CN111094947B - 用于发光成像的设备 - Google Patents

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Abstract

一种设备包括空间图案中的多个成像像素，该空间图案具有被设置于像素上方的特征的形成。特征的形成的第一特征和第二特征被设置于第一像素上方。第一发光体被设置于第一特征内或第一特征上方。第二发光体被设置于第二特征内或第二特征上方。结构化照明源在第一时刻将照明图案中的第一光子的至少一部分引导到第一特征，并且在第二时刻将照明图案中的第二光子的至少一部分引导到第二特征。该结构化照明源包括照明图案生成器，该照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，该照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器，以使照明图案相对于特征的形成平移或旋转。

Description

用于发光成像的设备
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月14日提交的第62/684907号美国临时申请和于2010年7月5日提交的第N2021258号荷兰申请的权益；每一个申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术
某些测序工具依靠各种“合成测序”(SBS)化学物来确定多核苷酸序列，诸如DNA或RNA序列。测序可以涉及利用发光成像(诸如荧光显微镜系统)识别核苷酸或相同核苷酸的局部簇，通过它们的相应的荧光标记物的发射波长。尽管开发中的一些SBS化学物可以使用单一染料，但是多种荧光染料(多达四种)通常被用于商业系统中，以便独特地识别多核苷酸中的核苷酸，诸如DNA中的A、G、C和T核苷酸。
发明内容
在第一方面中，一种设备包括在空间图案中布置的多个成像像素；特征的形成，被设置于多个成像像素上方；特征的形成的第一特征，该第一特征被设置于多个成像像素中的第一像素上方，特征的形成的第二特征，该第二特征被设置于第一像素上方，并且该第二特征距第一特征被在空间上移位；第一发光体，该第一发光体被设置于第一特征内或第一特征上方；第二发光体，该第二发光体被设置于第二特征内或第二特征上方；以及结构化照明源，结构化照明源在第一时刻将照明图案中的第一光子的至少一部分引导到第一特征，并且在第二时刻将照明图案中的第二光子的至少一部分引导到第二特征，第二时刻不同于第一时刻，第一像素选择性地接收由第一发光体在第一时刻响应于第一光子的部分而发射的发光，并且第一像素选择性地接收由第二发光体在第二时刻响应于第二光子的部分而发射的发光，其中结构化照明源包括照明图案生成器，该照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，该照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器，以使照明图案相对于特征的形成平移或旋转。
在第一方面的一个示例中，照明图案具有照明强度最大值，该照明强度最大值具有周期性，该周期性对应于多个成像像素产生器的空间图案中的像素间隔。
在第一方面的一个示例的另一示例中，结构化照明源用于用第一光子和第二光子泛光照明照明图案生成器。
在第一方面的一个示例的另一示例的又一示例中，结构化照明源包括激光器。
在第一方面的第二示例中，照明图案生成器包括掩模层，并且该照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，该掩模层致动器被连接到掩模层，以相对于特征的形成而平移或旋转掩模层。
在第一方面的第二示例的示例中，掩模层的第一位置使第一光子的部分选择性地照明第一特征；并且掩模层的第二位置使第二光子的部分选择性地照明第二特征。
在第一方面的第二示例的另一示例中，掩模层包括交替的周期性间隔的光透射区域和不透明区域的格栅；光透射区域被掩模吸收体的平行条限定，该掩模吸收体被设置于掩模衬底上；并且第一光子的部分和第二光子的部分被透射穿过光透射区域，以在特征的形成上照明平行照明条。
在第一方面的第二示例的又一示例中，掩模层包括周期性间隔的光透射区域的二维布置，该光透射区域被限定于不透明区域上；该不透明区域被掩模吸收体限定，该掩模吸收体被设置于不透明区域中；光透射区域是被限定于不透明区域中的掩模衬底的区，该区具有的掩模吸收体从被设置在区上而被排除；并且第一光子的部分和第二光子的部分被透射穿过光透射区域，以照明特征的形成上的对应特征。
在第一方面的第三示例中，照明图案生成器包括：干涉图案生成器，该干涉图案生成器用于传播光，该光在特征的形成上限定多光束干涉图案；其中照明图案生成器致动器包括干涉图案生成器致动器，该干涉图案生成器致动器被连接到干涉图案生成器，以改变干涉图案生成器的位置状态或旋转状态，以使干涉图案相对于特征的形成平移或旋转。
在第一方面的第三示例的示例中，干涉图案生成器的第一位置状态或第一旋转状态使第一光子的部分选择性地照明第一特征；并且干涉图案生成器的第二位置状态或第二旋转状态使第二光子的部分选择性地照明第二特征。
在第一方面的第三示例的另一示例中，多波束干涉图案是双波束干涉图案；干涉图案生成器用于将平行的线性干涉条纹投射到特征的形成上；并且平行的线性干涉条纹具有等于像素间隔的预定周期性。
在第一方面的第三示例的另一示例中，多波束干涉图案是来自至少四个干涉波束的干涉图案；并且干涉图案是具有干涉最大值的二维干涉图案，该干涉最大值具有等于像素间隔的预定周期性。
在第一方面的第三示例的又一示例中，干涉图案生成器包括二维透射相位掩模，以将激光束分裂成一组干涉光束。
在第一方面的第四示例中，结构化照明源包括光学部件，并且该设备还包括控制器，该控制器耦合到光学部件，以控制光学部件以便在第一时刻将照明图案中的第一光子的部分引导到第一特征，并且在第二时刻将照明图案中的第二光子的部分引导到第二特征。
在第一方面的第四示例的示例中，光学部件包括光束转向部件。
在第一方面的第五示例中，第二特征从第一特征被横向地移位。
在第一方面的第六示例中，该设备还包括：特征的形成的第三特征，该第三特征被设置于第一像素上方，并且该第三特征距第一特征和第二特征中的每一特征被在空间上移位；第三发光体，该第三发光体被设置于第三特征内或第三特征上方；结构化照明源在第三时刻将第三光子的至少一部分引导到第三特征，第三时刻不同于第一时刻和第二时刻；并且第一像素选择性地接收由第三发光体在第三时刻响应于第三光子的部分而发射的发光。
在第一方面的第六示例的示例中，该设备还包括：特征的形成的第四特征，该特征被设置于第一像素上方，并且距第一特征、第二特征和第三特征中的每一特征被在空间上移位；第四发光体，该第四发光体被设置于第四特征内或第四特征上方；结构化照明源在第四时刻将第四光子的至少一部分引导到第四特征，第四时刻不同于第一时刻、第二时刻和第三时刻；并且第一像素选择性地接收由第四发光体在第四时刻响应于第四光子的部分而发射的发光。
在第一方面的第七示例中，第一光子和第二光子具有在从约300nm到约800nm的范围内的波长。
应当理解，设备的第一方面的任何元件可以以任何期望的方式和/或配置被组合在一起。
在第二方面中，一种方法包括：由结构化照明源在第一时刻引导照明图案中的第一光子的至少一部分到第一特征，其中第一特征是特征的形成的构件，该特征的形成被设置于多个成像像素上方，成像像素被布置于发光成像设备中的空间图案中，并且其中特征的形成的第一特征被设置于多个成像像素中的第一像素上方；由所述结构化照明源在第二时刻将照明图案中的第二光子的至少一部分引导到第二特征，其中第二时刻不同于第一时刻，其中第二特征是特征的形成的构件，并且其中特征的形成的第二特征被设置于第一像素上方，并且特征的形成的第二特征距第一特征被在空间上移位；第一像素选择性地接收由第一发光体在第一时刻响应于第一光子的部分而发射的发光，其中第一发光体被设置于第一特征内或第一特征上方；并且第一像素选择性地接收由第二发光体在第二时刻响应于第二光子的部分而发射的发光，其中第二发光体被设置于第二特征内或第二特征上方，其中结构化照明源包括照明图案生成器，该照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，该照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器，以使照明图案相对于特征的形成平移或旋转。
在此第二方面的第一示例中，照明图案具有照明强度最大值，照明强度最大值具有周期性，该周期性对应于多个成像像素的空间图案中的像素间隔。
在此第二方面的第一示例的另一示例中，照明图案生成器包括掩模层，并且照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，该掩模层致动器被连接到掩模层，以相对于特征的形成而平移或旋转掩模层；掩模层的第一位置使第一光子的部分选择性地照明第一特征；掩模层的第二位置使第二光子的部分选择性地照明第二特征；掩模层包括交替的周期性间隔的光透射区域和不透明区域的栅格；光透射区域被掩模吸收体的平行条限定，掩模吸收体被设置于掩模衬底上；并且第一光子的部分和第二光子的部分被透射穿过光透射区域，以在特征的形成上照明平行照明条。
在此第二方面的第一示例的又一示例中，照明图案生成器包括：干涉图案生成器，该干涉图案生成器传播光，该光在特征的形成上限定多光束干涉图案；其中照明图案生成器致动器包括干涉图案生成器致动器，该干涉图案生成器致动器被连接到干涉图案生成器，以改变干涉图案生成器的位置状态或旋转状态，以使干涉图案相对于特征的形成平移或旋转。
应当理解，该方法的第二方面的任何元件可以以任何期望的方式和/或配置被组合在一起。
在第三方面中，一种设备包括：多个成像像素，该成像像素被布置于空间图案中；特征的形成，该特征的形成被设置于多个成像像素上方；照明图案生成器；特征的形成的第一特征，第一特征被设置于多个成像像素中的第一像素上方；以及特征的形成的第二特征，该第二特征被设置于第一像素上方，并且该第二特征距第一特征被在空间上移位；其中照明图案生成器包括照明图案生成器致动器，该照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器，以使照明图案具有照明强度最大值，该照明强度最大值具有周期性，该周期性对应于多个成像像素的空间图案中的像素间隔，以在第一时刻选择性地用光照射第一特征；并且其中照明图案生成器经调谐以在第二时刻选择性地用光照射第二特征，第二时刻不同于第一时刻。
在此第三方面的第一示例中，该设备还包括：结构化照明源，该结构化照明源在第一时刻产生第一光子，并且在第二时刻产生第二光子；第一发光体，被设置于第一特征内或第一特征上方，以及第二发光体，被设置于第二特征内或第二特征上方；第一目标分析物，被设置在第一特征内或第一特征上方，以及第二目标分析物，被设置在第二特征内或第二特征上方，其中第一目标分析物不同于第二目标分析物；并且第一目标分析物和第二目标分析物包括具有不同序列的核酸。
在此第三方面的第二示例中，照明图案生成器被设置于特征的形成上方。
应当理解，可以以任何期望的方式将设备的第三方面的任何元件组合在一起。此外，应当理解，设备的第三方面和/或方法的第二方面和/或设备的第一方面的要素的任何组合可以一起使用，和/或来自这些方面中的任何一个或多个方面的任何要素可以与本文中所公开的示例中的任何一个示例组合。
附图说明
通过参考以下详细描述和附图，本公开的示例的特征将是明显的，其中相同的附图标记对应于类似的、但也许不相同的部件。为了简洁起见，具有先前描述的功能的附图标记或特征可能结合或可能不结合它们出现在其中的其它附图被描述。
图1A是根据本公开的设备的一部分的示例的示意性透视图；
图1B是根据本公开的特征的形成的示例的示意性透视图；
图1C是包括根据本公开的特征的形成的第三特征和第四特征的设备的一部分的示例的示意性透视图；
图2A是根据本公开的设备的示例的示意性横截面侧视图，包括在第一时刻被描绘的图1A中被描绘的设备的部分；
图2B是描绘在第二时刻的图2A中被描绘的设备的示例的示意性横截面侧视图；
图3A是描绘如本文所公开的在第一时刻结构化照明源的示例的框图；
图3B是描绘如本文所公开的在第二时刻在图3A中被示出的结构化照明源的示例的框图；
图4A是根据本公开的在第一时刻被示出的设备的示例的示意性侧视图；
图4B是根据本公开的在第二时刻在图4A中被示出的设备的示例的示意性侧视图；
图5A是根据本公开的在第一时刻被示出的设备的一部分的示例的示意性透视图；
图5B是根据本公开的在第二时刻在图5A中被示出的设备的部分的示例的示意性透视图；
图6A是根据本公开的在第一时刻被示出的设备的一部分的另一示例的示意性透视图；
图6B是根据本公开的在第二时刻的图6A中被示出的设备的部分的另一示例的示意性透视图；
图7A是根据本公开的在第一时刻被示出的设备的一部分的又一示例的示意性透视图；
图7B是根据本公开的在第二时刻在图7A中被示出的设备的部分的示例的示意性透视图；
图7C是根据本公开的在第三时刻在图7A中被示出的设备的部分的示例的示意性透视图；
图7D是根据本公开的在第四时刻在图7A中被示出的设备的部分的示例的示意性透视图；
图8A是根据本公开的在第一时刻被示出的设备的另一示例的示意性截面侧视图；
图8B是根据本公开的在第二时刻在图8A中被示出的设备的示例的示意性截面侧视图；
图9A和图9B是描绘在本公开的示例中的多波束干涉图案的选择性的示意图；
图10A是示出与干涉有关的某些几何结构和术语的示意图；
图10B是还包括干涉条纹的描绘的图10A的简化版本；
图11是将图10A的“双缝”演示的干涉关系施加到具有许多狭缝的衍射光栅的示意图；
图12是描绘由衍射光栅衍射的光76的相干光束产生的m级的相对强度的示意图；
图13A和图13B是描绘由衍射光栅产生的干涉条纹的示意图；
图13C是在图13A中被示出的衍射光栅60的示例的示意性截面图；
图13D是由叠加在彼此上的在图13A和图13B中描绘的从正交衍射光栅形成的二维衍射光栅的示意图；
图13E是描绘在图13D中被示出的由二维衍射光栅产生的干涉强度分布的示意图；
图14是根据本公开的设备的示例的示意图；
图15A是根据本公开的设备的另一示例的示意图；
图15B是根据本公开的在图15A中被描绘的设备的示例的特征的形成上的光的代表性虚线图案的强度分布；
图16是二维传输相位掩模的示例的示意性截面图；
图17A是二维传输相位掩模的另一示例的透视图；
图17B是描绘在图17A中被描绘的使用二维传输相位掩模产生的干涉强度分布的强度等值线图的示例；以及
图18A至图18C一起是描绘根据本公开的方法的示例的流程图。
具体实施方式
本公开的示例包括用于发光成像的设备及发光成像的设备的使用方法。
应当理解，除非另有说明，否则本文中所使用的术语将采用它们在相关领域中的普通含义。本文使用的若干术语及其含义如下所述。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一”和“所述”包括复数指示物。
术语包括、包含、容纳和各种形式的这些术语彼此同义，并且意味着同样宽泛。此外，除非明确相反地陈述，否则包括、包含或具有具有特定性质的一个多个元件可以包含额外元件，无论该额外元件是否具有所述性质。
如本文所使用的，术语“井”意指具有完全被表面的(多个)间隙区域包围的表面开口(孔)的材料中的离散的凹形特征。井可以具有诸如尺寸(例如，体积、直径和深度)、横截面形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则形状，或者具有被电介质材料分开的同心井)，和分布(例如，电介质材料内的井的空间位置，例如，规则地间隔的或周期性的位置，或不规则地间隔的或非周期性的位置)的特征。井的横截面可以但不一定沿着井的长度是均匀的。
如本文中所使用的，术语“柱”意指从材料的表面突出且被表面的(多个)间隙区域完全包围的离散凸形特征。柱可以具有诸如尺寸(例如，体积、直径和深度)、横截面形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则形状，或者具有被电介质材料分开的同心柱)，和分布(例如，电介质材料内的柱的空间位置，例如，规则地间隔的或周期性的位置，或不规则地间隔的或非周期性的位置)的特征。柱的横截面可以但不一定沿着井的长度是均匀的。
如本文中所使用的，术语“表面”意指与另一材料接触的材料的部分或材料的层。
如本文中所使用的，术语“间隙区域”旨在意指材料中的区域或在分开材料或表面的区域的表面上的区域。例如，间隙区域可以将特征的形成的一个特征与特征的形成的另一特征分开，或者间隙区域可以将矩阵的一个位点与矩阵的另一个位点分开。
如本文中所使用的，术语“发光”意指发射冷体辐射，术语“发光体”意指发光的物品。术语“发光”旨在不同于由于热而从材料发出的辐射的白炽。
通常，当能量源将原子的电子从原子的电子最低能量基态移位到较高能量激发态时，发光产生；然后电子以辐射的形式返回能量，因此电子可以回退到电子的基态。一种类型的发光物品是当能量由激发辐射提供时发射冷体辐射的物品。这样的物品可以被称为“光致发光”。光致发光物品的示例包括在激发辐射之后相对快速地发射冷体辐射(例如，小于一毫秒)的“荧光”物品，以及在激发辐射之后相对缓慢地发射冷体辐射(例如，大于或等于一毫秒)的“磷光”物品。光致发光可以由于以一个波长的物品的辐射的发射而被感知或被接收，该以一个波长的物品的辐射的发射是以另一波长照射物品的结果。另一种类型的发光物品是当由化学的或生物的反应提供能量时发射冷体辐射的物品。这样的物品可以被称为“化学发光”。
在本文中所阐述的设备和/或方法中，多种信号中的任何信号可以被检测，包含例如，光学信号，诸如辐射的吸光度、发光发射、发光寿命、发光偏振等；瑞利散射(rayleighscattering)和/或米式散射(Mie scattering)；等。在本文中所阐述的方法中，标记的示例可以被检测，包括但不限于荧光团、发光体、发色团、纳米颗粒(例如，金、银、碳纳米管)等。
如本文中所使用的，术语“特征”意指材料(诸如固体载体)的结构或成分的独特变化。可选地，该变化也在材料的结构或组成中被重复。特征的集合可以在材料中或材料上形成矩阵或格子。特征的示例包括但不限于井、柱、脊、通道、承载分析物的位点、多层材料的层、具有化学成分的在材料中或在材料上的区域，该化学成分不同于在材料中或在材料上的其它区域的化学成分等。特征可以具有诸如尺寸(例如，体积、直径和深度)、形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则形状，或者具有被电介质材料分开的同心特征)，和分布(例如，电介质材料内的特征的空间位置，例如，规则地间隔的或周期性的位置，或不规则地间隔的或非周期性的位置)的特征。特征的横截面可以但不一定沿着特征的长度是均匀的。
如本文中所使用的，术语“位点”意指关于分子或细胞(或其它分析物)的特定种类的矩阵中的位置。位点可以仅包含单个分子(或细胞或其它分析物)，或位点可以包含相同种类的数个分子(或细胞或分析物)的群体。在一些示例中，在附着特定分析物之前，位点存在于材料上。在其它示例中，通过将分子或细胞(或其它分析物)附着到材料来产生位点。矩阵的位点可以是离散的。离散位点可以是连续的，或者它们可以具有彼此之间的间隔。将理解的是，位点是一种类型的特征。特征可以用作特征的形成的部件。
如本文中所使用的，术语“形成”意指根据相对位置可以被彼此区分的特征的群体。
如本文中所使用的，术语“间距”被用于参考形成的特征或空间图案的元件时，旨在指代空间图案的形成或要素的邻近特征的中心到中心的间隔。特征的形成的周期性特性可以根据平均间距来表征。形成可以被排序，使得围绕平均间距的变化系数较小。平均间距可以是例如至少约为一个或多个光谱的区域中的光的波长的量级。例如，间距可以对应于在可以见光谱(约380nm至700nm)、紫外(UV)光谱(小于约380nm至约10nm)和IR光谱(大于约700nm至约1mm)中的一个或多个波长。特征的形成可以在不同的方向上具有不同的间距。
相同类型的特征或与另一类型相应的不同类型的特征之间的间隔可以被排序，例如，形成规则的重复结构，诸如直线网格或六边形网格。
如本文中所使用的，术语“核苷酸”或“核酸”旨在意指包括糖和至少一个磷酸根的分子，并且可选地还包括核碱基。缺少核碱基的核苷酸可以被称为“脱碱基”。核苷酸包括脱氧核糖核苷酸、被修饰的脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、被修饰的核糖核苷酸、肽核苷酸、被修饰的肽核苷酸、被修饰的磷酸糖主链核苷酸、以及它们的混合物。核苷酸的示例包括单磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、单磷酸胸苷(TMP)、二磷酸胸苷(TDP)、三磷酸胸苷(TTP)、单磷酸胞苷(CMP)、二磷酸胞苷(CDP)、三磷酸胞苷(CTP)、单磷酸鸟苷(GMP)、二磷酸鸟苷(GDP)、三磷酸鸟苷(GTP)、单磷酸尿苷(UMP)、二磷酸尿苷(UDP)、三磷酸尿苷(UTP)、单磷酸脱氧腺苷(dAMP)、二磷酸脱氧腺苷(dADP)、三磷酸脱氧腺苷(dATP)、单磷酸脱氧胸苷(dTMP)、二磷酸脱氧胸苷(dTDP)、三磷酸脱氧胸苷(dTTP)、单磷酸脱氧胞苷(dCMP)、二磷酸脱氧胞苷(dCDP)、三磷酸脱氧胞苷(dCTP)、单磷酸脱氧鸟苷(dGMP)、二磷酸脱氧鸟苷(dGDP)、三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)、单磷酸脱氧尿苷(dUMP)、二磷酸脱氧尿苷(dUDP)、三磷酸脱氧尿苷(dUTP)、可逆阻断的三磷酸腺苷(rbATP)、可逆阻断的三磷酸胸苷(rbTTP)、可逆阻断的三磷酸胞苷(rbCTP)和可逆阻断的三磷酸鸟苷(rbGTP)。关于可逆封闭的核苷酸三磷酸(rbNTPs)的进一步细节，参考第2013/0079232号美国专利公开，其全部内容通过引用并入本文。
术语“核苷酸”或“核酸”也旨在涵盖任何核苷酸类似物，核苷酸类似物是包括被修饰的核碱基、糖和/或磷酸部分的核苷酸的类型。示例性被修饰的核碱基可以被包括在多核苷酸中，无论具有天然主链或类似结构，包括肌苷、黄嘌呤(xathanine)、次黄嘌呤(hypoxathanine)、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、2-氨基腺嘌呤、6-甲基腺嘌呤、6-甲基鸟嘌呤、2-丙基鸟嘌呤、2-丙基腺嘌呤，2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、15-卤尿嘧啶、15-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、4-硫代尿嘧啶、8-卤代腺嘌呤或鸟嘌呤、8-氨基腺嘌呤或鸟嘌呤、8-硫基腺嘌呤或鸟嘌呤、8-硫代烷基腺嘌呤或鸟嘌呤、8-羟基腺嘌呤或鸟嘌呤，5-卤素取代的尿嘧啶或胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、7-脱氮杂腺嘌呤、3-脱氮杂鸟嘌呤、3-脱氮杂腺嘌呤等。如本领域已知的，某些核苷酸类似物不可以被包含到多核苷酸中，例如核苷酸类似物，诸如腺苷5’-磷酸根。
如本文中所使用的，术语“多核苷酸”指代包括彼此结合的核苷酸序列的分子。多核苷酸的示例包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及其类似物。多核苷酸可以是单链核苷酸序列，诸如RNA或单链DNA、双链核苷酸序列(例如双链DNA)，或者可以包括单链和双链核苷酸序列的混合物。双链DNA(dsDNA)包括基因组DNA和聚合酶链式反应(PCR)和扩增产物。单链DNA(ssDNA)可以转化为dsDNA，反之亦然。多核苷酸中核苷酸的精确序列可以是已知的或未知的。以下是多核苷酸的示例：基因或基因片段(例如，探针、引物、表达序列标签(EST)或基因表达(SAGE)标签的序列分析)、基因组DNA、基因组DNA片段、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、eDNA、重组多核苷酸、合成多核苷酸，分支的多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离的DNA、任何序列的分离的RNA、核酸探针、引物或扩增的任何前述的拷贝。
如本文中所使用的，“化学耦合”旨在指代第一构件和第二构件之间的附着。在一些示例中，在使用被附着的构件的条件下，这种附着可以是不可逆的。在其它示例中，这样的附着可以是可逆的，但持续至少一段时间，在该一段时间中它被使用于本文所述的分析或制备技术的一个或多个步骤(例如，检测聚合物的子单元的分析步骤)。这样的附着可以经由化学键形成，例如经由共价键、氢键、离子键、偶极-偶极键、伦敦分散力或其任何合适的组合。共价键是合适地可以被用于将第一构件耦合到第二构件的附着的一个示例。其它示例包括寡核苷酸之间的双链体、肽-肽相互作用和半抗原-抗体相互作用，诸如链霉亲和素-生物素、链霉抗生物素蛋白-去硫生物素和地高辛酰基地高辛。在一个实施例中，附着可以通过将第一多核苷酸与第二多核苷酸杂交形成，第二多核苷酸抑制第一多核苷酸与第二多核苷酸分离。备选地，附着可以通过使用物理或生物相互作用(例如，第一蛋白质与第二蛋白质之间的相互作用，第二蛋白质抑制第一蛋白质与第二蛋白质分离)形成。
如本文中所使用的，“聚合酶”旨在指代具有通过使核苷酸聚合成多核苷酸而组装多核苷酸的活性位点的酶。聚合酶可以结合有引物的单链多核苷酸模板，并且可以顺序地将核苷酸添加到生长的引物以形成具有与模板的序列互补的序列的多核苷酸。
在本公开的设备的示例中，在CMOS成像阵列的顶部上的微流体芯片的单片集成可以被用于减小例如微型化DNA定序器的尺寸。基于CMOS的测序设备的吞吐量可以被成像像素的尺寸限制。例如，相对大的像素尺寸可以是有益的用于从单个DNA分子或相同分子的簇提供足够的信号集合。虽然像素可以被变得更小，以便增加吞吐量，但是这样的尺寸减小可以降低全井容量并且可以增加像素之间的串扰，从而降低成像的信噪比(SNR)和排序。这样的方法还可以增加制造成像矩阵的成本，例如通过增加成像矩阵的工程量以及这种成像矩阵与微流体部件的集成。
通过提供每个设备更多的测试位点，在整个过程中增加的备选的方法可以涉及每像素引入多个发光位点(例如，DNA簇、微阵列反应室等)。例如，本公开的一些示例可以使用成像像素对多个位点进行成像，多个位点中的每一个位点可以包括相应分析物，使用成像像素通过使用结构化照明源选择性地在彼此的不同时间激发不同位点并且在每一这样的时间获得相应图像。说明性地，可以提供多个成像像素，并且多个位点可以被设置于每个这样的成像像素上方。相对于其中仅一个位点被设置于每一个给定像素上方的测序设备，每像素配置的当前多位点可以显著增加可以使用给定的多个成像像素而被成像的位点的数量。然而，如果被设置于给定成像像素上方的所有位点同时将彼此激发，那么成像像素将同时从彼此接收来自每个这样的位点的发光，因此阻碍区分来自一个这样的位点的发光和来自另一这样的位点的发光的能力，该能力基于像素响应于接收到这样的发光而产生的电子信号。
如本文中所公开的结构化照明源可以被使用于在给定时间选择性地激发被设置于给定成像像素上方的多个位点中的单个位点，以便响应于在该时间刚从该位点发光以获得来自该像素的电子信号，并且随后在第二时刻激发该成像像素上方的多个位点中的第二个位点，以便响应于从该第二位点发光以获得来自该像素的第二电子信号。因此，来自两个位点的发光可以基于在两个时间从成像像素获得的电子信号而彼此区分。因此，本公开的设备和方法的示例可以提供比多个成像像素中的像素的数量更大的数量(例如，像素的数量的整数倍数n)的位点的发光成像，其中n大于或等于2、或3、或4、或5或大于5。
如本文中所提供的，被设置于成像像素上方的不同位点可以通过在彼此不同的时间选择性地将激发光子引导到位点中的相应位点而选择性地被激发。作为另一示例，可以用任何合适数量的激光束在第一时刻照射位点，这些激光束彼此干涉，从而产生第一光学强度图案，该第一光学强度图案在第一时刻选择性地激发个成像像素的位点中的一个位点，并且可以用任何合适数量的激光束在第二时刻照射位点，该激光束彼此干涉，从而产生第二光学强度图案，该第二光学强度图案在第二时刻选择性地激发每个成像像素的位点中的一个位点。像素可以响应于来自相应位点的发光而在第一时刻和第二时刻产生相应电子信号。
图1A示意性地示出了在成像像素20内的多个位点25的发光成像中使用的设备10的部分12的示例的透视图。图1A中示出的设备10的部分12包括成像像素20，诸如基于互补金属氧化物半导体(CMOS)的图像传感器；堆叠层81，被设置在成像像素20的上方；以及多个特征30(在图1A中，特征30为两个纳米井)，特征30被限定在被设置于堆叠层81上方的特征层82内。堆叠层81虽然示出为单个层，但堆叠层81可以表示多个层，例如，(多个)硅层、(多个)电介质层、(多个)金属层等，堆叠层可以组成包括检测电路的设备电路。堆叠层81可以包括光学部件，诸如(多个)光学波导、(多个)滤光器等。位点25(参考例如图2A)包括一个或多个发光体40，例如分别耦合到发光体40的一个或多个分析物，例如分别耦合到发光体40的一个或多个核苷酸，位点25可以被设置于每个纳米井内。(多个)发光体40可以被设置于纳米井中，并且被激发波长(例如，具有合适的波长的光子(在图1A中被示出为第一光子61和第二光子62))渐逝地激发。表示第二光子62的箭头在图1A中以虚线被示出，因为第一光子61和第二光子62在不同时间被发射。成像像素20可以合适地电子地耦合到检测电路(未具体示出)，该检测电路可以被配置为以便接收和分析由成像像素20响应于由(多个)发光体产生的发光而产生的电子信号。图1A中的成像像素20可以在每一侧上具有1.75μm的尺寸；然而，应当理解，可以使用任何合适尺寸的成像像素20。
可选地，可以提供设备10的多个任何合适数量的这样的部分12，布置于空间图案中。例如，图1B示意性地示出被设置于成像像素20的多个18(参考图1C)上方的特征30的形成28的示例的透视图，成像像素20被布置于空间图案22中。在图1C中，空间图案22是在x-y平面中具有3行和3列的矩阵。在本公开的示例中，多个特征30对应于每个成像像素20。例如，如图1A中所描绘的，特征30的形成28的第一特征31被设置于多个成像像素20的第一像素21上方。(应当理解，图1A仅是具有如图1B中所描绘的多个18成像像素20的设备10的一部分。)特征30的形成28的第二特征32被设置于第一像素21上方并且距第一特征31被在空间上移位，图1C描绘包括被设置于第一像素21上方且距其它特征30中的每一其他特征被在空间上移位的特征30的形成28的第三特征33及第四特征34的示例。在本公开的示例中，大于一的任何数量的特征30可以被设置于每一成像像素上方，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个特征可以被设置于每一成像像素20上方。如图1A至图1C被示出，特征30的形成28(例如，以重复的图案在空间上被布置的多个纳米井)可以被设置于每个成像像素20上方。这样，每个成像像素20可以接收来自被设置于成像像素20上方的纳米井内的(多个)发光体40的发光，并且响应于接收这样的发光而生成合适的电子信号。
图2A为本公开的设备10的示例的示意性横截面侧视图，该横截面侧视图包括图1A中被描绘的设备的部分12。在图2A中，设备10的示例包括被布置于空间图案22中的多个18成像像素20。空间图案22在图1B中最明显。特征30的形成28被设置于多个18成像像素20上方。特征30的形成28的第一特征31被设置于多个18成像像素20的第一像素21上方。特征30的形成28的第二特征32被设置于第一像素21上方并且第二特征32距第一特征31被在空间上移位。在示例中，第二特征32距第一特征31被横向地移位。
再次参考图2A，第一发光体41被设置于第一特征31内或第一特征31上方。(例如，如果第一特征31是纳米井，则第一发光体41可以被设置于第一特征31(纳米井)内；如果第一特征31是柱，则第一发光体41可以设置于第一特征31(柱)上方)。第二发光体42被设置于第二特征32内或第二特征32上方。结构化照明源50在第一时刻将照明图案中的第一光子61的至少一部分引导到第一特征31。第一时刻在图2A中由表盘65示意性地指示。结构化照明源50在第二时刻将照明图案中的第二光子62的至少一部分引导到第二特征32，第二时刻与第一时刻不同。第二时刻由表盘65’指示。第一像素21在第一时刻响应于第一光子61选择性地接收由第一发光体41发射的发光71(图2A)，并且在第二时刻响应于第二光子62选择性地接收由第二发光体42发射的发光72(图2B)。结构化照明源50包括照明图案生成器52，照明图案生成器52具有被连接到照明图案生成器52的照明图案生成器致动器，以使照明图案相对于特征30的形成28平移或旋转。在示例中，照明图案生成器致动器可以是被连接到照明图案生成器52以使照明图案相对于特征30的形成28平移或旋转的任何致动器。应当理解，照明图案生成器致动器通过照明图案生成器致动器的动作同时移动照明图案。例如，照明图案生成器致动器可以是致动掩模层53的掩模层致动器55。在另一示例中，干涉图案生成器致动器95被连接到干涉图案生成器93以改变干涉图案生成器93的位置状态以使干涉图案相对于特征30的形成28平移或旋转。在又一示例中，控制器47耦合到光学部件46以控制光学部件46以便平移或旋转照明图案。因此，控制器47(即，致动器)可以旋转镜(即，光学部件)以移动整个照明图案，以照明具有相对于单独像素的位置的所有特征30，单独像素在第一时刻对应于第一特征31，并且在第二时刻对应于第二特征32。
如本文所提供的，通过在彼此不同的时间选择性地激发这样的特征30中的不同特征30，特征30的数量可以被增加为成像像素20的数量的整数倍n>1。例如，图1B示意性地示出诸如本文所提供的特征30的形成28的示例的透视图，其中多个特征30对应于每一个成像像素20。特征30的形成28具有在相同空间图案22中重复的特征30，多个18成像像素20被布置在空间图案22中。在图1C中示出的非限制性示例中，对每个成像像素20提供有四个特征30(分别示出为第一特征31、第二特征32、第三特征33及第四特征34)，但应当了解，对每个像素可以提供任何合适数量的特征30，例如每像素两个或更多特征，每像素三个或更多特征、每像素四个或更多特征、或每像素五个或更多特征。可以使用任何合适的几何特性提供这样的特征。多个特征30，诸如多个纳米井，可以被限定在特征层82中(参考图1A)。
如图1A至图2B所示出的，多个特征30，例如多个纳米井可以被设置于每个成像像素20上方。这样，每个成像像素20可以在不同时间从(多个)发光体40接收发光，发光体40被设置于每个这样的特征30内或特征30上方(例如，在每个这样的纳米井内、在该成像像素20上方)，并且响应于在这样的不同时间接收这样的发光而生成合适的电子信号。成像像素20、堆叠层81和特征30可以可选地彼此单片集成。
在本公开的一些示例中，特征30的形成28可以包括多个井；第一特征31可以包括其内部设置有第一发光体的第一井，并且第二特征32可以包括其内部设置有第二发光体的第一井，例如以类似于图2A中所示出的方式。在其它示例中，特征30的形成28可以包括多个柱；第一特征31可以包括其上设置有第一发光体的第一柱，并且第二特征32可以包含其上设置有第一发光体的第二柱。说明性地，第一特征和第二特征(例如，井或柱)各自可以具有基本上圆形的横截面。
图3A和图3B是描绘如本文中所公开的结构化照明源50的示例的框图。如在图3A和图3B中所示出的，在本公开的示例中，结构化照明源50可以包括照明图案生成器52。结构化照明源50可以用第一光子61(图3A)和第二光子62(图3B)泛光照明照明图案生成器52。如本文中所使用的，术语“泛光照明”意指照明被一次性提供给表面，而不是在表面的部分上方扫描窄光束。在示例中，结构化照明源50包括光源54。光源54可以发射白光、单色光或具有任何波长的组合的光子。光源54可以是宽带光源，诸如发光二极管(LED)54’(见例如图15A)或窄带激发源，诸如激光器54”(见例如图14)或任何其它合适的光子源。光学部件可以被包括在光源54和照明图案生成器52之间。例如，光学部件可以被包括以将白光过滤到窄带频率、偏振、准直和/或扩展由光源54发射的光束。由光源54发射的第一光子和第二光子可以在光谱的光学范围内，例如，第一光子和第二光子可以具有在从约300nm到约800nm的范围内的波长。
图4A是本公开的设备10的示例的示意性侧视图。图4A类似于图2A，除了图4A描绘了结构化照明源50的示例的示意性细节。如在图4A中描绘的，在设备10的示例中，照明图案生成器52可以包括掩模层53，并且照明图案生成器致动器包括掩模层致动器55，掩模层致动器55被连接到掩模层53以相对于特征30的形成28而平移或旋转掩模层53。如图4A中描绘的，掩模层53的第一位置使第一光子61的部分选择性地照明第一特征31。如图4B中描绘的，掩模层53的第二位置使第二光子62的部分选择性地照明第二特征32。
在本公开的一些示例中，设备10包括被布置于空间图案22中的多个18成像像素20。特征30的形成28被设置于多个成像像素20上方。在一些示例中，照明图案生成器52可以被设置于特征30的形成28上方。在一些示例中，照明图案生成器52可以被形成为具有特征30的形成28的结构的部分。在其它示例中，照明图案生成器52可以被形成为与特征30的形成28分开的结构。特征30的形成28的第一特征31被设置于多个18成像像素20的第一像素21上方。特征30的形成28的第二特征32被设置于第一像素21上方并且距第一特征31被在空间上移位。照明图案生成器52包括照明图案生成器致动器，该照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器52，以使具有照明强度最大值的照明图案在第一时刻选择性地用光照射第一特征31，照明强度最大值具有周期性92，该周期性92对应于多个18成像像素20的空间图案22中的像素间隔94。照明图案生成器52使照明图案在第二时刻用光选择性地照射第二特征32，第二时刻与第一时刻不同。在示例中，照明强度最大值可以是干涉最大值73或照明强度的其他位置，诸如照明条纹67(例如，图5B)或点(例如，图6B)。
设备10还可以包括结构化照明源50，以在第一时刻生成第一光子61，并且在第二时刻生成第二光子62。第一发光体41可以被设置于第一特征31内或第一特征31上方，并且第二发光体42可以被设置于第二特征32内或第二特征32上方。第一目标分析物可以被设置于第一特征31内或第一特征31上方，并且第二目标分析物被设置于第二特征32内或第二特征32上方。第一目标分析物可以不同于第二目标分析物。第一目标分析物和第二目标分析物可以包括具有不同序列的核酸。
在图5A和图5B所描绘的示例中，掩模层53包括交替的周期性间隔的光透射区域57和不透明区域58的栅格56。光透射区域57被设置于掩模衬底66上的掩模吸收体59的平行条51限定。第一光子61的部分和第二光子62的部分透射通过光透射区域57以照明特征30的形成28上的平行照明条纹67。
在本公开的示例中，掩模吸收体59可以是被设置于掩模衬底66上的薄金属涂层。作为示例而非限制，掩模吸收体59可以是铬、铝、氧化铁、钛或卤化银乳剂。应当理解，在本公开的掩模层53中，光透射区域57和不透明区域相对于掩模层53固定。掩模层53使用掩模层致动器55移动。移动掩模层53而不是单独地打开和关闭像素可以是有利的。
在图6A和图6B所示出的示例中，掩模层53包括被限定在不透明区域49上的周期性间隔的光透射区域57的二维布置。不透明区域49被掩模吸收体59限定，掩模吸收体59被设置于掩模衬底66上。光透射区域57是被限定在不透明区域49中的掩模衬底66的区48。区48具有掩模吸收体59从区48上被排除。应当理解，备选地，在掩模吸收体59已经被沉积在区48上之后，掩模吸收体59可以从区48被去除。第一光子61(图6A)和第二光子62(图6B)透射穿过光透射区域57以照明特征30的形成28上的对应特征。
例如，设备可以包括第一发光体和第二发光体，第一发光体被设置于第一特征内或第一特征上方，以及第二发光体被设置于第二特征内或第二特征上方。说明性地，设备可以包括第一目标分析物和第二目标分析物，第一目标分析物被设置于第一特征内或第一特征上方，以及第二目标分析物被设置于第二特征内或第二特征上方，其中第一目标分析物不同于第二目标分析物。可选地，第一目标分析物和第二目标分析物可以包括具有不同序列的核酸。
在一些实施例中，第一像素21可以选择性地接收由第一发光体41在第一时刻响应于第一光子61而发射的发光，并且可以选择性地接收由第二发光体42在第二时刻响应于第二光子62而发射的发光。例如，结构化照明源50可以选择性地激发相对于第二发光体的第一发光体。在图5A和图5B中，平行照明条纹67被描绘为透明条，以示意性地说明被照明的区域。照明条纹67可以具有均匀的强度分布或照明条纹67中的横向位置的梯度强度分布。例如，与沿着照明条纹67的轴向中心线的照明条纹67的较强部分相比，照明条纹67可以在被示出的照明条纹67的边缘处具有较小强度。可以看出，第一光子61在第一特征31处生成比在第二特征32处显著更强的场强(强度)的空间图案，并且因此可以在第一时刻相对于第二发光体42选择性地激发第一发光体41(图5A)。这样，成像像素20可以在第一时刻生成电子信号，该电子信号基本上对应于被设置于第一特征31内或第一特征31上方的第一发光体41的选择性的激发。还可以看出，第二光子62在第二特征32处生成比在第一特征31处显著更强的场强(强度)的空间图案，并且因此可以在第二时刻相对于第一发光体41选择性地激发第二发光体42(图5B)。这样，成像像素20可以在第二时刻生成电子信号，该电子信号基本上对应于被设置于第二特征32内或第二特征32上方的第二发光体42的选择性的激发。因此，在特定成像像素20的检测区内的两个或更多发光体40可以利用在不同时间被施加到发光体40的激发光的空间图案而彼此区分。激发事件的空间和时间分离的这种组合可以允许成像像素20区分成像像素20的检测区内的两个或更多发光体40。
还应当理解，对每一成像像素20可以提供任何合适数量的位点。在图1C和图7A至图7D中示出对每一成像像素具有四个位点的设备10。在一些示例中，特征30的形成28的第三特征33可以被设置于第一像素21上方，并且第三特征33距第一特征31及第二特征32中的每一个特征被在空间上移位。第三发光体可以被设置于第三特征33内或第三特征33上方。虽然在图中第三发光体没有特别地被示出，但是应当理解的是，除了被设置于第三特征33内或第三特征33上方之外，第三发光体将与第一发光体41和第二发光体42类似地被示出。结构化照明源50可以是在第三时刻将第三光子63的至少一部分引导到第三特征33，第三时刻不同于第一时刻和第二时刻。第三时刻被图7C中的表盘65”指示。第一像素21选择性地接收由第三发光体在第三时刻响应于第三光子63的部分而发射的发光。
类似地，特征30的形成28的第四特征34可以被设置于第一像素21上方并且距第一特征31、第二特征32及第三特征33中的每一个特征被在空间上移位。第四发光体可以被设置于第四特征34内或第四特征34上方。虽然在图中第四发光体没有特别地被示出，但是应当理解的是，除了被设置于第四特征34内或第四特征34上方之外，第四发光体将与第一发光体41和第二发光体42类似地被示出。结构化照明源50可以是在第四时刻将第四光子64的至少一部分引导到第四特征34，第四时刻不同于第一时刻、第二时刻和第三时刻。第四时刻由图7D中的表盘65”’指示。第一像素21选择性地接收由第四发光体在第四时刻响应于第四光子64的部分而发射的发光。
图7A至图7D分别示意性地示出了特征30的形成28内的第一位点、第二位点、第三位点和第四位点的选择性的激发的示例的透视图，诸如在本文中所提供并且在图7A至图7D中被示出的使用结构化照明源50在不同时间在被选择的特征处生成光子。例如，以诸如在图7A中示出的方式，在第一时刻，可以用第一光子61照射照明图案生成器52，以便选择性地激发被设置于每个成像像素20上方的第一位点。随后，以诸如在图7B示出的方式，在第二时刻，可以用第二光子62照射照明图案生成器52，以便选择性地激发被设置于每个成像像素20上方的第二位点。随后，以诸如在图7C被示出的方式，在第三时刻，可以用第三光子63照射照明图案生成器52，以便选择性地激发被设置于每个成像像素20上方的第三位点。随后，以诸如在图7D中被示出的方式，在第四时刻，可以用第四光子63照射照明图案生成器52，以便选择性地激发被设置于每个成像像素20上方的第四位点。成像像素20可以分别在第一时刻、第二时刻、第三时刻和第四时刻生成电子信号，基于生成的电子信号，被设置于这样的成像像素20上方的第一位点、第二位点、第三位点和第四位点可以被彼此区分。
图8A是本公开的设备10的示例的示意性横截面侧视图。图8A类似于图2A，除了图8A描绘了结构化照明源50的示例的示意性细节。如在图8A中所描绘的，在设备10的示例中，照明图案生成器52可以包括干涉图案生成器93，以传播光，该光在特征30的形成28上限定多光束干涉图案。照明图案生成器致动器可以包括干涉图案生成器致动器95，干涉图案生成器致动器95被连接到干涉图案生成器93，以改变干涉图案生成器93的位置状态或旋转状态，以使干涉图案相对于特征30的形成28平移或旋转。在示例中，干涉图案生成器93的位置状态可以是干涉图案生成器93相对于如在图8A和在图8B被示出的特征30的形成28的位置。如在图8A被示出的，干涉图案生成器93的第一位置使第一光子61选择性地照明第一特征31。如在图8B被示出的，干涉图案生成器93的第二位置使第二光子62选择性地照明第二特征32。在其他示例中，干涉图案生成器93的位置状态可以是干涉图案生成器93的部件的任何位置，可被干涉图案生成器致动器95致动，干涉图案生成器致动器95使干涉图案相对于部件30的形成28平移或旋转。例如，通过干涉图案生成器致动器95使得干涉图案生成器93的部件的旋转、弯曲、拉伸或压缩可以使干涉图案的变化以相对于部件30的形成28平移或旋转。
在图8A中被描绘的示例中，干涉图案生成器93的第一位置状态或第一旋转状态使第一光子61的部分选择性地照明第一特征31。在图8B中被描绘的示例中，干涉图案生成器93的第二位置状态或第二旋转状态使第二光子的部分选择性地照明第二特征32。应当理解，在图8A和图8B中，具有附图标记61和62的虚线箭头的箭头指示干涉图案的最大强度的位置。干涉图案可以具有沿箭头的其它最大值和其它最小值。干涉图案及干涉图案的生成在本文中进一步讨论。
图9A和图9B是描绘多波束干涉图案的选择性的示意图。在图9A被示出的示例中，多波束干涉图案是双波束干涉图案。干涉图案生成器将平行的线性干涉条纹91，91’投射到特征30的形成28上。平行的线性干涉条纹91和91’具有等于像素间隔94的预定周期性92。应当理解，图9A描绘了来自第一时刻(被表盘65指示)的干涉条纹91，以及来自第二时刻的干涉条纹91’(被表盘65’指示)。这样，应当理解，干涉条纹91和91’在本公开的示例中不同时地被投射。
在图9B中所示出的示例中，多波束干涉图案是来自至少四个干涉波束的干涉图案。干涉图案是具有等于像素间隔94的预定周期性92的干涉最大值73,73’,73”,73”’的二维干涉图案。应当理解，图9B描绘了来自第一时刻(被表盘65指示)的干涉最大值73；来自第二时刻(被表盘65’指示)的干涉最大值73’；来自第一时刻(被表盘65”指示)的干涉最大值73”；和来自第二时刻(被表盘65”’指示)的干涉最大值73”’。这样，应当理解，在本公开的示例中，干涉最大值73,73’,73”和73”’不同时地被投射。如在图9B中描绘的示例中所演示的，“周期性”意指干涉最大值73,73’,73”,73”’的中心到中心的间隔。
图10A是说明与干涉有关的某些几何结构和术语的示意图。图10B是图10A的简化版本，图10B还包括干涉条纹91”的描绘。图10A示出类似于杨氏双缝实验的干涉的“双缝”演示的几何结构。r1是从s1到点P的距离(路径长度)。r2是从s2到点P的距离(路径长度)。d是狭缝的中心之间的距离。L是屏障和屏幕之间的距离。Y是高于中心线QO的高度。Θ是QO和QP之间的角度。δ是路径差。附图标记76指示具有波长λ的相干光束。相干光束76被屏障中的狭缝s1和s2分裂成两个相干光束(都具有波长λ)。r1和r2之间的差异使光波在特定时间以不同相位达到的点P。假设r1和r2几乎是平行的，则δ＝r2-r1＝dsinΘ。亮条纹被通过以下等式定位：δ＝dsinΘbright＝mλ；并且暗条纹被通过以下等式定位：δ＝dsinΘdark＝(m+1/2)λ。重新排列，sinΘbright＝mλ/d；并且sinΘdark＝(m+1/2)λ/d。级数字m＝(0,+/-1,+/-2,+/-3,…)。因此，条纹之间的距离与波长λ与狭缝的中心之间的距离d的比率(λ/d)成比例。
图11是将图10A的“双缝”演示的干涉关系施加到具有多个狭缝的衍射光栅的示意图。图12是描绘由衍射光栅衍射的相干光束76产生的m级的相对强度的示意图。
图13A和图13B是描绘由衍射光栅60产生的干涉条纹91的示意图。衍射光栅60具有交替的、周期性间隔的光透射区域57’和不透明区域58’。图13C是在图13A中所示出的衍射光栅60的示例的示意性截面图。光透射区域57’被掩模吸收体59的平行条51a限定，掩模吸收体59被设置于透明衬底66’上。在图13C中被描绘的衍射光栅60是二元衍射光栅，因为要么光被透射穿过光透射区域57’，要么光被阻挡进入不透明区域58’。相干波前77产生从每个光透射区域57’出射的相干小波78。在图13A和图13B中被描绘的干涉条纹91平行于光透射区域57’。图13D是二维衍射光栅60’的示意图，二维衍射光栅60’由叠加在彼此上的在图13A和图13B中被描绘的正交衍射光栅60形成。图13E是描绘由如在图13D中被示出的二维衍射光栅60’产生的干涉强度分布74的示意图，。
图14是根据本公开的设备10的示例的示意图。激光器54”产生相干光束76。二维衍射光栅60’将相干光束76分裂成一组干涉光束。透镜68将干涉光束的组引导到阻挡零级、第二级和更高级光束的光束阻挡器69，并且在x/y轴中传递第一级光束。第二透镜68’将第一级光束引导到特征30的形成28。相干光束76可以被移位，或二维衍射光栅60’可以被移位以照明被设置于成像像素20上方的特征30中的每一个特征(在任何特定时间处对每一成像像素20一个特征30)。相干光束76或者二维衍射光栅60’可以通过压电致动器移位。多个特征30对应于每个成像像素20。在图14中，两个特征30对应于第一像素21被示出，并且两个特征30对应于第二像素23被示出。然而，如本文中所陈述，本公开的示例可以包括大于一的任何数量的特征30被设置于每一个成像像素20上方(例如2个特征、3个特征、4个特征、5个特征、6个特征、7个特征、8个特征或更多个特征可以被设置于每一个成像像素20上方)。
图15A是根据本公开的设备10的示意图。LED 54’(或具有带通滤波器的白光)产生光束。掩模层53包括周期性间隔的光透射区域57的二维布置，光透射区域57被限定在不透明区域49上。第一光子61的部分(图6A)和第二光子62的部分(图6B)被透射穿过光透射区域57以照明在特征30的形成28上的对应特征。在本公开的示例中，结构化照明源50可以包括光学部件46。设备10还可以包括控制器47，控制器47耦合到光学部件46，以控制光学部件46以便在第一时刻将照明图案中的第一光子的部分引导到第一特征31，并且在第二时刻将照明图案中的第二光子的部分引导到第二特征32。在示例中，光学部件46可以包括光束转向部件45。掩模层53将光的点状图案传递到投射透镜组68”。投射透镜组68”是光学部件46的一部分。投射透镜组68”将光的点状图案投射到特征30的形成28上。掩模层53可以被移位以照明特征30中的每一个特征30，特征30被设置于成像像素20的上方(在任何特定时间处对每一成像像素20一个特征30)。掩模层53可以被例如压电致动器移位。多个特征30对应于每个成像像素20。在图15A中，对应于第一像素21的两个特征30被示出，并且对应于第二像素23的两个特征被示出。然而，如本文中所陈述，本公开的示例可以包括大于一的任何数量的特征30被设置于每一个成像像素20上方(例如2个特征、3个特征、4个特征、5个特征、6个特征、7个特征、8个特征或更多个特征被设置于每一个成像像素20上方)。特征30可以以任何合适的形式28被布置。例如，特征30的形成28可以是行和列、行、列、三角形簇、六边形簇等。这样，压电致动器可以在x和y方向上致动掩模层53。图15B是在根据本公开的图15A中被描绘的设备10的示例的特征30的形成28上方的有代表性的光的点状图案的强度分布75。
在本公开的示例中，干涉图案生成器93可以包括二维传输相位掩模85，以将激光束分裂成干涉光束的组。图16是二维传输相位掩模85的示例的示意性截面图。与在图13C被示出的二元衍射光栅60不同，二维传输相位掩模85不具有不透明区域。二维传输相位掩模85通过具有被限定在透明衬底66’上的起伏轮廓和厚度将相干激光束分成干涉光束。如在图16所描绘的，相干入射光束79被分裂成子光束70，当行进通过透射区域的光具有相位变化时，相位变化通过二维传输相位掩模85的表面和厚度的起伏被引入到子光束70中。
图17A是二维传输相位掩模85’的另一示例的透视图。图17A中被描绘的二维传输相位掩模85’的表面由二维正弦图案限定，该二维正弦图案具有平行于x轴的波长Λx和平行于y轴的波长Λy。图17B是描绘干涉强度分布74’的强度等值线图的示例，干涉强度分布74’使用如在图17A中所描绘的二维传输相位掩模85’而产生。在图17B中被描绘的强度等值线图的示例中，二维干涉图案具有等于波长Λx和Λy的强度波长。
本公开的组合物、设备和方法可以合适地被利用于在SBS测序中生成发光图像。例如，该设备还可以包括与特征30的形成28接触的至少一个微流体特征，并且该设备向特征30的形成28提供一种或多种分析物的流动。作为又一示例，再次参考图7A至图7D中被描述的说明性的示例，第一发光体41可以耦合到第一核酸，第二发光体42可以耦合到第二核酸，第三发光体可以耦合到第三核酸，并且第四发光体可以耦合到第四核酸。例如，在用于利用发光成像来测序DNA的组合物中，第一发光体41可以耦合到A，第二发光体42可以耦合到G，第三发光体可以耦合到C，并且第四发光体可以耦合到T。作为另一个示例，在用于利用发光成像测序RNA的组合物中，第一发光体41可以耦合到A，第二发光体42可以耦合到G，第三发光体可以耦合到C，并且第四发光体可以耦合到U。
在本文公开的设备10的示例中，第一发光体41可以耦合到待测序的第一多核苷酸，并且第二发光体42可以耦合到待测序的第二多核苷酸。例如，第一多核苷酸可以耦合到第一特征31，并且第二多核苷酸可以耦合到第二特征32。该设备还可以包括第一聚合酶，第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并且耦合到第一多核苷酸的第三多核苷酸，第一核酸耦合到第一发光体。该设备还可以包括第二聚合酶，第二聚合酶将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并且耦合到第二多核苷酸的第四多核苷酸，第二核酸耦合到第二发光体42。该设备还可以包括通道，该通道使包括第一核酸和第二核酸以及第一聚合酶和第二聚合酶的第一液体流入或流过第一特征和第二特征。例如，第一多核苷酸和第二多核苷酸可以耦合到第一特征31和第二特征32，第一特征31和第二特征32被设置于第一像素21上方，并且被使用合适的SBS方案测序。第一发光体41和第二发光体42可以分别地被耦合到第一核酸和第二核酸，第一核酸和第二核酸分别地被并入到第一多核苷酸和第二多核苷酸中，例如使用第一聚合酶和第二聚合酶。在将第一核酸和第二核酸并入到第一多核苷酸和第二多核苷酸中的SBS步骤之后，第一发光体41和第二发光体42可以以如本文所提供的方式在彼此不同的时间选择性地被发光成像，以便响应于第一发光体41在第一多核苷酸处的存在(即，第一核酸被并入到第一多核苷酸中)以及响应于第二发光体42在第二多核苷酸处的存在(即，第二核酸被并入到第二多核苷酸中)而获得相应的电子信号。
图18A至图18C一起是根据本公开描绘的方法100的示例的流程图。如在框110处所描绘的，方法100包括“由结构化照明源在第一时刻将照明图案中的第一光子的至少一部分引导到第一特征，其中第一特征是被设置于多个成像像素上方的特征的形成的构件，成像像素被布置于发光成像设备中的空间图案中，并且其中特征的形成的第一特征被设置于多个成像像素的第一像素上方”。
方法100还包括“由结构化照明源在第二时刻将照明图案中的第二光子的至少一部分引导到第二特征，第二时刻不同于第一时刻，其中第二特征是特征的形成的构件，并且其中特征的形成的第二特征被设置于第一像素上方并且距第一特征被在空间上移位”，如在框120处被示出。
方法100还包括“由第一像素选择性地接收第一发光体在第一时刻响应于第一光子的部分而发射的发光，其中第一发光体被设置于第一特征内或第一特征上方”，如在框130处被示出。
方法100还包括“由第一像素选择性地接收第二发光体在第二时刻响应于第二光子的部分而发射的发光，第二发光体，其中第二发光体被设置于第二特征内或第二特征上方，其中结构化照明源包括照明图案生成器，该照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，照明图案生成器致动器被连接到照明图案生成器，以使照明图案相对于特征的形成平移或旋转”，如在框140处被示出。
图18A至图18C中的虚线指示方法100的可选要素。例如，“照明图案具有照明强度最大值，该照明强度最大值具有周期性，该周期性对应于多个成像像素的空间图案中的像素间隔”，如在框150处被示出，框150是被连接到框140的可选要素。在图18B中，延续圆“A”将可选要素160连接到图18A的框150。在框160处，方法100可选地包括“照明图案生成器包括掩模层，并且照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，掩模层致动器被连接到掩模层，以相对于部件的形成平移或旋转掩模层；掩模层的第一位置使第一光子的部分选择性地照明第一特征；掩模层的第二位置使第二光子的部分选择性地照明第二特征；掩模层包括交替的周期性间隔的光透射区域和不透明区域的栅格；光透射区域被设置于掩模衬底上的掩模吸收体的平行条限定；并且第一光子的部分和第二光子的部分被透射穿过光透射区域，以在特征的形成上照明平行照明条带”。
在图18C中，延续圆“B”将可选要素170连接到图18A的框150。在框170处，方法100可选地包括“照明图案生成器包括：干涉图案生成器，用于传播光，该光在特征的形成上限定多光束干涉图案；其中照明图案生成器致动器包括干涉图案生成器致动器，该干涉图案生成器致动器被连接到干涉图案生成器，以改变干涉图案生成器的位置状态或旋转状态，以使干涉图案相对于特征的形成平移或旋转”。
虽然本文中明确地描述了本公开的各种说明性示例，但是对于本领域技术人员将明显的是，在不脱离本公开的情况下，可以在其中进行各种改变和修改。例如，尽管本文参照与测序多核苷酸(诸如DNA或RNA)相关的发光成像来讨论某些组合物、设备和方法，但是应当理解，本公开的组合物、设备和方法合适地被用于与任何合适的主题相关联的发光成像。所附权利要求旨在覆盖落入本发明的准确精神和范围内的所有这样的改变和修改。
附加注释
应当理解，附加概念的所有组合和在本文中所更详细地讨论的前述概念(所提供的这样的概念不相互矛盾)被认为是本文中所公开的主题的一部分。特别地，在本公开的结尾处出现的要被保护的主题的所有组合被设想为本文中所公开的主题的一部分。
贯穿说明书对“一个示例”、“另一示例”、“示例”等的引用意味着结合该示例被描述的特定元件(例如，特征、结构和/或特性)被包括在本文中所描述的至少一个示例中，并且可以或可以不存在于其他示例中。此外，应当理解的是，除非上下文另外清楚地指出，否则任何示例的被描述的元件可以以任何合适的方式被组合在各种示例中。
应当理解，本文提供的范围包括所阐明的范围和所阐明的范围内的任何值或子范围，就好像所阐明的范围内的(多个)值或(多个)子范围被明确地叙述一样。例如，从约300nm到约800nm的范围应被解释为不仅包括从约300nm到约800nm的明确列举的限制，而且包括例如约358nm、约425nm、约585nm、约675.5nm等的单独值，以及例如从约450nm到约550nm、从约355nm到约580nm的子范围，此外，当使用“大约”和/或“大致上”来描述值时，它们意在涵盖距所阐明的值的微小变化(直到+/-10％)。
虽然已经详细描述了若干示例，但是应当理解，被公开的示例可以被修改。因此，前面的描述被认为是非限制性的。

Claims (23)

1.一种用于发光成像的设备，包括：
多个成像像素，被布置于空间图案中；
特征的形成，被设置于所述多个成像像素上方；
所述特征的形成的第一特征，所述第一特征被设置于所述多个成像像素的第一像素上方，
所述特征的形成的第二特征，所述第二特征被设置于所述第一像素上方，并且距所述第一特征被在空间上移位；
第一发光体，被设置于所述第一特征内或所述第一特征上方；
第二发光体，被设置于所述第二特征内或所述第二特征上方；以及
结构化照明源，在第一时刻将照明图案中的第一光子的至少一部分引导到所述第一特征，并且在第二时刻将所述照明图案中的第二光子的至少一部分引导到所述第二特征，所述第二时刻不同于所述第一时刻，所述第一像素选择性地接收由所述第一发光体在所述第一时刻响应于所述第一光子的所述部分而发射的发光，以及选择性地接收由所述第二发光体在所述第二时刻响应于所述第二光子的所述部分而发射的发光，其中所述结构化照明源包括照明图案生成器，所述照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，所述照明图案生成器致动器被连接到所述照明图案生成器，以使所述照明图案相对于所述特征的形成平移或旋转，其中所述照明图案生成器包含掩模层，并且所述照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，所述掩模层致动器被连接到所述掩模层，以相对于所述特征的形成而平移或旋转所述掩模层；以及
其中所述照明图案生成器还包括干涉图案生成器，所述干涉图案生成器包括二维透射相位掩模，其中所述二维透射相位掩模具有被限定在透明衬底上的起伏轮廓和厚度以将激光束分裂成一组干涉光束。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述照明图案具有照明强度最大值，所述照明强度最大值具有周期性，所述周期性对应于所述多个成像像素的所述空间图案中的像素间隔。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述结构化照明源用于用所述第一光子和所述第二光子泛光照明所述照明图案生成器。
4.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述结构化照明源包括激光器。
5.根据权利要求1所述的设备，其中：
所述掩模层的第一位置使所述第一光子的所述部分选择性地照明所述第一特征；以及
所述掩模层的第二位置使所述第二光子的所述部分选择性地照明所述第二特征。
6.根据权利要求1或权利要求5所述的设备，其中：
所述掩模层包括交替的周期性间隔的光透射区域和不透明区域的栅格；
所述光透射区域被掩模吸收体的平行条限定，所述掩模吸收体被设置于掩模衬底上；以及
所述第一光子的所述部分和所述第二光子的所述部分被透射穿过所述光透射区域，以在所述特征的形成上照明平行照明条。
7.根据权利要求1或权利要求5所述的设备，其中：
所述掩模层包括周期性间隔的光透射区域的二维布置，所述光透射区域被限定于不透明区域上；
所述不透明区域被掩模吸收体限定，所述掩模吸收体被设置于掩模衬底上；
所述光透射区域是被限定于所述不透明区域中的所述掩模衬底的区，所述区具有的所述掩模吸收体从被设置在所述区上而被排除；以及
所述第一光子的所述部分和所述第二光子的所述部分被透射穿过所述光透射区域，以照明所述特征的形成上的对应特征。
8.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述照明图案生成器包括：
所述干涉图案生成器，用于传播光，所述光在所述特征的形成上限定多光束干涉图案；
其中所述照明图案生成器致动器包括干涉图案生成器致动器，所述干涉图案生成器致动器被连接到所述干涉图案生成器，以改变所述干涉图案生成器的位置状态或旋转状态，以使所述干涉图案相对于所述特征的形成平移或旋转。
9.根据权利要求8所述的设备，其中：
所述干涉图案生成器的第一位置状态或第一旋转状态使所述第一光子的所述部分选择性地照明所述第一特征；以及
所述干涉图案生成器的第二位置状态或第二旋转状态使所述第二光子的所述部分选择性地照明所述第二特征。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的设备，其中：
所述多光束干涉图案是双光束干涉图案；
干涉图案生成器用于将平行的线性干涉条纹投射到所述特征的形成上；以及
所述平行线性干涉条纹具有等于像素间隔的预定周期性。
11.根据权利要求8或权利要求9所述的设备，其中：
所述多光束干涉图案是来自至少四个干涉光束的干涉图案；以及
所述干涉图案是二维干涉图案，所述二维干涉图案具有干涉最大值，所述干涉最大值具有等于像素间隔的预定周期性。
12.根据权利要求1或2所述的设备，其中：所述结构化照明源包括光学部件；并且所述设备还包括控制器，所述控制器耦合到所述光学部件以控制所述光学部件，以便在所述第一时刻将所述照明图案中的所述第一光子的所述部分引导到所述第一特征，并且在所述第二时刻将所述照明图案中的所述第二光子的所述部分引导到所述第二特征。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述光学部件包括光束转向部件。
14.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述第二特征距所述第一特征被横向地移位。
15.根据权利要求1或2所述的设备，还包括：
所述特征的形成的第三特征，所述第三特征被设置于第一像素上方，并且距所述第一特征和第二特征中的每一特征被在空间上移位；
第三发光体，被设置于所述第三特征内或所述第三特征上方；
所述结构化照明源在第三时刻将第三光子的至少一部分引导到所述第三特征，所述第三时刻不同于所述第一时刻和所述第二时刻；以及
所述第一像素选择性地接收由所述第三发光体在所述第三时刻响应于所述第三光子的所述部分而发射的发光。
16.根据权利要求15所述的设备，还包括：
所述特征的形成的第四特征，所述第四特征被设置于所述第一像素上方，并且所述第四特征距所述第一特征、所述第二特征和所述第三特征中的每一特征被在空间上移位；
第四发光体，被设置于所述第四特征内或所述第四特征上方；
所述结构化照明源在第四时刻将第四光子的至少一部分引导到所述第四特征，所述第四时刻不同于所述第一时刻、所述第二时刻和所述第三时刻；以及
所述第一像素选择性地接收由所述第四发光体在所述第四时刻响应于所述第四光子的所述部分而发射的发光。
17.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述第一光子和所述第二光子具有在从300nm到800nm的范围内的波长。
18.一种用于发光成像的方法，包括：
由结构化照明源在第一时刻引导照明图案中的第一光子的至少一部分到第一特征，其中所述第一特征是特征的形成的构件，所述特征的形成被设置于多个成像像素上方，所述成像像素被布置于发光成像设备中的空间图案中，并且其中所述特征的形成的所述第一特征被设置于所述多个成像像素中的第一像素上方；
由所述结构化照明源在第二时刻引导所述照明图案中的第二光子的至少一部分到第二特征，其中所述第二时刻不同于所述第一时刻，其中所述第二特征是所述特征的形成的构件，并且其中所述特征的形成的所述第二特征被设置于所述第一像素上方，并且所述特征距所述第一特征被在空间上移位；
由所述第一像素选择性地接收由第一发光体在所述第一时刻响应于所述第一光子的所述部分而发射的发光，其中所述第一发光体被设置于所述第一特征内或所述第一特征上方；以及
由所述第一像素选择性地接收由第二发光体在所述第二时刻响应于所述第二光子的所述部分而发射的发光，其中所述第二发光体被设置于所述第二特征内或所述第二特征上方，其中所述结构化照明源包括照明图案生成器，所述照明图案生成器具有照明图案生成器致动器，所述照明图案生成器致动器被连接到所述照明图案生成器，以使所述照明图案相对于所述特征的形成平移或旋转，其中所述照明图案生成器包含掩模层，并且所述照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，所述掩模层致动器被连接到所述掩模层，以相对于所述特征的形成而平移或旋转所述掩模层；以及
其中所述照明图案生成器还包括干涉图案生成器，所述干涉图案生成器包括二维透射相位掩模，其中所述二维透射相位掩模具有被限定在透明衬底上的起伏轮廓和厚度以将激光束分裂成一组干涉光束。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述照明图案具有照明强度最大值，所述照明强度最大值具有周期性，所述周期性对应于所述多个成像像素的所述空间图案中的像素间隔。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中：
所述照明图案生成器包括掩模层，并且所述照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，所述掩模层致动器被连接到所述掩模层，以相对于所述特征的形成而平移或旋转所述掩模层；
所述掩模层的第一位置使所述第一光子的所述部分选择性地照明所述第一特征；
所述掩模层的第二位置使所述第二光子的所述部分选择性地照明所述第二特征；
所述掩模层包括交替的周期性间隔的光透射区域和不透明区域的栅格；
所述光透射区域被掩模吸收体的平行条限定，其中所述掩模吸收体被设置于掩模衬底上；以及
所述第一光子的所述部分和所述第二光子的所述部分被透射穿过所述光透射区域，以在所述特征的形成上照明平行照明条。
21.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述照明图案生成器包括：
干涉图案生成器，用于传播光，所述光在所述特征的形成上限定多光束干涉图案；
其中所述照明图案生成器致动器包括干涉图案生成器致动器，所述干涉图案生成器致动器被连接到所述干涉图案生成器，以改变所述干涉图案生成器的位置状态或旋转状态，以使所述干涉图案相对于所述特征的形成平移或旋转。
22.一种用于发光成像的设备，包括：
多个成像像素，被布置于空间图案中；
特征的形成，被设置于所述多个成像像素上方；
照明图案生成器；
所述特征的形成的第一特征，所述第一特征被设置于所述多个成像像素中的第一像素上方；以及
所述特征的形成的第二特征，所述第二特征被设置于所述第一像素上方，并且距所述第一特征被在空间上移位；
其中所述照明图案生成器包括照明图案生成器致动器，所述照明图案生成器致动器被连接到所述照明图案生成器，以使照明图案具有照明强度最大值，所述照明强度最大值具有周期性，所述周期性对应于所述多个成像像素的所述空间图案中的像素间隔，以在第一时刻选择性地用光照射所述第一特征；
并且其中所述照明图案生成器使所述照明图案在第二时刻选择性地用光照射所述第二特征，所述第二时刻不同于所述第一时刻，其中所述照明图案生成器包含掩模层，并且所述照明图案生成器致动器包括掩模层致动器，所述掩模层致动器被连接到所述掩模层，以相对于所述特征的形成而平移或旋转所述掩模层；以及
其中所述照明图案生成器还包括干涉图案生成器，所述干涉图案生成器包括二维透射相位掩模，其中所述二维透射相位掩模具有被限定在透明衬底上的起伏轮廓和厚度以将激光束分裂成一组干涉光束。
23.根据权利要求22所述的设备，还包括：
结构化照明源，所述结构化照明源在所述第一时刻产生第一光子，并且在所述第二时刻产生第二光子；
第一发光体，被设置于所述第一特征内或所述第一特征上方，以及第二发光体，被设置于所述第二特征内或所述第二特征上方；
第一目标分析物，被设置于所述第一特征内或所述第一特征上方，以及第二目标分析物，被设置于所述第二特征内或所述第二特征上方，其中所述第一目标分析物不同于所述第二目标分析物；以及
所述第一目标分析物和第二目标分析物包括具有不同序列的核酸。
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