TWI816777B - 用於自樣品中提取生物分子之系統及相關方法 - Google Patents

Abstract

本文描述一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統。進一步描述用於操作此等系統之方法。亦描述該自動化系統之組件，諸如液體處理系統、機器人臂、樣品管架、分析儀器、條碼讀取器、及樣品處理模組，該等樣品處理模組可包括振動器、磁珠生物分子分離系統、內毒素控制系統、加熱培養器、或冷卻培養器。

Description

用於自樣品中提取生物分子之系統及相關方法

本發明係關於自動化樣品處理系統及其組件，包括液體處理系統、適用於液體處理系統之樣品管架、及磁珠分離系統，以及其使用方法。

先前已將自動化系統用於分離生物樣品中之核酸。與手動台式分離技術相比，此類系統允許提高之效率及品質控制。自QIAGEN以商標名QIAsymphony® SP系統售出之自動化系統為一種自動處理生物樣品以用於核酸分離之示範性系統。自動化系統通常利用液體處理系統及珠粒分離技術來將試劑與生物樣品混合，自樣品中移除非目標組分，並分離目標生物分子。

儘管用於自生物樣品中分離生物分子之已知自動化系統具有益處，但此類系統常常受到不完全之生物分子回收及交叉污染的影響，具有有限之樣品處理通量，並且通常限於處理相當小之樣品體積。此等缺陷可能導致診斷分析不準確或研究結果不佳。在此項技術中仍然需要開發用於自樣品中分離生物分子之自動化系統，該等系統具有增加的生物分子回收之數量及品質、增加之樣品處理通量、較大樣品體積之處理、及有限之交叉污染。

本文提及之所有出版物、專利及專利申請案之揭示內容均以引用方式整體併入本文。在以引用方式併入之任何參考文獻與本揭示衝突時，以本揭示為準。

本文描述一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統。亦描述該自動化系統之組件，諸如液體處理系統及/或生物分子分離系統，其可採用一或多個磁體。進一步描述用於操作此類系統之方法。

在一些實施例中，液體處理系統包括：至少一個移液管系統，其包括：多通道移液管，該多通道移液管包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道的分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道的分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及泵，其流體連接至控制閥。多通道移液管可具有兩個或兩個以上(例如，三個、四個、五個或更多個)通道。在一些實施例中，多通道移液管為雙通道移液管。

在一些實施例中，多通道移液管之第二通道穿過並平行於多通道移液管之第一通道。在一些實施例中，多通道移液管之第二通道與多通道移液管之第一通道相鄰。

在一些實施例中，第二液體端口包括凹形切口。

在一些實施例中，第一液體端口經配置成將液體噴射至容器之內壁上。

在一些實施例中，移液管之至少一部分塗覆有疏水層。

在一些實施例中，第二通道流體連接至位於多通道移液管與控制閥之間的液體儲存迴路。在一些實施例中，液體儲存迴路具有約2mL或更多之液體儲存容量。

在一些實施例中，液體處理系統包括連接至多通道移液管之第二通道的液體廢物管理系統。在一些實施例中，液體處理系統包括在多通道移液管之第二通道與液體廢物管理系統之間的閥門。

在一些實施例中，泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，以及流體連接至洗滌液容器之第二液體泵。

在一些實施例中，液體處理系統包括流體連接至試劑閥之複數個試劑罐，該試劑閥經配置成自複數個試劑罐中選擇試劑，其中試劑閥流體連接至控制閥。

在一些實施例中，支撐結構附接至機器人臂。在一些實施例中，機器人臂經配置成至少在垂直軸之方向上移動。

在一些實施例中，多通道移液管附接至支撐塊，並且其中支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。在一些實施例中，液體處理系統包括複數個移液管系統，其中每個移液管系統包括附接至支撐塊之多通道移液管。在一些實施例中，彈性機構包括兩個或兩個以上彈簧及兩個或兩個以上導向機構。

在一些實施例中，液體處理系統進一步包括移液管清潔系統，該移液管清潔系統包括具有敞開頂部之容器及至少一個垂直定位於容器內之清潔管。在一些實施例中，清潔管之尺寸及形狀經設計成接納多通道移液管。在一些實施例中，容器包括底部，該底部包括引流口。

本文亦提供一種操作上述液體處理系統之方法，包括經由第二液體端口將液體抽吸至移液管中。在一些實施例中，該方法包括使移液管下降至包含液體之樣品管中。在一些實施例中，該方法包括使移液管接觸樣品管之底部。在一些實施例中，液體包含磁珠。在一些實施例中，液體包含目標生物分子。在一些實施例中，液體儲存於液體儲存迴路中。在一些實施例中，該方法包括經由第二液體端口來分配液體。

本文進一步提供一種操作上述液體處理系統之方法，進一步包括將來自第一液體端口之液體噴射於容器之內壁上。在一些實施例中，該方法 包括使用噴射液將珠粒自容器之內壁上洗掉。在一些實施例中，珠粒為磁珠。

本文亦提供一種用於自樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括上述液體處理系統，進一步包括磁珠再生系統、第二液體處理系統、振動器、樣品管架、生物分子分離系統、冷儲存單元、條碼讀取器或分析儀器中之一或多者。

本文進一步提供一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括(a)液體處理系統，該液體處理系統包括可操作以至少在垂直軸上移動之移液管；(b)樣品管架；及(c)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該一或多個蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，由此允許該移液管通過可密封端口進入樣品管中，其中當自樣品管中抽出移液管時，該可密封端口經密封。

在自動化系統之一些實施例中，可密封端口包括兩個或兩個以上連通之狹縫。在一些實施例中，可密封端口包括彈性體或橡膠。

在自動化系統之一些實施例中，樣品管架包括底座，該底座配合至附接至表面上的樣品管架固定件中。在一些實施例中，底座包括凹槽或突起，並且接納塊包括互補之凹槽或突起。在一些實施例中，表面為生物分子分離系統之一部分，其包括可配置成有效組態及無效組態之磁體，其中當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加於一或多個樣品管以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，且其中當磁體處於無效組態時，磁場經移除以便自一或多個樣品管之內表面上釋放大部分磁珠。

在自動化系統之一些實施例中，該系統進一步包括磁珠再生系統、振動器、磁珠分離系統、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器或分析儀器中之一或多者。

本文亦提供一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系 統，包括：(a)第一液體處理系統，其包括至少一個移液管系統，該移液管系統包括(i)多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道之在分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道之在分配區域之尖端處的第二液體端口；(ii)控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及(iii)流體連接至控制閥之泵；(b)第二液體處理系統，其包括至少一個移液管，其中第二液體處理系統經配置以處理小於第一液體處理系統之液體體積；(c)樣品管架；(d)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該一或多個蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許來自第一液體處理系統或第二液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封；以及(e)生物分子分離系統，其經配置成藉由呈有效組態之磁場使磁珠結合至樣品管之側面。

在自動化系統之一些實施例中，生物分子分離系統可操作以將磁體配置成有效組態及無效組態，其中當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加到一或多個樣品管以將樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，並且其中當磁體處於無效組態時，移除磁場以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。

在一些實施例中，自動化系統亦包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器或光學偵測器中之一或多者。

在自動化系統之一些實施例中，系統係容納在殼體內。在一些實施例中，殼體係密封的。在一些實施例中，殼體包括滅菌系統。在一些實施例中，滅菌系統包括空氣過濾器或紫外線燈。

在自動化系統之一些實施例中，使用電腦系統來操作自動化系 統。

1:底座單元

2:工作平台

3:門

4:頂部

5:空氣過濾系統

6:試劑罐

7:機器人臂

8:磁珠再生系統

9:生物分子分離系統

10:液體處理系統

12:第二液體處理系統

13:樣品輸入/輸出模組

14:消耗品傳送系統

17:條碼讀取器

18:儲存櫃

18A:橫向軌道

19:深度軌道

20:深度軌道

21:第一垂直軌道

22:第二垂直軌道

23:消耗品傳送系統

24:主體

25:操作系統

26:指狀物

27:軸承

28:旋轉控制機構

29:底座

30:溫度控制單元

31:側壁

32:窗口

33:腳輪

34:底座

35:樣品管架固定件

36:振動平台

37:襯墊

38:樣品管架

39:導引件

40:導引件

41:空間或凹槽

42:空間或凹槽

43:磁性放置板

44:磁體

45:支撐元件

46:導引件

47:樣品管

48:蓋子

49:可密封端口

50:底座

51:鉸鏈

52:側支撐件

53:配合卡扣

54:接納槽

55:清潔室

56:振動器

57:開口

58:磁體

59:第一液體端口

59a:第一通道

59b:第一液體端口

59c:第一液體端口

60:第二液體端口

60a:第二通道

60b:第二液體端口

61:雙通道移液管

62:控制閥

63:第一通道導管

64:第二通道導管

65:液體儲存迴路

66:三通連接器

67:廢物管理導管

68:廢物管理系統

69:雙向電磁閥

70:試劑罐

71:試劑閥

72:壓縮空氣

73:試劑供應導管

74:泵

75:第一泵端口

76:洗滌槽

77:第二泵端口

78:洗滌液導管

79a:雙通道移液管

79b:雙通道移液管

79c:雙通道移液管

79e:雙通道移液管

79f:雙通道移液管

80a:控制閥

80b:控制閥

80c:控制閥

80d:控制閥

80e:控制閥

80f:控制閥

81a:第一通道導管

81b:第一通道導管

81c:第一通道導管

81d:第一通道導管

81e:第一通道導管

81f:第一通道導管

82a:第二通道導管

82b:第二通道導管

82c:第二通道導管

82d:第二通道導管

82e:第二通道導管

82f:第二通道導管

83a:液體儲存迴路

83b:液體儲存迴路

83c:液體儲存迴路

83d:液體儲存迴路

83e:液體儲存迴路

83f:液體儲存迴路

84a:廢物管理導管

84b:廢物管理導管

84c:廢物管理導管

84d:廢物管理導管

84e:廢物管理導管

84f:廢物管理導管

85a:泵

85b:泵

85c:泵

85d:泵

85e:泵

85f:泵

86:試劑罐

87:試劑閥

88:試劑供應管線

89a:三通連接器

89b:三通連接器

89c:三通連接器

89d:三通連接器

89e:三通連接器

90:洗滌液罐

91:洗滌液導管

92a:三通連接器

92b:三通連接器

92c:三通連接器

92d:三通連接器

92e:三通連接器

94:支撐結構

95:垂直臂

96:附接區域

97a:移液管

97b:移液管

97c:移液管

97d:移液管

97e:移液管

97f:移液管

98:限位機構

99:支撐塊

100:第一彈簧

101:第二彈簧

102:第一導軌

103:第二導軌

104:支撐結構

105:垂直臂

106:限位機構

107a:移液管

107b:移液管

107c:移液管

108:可調節間隔件

109a:彈性機構

109b:彈性機構

109c:彈性機構

110:導引件

111:驅動系統

112a:移液管

112b:移液管

112c:移液管

113a:第一端口

113b:第一端口

113c:第一端口

114a:泵

114b:泵

114c:泵

115a:移液管導管

115b:移液管導管

115c:移液管導管

116:洗滌液罐

117:洗滌液導管

118a:第二端口

118b:第二端口

118c:第二端口

119a:三通連接器

119b:三通連接器

120:細長容器

121:敞開頂部

122a:清潔管

122b:清潔管

122c:清潔管

122d:清潔管

122e:清潔管

122f:清潔管

123:內表面

124a:支架

124b:支架

124c:支架

124d:支架

124e:支架

124f:支架

125a:引流口

125b:引流口

125c:引流口

125d:引流口

125e:引流口

125f:引流口

126:引流口

127:樣品管

128:冷卻器

129:提升系統

129a:驅動系統

129b:導引件

130:橫向運輸系統

130a:驅動系統

130b:導軌

131:第一通道

132:第二通道

133:第一液體端口

133a:液體端口開口

133b:液體端口開口

134:尖端

135:第二液體端口

1610:記憶體部分

1600:電腦系統

1602:主系統

1604:主板

1606:輸入/輸出(「I/O」)部分

1608:中央處理單元(「CPU」)

1612:快閃記憶卡

1614:鍵盤

1616:磁碟儲存單元

1618:媒體驅動單元

1620:電腦可讀媒體

1622:程式

1624:顯示器

圖1示出用於分離生物分子之示範性自動化系統。圖1A示出圖1中所示系統之機器人臂的放大視圖。

圖2示出可與自動化系統一起使用之示範性消耗品傳送系統。

圖3示出可經加熱或冷卻之示範性培養器，其可與自動化系統一起使用。

圖4示出封裝在示範性殼體中之示範性自動化系統。

圖5示出可與自動化系統一起使用之示範性生物分子分離系統。

圖6示出可與生物分子分離系統一起使用之示範性樣品管架。

圖7示出可與自動化系統一起使用之示範性磁珠再生系統。

圖8A及圖8B示出雙通道移液管之分配區域之一實施例，其中圖8A展示透視影像，且圖8B展示輪廓影像。圖8C示出雙通道移液管之橫截面視圖，展示第二通道穿過第一通道。圖8D展示來自圖8C中標記為「A-A」之線的雙通道移液管之橫截面視圖。

圖9A示出示範性液體處理系統之示意圖，該系統可與配備有單個雙通道移液管之自動化系統一起使用。圖9B示出液體處理系統之示意圖，該系統具有應用於包括複數個雙通道移液管之液體處理系統的類似組態。

圖10A示出附接至機器人臂之示範性液體處理系統，且圖10B詳細示出連接至複數個移液管之支撐結構。

圖11A及圖11B示出示範性小體積液體處理系統。

圖12示出小體積液體處理系統之示範性設置之示意圖。

圖13示出與小體積液體處理系統整合之示範性大體積液體處理 系統之示意圖。

圖14A示出示範性移液管清潔系統，且圖14B示出圖14A中所示之移液管清潔系統之橫截面視圖。

圖15示出可用於樣品輸入模組及/或樣品輸出模組之示範性支架。

圖16描繪示範性電腦系統，其經配置為操作本文描述之自動化系統或執行本文所述過程中之任一者。

圖17A展示對準視圖，其示出示範性雙通道移液管之一實施例。圖17B展示液體處理系統之示範性雙通道移液管的分配區域之透視影像。圖17C展示向上檢視之示範性雙通道移液管之橫截面。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2018年4月16日提交之國際專利申請案PCT/CN2018/083155之優先權及權益，其揭示內容以引用方式整體併入本文。

本文描述一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統，以及用於操作此類系統之方法。自動化系統可包括液體處理系統、機器人臂、一或多個樣品管架、及/或樣品處理模組(例如，振動器、磁珠生物分子分離系統、內毒素控制系統、加熱培養器、及/或冷卻培養器)。視情況，自動化系統可包括條碼讀取器，其可用於跟蹤系統中之樣品；或分析儀器，諸如用於分析樣品之光學偵測器。

進一步描述一種液體處理系統，其可為自動化系統之組件。液體處理系統可包括附接至液體處理系統支撐結構上之至少一個多通道移液管。多通道移液管可具有兩個或兩個以上(例如，三個、四個、五個或五個以上)通 道。在一些實施例中，多通道移液管為雙通道移液管。多通道移液管包括分配區域，該分配區域在分配區域之側面上具有第一液體端口，且在分配區域之尖端處具有第二液體端口。在一些實施例中，多通道移液管進一步包括另外之通道(例如，第三通道及/或第四通道)，其亦可用於分散及/或抽取液體。例如，在多通道移液管中，可存在兩個或兩個以上用於分散液體之通道及/或兩個或兩個以上用於抽取液體之通道。液體處理系統包括控制液體流過第一通道或第二通道之閥。流過第一通道之液體經由移液管之分配區域之側面上的第一液體端口來分配，此使得液體向側面噴射。液體向側面噴射允許液體洗滌容器之內壁，例如以使可能黏附在樣品管側面上之珠粒得以脫離。第二液體端口可比第一液體端口大，並且可用於抽取或分配較大之液體體積。在一些實施例中，第二液體端口包括凹形切口。可由電腦系統自動操作之閥門控制液體流過移液管之第一通道或移液管之第二通道。

代替或除了多通道移液管(例如，雙通道移液管或具有三個或三個以上通道之移液管)之外，液體處理系統之一些實施例亦包括一或多個單通道移液管。在單通道移液管中，相同之通道可用於分配液體及/或抽取液體。

自動化系統可包括樣品管架及一或多個蓋子，該一或多個蓋子經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上。該一或多個蓋子允許液體處理系統接入樣品管之內部，而實質上不使樣品管之內容物暴露於外部環境，從而限制樣品管內容物之交叉污染。該一或多個蓋子包括容納在支架內的每個樣品管上之可密封端口，其允許來自液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管中。當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封。在一些實施例中，蓋子經配置以覆蓋複數個樣品管，並且視情況例如藉由鉸鏈附接至樣品管架。

定義

如本文所用，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個/種(a/an)」、及「該」包括複數指示物。

對「約」本文中之值或參數之提及包括(且描述)自身有關彼值或參數之變化。例如，提及「約X」之描述包括「X」之描述。

應理解，本文所述之本發明的態樣及變化形式包括「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。

在提供值之範圍的情況下，應理解，介於彼範圍之上限與下限之間的每個中間值，以及在該所述範圍內之任何其他所述或中間值，均涵蓋於本揭示之範疇內。當所述範圍包括上限或下限時，排除彼等所包括之限值中之任一者之範圍亦包括在本揭示中。

應理解，本文所述之各種實施例之一個、一些或所有性質均可組合以形成本發明之其他實施例。本文所用之部分標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所描述之主題。

自動化系統

圖1示出用於分離生物分子之示範性自動化系統。系統組件可安裝在工作平台2上或在定位於工作平台2後面的儲存櫃18內。儲存櫃18可儲存不頻繁參與樣品處理之組件，諸如試劑罐6、額外之樣品管或多孔板；或用於一或多個機器人臂7之結構支撐件。自動化系統包括液體處理系統10及視情況可選之第二液體處理系統12，其各自可連接至機器人臂7。自動化系統亦可包括生物分子分離系統9，其可用於例如藉由使用磁珠親和純化自源樣品中分離目標生物分子；及磁珠再生系統8。樣品輸入/輸出模組13可設置在工作平台2上，其可接收自受檢者獲得之樣品，或者可接收由自動化系統分離之生物分子以供用戶擷取。在自動化系統之一些實施例中，該系統包括額外的機器人臂，其可傳送系統消耗品，諸如多孔板或樣品管，該等消耗品可單獨地或 以包含在樣品管架內之組之形式來傳送。條碼讀取器17可視情況包括在自動化系統中，其可掃描樣品管上之條碼或其他標識符以跟蹤系統內之樣品或消耗品之位置。在一些實施例中，自動化系統包括分析儀器16，其可分析由系統分離之生物分子。

機器人臂可在二維或三維中操縱附接至臂之系統組件，此視系統中其他組件之佈置而定。在圖1所示之自動化系統中，機器人臂7在三維中操縱第一液體處理系統10、第二液體處理系統12、及消耗品傳送系統14。圖1A示出圖1中所示系統之機器人臂的放大視圖。機器人臂可包括橫向軌道，其允許機器人臂之端部處之組件的移動沿系統之長度移動；及附接至橫向軌道之深度軌道，其允許組件沿系統之深度移動。該組件可直接附接至垂直軌道，該垂直軌道連接至深度軌道。機器人臂可具有共用軌道或單獨軌道。在一些實施例中，機器人臂允許旋轉運動，例如在機器人臂與系統組件之連接處。如圖1A所示，橫向軌道18A定位在工作平台後面之儲存櫃中，並且提升高出工作平台。在所示實例中，兩個深度軌道19及20共用同一橫向軌道18A。為了沿系統之長度移動，深度軌道19及20可獨立地沿著橫向軌道18A行進。在一些實施例中，每個深度軌道連接至單獨之橫向軌道。深度軌道19連接至以下各者：連接至第一液體處理系統10之第一垂直軌道21，以及連接至第二液體處理系統12之第二垂直軌道22。垂直軌道21及垂直軌道22可獨立地沿深度軌道19行進，以便在系統之深度維度上移動。液體處理系統10可藉由調節垂直軌道21而垂直移動，並且液體處理系統可藉由調節垂直軌道22而獨立地垂直移動。深度軌道20連接至消耗品傳送系統23。消耗品傳送系統23可沿深度軌道20行進以便在深度維度上移動，並且深度軌道20可沿橫向軌道18A行進以沿系統之長度移動。消耗品傳送系統23亦可具有一個或兩個旋轉軸，此允許消耗品傳送系統23之較大可操縱性。消耗品傳送系統23經配置以在系統中運 輸消耗品，諸如板或樣品管，並且可包括可移動之指狀物，其可操作以處理及運輸消耗品，例如自消耗品儲存器至系統內之期望位置。圖1A之系統中示出之機器人臂為示範性的，並且可與自動化系統一起使用之其他機器人臂在此項技術中係已知的。

圖2示出示範性消耗品傳送系統。消耗品傳送系統包括主體24，該主體24容納控制指狀物26之操作系統25。操作系統25可在閉合組態與打開組態之間操作指狀物26，在閉合組態中指狀物間隔開以夾持諸如多孔板或樣品管之消耗品，而在打開組態中指狀物間隔開以釋放消耗品。操作系統25可包括動力系統，諸如液壓缸、氣缸或電動機，其可為指狀物26之運動提供動力。操作系統25亦可包括導引組件，諸如線性導軌、導引軸或導引套筒，其可將指狀物26之定向運動加以對準。消耗品傳送系統進一步包括軸承27及旋轉控制機構28，其可使主體24旋轉。在一些實施例中，主體可在約0°與約270°之間旋轉。

自動化系統可視情況包括樣品跟蹤裝置，其可為例如條碼掃描儀或射頻識別(RFID)掃描儀。在一些實施例中，樣品跟蹤裝置連接至消耗品傳送系統，例如在圖2中，樣品跟蹤裝置連接至消耗品傳送系統之主體24。樣品管可用條碼或RFID標籤標記，並且樣品跟蹤裝置可掃描標籤以跟蹤樣品在系統內之位置。所跟蹤之位置可傳輸至操作自動化系統之電腦系統。

該系統可包括樣品輸入模組及樣品輸出模組。在一些實施例中，樣品輸入模組與樣品輸出模組為相同之模組。樣品輸入模組及樣品輸出模組經配置以用於保持樣品管。將包含在樣品管中之輸入生物樣品(例如唾液、尿液、糞便或血液樣品)置於樣品輸入模組中。此類生物樣品可由系統所用以分離生物分子，諸如核酸、蛋白質及/或抗體。在一些實施例中，樣品管容納在樣品管架內。具有一或多個可密封端口之蓋子可覆蓋樣品管，此允許在當液體處理 模組未接取樣品管之內容物時得以保持密封之同時，樣品為液體處理模組所接取。蓋子可為用於樣品管之單獨蓋帽，或可為接合蓋子，其包括用於樣品管架中之每個樣品管的可密封端口。在處理樣品期間，機器人臂可將液體處理系統定位在包含生物樣品之樣品管上，並且可降低移液管以接取樣品管中之生物樣品。可將試劑添加至樣品中且/或可將樣品抽吸至移液管中以運輸至系統之另一位置，諸如樣品處理管。一旦藉由自動化系統分離了目標生物分子，含有目標生物分子之組成物可分配在樣品輸出模組中之樣品管中。一旦樣品在樣品輸出模組中之樣品管中，樣品便可由用戶擷取以供進一步處理，或者可使用分析儀器進行分析。例如，液體處理系統可自樣品輸出模組中之樣品處理管中抽吸樣品並將樣品分配在多孔板中。可將多孔板運輸至分析儀器，例如使用附接至機器人臂之消耗品傳送系統。

可與自動化系統一起使用之示範性分析儀器包括但不限於螢光計、光學偵測器、質譜儀、量熱計或核酸定序儀。可與自動化系統一起使用之其他分析儀器為已知的。例如，分析儀器可用於確定生物分子(例如，蛋白質或核酸)濃度、抗體效價、核酸序列、或一或多種分析物之存在或量。

樣品輸入及/或輸出模組經配置以保持複數個樣品管，諸如約6個或6個以上、約12個或12個以上、約24個或24個以上、約48個或48個以上、約96個或96個以上、或約192個或192個以上樣品管。在一些實施例中，輸入模組及/或輸出模組包括冷卻器，並且可將樣品管冷卻至約0℃至約20℃，諸如約0℃至約4℃、約4℃至約10℃、約10℃至約15℃、或約15℃至約20℃。在一些實施例中，輸入模組及/或輸出模組包括絕緣塊，其耐樣品管之加熱。輸入模組及/或輸出模組可視情況經配置以提升及/或橫向移動一樣品管或一列樣品管。例如，可提升或移動樣品管，以使得跟蹤裝置可讀取樣品管標籤(例如，RFID或條碼)。在一些實施例中，輸入模組及/或輸出模組包括 提升系統，其可包括驅動系統(諸如電動機、液壓缸或氣缸)及導引件(諸如導軌、導引軸或導引套筒)。可操作提升系統以提升該樣品管或該列樣品管。在一些實施例中，輸入模組及/或輸出模組包括橫向運輸器，其可橫向地運輸樣品管或一列樣品管。橫向運輸器可包括驅動系統(諸如電動機、液壓缸或氣缸)及導引件(例如導軌、導引軸或導引套筒)。

圖15示出可用於樣品輸入模組及/或樣品輸出模組之示範性支架。該支架經配置以保持一或多個樣品管127，樣品管127可經佈置成列及/或行。支架包括冷卻器128，其將模組中之樣品管冷卻。該模組進一步包括提升系統129，其包括驅動系統129a及導引件129b，該提升系統129允許樣品管在垂直方向上移動。該模組亦包括用於樣品管之水平移動的橫向運輸系統130，其包括驅動系統130a及導軌130b。

在一些實施例中，自動化系統包括加熱培養器及/或冷卻培養器。可在處理之前、期間或之後將樣品管置於加熱或冷卻培養器中。例如，在一些實施例中，樣品輸入模組及/或樣品輸出模組經冷卻。在一些實施例中，加熱培養器可用於預處理生物樣品。在一些實施例中，將加熱培養器加熱至約25℃至約100℃之溫度，諸如約25℃至約30℃、約30℃至約37℃、約37℃至約42℃、約42℃至約60℃、約60℃至約80℃、或約80℃至約100℃。在一些實施例中，將冷卻培養器冷卻至約-20℃至約20℃之溫度，諸如約-20℃至約-10℃、約-10℃至約0℃、約0℃至約10℃、或約10℃至約20℃。圖3示出可加熱或冷卻之示範性培養器。培養器包括底座29及溫度控制單元30，該底座29可固定至系統之工作平台，而該溫度控制單元30可經加熱或冷卻。溫度控制單元30包括複數個容器，其可接納樣品管或微型管。

在一些實施例中，自動化系統包括振動器、搖晃器或其他混合裝置。在樣品處理期間，樣品管可使用消耗品傳送系統而置於振動器、搖晃器 或其他混合裝置上。在一些實施例中，振動器、搖晃器或其他混合裝置經配置以保持一或多個單獨之樣品管，或者保持樣品管架，其可保持一或多個樣品管。

可藉由包括將系統加以封閉之殼體來限制對由系統進行之樣品處理的污染。該系統可進一步包括一或多個另外之抗污染特徵，諸如用於滅菌之UV燈及/或空氣過濾系統。自動化系統可封裝在殼體中，例如如圖4所示。殼體保護樣品及系統之組件免受外部污染源之影響。殼體可包括門3，門3可由用戶打開以便將樣品置於樣品輸入模組中，自樣品輸出模組中移除樣品，添加或更換消耗品，或以其他方式維護系統。門3可包括窗口，其允許用戶觀察系統之操作。殼體進一步包括殼體頂部4及側壁31，側壁31可視情況包括窗口32。在一些實施例中，可包括空氣過濾系統5，其可設置在殼體之頂部4、殼體之側壁31或任何其他合適之位置上。視情況，空氣過濾系統5保持殼體內之正壓力。在一些實施例中，自動化系統包括UV燈，其可用於對系統上之表面進行滅菌以避免交叉污染。在一些實施例中，UV燈定位在殼體之內表面上，諸如殼體頂部4之內表面或側壁31之內表面。在一些實施例中，系統定位在底座單元1上，該底座單元1可視情況包括腳輪33。本文描述用於限制交叉污染或移除內毒素之其他方法，諸如包括可密封端口的用於樣品管之蓋子。

在一些實施例中，用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統包括液體處理系統，該液體處理系統包括(a)至少一個移液管系統，其包括多通道移液管，該多通道移液管包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道之在分配區域之側面的第一液體端口，及流體連接至第二通道之在分配區域之尖端處的第二液體端口；(b)控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及(c)流體連接至控制閥之泵。在一些實施例中，多通道移液管為雙通道移液管。在一些實施例 中，多通道移液管具有三個或三個以上(例如，三個、四個、五個或五個以上)通道。在本申請案中亦預期，在某些實施例中，本文所述之移液管系統包括單通道移液管。包括此類移液管系統之液體處理系統可適應相對較大或較小之樣品體積。

在一些實施例中，用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統包括液體處理系統，該液體處理系統包括至少一個移液管系統，該移液管系統包括單通道移液管，該單通道移液管包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域。在一些實施例中，單通道移液管可經配置以分配液體並抽取液體。

在一些實施例中，自動化系統進一步包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或光學偵測器中之一或多者。在一些實施例中，自動化系統容納在殼體內，該殼體視情況包括滅菌系統(諸如UV燈及/或空氣過濾器)。在一些實施例中，使用電腦系統操作自動化系統。

在一些實施例中，用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統包括：(a)液體處理系統，其包括(i)至少一個移液管系統，該移液管系統包括：多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道之在分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道之在分配區域之尖端處的第二液體端口；(ii)控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；及(iii)流體連接至控制閥之泵；(b)樣品管架；以及(c)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許來自液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封。在一些 實施例中，自動化系統亦包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或光學偵測器中之一或多者。在一些實施例中，自動化系統容納於殼體內，殼體視情況包括滅菌系統(諸如UV燈及/或空氣過濾器)。在一些實施例中，使用電腦系統操作自動化系統。

在一些實施例中，用於自生物樣品中分離生物分子的自動化系統包括：(a)液體處理系統，其包括(i)至少一個移液管系統，該移液管系統包括：多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，以及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道之在分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道之在分配區域之尖端處的第二液體端口；(ii)控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；及(iii)流體連接至控制閥之泵；(b)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許來自液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封；以及(c)生物分子分離系統，其經配置以藉由呈有效組態之磁場使磁珠結合至樣品管之側面。在一些實施例中，生物分子分離系統可操作以將磁體配置成有效組態及無效組態，其中當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加於一或多個樣品管上以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，且其中當磁體處於無效組態時，磁場經移除以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。視情況，自動化系統進一步包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或光學偵測器中之一或多者。在一些實施例中，自動化系統容納於殼體內，該殼體視情況包括滅菌系統(諸如UV燈及/或空氣過濾器)。在一些實施例中，使用電腦系統操作自動化系統。

在一些實施例中，用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系 統包括：(a)第一液體處理系統，其包括至少一個移液管系統，該移液管系統包括(i)多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道之在分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道之在分配區域之尖端處的第二液體端口；(ii)控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；及(iii)流體連接至控制閥之泵；(b)第二液體處理系統，其包括至少一個移液管，其中第二液體處理系統經配置以處理小於第一液體處理系統之液體體積；(c)樣品管架；(d)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許來自第一液體處理系統或第二液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封；以及(e)生物分子分離系統，其經配置以藉由呈有效組態之磁場使磁珠結合至樣品管之側面。在一些實施例中，生物分子分離系統可操作以將磁體配置成有效組態及無效組態，其中當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加於一或多個樣品管上以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，且其中當磁體處於無效組態時，磁場經移除以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。視情況，自動化系統進一步包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或光學偵測器中之一或多者。在一些實施例中，自動化系統容納於殼體內，該殼體視情況包括滅菌系統(諸如UV燈及/或空氣過濾器)。在一些實施例中，使用電腦系統操作自動化系統。

生物分子分離系統及磁珠再生

自動化系統可分離目標生物分子，諸如蛋白質、抗體或核酸(諸如DNA或RNA)，此視系統中使用之試劑而定。珠粒分離技術可用於將目標生物分子結合至珠粒上，並將與珠粒結合之目標生物分子與其他生物樣品組分分 離以分離目標生物分子。在一些實施例中，自動化系統包括珠粒再生系統，其允許在自動化系統中連續重複使用珠粒。將可用親和分子(諸如寡核苷酸、抗原或抗體)塗覆或帶電以提供靜電親和力之珠粒與樣品混合，並且目標生物分子與珠粒結合。

在一些實施例中，珠粒為磁性的。一旦與目標生物分子結合，便可使用生物分子分離系統將磁珠與樣品中剩餘之樣品組分液體分離。生物分子分離系統經配置以選擇性地將磁場施加於樣品管上，其將結合至目標生物分子之磁珠拉到樣品管之內壁。使用液體處理系統自樣品管中抽出液體，留下附著在樣品管壁上之磁珠。可使用液體處理系統洗滌磁珠，並且可自樣品管中移除磁場，從而釋放磁珠。在一些實施例中，液體處理系統洗滌黏附在樣品管壁上之珠粒，從而使其懸浮於液體中。

生物分子分離系統可包括一或多個磁體，其可經配置成將磁場施加於一或多個樣品管上之有效組態及不向一或多個樣品管施加磁場之無效位置。在一些實施例中，磁體為永磁體。永磁體可藉由將永磁體定位在一或多個樣品管附近而配置成有效組態，並且可藉由使永磁體移動遠離一或多個樣品管而配置成無效組態。在一些實施例中，磁體為暫態磁體，例如藉由向暫態施加電流以在有效組態中產生磁場，並且停止電流以在無效組態中關閉磁場。磁體應靠近樣品管定位，例如在樣品管之約5mm內。在一些實施例中，磁體定位在樣品管之約5mm、約4mm、約3mm、約2mm、或約1mm內。在一些實施例中，磁體定位在距樣品管約0.5mm至約5mm處。

生物分子分離系統可適應相對較大之樣品管及樣品管中之樣品體積。在一些實施例中，與生物分子分離系統一起使用之樣品管之體積為約1mL至約500mL，諸如約1mL至約5mL、約5mL至約15mL、約15mL至約40mL、約40mL至約60mL、約60mL至約80mL、約80mL至約100 mL、約100mL至約250mL、或約250mL至約500mL。在一些實施例中，與生物分子分離系統一起使用之樣品管之體積為約78mL。樣品管中之液體體積較佳足夠小以避免樣品處理過程中之溢出。然而，視樣品管之尺寸而定，樣品管中之液體體積可能很大。例如，在一些實施例中，液體體積高達約80mL，諸如約1mL至約5mL、約5mL至約15mL、約15mL至約40mL、約40mL至約60mL、或約60mL至約80mL。在一些實施例中，液體體積為約50mL。在一些實施例中，樣品管之體積為約78mL，並且樣品管中之液體體積高達約50mL。在一些實施例中，由自動化系統處理之輸入生物樣品之體積高達約80mL，諸如約1mL至約5mL、約5mL至約15mL、約15mL至約40mL、約40mL至約60mL、或約60mL至約80mL。在一些實施例中，由自動化系統處理之輸入生物樣品之體積為約50mL。

圖5示出示範性生物分子分離系統。生物分子分離系統包括底座34及附接至底座34之樣品管架固定件35。在一些實施例中，底座34為振動器，並且可包括振動平台36。樣品管架固定件35可附接至振動平台36，以使得由固定至樣品管架固定件35上的支架所保持之樣品管中之液體可以藉由振動或搖晃樣品管來混合。視情況，一或多個襯墊37可附接至底座之下側，由此可在振動或搖晃期間穩定底座。一或多個樣品管架38可固定至樣品管架固定件35上。樣品管架固定件35可包括一或多個導引件39及40(例如，凹槽或突起)，其可與樣品管架38之底部上的一或多個導引件(例如，互補凹槽或突起)配合，以便在振動時將試管架38保持在適當位置。

在一些實施例中，樣品管架固定件35經配置以保持一或多個樣品管架，諸如約1至約20個、約2至約18個、約4至約16個、約6至約12個、或約8至約10個。樣品管架38可經佈置成一或多行及一或多列。在每列之間，存在空間或凹槽41。在一些實施例中，在樣品管架固定件35之外邊緣 上存在與分隔各列之空間或凹槽41平行之空間或凹槽42。

在一些實施例中，生物分子分離系統進一步包括一或多個磁性放置板43，其經配置成在驅動系統之控制下在空間或凹槽內滑動。複數個磁性放置板43可在遠端處連接至支撐元件45。複數個磁性放置板43在近端處不連接，此允許磁性放置板43在空間或凹槽中滑動而不直接接觸樣品管。磁性放置板43各自包括複數個磁體44，其可為永磁體。當磁體44經配置在有效位置時，例如藉由在空間或凹槽中滑動磁性放置板43使磁體置於樣品管附近。為了將磁體44切換為無效組態，磁性放置板43在凹槽中滑動，使得磁體44不再與樣品管相鄰。支撐元件45可配合至導引件46上，由此防止支撐元件45及磁性放置板43移位。當振動器停止時，磁性放置板43可移動遠離或定位在樣品管架38附近。當振動器工作時，磁性放置板43可保持遠離，使得樣品管架38之液體內容物混合，或者處於有效組態之磁性放置板43可定位在樣品管架38附近，從而使黏附在樣品管架38之內壁上的磁珠被洗滌。

在一替代實施例中，生物分子分離系統包括位於試管架各列之任一側上的固定位置處之磁性放置板，例如藉由將磁體永久地附接至振動器上。磁性放置板可包括複數個暫態磁體，其中藉由使電流通過磁體來啟動磁體。

可與生物分子分離系統一起使用之樣品管架經配置以保持複數個樣品管，該等樣品管可佈置成一或多列或一或多行。在一些實施例中，樣品管架經配置以將樣品管佈置成兩列，此允許磁體定位在每個樣品管附近。在一些實施例中，樣品管架經配置以將樣品管佈置在單個管中，此允許兩個磁體鄰近每個樣品管定位，磁體定位在樣品管之相對側上。樣品管架可保持約4至約12個樣品管，諸如約6、8或10個樣品管。

圖6示出可與生物分子分離系統一起使用之示範性樣品管架。 儘管在生物分子分離系統之背景下描述此樣品管架，但應當理解，樣品管架可與任何其他系統一起使用，或者可在無相應系統之情況下使用。在所示之實施例中，樣品管架經配置以將6個樣品管47保持成兩列及三行，但應當理解，樣品管架可經配置以將替代數量之樣品管保持成替代佈置。樣品管架包括蓋子48，蓋子48配合在樣品管架內容納之樣品管47上。蓋子包括在每個樣品管47之上的可密封端口49。可密封端口49由可撓性材料諸如橡膠或彈性體(諸如矽或彈性塑膠)製成，其較佳地耐受系統中使用之化學品。可密封端口49允許來自液體處理系統之移液管進入樣品管，並且在自樣品管中抽出移液管時密封。可密封端口49包括兩個或兩個以上連通之狹縫。當移液管下降時，移液管分隔由連通之狹縫形成的折翼，從而允許移液管進入樣品管中。然後可升高移液管，此允許折翼連接在一起，從而密封樣品管。

樣品管架之底座50可包括一或多個導引件，其配合至生物分子分離系統之樣品管架固定件的導引件中。在一些實施例中，樣品管架之導引件及樣品管架經佈置成需要以預定取向將樣品管架安裝至樣品管架固定件上。在一些實施例中，蓋子48包括鉸鏈51，鉸鏈51將蓋子48連接至樣品管架之側支撐件52上。可藉由提起蓋子將樣品管移除或添加至樣品管架中。鉸鏈連接(若存在)允許方便地接近以添加或移除樣品管。視情況，諸如配合卡扣53及接納槽54之閉合機構可定位在樣品管架之與鉸鏈51相對之一側。配合卡扣53可定位在蓋子上，並且接納槽54可定位在側支撐件上，並且蓋子可在關閉蓋子48後鎖定就位。

在一些實施例中，存在一種用於自生物樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括液體處理系統，該液體處理系統包括：可操作以在至少垂直軸上移動之移液管；及包括蓋子之樣品管架，該蓋子經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的 可密封端口，該可密封端口允許該移液管通過可密封端口進入樣品管中，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封。在一些實施例中，樣品管架包括底座，該底座配合在附接至表面之樣品管架中，該表面可為生物分子分離系統之一部分。生物分子分離系統可包括可配置成有效組態及無效組態之磁體，其中當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加於一或多個樣品管上以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，且其中當磁體處於無效組態時，磁場經移除以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。在一些實施例中，自動化系統進一步包括磁珠再生系統、振動器、磁珠分離系統、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或分析儀器中之一或多者。

在自動化系統之一些實施例中，用於分離目標生物分子之磁珠得以再生。自動化系統可包括可由液體處理系統接取之磁珠再生系統。磁珠再生系統包括清潔室、磁體及混合器。清潔室包括位於室頂部之開口。來自液體處理系統之一或多個移液管可經由開口下降至清潔室中以分配液體及/或用過之磁珠，或者抽出用過之液體或再生之磁珠。開口可包括密封件，該密封件可為可撓性材料，諸如橡膠、矽或彈性塑膠。下降至清潔室中之一或多個移液管使密封件移位以允許進入腔室。當移液管自清潔室升起時，密封件關閉開口，從而限制在混合期間液體自清潔室中溢出。磁體可選擇性地以將磁場施加於清潔室之有效組態及不向清潔室施加磁場之無效組態來操作。磁體可為暫態磁體，其藉由使電流通過暫態磁體而配置為有效組態，並且藉由切斷電流而配置為停用組態。在一些實施例中，磁體為永磁體，其在有效組態下鄰近清潔室定位，並且在無效組態下移動遠離清潔室。

液體處理系統可將用過之磁珠自生物分子分離系統轉移至磁珠再生系統之清潔室。一旦將磁珠分配於清潔室中，當磁體處於有效組態時，磁珠便可黏附至清潔室之內壁。在一些實施例中，清潔室之內壁塗覆有疏水材 料，諸如聚四氟乙烯。在磁珠黏附至清潔室之內壁上時，液體處理系統可在清潔室中抽出液體而不會實質性損失磁珠。液體處理系統可接著在清潔室中分配清潔溶液，並且磁體可在無效組態下操作，從而將磁珠釋放到溶液中。混合器則可將珠粒與清潔溶液混合。可使用所需液體試劑之任何組合，根據需要重複該循環。例如，磁體可在有效組態下操作，以使得磁珠黏附至清潔室之側面，液體處理系統可自清潔室中抽出用過之清潔溶液，液體處理系統可將洗滌溶液分配至清潔室，並且磁體可在無效組態下操作，以允許磁珠懸浮於洗滌溶液中。在一些實施例中，將磁珠洗滌一次、兩次、三次或三次以上。在所需次數之清潔循環之後，在磁體處於無效組態下時，液體處理系統可自清潔室中抽出再生之磁珠。再生之磁珠可隨後用於生物分子分離系統。

在一些實施例中，磁珠再生系統之混合器為振動器。例如，清潔室可附接至振動器，並且藉由振動清潔室來混合清潔室之內容物。在一些實施例中，混合器為攪拌器，其包括設置在清潔室內之攪拌器馬達及葉輪。在此實施例中，可操作葉輪以混合清潔室之液體內容物。

圖7示出可與自動化系統一起使用之示範性磁珠再生系統。磁珠再生系統包括附接至振動器56之清潔室55。當啟動時，振動器56可混合清潔室55之液體內容物。清潔室包括位於清潔室55之頂部的開口57。如圖所示，清潔室55為細長的，具有細長之開口57，但應理解，可存在多於一個之開口，例如，2、3、4、5、6或6個以上開口。開口57之尺寸及形狀可經設計成允許液體處理系統中移液管之最小間隙。開口57可進一步包括密封件，該密封件在經由開口57進入清潔室55中時隨著移液管向下壓在密封件上而移位。可選擇性操作之磁體58沿著清潔室55之細長外壁定位。在可選組態中，磁體58附接至振動器56。在磁珠再生過程中，磁體58可選擇性地以有效組態或無效組態來操作。例如，當振動器56停止時，磁體58可以移動遠離或定位 在清潔室55附近。當振動器56工作時，磁體58可保持遠離，以使得清潔室55之液體內容物得以混合，或者處於有效組態下之磁體58可定位在清潔室55附近，以使得黏附至清洗室55之內壁上的磁珠得到洗滌。

液體處理系統

自動化系統包括液體處理系統，其係用於在整個系統中傳送液體。液體處理系統可包括大體積液體處理系統、小體積液體處理系統、或大體積液體處理系統與小體積液體處理系統兩者。在一些實施例中，將小體積液體處理系統與大體積液體處理系統整合在一起。在一些實施例中，小體積液體處理系統及大體積液體處理系統為單獨操作之系統。

大體積液體處理系統可用於傳送相對較大體積之液體，諸如約10微升(μL)至約100mL，例如約10μL至約100μL、約100μL至約1mL、約1mL至約10mL、約10mL至約50mL、或約50mL至約100mL。小體積液體處理系統可用於傳送相對較小體積之液體，諸如約1μL至約10mL、諸如1μL至約10μL、約10μL至約100μL、約100μL至約500μL、約500μL至約1mL、約1mL至約5mL、或約5mL至約10mL。可考慮用於大體積液體處理系統及/或小體積液體處理系統之其他傳送體積。

大體積液體處理系統包括一或多個多通道移液管(例如，一或多個雙通道移液管)。在一些實施例中，大體積液體處理系統包括2、3、4、5、6、7、8或8個以上多通道移液管。多通道移液管各自具有附接至支撐結構之上部區域，及分配區域。分配區域包括多個(例如，兩個或兩個以上)液體端口。在一些實施例中，分配區域至少包括流體連接至多個移液管中之第一通道的在分配區域之側面上之第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處之第二液體端口。用於每個多通道移液管之控制閥控制液體流過移液管之第一通道或第二通道。在一些實施例中，第二液體端口包括凹形切口。該 凹形切口確保當移液管之尖端降低至樣品管之底部時，移除樣品管中之實質上所有液體。在一些實施例中，一或多個多通道移液管為非磁性的。在一些實施例中，多通道移液管之至少一部分塗覆有疏水層，諸如聚四氟乙烯層。在一些實施例中，第一通道或第二通道塗覆有疏水層。在一些實施例中，多通道移液管之外表面塗覆有疏水層。在一些實施例中，整個多通道移液管塗覆有疏水層。在一些實施例中，多通道移液管之外表面塗覆有疏水層並且為非磁性的。

第一液體端口之直徑可小於第二液體端口之直徑，由此可控制自第一液體端口或第二液體端口分配之液體之速度。此允許例如經由分配區域之側面上的第一液體端口分配之液體以足夠之速度噴射以洗滌附著在自動化系統內的容器之內表面上之珠粒。第二通道可穿過第一通道，以使得第一通道可接入移液管之側面上的液體端口，且第二通道可接入移液管尖端處之液體端口。作為一實例，第二通道之直徑可為約0.6mm至約1mm(諸如直徑為約0.8mm)，其可穿過直徑為約1.4mm至約2.5mm之第一通道。在另一實例中，第一通道與第二通道彼此相鄰並且視情況彼此平行。

圖8A及圖8B示出雙通道移液管之分配區域之一實施例，其中圖8A展示透視影像，且圖8B展示輪廓影像。移液管包括第一通道，該第一通道跨越移液管之長度並流體連接至控制閥。在雙通道移液管之分配區域處，第一通道終止於設置在移液管之分配區域之側面上的第一液體端口59。在一些實施例中，第一通道終止於設置在分配區域之側面上的兩個或兩個以上液體端口。端口可部分或完全包圍移液管之直徑。第一液體端口59相對於第一液體通道成一角度(較佳為90°角)設置。在此取向下，自第一液體端口59流出之液體向外噴射。當移液管定位在樣品管或磁珠再生系統之清潔室內時，自第一液體端口59流出之液體可洗滌樣品管之內壁或清潔室之內壁。第二通道亦跨越移液管之長度並流體連接至控制閥，並且可平行於第一通道延伸。第二通道終 止於第二液體端口60，第二液體端口60定位於移液管之尖端處。在一些實施例中，移液管之尖端為錐形的。第二液體端口60可包括凹形切口，其防止第二液體端口60與容器底部形成密封，並且當液體自移液管分配或抽出至移液管中時允許有效之液體流動。

圖8C示出液體處理系統之雙通道移液管之橫截面視圖，並展示兩個通道如何連接至液體端口。在圖8C所示之實施例中，第一通道59a連接至第一液體端口59b及59c之兩個開口。雙通道移液管之第一通道59a包括在59d處與上部區域中之液體處理系統之其他組件(例如，控制閥)的連接。第二通道60a穿過第一通道59a，並且流體連接至第二液體端口60b。第二通道60a在60c處連接至上部區域中之液體處理系統之其他組件。圖8D示出沿著圖8C之線A-A向上檢視之雙通道移液管之橫截面。如圖8D所示，第一液體端口59b及59c之開口為扇形的，以增加自第一液體端口流出之液體之噴射。如圖所示，開口59b及59c各自具有約80°之開口弧角，但在一些實施例中，角度為約60°至約120°。儘管圖8A-8D中所示之移液管展示為具有第一液體端口之兩個開口，但可以預期第一液體端口可具有1、2、3、4、5或5個以上開口。開口之高度可為例如約0.1mm至約0.5mm，諸如約0.2mm至約0.4mm，或約0.3mm。

圖17A-17C示出雙通道移液管之另一示範性實施例。圖17A示出雙通道移液管之對準視圖，且圖17B示出液體處理系統之雙通道移液管之分配區域的透視影像。雙通道移液管包括用於分配液體之第一通道131及用於自移液管抽出液體之第二通道132。在雙通道移液管之分配區域處，第一通道終止於設置在移液管之分配區域之側面上的第一液體端口133。第一通道可終止於一或多個液體端口開口，例如兩個液體端口開口133a及133b，如圖17C所示。在一些實施例中，第一液體端口可具有1、2、3、4、5或5個以上開口。 開口之高度可為例如約0.1mm至約0.5mm，諸如約0.2mm至約0.4mm，或約0.3mm。第一通道131之尖端134通常經密封，以使得分配之液體自第一通道131之側面上的一或多個端口133流出。當移液管定位在樣品管或磁珠再生系統之清潔室內時，自第一液體端口133流出之液體可洗滌樣品管之內壁或清潔室之內壁。第二通道132亦跨越移液管之長度並流體連接至控制閥，並且可平行於第一通道131延伸。第二通道終止於第二液體端口135，第二液體端口135位於移液管之尖端。在一些實施例中，移液管之尖端為錐形的。第二液體端口135可包括凹形切口，其防止第二液體端口與容器底部形成密封，並且當液體自移液管分配或抽出至移液管中時允許有效之液體流動。

圖17C示出在圖17A之橫截面A-A處檢視的雙通道移液管之橫截面。所示實施例之第一通道131包括在雙通道移液管之分配區域內的第一通道131之相對側上的兩個第一液體端口開口133a及133b。第二通道132不包括在通道側面上之開口。

在一些實施例中，第二通道流體連接至液體儲存迴路，該液體儲存迴路可設置在雙通道移液管之第二通道與控制閥之間。經由第二通道抽吸至多通道移液管(其可為例如雙通道移液管)中之液體可在傳送期間儲存在液體儲存迴路中。例如，可將分離之生物分子自生物分子分離系統中之樣品管中抽吸至液體儲存迴路中，並轉移至樣品輸出模組中之第二樣品管中。在另一實例中，磁珠可自生物分子分離系統中之樣品管抽吸至液體儲存迴路中並分配於磁珠再生系統中。在一些實施例中，液體儲存迴路具有約100μL至約100mL之容量，例如約100μL至約1mL、約1mL至約10mL、約10mL至約50mL、或約50mL至約100mL之間。在一些實施例中，液體儲存迴路具有約2mL或更多、5mL或更多、或10mL或更多之容量。

在一些實施例中，液體處理系統包括流體連接至第二通道之液 體廢物管理系統。液體廢物管理系統接收液體廢物，液體廢物可被抽吸至多通道移液管之第二通道中。用於廢物管理系統之連接器可沿著控制閥與多通道移液管之第二通道之間的導管來設置。連接器將移液管之第二通道流體連接至廢物管理導管，該廢物管理導管流體連接至廢物管理系統。沿著廢物管理導管設置閥門以控制流入廢物管理系統中之液體廢物。閥門可為例如雙向閥門。在一些實施例中，閥門為電磁閥。廢物管理系統可包括泵或真空，並且藉由打開用於廢物管理系統之閥門，雙通道移液管之第二通道中或液體儲存迴路中之液體廢物可流入液體廢物管理系統中。用於廢物管理系統之泵可為例如注射泵或柱塞泵。在一些實施例中，液體廢物管理系統包括用於接收廢液之廢物容器。

每個多通道移液管連接至液體泵，該液體泵為流過系統之液體提供動力。該泵可為例如注射泵或柱塞泵。泵流體連接至用於移液管之控制閥，並且控制閥流體連接至試劑閥，該試劑閥流體連接至複數個試劑罐。可操作試劑閥以便自試劑罐中選擇所需試劑，並且可操作控制閥以將泵流體連接至所選之試劑。接著可操作泵以經由泵端口將所選試劑抽吸至泵中。可操作控制閥以將泵流體連接至多通道移液管之第一通道或第二通道，並且泵可操作以經由所選通道來分配試劑。

在另一操作模式中，可操作控制閥以將泵連接至第二通道，並且泵可操作以將液體抽吸至液體儲存迴路中。液體處理系統可使用機器人臂在樣品內運輸，並且泵可操作以經由第二通道來分配液體儲存迴路中之液體。

在一些實施例中，泵流體連接至洗滌液體。視情況，洗滌液體可繞過試劑閥及控制閥。在一些實施例中，洗滌流體經由第二泵端口連接至泵。為了洗滌泵，可經由第二泵端口將洗滌流體抽吸至泵中，並經由第一泵端口自泵中泵出。藉由打開將移液管連接至廢物管理系統之廢物管理閥，洗滌流體可流過泵並進入廢物管理系統中。在另一實施例中，將洗滌流體自移液管分 配至移液管清潔系統或廢物容器中，該廢物容器可連接至廢物管理系統。

圖9A示出液體處理系統之示意圖，該系統可與配備有單個雙通道移液管之自動化系統一起使用。所示之示意圖表示示範性組態，但應理解，可對系統內之有效液體處理作出改變。類似組態可應用於包括複數個移液管之液體處理系統，例如如圖9B所示。如前所述，所示液體路徑為示範性的，並且可對有效液體處理作出改變。液體處理系統包括雙通道移液管61，其中第一通道經由第一通道導管63流體連接至控制閥62，且第二通道經由第二通道導管64流體連接至控制閥62。雙通道移液管可如圖8A-8D或9A中所示經配置，但可使用雙通道移液管之其他變型，諸如圖17A-17C中所示之雙通道移液管。所示液體處理系統中之控制閥62為四通閥，但應理解，在其他實施例中，控制閥可為幾個雙向電磁閥。液體儲存迴路65沿著控制閥62與雙通道移液管61之間的第二通道導管64設置。沿著第二通道導管64亦設置有三通連接器66，其將第二通道導管64流體連接至廢物管理導管67。廢物管理導管67通向廢物管理系統68，廢物管理系統68可包括泵或真空，及廢物罐。沿著廢物管理導管67設置雙向電磁閥69，其控制向廢物管理系統68中之流。複數個試劑罐70流體連接至試劑閥71，試劑閥71經配置以選擇所需試劑。在所示液體處理系統中之試劑閥71為八通閥，但應理解，在其他實施例中，其可為多通道內部連通分流器。視情況，壓縮空氣72亦流體連接至試劑閥71，並且試劑閥71可經配置成允許空氣流過液體處理系統。試劑閥71經由試劑供應導管73流體連接至控制閥62。控制閥62經由第一泵端口75流體連接至泵74。視情況，包含洗滌液之洗滌槽76在第二泵端口77處經由洗滌液導管78流體連接至泵。為了洗滌系統，泵74可經由第二泵端口77抽吸洗滌液並經由第一泵端口75排出至廢物管理系統68中。泵74不限於注射泵，且亦可為柱塞泵或其他液體輸送裝置。

圖9B示出圖9A所示之液體處理系統，其擴展為包括複數個雙通道移液管。在所示實例中，液體處理系統包括六個移液管，但應理解，該系統包括額外或較少之移液管。每個雙通道移液管79a、79b、79c、79e及79f流體連接至單獨之控制閥80a、80b、80c、80d、80e及80f。對於每個移液管，第一通道藉由單獨之第一通道導管81a、81b、81c、81d、81e及81f流體連接至控制閥，且第二通道藉由單獨之第二通道導管82a、82b、82c、82d、82e及82f分別流體連接至控制閥。單獨之液體儲存迴路83a、83b、83c、83d、83e及83f流體連接至各第二通道導管。亦即，液體儲存迴路83a流體連接至第二通道導管82a，液體儲存迴路83b流體連接至第二通道導管83b等等。另外，每個移液管經由獨立之廢物管理導管84a、84b、84c、84d、84e及84f以及設置在各獨立廢物管理導管上之閥門而獨立地連接至廢物管理系統。廢物管理系統可在單獨的移液管之間共用，或者可為分開的。對於各移液管，每個控制閥進一步流體連接至獨立之泵85a、85b、85c、85d、85e及85f。流體連接至試劑閥87之複數個試劑罐86可向液體處理系統提供試劑或空氣。試劑罐可在系統中之泵與移液管之間共用。試劑供應管線88將試劑閥87流體連接至每個單獨之控制閥。試劑供應管線88可在三通連接器89a、89b、89c、89d及89e處分支，以向每個控制閥提供試劑。試劑供應管線88可在串聯之最後一個控制閥80f處終止，因為在該位置處不需要額外之分支。洗滌液罐90中之洗滌液可經由洗滌液導管91流體連接至泵。洗滌液導管91可在三通連接器92a、92b、92c、92d及92e處分支，以向泵提供洗滌液。洗滌液導管91可終止於泵85f，因為在該位置處不需要額外之分支。

液體處理系統之移液管之上部區域附接至支撐塊，該支撐塊自支撐結構下方連接至支撐結構。支撐結構可經由支撐結構之附接區域連接至機器人臂。在一些實施例中，移液管穿過支撐塊中之孔，並且在一些實施例中， 移液管附接至支撐塊之側面。因此，每個移液管之上部定位在支撐塊上方，並且每個移液管之下部(包括分配區域)定位在支撐塊下方。支撐塊可幫助限制移液管在操作期間之橫向或旋轉運動。每個移液管之第一通道及第二通道中之每一者之導管進入支撐結構，並且可連接至控制閥。在一些實施例中，控制閥及液體儲存迴路中之一或兩者容納在支撐結構內。在一些實施例中，控制閥及液體儲存迴路中之一或兩者容納在支撐結構之外。

支撐塊經由彈性機構連接至支撐結構。液體處理系統之支撐結構可藉由機器人臂降低，以使移液管之尖端定位在樣品管之底部。在移液管與樣品管底部接觸時，彈性機構允許向上推動移液管之力得到緩衝。若機器人臂繼續向下推動支撐結構，則移液管之上部區域被推向支撐結構。彈性機構可包括兩個或兩個以上彈簧，其將支撐塊連接至支撐結構。當提升支撐結構時(亦即，移液管尖端未經迫使向下抵靠表面)，彈簧完全伸展。當移液管被迫朝向支撐結構時，彈簧被壓縮。彈性機構可進一步包括兩個或兩個以上導引件(諸如兩個或兩個以上導軌、導引軸或導引套筒)，其限制支撐塊之橫向移動。導軌可包括自支撐結構之底部向下導向之垂直導軌。導軌配合至支撐塊之開口中。當移液管(其附接至支撐塊)被推向支撐結構時，導軌可在支撐塊之開口內垂直滑動。

圖10A示出附接至機器人臂之液體處理系統，且圖10B示出連接至六個移液管之支撐結構。儘管液體處理系統在圖10A及圖10B中示出為具有六個移液管，但應理解，在一些實施例中，液體處理系統包括較多或較少之移液管。支撐結構94經由附接區域96連接至機器人臂之垂直臂95。附接區域96可為支撐結構94之上部，或可沿著支撐結構94之側面。機器人臂之垂直臂95可垂直定位支撐結構94，包括附接之移液管97a、97b、97c、97d、97e及97f。垂直臂可包括限位機構98，限位機構98可包括限位開關及限位塊。限位 開關操作垂直臂95以垂直移動支撐結構94，並且限位塊對垂直臂95之運動範圍設置硬限制。

圖10B提供支撐結構、支撐塊及彈性機構之進一步細節。所示液體處理系統包括支撐塊99，支撐塊99經由彈性機構連接至支撐結構94，彈性機構包括第一彈簧100及第二彈簧101。第一導軌102及第二導軌103自支撐結構94垂直向下延伸至支撐塊99之開口中。移液管97a、97b、97c、97d、97e及97f穿過支撐塊99，支撐塊99將移液管保持就位。

自動化系統亦可包括小體積液體處理系統，其可用於在整個系統中傳送較小體積之液體。例如，小體積液體處理系統可用於調節樣品之pH或將樣品自樣品管轉移至多孔板，例如用於藉由分析儀器進行分析。小體積液體處理系統包括一或多個(諸如兩個、三個、四個或四個以上)移液管。與大體積液體處理系統中之移液管相比，小體積液體處理系統中之移液管可為單通道移液管。移液管附接至支撐結構，支撐結構附接至機器人臂，諸如機器人臂之垂直臂。類似於大體積液體處理系統，連接至小體積液體處理系統之機器人臂可包括限位機構，該限位機構可包括限位開關及限位塊以控制機器人臂之運動及運動範圍。在一些實施例中，小體積液體處理系統經配置以調節連接至支撐結構之兩個或兩個以上移液管之間的距離。例如，當將液體自複數個樣品管轉移至微孔板之複數個孔中時，此可為有用的，因為樣品管及孔之間的間距可為不同的。為了調節移液管之間的間距，小體積液體處理系統可包括可調節之間隔件及控制可調節之間隔件的驅動系統。驅動系統可包括液壓缸、氣缸或電動機，以提供動力來控制可調節之間隔件。在一些實施例中，可調節之間隔件包括限位開關及限位塊，限位開關係由驅動系統操作以調節移液管之間距，而限位塊限制可調節之間隔件的運動範圍。在一些實施例中，每個移液管之上部區域連接至彈性機構。在一些實施例中，彈性機構包括彈簧及/或導引件(諸如導 軌、導引軸或導引套筒)。

圖11A及圖11B示出示範性小體積液體處理系統。所示實施例展示三個移液管，但應理解，可在系統中使用較多或較少之移液管。液體處理系統包括支撐結構104，支撐結構104經由附接區域連接至機器人臂。機器人臂可包括垂直臂105，垂直臂105經配置以使支撐結構104在垂直方向上移動。垂直臂可包括限位機構106，限位機構106可包括限位開關及限位塊。限位開關操作垂直臂105以垂直移動支撐結構104，而限位塊對垂直臂105之運動範圍設置硬限制。參看圖11B，支撐結構104連接至移液管107a、107b及107c。移液管經由彈性機構109a、109b及109c連接至可調節之間隔件108。可調節之間隔件108可在驅動系統111之控制下沿導引件110滑動，以重新定位移液管。彈性機構包括彈簧及導引件(諸如導軌、導引軸或導引套筒)。機器人臂可將移液管降低至樣品管、多孔板之孔或其他容器中以抽出或分配液體。當移液管到達容器之底部時，可在移液管上施加向上之力，其被彈性機構吸收。

小體積液體處理系統包括流體附接至每個移液管之泵。在一些實施例中，泵具有約1mL至約10mL之容量，諸如約1mL至約2mL、約2mL至約5mL、或約5mL至約10mL。泵具有至少兩個泵端口。第一泵端口流體連接至移液管，並且泵可被啟動以自移液管之尖端將液體抽吸至移液管中並自移液管尖端分配液體。第二泵端口流體連接至洗滌液導管，洗滌液導管流體連接至包含洗滌液之洗滌液罐。洗滌液可經由洗滌液導管藉由第二泵端口抽吸至泵中，接著經由第一泵端口藉由移液管分配。藉由使洗滌液循環穿過移液管，可洗滌移液管。在一些實施例中，移液管之洗滌使用移液管清潔系統，如本文所述。

圖12示出小體積液體處理系統之示範性設置之示意圖。所示系 統包括三個移液管，但應理解，系統中可包括額外或較少之移液管。移液管112a、112b及112c各自經由移液管導管115a、115b及115c連接至泵114a、114b及114c之第一端口113a、113b及113c。洗滌液罐116流體連接至洗滌液導管117，洗滌液導管117將洗滌液供應至泵。第二端口118a及118b在三通連接器119a及119b處流體連接至洗滌液導管117。洗滌液導管117流體連接至泵114c之第二端口118c，但在最終泵中不需要三通連接器。

在一些實施例中，自動化系統包括大體積液體處理系統及小體積液體處理系統，其中該系統共用洗滌液罐及洗滌液導管。液體處理系統之此實施例在圖13中示出。

在一些實施例中，自動化系統包括移液管清潔系統，其經配置以清潔大體積液體處理系統及/或小體積液體處理系統之移液管。移液管清潔系統包括具有敞開頂部之容器及一或多個垂直定位之清潔管。每個移液管可與移液管清潔系統中之清潔管配對。移液管清潔系統之容器可具有細長形狀，該細長形狀經配置以接納液體處理系統中線性佈置之移液管。清潔管在頂端敞開，並且其尺寸及形狀經設計以接納成對移液管之至少一部分。清潔管之底端流體連接至引流口，該引流口流體連接至廢物管理系統。在一些實施例中，在清潔管外部之容器的底部有一引流口，其可接收自清潔管溢出之液體。容器底部處之引流口亦流體連接至廢物管理系統。

為了清潔移液管，將移液管之至少一部分(例如，至少移液管之分配區域)插入移液管清潔系統之清潔管中。因此，清潔管之內徑比移液管之外徑寬。洗滌液經由移液管被泵送至清潔管中，該洗滌液經由清潔管底部處之引流口排出。可以比清潔管底部處之引流口排出液體更快地將洗滌液泵送至清潔管中，以使洗滌液自清潔管之頂部溢出至容器中，從而洗滌移液管之外表面。溢出之洗滌液可隨後經由容器底部處之引流口自容器中排出。

圖14A示出示範性移液管清潔系統。移液管清潔系統包括具有敞開頂部121之細長容器120。容器之內部包括垂直定位之清潔管122a、122b、122c、122d、122e及122f。視情況，藉由經由支架124a、124b、124c、124d、124e及124f將清潔管附接至容器120之內表面123來使清潔管穩定。圖14B示出圖14A中所示之移液管清潔系統之橫截面視圖。清潔管之底部接合至容器120之底部。在每個清潔管之底座處的引流口125a、125b、125c、125d、125e及125f流體連接至廢物管理系統。容器120之底部進一步包括流體連接至廢物管理系統之引流口126。

在示範性實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，其包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；及流體連接至控制閥之泵。第二液體端口可包括凹形切口，並且液體端口可經配置成將液體噴射至容器之內壁上。在一些實施例中，泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，及流體連接至洗滌液容器之第二液體端口。在一些實施例中，支撐結構附接至機器人臂，機器人臂可經配置為至少在垂直軸之方向上移動。在一些實施例中，多通道移液管附接至支撐塊，並且支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。

在一些實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，其包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端 處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；流體連接至控制閥之泵；以及定位於多通道移液管與控制閥之間的液體儲存迴路，其流體連接至移液管之第二通道。第二液體端口可包括凹形切口，並且液體端口可經配置成將液體噴射至容器之內壁上。在一些實施例中，泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，及流體連接至洗滌液容器之第二液體端口。在一些實施例中，支撐結構附接至機器人臂，機器人臂可經配置成至少在垂直軸之方向上移動。在一些實施例中，多通道移液管附接至支撐塊，並且支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。

在一些實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，其包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；流體連接至控制閥之泵；定位於多通道移液管與控制閥之間的液體儲存迴路，其流體連接至移液管之第二通道；以及流體連接至試劑閥之複數個試劑罐，該試劑閥經配置以便自複數個試劑罐中選擇試劑，其中試劑閥流體連接至控制閥。第二液體端口可包括凹形切口，並且液體端口可經配置成將液體噴射至容器之內壁上。在一些實施例中，泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，及流體連接至洗滌液容器之第二液體端口。在一些實施例中，支撐結構附接至機器人臂，機器人臂可經配置成至少在垂直軸之方向上移動。在一些實施例中，多通道移液管附接至支撐塊，並且支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。

在一些實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，其 包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；流體連接至控制閥之泵；定位於多通道移液管與控制閥之間的液體儲存迴路，其流體連接至移液管之第二通道；流體連接至試劑閥之複數個試劑罐，該試劑閥經配置成自複數個試劑罐中選擇試劑，其中試劑閥流體連接至控制閥；以及連接至多通道移液管之第二通道的廢物管理系統。視情況，在雙通道移液管之第二通道與液體廢物管理系統之間存在閥門。第二液體端口可包括凹形切口，並且液體端口可經配置成將液體噴射至容器之內壁上。在一些實施例中，泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，及流體連接至洗滌液容器之第二液體端口。在一些實施例中，支撐結構附接至機器人臂，機器人臂可經配置成至少在垂直軸之方向上移動。在一些實施例中，多通道移液管附接至支撐塊，並且支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。

使用方法

本文所述之自動化系統可用於自生物樣品中分離生物分子(諸如蛋白質、抗體或核酸)。方法可包括向系統中添加生物樣品、控制污染物(諸如內毒素)之方法、分離目標生物分子、再生磁珠、或操作液體處理系統之方法。本文所述之方法允許高通量處理大體積生物樣品，同時使污染最小化。

可操作自動化系統用於生物樣品之高通量處理以用於目標生物分子分離。通常，系統操作以在約3至4小時內處理輸入之生物樣品，並且在此時間期間可處理之輸入生物樣品之數量視輸入樣品之數量及系統之容量而定。例如，在一些實施例中，該系統可在約3至約4小時內處理多達約128個 樣品。系統亦可在連續操作模式下操作，在處理輸入樣品時添加新的輸入樣品。在一些實施例中，該系統經配置以連續操作約1天或更久、1週或更久、1個月或更久、或長達約1年。

在一實施例中，自生物樣品中分離目標生物分子之方法包括將包含在樣品管內之生物樣品加載至自動化系統(諸如本文所述之自動化系統)中；使用液體處理系統(諸如本文所述之液體處理系統)將磁珠轉移至生物樣品上；將目標生物分子與磁珠複合；使用施加於磁珠上之磁場(例如，使用本文所述之生物分子分離系統)將複合至目標生物分子之磁珠附著至樣品管之內表面；使用液體處理系統(例如，藉由將試劑分配於樣品管中)洗滌磁珠；自洗過之磁珠上溶離目標生物分子；在目標生物分子自磁珠上溶離後，將磁珠附著在樣品管之內表面上；以及將目標生物分子轉移至容器中。在一些實施例中，該方法包括例如使用本文所述之磁珠再生系統使磁珠再生。在一些實施例中，該方法進一步包括使用自動化分析儀器分析目標生物分子，例如以測定生物分子濃度或抗體效價。

為了在自動化系統中加載生物樣品，將生物樣品(例如，來自受檢者之唾液、血液、糞便或尿液樣品)分配在敞開之樣品管中。接著將樣品管置於樣品管架中並蓋上蓋子，該蓋子經配置成允許液體處理系統接入樣品管之內部。樣品可包括例如在樣品管上之可密封端口，其允許來自液體處理系統之移液管接取生物樣品。在一些實施例中，將含有生物樣品之複數個樣品管置於樣品管架中。蓋子可覆蓋複數個樣品管中之每個樣品管。隨後將包括經覆蓋之樣品管的支架安裝在自動化系統內之表面上，諸如生物分子分離系統上之表面。

藉由啟動空氣過濾系統或UV燈可最大限度地減少污染物，諸如內毒素。在一些實施例中，空氣過濾系統在由殼體包圍之自動化系統內產生正氣壓。此可防止污染物進入殼體。UV燈可破壞可能進入系統之污染性生物 分子、細菌或病毒。另外，殼體可密封自動化系統，從而抑制污染物進入系統。例如，在將樣品加載於自動化系統中之後，藉由關閉殼體之門，可密封殼體。因此，用於使自動化系統中之污染最少的方法可包括將自動化系統密封在殼體中；啟動UV燈，及/或啟動空氣過濾系統

藉由清潔液體處理系統亦可使污染物最少，其視情況包括使用移液管清潔系統來洗滌移液管。對液體處理系統進行清潔包括將洗滌液抽吸至泵中，並經由移液管來泵送洗滌液。在一些實施例中，將洗滌液經由液體儲存迴路來泵送。在一些實施例中，將洗滌液經由移液管之第一通道及第二通道來泵送。另外或替代地，可將洗滌液經由移液管之另外之通道(例如，第三通道)來泵送。當使用移液管清潔系統時，液體處理系統之移液管可至少部分地插入清潔管中。自移液管泵出之洗滌液進入清潔管。在一些實施例中，洗滌液自清潔管之底部排出及/或自清潔管之頂部溢出。當洗滌液自清潔管之頂部溢出時，移液管之外表面得到清潔。

在一些實施例中，存在一種自自動化生物分子分離系統(諸如本文所述之自動化系統)中移除內毒素之方法，該方法包括經由液體處理系統(例如，如本文所述)之多通道移液管(例如，雙通道移液管)泵送鹼性消毒溶液，及使用洗滌緩衝液(例如，使用本文所述之移液管清潔系統)洗滌多通道移液管。在一些實施例中，該方法進一步包括啟動空氣過濾器。在一些實施例中，該方法進一步包括啟動UV燈。

在一些實施例中，液體處理系統中之移液管用選定之試劑加注。為了加注移液管，試劑閥經配置以選擇所需之試劑，並且控制閥經配置成將泵流體連接至試劑閥。在一些實施例中，將所需試劑泵送至泵中，並且控制閥經配置以選擇移液管之第一通道或第二通道。另外或替代地，可將所需試劑泵送至泵中，並且控制閥可經配置以選擇移液管之額外通道(例如，第三通 道)。接著將所需試劑經由移液管來泵送。若控制閥經配置以選擇第一通道，則自分配區域之側面噴射試劑。若控制閥經配置以選擇第二通道，則試劑自移液管之尖端流出。當加注移液管時可使用移液管清潔模組。例如，移液管可至少部分地插入清潔管中，並且可將所需試劑泵送至清潔管中。清潔模組之使用提供用於收集及處置用於加注移液管之試劑的便利方法。

藉由將懸浮在溶液中之磁珠分配於磁珠再生系統之清潔室中，可製備磁珠以供使用。將磁體配置成有效組態，以使得磁珠再生系統結合至清潔室之內表面。液體處理系統抽出清潔室中之液體，並且用所需試劑加注液體處理系統之移液管。然後將磁體配置成無效組態，並且液體處理系統將所需試劑分配至清潔室中。在一些實施例中，自移液管之分配區域之側面分配所需試劑，從而洗滌清潔室之內表面以移去黏附於內表面之任何磁性顆粒。接著將磁珠與清潔室中之所需試劑混合。在一些實施例中，液體處理系統自清潔室中抽出磁珠，並且將磁珠輸送至期望之位置，諸如磁珠儲存容器或樣品管。在一些實施例中，洗滌磁珠。例如，磁體可經配置成有效組態，從而將磁珠結合至清潔室之內表面，並且液體處理系統可將另外之所需試劑分配至清潔室中。另外之所需試劑可與第一所需試劑相同或不同。磁體可經配置成無效組態，並且另外之所需試劑可與磁珠混合，隨後由液體處理系統輸送至系統內之期望位置(諸如磁珠儲存容器或樣品管)。

為了使用過之磁珠再生，使用液體處理系統將磁珠轉移至磁珠再生系統之清潔室中。來自一或多個樣品管之磁珠可轉移至清潔室。例如，可經由在移液管之尖端處的液體端口將磁珠抽吸至液體儲存迴路中來使用大體積液體處理系統。在一些實施例中，在將磁珠轉移至清潔室中之前，可在移除分離之目標生物分子之後將所需試劑經由第一通道及移液管之分配區域之側面的液體端口分配至樣品管中，從而將磁珠自樣品管之內表面上洗去。可使用生物 分子分離系統將樣品管中之磁珠在所需試劑中混合，以確保磁珠懸浮。磁珠再生系統之磁體可經配置成有效組態，從而使磁珠結合至清潔室之內表面。隨後，液體處理系統自清潔室中抽出試劑，並且磁體經配置成無效組態，以便自清潔室之內表面釋放磁珠。液體處理系統將另外之所需試劑分配至清潔室中，其可與先前所需之試劑相同或不同。在一些實施例中，液體處理系統自移液管之分配區域之側面分配另外之所需試劑，從而將磁珠自清潔室之內表面上洗去。可例如藉由使清潔室振動將另外之所需試劑與磁珠混合。可使用相同方法，用可相同或不同之試劑更換試劑一次、兩次、三次或四次或四次以上，以使磁珠再生。一旦磁珠再生，液體處理系統便可將磁珠輸送至磁珠儲存容器或新的生物樣品。

為了分離目標生物分子，將磁珠轉移至含有生物樣品之樣品管中。磁珠可例如自磁珠儲存容器或磁珠再生系統之清潔室轉移。較佳地，在轉移之前將磁珠在試劑中混合以確保磁珠之均勻懸浮。可使用液體處理系統轉移磁珠，該液體處理系統可經由移液管尖端處之液體端口將磁珠抽吸至液體儲存迴路，接著經由液體端口將磁珠分配至樣品管中。使用生物分子分離系統將生物樣品與磁珠混合在一起，從而使目標生物分子結合至磁珠上。在一些實施例中，將磁珠與生物樣品培育一段時間。將磁場施加於樣品管，從而使磁珠結合至樣品管之內壁。例如使用液體處理系統移除樣品管中之液體，並自樣品管中移除磁場。可例如使用移液管清潔系統清潔液體處理系統之移液管，並且可將所需試劑添加至樣品管中。在一些實施例中，試劑自移液管之分配區域之側面上的液體端口分配，以將磁珠自樣品管之側面上洗去。可混合樣品管之內容物，並且可將磁場重新施加於樣品管以使磁珠結合至樣品管之內表面。可自樣品管中移除液體，並且可自樣品管中移除磁場。視情況使用類似方法將磁珠洗滌兩次、三次或三次以上。為了移除分離之目標生物分子，將溶離試劑加入磁 珠中並混合。將磁場施加於樣品管以使磁珠結合至樣品管之內表面，並且移除含有溶離之目標生物分子之液體並將其輸送至單獨之樣品管，其可位於樣品輸出模組中。

可藉由分析儀器分析分離之目標分子，例如以測定蛋白質濃度、抗體效價、或其他分析量測值。可將生物樣品轉移至多孔板，例如使用小體積液體處理系統，並且可將多孔板運輸至分析儀器以分析分離之目標生物分子。

在一些實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，該移液管系統包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，該移液管包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及流體連接至控制閥之泵；藉由將液體(其可包含例如磁珠或目標生物分子)抽吸至第二液體端口中來操作。在一些實施例中，該方法包括將多通道移液管降低至包含液體之樣品管中。在一些實施例中，多通道移液管之尖端接觸樣品管之底部。在一些實施例中，該方法進一步包括經由第二液體端口分配液體。

在一些實施例中，液體處理系統包括至少一個移液管系統，該移液管系統包括多通道移液管(例如，雙通道移液管)，該移液管包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域至少包括流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及流體連接至控制閥之泵；藉由將來自第一液體端口之液體噴射至容器之內壁上來操作。在一些實施例中，該方法包括使用噴射之液體將珠 粒(其可為磁珠)自容器之內壁上洗掉。

用於操作自動化系統之電腦系統

用於自生物樣品中分離目標生物分子之自動化系統可包括電腦系統，該電腦系統經配置以操作系統之組件。例如，電腦系統可用於操作自動化系統以執行本文所述之方法。例如，電腦系統可包括用於操作液體處理系統、機器人臂、生物分子分離系統、磁珠再生系統、分析儀器、移液管清潔系統或本文所述之任何其他系統組件之指令。

在一些實施例中，電腦系統跟蹤自動化系統內之一或多個樣品之位置。輸入系統之樣品源管可包括與其中包含之樣品相關之樣品標識符。樣品標識符掃描儀可在已知位置(例如，在樣品源管保持器內)掃描樣品標識符，並且樣品位置可藉由樣品標識符掃描儀傳送至電腦系統。然後，電腦系統可以操作液體處理系統或機器人臂以將樣品轉移至已知位置處之樣品管或微孔板。

電腦系統根據預定之工作流程操作液體處理系統以抽出及分配液體。液體可藉由移液管在第一系統組件處抽出並在不同之系統組件處分配。另外，電腦系統可操作液體處理系統中之一或多個閥，例如選擇用於液體流動之通道或導管，或選擇試劑。

電腦系統可包括用戶介面(可為圖形用戶介面(GUI))，其可由顯示器顯示。用戶介面可用於操作及/或監視自動化系統，例如藉由管理或查核樣品輸入或資料輸出，查核警告或警報，暫停或啟動自動化系統，或控制溫度或培育時間。圖16描繪經配置為執行本文描述之過程中之任何一者之示範性電腦系統1600，包括用於操作自動化系統之各種示範性過程。在此上下文中，計算系統1600可以包括例如處理器，非暫時性電腦可讀媒體(例如，記憶體)，儲存器及輸入/輸出裝置(例如，監視器、鍵盤、磁碟驅動器、網際網路連接等)。然而，計算系統1600可包括電路或用於執行過程之一些或所有態樣之其他專 用硬體。在一些操作設置中，計算系統1600可經配置為包括一或多個單元之系統，每個單元經配置為以軟體、硬體或其某種組合來執行過程之某些態樣。圖16描繪具有可用於執行上述過程之多個組件之計算系統1600。主系統1602包括主板1604，其具有輸入/輸出(「I/O」)部分1606，一或多個中央處理單元(「CPU」)1608，以及可具有與其相關之快閃記憶卡1612之記憶體部分1610。I/O部分1606連接至顯示器1624、鍵盤1614、磁碟儲存單元1616及媒體驅動單元1618。媒體驅動單元1618可讀/寫電腦可讀媒體1620，其可包含程式1622及/或資料。可保存至少一些基於上述過程之結果之值以供後續使用。另外，非暫時性電腦可讀媒體可用於儲存(例如，有形地體現)一或多個電腦程式，其用於藉由電腦執行上述過程中之任何一者。電腦程式可例如以通用程式規劃語言(例如，Pascal、C、C++、Java、Python、JSON等)或一些專用之特定應用語言來編寫。

示範性實施例

實施例1. 一種液體處理系統，其包括：至少一個移液管系統，其包括：雙通道移液管，其包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域包括流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口，及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及流體連接至控制閥之泵。

實施例2. 實施例1之液體處理系統，其中雙通道移液管之第二通道穿過並平行於雙通道移液管之第一通道。

實施例3. 實施例1之液體處理系統，其中雙通道移液管之第二通道與雙通道移液管之第一通道相鄰。

實施例4. 實施例1-3中任一項之液體處理系統，其中第二液體端口包括凹形切口。

實施例5. 實施例1-4中任一項之液體處理系統，其中第一液體端口經配置以將液體噴射至容器之內壁上。

實施例6. 實施例1-5中任一項之液體處理系統，其中移液管之至少一部分塗覆有疏水層。

實施例7. 實施例1-6中任一項之液體處理系統，其中第二通道流體連接至定位於雙通道移液管與控制閥之間的液體儲存迴路。

實施例8. 實施例7之液體處理系統，其中液體儲存迴路具有約2mL或更多之液體儲存容量。

實施例9. 實施例1-8中任一項之液體處理系統，其中液體處理系統包括連接至雙通道移液管之第二通道的液體廢物管理系統。

實施例10. 實施例9之液體處理系統，其中液體處理系統包括介於雙通道移液管之第二通道與液體廢物管理系統之間的閥門。

實施例11. 實施例1-9中任一項之液體處理系統，其中泵包括流體連接至控制閥之第一液體端口，及流體連接至洗滌液容器之第二液體泵。

實施例12. 實施例1-11中任一項之液體處理系統，其包括流體連接至試劑閥之複數個試劑罐，該試劑閥經配置成自複數個試劑罐中選擇試劑，其中試劑閥流體連接至控制閥。

實施例13. 實施例1-12中任一項之液體處理系統，其中支撐結構附接至機器人臂。

實施例14. 實施例13之液體處理系統，其中機器人臂經配置成至少在垂直軸之方向上移動。

實施例15. 實施例1-14中任一項之液體處理系統，其中雙通道 移液管附接至支撐塊，且其中支撐塊經由彈性機構附接至支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於移液管上的向上之力。

實施例16. 實施例15之液體處理系統，其中液體處理系統包括複數個移液管系統，其中每個移液管系統包括附接至支撐塊之雙通道移液管。

實施例17. 實施例15或16之液體處理系統，其中彈性機構包括兩個或兩個以上彈簧及兩個或兩個以上導向機構。

實施例18. 實施例1-17中任一項之液體處理系統，其進一步包括移液管清潔系統，該移液管清潔系統包括具有敞開頂部之容器及至少一個垂直定位於容器內之清潔管。

實施例19. 實施例18之液體處理系統，其中清潔管之尺寸及形狀經設計以接納雙通道移液管。

實施例20. 實施例18或19之液體處理系統，其中容器包括底部，該底部包括引流口。

實施例21. 一種操作實施例1-20中任一項之液體處理系統之方法，其包括經由第二液體端口將液體抽吸至移液管中。

實施例22. 實施例21之方法，包括將移液管降低至包含液體之樣品管中。

實施例23. 實施例21之方法，包括使移液管接觸樣品管之底部。

實施例24. 實施例21-23中任一項之方法，其中液體包含磁珠。

實施例25. 實施例21-23中任一項之方法，其中液體包含目標生物分子。

實施例26. 實施例21-25中任一項之方法，其中將液體儲存在 液體儲存迴路中。

實施例27. 實施例21-26中任一項之方法，包括經由第二液體端口分配液體。

實施例28. 一種操作實施例1-20中任一項之液體處理系統之方法，其包括將來自第一液體端口之液體噴射至容器之內壁上。

實施例29. 實施例28之方法，包括使用噴射之液體將珠粒自容器之內壁上洗掉。

實施例30. 實施例29之方法，其中珠粒為磁珠。

實施例31. 一種用於自樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括實施例1-20中任一項之液體處理系統，進一步包括磁珠再生系統、第二液體處理系統、振動器、樣品管架、生物分子分離系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或分析儀器中之一或多者。

實施例32. 一種自生物樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括：液體處理系統，其包括可操作以至少在垂直軸上移動之移液管；及樣品管架；一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該一或多個蓋子包括在一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許移液管通過可密封端口進入樣品管中，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封。

實施例33. 實施例32之自動化系統，其中可密封端口包括兩個或兩個以上連通之狹縫。

實施例34. 實施例32或33之自動化系統，其中可密封端口包括彈性體或橡膠。

實施例35. 實施例32-34中任一項之自動化系統，其中樣品管架包括底座，該底座配合至樣品管架固定件中，該固定件附接至表面。

實施例36. 實施例35之自動化系統，其中底座包括凹槽或突起，並且接納塊包括互補之凹槽或突起。

實施例37. 實施例35或36之自動化系統，其中表面為生物分子分離系統之一部分，該生物分子分離系統包括可配置成有效組態及無效組態之磁體，當磁體處於有效組態時，磁體將磁場施加於一或多個樣品管以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，並且其中當磁體處於無效組態時，移除磁場以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。

實施例38. 實施例31-37中任一項之自動化系統，其進一步包括磁珠再生系統、振動器、磁珠分離系統、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或分析儀器中之一或多者。

實施例39. 一種自生物樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括：(a)第一液體處理系統，包括：至少一個移液管系統，包括：雙通道移液管，包括附接至支撐結構之上部區域，及下部分配區域，該下部分配區域包括流體連接至第一通道的在分配區域之側面上的第一液體端口及流體連接至第二通道的在分配區域之尖端處的第二液體端口；控制閥，其控制液體流過移液管之第一通道或第二通道；以及流體連接至控制閥之泵；(b)第二液體處理系統，包括至少一個移液管，其中第二液體處理系統經配置成 處理小於第一液體處理系統之液體體積；(c)樣品管架；(d)一或多個蓋子，其經配置成配合在樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該一或多個蓋子包括在一或多個樣品管之每一者上的可密封端口，其允許來自第一液體處理系統或第二液體處理系統之移液管通過可密封端口進入樣品管中，其中當自樣品管中抽出移液管時，可密封端口經密封；及(e)生物分子分離系統，其經配置成藉由呈有效組態之磁場使磁珠結合至樣品管之側面。

實施例40. 實施例39之自動化系統，其中生物分子分離系統可操作以將磁體配置成有效組態及無效組態，其中，當磁體處於有效組態時，磁體向一或多個樣品管施加磁場，以使樣品管中之磁珠結合至一或多個樣品管之內表面，並且其中，當磁體處於無效組態時，移除磁場以便自一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。

實施例41. 實施例39或40之自動化系統，其進一步包括磁珠再生系統、振動器、移液管清潔系統、冷儲存單元、條碼讀取器、或光學偵測器中之一或多者。

實施例42. 實施例39-41中任一項之自動化系統，其中系統包含在殼體內。

實施例43. 實施例42之自動化系統，其中殼體係密封的。

實施例44. 實施例42或43之自動化系統，其中殼體包括滅菌系統。

實施例45. 實施例44之自動化系統，其中滅菌系統包括空氣過濾器或紫外線光。

實施例46. 實施例39-45中任一項之自動化系統，其中使用電腦系統操作自動化系統。

實例 實例1-自動化系統準備

將48個50mL樣品管(例如，48個離心管或8個6孔板)(各自含有生物樣品)置於8個樣品管架中。將蓋子置於樣品管上，每個樣品管架具有其自身之蓋子。蓋子包括六個可密封之端口，其可與樣品管架中之樣品管對準。隨後將樣品管架固定於生物分子分離系統內之樣品管架固定件上。

另外，將48個清潔的15mL樣品管或96孔板置於樣品輸出模組內。

實例2-內毒素控制

對樣品管進行滅菌，使用大體積液體處理器將滅菌流體(試劑D)添加至生物分子分離系統中之樣品管中並使其浸泡一段時間。

為了對系統組件及系統殼體內之區域進行滅菌，啟動紫外線燈及空氣過濾系統。

為了清潔液體處理系統(大體積液體處理系統及小體積液體處理系統中之一或兩者)，將液體處理系統之移液管插入移液管清潔系統中。將試劑D經由移液管泵送至清潔管中，並允許經由移液管清潔系統引流口排出。隨後將鹼性(含鹼)消毒溶液(試劑B)經由移液管泵送至清潔管中，並允許經由移液管清潔系統引流口排出。

實例3-磁珠製備

將懸浮在液體中之磁珠手動放入磁珠再生系統之清潔室中。啟動磁珠再生系統之磁體以在清潔室內感應磁場，該磁場使磁珠結合至清潔室之內表面。使用大體積液體處理系統移除上清液，並停用磁體。

使用移液管清潔系統清潔來自大體積液體處理系統之移液管。將來自液體處理系統之移液管插入移液管清潔系統之清潔管中，並將磁珠緩衝液試劑A經由移液管泵送。接著，大體積液體處理系統經由移液管之分配區域之側面上的端口將試劑A分配至磁珠再生系統之清潔室中。試劑A噴射至清潔室之內表面上，移去黏在內表面上之磁珠。磁珠與試劑A在清潔室中混合，並且磁體經重新配置成有效組態以在清潔室內感應磁場，該磁場使磁珠結合至清潔室之內表面。隨後使用大體積液體處理系統使用移液管尖端處之液體端口移除上清液，並使用液體廢物管理系統處置上清液。一旦試劑自清潔室中抽出，磁體便經配置成無效組態。

藉由將移液管插入移液管清潔系統之清潔管中來清潔來自液體處理系統之移液管，並將新鮮之試劑A經由移液管泵送。隨後，大體積液體處理系統藉由噴射清潔室之內表面，將試劑A經由移液管分配區域之側面的液體端口分配至磁珠再生系統之清潔室中，從而移去黏在內表面上之磁珠。

實例4-分離之目標生物分子之pH調節

小體積液體處理系統用於調節保持在樣品輸出模組中之15mL離心管中的分離之目標生物分子之pH。將來自小體積液體處理系統之移液管插入移液管清潔系統之清潔管中，並且將試劑E(其可為用於調節pH之酸或鹼)經由移液管泵送直至清潔管溢出。隨後，小體積液體處理系統將所需量之試劑E分配至含有分離之目標生物分子之樣品管中。

實例5-分離目標生物分子

磁珠再生系統之清潔室中之磁珠在液體中混合以確保均勻性。使用大體積液體處理系統，將固定量之磁珠懸浮液從清潔室轉移至保持在生物分子分離系統中之48個樣品管(例如，48個離心或86孔板之孔)中，每個樣品管含有生物樣品。將生物樣品與磁珠混合並培育一段時間以使目標生物分子與 磁珠結合。

將幾個磁體鄰近樣品管定位，從而將結合至目標分子之磁珠結合至樣品管之內表面。藉由經由來自大體積液體處理系統之移液管尖端之液體端口抽吸液體，自樣品管中移除上清液，將液體轉移至液體廢物管理系統中。隨後自鄰近樣品管之位置移除磁體以破壞樣品管中之磁場，從而釋放磁珠。

將來自大體積液體處理器之移液管插入移液管清潔系統之清潔管中，並將試劑A經由移液管泵送直至清潔管溢出。然後經由移液管分配區域之側面的液體端口將試劑A噴射至樣品管中，從而將磁珠自樣品管之內表面洗去。將磁珠與樣品管中之試劑A混合，並將磁體重新定位在有效組態下，從而將磁珠結合至樣品管之內表面。藉由經由來自大體積液體處理系統之移液管尖端之液體端口抽吸液體，自樣品管中移除上清液，將液體轉移至液體廢物管理系統中。隨後自鄰近樣品管之位置移除磁體以破壞樣品管中之磁場，從而釋放磁珠。

將來自大體積液體處理器之移液管插入移液管清潔系統之清潔管中，並將溶離緩衝液試劑C經由移液管泵送直至清潔管溢出。然後經由移液管分配區域之側面的液體端口將試劑C噴射至樣品管中，從而將磁珠自樣品管之內表面洗去。將磁珠與樣品管中之試劑C混合，並將磁體重新定位在有效組態下，從而使磁珠結合至樣品管之內表面。使用試劑C自磁珠上溶離目標生物分子，隨後當磁珠結合至樣品管之內表面時，分離之生物分子保留在溶液中。

大體積液體處理系統將含有試劑C及目標生物分子之溶液吸入液體儲存迴路，並將分離之目標生物分子分配至樣品輸出模組中之15mL樣品管(例如15mL離心管或多孔板中之孔)中。由於樣品管比移液管多，因此在不同樣品之轉移之間，可使用試劑C使用移液管清潔模組清潔移液管。

然後自鄰近樣品管之位置移除磁體以破壞樣品管中之磁場，從 而釋放磁珠。然後經由移液管分配區域之側面的液體端口將試劑C噴射至樣品管中，從而將磁珠自樣品管之內表面洗去。將磁珠與樣品管中之試劑C混合，並將磁體重新定位在有效組態下，從而使磁珠結合至樣品管之內表面。隨後將另外之溶液轉移至樣品輸出模組中之相應樣品管中。

當將含有分離之生物分子之溶液轉移至輸出模組中之樣品管時，升高樣品管並掃描樣品管上之條碼以跟蹤樣品。

實例6-分離之目標生物分子之光學偵測

使用移液管清潔系統清潔來自小體積液體處理系統之移液管。將移液管插入清潔管中，並將試劑C經由移液管泵送，直至清潔管溢出並且試劑自移液管清潔系統中排出。

將來自樣品輸出模組中之36個樣品管中之100μL分離之目標生物分子轉移至96孔板之36個孔中。小體積液體處理系統包括三個移液管，在轉移新樣品之前使用移液管清潔系統及試劑B清潔。

然後使用經配置成運輸96孔板之消耗品傳送系統將96孔板轉移至光學偵測系統，以偵測樣品中分離之目標生物分子之濃度。

實例7-磁珠再生

一旦自生物分子分離系統中之樣品管轉移分離之目標生物分子，生物分子分離系統中之磁體被置於無效組態中以移除樣品管中之磁場，從而自樣品管之內表面釋放大部分磁性顆粒。自大體積液體處理系統之移液管之分配區域之側面的液體端口噴射試劑A，以洗滌保留在樣品管內表面上之任何磁珠。使用生物分子分離系統混合磁珠與試劑A，並且大體積液體處理系統經由移液管尖端處之液體端口將懸浮之磁珠抽吸至液體儲存迴路中。

藉由將磁珠懸浮液經由移液管尖端處之液體端口來分配，將磁珠轉移至磁珠再生系統之清潔室中。磁珠再生系統之磁體經配置成有效組態， 以在清潔室內感應磁場並使磁珠結合至清潔室之內表面。接著，大體積液體處理系統經由移液管尖端之液體端口移除上清液，並將液體轉移至液體廢物管理系統。隨後將磁體配置在無效位置，從而自清潔室之內表面釋放大部分磁珠。

使用移液管清潔系統清潔大體積液體處理系統之移液管。將移液管插入移液管清潔系統之清潔管中，並將試劑A經由移液管泵送直至清潔管溢出。自大體積液體處理系統之移液管之分配區域之側面的液體端口噴射試劑A，以洗滌保留在樣品管內表面上之任何磁珠。使用磁珠再生系統混合磁珠與試劑A，並且將磁珠再生系統之磁體配置成有效組態以在清潔室內感應磁場並使磁珠結合至清潔室之內表面。接著，大體積液體處理系統經由移液管尖端之液體端口移除上清液，並將液體轉移至液體廢物管理系統。然後將磁體配置在無效位置，從而自清潔室之內表面釋放大部分磁珠。

將移液管再次插入移液管清潔系統之清潔管中，並將試劑D經由移液管泵送直至清潔管溢出。自大體積液體處理系統之移液管之分配區域之側面的液體端口噴射試劑D，以洗滌保留在樣品管內表面上之任何磁珠。使用磁珠再生系統混合磁珠與試劑D，並且磁珠再生系統之磁體經配置成有效組態以在清潔室內感應磁場並使磁珠結合至清潔室之內表面。然後，大體積液體處理系統經由移液管尖端之液體端口移除上清液，並將液體轉移至液體廢物管理系統。隨後將磁體配置在無效位置，從而自清潔室之內表面釋放大部分磁珠。

將移液管再次插入移液管清潔系統之清潔管中，並將試劑A經由移液管泵送直至清潔管溢出。自大體積液體處理系統之移液管之分配區域之側面的液體端口噴射試劑A，以洗滌保留在樣品管內表面上之任何磁珠。使用磁珠再生系統混合磁珠與試劑A，並且磁珠再生系統之磁體經配置成有效組態以在清潔室內感應磁場並使磁珠結合至清潔室之內表面。接著，大體積液體處理系統經由移液管尖端之液體端口移除上清液，並將液體轉移至液體廢物管理 系統。然後將磁體配置在無效位置，從而自清潔室之內表面釋放大部分磁珠。

將移液管再次插入移液管清潔系統之清潔管中，並將磁珠儲存緩衝液試劑F經由移液管泵送，直至清潔管溢出。自大體積液體處理系統之移液管之分配區域之側面的液體端口噴射試劑F，以洗滌保留在樣品管內表面上之任何磁珠。使用磁珠再生系統混合磁珠與試劑F以完成磁珠之再生。然後可將磁珠重新用於自新的生物樣品中分離目標生物分子。

本文描述了各種示範性實施例。儘管已經參考附圖充分描述了本發明之實例，但是應當注意，對於熟習此項技術者來說，各種改變及修改將係顯而易見的。此等變化及修改應被理解為包括在由所附申請專利範圍限定之本發明之實例之範圍內。此外，可進行許多修改以使特定情況、材料、物質組成、方法、一或多個方法操作或步驟適合於各個實施例之目標、精神或範疇。如對熟習此項技術者而言顯而易見，經本文所描述與說明之個別變化形式中之每一者具有離散組分及特徵，離散組分及特徵易於與任何其他若干實施例之特徵分離或結合，而不脫離各個實施例之範圍與精神。所有此等修改皆意欲在隨附於此之申請專利範圍之範疇內。

2:工作平台

6:試劑罐

7:機器人臂

8:磁珠再生系統

9:生物分子分離系統

10:液體處理系統

12:第二液體處理系統

13:樣品輸入/輸出模組

14:消耗品傳送系統

16:分析儀器

17:條碼讀取器

18:儲存櫃

Claims (38)

1. 一種液體處理系統，其包括：至少一個移液管系統，該移液管系統包括：一多通道移液管，該移液管包括附接至一支撐結構之一上部區域，及一下部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至一第一通道的在該下部分配區域之側面上的一第一液體端口，及流體連接至一第二通道的在該下部分配區域之一尖端處的一第二液體端口；一控制閥，其控制液體流過該移液管之至少該第一通道或該第二通道；以及一泵，其流體連接至該控制閥。
2. 如申請專利範圍第1項之液體處理系統，其中該多通道移液管之該第二通道穿過並平行於該通道移液管之該第一通道。
3. 如申請專利範圍第1項之液體處理系統，其中該多通道移液管之該第二通道與該多通道移液管之該第一通道相鄰。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該第二液體端口包括一凹形切口。
5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該第一液體端口經配置成將液體噴射至一容器之內壁上。
6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該移液管之至少一部分塗覆有疏水層。
7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該第二通 道流體連接至定位於該多通道移液管與該控制閥之間的一液體儲存迴路。
8. 如申請專利範圍第7項之液體處理系統，其中該液體儲存迴路具有約2mL或更大之液體儲存容量。
9. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該液體處理系統包括連接至該多通道移液管之該第二通道的一液體廢物管理系統。
10. 如申請專利範圍第9項之液體處理系統，其中該液體處理系統包括介於該多通道移液管之該第二通道與該液體廢物管理系統之間的一閥門。
11. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該泵包括流體連接至該控制閥之一第一液體端口，及流體連接至一洗滌液容器之一第二液體泵。
12. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其包括複數個試劑罐，該等試劑罐流體連接至一試劑閥，該試劑閥經配置成自該等複數個試劑罐中選擇一試劑，其中該試劑閥流體連接至該控制閥。
13. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該支撐結構附接至一機器人臂。
14. 如申請專利範圍第13項之液體處理系統，其中該機器人臂經配置成至少在垂直軸之方向上移動。
15. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該多通道移液管附接至一支撐塊，且其中該支撐塊經由一彈性機構附接至該支撐結構，該彈性機構經配置成至少部分地吸收施加於該移液管上的向上之力。
16. 如申請專利範圍第15項之液體處理系統，其中該液體處理系統包括複數個移液管系統，其中每個移液管系統包括附接至該支撐塊之一多通道移液管。
17. 如申請專利範圍第15項之液體處理系統，其中該彈性機構包括兩個或兩個以上彈簧及兩個或兩個以上導向機構。
18. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其進一步包括一移液管清潔系統，該移液管清潔系統包括一具有敞開頂部之容器及至少一個垂直定位於該容器內之清潔管，該清潔管之尺寸及形狀經設計以接納該多通道移液管。
19. 如申請專利範圍第18項之液體處理系統，其中該容器包括一底部，該底部包括一引流口。
20. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該下部分配區域進一步包括流體連接至一第三通道之一第三端口。
21. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之液體處理系統，其中該多通道移液管為雙通道移液管。
22. 一種操作如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之液體處理系統的方法，其包括經由該第二液體端口將液體抽吸至該移液管。
23. 如申請專利範圍第22項之方法，其包括將該移液管降低至包含該液體之一樣品管中。
24. 如申請專利範圍第22項之方法，其包括使該移液管接觸該樣品管之底部。
25. 如申請專利範圍第22項至第24項中任一項之方法，其中該液體包含磁珠。
26. 如申請專利範圍第22項至第24項中任一項之方法，其中該液體包含目標生物分子。
27. 如申請專利範圍第22項至第24項中任一項之方法，其中該液體儲存在一液體儲存迴路中。
28. 如申請專利範圍第22項至第24項中任一項之方法，其包括經由該第二液體端口分配該液體。
29. 一種操作如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之液體處理系統的方法，其包括將來自該第一液體端口之液體噴射至一容器之內壁上。
30. 如申請專利範圍第29項之方法，其包括使用該噴射之液體將珠粒自該容器之內壁上洗掉。
31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該等珠粒為磁珠。
32. 一種用於自一樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之液體處理系統，進一步包括一磁珠再生系統、一第二液體處理系統、一振動器、一樣品管架、一生物分子分離系統、一冷儲存單元、一條碼讀取器、或一分析儀器中之一或多者。
33. 一種用於自一生物樣品中分離生物分子之自動化系統，其包括：(a)一第一液體處理系統，該第一液體處理系統包括：至少一個移液管系統，該移液管系統包括：一多通道移液管，該移液管包括附接至一支撐結構之一上部區域，及一下 部分配區域，該下部分配區域至少包括：流體連接至一第一通道的在該下部分配區域之側面上的一第一液體端口，及流體連接至一第二通道的在該下部分配區域之一尖端處的一第二液體端口；一控制閥，其控制液體流過該移液管之至少該第一通道或該第二通道；及一泵，其流體連接至該控制閥；(b)一第二液體處理系統，該第二液體處理系統包括至少一個移液管，其中該第二液體處理系統經配置成處理小於該第一液體處理系統之液體體積；(c)一樣品管架；(d)一或多個蓋子，其經配置成配合在該樣品管架內容納之一或多個樣品管上，該一或多個蓋子包括在該一或多個樣品管之每一者上的一可密封端口，其允許來自該第一液體處理系統或該第二液體處理系統之一移液管通過該可密封端口進入該樣品管中，其中當自該樣品管中抽出該移液管時，該可密封端口經密封；以及(e)一生物分子分離系統，其經配置成經由處於有效組態下之一磁場使磁珠結合至一樣品管之側面。
34. 如申請專利範圍第33項之自動化系統，其中該生物分子分離系統可操作以將一磁體配置成有效組態及無效組態，其中當該磁體處於該有效組態下時，該磁體向該一或多個樣品管施加一磁場，以使該樣品管中之磁珠結合至該一或多個樣品管之內表面，並且其中當該磁體處於該無效組態下時，移除該磁場以便自該一或多個樣品管之內表面釋放大部分磁珠。
35. 如申請專利範圍第33項或第34項之自動化系統，其進一步包括一磁珠再生系 統、一振動器、一移液管清潔系統、一冷儲存單元、一條碼讀取器、或一光學偵測器中之一或多者。
36. 如申請專利範圍第33項或第34項之自動化系統，其中該自動化系統包含在一殼體內，該殼體係密封的。
37. 如申請專利範圍第36項之自動化系統，其中該殼體包括一滅菌系統，該滅菌系統包括一空氣過濾器或一紫外線燈。
38. 如申請專利範圍第33項或第34項之自動化系統，其中使用一電腦系統操作該自動化系統。