TWI767127B - 用於發光成像的裝置和方法 - Google Patents

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Abstract

一種裝置包括成一空間圖案之複數個成像像素，其中一特徵編組安置在該等像素上方。該特徵編組中之一第一特徵及一第二特徵安置在一第一像素上方。一第一發光體安置在該第一特徵內或上方。一第二發光體安置在該第二特徵內或上方。一結構化照明源在一第一時間將一照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至該第一特徵，且在一第二時間將該照明圖案中之第二光子之至少一部分引導至該第二特徵。該結構化照明源包括具有一照明圖案產生器致動器之一照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器，以使得該照明圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。

Description

用於發光成像的裝置和方法
本發明申請案涉及用於發光成像的裝置。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年6月14日申請之美國臨時申請案第62/684,907號及2018年7月5日申請之荷蘭申請案第N2021258號之權益；其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
某些定序工具依賴於各種「合成定序」(sequencing by synthesis，SBS)化學法來測定多核苷酸序列，諸如DNA或RNA序列。定序可涉及使用發光(luminescent)成像，諸如螢光(fluorescent)顯微鏡系統，來通過其各別螢光標記物的發射波長來識別核苷酸或相同核苷酸的局部叢集。儘管正在開發的一些SBS化學法可能使用單一染料，但在商用系統中通常使用多種螢光染料(高達四種)以便唯一地識別多核苷酸中之核苷酸，諸如DNA中之A、G、C及T核苷酸。
在第一態樣中，一種裝置包含：配置成一空間圖案之複數個成像像素；安置在該複數個成像像素上方之一特徵編組；該特徵編組中之一第一特徵，該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；該特徵編組中之 一第二特徵，該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；一第一發光體，其安置在該第一特徵內或上方；一第二發光體，其安置在該第二特徵內或上方；以及一結構化照明源，其在一第一時間將一照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至該第一特徵，且在一第二時間將該照明圖案中之第二光子之至少一部分引導至該第二特徵，該第二時間不同於該第一時間，該第一像素在該第一時間選擇性地接收由該第一發光體回應於該等第一光子之該部分而發射之發光，且在該第二時間選擇性地接收由該第二發光體回應於該等第二光子之該部分而發射之發光，其中該結構化照明源包括具有一照明圖案產生器致動器之一照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器以使該照明圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
在該第一態樣之一個實例中，該照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於複數個成像像素產生器之空間圖案中之一像素間隔。
在該第一態樣之一個實例之另一實例中，該結構化照明源用該等第一光子及該等第二光子泛光(flood)照明該照明圖案產生器。
在該第一態樣之一個實例之另一實例之又一實例中，該結構化照明源包含一雷射器。
在該第一態樣之一第二實例中，該照明圖案產生器包括一遮罩層，且該照明圖案產生器致動器包含連接至該遮罩層以使該遮罩層相對於該特徵編組平移或旋轉之一遮罩層致動器。
在該第一態樣之第二實例之一實例中，該遮罩層之一第一位置使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；且該遮罩層之一第二位置使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵。
在該第一態樣之第二實例之另一實例中，該遮罩層包括交替、週期性隔開之透光區域及不透明區域之一格柵；該等透光區域由安置在一遮罩基 板上之一遮罩吸收體之平行條帶界定；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照明該特徵編組上之平行照明條帶。
在該第一態樣之第二實例之又一實例中，該遮罩層包括在一不透明場區域上界定之週期性隔開的透光區域之一二維配置；該不透明場區域由安置在一遮罩基板上之一遮罩吸收體界定；該等透光區域為在該不透明場區域中界定之該遮罩基板之區，該等區有被排除安置在該等區上之該遮罩吸收體；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照明該特徵編組上之對應特徵。
在該第一態樣之第三實例中，該照明圖案產生器包含：一干涉圖案產生器，其傳播在該特徵編組上界定一多光束干涉圖案之光；其中該照明圖案產生器致動器包含一干涉圖案產生器致動器，該干涉圖案產生器致動器連接至該干涉圖案產生器以改變該干涉圖案產生器之一位置狀態或旋轉狀態，以使得該干涉圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
在該第一態樣之第三實例之一實例中，該干涉圖案產生器之一第一位置狀態或旋轉狀態使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；且該干涉圖案產生器之一第二位置狀態或旋轉狀態使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵。
在該第一態樣之第三實例之另一實例中，該多光束干涉圖案為一雙光束干涉圖案；該干涉圖形產生器在該特徵編組上投射平行線性干涉條紋；且該等平行線性干涉條紋具有等於一像素間隔之一預定週期。
在該第一態樣之第三實例之另一實例中，該多光束干涉圖案係來自至少四個干涉光束之一干涉圖案；且該干涉圖案為具有干涉最大值之一二維干涉圖案，其具有等於一像素間隔之一預定週期。
在該第一態樣之第三實例之又一實例中，該干涉圖案產生器包括 一二維透射相位遮罩，以將一雷射光束分成一組干涉光束。
在該第一態樣之第四實例中，該結構化照明源包含一光學組件，且該裝置進一步包含一控制器，該控制器耦接至該光學組件以控制該光學組件，以便在該第一時間將該照明圖案中之該等第一光子之該部分引導至該第一特徵，且在該第二時間將該照明圖案中之該等第二光子之該部分引導至該第二特徵。
在該第一態樣之第四實例之一實例中，該光學組件包含一光束操縱組件。
在該第一態樣之第五實例中，該第二特徵自該第一特徵橫向移位。
在該第一態樣之第六實例中，該裝置進一步包含：該特徵編組中之一第三特徵，其安置在該第一像素上方且在空間上自該等第一特徵及第二特徵中之每一者移位；一第三發光體，其安置在該第三特徵內或上方；該結構化照明源，其在一第三時間將第三光子之至少一部分引導至該第三特徵，該第三時間不同於該第一時間及該第二時間；以及該第一像素，其在該第三時間選擇性地接收由該第三發光體回應於該等第三光子之該部分而發射之發光。
在該第一態樣之第六實例之一實例中，該裝置進一步包含：該特徵編組之一第四特徵，其安置在該第一像素上方且在空間上自該等第一特徵、該等第二特徵及該等第三特徵中之每一者移位；一第四發光體，其安置在該第四特徵內或上方；該結構化照明源，其在一第四時間將第四光子之至少一部分引導至該第四特徵，該第四時間不同於該第一時間、該第二時間及該第三時間；以及該第一像素，其在該第四時間選擇性地接收由該第四發光體回應於該等第四光子之該部分而發射之發光。
在該第一態樣之第七實例中，該等第一光子及該等第二光子具有 在約300nm至約800nm之一範圍內之波長。
應理解，該裝置之此第一態樣之任何元件可以任何期望之方式及/或組態組合在一起。
在一第二態樣中，一種方法包含：藉由一結構化照明源，在一第一時間將一照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至一第一特徵，其中該第一特徵為一特徵編組之一部件，該特徵編組安置於在一發光成像裝置中配置成一空間圖案之複數個成像像素上方，且其中該特徵編組中之該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；藉由該結構化照明源，在一第二時間將該照明圖案中之第二光子之至少一部分引導至一第二特徵，該第二時間不同於該第一時間，其中該第二特徵為該特徵編組之一部件，且其中該特徵編組之該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；藉由該第一像素在該第一時間選擇性地接收由一第一發光體回應於該等第一光子之該部分而發射之發光，其中該第一發光體安置在該第一特徵內或上方；以及藉由該第一像素在該第二時間選擇性地接收由一第二發光體回應於該等第二光子之該部分而發射之發光，其中該第二發光體安置在該第二特徵內或上方，其中該結構化照明源包括具有一照明圖案產生器致動器之一照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器以使得該照明圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
在此第二態樣之第一實例中，該照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔。
在此第二態樣之第一實例之另一實例中，該照明圖案產生器包括一遮罩層，且該照明圖案產生器致動器包含一遮罩層致動器，該遮罩層致動器連接至該遮罩層以使該遮罩層相對於該特徵編組平移或旋轉；該遮罩層之一第一位置使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；該遮罩層之一第二 位置使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵；該遮罩層包括交替、週期性隔開之透光區域及不透明區域之一格柵；該等透光區域由安置在一遮罩基板上之一遮罩吸收體之平行條帶界定；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照明該特徵編組上之平行照明條帶。
在此第二態樣之第一實例之又一實例中，該照明圖案產生器包含：一干涉圖案產生器，其傳播在該特徵編組上界定一多光束干涉圖案之光；其中該照明圖案產生器致動器包含一干涉圖案產生器致動器，該干涉圖案產生器致動器連接至該干涉圖案產生器以改變該干涉圖案產生器之一位置狀態或旋轉狀態，以使得該干涉圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
應理解，該方法之此第二態樣之任何元件可以任何期望之方式及/或組態組合在一起。
在一第三態樣中，一種裝置包含：配置成一空間圖案之複數個成像像素；安置在該複數個成像像素上方之一特徵編組；一照明圖案產生器；該特徵編組中之一第一特徵，該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；以及該特徵編組中之一第二特徵，該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；其中該照明圖案產生器包括一照明圖案產生器致動器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器，以使得一照明圖案在一第一時間用光選擇性地照射該第一特徵，該照明圖案具有對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔的一週期之照明強度最大值；且其中該照明圖案產生器經調諧以在一第二時間用光選擇性地照射該第二特徵，該第二時間不同於該第一時間。
在此第三態樣之第一實例中，該裝置進一步包含：一結構化照明源，其在該第一時間產生第一光子，且在該第二時間產生第二光子；安置在該第一特徵內或上方之一第一發光體及安置在該第二特徵內或上方之一第二發光 體；安置在該第一特徵內或上方之一第一目標分析物及安置在該第二特徵內或上方之一第二目標分析物，其中該第一目標分析物不同於該第二目標分析物；且該第一目標分析物及該第二目標分析物包含具有不同序列之核酸。
在此第三態樣之第二實例中，該照明圖案產生器安置在該特徵編組上方。
應理解，該裝置之此第三態樣之任何元件可以任何期望之方式組合在一起。此外，應理解，該裝置之第三態樣及/或該方法之第二態樣及/或該裝置之第一態樣之元件之任何組合可一起使用，及/或可將來自此等態樣中之任何一者或多者之任何元件與本文揭示之任何實例組合。
10:裝置
12:部分
18:複數個成像像素
20:成像像素
21:第一像素
22:空間圖案
23:第二像素
25:位點
28:編組
30:特徵
31:第一特徵
32:第二特徵
33:第三特徵
34:第四特徵
40:發光體
41:第一發光體
42:第二發光體
45:光束操縱組件
46:光學組件
47:控制器
48:區
49:不透明場區域
50:結構化照明源
51’:條帶
52:照明圖案產生器
53:遮罩層
54:光源
54’:發光二極體(LED)
54”:雷射器
55:遮罩層致動器
56:格柵
57:透光區域
57’:透光區域
58:不透明區域
58’:不透明區域
59:遮罩吸收體
60:繞射光柵
60’:繞射光柵
61:第一光子
62:第二光子
63:第三光子
64:第四光子
65:錶面
65’:錶面
65”:錶面
65''':錶面
66:遮罩基板
66’:遮罩基板
67:照明條帶
68:透鏡
68’:第二透鏡
68”:投射透鏡組
69:光束阻斷器
70:光束
71:發光
73:干涉最大值
73’:干涉最大值
73”:干涉最大值
73''':干涉最大值
74:干涉強度分佈
74’:干涉強度分佈
75:強度分佈
76:同調光束
77:同調波前
78:同調小波
79:同調入射光束
81:堆疊層
82:特徵層
85:二維透射相位遮罩
85’:二維透射相位遮罩
91:干涉條紋
91’:干涉條紋
91”:干涉條紋
92:週期
92’:週期
93:干涉圖案產生器
94:像素間隔
95:干涉圖案產生器致動器
100:方法
110:區塊
120:區塊
130:區塊
140:區塊
150:區塊
160:區塊
170:區塊
藉由參考以下詳細描述及附圖，本發明之實例之特徵將變得顯而易見，其中相同之附圖標記對應於類似但可能不相同之組件。為簡潔起見，具有先前描述之功能的附圖標記或特徵可或可不結合其所出現於之其他附圖來描述。
圖1A為根據本發明之裝置之一部分的實例之示意性透視圖；圖1B為根據本發明之特徵編組的實例之示意性透視圖；圖1C為根據本發明之包括特徵編組之第三特徵及第四特徵的裝置之一部分之實例之示意性透視圖；圖2A為根據本發明之裝置的實例之示意性橫截面側視圖，其包括在第一時間描繪之圖1A中描繪的裝置之部分；圖2B為在第二時間描繪的圖2A中描繪之裝置之實例的示意性橫截面側視圖；圖3A為描繪如本文所揭示的在第一時間之結構化照明源之實例 的方塊圖；圖3B為描繪如本文所揭示的在第二時間之圖3A所示結構化照明源之實例的方塊圖；圖4A為根據本發明之在第一時間展示之裝置之實例的示意性側視圖；圖4B為根據本發明之在第二時間的圖4A所示裝置之實例的示意性側視圖。圖5A為根據本發明之在第一時間展示之裝置之一部分的實例之示意性透視圖；圖5B為根據本發明之在第二時間的圖5A所示裝置之該部分的實例之示意性透視圖；圖6A為根據本發明之在第一時間展示之裝置之一部分的另一實例之示意性透視圖；圖6B為根據本發明之在第二時間的圖6A所示裝置之該部分之另一實例之示意性透視圖；圖7A為根據本發明之在第一時間展示之裝置之一部分的又一實例之示意性透視圖；圖7B為根據本發明之在第二時間的圖7A所示裝置之該部分的實例之示意性透視圖；圖7C為根據本發明之在第三時間的圖7A所示裝置之該部分的實例之示意性透視圖；圖7D為根據本發明之在第四時間的圖7A所示裝置之該部分的實例之示意性透視圖；圖8A為根據本發明之在第一時間展示之裝置的另一實例之示意 性橫截面側視圖；圖8B為根據本發明之在第二時間的圖8A所示裝置的實例之示意性橫截面側視圖；圖9A及圖9B為描繪本發明之實例中的多光束干涉圖案之選擇性的示意圖；圖10A為說明與干涉有關的某些幾何形狀及術語之示意圖；圖10B為圖10A之簡化版本，其亦包括干涉條紋之描繪；圖11為將圖10A之「雙狹縫」演示之干涉關係應用於具有許多狹縫之繞射光柵之示意圖；圖12為描繪由繞射光柵繞射之同調(coherent)光束76產生之階數m之相對強度的示意圖；圖13A及圖13B為描繪由繞射光柵產生之干涉條紋的示意圖；圖13C為圖13A所示之繞射光柵60之實例的示意性橫截面圖；圖13D為由圖13A及圖13B所描繪之正交繞射光柵相互疊加形成的二維繞射光柵之示意圖；圖13E為描繪由圖13D所示之二維繞射光柵產生之干涉強度分佈的示意圖；圖14為根據本發明之裝置的實例之示意圖；圖15A為根據本發明之裝置的另一實例之示意圖；圖15B為根據本發明之光在圖15A所描繪的裝置之實例之特徵編組上的表示性點狀圖案之強度分佈；圖16為二維透射相位遮罩之實例之示意性橫截面圖；圖17A為二維透射相位遮罩之另一實例之透視圖；圖17B為描繪使用圖17A所描繪之二維透射相位遮罩產生的干涉 強度分佈之強度等值線圖之實例；以及圖18A至圖18C一起為描繪根據本發明之方法的實例之流程圖。
本發明之實例包括用於發光成像之裝置及使用該裝置之方法。
應理解，除非另外指定，否則本文使用之術語將具有其在相關領域中之普通含義。本文使用之若干術語及其含義如下所述。
除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。
術語包含、包括、含有及此等術語之各種形式彼此同義，且意欲具有相等廣度。此外，除非明確地有相反陳述，否則實例包含、包括或具有帶有特定特性之一元件或複數個元件可包括額外元件，無論該等額外元件是否具有該特性。
如本文所用，術語「井」意謂具有表面開口(孔隙)之材料中的離散凹形特徵，該表面開口(孔隙)被表面之間隙區域完全圍繞。井可具有以下特性，諸如大小(例如，體積、直徑及深度)、橫截面形狀(例如，圓形、橢圓形、三角形、正方形、多邊形、星形(具有任何合適數目之頂點)、不規則或使同心井由介電材料分離)及分佈(例如，井在介電材料內之空間位置，例如，規則隔開或週期的位置，或不規則隔開或非週期的位置)。井之橫截面可但無需一定沿井之長度為均勻的。
如本文所用，術語「柱」意謂自材料表面突出且被表面之間隙區域完全圍繞之離散凸起特徵。柱可具有以下特性，諸如大小(例如，體積、直徑及深度)、形狀(例如，圓形、橢圓形、三角形、正方形、多邊形、星形(具有任何合適數目之頂點)、不規則或使同心柱由介電材料分離)及分佈(例如，自 介電材料表面突出的柱之空間位置，例如，規則隔開或週期的位置，或不規則隔開或非週期的位置)。柱之橫截面可但無需一定沿柱之長度為均勻的。
如本文所用，術語「表面」意謂與另一材料接觸之材料的一部分或層。
如本文所用，術語「間隙區域」旨在意謂材料中或表面上的分離材料或表面區域之區域。舉例而言，間隙區域可將特徵編組之一個特徵與特徵編組之另一特徵分離，或間隙區域可將基質之一個位點與基質之另一位點分離。
如本文所用，術語「發光」意謂發射冷體輻射，且術語「發光體」意謂發光之物品。術語「發光」旨在與白熾不同，白熾為由於熱而自材料發射之輻射。
通常，當能量源將原子之電子自其最低能量基態置換為更高能量激發態時，產生發光；接著電子以輻射之形式返回能量，因此其可回落至其基態。一種類型的發光物品為當藉由激發輻射提供能量時發射冷體輻射之物品。此等物品可稱為「光致發光(photoluminescent)」。光致發光物品之實例包括在激發輻射之後相對快速地(例如，小於一毫秒)發射冷體輻射之「螢光」物品，及在激發輻射之後相對緩慢地(例如，大於或等於一毫秒)發射冷體輻射之「磷光(phosphorescent)」物品。光致發光可被感知或接收為物品在一波長(由於在另一波長下照射物品)處之輻射發射。另一類型之發光物品為當藉由化學或生物反應提供能量時發射冷體輻射之物品。此等物品可稱為「化學發光(chemiluminescent)」。
可在本文所述的裝置及/或方法中偵測各種信號中之任一者，包括例如光學信號，諸如輻射吸收、發光發射、發光壽命、發光偏振等；瑞利(Rayleigh)及/或米氏散射(Mie scattering)；等等。可在本文所述方法中偵測的標記之實例包括但不限於螢光團、發光體、發色團、奈米顆粒(例如，金、銀、 碳奈米管)等。
如本文所用，術語「特徵」意謂材料(諸如撐體)之結構或組成之獨特變化。可選地，變化亦在材料之結構或組成中重複。特徵之集合可在材料中或材料上形成矩陣或晶格。特徵之實例包括但不限於井、柱、隆脊、通道、承載分析物之位點、多層材料之層、材料中或材料上化學成分不同於材料中或材料上的其他區域之化學組成的區域，等。特徵可具有以下特性，諸如大小(例如，體積、直徑及深度)、形狀(例如，圓形、橢圓形、三角形、正方形、多邊形、星形(具有任何合適數目之頂點)、不規則或使同心特徵由介電材料分離)及分佈(例如，特徵在介電材料內之空間位置，例如，規則隔開或週期的位置，或不規則隔開或非週期的位置)。特徵之橫截面可但無需一定沿著特徵之長度為均勻的。
如本文所用，術語「位點」意謂特定物種之分子或細胞(或其他分析物)在基質中之位置。位點可僅含有個別分子(或細胞或其他分析物)，或其可含有相同物種之若干分子(或細胞或分析物)之群體。在一些實例中，在附接特定分析物之前，位點存在於材料上。在其他實例中，藉由將分子或細胞(或其他分析物)附接至材料來產生位點。基質之位點可為離散的。離散位點可為連續的，或其亦可在彼此之間具有空間。應理解，位點為一種類型的特徵。特徵可充當特徵編組之組件。
如本文所用，術語「編組」意謂可根據相對位置彼此區分之特徵群體。
如本文所用，術語「間距」當用於參考編組之特徵或空間圖案之元素時，旨在表示編組之相鄰特徵或空間圖案之元素的中心至中心間隔。特徵編組之週期特性可用平均間距來表徵。可對編組進行排序，使得平均間距附近之變化係數小。舉例而言，平均間距可至少約為光譜之一或多個區域中之光波長。舉 例而言，間距可對應於可見光譜(約380至700nm)、紫外(UV)光譜(小於約380nm至約10nm)及IR光譜(大於約700nm至約1毫米)中之一或多者中之波長。特徵編組可在不同方向上具有不同間距。
可對相同類型或與另一類型不同之類型之特徵之間的間隔進行排序，以例如形成規則之重複結構，諸如直線網格或六邊形網格。
如本文所用，術語「核苷酸」或「核酸」旨在意謂包括糖及至少一個磷酸基團之分子，且可選地進一步包括核鹼基。缺乏核鹼基之核苷酸可稱為「無鹼基」。核苷酸包括去氧核糖核苷酸、經改質去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經改質核糖核苷酸、肽核苷酸、經改質肽核苷酸、經改質磷酸糖主鏈核苷酸，及其混合物。核苷酸之實例包括單磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、單磷酸胸苷(TMP)、二磷酸胸苷(TDP)、三磷酸胸苷(TTP)、單磷酸胞苷(CMP)、二磷酸胞苷(CDP)、三磷酸胞苷(CTP)、單磷酸鳥苷(GMP)、二磷酸鳥苷(GDP)、三磷酸鳥苷(GTP)、單磷酸尿苷(UMP)、二磷酸尿苷(UDP)、三磷酸尿苷(UTP)、去氧單磷酸腺苷(dAMP)、去氧二磷酸腺苷(dADP)、去氧三磷酸腺苷(dATP)、去氧單磷酸胸苷(dTMP)、去氧二磷酸胸苷(dTDP)、去氧三磷酸胸苷(dTTP)、去氧二磷酸胞苷(dCDP)、去氧三磷酸胞苷(dCTP)、去氧單磷酸鳥苷(dGMP)、去氧二磷酸鳥苷(dGDP)、去氧三磷酸鳥苷(dGTP)、去氧單磷酸尿苷(dUMP)、去氧二磷酸尿苷(dUDP)、去氧三磷酸尿苷(dUTP)、可逆阻斷三磷酸腺苷(rbATP)、可逆阻斷三磷酸胸苷(rbTTP)、可逆阻斷三磷酸胞苷(rbCTP)，及可逆阻斷三磷酸鳥苷(rbGTP)。關於可逆阻斷三磷酸核苷酸(rbNTP)之進一步細節，參見美國專利公開案第2013/0079232號，其全部內容以引用之方式併入本文中。
術語「核苷酸」或「核酸」亦旨在涵蓋任何核苷酸類似物，其為包括經改質核鹼基、糖及/或磷酸酯部分之核苷酸類型。可包括在多核苷酸中之 實例經改質核鹼基(無論是否具有天然主鏈或類似結構)包括肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、2-胺基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-羥甲基胞嘧啶、2-胺基腺嘌呤、6-甲基腺嘌呤、6-甲基鳥嘌呤、2-丙基鳥嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫胞嘧啶、15-尿嘧啶、15-七胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、8-鹵素腺嘌呤或鳥嘌呤、8-胺基腺嘌呤或鳥嘌呤、8-巰基腺嘌呤或鳥嘌呤、8-硫代烷基腺嘌呤或鳥嘌呤、8-羥基腺嘌呤或鳥嘌呤、5-鹵素取代之尿嘧啶或胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤、8-氮雜腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、3-脫氮鳥嘌呤、3-脫氮腺嘌呤等。如此項技術中所知，某些核苷酸類似物不能併入多核苷酸中，例如諸如腺苷5'-磷酸硫酸酯之核苷酸類似物。
如本文所用，術語「多核苷酸」係指包括彼此鍵合之核苷酸序列之分子。多核苷酸之實例包括去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及其類似物。多核苷酸可為單股核苷酸序列，諸如RNA或單股DNA、雙股核苷酸序列，諸如雙股DNA，或可包括單股及雙股核苷酸序列之混合物。雙股DNA(dsDNA)包括基因組DNA、聚合酶鏈反應(PCR)及擴增產物。單股DNA(ssDNA)可轉化為dsDNA，其反之亦然。多核苷酸中之精確核苷酸序列可為已知的或未知的。以下為多核苷酸之實例：基因或基因片段(例如，探針、引物、表達序列標籤(EST)或基因表達之序列分析(SAGE)標籤)、基因組DNA、基因組DNA片段、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、eDNA、重組多核苷酸、合成多核苷酸、支鏈多核苷酸、質體、載體、任何序列之分離DNA、任何序列之分離RNA、核酸探針、引物或前述任一者之擴增副本。
如本文所用，「化學耦接」旨在意謂第一部件與第二部件之間的附接。在一些實例中，在使用附接部件之條件下，此種附接可能係不可逆的。在 其他實例中，此種附接可為可逆的，但持續至少在其用於本文所述的分析或製備技術之一或多個步驟之時間段(例如，偵測聚合物之亞基之分析步驟)。此種附接可經由化學鍵形成，例如經由共價鍵、氫鍵、離子鍵、偶極-偶極鍵、倫敦分散力或其任何合適組合。共價鍵為可適當地用於將第一部件附接至第二部件之一個附接實例。其他實例包括寡核苷酸之間的雙股體、肽-肽相互作用及半抗原-抗體相互作用，諸如鏈黴抗生物素蛋白-生物素、鏈黴抗生物素蛋白-脫硫生物素及洋地黃毒苷-抗洋地黃毒苷。在一個實施中，可藉由使第一多核苷酸與第二多核苷酸雜交來形成附接，該第二多核苷酸抑制第一多核苷酸與第二多核苷酸之分離。或者，可使用物理或生物相互作用形成附接，例如，第一蛋白質與第二蛋白質之間的相互作用，其抑制第一蛋白質與第二蛋白質之分離。
如本文所用，「聚合酶」旨在意謂具有活性位點之酶，其藉由將核苷酸聚合成多核苷酸來組裝多核苷酸。聚合酶可結合引發之單股多核苷酸模板，且可順序地將核苷酸添加至生長之引物中以形成具有與模板之序列互補之序列的多核苷酸。
在本發明之裝置之實例中，微流體晶片在CMOS成像陣列之頂部上的單片整合可用於減小例如小型化DNA定序儀之大小。基於CMOS之定序裝置之處理量可能受到成像像素大小之限制。舉例而言，相對大之像素大小可用於自個別DNA分子或相同分子之叢集提供足夠之信號收集。儘管可使像素更小以便增大處理量，但此種大小減小可能降低全井容量且可能增大像素之間的串擾，藉此降低成像及定序之信雜比(SNR)。此種方法亦可增大製造成像矩陣之成本，例如藉由增大成像矩陣之工程量及此種成像矩陣與微流體組件之整合。
藉由每裝置提供較多測試位點來增大處理量之替代方式可涉及每像素引入多個發光位點(例如，DNA叢集、微陣列反應腔室等)。舉例而言，本發明之一些實例可使用成像像素藉由使用結構化照明源在彼此不同之時間選 擇性地激發不同位點，且在每一此等時間獲得各別影像來對多個位點進行成像，每一位點可包括各別分析物。說明性地，可提供複數個成像像素，且可在每一此種成像像素上安置多個位點。相對於其中在每一給定像素上僅安置一個位點之定序裝置，當前每像素多位點組態可顯著增大可使用給定之複數個成像像素成像之位點的數目。然而，若安置在給定成像像素上之所有位點彼此同時激發，則成像像素將同時自每一此種位點接收發光，從而阻礙區分來自一個此種位點與來自另一此種位點之發光的能力(基於像素回應於接收到此種發光而產生的電信號)。
可使用諸如本文所揭示的結構化照明源來選擇性地在給定時間激發安置在給定成像像素上之多個位點中的單一位點，以便回應於剛剛在該時間來自該位點的發光而自該像素獲得電信號，且隨後在第二時間激發該成像像素上之多個位點中之第二者，以便回應於來自該第二位點之發光自該像素獲得第二電信號。由此，可基於在兩個時間自成像像素獲得之電信號來將來自兩個位點之發光彼此區分開。由此，本發明之裝置及方法之實例可提供比複數個成像像素中之像素數目更多之位點的發光成像，例如，像素數目之整數倍n，其中n大於或等於2、或3、或4、或5或大於5。
如本文所提供的，藉由在彼此不同之時間選擇性地將激發光子引導至各別位點，可選擇性地激發安置在成像像素上之不同位點。作為另一實例，可在第一時間用任何合適數目之雷射光束照射所述位點，該等雷射光束以產生第一光學強度圖案之方式彼此干涉，該第一光學強度圖案在第一時間選擇性地激發每成像像素之位點中的一者，且可在第二時間用任何合適數目之雷射光束照射所述位點，該等雷射光束以產生第二光學強度圖案之方式彼此干涉，該第二光學強度圖案在第二時間選擇性地激發每成像像素之位點中的另一者。回應於來自各別位點之發光，像素可在第一時間及第二時間產生各別電信號。
圖1A示意性地說明用於成像像素20內之複數個位點25之發光成像的裝置10之部分12之實例的透視圖。圖1A中所說明之裝置10之部分12包括：成像像素20，諸如基於互補金屬氧化物半導體(CMOS)之影像感測器；堆疊層81，其安置在成像像素20上方；複數個特徵30(在圖1A中，特徵30為兩個奈米井)，其界定在安置於堆疊層81上方之特徵層82內。堆疊層81儘管展示為單層，但可表示複數個層，例如矽層、介電層、金屬層等。堆疊層可構成裝置電路系統，其包括偵測電路系統。堆疊層81可包括光學組件，諸如光波導、濾波器等。包括一或多個發光體40之位點25(參見例如圖2A)，例如分別耦接至發光體40之一或多個分析物(例如，分別耦接至發光體40之一或多個核苷酸)，可安置在每一奈米井內。發光體40可安置在奈米井中且藉由激發波長消散地激發，例如具有合適波長之光子(在圖1A中說明為第一光子61及第二光子62)。表示第二光子62之箭頭在圖1A中以虛線展示，因為第一光子61與第二光子62係在不同時間發射。成像像素20可適當地電子耦接至偵測電路(未具體說明)，該偵測電路可經組態以回應於由發光體產生之發光而接收及分析由成像像素20產生之電信號。圖1A中之成像像素20可在每一側具有1.75μm之尺寸；然而，應瞭解，可使用任何合適尺寸之成像像素20。
可選地，可提供配置成空間圖案之複數個任何合適數目之裝置10之此種部分12。舉例而言，圖1B示意性地說明配置成空間圖案22之複數個18(參見圖1C)成像像素20上方之特徵30之編組28的實例之透視圖。在圖1B中，空間圖案22為在X-Y平面中具有3列及3行之矩陣。在本發明之實例中，複數個特徵30對應於每一成像像素20。舉例而言，如圖1A中所描繪，特徵30之編組28之第一特徵31安置在複數個成像像素20中之一第一像素21上方。(可理解，圖1A僅為具有複數個18成像像素20之裝置10之一部分，如圖1B所示。)特徵30之編組28之第二特徵32安置在該第一像素21上方且在空間上自該第一特徵31移位。圖1C描 繪包括特徵30之編組28之第三特徵33及第四特徵34之實例，該等特徵安置在該第一像素21上方且在空間上自其他特徵30中之每一者移位。在本發明之實例中，可在每一成像像素上方安置大於一之任何數目個特徵30，例如，2、3、4、5、6、7、8或更多特徵可安置在每一成像像素20上方。如圖1A至圖1C中所說明，特徵30之編組28，例如在空間上配置成重複圖案之複數個奈米井，可安置在每一成像像素20上方。由此，每一成像像素20可接收來自安置在該成像像素20上方的奈米井內的發光體40之發光，且回應於接收到此種發光而產生合適之電子信號。
圖2A為本發明之裝置10之實例的示意性橫截面側視圖，其包括圖1A中描繪之裝置之部分12。在圖2A中，裝置10之實例包括配置成空間圖案22之複數個18成像像素20。空間圖案22在圖1B中最佳地可見。特徵30之編組28安置在複數個18成像像素20上方。特徵30之編組28之第一特徵31安置在複數個18成像像素20之第一像素21上方。特徵30之編組28的第二特徵32安置在第一像素21上方，且在空間上自第一特徵31移位。在一實例中，第二特徵32自第一特徵31橫向移位。
再次參考圖2A，第一發光體41安置在第一特徵31內或上方。(舉例而言，若第一特徵31為奈米井，則第一發光體41可安置在第一特徵31(奈米井)內；若第一特徵31為柱，則第一發光體41可安置在第一特徵31(柱)上方。第二發光體42安置在第二特徵32內或上方。結構化照明源50在第一時間將照明圖案中之第一光子61之至少一部分引導至第一特徵31。第一時間在圖2A中由錶面65示意性地指示。結構化照明源50在第二時間將照明圖案中之第二光子62之至少一部分引導至第二特徵32，第二時間不同於第一時間。第二時間由錶面65'指示。第一像素21在第一時間選擇性地接收由第一發光體41回應於第一光子61而發射之發光71(圖2A)，且在第二時間選擇性地接收由第二發光體42回應於第二光子62而發射之發光72(圖2B)。結構化照明源50包括具有照明圖案產生器致動器之 照明圖案產生器52，該照明圖案產生器致動器連接至照明圖案產生器52以使得照明圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉。在實例中，照明圖案產生器致動器可為連接至照明圖案產生器52以使得照明圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉之任何致動器。應理解，照明圖案產生器致動器藉由照明圖案產生器致動器之動作同時移動照明圖案。舉例而言，照明圖案產生器致動器可為用於致動遮罩層53之遮罩層致動器55。在另一實例中，干涉圖案產生器致動器95連接至干涉圖案產生器93以改變干涉圖案產生器93之位置狀態，以使得干涉圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉。在又一實例中，控制器47耦接至光學組件46以控制光學組件46，以便使照明圖案平移或旋轉。因此，控制器47(即，致動器)可旋轉反射鏡(即，光學組件)以移動整個照明圖案，以在第一時間照明相對於個別像素之位置對應於第一特徵31的所有特徵30，且在第二時間照明相對於個別像素之位置對應於第二特徵32的所有特徵。
如本文所提供的，藉由在彼此不同之時間選擇性地激發不同之此等特徵30，特徵30之數量可增大為成像像素20之數量之整數倍n>1。舉例而言，圖1B示意性地說明諸如本文提供之特徵30之編組28之實例的透視圖，其中多個特徵30對應於每一成像像素20。特徵30之編組28具有在配置有複數個18成像像素20的相同空間圖案22中重複之特徵30。在圖1C中所說明之非限制性實例中，每成像像素20提供四個特徵30(分別說明為第一特徵31、第二特徵32、第三特徵33及第四特徵34)，但應瞭解，每像素可提供任何合適數目之特徵30，例如每像素兩個或更多個特徵、每像素三個或更多個特徵、每像素四個或更多個特徵，或每像素五個或更多個特徵。可使用任何合適之幾何特性來提供此等特徵。可在特徵層82中界定複數個特徵30，諸如複數個奈米井(參見圖1A)。
如圖1A至圖2B中所說明，多個特徵30(例如，多個奈米井)可安置在每一成像像素20上方。由此，每一成像像素20可在不同時間自安置在每一此 種特徵30內或上方(例如，在每一此種奈米井內、在該成像像素20上方)之發光體40接收發光，且回應於在此種不同時間接收到此種發光而產生合適之電子信號。成像像素20、堆疊層81及特徵30可選地可彼此單片整合。
在本發明之一些實例中，特徵30之編組28可包括複數個井；第一特徵31可包括第一井，第一發光體安置在第一井中，且第二特徵32可包括第二井，第二發光體安置在第二井中，例如以類似於圖2A中所說明之方式。在其他實例中，特徵30之編組28可包括複數個柱；第一特徵31可包括第一柱，第一發光體安置在第一柱上，且第二特徵32可包括第二柱，第二發光體安置在第二柱上。說明性地，第一特徵及第二特徵(例如，井或柱)各自可具有基本上圓形之橫截面。
圖3A及圖3B為描繪如本文所揭示的結構化照明源50之實例之方塊圖。如圖3A及圖3B所示，在本發明之實例中，結構化照明源50可包括照明圖案產生器52。結構化照明源50可用第一光子61(圖3A)及第二光子62(圖3B)泛光照明該照明圖案產生器52。如本文所用，術語「泛光照明」意謂一次性地將照明提供給表面而非在部分表面上掃描窄光束。在實例中，結構化照明源50包括光源54。光源54可發射白光、單色光或具有任何波長組合之光子。光源54可為寬帶光源，諸如發光二極體(LED)54'(參見例如圖15A)或為窄帶激發源，諸如雷射器54"(參見例如圖14)或任何其他合適之光子源。光學組件可包括在光源54與照明圖案產生器52之間。舉例而言，可包括光學組件以將白光過濾至窄頻帶、偏振、準直及/或擴展由光源54發射之光束。由光源54發射之第一光子及第二光子可在光譜之光學範圍內，例如第一光子及第二光子之波長可在約300nm至約800nm之範圍內。
圖4A為本發明之裝置10之實例的示意性側視圖。圖4A類似於圖2A，惟圖4A描繪了結構化照明源50之實例的示意性細節除外。如圖4A中所描繪， 在裝置10之實例中，照明圖案產生器52可包括遮罩層53，且照明圖案產生器致動器包括連接至遮罩層53之遮罩層致動器55，以使遮罩層53相對於特徵30之編組28平移或旋轉。如圖4A中所描繪，遮罩層53之第一位置使得第一光子61之部分選擇性地照明第一特徵31。如圖4B中所描繪，遮罩層53之第二位置使得第二光子62之部分選擇性地照明第二特徵32。
在本發明之一些實例中，裝置10包括配置成空間圖案22之複數個18成像像素20。特徵30之編組28安置在複數個18成像像素20上方。在一些實例中，照明圖案產生器52可安置在特徵30之編組28上方。在一些實例中，照明圖案產生器52可形成為具有特徵30之編組28之結構的部分。在其他實例中，可形成照明圖案產生器52作為與特徵30之編組28分離之結構。特徵30之編組28之第一特徵31安置在複數個18成像像素20之第一像素21上方。特徵30之編組28之第二特徵32安置在第一像素21上方，且在空間上自第一像素31移位。照明圖案產生器52包括連接至照明圖案產生器52之照明圖案產生器致動器，以使得具有照明強度最大值之照明圖案(其週期92對應於複數個18成像像素20的空間圖案22中的像素間隔94)在第一時間用光選擇性地照射第一特徵31。照明圖案產生器52使得照明圖案在第二時間用光選擇性地照射第二特徵32，第二時間不同於第一時間。在實例中，照明強度最大值可為干涉最大值73，或照明強度之其他位置，諸如照明條帶67(例如，圖5B)或斑點(例如，圖6B)。
裝置10可進一步包括結構化照明源50，以在第一時間產生第一光子61，且在第二時間產生第二光子62。第一發光體41可安置在第一特徵31內或上方，且第二發光體42可安置在第二特徵32內或上方。第一目標分析物可安置在第一特徵31內或上方，且第二目標分析物安置在第二特徵32內或上方。第一目標分析物可不同於第二目標分析物。第一目標分析物與第二目標分析物可包括具有不同序列之核酸。
在圖5A及圖5B所示之實例中，遮罩層53包括交替的、週期性隔開之透光區域57及不透明區域58之格柵56。透光區域57由安置在遮罩基板66上的遮罩吸收體59之平行條帶51界定。第一光子61之部分及第二光子62之部分透過透光區域57，以照明特徵30之編組28上之平行照明條帶67。
在本發明之實例中，遮罩吸收體59可為安置在遮罩基板66上之薄金屬塗層。作為實例而非限制，遮罩吸收體59可為鉻、鋁、氧化鐵、鈦或鹵化銀乳劑。應理解，在本發明之遮罩層53中，透光區域57及不透明區域相對於遮罩層53固定。使用遮罩層致動器55移動遮罩層53。移動遮罩層53而非個別地打開及關閉像素可為有利的。
在圖6A及圖6B所示之實例中，遮罩層53包括在不透明場區域49上界定之週期性隔開之透光區域57之二維配置。不透明場區域49由安置在遮罩基板66上的遮罩吸收體59界定。透光區域57為界定在不透明場區域49中的遮罩基板66之區48。區48具有被排除安置在區48上之遮罩吸收體59。應理解，替代地，在遮罩吸收體59已經沈積在區48上之後，可自區48移除遮罩吸收體59。第一光子61(圖6A)及第二光子62(圖6B)透過透光區域57，以照明特徵30之編組28上之對應特徵。
舉例而言，該裝置可包括安置在第一特徵內或上方之第一發光體及安置在第二特徵內或上方之第二發光體。說明性地，該裝置可包括安置在第一特徵內或上方之第一目標分析物及安置在第二特徵內或上方之第二目標分析物，其中第一目標分析物不同於第二目標分析物。可選地，第一目標分析物與第二目標分析物可包括具有不同序列之核酸。
在一些具體實例中，第一像素21可在第一時間選擇性地接收由第一發光體41回應於第一光子61而發射之發光，且可在第二時間選擇性地接收由第二發光體42回應於第二光子62而發射之發光。舉例而言，結構化照明源50可相 對於第二發光體選擇性地激發第一發光體。在圖5A及圖5B中，平行照明條帶67描繪為透明條，以示意性地說明照明區域。照明條帶67可具有均勻之強度分佈或照明條帶67中之橫向位置之梯度強度分佈。舉例而言，與沿照明條帶67之軸向中心線的照明條帶67之強度較大部分相比，照明條帶67在所說明照明條帶67之邊緣處可具有較小強度。可看出，第一光子61產生場強(強度)之空間圖案，其在第一特徵31處比在第二特徵32處顯著更強，且因此，可在第一時間相對於第二發光體42選擇性地激發第一發光體41(圖5A)。由此，成像像素20可在第一時間產生電信號，其基本上對應於安置在第一特徵31內或上方之第一發光體41之選擇性激發。亦可看出，第二光子62產生場強之空間圖案，其在第二特徵32處比在第一特徵31處顯著更強，且因此可在第二時間相對於第一發光體41選擇性地激發第二發光體42(圖5B)。由此，成像像素20可在第二時間產生電信號，其基本上對應於安置在第二特徵32內或上方之第二發光體42之選擇性激發。因此，位於特定成像像素20之偵測區內的兩個或更多個發光體40可使用在不同時間施加至發光體40之激發光的空間圖案來區分。激發事件之空間與時間分離之此組合可允許成像像素20區分成像像素20之偵測區內的兩個或更多個發光體40。
亦應理解，每一成像像素20可提供任何合適數目之位點。在圖1C及圖7A至圖7D中說明每一成像像素具有四個位點之裝置10。在一些實例中，特徵30之編組28之第三特徵33可安置在第一像素21上方，且在空間上自第一特徵31及第二特徵32中之每一者移位。第三發光體可安置在第三特徵33內或上方。第三發光體未在圖中具體展示，然而，應理解，第三發光體將與第一發光體41及第二發光體42類似地說明，除了係被安置在第三特徵33內或上方。結構化照明源50可在第三時間將第三光子63之至少一部分引導至第三特徵33，第三時間不同於第一時間及第二時間。第三時間由圖7C中之錶面65"表示。第一像素21用於在第三時間選擇性地接收由第三發光體回應於第三光子63之部分而發射之發光。
類似地，特徵30之編組28之第四特徵34可安置在第一像素21上方，且在空間上自第一特徵31、第二特徵32及第三特徵33中之每一者移位。第四發光體可安置在第四特徵34內或上方。在圖中未具體展示第四發光體，然而，應理解，第四發光體將與第一發光體41及第二發光體42類似地展示，除了係被安置在第四特徵34內或上方。結構化照明源50可在第四時間將第四光子64之至少一部分引導至第四特徵34，第四時間不同於第一時間、第二時間及第三時間。第四時間由圖7D中之錶面65'''表示。第一像素21在第四時間選擇性地接收由第四發光體回應於第四光子64之部分而發射之發光。
圖7A至圖7D分別示意性地說明在諸如本文提供及在圖7A至圖7D中說明之特徵30之編組28內之第一、第二、第三及第四位點之選擇性激發的實例之透視圖，其使用結構化照明源50在不同時間在所選特徵處產生光子。舉例而言，以諸如圖7A所說明之方式，在第一時間，可用第一光子61照射照明圖案產生器52，以選擇性地激發安置在每一成像像素20上方之第一位點。隨後，以諸如圖7B所說明之方式，在第二時間，可用第二光子62照射照明圖案產生器52，以便選擇性地激發安置在每一成像像素20上方之第二位點。隨後，以諸如圖7C所說明之方式，在第三時間，可用第三光子63照射照明圖案產生器52，以選擇性地激發安置在每一成像像素20上方之第三位點。隨後，以諸如圖7D所說明之方式，在第四時間，可用第四光子64照射照明圖案產生器52，以選擇性地激發安置在每一成像像素20上方之第四位點。成像像素20分別可在第一、第二、第三及第四時間產生電信號，基於此等電信號，可將安置在此種成像像素20上之第一、第二、第三及第四位點彼此區分開。
圖8A為本發明之裝置10之實例的示意性橫截面側視圖。圖8A類似於圖2A，除了圖8A描繪結構化照明源50之實例之示意性細節。如圖8A中所描繪，在裝置10之實例中，照明圖案產生器52可包括干涉圖案產生器93，以傳播在 特徵30之編組28上界定多光束干涉圖案之光。照明圖案產生器致動器可包括連接至干涉圖案產生器93之干涉圖案產生器致動器95，以改變干涉圖案產生器93之位置狀態或旋轉狀態，以使得干涉圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉。在實例中，干涉圖案產生器93之位置狀態可為干涉圖案產生器93相對於特徵30的編組28之位置，如圖8A及圖8B中所描繪。如圖8A中所描繪，干涉圖案產生器93之第一位置使得第一光子61選擇性地照明第一特徵31。如圖8B中所描繪，干涉圖案產生器93之第二位置使得第二光子62選擇性地照明第二特徵32。在其他實例中，干涉圖案產生器93之位置狀態可為干涉圖案產生器93之組件之任何位置，可由干涉圖案產生器致動器95致動，其使得干涉圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉。舉例而言，由干涉圖案產生器致動器95引起之干涉圖案產生器93之組件的旋轉、彎曲、拉伸或壓縮，可引起干涉圖案相對於特徵30之編組28平移或旋轉之變化。
在圖8A所描繪之實例中，干涉圖案產生器93之第一位置狀態或旋轉狀態使得第一光子61之部分選擇性地照明第一特徵31。在圖8B所描繪之實例中，干涉圖案產生器93之第二位置狀態或旋轉狀態使得第二光子之部分選擇性地照明第二特徵32。應理解，在圖8A及圖8B中，帶有附圖標記61及62之虛線箭頭之箭頭指示干涉圖案之最大強度之位置。干涉圖案可沿箭頭具有其他最大值及最小值。本文進一步論述干涉圖案及其產生。
圖9A及圖9B為描繪多光束干涉圖案之選擇性之示意圖。在圖9A所描繪之實例中，多光束干涉圖案為雙光束干涉圖案。干涉圖案產生器用於在特徵30之編組28上投射平行線性干涉條紋91、91'。平行線性干涉條紋91、91'具有等於像素間隔94之預定週期92。應理解，圖9A描繪第一時間之干涉條紋91(由錶面65指示)及第二時間之干涉條紋91'(由錶面65'表示)。因此，應理解，在本發明之實例中，干涉條紋91與91'不同時投射。
在圖9B所示之實例中，多光束干涉圖案係來自至少四個干涉光束之干涉圖案。干涉圖案為具有干涉最大值73、73'、73"、73'''之二維干涉圖案，其具有等於像素間隔94之預定週期92'。應理解，圖9B描繪第一時間之干涉最大值73(由錶面65表示)、第二時間之干涉最大值73'(由錶面65'表示)、第一時間之干涉最大值73"(由錶面65"表示)、第二時間之干涉最大值73'''(由錶面65'''表示)。由此，應理解，在本發明之實例中，不同時投射干涉最大值73、73'、73"及73'''。如圖9B所示之實例所示，「週期」係指干涉最大值73、73'、73"、73'''之中心間距。
圖10A為說明與干涉有關之某些幾何形狀及術語之示意圖。圖10B為圖10A之簡化版本，其進一步包括干涉條紋91"之描繪。圖10A說明干涉之「雙狹縫」演示之幾何形狀，類似於Young之雙狹縫實驗。r1為自s1至點P之距離(路徑長度)。r2為自s2至點P之距離(路徑長度)。d為狹縫中心之間的距離。L為障壁與螢幕之間的距離。Y為中心線QO上方之高度。θ為QO與QP之間的角度。δ為路徑差異。附圖標記76指示具有波長λ之同調光束。同調光束76由障壁中之狹縫s1及s2分成兩個同調光束(均具有波長λ)。r1與r2之間的差異導致光波在特定時間、不同相位到達點P。假設r1及r2幾乎平行，則δ=r2-r1=dsinθ。亮條帶藉由以下等式定位：δ=dsinθbright=mλ；藉由以下等式定位暗條帶：δ=dsinθdark=(m+1/2)λ。重新排列，sinθbright=mλ/d；以及sinθdark=(m+1/2)λ/d。階數m=(0，+/-1，+/-2，+/-3，......)。因此，條帶之間的距離與波長λ與狹縫中心之間的距離d之比率(λ/d)成比例。
圖11為將圖10A之「雙狹縫」演示之干涉關係應用於具有許多狹縫之繞射光柵之示意圖。圖12為描繪由繞射光柵繞射之同調光束76產生之階數m之相對強度之示意圖。
圖13A及圖13B為描繪由繞射光柵60產生之干涉條紋91之示意 圖。繞射光柵60具有交替的、週期性隔開之透光區域57'及不透明區域58'。圖13C為圖13A中所示之繞射光柵60之實例的示意性橫截面圖。透光區域57'由安置在透明基板66'上之遮罩吸收體59之平行條帶51'界定。圖13C中描繪之繞射光柵60為二元繞射光柵，因為光或者透過透光區域57'，或者光被阻斷進入不透明區域58'。同調波前77產生離開每一透光區域57'之同調小波78。圖13A及圖13B中描繪之干涉條紋91平行於透光區域57'。圖13D為由圖13A及圖13B中所示之正交繞射光柵60彼此疊加形成之二維繞射光柵60'之示意圖。圖13E為描繪由如圖13D所示之二維繞射光柵60'產生之干涉強度分佈74之示意圖。
圖14為根據本發明之裝置10的實例之示意圖。雷射器54"產生同調光束76。兩維繞射光柵60'將同調光束76分成一組干涉光束。透鏡68將該組干涉光束引導至光束阻斷器69，光束阻斷器69阻斷零階、二階及更高階光束，且使x/y軸上之一階光束通過。第二透鏡68'將一階光束引導至特徵30之編組28。同調光束76可移位，或者二維繞射光柵60'可移位以照明安置在成像像素20上方之每一特徵30(在任何特定時間，每成像像素20之一個特徵30)。同調光束76或二維繞射光柵60'可藉由壓電致動器移位。複數個特徵30對應於每一成像像素20。在圖14中，展示了對應於第一像素21之兩個特徵30，且展示了對應於第二像素23之兩個特徵30。然而，如本文所述，本發明之實例可包括安置在每一成像像素20上方之大於一之任何數目個特徵30，例如，可在每一成像像素20上方安置2、3、4、5、6、7、8或更多個特徵。
圖15A為根據本發明之裝置10之示意圖。LED 54'(或帶有帶通濾波器之白光)產生光束。遮罩層53包括在不透明場區域49上界定之週期性隔開之透光區域57之二維配置。第一光子61之部分(圖6A)及第二光子62之部分(圖6B)透過透光區域57以照明特徵30之編組28上之對應特徵。在本發明之實例中，結構化照明源50可包括光學組件46。裝置10可進一步包括控制器47，其耦接至光 學組件46以控制光學組件46，以便在第一時間將照明圖案中之第一光子之部分引導至第一特徵31且在第二時間將照明圖案中的第二光子之部分引導至第二特徵32。在一實例中，光學組件46可包括光束操縱組件45。遮罩層53將點狀圖案之光傳遞至投射透鏡組68"。投射透鏡組68"為光學組件46之一部分。投射透鏡組68"將點狀圖案之光投射至特徵30之編組28上。遮罩層53可移位以照明安置在成像像素20上方之每一特徵30(在任何特定時間，每成像像素20一個特徵30)。遮罩層53可藉由例如壓電致動器移位。複數個特徵30對應於每一成像像素20。在圖15A中，展示了對應於第一像素21之兩個特徵30，且展示了對應於第二像素23之兩個特徵30。然而，如本文所述，本發明之實例可包括安置在每一成像像素20上方之大於一之任何數目個特徵30，例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個特徵可安置在每一成像像素20上。特徵30可配置成任何適當編組28。舉例而言，特徵30之編組28可為列及行、列、行、三角形叢集、六邊形叢集等。由此，壓電致動器可能夠在X及Y方向上致動遮罩層53。圖15B為根據本發明之在圖15A中描繪之裝置10之實例的特徵30之編組28上之表示性點狀光圖案之強度分佈75。
在本發明之實例中，干涉圖案產生器93可包括二維透射相位遮罩85，以將雷射光束分成一組干涉光束。圖16為二維透射相位遮罩85之實例之示意性橫截面圖。與圖13C所示之二元繞射光柵60不同，二維透射相位遮罩85不具有不透明區域。二維透射相位遮罩85藉由具有在透明基板66'上界定之波狀輪廓及厚度將同調雷射光束分成干涉光束。如圖16所示，由於藉由二維透射相位遮罩85之表面及厚度的起伏，穿過透射區域之光具有感應至子光束70的相位差異，同調入射光束79分成子光束70。
圖17A為二維透射相位遮罩85'之另一實例之透視圖。圖17A中所示之二維透射相位遮罩85'之表面由二維正弦圖案界定，其中波長Λx平行於x軸，且波長Λy平行於y軸。圖17B為描繪使用圖17A所示之二維透射相位遮罩85'產生 之干涉強度分佈74'之強度等值線圖的實例。在圖17B中描繪之強度等值線圖之實例中，二維干涉圖案具有等於波長Λx及Λy之強度波長。
可適當地使用本發明之組合物、裝置及方法，以便在SBS定序中產生發光影像。舉例而言，該裝置進一步可包括與特徵30之編組28接觸之至少一個微流體特徵，且為特徵30之編組28提供一種或多種分析物之流動。作為又一實例，再次參考參考圖7A至圖7D描述之說明性實例，第一發光體41可與第一核酸耦接，第二發光體42可與第二核酸耦接，第三發光體可與第三核酸耦接，且第四發光體可與第四核酸耦接。舉例而言，在使用發光成像對DNA進行定序之組合物中，第一發光體41可與A耦接，第二發光體42可與G耦接，第三發光體可與C耦接，且第四發光體可與T耦接。作為另一實例，在用於使用發光成像定序RNA之組合物中，第一發光體41可與A耦接，第二發光體42可與G耦接，第三發光體可與C耦接，且第四發光體可與U耦接。
在本文揭示之裝置10之實例中，第一發光體41可與待定序之第一多核苷酸耦接，且第二發光體42可與待定序之第二多核苷酸耦接。舉例而言，第一多核苷酸可與第一特徵31耦接，且第二多核苷酸可與第二特徵32耦接。該裝置可進一步包括第一聚合酶，其將第一核酸添加至與第一多核苷酸互補且與第一多核苷酸耦接之第三多核苷酸，第一核酸與第一發光體耦接。該裝置亦可包括第二聚合酶，其將第二核酸添加至與第二多核苷酸互補且耦接之第四多核苷酸，第二核酸與第二發光體42耦接。該裝置可進一步包括將包括第一及第二核酸以及第一及第二聚合酶之第一液體流入第一及第二特徵中或上方之通道。舉例而言，第一及第二多核苷酸可耦接至安置在第一像素21上方之第一特徵31及第二特徵32，且將使用合適之SBS方案對其進行定序。第一發光體41及第二發光體42可分別與第一及第二核酸耦接，該第一及第二核酸分別併入第一及第二多核苷酸中，例如，使用第一及第二聚合酶。在將第一及第二核酸併入第一及第二多核苷酸之 SBS步驟之後，第一發光體41及第二發光體42可以如本文提供之方式在彼此不同之時間選擇性地發光成像，以便回應於第一多核苷酸處之第一發光體41之存在(即，將第一核酸併入第一多核苷酸中)且回應於第二多核苷酸處之第二發光體42之存在(即，將第二核酸併入第二多核苷酸中)而獲得各別電信號。
圖18A至圖18C一起為描繪根據本發明之方法100之實例的流程圖。如區塊110所示，方法100包括「藉由結構化照明源，在第一時間將照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至第一特徵，其中第一特徵為安置於在發光成像裝置中配置成空間圖案之複數個成像像素上方的特徵編組之部件，且其中特徵編組中之第一特徵安置在該複數個成像像素中之第一像素上方」。
方法100進一步包括「藉由結構化照明源，在第二時間將照明圖案中之第二光子之至少一部分引導至第二特徵，該第二時間不同於該第一時間，其中第二特徵為特徵編組之部件，且其中特徵編組之第二特徵安置在第一像素上方且在空間上自第一特徵移位」，如區塊120所示。
方法100進一步包括「藉由第一像素在第一時間選擇性地接收由第一發光體回應於第一光子之部分而發射之發光，其中第一發光體安置在第一特徵內或上方」，如區塊130所示。
方法100進一步包括「藉由第一像素在第二時間選擇性地接收由第二發光體回應於第二光子之部分而發出之發光，其中第二發光體安置在第二特徵內或上方，其中結構化照明源包括具有照明圖案產生器致動器之照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器以使得照明圖案相對於特徵編組平移或旋轉」，如區塊140所示。
圖18A至圖18C中之虛線指示方法100之可選元素。舉例而言，在區塊150處展示之「照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於複數個成像像素之空間圖案中之像素間隔」為連接至區塊140之可選元素。在圖18B中，接續圓 「A」將可選元素160連接至圖18A之區塊150。在區塊160處，方法100可選地包括「照明圖案產生器包括遮罩層，且照明圖案產生器致動器包含遮罩層致動器，該遮罩層致動器連接至遮罩層以使遮罩層相對於特徵編組平移或旋轉；該遮罩層之第一位置使得第一光子之部分選擇性地照明第一特徵；該遮罩層之第二位置使得第二光子之部分選擇性地照明第二特徵；該遮罩層包括交替、週期性隔開之透光區域及不透明區域之格柵；該等透光區域由安置在遮罩基板上之遮罩吸收體之平行條帶界定；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過透光區域，以照明特徵編組上之平行照明條帶」。
在圖18C中，接續圓「B」將可選元素170連接至圖18A之區塊150。在區塊170，方法100可選地包括「照明圖案產生器包含：干涉圖案產生器，其傳播在特徵編組上界定多光束干涉圖案之光；其中照明圖案產生器包含干涉圖案產生器致動器，該干涉圖案產生器致動器連接至干涉圖案產生器以改變干涉圖案產生器之位置狀態或旋轉狀態，以使得干涉圖案相對於特徵編組平移或旋轉」。
儘管本文中明確地描述了本發明之各種說明性實例，但對於熟習此項技術者而言顯而易見的是，在不脫離本發明之情況下，可在其中進行各種改變及修改。舉例而言，儘管本文中參考與定序多核苷酸如DNA或RNA相關聯之發光成像論述了某些組合物、裝置及方法，但應理解，本發明之組合物、裝置及方法適合用於與任何適當主題相關聯發光成像。所附申請專利範圍旨在涵蓋落入本發明之真實精神及範圍內之所有此等變化及修改。
補充說明
應瞭解，本文更詳細論述之前述概念及額外概念之所有組合(假設此等概念不相互矛盾)被認為係本文揭示之主題之一部分。詳言之，出現在本發明結尾之所主張主題之所有組合皆應認為係本文揭示之主題之一部分。
整個說明書中對「一個實例」、「另一實例」、「一實例」等之引用意謂結合該實例描述之特定元件(例如，特徵、結構及/或特性)包括在本文描述之至少一個實例中，且可或可不存在於其他實例中。另外，應理解，除非上下文另有明確規定，否則任何實例之所描述元件可以任何合適之方式組合在各種實例中。
應理解，本文提供之範圍包括所述範圍及該範圍內之任何值或子範圍，如同明確記載了所述範圍內之值或子範圍。舉例而言，約300nm至約800nm之範圍應解釋為不僅包括明確列舉之約300nm至約800nm之界限，而且包括個別值，諸如約358nm、約425nm、約585nm、約675.5nm等，及子範圍，例如約450nm至約550nm、約355nm至約580nm等。此外，當「約」及/或「基本上」用於描述值時，其意謂涵蓋自所述值之微小變化(高達+/-10%)。
儘管已詳細描述了若干實例，但應理解，可修改所揭示的實例。因此，前文之描述應認為係非限制性的。
10:裝置
12:部分
18:複數個成像像素
20:成像像素
21:第一像素
25:位點
31:第一特徵
32:第二特徵
41:第一發光體
42:第二發光體
50:結構化照明源
61:第一光子
65:錶面
71:發光

Claims (25)

  1. 一種用於發光成像之裝置，其包含：配置成一空間圖案之複數個成像像素；安置在該複數個成像像素上方之一特徵編組；該特徵編組中之一第一特徵，該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；該特徵編組中之一第二特徵，該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；一第一發光體，其安置在該第一特徵內或上方；一第二發光體，其安置在該第二特徵內或上方；以及一結構化照明源，其在一第一時間將一照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至該第一特徵，且在一第二時間將該照明圖案中之第二光子之至少一部分引導至該第二特徵，該第二時間不同於該第一時間，該第一像素在該第一時間選擇性地接收由該第一發光體回應於該等第一光子之該部分而發射之發光，且在該第二時間選擇性地接收由該第二發光體回應於該等第二光子之該部分而發射之發光，其中該結構化照明源包括具有一照明圖案產生器致動器之一照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器以使該照明圖案相對於該特徵編組平移或旋轉；其中該照明圖案產生器包括一遮罩層，且該照明圖案產生器致動器包含連接至該遮罩層以使該遮罩層相對於該特徵編組平移或旋轉之一遮罩層致動器，其中該照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔。
  2. 如請求項1所述之裝置，其中該遮罩層具有相對於該遮罩層固定之透光區域及不透明區域。
  3. 如請求項1所述之裝置，其中該結構化照明源用該等第一光子及該 等第二光子泛光照明該照明圖案產生器。
  4. 如請求項1所述之裝置，其中該結構化照明源包含一雷射器。
  5. 如請求項1項所述之裝置，其中：該遮罩層之一第一位置使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；且該遮罩層之一第二位置使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵。
  6. 如請求項1所述之裝置，其中：該遮罩層包括交替、週期性隔開之透光區域及不透明區域之一格柵；該等透光區域由安置在一遮罩基板上之一遮罩吸收體之平行條帶界定；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照明該特徵編組上之平行照明條帶。
  7. 如請求項1所述之裝置，其中：該遮罩層包括在一不透明場區域上界定之週期性隔開的透光區域之一二維配置；該不透明場區域由安置在一遮罩基板上之一遮罩吸收體界定；該等透光區域為在該不透明場區域中界定之該遮罩基板之區，該等區具有被排除安置在該等區上之該遮罩吸收體；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照明該特徵編組上之對應特徵。
  8. 如請求項1所述之裝置，其中該照明圖案產生器包含：一干涉圖案產生器，其傳播在該特徵編組上界定一多光束干涉圖案之光；其中該照明圖案產生器致動器包含一干涉圖案產生器致動器，該干涉圖案產生器致動器連接至該干涉圖案產生器以改變該干涉圖案產生器之一位置狀態 或旋轉狀態，以使得該干涉圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
  9. 如請求項8所述之裝置，其中：該干涉圖案產生器之一第一位置狀態或旋轉狀態使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；且該干涉圖案產生器之一第二位置狀態或旋轉狀態使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵。
  10. 如請求項8所述之裝置，其中：該多光束干涉圖案為一雙光束干涉圖案；該干涉圖形產生器在該特徵編組上投射平行線性干涉條紋；且該等平行線性干涉條紋具有等於該像素間隔之一預定週期。
  11. 如請求項8所述之裝置，其中：該多光束干涉圖案係來自至少四個干涉光束之一干涉圖案；且該干涉圖案為具有干涉最大值之一二維干涉圖案，其具有等於該像素間隔之一預定週期。
  12. 如請求項8所述之裝置，其中該干涉圖案產生器包括一二維透射相位遮罩，以將一雷射光束分成一組干涉光束。
  13. 如請求項1所述之裝置，其中：該結構化照明源包含一光學組件；且該裝置進一步包含一控制器，該控制器耦接至該光學組件以控制該光學組件，以便在該第一時間將該照明圖案中之該等第一光子之該部分引導至該第一特徵，且在該第二時間將該照明圖案中之該等第二光子之該部分引導至該第二特徵。
  14. 如請求項13項所述之裝置，其中該光學組件包含一光束操縱組件。
  15. 如請求項1所述之裝置，其中該第二特徵自該第一特徵橫向移位。
  16. 如請求項1所述之裝置，其進一步包含：該特徵編組中之一第三特徵，其安置在該第一像素上方且在空間上自該等第一特徵及第二特徵中之每一者移位；一第三發光體，其安置在該第三特徵內或上方；該結構化照明源，其在一第三時間將第三光子之至少一部分引導至該第三特徵，該第三時間不同於該第一時間及該第二時間；以及該第一像素，其在該第三時間選擇性地接收由該第三發光體回應於該等第三光子之該部分而發射之發光。
  17. 如請求項16所述之裝置，其進一步包含：該特徵編組之一第四特徵，其安置在該第一像素上方且在空間上自該等第一特徵、該等第二特徵及該等第三特徵中之每一者移位；一第四發光體，其安置在該第四特徵內或上方；該結構化照明源，其在一第四時間將第四光子之至少一部分引導至該第四特徵，該第四時間不同於該第一時間、該第二時間及該第三時間；以及該第一像素，其在該第四時間選擇性地接收由該第四發光體回應於該等第四光子之該部分而發射之發光。
  18. 如請求項1所述之裝置，其中該等第一光子及該等第二光子具有在約300nm至約800nm之一範圍內之波長。
  19. 一種用於發光成像之方法，其包含：藉由一結構化照明源，在一第一時間將一照明圖案中之第一光子之至少一部分引導至一第一特徵，其中該第一特徵為一特徵編組之一部件，該特徵編組安置於在一發光成像裝置中配置成一空間圖案之複數個成像像素上方，且其中該特徵編組中之該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；藉由該結構化照明源，在一第二時間將該照明圖案中之第二光子之至少一 部分引導至一第二特徵，該第二時間不同於該第一時間，其中該第二特徵為該特徵編組之一部件，且其中該特徵編組之該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；藉由該第一像素在該第一時間選擇性地接收由一第一發光體回應於該等第一光子之該部分而發射之發光，其中該第一發光體安置在該第一特徵內或上方；以及藉由該第一像素在該第二時間選擇性地接收由一第二發光體回應於該等第二光子之該部分而發射之發光，其中該第二發光體安置在該第二特徵內或上方，其中該結構化照明源包括具有一照明圖案產生器致動器之一照明圖案產生器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器以使得該照明圖案相對於該特徵編組平移或旋轉；其中該照明圖案產生器包括一遮罩層，且該照明圖案產生器致動器包含一遮罩層致動器，該遮罩層致動器連接至該遮罩層以使該遮罩層相對於該特徵編組平移或旋轉，其中該照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該遮罩層具有相對於該遮罩層固定之透光區域及不透明區域。
  21. 如請求項19所述之方法，其中：該遮罩層之一第一位置使得該等第一光子之該部分選擇性地照明該第一特徵；該遮罩層之一第二位置使得該等第二光子之該部分選擇性地照明該第二特徵；該遮罩層包括交替、週期性隔開之透光區域及不透明區域之一格柵；該等透光區域由安置在一遮罩基板上之一遮罩吸收體之平行條帶界定；且該等第一光子之該部分及該等第二光子之該部分透過該等透光區域，以照 明該特徵編組上之平行照明條帶。
  22. 如請求項19所述之方法，其中該照明圖案產生器包含：一干涉圖案產生器，其傳播在該特徵編組上界定一多光束干涉圖案之光；其中該照明圖案產生器致動器包含一干涉圖案產生器致動器，該干涉圖案產生器致動器連接至該干涉圖案產生器以改變該干涉圖案產生器之一位置狀態或旋轉狀態，以使得該干涉圖案相對於該特徵編組平移或旋轉。
  23. 一種用於發光成像之裝置，其包含：配置成一空間圖案之複數個成像像素；安置在該複數個成像像素上方之一特徵編組；一照明圖案產生器；該特徵編組中之一第一特徵，該第一特徵安置在該複數個成像像素中之一第一像素上方；以及該特徵編組中之一第二特徵，該第二特徵安置在該第一像素上方且在空間上自該第一特徵移位；其中該照明圖案產生器包括一照明圖案產生器致動器，該照明圖案產生器致動器連接至該照明圖案產生器，以使得一照明圖案在一第一時間用光選擇性地照射該第一特徵，該照明圖案具有對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔的一週期之一照明強度最大值；且其中該照明圖案產生器使得該照明圖案在一第二時間用光選擇性地照射該第二特徵，該第二時間不同於該第一時間；其中該照明圖案產生器包括一遮罩層，且該照明圖案產生器致動器包含一遮罩層致動器，該遮罩層致動器連接至該遮罩層以使該遮罩層相對於該特徵編組平移或旋轉，其中該照明圖案具有照明強度最大值，其週期對應於該複數個成像像素之該空間圖案中之一像素間隔。
  24. 如請求項23所述之裝置，其進一步包含： 一結構化照明源，其在該第一時間產生第一光子，且在該第二時間產生第二光子；安置在該第一特徵內或上方之一第一發光體及安置在該第二特徵內或上方之一第二發光體；安置在該第一特徵內或上方之一第一目標分析物及安置在該第二特徵內或上方之一第二目標分析物，其中該第一目標分析物不同於該第二目標分析物；且該第一目標分析物及該第二目標分析物包含具有不同序列之核酸。
  25. 如請求項23所述之裝置，其中該遮罩層具有相對於該遮罩層固定之透光區域及不透明區域。
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