TWI749204B - 一種可提高口服他汀類藥物生體可用率之醫藥組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一種可提高口服他汀類藥物生體可用率之醫藥組合物,該醫藥組合物包含他汀類藥物、酸鹼值調節劑、代謝酵素安全抑制劑和修飾釋放性之包衣或塗層,該酸鹼值調節劑可將吸收藥物的腸胃道pH值調節而使該醫藥組合物由於生體可用率提高,所以因個體差異造成的體內血中濃度變異小,藥物吸收量的增加可變異範圍變小,藥物的嚴重副作用如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用降低,藥物安全性增加;這一特殊劑型設計不但使可能致死的嚴重副作用降低,也可延長作用時間,減少給藥次數,可大幅降低因為病人忘記服藥所造成的治療失敗。
Description
本發明係關於一種可提高口服他汀類藥物生體可用率之醫藥組合物及其用途。藥物吸收量的增加可變異範圍變小,藥物的嚴重副作用大幅降低,藥物安全性增加使可能致死的嚴重副作用降低。
高血脂是新陳代謝緩慢、飲食過量或者家族性心血管疾病患者的困擾,歐美國家因為飲食熱量高,肥胖症、冠狀動脈粥狀硬化、心臟疾病等疾病發生機率高於其他國家,過去十年間,心血管疾病也為美國十大死因之一,台灣近幾年因為中風或心臟病導致死亡的數據也在攀升中,因此降低血脂對健康是很重要的。
他汀類藥物(statins,HMG-CoA還原酶抑制劑)是常用的降血脂藥物,可抑制膽固醇前驅物mevalonate的合成,此為膽固醇生合成之速率決定步驟(rate-limiting step),因此常用來治療高膽固醇血症(hypercholesterolemia),預防心血管疾病(cardiovascular disease),他汀類藥物中的阿托伐他汀(Atorvastatin,商品名為Lipitor®),1985年由輝端藥廠(Pfizer)合成出來,在2003年的統計中是歷史上銷售最好的處方藥。除了降血脂外,他汀類藥物還能抑制血管發炎,成為廣效用途藥,甚至取代昔日的萬用藥aspirin。
阿托伐他汀(pKa=4.46)之代謝路徑包含phase I與phase II,原型藥阿托伐他汀會進行CYP3A4代謝形成活性代謝物2-OH atorvastatin acid與4-OH atorvastatin acid,或者被CYP3A4、UGT1A1及UGT1A3代謝成不具藥理活性之atorvastatin lactone、2-OH atorvastatin lactone與4-OH atorvastatin lactone(圖1)。在體內約有70%的總活性代謝物會去抑制HMG-CoA reductase藉此產生療效,而且活性代謝物2-OH-atorvastatin acid和4-OH-atorvastatin acid,在體外實驗中證明,對於HMG-CoA reductase的抑制效果亦相當於阿托伐他汀之原型藥。也有文獻報導說阿托伐他汀之代謝物亦屬於pH依賴型(pH-dependent)化合物,因為在腸胃道環境中,它會在acid form與lactone form之間進行非酵素性(non-enzymatically)轉換。目前已知的UGT enzyme抑制劑Silybin屬於黃酮類(flavonoids),在臨床上常用來當抗氧化劑(antioxidants)、抗癌藥(anticancer agents),甚至當作保肝藥物(hepatoprotectants),亦有文獻報導Silybin對於Phase I與Phase II藥物代謝酵素皆會產生藥物交互作用,在體外,silybin可抑制一系列的UGT enzyme如UGT 1A6、UGT 1A9,且對於UGT 1A1有很高的抑制效果。
如何藉由加入UGT抑制劑降低阿托伐他汀轉化成不具活性之atorvastatin lactone、2-OH atorvastatin lactone與4-OH atorvastatin lactone,而提高體內有效濃度及生體可用率(bioavailability),是本發明要解決的課題。
他汀類藥物常見的副作用與肌肉毒性(myotoxic)有關,例如會致死的橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis),日本曾發生他汀類藥物因為副作用造成20多人死亡,引起副作用的原因是血中藥物濃度過高,血中藥物濃
度高的原因有二,1)臨床上他汀類藥物與降膽固醇藥物gemfibrozil合併口服,因為藥物的交互作用(drug-drug interaction),可能會增加肌肉毒性的風險,2)由於個體間的差異,生物體內的藥物代謝酵素基因型分為正常代謝藥物酵素型extensive metabolizer、intermediate metabolizer與極端的代謝酵素型ultrarapid metaolizer、poor metabolizer,對藥物的吸收量也因人而異。
他汀類藥物的生體可用率(bioavailability)不高,其中阿托伐他汀的絕對生體可用率為14%,由於生體可用率低,需要服用大量的藥物才能達到體內有效濃度,因為生物個體間藥物吸收量差異造成如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用的可能性增加,需要避免血液中濃度高才能減少副作用發生;如果能提高他汀類藥物的生體可用率,如將生體可用率有14%提高為98%,則生物個體間藥物吸收量差異由7.14倍(14%~100%)降低為1.02倍(98%~100%),由於生體可用率很高,因為生物個體間藥物吸收量差異造成血中藥度濃度高而導致如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用可能性也就會大幅降低。
雖然先前有文獻報導阿托伐他汀之代謝物亦屬於pH依賴型(pH-dependent)化合物,將pH調節用於提高阿托伐他汀的穩定度,但目前沒有成功研究案例以pH調節成功提高阿托伐他汀之生體可用率。
美國發明(US20040138290)揭露一種藥物製劑,其包含阿托伐他汀鈣為活性成分和pH調節物質,其特徵在於它們阿托伐他汀鈣包含微粉化的無定形阿托伐他汀鈣和溶解於900ml pH為3的液體含水介質的當藥物製劑增加了所述介質的pH值的pH等於或大於阿托伐他汀鈣的pKa+1,透過含有鹼化劑或緩衝物質的藥物製劑,增加其在水溶液中的溶解度和溶解
速率來改善阿托伐他汀的生體可用率。此前案揭露藥物pH值為pKa+1也就是pH值為5.5時具有高溶解度,雖然前案說明書中提到因為提高溶解度可以增加生體可用率,但說明書中並沒有增加生體可用率的實施例。
美國發明(US20080138429)揭露一種顆粒組合物,其中所述顆粒包含活性成分,其為一個HMG-CoA還原酶抑製劑和塗層,其中所述塗層包括:(a)選自聚乙烯醇組成的組中選擇的保護膜形成物質,羧甲基纖維素鈉纖維素,羥乙基纖維素以及它們的組合和(b)至少一種選自緩沖劑、鹼化劑和表面活性劑的組中選擇的藥物賦形劑,其中添加鹼化劑和塗層以增加藥物穩定性。
美國發明(US20110165239)揭露一種藥物組合物,包括阿托伐他汀和選自L-精氨酸和碳酸氫鈉所組成的群組,其中所述阿托伐他汀是阿托伐他汀游離酸或藥學上可接受的鹽中選擇的鹼化劑,且其中所述鹼化添加劑和阿托伐他汀的比例是1:1~6:1,鹼化添加劑可改善阿托伐他汀的安定性。
上述前案中雖然有使用酸鹼值調和劑(鹼性劑),但其用途為藥物安定劑或增加藥物溶解度,沒有揭露以酸鹼值調和劑作為提高阿托伐他汀之生體可用率,又,前案揭露酸鹼值調和劑含量的範圍很大或沒有特別限定,但由於口服藥物會先經過酸性的胃再到鹼性的腸道,藥物需要一定量的酸鹼值調和劑才可能將胃與腸道的pH調節為可提高阿托伐他汀之生體可用率的pH環境,過多或過少的酸鹼值調和劑都無法達成。
修飾釋放(modified release)藥物可以改變生物體內釋出時間,目前沒有人揭露特定pH值可以提高生物可用率,修飾釋放劑型的總藥
量較高,他汀類藥物如阿托伐他汀生體可用率低,且人與人之間的差異大,導致部分人的吸收率較高或對藥物的反應性較強,因此需要增加生體可用率,減低病人用藥後個體差異,使血中濃度不一致的程度下降,使平均用藥之安全性及療效增加,並增加病患服藥之順從性,降低將阿托伐他汀做成釋控藥物會產生如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用的機會。
因此如何開發出具有高生體可用率的他汀類藥物新劑型,由於增加生體可用率,減低病人用藥後個體差異造成的血中濃度不一致,而降低如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用,並利用修飾釋放劑型可以使藥物成份能夠安全通過胃酸的破壞而順利到達腸的部位才釋放增加藥物安定性與吸收率,更能控制生物體內釋出的時間而降低因為病人忘記服藥造成的治療失敗,即成為本發明在此欲解決的一重要課題。
本發明的目的即在於提供一種可提高口服他汀類藥物生體可用率之醫藥組合物,該醫藥組合物包含他汀類藥物與提高生體利用率物質,其中該提高生體利用率物質包含:1)酸鹼值調節劑與修飾釋放劑型,或/和2)代謝酵素抑制劑,該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節,該修飾釋放劑型可使有效成份能夠安全通過胃酸的破壞而順利到達腸的部位。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節為4.9~8.5。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節為5.8~7.8。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節劑包含碳酸鈉
(sodium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鈉(Sodium hydroxide)、硼酸(boric acid)、氯化鉀(potassium chloride)、磷酸二氫鈉(SodiumDihydrogenPhosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)、磷酸氫二鉀(Dipotassium phosphate)、甘氨酸(glycine)、氨(ammonia)、乳酸銨(ammonium lactate)、碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、磷酸氫二銨(ammonium phosphate dibasic)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、三羥甲基甲氨(trihydroxymethylaminomethane)、乙二胺(ethylenediamine)、N-甲基葡萄糖胺(N-methyl glucamide)、6N-甲基葡萄糖胺(6N-methyl glucamine)、泛影葡甲胺(meglucamine)、L-賴氨酸和2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(L-lysine and 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節劑的重量係為200~11800mg。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節係為該醫藥組合物的20~90%(w/w)。
為達前述發明目的,其中該他汀類藥物係選自於由阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、伐他汀(compactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、端舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)所組成的群組。
為達前述發明目的,其中該UGT1A3抑制劑包含月桂基硫酸
鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(Benzyl Benzoate)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、甘油(Glycerin)、甘草素(Glycyrrhizin)、羥丙基纖維素(Hydroxy propyl cellulose)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、乳糖(Lactose)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、Lactose S.G、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropylcellulose)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、泊洛沙姆407(Pluronic F127)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、糖精(saccharin)、環己烷氨基磺酸鈉(Sodium cyclamate)、酸甲定粉納(Sodium starch glycolate)、苯甲酸鈉(Sodium benzolate)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、檸檬酸三鈉(trisodium
citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、聚山梨酯80(Tween 80,TW80)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸二鈣二水合物(Dicalcium phosphate dihydrate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該UGT1A1抑制劑包含月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(Benzyl Benzoate)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、甘油(Glycerin)、甘草素(Glycyrrhizin)、羥丙基纖維素(Hydroxy propyl cellulose)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、乳糖(Lactose)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、Lactose S.G、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropylcellulose)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、泊洛沙姆407(Pluronic F127)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、
羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、糖精(saccharin)、環己烷氨基磺酸鈉(Sodium cyclamate)、酸甲定粉納(Sodium starch glycolate)、苯甲酸鈉(Sodium benzolate)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、檸檬酸三鈉(trisodium citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、聚山梨酯80(Tween 80,TW80)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸二鈣二水合物(Dicalcium phosphate dihydrate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該修飾釋放劑型可進一步包含延遲釋放效果。
為達前述發明目的,其中該醫藥組合物係為藥片、顆粒、膠囊、粉末或其他醫藥可接受的劑型。
為達前述發明目的,其中該醫藥組合物可進一步加入賦形劑。
為達前述發明目的,其中該賦形劑可為稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑或其他醫藥可接受的賦形劑。
本發明之另一目的在於提供一種組合物用於提高他汀類藥物生體利用率之用途,該組合物包含:1)酸鹼值調節劑與修飾釋放劑型,或/和2)代謝酵素抑制劑,該修飾釋放劑型可使他汀類藥物有效成份能夠安全
通過胃酸的破壞而順利到達腸的部位,該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節以提高藥物安定性與吸收率。
為達前述發明目的,其中該酸鹼值調節劑包含碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鈉(Sodium hydroxide)、硼酸(boric acid)、氯化鉀(potassium chloride)、磷酸二氫鈉(SodiumDihydrogenPhosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)、磷酸氫二鉀(Dipotassium phosphate)、甘氯酸(glycine)、氨(ammonia)、乳酸銨(ammonium lactate)、碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、磷酸氫二銨(ammonium phosphate dibasic)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、三羥甲基甲氨(trihydroxymethylaminomethane)、乙二胺(ethylenediamine)、N-甲基葡萄糖胺(N-methyl glucamide)、6N-甲基葡萄糖胺(6N-methyl glucamine)、泛影葡甲胺(meglucamine)、L-賴氨酸和2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(L-lysine and 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該UGT1A3抑制劑包含月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(Benzyl Benzoate)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、甘油(Glycerin)、甘草素
(Glycyrrhizin)、羥丙基纖維素(Hydroxy propyl cellulose)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、乳糖(Lactose)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、Lactose S.G、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropylcellulose)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、泊洛沙姆407(Pluronic F127)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、糖精(saccharin)、環己烷氨基磺酸鈉(Sodium cyclamate)、酸甲定粉納(Sodium starch glycolate)、苯甲酸鈉(Sodium benzolate)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、檸檬酸三鈉(trisodium citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、聚山梨酯80(Tween 80,TW80)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸二鈣二水合物(Dicalcium phosphate dihydrate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該UGT1A1抑制劑包含月桂基硫酸
鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(Benzyl Benzoate)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、甘油(Glycerin)、甘草素(Glycyrrhizin)、羥丙基纖維素(Hydroxy propyl cellulose)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、乳糖(Lactose)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、Lactose S.G、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropylcellulose)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000(PEG 2000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、泊洛沙姆407(Pluronic F127)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、糖精(saccharin)、環己烷氨基磺酸鈉(Sodium cyclamate)、酸甲定粉納(Sodium starch glycolate)、苯甲酸鈉(Sodium benzolate)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、檸檬酸三鈉(trisodium
citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、聚山梨酯80(Tween 80,TW80)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸二鈣二水合物(Dicalcium phosphate dihydrate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
為達前述發明目的,其中該他汀類藥物係選自於由阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西馬他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、伐他汀(compactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西利伐他汀(cerivastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)所組成的群組。
為達前述發明目的,其中該修飾釋放劑型可進一步包含延遲釋放效果。
綜言之,本發明之他汀類藥物新劑型有下列優點:
(1)利用特殊劑量酸鹼值調節劑調整腸道酸鹼值(pH值)增加他汀類藥物例如阿托伐他汀的生體可用率。
(2)利用代謝酵素抑制劑降低阿托伐他汀及其活性代謝物2-OH atorvastatin acid、4-OH atorvastatin acid被代謝成不具藥理活性之atorvastatin lactone、2-OH atorvastatin lactone與4-OH atorvastatin lactone,而提高生體可用率。
(3)為使藥物於最適當pH值的環境才釋出,不在胃液中釋出,利用修飾釋放(modified release)劑型包覆藥物,使藥物會經過胃部到腸道才溶解,以使藥物得以攜帶足夠的鹼性劑將腸道改變為可提高生體
可用率的適當pH值,進一步提高生體可用率。
(4)由於藥物生體可用率增加,降低了因為個體吸收差異引起的如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用發生,增加了藥物安全性,更保障劑量高之修飾釋放劑型的安全性。
圖1係為阿托伐他汀(Atorvastatin)在生物體中代謝途徑。
圖2A係為阿托伐他汀(Atorvastatin)在不同pH情況下在不同時間點於大鼠腸壁之體外穿透效率。
圖2B係為阿托伐他汀(Atorvastatin)在不同pH情況下在第5小時於大鼠腸壁之體外穿透效率。
圖3A係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC41(pH 7.4,n=6),母藥及二種活性代謝物之總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。
圖3B係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC41(pH 7.4,n=6),活性代謝物(2AT)之時間對血中濃度經時變化圖。
圖4A係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC85(pH 6.8,n=6),母藥及二種活性代謝物之總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。
圖4B係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC85(pH 7.4,n=6),活性代謝物(2AT)之時間對
血中濃度經時變化圖。
圖5A係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(water,n=11),實驗組atorvastatin(pH 7.4,n=11),母藥及二種活性代謝物之總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。
圖5B係為SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(water,n=11),實驗組atorvastatin(pH 7.4,n=11),活性代謝物(2AT)之時間對血中濃度經時變化圖。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明,但本發明不受下述實施例所限制。
本發明所提供之高生體可用率之statin類藥物新複方,係以阿托伐他汀(Atorvastatin)作為實施例,但statin類藥物不限於此。
體外穿透之實驗裝置及方法
採直立式擴散裝置(Vertical diffusion cell),作為體外穿透試驗,其構造為上下能分離的柱型玻璃容器,上端為圓柱狀的雙層玻璃擴散槽,主要可作為儲存穿透藥物的功用,稱為施藥端(donor),下端為底部具接觸面的柱狀玻璃管,可藉此收集經皮吸收的穿透物含量,稱為受藥端(receptor),在上下玻璃容器間可固定實驗設計所用到的穿透障壁,此部分主要是以Sprague Dawley® Rat十二指腸腸膜當其障壁,而外層玻璃主要作為水浴所填充的循環水流,並將溫度控制在37℃。當上端及下端緊密結合時,其內截面積為0.785cm2(為實際穿透面積)。本試驗在上端內部的空間填充上,以不同pH的磷酸緩衝液配置的Atorvastatin溶液0.5mg/ml共1ml,
下端內部空間則填充6ml的pH 7.4磷酸緩衝液,並於下端底部放入磁性攪拌石,擺置於多點式攪拌器上以600rpm的速度攪拌。分別在30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時以及5小時的不同時間點抽取藥液0.5ml,再注入0.5ml的pH 7.4磷酸緩衝液於受藥端(模擬血液中pH值),以維持容量固定,再以高效能液相層析分析受藥端藥品累積穿透量,並以Student’s t-test分析不同組別對於控制組是否具統計上的差異。
體外篩選試劑與方法
Microsome製備
以250~300g的雄性大鼠,作為肝微粒體酶(microsome)製備來源,將禁食16小時以上的老鼠犧牲,取下肝臟後以冰KCl(1.15%)34清洗後秤重(並記錄重量)。肝臟剪碎後,加入重量比(肝:KCl=1:4)冰KCl,並以均質機將肝臟均質完全,均質完全的肝臟液體置入高速離心管(每管約15ml)。高速離心機在4℃環境下,以9000rpm(重力加速度12500g)離心20分鐘。離心完成後取出上清液,再置入超高速離心機,4℃環境下40000rpm(100,000g)離心2小時。離心完成後,棄置上清液,刮取管內沉澱之pellet,加入與肝等重之KH2PO4(pH7.4)緩衝液,均質後分裝於2ml離心管,並將之保存在-80℃冰箱中。
蛋白質含量測定
製備完成之肝微粒體酶,利用Lowry method定量出所含蛋白質濃度,此定量法靈敏度介於中等,偵測極限約為0.05~0.5mg/ml,是目前廣為使用且具公信力的方法。
體外代謝實驗
模式藥物分別為midazolam,estradiol和Chenodeoxycholic acid,他們分別對應酵素CYP3A4,UGT1A1和UGT 1A3。實驗組別包括正向對照組(positive control)、負向對照組(negative control)和實驗組。每組每個樣品皆為n=3,其所加入的基質為KH2PO4(pH7.4)53mM、MgCl2 5mM、NADPH、UDPGA。模式藥物midazolam 1.65μg/ml、estradiol 0.24mM和Chenodeoxycholic acid 0.24mM。抑制劑ketoconazole 0.03mM與silybin 0.075mM。肝微粒體酶0.5mg/ml用以啟動反應【表8~9】。每個樣品加完試劑後,以震盪器震盪10秒再放入37℃水浴槽水浴1小時。
實驗組所加基質與對照組相同,但不加抑制劑以待篩藥物賦形劑取代之,所加賦形劑濃度由高至低為33.3、16.7、3.33mg/ml,其反應濃度為0.033、0.0167、0.003μg/ml,每個樣品加完試劑後以震盪器震盪10秒後放入37℃水浴槽水浴1小時。
檢品水浴1小時之後,加入1ml含內標1’-OH-midazolam-D4冰的乙腈(Acetonitrile)中止反應。將總體積1.5ml樣品轉移至2ml tube,15000rpm離心10分鐘,離心後取出檢品上清液0.2ml進行分析。分析結果帶入公式求生成速率、% control以及% inhibition。體外篩選共分成13批次進行,每一批次的控制組(control)與正向控制組(positive control)皆具有統計上的顯著差異(P<0.05)。
體外代謝實驗檢量線製備
本實驗共分析3種代謝物,因此配製三條檢量線,分別是1'OH-Midazolam(CYP 3A4)濃度範圍由低至高16.7、33、83、167、330、830、1670ng/ml,QC點為50、750、1500ng/ml。同樣的B-Estradiol
3-(B-D-Glucuronide)*Sodium與CDCA 24-Acyl-β-D-glucuronide(UGT 1A1 & UGT 1A3)濃度範圍由低至高16.7、33、83、167、330、830、1670ng/ml,QC點為50、750、1500ng/ml。
計算公式:
I. 生成速率V(pmol/min/mg)=(生成量(ng/mL)/分子量)*0.0005L/60min/0.5mg protein*1000000
II. % control=(測得代謝物濃度/control mean)*100
III. % inhibition=100-% control
IV. 體外篩選濃度換算:給予60kg健康成人的口服劑量(mg)/3000ml(肝腸體積)*100%=體外篩選劑量(mg)
鼠肝微粒體酶製備
Animal Sacrifice(spinal cord dislocation)↓取肝臟↓以冰KCl(1.15%)清洗後秤重(並記錄重量)↓肝臟剪碎後加入冰KCl,重量比(肝:KCl=1:4)↓均質完全↓置入高速離心管,每管約12~15ml↓高速離心4℃,20min,9000rpm(12500g)↓取上清液置入超高速離心管
↓超高速離心4℃,2hr,40000rpm(100,000g)↓棄置上清液,以KCl清洗管內殘餘液體↓將管內沉澱之pellet刮下↓加入與肝等重之KH2PO4緩衝液(pH 7.4)↓均質後分裝於2ml eppendorf vial↓置入-80℃冰箱冷凍
蛋白質含量測定
將微粒體酵素懸浮液以0.85%氯化鈉溶液稀釋100倍,若酵素濃度太高,可提高稀釋倍數為500倍(過程於冰上操作)。↓取200μl微粒體酵素稀釋液(n=3),空白組之微粒體酵素稀釋液,則以0.2ml,0.85%氯化鈉溶液取代。↓每管檢品各加入2.2ml Biuret試劑,混合均勻後於室溫下靜置10分鐘。↓每管檢品各加入0.1ml Folin試劑,混合均勻後室溫下靜置30分鐘。↓以紫外光分光光譜儀(波長=550nm)檢測各檢品吸光值
【操作過程不可超過30分鐘】。↓以標準品各濃度做出標準檢量線,各檢品吸光值內插標準檢量線,即可得檢品蛋白質濃度。
動物實驗檢品製備
藥物動力學實驗室在SD大鼠進行,動物口服藥物後採血點分別為0min、10min、20min、40min、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr、12hr、24hr。本實驗檢品以固相萃取匣(HLB)進行代謝物萃取,檢品製備全程皆在冰上操作。
本發明一共分析6種代謝物,分別為atorvastatin acid(AT)、2-OH-atorvastatin acid(2AT)、4-OH-atorvastatin acid(4AT)、atorvastatin lactone(AT-lactone)、2-OH-atorvastatin lactone(2AT-lactone)、4-OH-atorvastatin lactone(4AT-lactone)。
atorvastatin acid與2-OH-atorvastatin acid檢量線濃度範圍由低至高分別為0.25、0.5、1、5、10、20、50、100ng/ml,QC濃度範圍為0.75、45、90ng/ml。atorvastatin lactone、2-OH-atorvastatin lactone和4-OH-atorvastatin lactone檢量線濃度範圍由低至高分別為0.25、0.5、1、2、5、10、15、25ng/ml,QC濃度範圍為0.75、9、20ng/ml。
固相萃取匣(HLB)動物檢品製備流程:
將固相萃取匣(HLB)置於試管架上↓加入0.5ml MeOH,活化HLB
↓加入0.5ml H2O,洗掉MeOH↓加入100μl sample至HLB↓加入1ml 25% MeOH,去plasma↓HLB column transfer to glass tube↓加入0.5ml MeOH,將標的物從HLB洗脫至glass tube中↓N2 40℃吹乾,20min↓加入150μl 50% Acetonitrile,回溶試管中標的物↓LC/MS/MS Analysis
實施例1 pH值對atorvastatin體外穿透效率的影響
為了改善atorvastatin的配方,進行在不同環境pH情況下,評估藥物穿透效率,因此利用Franz-cell進行體外穿透實驗。Atorvastatin經Franz-cell及大白鼠十二指腸膜之體外穿透實驗:由圖2A結果,每個時間點所穿透的atorvastatin濃度量顯示,在2小時後pH值所引起的穿透度差異明顯增加,實驗結果顯示,atorvastatin在pH5.8**、pH6.3*、pH6.8**、pH7.4***、pH7.8*、pH8.0***以及pH8.5**環境下,對於SD Rat之十二指腸膜具有良好穿透效率,在各時間點都以pH7.4具有最佳穿透效果;由圖2B結果,第5小時atorvastatin的穿透濃度在pH7.4達到最高,和Lipitor®腸胃道pH值(pH4.5)結果相較有顯著差異;(* P<0.05;** P<0.01;*** P<0.001)。
Atorvastatin(pKa=4.46),是BCS system class Π酸性藥物,其物化特性為低溶解度高穿透率,因此由體外大鼠腸膜穿透實驗結果可知,當環境pH值大於藥物本身之pKa值,其穿透率會遞增,直到環境pH=7.4時達穿透濃度最高點。在動物實驗中也得到驗證,親脂性藥物atorvastatin於pH7.4時,能提高解離程度,並使atorvastatin之代謝物,能順利穿透腸胃道細胞膜(mucosa),達到血中藥物濃度上升的結果
實施例2 常用賦形劑或中藥藥引純成分,對於atorvastatin代謝酵素活性之影響
利用體重250~300g Sprague Dawley Rat大鼠肝臟純化出的肝微粒體酶(microsome),其蛋白質含量測定是遵循Lowry method,並以紫外光分光光譜儀測定吸光值(OD 550)最後再與蛋白質標準品(BSA)做對照,標準品檢量線濃度為5,10,20,30,40mg/ml。所測出的肝微粒體酶濃度平均約為10mg/ml。表1~表14的結果顯示常用賦形劑對於UGT1A3,UGT1A1和CYP3A4活性之影響,主要篩選酵素分別為CYP3A4、UGT1A1和UGT1A3,賦形劑的篩選濃度由高至低分別為33.3、16.7、3.33mg/ml,抑制劑影響microsome之代謝程度,其排名方式以UGT1A3為主,因為它是參與atorvastatin活性代謝物葡萄醣醛酸化反應之主力,其次則為UGT1A1,以Silybin(0.036μg/ml)作為UGT1A1/UGT1A3的正向對照組,以Ketoconazole(0.016μg/ml)作為CYP3A4的正向對照組(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001)。本發明需要找到可以抑制UGT1A1、UGT1A3卻不會抑制CYP3A4的安全化合物以用於提高他汀類藥物的生物可用率。
表13表示UGT1A1抑制率排名,前五名抑制劑分別為HUEXC40(月桂基硫酸鈉,Sodium lauryl sulfate,SLS)、HUEXC07(聚氧乙烯10硬酯基醚,Brij 76)、HUEXC14(山梨糖醇單油酸脂80,Span 80)、HUEXC77(聚氧乙烯40氫化蓖麻油,polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)及HUEXC85(反式烏頭酸,Trans-Aconitic acid)。然而,抑制效果最強則
為HUEXC40(月桂基硫酸鈉,Sodium lauryl sulfate,SLS)在濃度0.01667μg/ml時,抑制率84.4%;其次為HUEXC07(聚氧乙烯10硬酯基醚,Brij 76)在濃度0.03334μg/ml時,抑制率為52.1%。表14表示體外篩出UGT1A3抑制劑排序前四名分別為HUEXC40(月桂基硫酸鈉,Sodium lauryl sulfate,SLS)、HUEXC32(羥苯丙酯,Propyl paraben)、HUEXC01(聚山梨酯20,Tween20,TW20)及HUEXC33(羥苯甲酯,Methyl paraben),抑制劑濃度0.01667μg/ml時,對於UGT1A3抑制率皆有50%左右。在體外篩選抑制劑結果中,抑制效果最好的類型大多為介面活性劑,然而進入動物實驗卻會得到相反的效果,可能原因為介面活性劑容易引發實驗動物腹瀉,造成口服藥物吸收不佳的結果。
實施例3 pH值與常用賦形劑對atorvastatin生體可用率的影響
圖3A表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC41(pH 7.4,n=6),母藥及二種活性代謝物總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。圖3B表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC41(pH 7.4,n=6),活性代謝物(2AT)之時間對血中濃度經時變化圖。表15結果顯示,實驗組Atorvastatin 1mg/kg併服抑制劑HUEXC41 10mg/kg(in pH7.4),與控制組Lipitor®(in water)作比較,AUC∞增加3.79倍(P<0.001),AUCt增加3.56倍(P<0.001),Cmax增加3.38倍(P=0.001)。
圖4A表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC85(pH 7.4,n=6),母藥及二種活性代謝物總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。圖4B表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(pH 7.4,n=11),實驗組atorvastatin併服HUEXC85(pH 7.4,n=6),活性代謝物(2AT)之時間對血中濃度經時變化圖。表16顯示,若併服抑制劑HUEXC85 6mg/kg(in pH7.4),與控制組Lipitor®(in water)作比較,AUC∞增加3.8倍(P<0.001),AUCt增加3.74倍(P<0.001),Cmax增加3.21倍(P=0.001)。
動物口服改善配方且合併抑制劑之atorvastatin,與Lipitor®(in water)做比較,總和atorvastatin及二種活性代謝物(AT/2AT/4AT)之Tmax=1~1.94hr,Cmax=0.11~0.12μmol/L,AUC∞=0.66hr*μmol/L。而其個別
活性代謝物atorvastatin acid(AT)Tmax=0.61~0.69hr,Cmax=6.23~11.43ng/ml,AUC∞=23.97~28.92hr*ng/ml;2 OH-atorvastatin acid(2AT)Tmax=1~2hr,Cmax=67.17~70.55ng/ml,AUC∞=383.62~406.06ng/ml。經此發現改善atorvastatin藥物配方且合併抑制劑,可增加活性代謝物在血中濃度,並可延長藥物作用時間(duration)。
本發明經由改進atorvastatin之配方,以適當的pH及酵素抑制劑,協同促進藥物在腸胃道中溶解度及吸收,使之利於穿透進入血液循環中,並延長藥物在體內停留時間。相較於原廠藥物Lipitor®的動物實驗結果顯示,加入UGT1A1/UGT1A3抑制劑之配方使atorvastatin的AUC∞增加3.79~3.8倍,Cmax可再增加3.21~3.38倍,且顯著增加atorvastatin的的生體可用率。
實施例4 pH值對atorvastatin生體可用率的影響
大鼠口服Lipitor或口服atorvastatin 1mg/kg溶於純水與溶於pH 7.4緩衝液中,其實驗組別分別為Lipitor®(in water)、atorvastatin(in water)和atorvastatin(in pH7.4 buffer)。圖5A表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(water,n=11),實驗組atorvastatin(pH 7.4,n=11),母藥及二種活性代謝物總和(AT+2AT+4AT)之時間對血中濃度經時變化圖。圖5B表示SD Rat口服Lipitor®(water,n=8),atorvastatin(water,n=11),實驗組atorvastatin(pH 7.4,n=11),活性代謝物(2AT)之時間對血中濃度經時變化圖。實驗結果顯示(表17)Lipitor®(in water)與atorvastatin(in water)之藥物動力學結果相似,而實驗組atorvastatin(in pH7.4 buffer)與Lipitor®(in water)作比較,AUC∞增加3.39倍(P<0.001),AUCt增加3.02倍(P<0.001),Cmax增加1.77倍(P=0.002)。溶於純水中之Lipitor®給予動物口服後,總和atorvastatin及二種活性代謝物(AT/2AT/4AT)之Tmax=0.58hr,Cmax=0.03μmol/L,AUC∞=0.17hr*μmol/L。而其個別活性代謝物atorvastatin acid(AT)Tmax=0.54hr,Cmax=11.99ng/ml,AUC∞=30.91hr*ng/ml;2 OH-atorvastatin acid(2AT)Tmax=1hr,Cmax=16.07ng/ml,AUC∞=91.04hr*ng/ml。
實施例5 酸鹼值調節劑對調整腸道pH值之可行性探討
由上述實施例確認pH7.4時atorvastatin的滲透率與生體可用率最佳,因此本實施例進一步探討在醫藥組合物中添加酸鹼值調節劑對調整腸道pH值之可行性。
以人工擬腸液150ml(pH 4.5,依據美國藥典USP 39配方)加入80mg atorvastatin粉末(atorvastatin的每日劑量約10-80mg),先測其pH值,再測定需多少體積之buffer solutions,能使腸胃道pH值維持於pH7.4。表18嘗試以各種鹼性緩衝劑用以調整人工擬腸液酸鹼值,將人工擬腸液由pH 4.5調整為pH 7.4,並計算其中所需緩衝劑及其中各種鹽類的劑量。其中緩衝劑Na2CO3/NaHCO3(pH8.6~pH10.1)、NaHCO3/NaOH、alkaline borate(boric acid/KCL/NaOH)(pH10)僅需要利用236~826mg緩衝鹽類即可以成功將人工
擬腸液由pH 4.5調整為pH 7.4,且由於使用之緩衝鹽類的劑量小於1公克,因此在醫藥組合物中添加酸鹼值調節劑對調整腸道pH值是可行的。另外可以發現原pH越高的緩衝劑所需要將人工擬腸液由pH 4.5調整為pH 7.4所需要的劑量越少。
上述結果證實本發明之他汀類藥物之醫藥組合物利用:1)特殊劑量酸鹼值調節劑且利用腸溶膜包覆藥物,而可以使口服藥物到腸道才溶解,調整腸道酸鹼值(pH值);或2)合併使用代謝酵素抑制劑,降低阿托伐他汀及其活性代謝物2-OH atorvastatin acid、4-OH atorvastatin acid被代謝成不具藥理活性之atorvastatin lactone、2-OH atorvastatin lactone與4-OH atorvastatin lactone;以增加atorvastatin等他汀類藥物的生體可用率,由於藥物生體可用率增加,降低了因為個體吸收差異引起的如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用發生,增加了藥物安全性,因此可將該他汀類藥物之醫藥組合物製成修飾釋放劑型。
本發明在上文中已藉由較佳之實施例具體充分揭露相關技術內容,然熟習本項技術者應理解的是,該實施例僅用於描繪本發明,當不能以此限定本發明之專利範圍;熟悉此項技術領域之人士當可在瞭解本發明之精神與原則後對其進行變更與修改而達到等效目的,而此等變更與
修改,皆應涵蓋於如後所述申請專利範圍所界定之範疇中。
綜上所述,本發明之該高生體可用率的口服他汀類藥物之醫藥組合物,不但在配方上確屬創新,且具有增加生體可用率與降低如橫紋肌溶解等的嚴重甚至致死副作用等多項功效已確具有實用性,其技術手段之運用亦出於新穎無疑,且功效與設計目的誠然符合,已稱合理進步至明。為此,依法提出發明專利申請,惟懇請 鈞局惠予詳審,並賜准專利為禱,至感德便。
Claims (15)
- 一種可提高口服他汀類藥物生體可用率之醫藥組合物,該醫藥組合物包含他汀類藥物與提高生體利用率物質,其中該提高生體利用率物質包含:1)酸鹼值調節劑和2)代謝酵素抑制劑;該酸鹼值調節劑可將吸收藥物的腸胃道pH值調節至4.5~8.5;其中,該代謝酵素抑制劑為UGT1A1或UGT1A3酵素抑制劑;其中,該醫藥組合物為修飾釋放劑型,該修飾釋放劑型可使有效成份能夠安全通過胃順利到達腸的部位。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節為4.9~8.5。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節為5.8~7.8。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該酸鹼值調節劑包含碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鈉(Sodium hydroxide)、硼酸(boric acid)、氯化鉀(potassium chloride)、磷酸二氫鈉(SodiumDihydrogenPhosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)、磷酸氫二鉀(Dipotassium phosphate)、甘氨酸(glycine)、氨(ammonia)、乳酸銨(ammonium lactate)、碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、磷酸氫二銨(ammonium phosphate dibasic)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、三羥甲基甲氨(trihydroxymethylaminomethane)、乙二胺(ethylenediamine)、N-甲基葡萄糖胺 (N-methyl glucamide)、6N-甲基葡萄糖胺(6N-methyl glucamine)、泛影葡甲胺(meglucamine)、L-賴氨酸和2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(L-lysine and 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol)之至少一種或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該他汀類藥物係選自於由阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、伐他汀(compactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該代謝酵素抑制劑包含月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、甘油(Glycerin)、甘草素(Glycyrrhizin)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、糖精(saccharin)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸 檬酸三乙酯(triethyl citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該醫藥組合物係為藥片、顆粒、膠囊、粉末或其他醫藥可接受的劑型。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中該醫藥組合物可進一步加入賦形劑。
- 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物,其中該賦形劑可為稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑或其他醫藥可接受的賦形劑。
- 一種醫藥組合物,其係包含如申請專利範圍第1~9項中任一項所述之醫藥組合物;其中,該修飾釋放劑型為時間性修飾釋放劑型,該時間性修飾釋放劑型具延遲釋放有效成分的效果。
- 一種組合物用於提高他汀類藥物生體利用率之用途,該組合物包含:1)酸鹼值調節劑與修飾釋放劑型添加物,和2)代謝酵素抑制劑,其中,該代謝酵素抑制劑為UGT1A1或UGT1A3酵素抑制劑;其中,該修飾釋放劑型添加物可使他汀類藥物有效成份能夠安全通過胃酸的破壞而順利到達腸的部位;其中,該酸鹼值調節劑可將腸道pH值調節至4.5~8.5,以提高藥物安定性與吸收率。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該酸鹼值調節劑包含碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鈉(Sodium hydroxide)、硼酸(boric acid)、氯化鉀(potassium chloride)、磷酸二氫鈉(SodiumDihydrogenPhosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)、磷酸氫二鉀(Dipotassium phosphate)、甘氨酸(glycine)、氨(ammonia)、乳酸銨(ammonium lactate)、碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、磷酸氫二銨(ammonium phosphate dibasic)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、三羥甲基甲氨(trihydroxymethylaminomethane)、乙二胺(ethylenediamine)、N-甲基葡萄糖胺(N-methyl glucamide)、6N-甲基葡萄糖胺(6N-methyl glucamine)、泛影葡甲胺(meglucamine)、L-賴氨酸和2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(L-lysine and 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol)之至少一種或其任意組合。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該代謝酵素抑制劑包含月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate,SLS)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、洋元荽黃素(Apigenin)、貝加黃酮(Baicalin)、丁烴茴醚(BHA)、聚乙二醇十六烷基醚(Brij 58)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij 76)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬酸(Citric acid)、交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、葡萄糖結合劑(Dextrates)、甘油(Glycerin)、甘草素(Glycyrrhizin)、聚乙烯咯烷酮(kollidon VA64)、檸檬油(Lemon oil)、刺槐(Locust)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、薄荷腦(Menthol)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、甲基纖維素(Methyl cellulose)、NF水合物(NF hydrate)、β-奈黄酮(β-Naphthoflavone)、聚乙二醇400(PEG400)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,RH 40)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、 糖精(saccharin)、山梨酸(Sorbic acid)、山梨糖醇(Sorbitol solution)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單油酸脂80(Span 80)、羥糖氯(Sucralose)、醋酸澱粉(Starch acetate)、反式烏頭酸(Trans-Aconitic acid)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、聚山梨酯20(Tween20,TW20)、聚山梨酯40(Tween 40,TW40)、熊果酸(Ursolic Acid)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、Dextrates,NF水合物(Dextrates,NF hydrate)、膽酸(Cholic acid)之至少一種或其任意組合。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該他汀類藥物係選自於由阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西馬他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、伐他汀(compactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西利伐他汀(cerivastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)所組成的群組。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該修飾釋放劑型可進一步包含延遲釋放效果。
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CN103494788A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 齐晓彤 | 瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法 |
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
US20070190138A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Life Cycle Pharma | Stabilized atorvastatin |
CN103494788A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-08 | 齐晓彤 | 瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法 |
CN105125498A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-09 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种降血脂药物匹伐他汀钙组合物干混悬剂 |
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