TWI835602B - 生物感測器及細胞的操作方法 - Google Patents

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Abstract

提供一種生物感測器。生物感測器包括複數個感測單元。每個感測單元包括：複數個光電二極體（photodiode, PD）、複數個第一電極、電濕潤腔室（electro-wetting chamber）、第二電極、底導電層、光導層、開放式細胞腔室（open cell chamber）、以及頂導電層。第一電極設置於光電二極體之上。電濕潤腔室設置於第一電極之上，且非極性液體設置於電濕潤腔室中。第二電極設置於電濕潤腔室上。底導電層設置於第二電極之上。光導層設置於底導電層上。開放式細胞腔室設置於光導層上，且被配置以接收細胞。頂導電層設置於開放式細胞腔室上。

Description

生物感測器及細胞的操作方法
本發明實施例是關於一種生物感測器、以及一種細胞的操作方法，特別是關於具有電濕潤腔室(electro-wetting chamber)的生物感測器。
近來，整合式感測裝置已用於生物分析。對於這樣的應用而言，可在生物感測器上放置生物物體(biometric objects)或生物樣品，且可將生物物體或生物樣品反射或發出的光引導至生物感測器的光電二極體。因此，可識別生物物體的輪廓(或生物樣品的生物特性)以用於進一步的分析。
生物感測器的其中一種尖端應用為光流體操作(optofluidic manipulation)。光流體操作為新一代的技術，其基於光束所施加的力，開啟細胞等級的互動生物反應，因而得到藥物開發的新興轉捩點，如培養和篩選單一細胞，以在免疫癌症治療中製造單株抗體。
雖然現有的生物感測器普遍符合它們的需求，但並 不是在所有方面皆令人滿意。因此，仍需要一種嶄新的生物感測器，以更便利的方式培養和操作細胞。此外，也希望能夠生產出一種可精確識別各種生物特徵與生物反應的生物感測器。
根據本發明的一些實施例，提供一種生物感測器。生物感測器包括複數個感測單元。每個感測單元包括：複數個光電二極體(photodiode,PD)、複數個第一電極、電濕潤腔室(electro-wetting chamber)、第二電極、底導電層、光導層、開放式細胞腔室(open cell chamber)、以及頂導電層。第一電極設置於光電二極體之上。電濕潤腔室設置於第一電極之上，且非極性液體設置於電濕潤腔室中。第二電極設置於電濕潤腔室上。底導電層設置於第二電極之上。光導層設置於底導電層上。開放式細胞腔室設置於光導層上，且被配置以接收細胞。頂導電層設置於開放式細胞腔室上。
根據本發明的一些實施例，提供一種細胞的操作方法。細胞的操作方法包括：提供前述生物感測器；將多個細胞引入生物感測器；施加電壓至底導電層和頂導電層；以及施加電壓至一或多個第一電極和第二電極以形成第一電場於電濕潤腔室中。非極性液體被第一電場變形，而在非極性液體中形成第一光路徑。細胞的操作方法更包括：使用第一雷射光束形成第一光圖案圍繞其中一個細胞，第一雷射光束通過第一光路徑；以及留下被第一光圖案所 圍繞的細胞於開放式細胞腔室中，且由生物感測器移除剩餘的細胞。
以下實施例中參照所附圖式提供詳細敘述。
10:生物感測器
20:生物感測器
100:感測單元
102:基底
104:光電二極體
106:中間層
108:電極層
110:第一電極
112:介電層
114:波導層
114T:頂面
116:光柵結構
118:電濕潤腔室
118’:電濕潤格
118A:隔離結構
118B:非極性液體
118C:極性液體
120:第二電極
122:支撐層
124:底導電層
126:光導層
128:開放式細胞腔室
128A:隔離結構
128B:接收空間
130:頂導電層
132:包覆層
134:線路層
136:彩色濾光器
150:入料口
152:出料口
154:微流體通道
170:細胞
170’:細胞
180:雷射光束
180’:雷射光束
190:第一光圖案
190’:第二光圖案
195:光路徑
195’:第二光路徑
195”:第三光路徑
200:光圖案
A-A’:線段
B-B’:線段
C-C’:線段
搭配所附圖式閱讀後續的詳細敘述與範例將能更全面地理解本發明實施例，其中：第1A和1B圖是根據本發明的一些實施例，生物感測器的剖面示意圖和上視圖。
第2圖是根據本發明的其他實施例，生物感測器的剖面示意圖。
第3、4A和4B、以及5A和5B圖是根據本發明的一些實施例，繪示使用生物感測器操作細胞。
第6A和6B、以及7A和7B圖是根據本發明的其他實施例，繪示使用生物感測器偵測螢光。
以下詳述本發明實施例的生物感測器和細胞操作方法。為了說明的目的，以下詳細敘述中闡述許多特定細節與實施例以完整理解本發明實施例。以下詳細敘述中所述的特定元件與組件是用以清楚描述本發明實施例。然而，此述的例示性實施例顯然僅是為了說明而使用，本發明實施例的概念可以各種形式呈現而並非侷限於這些例示性實施例。
此外，為了清楚描述本發明實施例，不同實施例的 圖式可使用類似及/或相對應的數字，以表示類似及/或相對應的元件。然而，在不同實施例的圖式中使用類似及/或相對應的數字並不表示不同的實施例之間有任何關連。應理解的是，此例示性實施例的敘述企圖配合圖式一併理解，本發明實施例之圖式亦被視為本發明實施例說明之一部分。圖式並未以實際裝置及元件之比例繪示。此外，結構及裝置是以示意之方式繪示，以簡化圖式。
此外，當述及「一膜層位於另一膜層上方或之上」可指其膜層與另一膜層直接接觸之情形。或者，亦可能是其膜層與另一膜層不直接接觸之情形，在此情形中，其膜層與另一膜層之間設置有一或多個中間層。
應理解的是，雖然在此可使用用語「第一」、「第二」、「第三」等來敘述各種元件、組件、區域、膜層、及/或部分，這些元件、組件、區域、膜層、及/或部分不應被這些用語限定。這些用語僅是用來區別不同的元件、組件、區域、膜層、及/或部分。因此，以下討論的第一元件、組件、區域、膜層、及/或部分可在不偏離本發明實施例之教示下被稱為第二元件、組件、區域、膜層、及/或部分。
「約」一詞通常表示在一給定值或範圍的±10%之內，較佳是±5%之內，或±3%之內，或±2%之內，或±1%之內，且更佳是±0.5%之內。在此給定的數量為大約的數量，亦即在沒有特定說明「約」的情況下，仍可隱含「約」之含義。
除非另外定義，在此使用的全部用語(包括技術及 科學用語)具有與所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的相同涵義。應理解的是，這些用語，例如在通常使用的字典中定義的用語，應被解讀成具有與相關技術及本發明的背景或上下文一致的意思，而不應以一理想化或過度正式的方式解讀，除非在本發明實施例中有特別定義。
根據本發明的一些實施例，生物感測器的每個感測單元包括包夾於第一電極與第二電極之間的電濕潤腔室(electro-wetting chamber)、以及電濕潤腔室之上的開放式細胞腔室(open cell chamber)。可藉由施加電壓至一些第一電極和第二電極在電濕潤腔室的非極性液體中形成特定的光路徑，因而可產生光圖案圍繞在開放式細胞腔室之中或之外要被操作的細胞。光圖案結合在開放式細胞腔室的兩側上的頂導電層與底導電層之間所產生的電場給予電泳力(electrophoretic force)的提升，使得在開放式細胞腔室之中或之外的細胞可被定位在預定的位置。如此一來，可使用這樣精心設計的裝置來實現單一細胞操作，而此技術可開啟快速且有效率的藥物開發製程。
第1A和1B圖是根據本發明的一些實施例，生物感測器10的剖面示意圖和上視圖。應注意的是，第1A圖所示生物感測器10的剖面示意圖為沿著第1B圖所示的線段A-A’所擷取的。此外，為了便於繪示，生物感測器10所包括的一些元件將於第1B圖中省略。參照第1A圖，生物感測器10包括複數個感測單元100。每個感測單元100包括複數個光電二極體(photodiode,PD)104。如第 1A圖的剖面示意圖所示，雖然每個感測單元100包括五個光電二極體104，每個感測單元100的光電二極體104的數量並不以此為限。在其他實施例中，每個感測單元100可包括更多個或更少個光電二極體104，如大於五個光電二極體104或小於五個光電二極體104。
光電二極體104設置在基底102中。在一些實施例中，基底102可為半導體基底，例如矽(silicon,Si)基底。此外，在一些實施例中，半導體基底亦可為：元素半導體(elemental semiconductor)，包括鍺(germanium,Ge)；化合物半導體(compound semiconductor)，包含氮化鎵(gallium nitride,GaN)、碳化矽(silicon carbide,SiC)、砷化鎵(gallium arsenide,GaAs)、磷化鎵(gallium phosphide,GaP)、磷化銦(indium phosphide,InP)、砷化銦(indium arsenide,InAs)、及/或銻化銦(indium antimonide,InSb)；合金半導體(alloy semiconductor)，包含矽鍺(silicon germanium,SiGe)合金、磷砷鎵(gallium arsenide phosphide,GaAsP)合金、砷鋁銦(aluminum indium arsenide,AlInAs)合金、砷鋁鎵(aluminum gallium arsenide,AlGaAs)合金、砷鎵銦(gallium indium arsenide,GaInAs)合金、磷鎵銦(gallium indium phosphide,GaInP)合金、及/或砷磷鎵銦(gallium indium arsenide phosphide,GaInAsP)合金；或其組合。
可配置光電二極體104為偵測物體或樣品發出的光。光電二極體104可將所量測的光轉換成電流訊號，且可將光電 二極體104連接至金屬氧化物半導體(metal-oxide semiconductor,MOS)電晶體(未繪示)的源極和汲極，其可將電流傳輸至另一個組件，如另一個金屬氧化物半導體電晶體。另一個組件可包括重置電晶體(reset transistor)、電流源追隨器(current source follower)、或列選擇器(row selector)，以將電流轉換成數位訊號，但本發明實施例並不以此為限。
根據一些實施例，每個感測單元100進一步包括中間層106。中間層106設置於基板102和光電二極體104上。在一實施例中，中間層106與光電二極體104直接接觸。在一些實施例中，中間層106可包括介電材料，如氧化矽(silicon oxide,SiO)、氮化矽(silicon nitride,SiN)、氧氮化矽(silicon oxynitride,SiON)、氧化鋁(aluminum oxide,Al2O3)、任何其他合適的介電材料、或其組合。在一實施例中，中間層106可為透明的。更具體而言，中間層106的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。可使用合適的沉積技術形成中間層106，如旋轉塗佈(spin-on coating)製程、化學氣相沉積(chemical vapor deposition,CVD)、物理氣相沉積(physical vapor deposition,PVD)、原子層沉積(atomic layer deposition,ALD)、其他合適的沉積方法、或其組合。
繼續參照第1A圖，在一些實施例中，每個感測單元100進一步包括設置於中間層106中的線路層134。線路層134可為金屬線路走線，其將光電二極體104和電晶體(未繪示)與裝置之外 的周邊電路互連。根據一些實施例，線路層134的材料可包括銀(silver,Ag)、鋁(aluminum,Al)、金(gold,Au)、銅(copper,Cu)、鈮(niobium,Nb)、鎳(nickel,Ni)、鈦(titanium,Ti)、鎢(tungsten,W)、銀合金、鋁合金、金合金、銅合金、鈮合金、鎳合金、鈦合金、鎢合金、或其組合。
在一些實施例中，每個感測單元100可進一步包括設置在中間層106中的彩色濾光器136。彩色濾光器136可交錯地設置於線路層134的金屬線路走線之間。根據一些實施例，彩色濾光器136設置於光電二極體104之上。更具體而言，在一些實施例中，每個彩色濾光器136對應至下方的其中一個光電二極體104。因此，在第1A圖所示的實施例中，五個彩色濾光器136對應至下方的五個光電二極體104，且這些彩色濾光器136以一對一的對應方式設置於光電二極體104之上。
在一些實施例中，彩色濾光器136可為有機彩色濾光器。有機濾色片通常以色素添加劑旋轉塗佈於光敏有機膜，以得到所欲光頻率的吸收(例如藍色、綠色、或紅色)。因此，在一些實施例中，感測單元100中的彩色濾光器136可具有彼此相同或不同的顏色。舉例來說，彩色濾光器136的顏色可為紅色、綠色、藍色、或白色。可藉由一系列不同步驟的塗佈、曝光、和顯影製程形成具有不同顏色的彩色濾光器136。替代地，可藉由噴墨印刷(ink-jet printing)形成彩色濾光器136。在一些實施例中，彩色濾光器136可包括吸收濾波器、干涉濾波器(interference filter)、電漿超 穎表面結構、介電超穎表面結構、或其組合。
繼續參照第1A圖，每個感測單元100可進一步包括在中間層106上的電極層108。電極層108包括介電層和設置於介電層中的複數個第一電極110。電極層108的介電層可包括透明介電材料，如氧化矽、氮化矽、氧氮化矽、氧化鋁、任何其他合適的介電材料、或其組合。更具體而言，電極層108的介電層材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
根據一些實施例，第一電極110以一對一的對應方式設置在光電二極體104之上。在一實施例中，第一電極110與下方的線路層134物理接觸並電性連接，因而可透過線路層134對第一電極110施加電壓。在一些實施例中，第一電極110的材料可包括氧化銦錫(indium tin oxide,ITO)、銻摻雜氧化錫(antimony-doped tin oxide,ATO)、氟摻雜氧化錫(fluorine-doped tin oxide,FTO)、氧化鋅(zinc oxide,ZnO)、鋁摻雜氧化鋅(aluminum-doped zinc oxide,AZO)、銦摻雜氧化鋅(indium-doped zinc oxide,IZO)、鎵摻雜氧化鋅(gallium-doped zinc oxide,GZO)、銦/鎵摻雜氧化鋅(indium/gallium-doped zinc oxide,IGZO)、或其組合。在一些實施例中，第一電極110可為透明的。更具體而言，第一電極110的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
根據一些實施例，可藉由沉積電極材料層，接著圖 案化電極材料層來形成第一電極110。這樣一來，可形成第一電極110為圖案化電極陣列，其產生電濕潤應用的不均勻電場。具體來說，在一些實施例中，如第1A圖所示，第一電極110可為金屬通孔與圖案化金屬層的結合。此外，在一些實施例中，第一電極110可不與中間層106中的彩色濾光器136物理接觸。
再次參照第1A圖，每個感測單元100進一步包括介電層112的堆疊。介電層112的堆疊設置於電極層108上。同樣地，介電層112的堆疊也設置於電極層108中的第一電極110之上。介電層112的堆疊可防止用於螢光激發及/或用於細胞操作的光通過光電二極體104且被光電二極體104吸收，從而減少生物感測器10的訊號對雜訊的比例。在一實施例中，介電層112的堆疊與第一電極110直接接觸。
根據一些實施例，介電層112的堆疊可包括干涉濾波器。特別是，可以交錯沉積的至少兩種不同的介電材料形成介電層112的堆疊的干涉濾波器。其中一種介電材料可為具有低折射率的介電材料，而另一種介電材料可為具有高折射率的介電材料，其高折射率的介電材料的折射率大於低折射率的介電材料的折射率。在一實施例中，介電層112的堆疊的最頂層可為具有低折射率的介電材料。在一些實施例中，具有高折射率(如在可見光波長下大於約1.7)的介電材料可包括二氧化鈦(titanium oxide,TiO2)、氮化矽(silicon nitride,Si3N4)、氧化鉿(hafnium oxide,HfO2)、氧化鋯(zirconium oxide,ZrO2)、氧化鋁、五氧化二鈮 (niobium(V)oxide,Nb2O5)、多晶矽(polycrystalline silicon,poly-Si)、非晶矽(amorphous silicon,a-Si)、或其組合。在一些實施例中，具有低折射率(如在可見光波長下小於約1.7)的介電材料可包括二氧化矽(silicon dioxide,SiO2)。根據一些實施例，介電層112的堆疊的整體厚度可介於約0.1μm和5.0μm之間。
在一些實施例中，每個感測單元100進一步包括波導層114。波導層114設置於介電層112的堆疊上。根據一些實施例，以具有高折射率的材料形成波導層114，如折射率高於約1.5。波導層114的高折射率材料可使(由光源(未繪示)所產生的)光能夠傳播穿過波導層114直到接觸一介質，其折射率介於水的折射率(大約1.33)和波導層114的折射率之間。光可通過具有較低折射率的介質，其中一部分的光可進一步傳播穿過介質，而剩餘的光仍可在波導層114中傳播。在一些實施例中，波導層114可為線性波導或平面波導(如第1B圖所示)。根據一些實施例，波導層114的材料可包括五氧化二鉭(tantalum pentoxide,Ta2O5)、氮化矽、五氧化二鈮、二氧化鈦、氧化鋁、或其組合。在一些實施例中，波導層114的材料可包括聚合物，如降冰片烯高分子(polynorbornene)、SU8光阻、聚二甲基矽氧烷(polydimethyl siloxane,PDMS)、環氧樹脂、或其組合。
如第1A和1B圖所示，在一些實施例中，在波導層114中有光柵結構116。具體而言，在波導層114未設置感測單元100的區域中形成光柵結構116。光柵結構116可促進來自光源的光束進 入波導層114，亦即被耦合於波導層114中，而光束可相應地傳播穿過波導層114。根據一些實施例，可藉由使用任何合適的蝕刻方法部分地圖案化波導層114形成光柵結構116。在一實施例中，在波導層114中的光柵結構116並未露出下方的介電層112的堆疊。
此外，每個感測單元100進一步包括電濕潤腔室118和第二電極120。電濕潤腔室118設置於波導層114上，而第二電極120設置於電濕潤腔室118上。在一些實施例中，波導層114的頂面114T可露出於電濕潤腔室118中。參照第1A和1B圖，在每個感測單元100的電濕潤腔室118中設置有非極性液體118B。在一實施例中，非極性液體118B可為油滴。當對一或多個第一電極110和第二電極120施加電壓時，非極性液體118B可能因為電壓造成的電場而變形。對一些或所有的第一電極110施加電壓可造成非極性液體118B在電濕潤腔室118中變成珠狀，且非極性液體118B可與波導層114和第二電極120兩者直接接觸。因此，可在非極性液體118B中和介於波導層114與第二電極120之間形成光路徑。
在一些實施例中，第二電極120的材料可包括氧化銦錫、銻摻雜氧化錫、氟摻雜氧化錫、氧化鋅、鋁摻雜氧化鋅、銦摻雜氧化鋅、鎵摻雜氧化鋅、銦/鎵摻雜氧化鋅、或其組合。根據一些實施例，第二電極120可為透明的。更具體而言，第二電極120的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
在一些實施例中，非極性液體118B的折射率低於 波導層114的折射率。如上所解釋，當傳播穿過波導層114的光遇到在電濕潤腔室118中的非極性液體118B時(其具有較低的折射率)，光可進入在非極性液體118B中所形成的光路徑，且可進一步傳播穿過非極性液體118B。
在一些實施例中，非極性液體118B可為紅色、綠色、或藍色，以形成畫素化的非極性液體118B。畫素化的非極性液體118B可用於可控彩色濾光器以允許具有特定顏色的光通過。這樣一來，即使使用相同的光源，可同時地激發感測單元100中具有不同螢光分子的樣品，且可藉由感測單元100中具有不同顏色的非極性液體118B的一組光電二極體104識別具有不同發射光譜的各種螢光訊號，以用於更複雜的分析。
如第1A和1B圖所示，電濕潤腔室118包括隔離結構118A。隔離結構118A設置於波導層114與第二電極120之間，並圍繞非極性液體118B。隔離結構118A被配置以定義電濕潤腔室118的封閉空間，且針對電濕潤腔室118提供結構支撐。根據一些實施例，隔離結構118A的材料可包括二氧化矽、聚合物材料、或其組合。舉例來說，聚合物材料可包括雙苯並環丁烯(bis benzocyclobutene,BCB)、聚酰亞胺(polyimide,PI)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylates,PMMA)、環烯烴聚合物(cycloolefin polymer,COP)、聚碳酸酯(polycarbonate,PC)、其他合適的材料、或其組合，但本發明實施例並不以此為限。
再者，在一些實施例中，極性液體118C進一步設置 於電濕潤腔室118中。極性液體118C填入電濕潤腔室118中未被非極性液體118B佔據的剩餘空間。在一些實施例中，極性液體118C的折射率低於非極性液體118B的折射率。因此，傳播穿過波導層114的光傾向進入非極性液體118B而非極性液體118C。根據一些實施例，極性液體118C可為水。
再次參照第1A圖，在一些實施例中，每個感測單元100進一步包括支撐層122。支撐層122設置於第二電極120上。支撐層122可包括任何合適的材料。在一些實施例中，支撐層122可為柔性材料，如聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚醚碸(polyethersulfone,PES)、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、矽膠、環氧樹脂、或其組合。在其他實施例中，支撐層122可為剛性材料，如玻璃、藍寶石、氧化矽、或其組合。此外，根據一些實施例，支撐層122可為透明的。更具體而言，支撐層122的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
繼續參照第1A圖，每個感測單元100進一步包括底導電層124、光導層126、開放式細胞腔室128、以及頂導電層130。底導電層124設置於支撐層122上。光導層126設置於底導電層124上。開放式細胞腔室128設置於光導層126上，且被配置以接收細胞。頂導電層130設置於開放式細胞腔室128上。
在一些實施例中，底導電層124和頂導電層130的材料可包括氧化銦錫、銻摻雜氧化錫、氟摻雜氧化錫、氧化鋅、鋁 摻雜氧化鋅、銦摻雜氧化鋅、鎵摻雜氧化鋅、銦/鎵摻雜氧化鋅、或其組合。此外，根據一些實施例，底導電層124及/或頂導電層130可為透明的。更具體而言，底導電層124及/或頂導電層130的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
在一些實施例中，光導層126可包括非晶矽。在一實施例中，光導層126可包括非晶氫化矽。光導層126在沒有光的情況下展現出高電阻性，而在有光的情況下展現出高導電性。因此，為了在開放式細胞腔室128中形成不均勻電場並實現細胞操作，可藉光圖案將光導層126的一部分由絕緣狀態轉換成導電狀態，其光圖案使用電濕潤腔室118的電濕潤特性所產生。根據一些實施例，光導層126的厚度可介於約0.1μm和5.0μm之間。
根據一些實施例，光導層126可為單層結構或多層結構。在光導層126為多層結構的實施例中，可以N摻雜非晶氫化矽和在N摻雜非晶氫化矽上的未摻雜非晶氫化矽形成光導層126。N摻雜非晶氫化矽和未摻雜非晶氫化矽的多層結構可增加導電性，且可用於流體為細胞培養液時。可以磷(phosphor,P)、砷(arsenic,As)、銻(antimony,Sb)、或其組合摻雜光導層126的N摻雜非晶氫化矽。此外，此處所使用的用語「未摻雜」的意思是在本質的沉積製程期間，由於無可避免地引入一些外來材料，使得本質材料中存在最低水平或基線水平的摻質。一般來說，光導層126的未摻雜非晶氫化矽可具有低於5×1017原子/cm3的摻雜濃度。然而，希望 將未摻雜非晶氫化矽維持在未摻雜狀態。在一實施例中，「未摻雜」非晶氫化矽是指未藉由擴散和離子佈植將其他元素(如III-V族半導體)注入非晶氫化矽。
如第1A和1B圖所示，開放式細胞腔室128可包括用於支撐開放式細胞腔室128的隔離結構128A、以及用於接收細胞的接收空間128B。隔離結構128A的材料可與隔離結構118A的材料相似或相同，其細節將不於此重複贅述。
在一些實施例中，每個感測單元100可進一步包括包覆層132。包覆層132設置在頂導電層130上。包覆層132可包括任何合適的材料。在一些實施例中，包覆層132可為柔性材料，如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醚碸、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、矽膠、環氧樹脂、或其組合。在其他實施例中，包覆層132可為剛性材料，如玻璃、藍寶石、氧化矽、或其組合。此外，根據一些實施例，包覆層132可為透明的。更具體而言，包覆層132的材料對光在200nm至1100nm範圍的波長可具有大於90%的透光率，或較佳大於95%。
參照第1B圖，在一些實施例中，生物感測器10進一步包括入料口150、出料口152、以及微流體通道154。微流體通道154連接入料口150與出料口152，其中入料口150作為來自外部儲存器(未繪示)的細胞、緩衝劑、試劑、以及培養介質的進料，而出料口152作為廢物處理。此外，在一些實施例中，微流體通道154可與開放式細胞腔室128連接以供應細胞、緩衝劑、試劑、以及培養 介質。微流體通道154可作為單一流動通道以提供細胞或溶液引入的流動路徑。
第2圖是根據本發明的其他實施例，生物感測器20的剖面示意圖。第2圖的生物感測器20類似於第1A和1B圖的生物感測器10，除了在每個感測單元100中的電濕潤腔室118包括複數個電濕潤格(electro-wetting cell)118’。藉由隔離結構118A將電濕潤格118’彼此分開。如第2圖所示，在一些實施例中，非極性液體118B設置於每個電濕潤格118’中。類似地，電濕潤格118’中未被非極性液體118B佔據的剩餘空間被上述極性液體118C填入。根據一些實施例，電濕潤腔室118的電濕潤格118’以一對一的對應方式設置於第一電極110之上。同樣地，電濕潤腔室118中所包含的電濕潤格118’的數量並未特別限制，只要一個電濕潤格118’可對應至一個第一電極110。
第3、4A和4B、以及5A和5B圖是根據本發明的一些實施例，繪示使用第1A和1B圖所示的生物感測器10操作細胞。應注意的是，第4B和5B圖所示生物感測器10的剖面示意圖分別為沿著第4A和5A圖的上視圖中所示線段B-B’和線段C-C’所擷取的。此外，為了便於繪示，生物感測器10所包括的一些元件將於第3、4A、和5A圖中省略。
參照第3圖，提供生物感測器10。將要被操作和篩選的含細胞170的溶液引入生物感測器10。具體而言，細胞操作開始於將細胞170由入料口(未繪示於第3圖中)引入生物感測器10的 微流體通道154中。在引入細胞170之後，可在可見光下藉由感測單元100的光電二極體擷取影像，以識別生物感測器10中的細胞170和開放式細胞腔室128的隔離結構128A的位置。
接著，參照第4A和4B圖中，施加電壓至底導電層124和頂導電層130。儘管施加電壓至底導電層124和頂導電層130，在底導電層124和頂導電層130之間並未形成電場，因為光導層126未被照射時是處於絕緣狀態。後續，施加電壓至一些第一電極110和第二電極120以在電濕潤腔室118中形成第一電場。在施加電壓至第一電極110和第二電極120之後，在電濕潤腔室118中的非極性液體118B依據所施加的第一電場變形成預定形狀。同時，根據一些實施例，變形的非極性液體118B可與波導層114和第二電極120直接接觸。因此，可在非極性液體118B中形成光路徑195，讓傳播穿過波導層114的光通過。
接著，由外部光源(未繪示)產生雷射光束180，且透過光柵結構116耦合至波導層114中。雷射光束180可傳播穿過波導層114直到接觸變形的非極性液體118B。雷射光束180可穿過在非極性液體118B中所形成的光路徑195並觸及微流體通道154以形成第一光圖案190圍繞細胞170，其要被定位於開放式細胞腔室128的接收空間128B中。如第4A和4B圖所示，在微流體通道154中被第一光圖案190圍繞的所選細胞170可被定位於接收空間128B中。具體而言，藉由施加電壓至不同的第一電極110，第一光圖案190可由微流體通道154朝向接收空間128B移動。同時，被第一光 圖案190圍繞的細胞170也可由微流體通道154朝向接收空間128B移動。這樣一來，可每次將單一細胞170放置在開放式細胞腔室128中。在每個開放式細胞腔室128中留下一個細胞170之後，藉由以磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffer saline,PBS)或培養介質驅淨以由生物感測器10移除在微流體通道154中保持靜止的剩餘細胞170，其培養介質適合所選的細胞170在開放式細胞腔室128中被培養。
參照第5A和5B圖，根據一些實施例，培養留在開放式細胞腔室128中的細胞(例如第4A和4B圖中的細胞170)一段時間以產生由原始細胞170衍生的多個細胞170’。在產生多個細胞170’之後，施加電壓至一些第一電極110和第二電極120，使得在非極性液體118B中能形成第二光路徑195’。傳播穿過波導層114的雷射光束180可通過非極性液體118B中的第二光路徑195’，形成第二光圖案190’圍繞在開放式細胞腔室128的接收空間128B中的細胞170’。在一些實施例中，在細胞操作的先前步驟中所形成的第一光圖案190在水平面上(例如第4A和4B圖中所示的X-Y平面)具有第一投影面積。開放式細胞腔室128的底部位於水平面。第5A和5B圖中所示的第二光圖案190’在同一個水平面上具有第二投影面積。第二光圖案190’的第二投影面積大於第一光圖案190的第一投影面積，使得培養後的所有細胞170’都可被第二光圖案190’圍繞，且因而可由生物感測器10所採集。
再次參照第5A和5B圖，第二光圖案190’可藉由施 加電壓至不同的第一電極以逐漸地將第二光圖案190’由開放式細胞腔室128移動朝向微流體通道154。因此，可同時將被移動的第二光圖案190’所圍繞的細胞170’推向微流體通道154。最終，引入磷酸鹽緩衝鹽水或培養介質於生物感測器10的微流體通道154中以透過微流體通道154將細胞170’導向生物感測器10的出料口(未繪示)，而因而採集這些細胞170’以便用於進一步的應用。
根據一些實施例，藉由通過非極性液體中的光路徑的雷射光束所形成的光圖案與藉由施加電壓至底導電層和頂導電層所產生的電場的結合給予電泳力的升高，其將細胞侷限於光圖案中。藉由施加電壓至不同的第一電極，光圖案可逐漸地朝著預定方向移動。隨著光圖案移動，電泳力將被光圖案所圍繞的細胞位移並推動朝著預定的方向。這樣一來，可每次使用本發明實施例所提供的生物感測器操作單一細胞。
第6A和6B、以及7A和7B圖是根據本發明的其他實施例，繪示使用第1A和1B圖所示的生物感測器10偵測螢光。應注意的是，第6B和7B圖中的生物感測器10的剖面示意圖分別為沿著第6A和7A圖的上視圖中所示線段C-C’所擷取的。此外，為了便於繪示，生物感測器10所包括的一些元件將於第6A和7A圖中省略。
參照第6A和6B圖，在一些實施例中，在操作細胞的步驟之後的細胞培養(如第4A圖所示)完成時，接著進行螢光偵測步驟。特別是，可以螢光標籤標註細胞170’，其螢光標籤瞄準細胞170’所擁有的特定分子、或在細胞170’的表面上或在細胞170’之 內具有保留特性。舉例來說，在一些實施例中，螢光標籤可為與Alexa 488結合的抗體以標註在細胞170’表面上呈現的特定表面蛋白質，而當使用488nm的雷射光束時，其Alexa 488為一種具有最大激發的明亮綠色螢光染料。若細胞170’確實呈現抗體所瞄準的表面蛋白質，當使用488nm的雷射光束時，與抗體結合的染料產生發射光，而細胞170’可被每個感測單元100的光電二極體104照亮和偵測。在其他實施例中，針對抗體結合和細胞標註所使用的染料可包括異硫氰酸螢光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)、SYBR Green染料、螢光素、鈣黃綠素AM、DyLight 488螢光、或其他類似色素。
在螢光偵測期間，施加電壓至電濕潤腔室118下方的所有第一電極110和第二電極120。在電濕潤腔室118中形成第二電場。根據一些實施例，在螢光偵測中所使用的第二電場的面積大於上述第4A圖中所示的細胞操作步驟所使用的電場的面積。後續，非極性液體118B被第二電場變形，而因而非極性液體118B與波導層114和第二電極120直接接觸。此外，如第6A圖所示，在一些實施例中，變形的非極性液體118B可變成珠狀於開放式細胞腔室128正下方。在非極性液體118B的變形之後，在非極性液體118B中形成第三光路徑195”。使用另一個雷射光束180’照射具有螢光標籤的細胞170’，其雷射光束180’與雷射光束180具有不同的波長。根據一些實施例，雷射光束180’的波長可比雷射光束180的波長短，其雷射光束180用於細胞操作。
繼續參照第6A和6B圖，雷射光束180’可透過波導層114中的光柵結構116進入並耦合至波導層114中。一旦在波導層114中傳播的雷射光束180’接觸在電濕潤腔室118中變形的非極性液體118B，雷射光束180’進入在非極性液體118B中所形成的第三光路徑195”，並觸及開放式細胞腔室128。如此一來，可以雷射光束180’所形成的光圖案200照射在開放式細胞腔室128中的細胞170’，而可激發細胞170’的螢光標籤，且相應地產生發射光。在激發之後，細胞170’所產生的螢光訊號(例如發射光)可穿透下方的膜層，且可被每個感測單元100的光電二極體104偵測。
藉由偵測使用上述偵測方法所獲得的螢光訊號，並判定所欲細胞170’位於哪些開放式細胞腔室，可識別具有所欲特性(例如能夠呈現和生產特定生物分子)的細胞170’，且可使用第7A和7B圖所示的細胞操作步驟進一步採集細胞170’。
參照第7A和7B圖，選擇以所欲特性所識別的細胞170’，因為所欲特性(例如呈現特定蛋白質，其可使用螢光標籤偵測並具有較佳的成長率)有益於進一步應用。為了由開放式細胞腔室128獲得這些細胞170’，施加電壓至感測單元100中的一些第一電極110和第二電極120，從而使非極性液體118B變形並在非極性液體118B中形成第二光路徑195’。接著，雷射光束180透過光柵結構116耦合至波導層114中，且進一步通過非極性液體118B中的第二光路徑195’。此外，藉由通過第二光路徑195’的雷射光束180在開放式細胞腔室128中形成圍繞細胞170’的第二光圖案190’。藉由 施加電壓至不同的第一電極110，第二光圖案190’逐漸地由開放式細胞腔室128移動至微流體通道154。同時，被第二光圖案190’所圍繞的細胞170’定位於來自開放式細胞腔室128的接收空間128B的微流體通道154中。最終，可藉由引入磷酸鹽緩衝鹽水或培養介質於微流體通道154以採集這些細胞170’，且這些細胞170’可經由生物感測器10的出料口(未繪示)離開微流體通道154。
總結而言，根據本發明的一些實施例，生物感測器的感測單元包括電濕潤腔室(其設置有非極性液體)、以及電濕潤腔室之上的開放式細胞腔室。電濕潤技術與電泳力的結合可在同一個微小生物感測器中開啟簡單又快速的單一細胞操作和螢光偵測。這樣精心設計的裝置有益於具有高生產量的有效藥物開發，從而為了罹患疑難雜症的患者加快現有藥物的生產速度。
以上概述數個實施例之特徵，以使所屬技術領域中具有通常知識者可更加理解本發明實施例的觀點。所屬技術領域中具有通常知識者應理解，可輕易地以本發明實施例為基礎，設計或修改其他製程和結構，以達到與在此介紹的實施例相同之目的及/或優勢。所屬技術領域中具有通常知識者也應理解，此類等效結構並無悖離本發明的精神與範圍，且可在不違背本發明之精神和範圍下，做各式各樣的改變、取代和替換。
10:生物感測器
100:感測單元
102:基底
104:光電二極體
106:中間層
108:電極層
110:第一電極
112:介電層
114:波導層
114T:頂面
116:光柵結構
118:電濕潤腔室
118A:隔離結構
118B:非極性液體
118C:極性液體
120:第二電極
122:支撐層
124:底導電層
126:光導層
128:開放式細胞腔室
128A:隔離結構
128B:接收空間
130:頂導電層
132:包覆層
134:線路層
136:彩色濾光器

Claims (10)

  1. 一種生物感測器，包括： 複數個感測單元，其中該些感測單元的每一個包括： 複數個光電二極體（photodiode, PD）； 複數個第一電極，設置於該些光電二極體之上； 一電濕潤腔室（electro-wetting chamber），設置於該些第一電極之上，其中一非極性液體設置於該電濕潤腔室中； 一第二電極，設置於該電濕潤腔室上； 一底導電層，設置於該第二電極之上； 一光導層，設置於該底導電層上； 一開放式細胞腔室（open cell chamber），設置於該光導層上，且被配置以接收一細胞；以及 一頂導電層，設置於該開放式細胞腔室上。
  2. 如請求項1之生物感測器，其中該光導層包括非晶矽（amorphous silicon），其中該些第一電極、該第二電極、該底導電層、以及該頂導電層的至少一者為透明的。
  3. 如請求項1之生物感測器，其中該些感測單元的每一個更包括多個介電層的堆疊，設置於該些第一電極與該電濕潤腔室之間，其中該些介電層的堆疊包括一干涉濾波器（interference filter），其中該些介電層的堆疊與該些第一電極直接接觸。
  4. 如請求項1之生物感測器，其中該些感測單元的每一個更包括一波導（waveguide）層，設置於該些第一電極與該電濕潤腔室之間，其中該波導層的頂面露出於該電濕潤腔室中，其中該波導層的折射率大於該非極性液體的折射率。
  5. 如請求項1之生物感測器，其中該電濕潤腔室包括複數個電濕潤格（electro-wetting cell），藉由多個隔離結構彼此隔開，而該非極性液體設置於該些電濕潤格的每一個中，其中該些電濕潤格以一對一的對應方式設置於該些第一電極之上。
  6. 如請求項1之生物感測器，其中一極性液體，更設置於該電濕潤腔室中，而該極性液體的折射率低於該非極性液體的折射率，其中該電濕潤腔室包括一隔離結構，於該些第一電極與該第二電極之間，且圍繞該非極性液體。
  7. 如請求項1之生物感測器，更包括一微流體通道（microfluidic channel），與該開放式細胞腔室連接，其中該些感測單元的每一個更包括一彩色濾光器，於該些光電二極體與該些第一電極之間，而該彩色濾光器以一對一的對應方式設置於該些光電二極體之上。
  8. 一種細胞的操作方法，包括： 提供如請求項1之該生物感測器； 將多個細胞引入該生物感測器； 施加電壓至該底導電層和該頂導電層； 施加電壓至一或多個該些第一電極和該第二電極以形成一第一電場於該電濕潤腔室中，其中該非極性液體被該第一電場變形，而在該非極性液體中形成一第一光路徑； 使用一第一雷射光束形成一第一光圖案圍繞該些細胞的其中一個，該第一雷射光束通過該第一光路徑；以及 留下被該第一光圖案所圍繞的該細胞於該開放式細胞腔室中，且由該生物感測器移除剩餘的該些細胞。
  9. 如請求項8之細胞的操作方法，更包括： 培養遺留在該開放式細胞腔室中的該細胞，以產生由該細胞衍生的多個細胞； 使用該第一雷射光束形成一第二光圖案圍繞由該細胞衍生的該些細胞；以及 由該開放式細胞腔室採集由該細胞衍生的該些細胞，該些細胞被該第二光圖案所圍繞，其中該第一光圖案和該第二光圖案分別具有一第一投影面積和一第二投影面積於一水平面上，該水平面位在該開放式細胞腔室的底部上，且該第二投影面積大於該第一投影面積。
  10. 如請求項8之細胞的操作方法，更包括： 培養遺留在該開放式細胞腔室中的該細胞，以產生由該細胞衍生的多個細胞； 以一螢光標籤標註該些細胞； 施加電壓至該些第一電極和該第二電極以形成一第二電場，該第二電場的面積大於該第一電場的面積，其中該非極性液體被該第二電場變形，且在該非極性液體中形成一第三光路徑； 以一第二雷射光束照射具有該螢光標籤的該些細胞，該第二雷射光束通過該第三光路徑以激發該螢光標籤，其中該第一雷射光束具有一第一波長，而該第二雷射光束具有一第二波長，該第二波長比該第一波長短；以及 在激發該螢光標籤之後，獲得被該螢光標籤所射出的一螢光訊號。
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