物258系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例259：合成化合物259
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替实施例化合物224之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物259系经由与实施例化合物224之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例260：合成化合物260
除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物260系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例261：合成化合物261
除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物261系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例269：合成化合物269
除了使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替实施例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物269系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例270：合成化合物270
除了使用2,2-二氟-1-((三氟甲基)磺酰基)丁烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物270系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例271：合成化合物271
除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物271系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例293：合成化合物293
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例化合物223之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物293系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例295：合成化合物295
除了使用2,2-二氟-1-((三氟甲基)磺酰基)丁烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物295系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例296：合成化合物296
除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物296系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例316、317、318及319
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替实施例化合物258、259、260及261之各合成方法中的(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸且使用2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-3a,7a-二氢噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺以外，实施例化合物316、317、318及319系各自经由与各合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例320：合成化合物320
除了使用1,1,1,2,2,3,3-七氟-4-((三氟甲基)磺酰基)丁烷代替实施例化合物223之合成方法中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物320系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例323、324、325及326
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替实施例化合物316、317、318及319之合成方法中的(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸且使用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物323、324、325及326系各自经由与各合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例334及335
除了使用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替实施例化合物316及317之各合成方法中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物334及335系经由与各合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例252、253、255、256及257
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替实施例化合物316、317、318及319之合成方法中的(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸以外，实施例化合物252、253、255、256及257系各自经由与各合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例254：合成化合物254
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替实施例化合物225之合成方法中的叔丁氧基羰基-D-脯氨酸以外，实施例化合物254系经由实质上相同的合成方法合成。
实施例204、205、206、225、226、227、228、278、362、363、364、365、287、288、289、337、341、342、343及345
除了使用下表的原料1代替实施例化合物224之合成方法中的步骤1之哌嗪-1-甲酸叔丁酯且使用下表的原料2代替三氟甲烷磺酸二氟丙酯以外，实施例化合物204、205、206、225、226、227、228、278、362、363、364、365、287、288、289、337、341、342、343及345系各自经由与实施例化合物224之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表32]
实施例196：合成化合物196
除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替实施例化合物205之合成方法中的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物196系经由与实施例化合物205之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例197：合成化合物197
除了使用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物197系经由与实施例化合物196之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例279：合成化合物279
除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物279系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例280：合成化合物280
除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物280系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例297：合成化合物297
除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物297系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例298：合成化合物298
除了使用1,1,2,2-四氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物298系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。.
实施例299：合成化合物299
除了使用1,1,1,2,2-五氟-3-((三氟甲基)磺酰基)丙烷代替三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物299系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例311：合成化合物311
除了使用2-(甲基呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物311系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例312：合成化合物312
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替叔丁氧基羰基-D-脯氨酸以外，实施例化合物312系经由与实施例化合物298之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例313：合成化合物313
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替叔丁氧基羰基-D-脯氨酸以外，实施例化合物313系经由与实施例化合物299之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例314：合成化合物314
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替叔丁氧基羰基-D-脯氨酸以外，实施例化合物314系经由与实施例化合物311之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例354、355、356、357、358、359及360
除了使用下表的原料1代替步骤1的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯且使用下表的经Boc保护的氨基酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物354、355、356、357、358、359及360系各自经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法制备。
[表33]
实施例376、377、378、379、393及394
除了使用步骤1的三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯或下表的原料1、使用(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸或下表的经Boc保护的氨基酸，且使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物376、377、378、379、393及394系各自经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表34]
实施例366：合成化合物366
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物366系经由与实施例化合365之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例396：合成化合物396
除了使用N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物396系经由与实施例化合物223之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例397：合成化合物397
除了使用N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物397系经由与实施例化合物224之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表35]
实施例73：合成化合物73，1-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮
[步骤1]合成4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3,3,3-三氟丙酸(0.500g，3.905mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(0.003mL，0.039mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后将草酰二氯(0.335mL，3.905mmol)添加至所得溶液中且在相同温度搅拌一小时。在室温下向所得混合物中添加藉由将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.636g，3.413mmol)及三乙胺(0.951mL，6.826mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中获得的溶液且在相同温度搅拌一小时。将水倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化铵饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.000g，98.9％，白色固体)。
[步骤2]合成3,3,3-三氟-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤1中制备的4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.375mmol)及盐酸(0.615g，16.875mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.500g，75.5％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的3,3,3-三氟-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(0.500g，2.549mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.097g，5.098mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲铵(1.938g，5.098mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.776mL，10.195mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将氯化铵饱和水溶液倒入反应混合物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.500g，49.9％，棕色油状物)。
[步骤4](S)-3,3,3-三氟-1-(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.508mmol)及盐酸(0.093g，2.542mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.120g，80.5％，棕色固体)。
[步骤5]1-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮
在室温下将步骤4中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.050g，0.178mmol)、(S)-3,3,3-三氟-1-(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)丙-1-酮(0.105g，0.357mmol)及三乙胺(0.099mL，0.714mmol)溶解于二甲亚砜(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/乙酸乙酯＝10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈黄色固体形式的标题化合物(0.020g，22.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.09(m,1H),7.87(ddd,J＝5.5,1.8,0.8Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),6.68(ddd,J＝5.6,3.4,1.8Hz,1H),5.09-4.92(m,1H),3.88-3.39(m,12H),2.36-2.19(m,1H),2.04-1.78(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.5(M++1)。
实施例74至77、85及86
除了使用下表中所示的原料代替步骤1中的3,3,3-三氟丙酸以外，实施例化合物74至77、85及86系各自经由与实施例化合物73之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表36]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表37]
实施例56：合成化合物56，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将4,4-二氟环己-1-酮(0.402g，3.000mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.559g，3.000mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.954g，4.500mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液两小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.910g，99.7％，淡黄色油状物)。
[步骤2]合成1-(4,4-二氟环己基)哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.910g，2.990mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.990mL，11.959mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液五小时。过滤所沉淀固体，用二氯甲烷洗涤且干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.710g，98.7％)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(4,4-二氟环己基)哌嗪盐酸盐(0.710g，2.949mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.698g，3.244mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，1.131g，5.899mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.399g，2.949mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.541mL，8.848mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.180g，99.6％，淡黄色油状物)。
[步骤4]合成(S)-1-(4,4-二氟环己基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.180g，2.939mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.939mL，11.756mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液三小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.990g，99.7％，淡黄色固体)。
[步骤5]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(4,4-二氟环己基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐(0.338g，1.000mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.280g，1.000mmol)及三乙胺(0.418mL，3.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到产物，然后将二氯甲烷(2mL)插入所得产物中，搅拌，滤出所沉淀固体，用己烷洗涤且干燥，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.131g，26.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-7.99(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.73-6.61(m,1H),5.16-4.91(m,1H),3.99-3.53(m,5H),3.51-3.36(m,2H),2.95-2.65(m,1H),2.44-2.15(m,3H),2.15-1.70(m,9H),1.66-1.44(m,2H),1.39-1.16(m,1H)；LRMS(ES)m/z 502.6(M++1)。
实施例152至156、392及403
除了使用下表中所示的原料代替实施例化合物56之合成方法中的步骤1的4,4-二氟环己-1-酮以外，实施例化合物152至156、392及403系各自经由与实施例化合物56之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表38]
实施例344：合成化合物344
除了使用环己酮代替步骤1的4,4-二氟环己-1-酮且使用4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物344系经由与实施例化合物56之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例398：合成化合物398
除了使用N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-丝氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物398系经由与实施例化合物56之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例404：合成化合物404
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物404系经由与实施例化合物403之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例291：合成化合物291
除了使用4,4,4-三氟丁醛代替步骤1的4,4-二氟环己-1-酮且使用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物291系经由与实施例化合物56之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表39]
实施例129：合成化合物129，(2S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[步骤1]合成3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.321g，1.500mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.261mL，1.500mmol)及吗啉基-4-碳酰氯(0.175mL，1.500mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.205g，41.7％)。
[步骤2]合成(2,6-二甲基哌嗪-1-基)(吗啉基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.626mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.626mL，2.504mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.165g，99.9％，白色固体)。
[步骤3]合成((2S)-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(2,6-二甲基哌嗪-1-基)(吗啉基)甲酮盐酸盐(0.165g，0.626mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.130g，0.688mmol)、三乙胺(0.218mL，1.564mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.558mL，0.938mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在40℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且接着在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.249g，99.9％，淡黄色油状物)。
[步骤4]合成(2S)-2-氨基-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的((2S)-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.249g，0.625mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.625mL，2.499mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.209g，99.9％，白色固体)。
[步骤5]合成(2S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤4中制备的(2S)-2-氨基-1-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐(0.209g，0.624mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.175g，0.624mmol)及碳酸氢钠(0.210g，2.497mmol)溶解于环戊基甲醚(CPME，4mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.069g，22.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-7.98(m,2H),7.90-7.82(m,1H),7.77-7.42(m,1H),7.06(dd,J＝13.0,3.5Hz,1H),6.71-6.63(m,1H),5.04-4.75(m,1H),3.89-3.36(m,11H),3.29-2.88(m,3H),1.36-1.24(m,3H),1.22-0.89(m,6H)；LRMS(ES)m/z 499.6(M++1)。
实施例179：合成化合物179
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸且使用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯及苯基氨基甲酰氯分别代替3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯及吗啉-4-碳酰氯以外，实施例化合物179系经由与实施例化合物129之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例180至184
除了使用下表的化合物代替3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯作为原料以外，实施例化合物180至184系各自经由与实施例化合物179之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表40]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表41]
实施例43：合成化合物43，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.000g，10.474mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中，然后在0℃向其中添加DAST(2.076mL，15.711mmol)，接着在相同温度搅拌30分钟，且随后在室温下进一步搅拌18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至25％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.500g，16.6％)。
[步骤2]合成1-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪
在室温下将步骤1中制备的4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.734mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，4.334mL，17.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.320g，98.0％，棕色固体)。
[步骤3](S)-2-(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的1-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪(0.500g，2.655mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.143g，5.311mmol)、六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲铵(2.019g，5.311mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.925mL，5.311mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.200g，19.5％)。
[步骤4]合成(S)-1-(2-乙基-2-氟丁基)-4-脯氨酰基哌嗪
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.519mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.297mL，5.188mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.140g，94.6％，白色固体)。
[步骤5](S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(2-乙基-2-氟丁基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-1-(2-乙基-2-氟丁基)-4-脯氨酰基哌嗪(0.150g，0.526mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.074g，0.263mmol)及三乙胺(0.147mL，1.051mmol)溶解于二甲亚砜(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.005g，2.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.08(m,2H),7.87(s,1H),7.09-7.01(m,1H),6.68(s,1H),5.05-4.92(m,1H),3.77-3.36(m,6H),2.81-2.21(m,6H),2.03-1.58(m,8H),0.91-0.79(m,6H)；LRMS(ES)m/z 486.5(M++1)。
实施例245：合成化合物245
除了使用1'-(2-乙基-2-羟基丁基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替步骤1的4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物245系经由与实施例化合物43之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例322及332
除了分别使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸及(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物322及332系各自经由与实施例化合物245之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例374：合成化合物374
除了使用(R)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替步骤1之4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物374系经由与实施例化合物43之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例382：合成化合物382
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物382系经由与实施例化合物322之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例395：合成化合物395
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物395系经由与实施例化合物245之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表42]
实施例282：合成化合物282
[步骤1]合成4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1.000g，6.406mmol)、草酰氯(0.550mL，6.406mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(0.049mL，0.641mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在室温下向所得混合物中添加藉由将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.067g，5.729mmol)及三乙胺(1.597mL，11.458mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中获得之溶液，且在相同温度搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将氯化铵饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.800g，96.9％，白色油状物)。
[步骤2]合成4-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的4-(1-(三氟甲基)环丁-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.000g，6.166mmol)、三氟硼烷(45.00％于Et2O中之溶液，4.647mL，30.832mmol)及硼氢化钠(0.467g，12.333mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.500g，78.4％，棕色油状物)。
[步骤3]1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪
在室温下将步骤2中制备的4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.500g，4.833mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，12.083mL，48.331mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.900g，88.6％，棕色油状物)。
[步骤4](S)-2-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤3中制备的1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪(1.000g，4.756mmol)、L-脯氨酸(1.095g，9.513mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，3.617g，9.513mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.142mL，23.782mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.500g，77.4％，棕色油状物)。
[步骤5](S)-1-脯氨酰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪
在室温下将步骤5中制备的(S)-2-(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.736mmol)及盐酸(0.268g，7.362mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.200g，88.4％，棕色油状物)。
[步骤6](S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤5中制备的(S)-1-脯氨酰基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪(0.200g，0.651mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.182g，0.651mmol)及碳酸氢钠(0.164g，1.952mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至100％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.010g，3.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(m,2H),7.87(ddd,J＝2.6,1.8,0.8Hz,1H),7.06(ddd,J＝6.5,3.4,0.8Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),5.06-4.90(m,1H),3.76-3.40(m,6H),2.77(m,1H),2.60-2.34(m,5H),2.26(m,1H),1.96-1.75(m,3H),1.11(m,6H)；LRMS(ES)m/z508.5(M++1)。
实施例283、284、285、286、330及389
除了使用下表的化合物代替3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸作为原料以外，实施例化合物283、284、285、286、330及389系各自经由与实施例化合物282之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表43]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表44]
实施例130：合成化合物130，1-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
[步骤1]合成4-((3-氟苯基)氨基甲酰基基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.229g，1.000mmol)、3-氟苯胺(0.096mL，1.000mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.892mL，1.500mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.322g，99.9％，淡黄色油状物)。
[步骤2]合成N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-((3-氟苯基)氨基甲酰基基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.322g，0.999mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.258g，99.8％，淡黄色油状物)。
[步骤3]合成(S)-2-(4-((3-氟苯基)氨基甲酰基基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.258g，0.997mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.215g，0.997mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.889mL，1.496mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.521mL，2.992mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.410g，98.0％，淡黄色油状物)。
[步骤4]合成(S)-N-(3-氟苯基)-1-脯氨酰基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-2-(4-((3-氟苯基)氨基甲酰基基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.419g，0.999mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.350g，98.5％，淡黄色油状物)。
[步骤5]合成1-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
在室温下将步骤4中制备的(S)-N-(3-氟苯基)-1-脯氨酰基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.356g，1.000mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.280g，1.000mmol)及碳酸氢钠(0.252g，3.001mmol)溶解于环戊基甲醚(CPME，5mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将氯化铵饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.109g，21.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.07(m,1H),8.27(d,J＝95.0Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.67(dd,J＝40.6,11.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),6.68(td,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.12-4.92(m,1H),4.44-4.28(m,1H),4.21-4.01(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.30-3.12(m,1H),2.82-2.58(m,2H),2.39-2.13(m,1H),1.98-1.77(m,5H),1.68-1.39(m,2H)。LRMS(ES)m/z 521.5(M++1)。
实施例131、132及133
除了使用下表的化合物代替3-氟苯胺作为原料以外，实施例化合物131、132及133系各自经由与实施例化合物130之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表45]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表46]
实施例331：合成化合物331，(2-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡唑烷-1-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(3.000g，13.084mmol)、草酰二氯(1.122mL，13.084mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(0.050mL，0.654mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液一小时。此处，在室温下将4-(三氟甲基)哌啶(1.236g，8.074mmol)及三乙胺(1.688mL，12.110mmol)添加至溶解于二氯甲烷(5mL)中之所得溶液中，且在相同温度搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将水倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，1.500g，102.0％，白色固体)。
[步骤2]合成4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤1中制备的4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.500g，4.116mmol)、三氟硼烷(45.00％于Et2O中之溶液，0.457mL，20.581mmol)及硼氢化钠(0.311g，8.232mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将碳酸氢钠饱和水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.500g，34.7％，白色固体)。
[步骤3]合成1-(哌啶-4-基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶
在室温下将步骤2中制备的4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.427mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.784mL，7.134mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.300g，84.0％，白色固体)。
[步骤4]合成(S)-2-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤3中制备的1-(哌啶-4-基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.300g，1.199mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.516g，2.397mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU，0.911g，2.397mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.044mL，5.993mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后将N-碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，且用乙酸乙酯萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.500g，93.2％，棕色油状物)。
[步骤5]合成(S)-1-脯氨酰基-4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶
在室温下将步骤4中制备的(S)-2-(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.670mmol)及盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，1.676mL，6.703mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.200g，85.9％，棕色油状物)。
[步骤6]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
在室温下将步骤5中制备的(S)-1-脯氨酰基-4-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶(0.300g，0.863mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.060g，0.216mmol)及碳酸氢钠(0.218g，2.590mmol)溶解于乙腈(20mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.005g，1.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.03(m,2H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.09-6.95(m,1H),6.68(s,1H),5.01(m,1H),4.41-3.87(m,2H),3.73-3.44(m,4H),3.24-2.85(m,6H),2.38-2.02(m,4H),2.01-1.57(m,8H),1.48(s,1H),1.10-0.75(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.6(M++1)。
实施例402：合成化合物402
除了使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物402系经由与实施例化合物331之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例406：合成化合物406
除了使用3-氟氮杂环丁烷代替4-(三氟甲基)哌啶以外，实施例化合物406系经由与实施例化合物331之合成方法实质上相同的合成方法制备。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表47]
实施例186：合成化合物186，(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-2-环己基-1-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[步骤1]合成4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.509mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷(0.325g，2.509mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.798g，3.764mmol)及三乙胺(0.350mL，2.509mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.653g，94.2％，透明油状物)。
[步骤2]合成4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.653g，2.363mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，2.363mL，9.452mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.502g，99.9％，白色固体)。
[步骤3]合成(S)-(1-环己基-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶盐酸盐(0.258g，1.213mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(0.312g，1.213mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，1.082mL，1.820mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.634mL，3.639mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将N-碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.415g，82.3％，透明油状物)。
[步骤4]合成(S)-2-氨基-2-环己基-1-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮盐酸盐
在室温下将步骤3中制备的(S)-(1-环己基-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.415g，0.999mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.999mL，3.995mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同室温搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.351g，99.9％，淡黄色固体)。
[步骤5]合成(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-2-环己基-1-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
在室温下将步骤4中制备的(S)-2-氨基-2-环己基-1-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮盐酸盐(0.351g，0.998mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.280g，0.998mmol)及碳酸氢钠(0.251g，2.993mmol)溶解于乙腈(5mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。经由塑料过滤器过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自不含固体的所得滤液中移除溶剂，且随后经由柱层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0至10％)纯化所得浓缩物并浓缩，得到产物，然后经由层析(SiO2板，20×20×1mm；二氯甲烷/甲醇)再次纯化所得产物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.041，7.9g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),8.47(dd,J＝23.4,9.4Hz,1H),7.57(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),7.23-7.07(m,1H),6.54(dt,J＝3.8,2.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.23-5.05(m,1H),4.41-4.05(m,2H),3.66-3.44(m,5H),3.22-3.09(m,1H),2.51-2.35(m,1H),1.96-1.52(m,9H),1.21-0.89(m,6H)。LRMS(ES)m/z 516.6(M++1)。
实施例390：合成化合物390
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸代替(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸以外，实施例化合物390系经由与实施例化合物186之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例391：合成化合物391
除了使用4,4-二氟哌啶代替3,3-二氟氮杂环丁烷以外，实施例化合物391系经由与实施例化合物390之合成方法实质上相同的合成方法制备。
实施例400：合成化合物400
除了使用2-(呋喃-2-基)-7-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺以外，实施例化合物400系经由与实施例化合物390之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例405：合成化合物405
除了使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替3,3-二氟氮杂环丁烷且使用3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物405系经由与实施例化合物390之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表48]
实施例25：合成化合物25，(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[步骤1]合成4-((叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
在室温下将哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.000g，4.540mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.859g，4.540mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，2.611g，13.620mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，1.840g，13.620mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.954mL，22.699mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠脱水，过滤且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(1.200g，67.5％)。
[步骤2]合成(S)-(1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将步骤1中制备的4-((叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.200g，3.065mmol)溶解于甲醇(20mL)中并搅拌，然后在相同温度将Pd/C(0.100mg)缓慢添加至所得溶液中，且在存在与其连接之氢气球的情况下在相同温度搅拌18小时。经由硅藻土滤片过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自所得滤液移除溶剂，且随后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.746g，94.6％，无色油状物)。
[步骤3]合成(S)-(1-氧代-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将步骤2中制备的(S)-(1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.080g，0.311mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.072g，0.311mmol)及碳酸钾(0.086g，0.622mmol)溶解于乙腈(2mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。经由塑料过滤器过滤反应混合物移除其中之固体，然后在减压下自所得滤液移除溶剂，且随后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.065g，61.6％，淡棕色油状物)。
[步骤4]合成(S)-2-氨基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤3中制备的(S)-(1-氧代-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.065g，0.192mmol)及三氟乙酸(0.147mL，1.915mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.042g，91.7％，黄色油状物)。
[步骤5]合成(S)-2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
在室温下将步骤4中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.042g，0.150mmol)、(S)-2-氨基-1-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(0.036g，0.150mmol)及三乙胺(0.042mL，0.300mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中，且在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.010g，15.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.21(s,1H),6.59(s,1H),5.39-5.31(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.15-2.98(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.70-2.62(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 440.4(M++1)。
实施例4：合成化合物4
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸以外，实施例化合物4系经由与实施例化合物25之合成方法实质上相同的合成方法合成。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H),8.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.32-7.07(m,5H),6.59(s,1H),6.32(s,1H),5.63(q,J＝8.4Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.09(d,J＝7.7Hz,2H),2.91(q,J＝9.0,8.5Hz,2H),2.70-2.64(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.41(t,J＝9.3Hz,1H),2.04(t,J＝9.6Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
实施例64：合成化合物64，(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(10.763g，50.000mmol)、哌嗪(12.920g，150.000mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，19.170g，100.000mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，7.432g，55.000mmol)及N,N-二异丙基乙胺(26.127mL，150.000mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将氯化铵饱和水溶液倒入反应混合物中，且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，80g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至15％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(6.718g，47.4％)。
[步骤2]合成(S)-2-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤1中制备的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.283g，1.000mmol)及2,4-二氟苯甲酰氯(0.124mL，1.000mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.420g，99.2％，淡黄色油状物)。
[步骤3]合成(S)-(2,4-二氟苯基)(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤2中制备的(S)-2-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.420g，0.992mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.992mL，3.967mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液三小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.356g，99.8％，白色固体)。
[步骤4]合成(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
在室温下将步骤3中制备的(S)-(2,4-二氟苯基)(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(0.356g，0.989mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.277g，0.989mmol)及三乙胺(0.414mL，2.968mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈淡黄色固体形式的标题化合物(0.227g，43.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.05(m,2H),7.97-7.80(m,1H),7.74-7.48(m,1H),7.47-7.33(m,1H),7.34-7.14(m,1H),7.13-7.00(m,1H),6.74-6.61(m,1H),5.11-4.88(m,1H),4.03-3.38(m,10H),2.38-2.13(m,1H),2.03-1.77(m,3H)；LRMS(ES)m/z 524.5(M++1)。
实施例5：合成化合物5
除了使用(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸且使用异丁酰氯代替2,4-二氟苯甲酰氯以外，实施例化合物5系经由与实施例化合物64之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例46及63
除了分别使用苯甲酰氯及3-羟基苯甲酰氯代替2,4-二氟苯甲酰氯以外，实施例化合物46及63系经由与实施例化合物64之合成方法实质上相同的合成方法制备。
实施例99：合成化合物99
除了使用(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸且使用吗啉基-4-碳酰氯代替2,4-二氟苯甲酰氯以外，实施例化合物99系经由与实施例化合物64之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表49]
实施例71：合成化合物71，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将实施例64之步骤1中制备的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.283g，1.000mmol)、丙-2-磺酰氯(0.226mL，2.000mmol)及碳酸钾(0.415g，3.000mmol)溶解于乙腈(8mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，且随后藉由将温度降低至室温来完成反应。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.770g，98.8％，淡黄色油状物)。
[步骤2]合成(S)-1-(异丙基磺酰基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.770g，1.977mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，1.977mL，7.907mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.640g，99.4％，淡黄色油状物)。
[步骤3]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)吡咯烷-2-基)(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤2中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.400g，1.427mmol)、(S)-1-(异丙基磺酰基)-4-脯氨酰基哌嗪盐酸盐(0.651g，1.998mmol)及碳酸氢钠(0.360g，4.282mmol)溶解于环戊基甲醚(CPME，10mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.068g，9.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.09(m,2H),7.90-7.84(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.75-6.63(m,1H),5.09-4.92(m,1H),3.97-3.53(m,6H),3.53-3.38(m,3H),3.31-3.11(m,2H),2.32-2.16(m,1H),2.05-1.78(m,3H),1.36-1.18(m,6H)；LRMS(ES)m/z 490.6(M++1)。
实施例6：合成化合物6
除了使用苯磺酰氯代替丙-2-磺酰氯且使用(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸代替(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸以外，实施例化合物6系经由与实施例化合物71之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例68、69、70及72
除了使用下表的化合物代替丙-2-磺酰氯作为原料以外，实施例化合物68、69、70及72系经由与实施例化合物71之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表50]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表51]
实施例111：合成化合物111，(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氮杂环丁烷-2-基)(4-丁基哌嗪-1-基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(2.012g，10.000mmol)、哌嗪(2.584g，30.000mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，8.918mL，15.000mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且用二氯甲烷萃取有机层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈无色油状物形式的标题化合物(0.508g，18.9％)。
[步骤2]合成(S)-2-(4-丁基哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将步骤1中制备的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.557mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.097mL，0.557mmol)及1-溴丁烷(0.060mL，0.557mmol)溶解于乙腈(2mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用乙酸乙酯萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.181g，99.9％，无色油状物)。
[步骤3]合成(S)-氮杂环丁烷-2-基(4-丁基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤2中制备的(S)-2-(4-丁基哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.181g，0.556mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.556mL，2.225mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，然后在40℃搅拌所得溶液四小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.145g，99.6％，白色固体)。
[步骤4]合成(S)-(1-(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氮杂环丁烷-2-基)(4-丁基哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将步骤3中制备的(S)-氮杂环丁烷-2-基(4-丁基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(0.145g，0.554mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.155g，0.554mmol)及碳酸氢钠(0.140g，1.662mmol)溶解于环戊基甲基醚(CPME，4mL)中，然后在50℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.135g，57.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.01(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.73-6.62(m,1H),5.20(dd,1H),4.10-3.89(m,2H),3.86-3.14(m,5H),2.74-2.55(m,1H),2.46-2.02(m,6H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.19(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 426.6(M++1)。
实施例17及18
除了使用(S)-(1-氧代-3-苯基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯且分别使用1-(溴甲基)-3-氟苯及1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-溴丁烷以外，实施例化合物17及18系各自经由与实施例化合物111之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例21、22、23及24
除了使用(S)-(1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯且使用下表的化合物代替1-溴丁烷作为原料以外，实施例化合物21、22、23及24系各自经由与实施例化合物111之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表52]
实施例45：合成化合物45
除了使用(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-(1-氧代-3-苯基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯以外，实施例化合物45系经由与实施例化合物18之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例47：合成化合物47
除了使用(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物47系经由与实施例化合物111之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例66：合成化合物66
除了使用(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯且使用(1-溴乙基)苯代替1-溴丁烷以外，实施例化合物66系经由与实施例化合物111之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例101：合成化合物101
除了使用(R)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物101系经由与实施例化合物111之合成方法实质上相同的合成方法合成。
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表53]
实施例61：合成化合物61，4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
[步骤1](S)-2-(4-(间甲苯基氨基甲酰基基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将实施例64之步骤1中制备的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，1.059mmol)及1-异氰酸基-3-甲苯(0.141g，1.059mmol)溶解于二乙醚(2mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.198g，44.9％)。
[步骤2]合成(S)-4-脯氨酰基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将在步骤1中制备的(S)-2-(4-(间甲苯基氨基甲酰基基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.198g，0.475mmol)与盐酸(4.00M于二噁烷中之溶液，0.594mL，2.377mmol)进行混合，然后在室温下搅拌所得混合物且在相同温度搅拌18小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.098g，65.2％，淡棕色油状物)。
[步骤3]合成4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下将步骤2中制备的2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.050g，0.178mmol)、(S)-4-脯氨酰基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.056g，0.178mmol)及三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.017g，18.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.45(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.21-7.11(m,3H),7.08-6.91(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.55-6.47(m,1H),6.10(s,0H),5.03-4.81(m,1H),3.97-3.36(m,10H),2.32(d,J＝8.8Hz,4H),2.28-2.11(m,1H),2.08-1.85(m,2H)；LRMS(ES)m/z 517.2(M++1)。
实施例100：合成化合物100
除了使用(R)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯且使用异氰酸基苯代替1-异氰酸基-3-甲苯以外，实施例化合物100系经由与实施例化合物61之合成方法实质上相同的合成方法合成。
实施例62、115、116及117
除了使用下表的化合物代替1-异氰酸基-3-甲苯作为原料以外，实施例化合物62、115、116及117系各自经由与实施例化合物61之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表54]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表55]
实施例82：合成化合物82，(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲酮
[步骤1]合成(S)-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将在实施例64步骤1中制备的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.529mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(0.117g，0.529mmol)、三乙胺(0.221mL，1.588mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于EtOAc中之溶液，0.945mL，1.588mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液三小时。将碳酸氢钠饱和水溶液倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.250g，97.3％，淡黄色油状物)。
[步骤2]合成(S)-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
在室温下将步骤1中制备的(S)-2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.515mmol)及氯化氢(4.00M于1,4-二噁烷中之溶液，0.515mL，2.059mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，然后在40℃搅拌所得溶液两小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，0.210g，96.7％，淡黄色固体)。
[步骤3]合成(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲酮
在室温下将步骤2中制备的(S)-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(4-脯氨酰基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(0.210g，0.498mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.126g，0.448mmol)及碳酸氢钠(0.125g，1.493mmol)溶解于环戊基甲基醚(CPME，3mL)中，然后在70℃搅拌所得溶液18小时，以藉由将温度降低至室温来完成反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，然后经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至5％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.042g，14.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.09(m,2H),7.90-7.85(m,1H),7.36-7.23(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.99-6.89(m,1H),6.82(s,1H),6.73-6.65(m,1H),5.00(s,1H),4.04-3.48(m,10H),3.26-2.93(m,6H),2.38-2.14(m,4H),2.03-1.77(m,3H),1.17(t,J＝7.3Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 586.6(M++1)。
实施例83、102、103、104、105及106
除了使用以下原料代替实施例化合物82之合成方法中的(S)-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以外，实施例化合物83、102、103、104、105及106系各自经由与实施例化合物82之合成方法实质上相同的合成方法合成。
[表56]
如上文所描述制备的化合物中每一者的分析数据展示于下表中。
[表57]
实施例53：合成化合物53，4-(2-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉
[步骤1]合成(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酸
在室温下将L-脯氨酸(1.151g，10.000mmol)、2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(2.803g，10.000mmol)及三乙胺(2.788mL，20.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。所得产物不经另外的纯化过程即使用(标题化合物，3.151g，99.9％，淡棕色油状物)。
[步骤2]合成4-(2-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉
将在步骤1中制备的(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)-L-脯氨酸(0.315g，1.000mmol)、1,4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉盐酸盐(0.354g，1.500mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50.00％于DMF中之溶液，1.908mL，3.000mmol)及三乙胺(0.279mL，2.000mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在相同温度搅拌所得溶液18小时。将水倒入反应混合物中，且随后用二氯甲烷萃取有机层，经由塑料过滤器过滤移除其中之固体残余物及水溶液层，且在减压下浓缩。经由柱层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化所得浓缩物且浓缩，得到呈白色固体形式的标题化合物(0.010g，2.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.00(m,2H),7.92-7.80(m,1H),7.11-6.98(m,1H),6.74-6.60(m,1H),5.09-4.90(m,1H),3.76-3.46(m,10H),2.79-2.63(m,1H),2.49-2.36(m,9H),2.35-2.13(m,3H),1.99-1.79(m,3H)；LRMS(ES)m/z 497.5(M++1)。
实施例54：合成化合物54
除了使用1-环己基哌嗪代替4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉盐酸盐以外，实施例化合物54系经由与实施例化合物53之合成方法实质上相同的合成方法合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.01(m,2H),7.92-7.82(m,1H),7.11-6.98(m,1H),6.78-6.60(m,1H),5.08-4.91(m,1H),3.77-3.44(m,5H),3.30-3.08(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.45-2.17(m,4H),2.04-1.66(m,7H),1.59(d,J＝12.4Hz,1H),1.35-1.00(m,6H)；LRMS(ES)m/z 466.5(M++1)。
用于测量及分析本发明化合物之活性的方案
实验例1.评估A2a受体结合亲和力
根据本发明的实施例化合物对人类腺苷A2a受体之结合亲和力系藉由委托SB在英国进行药物研发来评估。
藉由使用[3H]-NECA(5'-N-[腺嘌呤-2,8-3H]-乙基甲酰胺基腺苷)及腺苷A2a膜进行放射性配位体结合测试。作为腺苷A2a膜，使用由用人类腺苷A2a受体转染的HEK-293细胞制备的细胞膜。藉由与放射性配位体一起培育直至达到平衡来制备用于测试的膜。为了分离放射性同位素结合膜，藉由使用Packar filtermate收集器及玻璃滤板分离未结合之放射性配位体。
将10μL溶解于结合缓冲液(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA pH 7.4)及20μL[3H]-NECA(最终浓度37nM)中的测试化合物或参考抑制剂与20μL A2a膜在未结合的96孔板中混合且在室温下培育一小时。过滤之前，将96孔收集滤板用0.33％聚乙烯亚胺涂布保持30分钟，且随后用测定缓冲液洗涤。将结合反应物转移至滤板且用洗涤缓冲液洗涤三次。随后干燥培养皿，添加闪烁体，且在闪烁计数器(Topcount NXT,Packard)中对放射性进行计数。
根据以上实验方法获得的对人类腺苷A2a受体的结合亲和力IC50(μM)展示于下表中。
[表58]
根据以上结果，可以确定根据本发明的例示性实施例化合物对人类腺苷A2a受体具有非常好结合亲和力。
实验例2.动力学溶解度测试
测量本发明化合物的溶解度以评估物理特性。实验中所用的试剂及培养板展示于下表中。
将根据本发明的例示性实施例的每一种化合物溶解于二甲亚砜中以制备不同浓度的溶液(500、370、250、125、62.5、31.25、15.62、7.81、3.90、1.95μM)。在取用10μL溶液且与190μL所制备溶液(缓冲溶液、模拟胃液或模拟肠液)混合之后，用浊度计(NEPHELOstar(BMG LABTECH))测量在一小时之后在各浓度下沉淀的量以评估溶解度。
该设备为使用浊度测定法测量溶解度的装置。在将各种浓度的化合物溶解于所需溶剂中之后，当使激光通过溶液时，可基于散射管的尺寸通过不溶性粒子测量溶解度。
因此，可以确认本发明化合物分别在中性条件及消化道中胃液和肠液条件下展现了极好的溶解度。
虽然上文已详细描述本发明，但对于本领域技术人员显而易见的是，阐述此类详细描述仅为说明例示性实施方案，但并不应被解释为限制本发明的范围。因此，应理解，本发明的实质范围由所附权利要求书及其等同限定。

Claims (14)

1.由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
W1为O或S；
W2为N或CH；
Z1为CH或N；
Z2为C或N；
Z3为N、O或S；
各自独立地表示单键或双键(当为双键时，为单键，而当为单键时，为双键)；
Q为C-R4或N；
R1为H或-CH3；
R2为H或C1-C5烷基，R3为H或-La-Ra，或R2与R3连接形成环，
其中La为单键或C1-C3亚烷基，Ra为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、(a及b各自独立地为1或2，W3为CH或N，W4为CH2或O，其中若W3为CH，则W4不为CH2)、苯基或-亚苯基-O-苄基，且若Ra为C1-C5烷基或苯基，则各H中的至少一个可被-OH或C1-C5烷氧基取代；
藉由连接R2及R3形成的环为4至6元含N杂环烷基(其中所述含N杂环烷基的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基或OH取代)或6至8元含N螺杂环烷基；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O及N中之任一者的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-N(C1-C5烷基)-、-C(＝O)-NH(C1-C5亚烷基)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2-(C1-C3亚烷基)-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、卤素、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-亚苯基-O-(C1-C5烷基)、-亚苯基-C(＝O)、-亚苯基-哌嗪基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的4至6元杂环烷基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的5至10元杂芳基、或-NR6R7；
R6及R7各自独立地为C1-C5烷基或C1-C5卤烷基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
2.根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中在式1中，
W1、W2、Z1、Z2、Z3、Q、R1、R2、R3、R4、各自与权利要求1中所定义相同；
若W1为O，则W2为CH；
若W1为S，则W2为N；
R5为：
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，Rc、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基)或
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，L1、L2及Rh与权利要求1中所定义相同。
3.根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中在式1中，
W1、W2、Z1、Z2、Z3、各自与如权利要求1中所定义相同；
Q为C-R4；
R1及R2各自为H；
R3为H或-La-Ra(其中La为单键或C1-C3亚烷基；Ra为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、(a及b各自独立地为1或2，W3为CH或N，W4为CH2或O，其中若W3为CH，则W4不为CH2)、苯基或-亚苯基-O-苄基，且若Ra为C1-C5烷基或苯基，则至少一个H可各自被-OH或C1-C5烷氧基取代；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为：
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、包含1至3个选自N及O的至少一者的杂原子的5或6元杂芳基、或包含1至3个选自N及S的至少一者的杂原子的5或6元杂芳基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
4.根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中在式1中，W1、W2、Z1、Z2、Z3、R1、各自与权利要求1中所定义相同；
Q为C-R4或N；
R2及R3彼此连接形成4至6元含N杂环烷基(其中所述含N杂环烷基的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基或OH取代)、或6至8元含N螺杂环烷基；
R4为H或C1-C5烷基；
R5为：
-NH-(CH2)y-Rb(其中y为1至3中之任一整数，且Rb为包含O的5或6元杂环烷基)；
(其中n为0或1，且Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地为H或C1-C5烷基，但选自Rc、Rd、Re、Rf及Rg中之二者可连接形成CH2或CH2-CH2)；
(其中m及q各自独立地为0至3中之任一整数，m及q不可同时为0，且Rj为H或卤素)；
(其中r、s、t及u各自独立地为1或2)；
在以上R5中，
L1为单键或C1-3亚烷基；
L2为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-N(C1-C5烷基)-、-C(＝O)-NH(C1-C5亚烷基)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2-(C1-C3亚烷基)-；
Rh为H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、卤素、C3-C6环烷基、苯氧基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-亚苯基-O-(C1-C5烷基)、-亚苯基-C(＝O)-、-亚苯基-哌嗪基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的4至6元杂环烷基、包含1至3个选自N、O及S的至少一者的杂原子的5至10元杂芳基、或-NR6R7；
R6及R7各自独立地为C1-C5烷基或C1-C5卤烷基；及
Rh的至少一个H可各自独立地被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤烷基、OH或卤素取代。
5.化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自由以下化合物组成的组中的任一者：
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自由以下化合物组成的组中之任一者：
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述腺苷A2a受体相关疾病为癌症或炎性疾病。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述癌症为选自以下的至少一者：肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃肠癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、睪丸癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、血癌、骨癌、肝癌、甲状腺癌、皮肤癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤及病毒相关癌症。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，所述炎性疾病为选自以下的至少一者：类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、中毒性休克综合征、骨关节炎及胰岛素依赖型糖尿病。
12.治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法施用有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
CN202280022844.9A 2021-04-23 2022-04-21 作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物 Pending CN117120443A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0053352 2021-04-23
KR20210053352 2021-04-23
PCT/IB2022/053721 WO2022224180A1 (en) 2021-04-23 2022-04-21 Compound as adenosine a2a receptor antagonist and pharmaceutical composition comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117120443A true CN117120443A (zh) 2023-11-24

Family

ID=83722733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280022844.9A Pending CN117120443A (zh) 2021-04-23 2022-04-21 作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240217978A1 (zh)
EP (1) EP4326724A1 (zh)
JP (1) JP2024515739A (zh)
KR (1) KR20220146348A (zh)
CN (1) CN117120443A (zh)
AU (1) AU2022262777A1 (zh)
BR (1) BR112023021918A2 (zh)
CA (1) CA3207935A1 (zh)
MX (1) MX2023012338A (zh)
TW (1) TWI838736B (zh)
WO (1) WO2022224180A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202413352A (zh) * 2022-06-13 2024-04-01 日商模數探索股份有限公司 氮雜環烷基羰基環狀胺化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6664252B2 (en) * 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
ATE358130T1 (de) * 2001-11-30 2007-04-15 Schering Corp Bicyclische (1,2,4ö-triazol adenosin a2a rezeptor antagonisten
AU2003211993A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. (1,2,4)TRIAZOLO(1,5-c)PYRIMIDINE DERIVATIVES
CN112479956A (zh) * 2019-07-30 2021-03-12 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种用于制备腺苷受体抑制剂中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW202302593A (zh) 2023-01-16
WO2022224180A1 (en) 2022-10-27
KR20220146348A (ko) 2022-11-01
JP2024515739A (ja) 2024-04-10
CA3207935A1 (en) 2022-10-27
US20240217978A1 (en) 2024-07-04
EP4326724A1 (en) 2024-02-28
MX2023012338A (es) 2023-10-30
AU2022262777A1 (en) 2023-09-21
TWI838736B (zh) 2024-04-11
BR112023021918A2 (pt) 2023-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201668B2 (en) Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors
AU2019203476B2 (en) Pyrimidinyl tyrosine kinase inhibitors
US20200392140A1 (en) Optionally fused heterocyclyl- substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP3766882B1 (en) Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
TWI815954B (zh) 光學活性氮雜雙環衍生物
KR102653190B1 (ko) 고 활성 sting 단백질 작용제 화합물
US11685727B2 (en) Compounds active towards nuclear receptors
EP4076657A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
WO2024026479A2 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN117120443A (zh) 作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物
CN112654605B (zh) 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
US11780843B2 (en) Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) Compounds active towards nuclear receptors
EA047629B1 (ru) Соединения, активные в отношении ядерных рецепторов

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40097855

Country of ref document: HK