TWI750660B - 預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法 - Google Patents
預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI750660B TWI750660B TW109116159A TW109116159A TWI750660B TW I750660 B TWI750660 B TW I750660B TW 109116159 A TW109116159 A TW 109116159A TW 109116159 A TW109116159 A TW 109116159A TW I750660 B TWI750660 B TW I750660B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cells
- lag3
- ifnγ
- tim3
- cancer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/40—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to mechanical, radiation or invasive therapies, e.g. surgery, laser therapy, dialysis or acupuncture
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,包括以下步驟。在接受免疫療法之前或之後,從癌症患者中獲取周邊血液樣品。檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。比較免疫細胞數量與第一閥值/或第二閥值,以預測癌症患者是否會從免疫療法中受益。第一閥值/或第二閥值由以下步驟進行測定:對一組的癌症患者中的免疫細胞數量與所述組的癌症患者中的疾病發展的預期風險之間的相關性進行統計分析,然後獲得統計學上有意義的數值。數值用於定義相關性。
Description
本發明是有關於一種預測癌症患者對癌症療法的反應性的方法,且特別是關於預測癌症患者對抗PD-1/PD-L1免疫療法的反應性。
目前,利用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint blockade)(例如PD-1/PD-L1抑制劑,但不限於此)的免疫療法可藉由活化癌症患者的免疫系統,進而透過免疫反應來達到殺死腫瘤細胞的效果。因此,相較於化療(chemotherapy),對免疫檢查點抑制劑有治療效果的癌症患者可具有較長的存活期以及較佳的生活品質。然而,使用免疫檢查點抑制劑的免疫療法還是具有以下缺點:治療費用昂貴、治療後的反應性較慢且並非對於所有癌症患者都具有治療效果。現在仍缺乏對免疫檢查點抑制劑對於癌症患者的投藥前的治療效果預測或投藥後治療效果評估的方法。
本發明提供一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,其可在第一次治療前預測治療效果,可以有效地幫助癌症患者決定是否接受免疫療法。
本發明提供另一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,其可在下一次治療前測定先前治療後的治療效果,可以有效地幫助癌症患者決定是否繼續接受免疫療法。
本發明的預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,包括以下步驟。在接受免疫療法之前,從癌症患者中獲取周邊血液樣品。檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。比較免疫細胞數量與第一閥值,以預測癌症患者是否會從免疫療法中受益。第一閥值由以下步驟進行測定:對一組的癌症患者中的免疫細胞數量與所述組的癌症患者中的疾病發展的預期風險之間的相關性進行統計分析,然後獲得統計學上有意義的數值。數值用於定義相關性。
在本發明的一實施例中,上述的免疫療法可包括免疫檢查點抑制劑或細胞免疫療法。
在本發明的一實施例中,上述的免疫細胞表現以下至少一種標記:PD1、CD8、CD4、IFN-γ、TIM3、LAG3、CD25、TGF-β。
在本發明的一實施例中,上述的癌症為肝癌,且上述的免疫細胞選自由PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞所組成的群組。
在本發明的一實施例中,上述的癌症為腎細胞癌,且上述的免疫細胞選自由PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞、PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞以及PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞所組成的群組。
在本發明的一實施例中,上述的第一閥值依據風險比的圖譜將癌症患者分為A組和B組。被分類為A組的癌症患者具有良好的預後,且被分類為B組的癌症患者具有較差的預後。
在本發明的一實施例中,上述的風險比是透過所述組的癌症患者的存活時間與所述組的癌症患者的存活機率的Cox迴歸模型來測量。
本發明提供另一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,包括以下步驟。在一輪治療結束至下一輪治療開始之間,從接受免疫療法的癌症患者中獲取周邊血液樣品。檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。比較免疫細胞數量和第二閥值,以獲得免疫療法對癌症患者的治療效果。第二閥值由以下步驟進行測定:對一組的癌症患者中的免疫細胞數量與所述組的癌症患者中的疾病發展的預期風險之間的相關性進行統計分析,然後獲得統計學上有意義的數值。數值用於定義相關性。
在本發明的一實施例中,上述的免疫療法可包括免抗PD-1/PD-L1免疫療法。
在本發明的一實施例中,上述的癌症為肝癌,且上述的免疫細胞選自由PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞所組成的群組。
在本發明的一實施例中,上述的癌症為腎細胞癌,且上述的免疫細胞選自由PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞以及PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞所組成的群組。
在本發明的一實施例中,上述的癌症為泌尿道癌,且上述的免疫細胞選自由PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞所組成的群組。
在本發明的一實施例中,上述的第二閥值依據風險比的圖譜將癌症患者分為A組和B組。被分類為A組的癌症患者具有良好的預後,且被分類為B組的癌症患者具有較差的預後。
基於上述,本發明的實施例提供一種簡單又能準確預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,藉由檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量,並比較免疫細胞數量與第一閥值/第二閥值之後,即可在第一次治療之前預測癌症患者是否會從免疫療法中受益,也可在一次治療後以及下一次治療前即早得知免疫療法對癌症患者的治療效果。再者,相較於習知技術必須採取癌症患者的腫瘤細胞進行分析因而使癌症患者要承受較大的痛苦,本發明的實施例所提供的方法僅需以抽血的方式蒐集特定的免疫細胞及計算其數量,可以大幅縮短檢驗時間,對於癌症患者更為方便。因此,本發明的實施例所提供的方法對於接受免疫療法的癌症患者來說,具有可節省費用及時間的好處。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉實施例,並配合所附圖式作詳細說明如下。
[
定義
]
術語「免疫療法」係指一種透過激活癌症病患本身的免疫系統來治療癌症的方法,例如:免疫檢查點抑制劑及細胞免疫療法。根據本發明的實施例,免疫療法可以是指對癌症患者施予PD-1/PD-L1抑制劑,以活化癌症患者的免疫系統,進而達到殺死癌細胞的目的。其中,PD-1/PD-L1抑制劑屬於免疫檢查點抑制劑,且PD-1/PD-L1抑制劑例如是PD-1/PD-L1抗體,但不以此為限。
術語「預後」係指對於疾病,特別是指癌症,其未來發展的病程和結局的預測。根據本發明的實施例,預後可以是指癌症患者的無惡化存活期,若無惡化存活期較長,代表癌症患者對於免疫療法具有較佳的預後且對於免疫療法的反應性較好。舉例來說,在本實施例中,在被評估的癌症患者的免疫細胞數量與第一閥值相比之後,若所述被評估的癌症患者被分類為具有良好預後的A組,則代表所述被評估的癌症患者對於免疫療法的反應性是良好的,適合進行免疫療法。相反地,若所述被評估的癌症患者被分類為具有較差預後的B組,則代表該被評估的癌症患者對於免疫療法的反應性是不佳的,不適合進行免疫療法。此外,在本實施例中,在被評估的癌症患者的免疫細胞數量與第二閥值相比之後,若所述被評估的癌症患者被分類為具有良好預後的A組,則代表該被評估的癌症患者對於免疫療法的反應性是良好的,治療效果可被預期,可以繼續進行免疫療法。相反地,若所述被評估的癌症患者被分類為具有較差預後的B組,則代表該被評估的癌症患者對於免疫療法的反應性是不佳的,不建議繼續進行免疫療法。
[
實施例
1]
預測不曾接受過免疫療法的癌症患者對免疫療法的反應性的方法
在本實施例中,癌症可包括肝癌以及腎細胞癌,但不以此為限。免疫療法可包括免疫檢查點抑制劑或細胞免疫療法,但不以此為限。其中,免疫檢查點抑制劑可包括抗PD-1/PD-L1免疫療法,但不以此為限。以下以抗PD-1/PD-L1免疫療法為例進行說明。
本實施例的預測癌症患者對抗PD-1/PD-L1免疫療法的反應性的方法可包括以下步驟。首先,進行步驟一:在接受抗PD1/PD-L1免疫療法之前,從癌症患者中獲取周邊血液樣品。在本實施例中,例如是從不曾接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的癌症患者的前臂靜脈抽取周邊血液樣品,例如8毫升,但不以此為限。在一些實施例中,也可以從癌症患者的其他周邊部位的靜脈抽取周邊血液樣品。
接著,進行步驟二:檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。在本實施例中,在檢測免疫細胞數量前,須先對周邊血液樣品進行前處理。所述前處理例如是包括以下步驟,但不以此為限:於室溫下,以連接有PE螢光染劑的PD1抗體對4毫升的周邊血液樣品進行染色反應20分鐘。接著,將染色後的周邊血液樣品分成四個2毫升的血液樣品於四個50毫升的離心管中。接著,在將24毫升的ISOTON II Diluent (Beckman Coulter)加入至每個離心管中之後,以擺桶式轉子(swinging bucket rotor)於室溫下以800 × g轉速離心10分鐘。離心後,移除每個離心管中的24毫升上清液並將四個離心管中的2毫升的血液樣品均勻混合成8毫升的分析樣品,即完成周邊血液樣品的前處理。
接著,從8毫升的分析樣品中先取出4毫升的分析樣品進行細胞分選(cell sorting)。在本實施例中,所述細胞分選例如是包括以下步驟,但不以此為限:利用含有SelectChip Dual的MiSelect R System (MiCareo Taiwan Co., Ltd)進行細胞分選,以收集帶有PD1標記的細胞(PD1+
細胞)。接著,自動地將固定液以及抗體混合試劑A(例如是包括CD8-FITC抗體、IFN-γ-PerCP抗體、TIM3-APC抗體、LAG-3抗體,但不以此為限)加入至收集的PD1+
細胞中,以進一步地鑑定出同時帶有PD1以及CD8標記的細胞(PD1+
CD8+
細胞),並鑑定出同時帶有PD1、CD8標記以及其他標記(例如IFN-γ、TIM3、LAG3)的細胞並接著計算細胞數量。在本實施例中,PE、FITC、PerCP以及APC分別為可發出不同螢光顏色的螢光染劑。
另外,再對8毫升的分析樣品中剩下的4毫升的分析樣品進行細胞分選以收集PD1+
細胞後,自動地將固定液以及抗體混合試劑B(例如是包括CD4-PerCP抗體、TGF-β-APC抗體、CD25-FITC抗體、LAG-3抗體,但不以此為限)加入至收集的PD1+
細胞中,以進一步地鑑定出同時帶有PD1以及CD4標記的細胞(PD1+
CD4+
細胞),並鑑定出同時帶有PD1、CD4標記以及其他標記(例如LAG3、CD25、TGF-β)的細胞並接著計算細胞數量。
因此,在本實施例中,免疫細胞可例如是表現有以下至少一種標記的細胞:PD1、CD8、CD4、IFN-γ、TIM3、LAG3、CD25、TGF-β。舉例來說,免疫細胞可包括PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞、PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞、PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞以及PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞,但不以此為限。
然後,進行步驟三:比較免疫細胞數量與第一閥值(cut-off value),以預測癌症患者是否會從抗PD-1/PD-L1免疫療法中受益。在本實施例中,第一閥值例如是由以下步驟進行測定,但不以此為限:對一組的癌症患者中的免疫細胞數量與所述組的癌症患者中的疾病發展的預期風險之間的相關性進行統計分析,然後可以獲得統計學上有意義的值,其中所述統計學上有意義的值就可以視為是第一閥值。具體來說,所述統計學上有意義的值(即第一閥值)可例如是當統計學上的p值小於等於0.1時所對應的免疫細胞數量。因此,在本實施例中,可利用此對應的免疫細胞數量(即第一閥值)定義癌症患者中的免疫細胞數量與癌症患者中的疾病發展的預期風險之間的相關性。
一般而言,所述疾病發展的預期風險是無惡化存活期(progression free survival,PFS)的風險比(hazard ratio),但不以此為限。因此,在本實施例中,可利用一組的癌症患者在接受抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖(scatter plot)(即風險比的圖譜)來進行相關性的統計分析,以獲得第一閥值。
接著,在比較所述組的癌症患者在接受抗PD-1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與第一閥值的大小之後,可將所述組的癌症患者分為A組和B組。其中,被分類為A組的癌症患者具有良好的預後,即A組的癌症患者對抗PD-1/PD-L1免疫療法的反應性較佳;而被分類為B組的癌症患者則具有較差的預後,即B組的癌症患者對抗PD-1/PD-L1免疫療法的反應性較差。
免疫細胞數量與第一閥值的大小關係與癌症種類有關。舉例來說,在本實施例中,當不曾接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的肝癌患者以及腎細胞癌患者的免疫細胞數量大於等於第一閥值時可具有良好的預後,但在患有其他種類的癌症的癌症患者中,也可能是當其免疫細胞數量小於第一閥值時才會具有良好的預後。
在本實施例中,風險比例如是透過一組的癌症患者的存活時間與一組的癌症患者的存活機率的Cox迴歸模型(Cox regression model)來進行測量。其中,所述存活時間可例如是無惡化存活期,但不以此為限。此外,在Cox迴歸模型中,當存活機率為50%時,可發現預後較佳的A組的無惡化存活期會顯著地高於預後較差的B組的無惡化存活期,且此差異於統計學上的p值可小於等於0.1。
[
實施例
2]
預測接受免疫療法後的癌症患者對所述免疫療法的反應性的方法
在本實施例中,癌症可包括肝癌、腎細胞癌以及泌尿道癌,但不以此為限。免疫療法可包括免疫檢查點抑制劑或細胞免疫療法,但不以此為限。其中,免疫檢查點抑制劑可包括抗PD-1/PD-L1免疫療法,但不以此為限。以下以抗PD-1/PD-L1免疫療法為例進行說明。
首先,進行步驟一:在一輪治療結束至下一輪治療開始之間,從接受抗PD-1/PD-L1免疫療法的癌症患者中獲取周邊血液樣品。在本實施例中,可依據上述實施例1的步驟一中所示的步驟來進行,故於此不在贅述。而本實施例(實施例2)與上述實施例1的步驟一的不同之處在於:本實施例所獲取的周邊血液樣品是來自接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的癌症患者的周邊血液樣品。此外,由於通常抗PD-1/PD-L1免疫療法是每二~三週對癌症患者進行一次投藥,因此,在本實施例中,在一輪治療結束至下一輪治療開始之間可例如是有將近二~三週的時間可作為測定抗PD-1/PD-L1免疫療法對癌症患者的治療效果的時機點,但不以此為限。
接著,進行步驟二:檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。在本實施例中,可依據上述實施例1的步驟二中所示的步驟來進行,故於此不在贅述。而本實施例(實施例2)與上述實施例1的步驟二的不同之處在於:本實施例是檢測接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量。
然後,進行步驟三:比較免疫細胞數量和第二閥值,以獲得抗PD-1/PD-L1免疫療法對癌症患者的治療效果。在本實施例中,可依據上述實施例1的步驟三中測定第一閥值所示的步驟來測定第二閥值,故於此不在贅述。
具體來說,在本實施例中,在比較癌症患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與第二閥值的大小之後,將癌症患者分為A’組和B’組。其中,被分類為A’組的癌症患者具有良好的預後,即抗PD-1/PD-L1免疫療法對A’組的癌症患者具有較佳的治療效果;而被分類為B’組的癌症患者具有較差的預後,即抗PD-1/PD-L1免疫療法對B’組的癌症患者具有較差的治療效果。
免疫細胞數量與第二閥值的大小關係與癌症種類有關。舉例來說,在本發明的一個實施例中,已接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的肝癌患者的免疫細胞數量小於第二閥值時可具有良好的預後。在本發明的另一個實施例中,已接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的腎細胞癌患者和泌尿道癌患者的免疫細胞數量大於等於第二閥值時可具有良好的預後。
[
實驗例
]
實驗例
1
:預測不曾接受過抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的肝癌患者對抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的反應性
圖1A至圖1G為肝癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與無惡化存活期(progression free survival,PFS)的風險比(hazard ratio)的散點圖(scatter plot)。圖2A至圖2G為肝癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之後的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型(Cox regression model)。
請同時參照圖1A與圖2A,在PD1+
CD8+
細胞的分析結果中,第一閥值為353。接著,由圖2A的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,且具有小於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0227且風險比95%信賴區間(confidence interval,CI)為0.117~0.851。
請同時參照圖1B與圖2B,在PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的分析結果中,第一閥值為350。接著,由圖2B的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,且具有小於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0343且風險比95%信賴區間為0.126~0.923。
請同時參照圖1C與圖2C,在PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為350。接著,由圖2C的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,且具有小於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0343且風險比95%信賴區間為0.126~0.923。
請同時參照圖1D與圖2D,在PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為330。接著,由圖2D的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於18個月,且具有小於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0429且風險比95%信賴區間為0.085~0.961。
請同時參照圖1E與圖2E,在PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為80。接著,由圖2E的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,且具有小於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0925且風險比95%信賴區間為0.161~1.149。
請同時參照圖1F與圖2F,在PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為80。接著,由圖2F的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,且具有小於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0911且風險比95%信賴區間為0.136~1.159。
請同時參照圖1G與圖2G,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為200。接著,由圖2G的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為9~12個月,且具有小於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0353且風險比95%信賴區間為0.145~0.933。
基於上述,由圖1A至圖1G以及圖2A至圖2G的結果可知,對於不曾接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的肝癌患者而言,當其在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量大於等於第一閥值時,可預測其對抗PD-1/PD-L1免疫療法有較佳的反應性,且具有良好的預後;反之,當其在接受抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量小於第一閥值時,可預測其對抗PD-1/PD-L1免疫療法有較差的反應性,且具有較差的預後。此處,上述的免疫細胞包括PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞、以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞,但不以此為限。
實驗例
2
:預測不曾接受過抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的腎細胞癌患者對抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的反應性
圖3A至圖3C為腎細胞癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。圖4A至圖4C為腎細胞癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之後的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
請同時參照圖3A與圖4A,在PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的分析結果中,第一閥值為50。接著,由圖4A的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,且具有小於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0369且風險比95%信賴區間為0.064~0.917。
請同時參照圖3B與圖4B,在PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為40。接著,由圖4B的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於40顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,且具有小於40顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0369且風險比95%信賴區間為0.064~0.917。
請同時參照圖3C與圖4C,在PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為10。接著,由圖4C的結果可知,當存活機率為50%時,具有大於等於10顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,且具有小於10顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0534且風險比95%信賴區間為0.063~1.021。
基於上述,由圖3A至圖3C以及圖4A至圖4C的結果可知,對於不曾接受過抗PD-1/PD-L1免疫療法的腎細胞癌患者而言,當其在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量大於等於第一閥值時,可預測其對抗PD-1/PD-L1免疫療法有較佳的反應性,且具有良好的預後;反之,當其在接受抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量小於第一閥值時,可預測其對抗PD-1/PD-L1免疫療法有較差的反應性,且具有較差的預後。此處,上述的免疫細胞包括PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞、PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3-
細胞、以及PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
LAG3+
細胞,但不以此為限。
實驗例
3
:預測接受抗
PD-1/PD-L1
免疫療法後的肝癌患者對所述抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的反應性
圖5A至圖5I為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的肝癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。圖6A至圖6I為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的肝癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
請同時參照圖5A與圖6A,在PD1+
CD8+
細胞的分析結果中,第一閥值為353且第二閥值為353。接著,由圖6A的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於353顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於14個月,未治療前具有大於等於353顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於353顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於353顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於353顆PD1+
CD8+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0480且風險比95%信賴區間為1.013~19.012。
請同時參照圖5B與圖6B,在PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的分析結果中,第一閥值為350且第二閥值為350。接著,由圖6B的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於14個月,未治療前具有大於等於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於350顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0480且風險比95%信賴區間為1.013~19.012。
請同時參照圖5C與圖6C,在PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為350且第二閥值為350。接著,由圖6C的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於14個月,未治療前具有大於等於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於350顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0480且風險比95%信賴區間為1.013~19.012。
請同時參照圖5D與圖6D,在PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為330且第二閥值為330。接著,由圖6D的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞且治療後具有小於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於14個月,未治療前具有大於等於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞且治療後具有小於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於330顆PD1+
CD8+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0602且風險比95%信賴區間為0.946~14.350。
請同時參照圖5E與圖6E,在PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為80且第二閥值為40。接著,由圖6E的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0454且風險比95%信賴區間為1.019~6.342。
請同時參照圖5F與圖6F,在PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為80且第二閥值為40。接著,由圖6F的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0930且風險比95%信賴區間為0.872~5.899。
請同時參照圖5G與圖6G,在PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為80且第二閥值為40。接著,由圖6G的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0930且風險比95%信賴區間為0.872~5.899。
請同時參照圖5H與圖6H,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞的分析結果中,第一閥值為80且第二閥值為40。接著,由圖6H的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於12個月,未治療前具有大於等於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於80顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0930且風險比95%信賴區間為0.872~5.899。
請同時參照圖5I與圖6I,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為200且第二閥值為320。接著,由圖6I的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於320顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期大於14個月,未治療前具有大於等於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於320顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於320顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於200顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於320顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的肝癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0381且風險比95%信賴區間為1.093~23.386。
基於上述,由圖5A至圖5I以及圖6A至圖6I的結果可知,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的肝癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時,其具有良好的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其具有較佳的治療效果。然而,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的肝癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量大於等於第二閥值時、當其在未治療前的免疫細胞數量小於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時、或是當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時,其都具有較差的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其都具有較差的治療效果。此處,上述的免疫細胞包括PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
LAG3+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
LAG3-
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3+
細胞、以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞,但不以此為限。
實驗例
4
:預測接受抗
PD-1/PD-L1
免疫療法後的腎細胞癌患者對所述抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的反應性
圖7A至圖7F為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的腎細胞癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。圖8A至圖8F為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的腎細胞癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
請同時參照圖7A與圖8A,在PD1+
CD8+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為35。接著,由圖8A的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為4~5個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0201且風險比95%信賴區間為0.034~0.760。
請同時參照圖7B與圖8B,在PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為35。接著,由圖8B的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為5~6個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0123且風險比95%信賴區間為0.034~0.664。
請同時參照圖7C與圖8C,在PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為35。接著,由圖8C的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為5~6個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0187且風險比95%信賴區間為0.038~0.743。
請同時參照圖7D與圖8D,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為35。接著,由圖8D的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為5~6個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有小於35顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為3~4個月。此處,於統計學上的p值為0.0187且風險比95%信賴區間為0.038~0.743。
請同時參照圖7E與圖8E,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為70且第二閥值為20。接著,由圖8E的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於70顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於20顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於70顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於20顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於70顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於20顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有小於70顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於20顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0381且風險比95%信賴區間為1.093~23.386。
請同時參照圖7F與圖8F,在PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的分析結果中,第一閥值為50且第二閥值為100。接著,由圖8F的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有大於等於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞且治療後具有大於等於100顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞且治療後具有大於等於100顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有大於等於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞且治療後具有小於100顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期大於16個月,未治療前具有小於50顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞且治療後具有小於100顆PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞的腎細胞癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0514且風險比95%信賴區間為0.030~1.011。
基於上述,由圖7A至圖7F以及圖8A至圖8F的結果可知,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的腎細胞癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量大於等於第二閥值時、或是當其在未治療前的免疫細胞數量小於第一閥值且治療後的免疫細胞數量大於等於第二閥值時,其都具有良好的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其具有較佳的治療效果。然而,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的腎細胞癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時、或是當其在未治療前的免疫細胞數量小於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時,其都具有較差的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其都具有較差的治療效果。此處,上述的免疫細胞包括PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞、以及PD1+
CD4+
TGFβ+
CD25+
細胞,但不以此為限。
實驗例
5
:預測接受抗
PD-1/PD-L1
免疫療法後的泌尿道癌患者對所述抗
PD-1/PD-L1
免疫療法的反應性
圖9A至圖9E為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的泌尿道癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。圖10A至圖10E為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的泌尿道癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
請同時參照圖9A與圖10A,在PD1+
CD8+
細胞的分析結果中,第一閥值為200且第二閥值為55。接著,由圖10A的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有小於200顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有大於等於200顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為7~8個月,未治療前具有小於200顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為2~3個月,未治療前具有大於等於200顆PD1+
CD8+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為1~2個月。此處,於統計學上的p值為0.0141且風險比95%信賴區間為0.046~0.707。
請同時參照圖9B與圖10B,在PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為55。接著,由圖10B的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為6~7個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為3~4個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為1~2個月。此處,於統計學上的p值為0.0063且風險比95%信賴區間為0.039~0.585。
請同時參照圖9C與圖10C,在PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為55。接著,由圖10C的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為6~7個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為2~3個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為1~2個月。此處,於統計學上的p值為0.0085且風險比95%信賴區間為0.033~0.608。
請同時參照圖9D與圖10D,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的分析結果中,第一閥值為150且第二閥值為55。接著,由圖10D的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有大於等於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為6~7個月,未治療前具有小於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為2~3個月,未治療前具有大於等於150顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞且治療後具有小於55顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為1~2個月。此處,於統計學上的p值為0.0085且風險比95%信賴區間為0.033~0.608。
請同時參照圖9E與圖10E,在PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的分析結果中,第一閥值為100且第二閥值為40。接著,由圖10E的結果可知,當存活機率為50%時,未治療前具有小於100顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有大於等於100顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有大於等於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期大於8個月,未治療前具有小於100顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為2~3個月,未治療前具有大於等於100顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞且治療後具有小於40顆PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞的泌尿道癌患者的無惡化存活期為2~3個月。此處,於統計學上的p值為0.0274且風險比95%信賴區間為0.082~0.863。
基於上述,由圖9A至圖9E以及圖10A至圖10E的結果可知,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的泌尿道癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量小於第一閥值且治療後的免疫細胞數量大於等於第二閥值時、或是當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量大於等於第二閥值時,其都具有良好的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其都具有較佳的治療效果。然而,對於接受有抗PD-1/PD-L1免疫療法的泌尿道癌患者而言,當其在未治療前的免疫細胞數量小於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時、或是當其在未治療前的免疫細胞數量大於等於第一閥值且治療後的免疫細胞數量小於第二閥值時,其都具有較差的預後且抗PD-1/PD-L1免疫療法對其都具有較差的治療效果。此處,上述的免疫細胞包括PD1+
CD8+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
細胞、PD1+
CD8+
TIM3+
細胞、PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
細胞、以及PD1+
CD8+
IFNγ+
TIM3+
LAG3-
細胞,但不以此為限。
綜上所述,在本發明的實施例的預測癌症患者對抗PD-1/PD-L1免疫療法的反應性的方法中,藉由檢測癌症患者的周邊血液樣品中的免疫細胞數量,並比較免疫細胞數量與第一閥值或第二閥值之後,即可在第一次治療之前預測癌症患者是否會從抗PD-1/PD-L1免疫療法中受益,也可在一次治療後以及下一次治療前即早得知抗PD-1/PD-L1免疫療法對癌症患者的治療效果。再者,相較於習知技術必須採取癌症患者的腫瘤細胞進行分析因而使癌症患者要承受較大的痛苦,本發明的實施例所提供的方法僅需以抽血的方式蒐集特定的免疫細胞及計算其數量,可以大幅縮短檢驗時間,對於癌症患者更為方便。因此,本發明的實施例所提供的方法對於接受免疫療法的癌症患者來說,具有可節省費用及時間的好處。
雖然本發明已以實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明的精神和範圍內,當可作些許的更動與潤飾,故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1A至圖1G為肝癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與無惡化存活期(progression free survival,PFS)的風險比(hazard ratio)的散點圖(scatter plot)。
圖2A至圖2G為肝癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之後的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型(Cox regression model)。
圖3A至圖3C為腎細胞癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之前的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。
圖4A至圖4C為腎細胞癌患者在接受第一次抗PD1/PD-L1免疫療法之後的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
圖5A至圖5I為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的肝癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。
圖6A至圖6I為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的肝癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
圖7A至圖7F為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的腎細胞癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。
圖8A至圖8F為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的腎細胞癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
圖9A至圖9E為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的泌尿道癌患者在一輪治療結束至下一輪治療開始之間的免疫細胞數量與無惡化存活期的風險比的散點圖。
圖10A至圖10E為接受抗PD1/PD-L1免疫療法後的泌尿道癌患者的無惡化存活期與存活機率的Cox迴歸模型。
Claims (9)
- 一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,包括:在接受所述免疫療法之前,從所述癌症患者中獲取周邊血液樣品,其中所述免疫療法包括抗PD-1/PD-L1免疫療法;檢測所述癌症患者的所述周邊血液樣品中的免疫細胞數量;以及比較所述免疫細胞數量與第一閥值,以預測所述癌症患者是否會從所述免疫療法中受益,其中,所述第一閥值由以下步驟進行測定,包括:根據一組的癌症患者中的免疫細胞數量與疾病發展的預期風險比之間的相關性來繪製風險比的圖譜;對所述風險比的圖譜進行統計分析;以及獲得用於定義所述相關性且於統計學上有意義的數值,其中所述第一閥值依據所述風險比的圖譜將所述癌症患者分為A組和B組,其中被分類為所述A組的所述癌症患者具有良好的預後,且被分類為所述B組的所述癌症患者具有較差的預後,其中所述風險比是透過所述組的癌症患者的存活時間與所述組的癌症患者的存活機率的Cox迴歸模型來測量。
- 如請求項1所述的方法,其中所述免疫細胞表現以下至少一種標記:PD1、CD8、CD4、IFN-γ、TIM3、LAG3、CD25、TGF-β。
- 如請求項1所述的方法,其中所述癌症為肝癌,且所述免疫細胞選自由PD1+CD8+細胞、PD1+CD8+IFNγ+細胞、PD1+CD8+TIM3+細胞、PD1+CD8+LAG3-細胞、PD1+CD8+LAG3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+LAG3+細胞以及PD1+CD8+IFNγ+TIM3+LAG3-細胞所組成的群組。
- 如請求項1所述的方法,其中所述癌症為腎細胞癌,且所述免疫細胞選自由PD1+CD4+TGFβ+CD25+細胞、PD1+CD4+TGFβ+CD25+LAG3-細胞以及PD1+CD4+TGFβ+CD25+LAG3+細胞所組成的群組。
- 一種預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法,包括:在一輪治療結束至下一輪治療開始之間,從接受所述免疫療法的所述癌症患者中獲取周邊血液樣品,其中所述免疫療法包括抗PD-1/PD-L1免疫療法;檢測所述癌症患者的所述周邊血液樣品中的免疫細胞數量;以及比較所述免疫細胞數量和第二閥值,以獲得所述免疫療法對所述癌症患者的治療效果,其中,所述第二閥值由以下步驟進行測定,包括:根據一組的癌症患者中的免疫細胞數量與疾病發展的預期風險比之間的相關性來繪製風險比的圖譜;對所述風險比的圖譜進行統計分析;以及 獲得用於定義所述相關性且於統計學上有意義的數值,其中所述第二閥值依據所述風險比的圖譜將所述癌症患者分為A組和B組,其中被分類為所述A組的所述癌症患者具有良好的預後,且被分類為所述B組的所述癌症患者具有較差的預後,其中所述風險比是透過所述組的癌症患者的存活時間與所述組的癌症患者的存活機率的Cox迴歸模型來測量。
- 如請求項5所述的方法,其中所述免疫細胞表現以下至少一種標記:PD1、CD8、CD4、IFN-γ、TIM3、LAG3、CD25、TGF-β。
- 如請求項5所述的方法,其中所述癌症為肝癌,且所述免疫細胞選自由PD1+CD8+細胞、PD1+CD8+IFNγ+細胞、PD1+CD8+TIM3+細胞、PD1+CD8+LAG3-細胞、PD1+CD8+LAG3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+LAG3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+LAG3-細胞、PD1+CD8+IFNγ+TIM3+LAG3+細胞以及PD1+CD8+IFNγ+TIM3+LAG3-細胞所組成的群組。
- 如請求項5所述的方法,其中所述癌症為腎細胞癌,且所述免疫細胞選自由PD1+CD8+細胞、PD1+CD8+IFNγ+細胞、PD1+CD8+TIM3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+TIM3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+TIM3+LAG3-細胞以及PD1+CD4+TGFβ+CD25+細胞所組成的群組。
- 如請求項5所述的方法,其中所述癌症為泌尿道癌,且所述免疫細胞選自由PD1+CD8+細胞、PD1+CD8+IFNγ+細胞、 PD1+CD8+TIM3+細胞、PD1+CD8+IFNγ+TIM3+細胞以及PD1+CD8+IFNγ+TIM3+LAG3-細胞所組成的群組。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962847960P | 2019-05-15 | 2019-05-15 | |
US62/847,960 | 2019-05-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202043772A TW202043772A (zh) | 2020-12-01 |
TWI750660B true TWI750660B (zh) | 2021-12-21 |
Family
ID=70738306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109116159A TWI750660B (zh) | 2019-05-15 | 2020-05-15 | 預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200365249A1 (zh) |
EP (1) | EP3739338A3 (zh) |
JP (1) | JP2020187127A (zh) |
CN (1) | CN111951897A (zh) |
AU (1) | AU2020203179A1 (zh) |
CA (1) | CA3080612C (zh) |
TW (1) | TWI750660B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20240159739A1 (en) * | 2021-03-22 | 2024-05-16 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Means and methods for assessing immunotherapy |
CN115798722B (zh) * | 2023-02-02 | 2023-05-26 | 神州医疗科技股份有限公司 | 基于知识图谱的免疫药物人群高低危筛选方法及系统 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105209919A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗pd-1和pd-l1相关疾患的生物标志物和方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019053244A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Universität Zürich | BIOMARKERS FOR SENSITIVITY CONTROL POINT INHIBITOR THERAPY |
-
2020
- 2020-05-15 TW TW109116159A patent/TWI750660B/zh active
- 2020-05-15 EP EP20174852.2A patent/EP3739338A3/en not_active Withdrawn
- 2020-05-15 CA CA3080612A patent/CA3080612C/en active Active
- 2020-05-15 US US16/874,686 patent/US20200365249A1/en not_active Abandoned
- 2020-05-15 CN CN202010414432.2A patent/CN111951897A/zh active Pending
- 2020-05-15 JP JP2020085826A patent/JP2020187127A/ja active Pending
- 2020-05-15 AU AU2020203179A patent/AU2020203179A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105209919A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗pd-1和pd-l1相关疾患的生物标志物和方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kim K.H., et al., "The First-week Proliferative Response of Peripheral Blood PD-1+CD8+ T Cells Predicts the Response to Anti-PD-1 Therapy in Solid Tumors", The EMBO Journal, Vol. 25, 2020, page 2144-2154. Published OnlineFirst January 15, 2019. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111951897A (zh) | 2020-11-17 |
EP3739338A3 (en) | 2020-12-09 |
AU2020203179A1 (en) | 2020-12-03 |
TW202043772A (zh) | 2020-12-01 |
CA3080612A1 (en) | 2020-11-15 |
JP2020187127A (ja) | 2020-11-19 |
EP3739338A2 (en) | 2020-11-18 |
CA3080612C (en) | 2023-12-05 |
US20200365249A1 (en) | 2020-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Reuben et al. | TCR repertoire intratumor heterogeneity in localized lung adenocarcinomas: an association with predicted neoantigen heterogeneity and postsurgical recurrence | |
Katz et al. | T cell infiltrate and outcome following resection of intermediate-grade primary neuroendocrine tumours and liver metastases | |
TWI750660B (zh) | 預測癌症患者對免疫療法的反應性的方法 | |
George et al. | Premature T cell senescence in pediatric CKD | |
Hanna et al. | Defining an inflamed tumor immunophenotype in recurrent, metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck | |
Hansmann et al. | Design and validation of an endothelial progenitor cell capture chip and its application in patients with pulmonary arterial hypertension | |
CN106062561A (zh) | 为了监测前列腺癌患者中的肿瘤进化进行循环肿瘤细胞的基因型和表型分析 | |
US9851357B2 (en) | Method for the prognosis of survival time of a patient suffering from a solid cancer | |
US20210125684A1 (en) | Systems and methods for quantitatively predicting response to immune-based therapy in cancer patients | |
Zoroquiain et al. | Programmed cell death ligand-1 expression in tumor and immune cells is associated with better patient outcome and decreased tumor-infiltrating lymphocytes in uveal melanoma | |
Auclin et al. | Carcinoembryonic antigen levels and survival in stage III colon cancer: post hoc analysis of the MOSAIC and PETACC-8 trials | |
Masoumi-Moghaddam et al. | Sprouty 1 predicts prognosis in human epithelial ovarian cancer | |
Ashton et al. | Association of Dendritic Cell Signatures with Autoimmune Inflammation Revealed by single‐cell profiling | |
Tembhare et al. | Evaluation of CD229 as a new alternative plasma cell gating marker in the flow cytometric immunophenotyping of monoclonal gammopathies | |
US20150148248A1 (en) | Mmp2 as a predictive biomarker of response to antiangiogenic therapy and survival after therapy in cancer patients | |
Jiang et al. | Critical Role of Notch‐1 in Mechanistic Target of Rapamycin Hyperactivity and Vascular Inflammation in Patients With Takayasu Arteritis | |
Yu et al. | Development and validation of a novel model for predicting prognosis of non-pCR patients after neoadjuvant therapy for breast cancer | |
Richtig et al. | Hedgehog pathway proteins SMO and GLI expression as prognostic markers in head and neck squamous cell carcinoma | |
Porter et al. | The distribution of serum prostate‐specific antigen levels among American men: implications for prostate cancer prevalence and screening | |
CN112349421A (zh) | 一种肺癌患者的治疗预后评估模型 | |
CN111912983A (zh) | 一种检测多发性骨髓瘤微小残留病变的抗体组合物及试剂盒和应用 | |
Navaneethan et al. | IgG4 levels in bile for distinguishing IgG4-associated cholangiopathy from other biliary disorders: a single blinded pilot study | |
CN113355426B (zh) | 用于预测肝癌预后的评估基因集及试剂盒 | |
Brostjan et al. | Monitoring of circulating angiogenic factors in dendritic cell–based cancer immunotherapy | |
Masson-Lecomte et al. | CD8+ cytotoxic immune infiltrate in non-muscle invasive bladder cancer: a standardized methodology to study association with clinico-pathological features and prognosis |